Avant l'instauration du traitement Imurel (Azathioprine)

Le patient doit recevoir les examens suivants :

Tests de laboratoire :

Numération Formule Sanguine (NFS) complète :

Avec numération globulaire complète, y compris la numération des plaquettes, qui devront étre contrôlées chaque

semaine pendant le premier mois, puis deux fois par mois durant les trois premiers mois de traitement, puis tous les

mois ou plus fréquemment si les modifications de posologie ou autres modifications de traitement sont nécessaires.

! Génotypage TMTP :

La détermination du génotypage et/ou de l’activité TPMT, avant institution d’un traitement par AZA (imurel), détermine

si le patient est susceptible de faire un accident hématologique sous AZA (homozygotes déficitaires, activité TPMT

faible) ou au contraire d’être répondeur faible (activité TPMT élevée).

Intérêt du génotypage de la TPMT :

Les patients porteurs d’une mutation homozygote au niveau du gêne de la TPMT présentent un risque majeur et

précoce de myelotoxicité .

Si l’AZA n’est pas contre-indiquée formellement, la dose à utiliser ne doit pas dépasser 0,2 à 0,3 mg/kg/j sous

surveillance du taux de 6-TGN et de l’hémogramme.

27% des patients qui ont présenté un accident hématologique sous AZA sont déficitaires en TPMT. Il en résulte une

augmentation des concentrations de 6-TGNs qui a été associée a une toxicité médullaire, avec un risque accru de

myélosuppression sévère chez ces patients. Ces complications sévères peuvent être évitées par la mesure de

l’activité de la TPMT dans les érythrocytes avant l'instauration du traitement.

Les accidents hématologiques surviennent dans le premier mois suivant l’introduction de l’AZA, voire même dans les

2 premières semaines.

La détermination du génotypage et/ou de l’activité TPMT avant introduction de l’AZA et la surveillance des 6-TGN

devrait permettre 1) de raccourcir le délai d’action de l’AZA, 2) d’optimiser le pourcentage de rémission clinique tout

en diminuant la toxicité (notamment hématologique), 3) de proposer aux patients résistants (activité TPMT élevée)

une autre voie thérapeutique comme, par exemple, la 6-thioguanine (6-TG) qui est essentiellement métabolisée par

l’HGPRT, court- circuitant ainsi les étapes enzymatiques limitantes, et qui débouche directement sur les 6- TGN, ou

l’association éventuelle avec des inhibiteurs de la TPMT (dérivés 5-aminosalycilés ou inhibiteurs sélectifs).Le test

TMTP ne peut pas se substituer à la numération formule sanguine complète !

Tests hépatiques transaminases, gamma-GT :

Une toxicité pour le foie est possible et ne donne le plus souvent aucun symptôme, l'AZA peut entraîner une hépatite

(gonflement du foie ou détérioration)

Il sera effectué un dosage des enzymes hépatiques (transaminases, gamma-GT) avant le traitement puis tous les

mois pendant les trois premiers mois puis tous les trois mois. Les atteintes sévères du foie sont exceptionnelles mais

doivent être repérées précocement par la prise de sang. Ces anomalies sont habituellement rapidement réversibles

après diminution ou arrêt du médicament.

La toxicité hépatique de l’azathioprine et de la 6-MP est rare et peut s’exprimer sous forme d’une hépatite aiguë

cytolytique, d’une péliose ou une hyperplasie nodulaire régénérative, ou d’une cytolyse ou cholestase chronique.

Lorsque les tests hépatiques sont peu perturbés, certains auteurs maintiennent le traitement, en diminuant la

posologie, les anomalies pouvant alors régresser.

Créatinine (et calcul de la clairance) et Urée :

Avant l'instauration du traitement, puis chaque semaine pendant 6 semaines, puis tous les 2-3 mois pendant 6 mois

Tests pancréatiques amylase, lipase:

L.'AZA peut entraîner une pancréatite (gonflement ou endommagement du pancréas derrière l'estomac, causant des

douleurs abdominales). Il faut s'assurer de l'état du pancréas avant l'instauration du traitement.

Sérologies HIV, HAV, HCV et HBV sont à contrôler avant l'instauration du traitement.

La baisse modérée de l'immunité provoquée par ces médicaments accroît légèrement le risque d'infection. Ces

infections sont surtout dues à des virus (infection à cytomégalovirus, mononucléose infectieuse, zona...) ; elles se

manifestent surtout plus intensément, certaines d’entre elles seraient passées inaperçues sans le traitement. Elles

sont favorisées par l'association à d'autres traitements immunodépresseurs (corticoïdes, ciclosporine, Remicade®) ou

par une baisse des globules blancs qui n’a pas été diagnostiquée (surveillance insuffisante). Toute survenue de fièvre

doit être immédiatement signalée au médecin.

Consentement éclairé du patient. Informations au malade

Du spécialiste en gastro-entérologie:

Au moment de la mise en route du traitement, j’informe sur:

• Le caractère «sérieux» du traitement nécessitant un respect strict de sa régularité, de la posologie et de la

surveillance, y compris à long terme.

• Le fait que ces médicaments sont plus dangereux que ceux utilisés jusque là par le malade

• Le fait qu’ils sont immunosuppresseurs et donc peuvent en cas de réaction excessive entraîner un risque

d’infections ou de tumeurs (heureusement rare, de l’ordre de 1% et guérissant habituellement lors de l’arrêt du

médicament mais bien sûr potentiellement très grave ce qui nécessite une surveillance méthodique).

• L’efficacité de l’ordre de 70% et le délai pouvant aller jusqu'à 9 mois pour pouvoir en juger.

• La durée prévisible (si le médicament est efficace et la tolérance est bonne) d’au moins 4 ans… et de l’existence

d’une recherche active dans ce domaine.

• Les connaissances scientifiques disponibles sur les risques en cas de procréation et mon opinion.

Informations au malade:

- Compte tenu de la sévérité de certains des effets secondaires, même s'ils sont très rares, les indications du

traitement doivent être posées par un spécialiste averti. Le patient doit être bien informé des risques du traitement et

des contraintes qu'il impose ainsi que de la nécessité d'un suivi méthodique de la tolérance au traitement.

Ce médicament ne doit être prescrit que si une surveillance adéquate du patient peut être assurée en cours de

traitement.

- En raison du potentiel hématotoxique de l'IMUREL (Azathioprine), une surveillance hebdomadaire de l'hémogramme

s'impose au cours des premières semaines de traitement, notamment en cas de forte posologie et chez les patients

insuffisants rénaux ou hépatiques. Cette surveillance devra être maintenue au cours du traitement, à intervalles

réguliers.

- Les patients traités par l'IMUREL doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement le médecin en

cas d'infection, de contusion ou de saignement inexpliqué, ou de toutes autres manifestations de myélosuppression.

- Une immunosuppression excessive augmente la sensibilité aux infections, notamment les infections opportunistes,

les infections à issue fatale et les infections généralisées sévères. L'IMUREL peut être associé à la survenue

d'infections opportunistes du fait de son caractère lymphopéniant.

-Le risque d’augmenter la survenue de lymphomes (proliférations tumorales à partir de certaines cellules appartenant

au tissu lymphoïde des ganglions, de la moelle et de certains organes, induites notamment par le virus d'Epstein-Barr)

semble réel mais très rare. La fréquence rapportée dans plusieurs séries de patients ayant une maladie de Crohn ou

une rectocolite hémorragique traitée par Imurel® ou Purinethol® est en moyenne de 2 à 3 cas pour 1000 patients.

Même s’il est difficile d’être certain que ces cas sont vraiment imputables au traitement, cette possibilité existe et doit

être prise en compte pour décider du traitement. Le risque d'autres cancers ne semble pas augmenté.

-Des réactions d’hypersensibilité ont été décrites et sont regroupées sous le nom de syndrome d’hypersensibilité à

l’azathioprine, caractérisé par des symptômes variés qui peuvent se produire séparément ou de manière

concomitante, comme de la fièvre, une rigidité musculaire, des arthralgies, des myalgies, des réactions cutanées, une

hypotension, une atteinte hépatique, une pancréatite, une néphrite interstitielle ou une pneumonie. Des troubles

gastro-intestinaux à caractère de nausées, vomissements et diarrhées sont fréquents.

-Une perte inhabituelle des cheveux est parfois constatée ; elle est le plus souvent due à autre chose que le

traitement et ne doit donc que très rarement conduire à son arrêt.

- Une sensibilité inhabituelle au soleil est possible et, si c’est le cas, une protection est nécessaire.

- L’Imurel® et le Purinethol® n’ont pas d’effet connu sur la fertilité, chez l’homme et chez la femme. Ils ne modifient

pas la qualité du sperme.

L'avis de spécialiste:

L’azathioprine est un médicament problématique, souligne Marc André Bigard. Il est très utile, certains patients

atteints de maladie de Crohn ont une vie radicalement transformée avant et après Imurel®, avec poussées

successives avant et disparition des poussées après et ce pendant plusieurs années. Mais les séries nous montrent

que 20 à 25 % des malades ne tolèrent pas ce traitement et il s’agit d’une proportion importante de patients. Lors

d’une primo-prescription d’azathioprine, nous savons qu’un quart des malades l’interrompent dans les deux mois pour

des raions d’intolérance.

- L’effet secondaire le plus grave, c’est bien sur la tolérance hématologique. Une déficience en enzyme TPMT

(thiopurine méthyltransferase), dont le phénotypage n’est pas réalisé systématiquement en France avant traitement

mais l’est en cas d’accident hématologique, provoque, , une leucopénie profonde - jusqu’à quelques centaines de

globules blancs - qui met le patient en danger. Ceci concerne 1 sujet sur 300. Cet effet précoce, le premier mois,

impose une surveillance hématologique stricte avec contrôle sanguin toutes les semaines. Ensuite on peut relâcher la

surveillance qui devient mensuelle. Un bilan hépatique est fait tous les 3 mois.

- Le deuxième effet grave est la pancréatite aigue, nettement plus fréquente dans la maladie de Crohn, 3 à 4 % des

patients, que dans les autres indications de l’azathioprine. Révélée le plus souvent par une douleur aigue, ses

manifestations peuvent être plus anodines : dyspepsie, difficultés pour s’alimenter. Le scanner n’a pas d’intérêt car le

plus souvent, il n’est pas modifié. Le diagnostic repose sur le dosage de la lipasémie. Si elle est élevée, le traitement

est arrêté et surtout jamais repris. Cette interdiction définitive rend indispensable de documenter ces manifestations

par la lipasémie, car on se prive d’une arme importante, le patient n’aura plus d’azathioprine de sa vie.

- Il existe d’autres signes d’intolérance : asthénie, arthralgies, fièvre, vomissements, éruptions, pouvant dans certains

cas amener les patients à arrêter leur traitement. « L’intérêt, note le Pr Bigard, c’est qu’on le sait rapidement et que

l’on peut dire au patient : « Si vous supportez ce médicament deux mois, vous le supporterez 20 ans ».

- Le traitement doit être prescrit de nombreuses années. L’efficacité est jugée sur la clinique : l’azathioprine est

considérée comme inefficace après un délai variable mais de l’ordre de 6 mois.

Information complémentaire :

Les produits laitiers interfèrent avec le métabolisme de la 6-MP et l'azathioprine (Imurel)