Armando Genazzani Dipartimento di Scienze del Farmaco Università del Piemonte Orientale
Drug & Food Biotechnology Center
[email protected] 347.9829981
V EDIZIONE MASTER DISCIPLINE REGOLATORIE MARKET ACCESS
IN AMBITO FARMACEUTICO E BIOTECNOLOGICO
La spesa farmaceutica territoriale è sotto controllo Effetto della Legge 222/07
GENERICI COPERTI DA BREVETTO INNOVATIVI
Risorse Fondo 20%
ASSET 2007
FASCIA H
First (generics) and second (biosimilars) wave
0
10
20
30
40
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60
70
80
90
2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016 2018
Generici
Biosimilari
La spesa farmaceutica territoriale è sotto controllo Effetto della Legge 222/07
GENERICI COPERTI DA BREVETTO INNOVATIVI
Risorse Fondo 20%
ASSET 2007
FASCIA H
Disclosures regarding pharmaceutical products for epo/gcsf/biosimilars
• In the last three years, I have been or s:ll am a paid consultant or have par:cipated in paid advisory boards of:
• Italfarmaco, Sandoz, Sanofi, Roche, and Teva
• Other disclosures regarding companies which might have a financial interest in epo/gcsf:
– In the last three years, I have also par:cipated in paid editorial or educa:onal projects sponsored by Amgen
– In the last three years, I have also par:cipated in unpaid educa:onal projects sponsored by Hospira
Typical Protein Production Process
La scelta della sequenza genica
INIZIO
La scelta del vettore
La scelta dell’organismo
per la produzione
La scelta delle condizioni di
fermentazione
La scelta del downstream processing
Produzione di proteine terapeutiche
FIN
E
Il prodotto finale è il risultato di numerose scelte
L’esempio del : t-PA (527 aminoacidi; 17 ponti S-S; 3 siti di glicosilazione)
COOH NH2
Deamidation of Asn residues
Oxidation of Cys or Met residues
Eterogeneità determinate per via sperimentale Variability in N-‐linked carbohydrate side chains
Single-‐chain and two-‐chain forms
Addi:onal O-‐Glycosyla:on
Proteolysis at Arg-‐X
N-‐terminal sequence length varia:on
Total possible variants: 1.09 x 109
EritropoieNna sinteNzzata da diversi laboratori
Source: Schellekens H, EJHP, 3/2004, Scien:fic Sec:on, pp 43-‐47.
PERU CINA
Ulteriore esempio: Epo alfa, beta, theta
Lo sviluppo di un farmaco biotecnologico
Variazioni richieste per un prodotto biotecnologico (classe epo) innovatore dal 1998 al 2000 Tipo I: minori Tipo II: maggiori
Variazioni su una eritropoietina (2001-2004)
ZOOM: Change in test methods for the active substance Change in specifications for the active substance Change to the manufacturing process for the active substance
Aranesp
Farmaci che hanno subito un cambiamento produttivo
Rituximab
etanercept
Un esempio (classe EPO)
222 vs 224 pazienti
+ uno studio di safety open-label su 1120 pazienti
ERYTHROPOIETIN PUNTI CHIAVE
• NON-CLINICAL DATA: – In vitro studies (probably available in quality-control)
• Comparative Receptor-binding assay • Comparative Cell proliferation assays
– In vivo studies • Erythrogenic potential should be quantitatively compared in an appropriate mouse model (e.g, the European
Pharmacopoeia polycythaemic and/or normocythaemic mouse model) • one repeat dose toxicity study (at least 4 weeks) • Local tolerance in at least one species • Safety pharmacology, reproduction pharmacology mutagenicity, and carcenogenicity are not routine
requirements
• CLINICAL DATA – Comparative pharmacokinetic study (single-dose cross-over study) – Pharmacodynamics should preferably be evaluated as part of the above study (a surrogate marker
can be used) – Comparative clinicall efficacy should be demonstrated in at least two adequately powered.
Randomised, parallel group clinical trials with appropriate clinical endpoints (no surrogate marker) • EXTENSION OF INDICATION demonstration of efficacy and safety in renal anaemia may
allow extrapolation to all other applications with justifications • PHARMACOVIGILANCE PLAN - active pharmacovigilance must be present
Numero di pazienti trattati in vari studi poi inseriti nei dossier di registrazione
Eritropoietina: Biosimilare epo1: circa 850 (Fase III: circa 570) Biosimilare epo2: circa 550 (Fase III: circa 400) GC-SF: Biosimilare GC-SF1: circa 880 (Fase III: circa 660) Biosimilare GC-SF2: circa 316 (Fase III: circa 170) - Studi di comparabilità (equivalenza) e con criteri stringenti (superiori a quelli utilizzati da alcuni originator per la non-inferiorità) - Assenza di Fase II (dose-finding) e di trial clinici su
alcune delle indicazioni - Presenza di studi di cross-over
- FDA: ormone della crescita, tbo-filgrastim, LMWH
DEFINIZIONE SCIENTIFICA Se biosimilare indica un biologico simile (ma non identico) tutto quello che diremo oggi si applica a qualunque farmaco biotecnologico usiamo oggi. DEFINIZIONE REGOLATORIA Io invece proporrei di utilizzare BIOSIMILARE per riferirmi ad un farmaco biotecnologico: 1) Autorizzato dall’EMA a seguito di una procedura di comparabilità che
dimostri sicurezza e efficacia comparabile secondo le linee guida ICH (o affini);
2) Autorizzato dall’EMA a seguito della scadenza brevettuale di un farmaco già commercializzato;
Posizioni ufficiali sui biosimilari da innumerevoli Società Scien:fiche
Nel periodo iniziale dell’immissione in commercio quando ancora le nostre conoscenze sono limitate…
• AIFA (BIF, 3, 2008)
• Switching policies • automa:c subs:tutability should be excluded • subs:tu:on should be cau:ously considered • decisions should be taken by clinicians
• Drug naïve pa:ents can be treated with biosimilars: no reasons to be cau:ous in their use
Principio dell’indifferenza di Bernoulli (anche chiamato principio dell’insufficiente ragione): Supponendo che vi siano n possibilità indis:nguibili tra loro se non per il nome, la possibilità che dovremmo assegnare a ciascuna di esse è 1/n.
• Size of nodes indicates number of users • Size of arrows indicates propor:on of users that switch • Only arrows with min 5% propor:on shown • Switch counted only once per pa:ent • Switch is only from directly preceding prescrip:on
6 mesi nell’ASP di Messina; 2010-‐2011 Alfa di riferimento: 385 Darbo: 580 Beta: 142 Biosimilari (2): 11
Scadenza breveiuali al 2019 dei biotecnologici e rela:vo faiurato
MERCATO 2010 E SCADENZA BREVETTUALE BIOTECNOLOGICI AL 2019
Scadenza breve^o Biotecnologici Fa^urato 2010
Scaduto Eritropoie:ne 342.048.799 Somatropin 145.746.089 Filgastrim 47.704.892
13.08.2014 Infliximab 134.510.848
15.09.2014 Cetuximab 35.629.693
02.02.2015 Etanercept 311.865.813
28.08.2015 Trastuzumab 222.483.457 16.04.2018 Adalimumab 263.207.565 16.12.2019 Bevacizumab 124.042.200
TOTALE 1.627.239.356
Complexity of Produc:on
Complexity
of E
fficacy Evalua:
on
Surrogate
Outcome
Data
Hard
End Po
int
Eviden
ces
Non-‐An:body biosimilar
Small Molecules
mAb biosimilar
Trastuzumab Metasta:c
Rituximab
Infliximab
Adalimumab
Bevacizumab
EPO
GCSF
GH
Trastuzumab Adjuvant
-‐Questo è un modello sta:co (numero di indicazioni, estensione delle stesse, hard end-‐points, Etc -‐ Questo è un modello dinamico (esperienza, studi PASS, PAES, tempo di commercializzazione, etc)
Armando Genazzani Dipartimento di Scienze del Farmaco Università del Piemonte Orientale
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