ANOMALIESANOMALIES CHROMOSOMIQUESCHROMOSOMIQUES
DE NOMBREDE NOMBRE
DESCRIPTION ET MECANISMEDESCRIPTION ET MECANISME
définitions• Anomalie chromosomique : tout remaniement du
nombre ou de la structure des chromosomes• Remaniements équilibrés : sans gain ni perte de
matériel génétique; elles sont sans conséquence pour le sujet porteur
• Remaniements déséquilibrés :se traduisent par des manifestations cliniques d’autant + graves que la perte ou le gain de matériel est plus important
DESCRIPTION DES ANOMALIES DESCRIPTION DES ANOMALIES CHROMOSOMIQUESCHROMOSOMIQUES
• Constitutionnelles ou acquises:Constitutionnelles ou acquises:– anomalie chromosomique survenue avant
fécondation ou lors des premières divisions du zygote
– anomalie chromosomique apparue au cours de la vie et ne touchant qu’un seul organe
• Nombre ou structure du chromosome:Nombre ou structure du chromosome:– nombre: caryotype toujours déséquilibré– structure: caryotype équilibré ou déséquilibré
• Homogènes Homogènes
– toutes les cellules présentent l’anomalie chromosomique
• en mosaïque:en mosaïque:
– existence d’au moins 2 populations cellulaires à caryotype différent issues du même zygote (différent de la chimère)
DESCRIPTION DES ANOMALIES DESCRIPTION DES ANOMALIES CHROMOSOMIQUESCHROMOSOMIQUES
ANOMALIES CHROMOSOMIQUES ANOMALIES CHROMOSOMIQUES DE NOMBREDE NOMBRE
• 1956: Tijo et Levan: Formule chromosomique humaine à 46
chromosomes (génome humain :diploïde 2n chromosomes)
• 1959: Lejeune, Gautier et Turpin: Première anomalie chromosomique
identifiée: la trisomie du groupe G• 1970: techniques de marquage
La plupart des anomalies chromosomiques constitutionnelles ont pour conséquences des anomalies de dosage génique (≠maladies par mutation génique qui correspondent à des anomalies qualitatives du message héréditaire)
ANOMALIES CHROMOSOMIQUES ANOMALIES CHROMOSOMIQUES DE NOMBRE CONSTITUTIONELLESDE NOMBRE CONSTITUTIONELLES
POLYPLOÏDIESPOLYPLOÏDIES• Nombre anormal de lot haploïde (génome
total: > 2N , 3N, 4N)• Triploïdie (3x23): 69 chromosomes
– 20% fausses couches spontanées– mécanisme: digynie ou diandrie
• Tétraploïdie (4x23): 92 chromosomes– 6% fausses couches spontanées
Triploïdie (3x23): 69 chromosomes
ANEUPLOÏDIESANEUPLOÏDIES
Une seule paire chromosomique : (2N+1) ou (2N-1)
MONOSOMIE (2N-1) : 45, X
TRISOMIE (2N+1)
autosomes : 213; 133; 183; 83
gonosomes : 47, XXY; 47, XXX
DESCRIPTION DES ANOMALIES DESCRIPTION DES ANOMALIES CHROMOSOMIQUESCHROMOSOMIQUES
TRISOMIE 21
Fréquence de la trisomie 21 à la naissance en fonction de l’âge maternel
Age maternel Fréquence(ans) (pour 1000 naissances vivantes)
20-29 0,330-34 1,735-39 3,540-44 14>45 26
ORIGINE
Non-Disjonction Méiotique
mère père- M.I 60% 12%- M.II 16% 12%
• Age Maternel (Répartition Bimodale)
>= 38 Ans : Diagnostic Anténatal
Risque de récurrence : parents ayant eu un enfant +21 : 1%
TRISOMIE 21
Avant la naissanceSignes échographiques font rechercher une anomalie chromosomique par étude du caryotype fœtal
retard de croissance intra-utérinfémurs courtshygroma kystique du cousténose duodénalecanal atrioventriculaire
A la naissancehypotonie axiale et périphérique +++
TRISOMIE 21CLINIQUE :
Anomalies Cranio-FacialesFacies LunaireMicrocephalieObliquite paupières,yeux larmoyantsEpicanthusNuque plateLangue épaisse
Retard mental, troubles du comportement
Hypotonie musculaire, abdomen distendu
Anomalies OrganesAnomalie Cardiaque +++ C.A.VAnomalies Digestives
Sensibilité +++ •Aux Infections•Aux Hémopathies : L.A : Risque X 20
Pli Palmaire TransverseEnfants affectueux très sensibles à la musique
Trisomie 21
FORMES CYTOGENETIQUES
• Trisomie libre : 92.5%
• Translocation Robertsonienne: 4.8% Non-Disjonction t(14;21)
• En mosaique :2,7%
47,XY,+21
47,XX,+21
Translocation robertsoniennedéséquilibrée
Trisomie 21 par translocation
TRISOMIE 13
FREQUENCE: 1/5000 à 1/10000
Age maternel élevéCLINIQUE: poids normal diminué
– Dysmorphie cranio- faciale ++MicrocéphalieMicrophtalmieAplasie Médio-FacialeBec de lièvre + Fissure Palatine
– Membres Hexadactylie (81%)Malformation des Pieds : Pieds en Piolet
– Anomalies ViscéralesCérébrales ―> EncéphalopathieCardiaques +++ civRénalesDigestives
– Durée de Vie Courte < à 3 mois -> Avortement Spontané Précoce
TRISOMIE 13
CYTOGENETIQUE:
– Trisomie 13 libre ++
– Trisomie Translocation translocation parentale (13;14)
– Trisomie Partielle (Anomalie de Structure)
FREQUENCE: FREQUENCE: 1/8000 1/8000 NaissancesNaissances
Sexe ratio 4 / 1 Sexe ratio 4 / 1
Age maternel élevéAge maternel élevé
CLINIQUE: CLINIQUE:
• HypotrophieHypotrophie (malgré post maturité) (malgré post maturité)
• Dysmorphie cranio- facialeDysmorphie cranio- faciale
oreilles faunesquesoreilles faunesques
Micrognathie (88% des cas)Micrognathie (88% des cas)
saile occipitalesaile occipitale
• Tronc : Tronc :
- Cou court - Cou court
- Thorax court- Thorax court– Bassin étroitBassin étroit
TRISOMIE 18
TRISOMIE 18
•Membres :Membres :
Chevauchement doigtsChevauchement doigts
Flexion irréductibleFlexion irréductible
pieds pioletpieds piolet
•Anomalies ViscéralesAnomalies Viscérales
Cardiaques 95 % : C.I.VCardiaques 95 % : C.I.V
Digestives (omphalocèlé)Digestives (omphalocèlé)
•EncéphalopathieEncéphalopathie
Durée de vie < 1anDurée de vie < 1an
CARIOTYPE: CARIOTYPE:
Trisomie 18 libre : 80 %Trisomie 18 libre : 80 %
Mosaïque : 10 %Mosaïque : 10 %
ou hérités: translocation parentaleou hérités: translocation parentale
Trisomie 18
SYNDROME DE KLINFELTER
En 1942, KLINFELTER décrit un syndrome associant :
• Gynécomastie• Atrophie testiculaire• AzoospermieFréquence1 à 2/1000naissances masculines
A la naissance et dans l’enfance pas d’élément évocateurReconnu à l’adolescence ou à l’âge adulte (bilan de
stérilité)Hypogonadisme constant
- sclérohyalinose des tubes séminifères- lignée germinale arrêtée au stade de spermatocyte-azoospermie quasi constante-chute de la testostérone plasmatique et augmentation de la FSH et LH
Cytogénétique : 80% caryotype 47,XXY homogène
47,XXY
SYNDROME DE TURNERFREQUENCE: 1/2000 Naissance 0,4%0 sexe feminin
CAS CLINIQUES:– Petite Taille < 1,5 m– Aménorrhée– Agénésie Ovarienne– Pterygium Coli
– Palmature du cou– Cheveux bas implantés
– Thorax en Bouclier– Caractère Sexuels II = 0
HISTOLOGIE– Gonades ; bandelette fibreuse– QI presque normal
CARYOTYPE : 45,X
CHROMATINE SEXUELLE absente
45,X
ANEUPLOÏÏDIES
• Les plus fréquentes des anomalies chromosomiques
• Cause la plus fréquente de retard mental chez l’homme
• 5% des grossesses reconnues cliniquement • 10 à 20% des œufs fécondés ont un nombre
anormal de chromosomes• Forte sélection in utero• Non disjonction méiotique
MEIOSE
Phase de réplication de l’ADN suivie de deux divisions cellulaires:
•Première division méiotique : Méiose Réductionnelle:ségrégation des deux chromosomes homologues sans clivage des centromères
•Prophase: 4 stades: leptotène, zygotène, pachytène,diplotène•Métaphase•Anaphase •Télophase
•Deuxième division méiotique : Méiose Equationnelle Ségrégation des chromatides sœurs avec clivage des centromères•Prophase•Métaphase•Anaphase•Télophase
Processus de division cellulaire permet d’aboutir à la formation de gamètes haploïdes (1N,1c)
MEIOSE
MI
MII
2N-4c
1N-2c
1N-1c
Figure 1 | Meiotic ‘timelines’ for humans.
Globule polaireGlobule polaire
Figure 1 | Meiotic ‘timelines’ for humans.
Arrêt fin de prophase I au stade diplotène Globule polaire
Globule polaire
Ovocyte II: bloquéau stade de la métaphase II
Particularité de la méiose chez la femme• A la première division : dépend du succès de la
ségrégation des chromosomes homologues– Maintenance physique entre homologues jusqu’à
anaphase I : rôle des sites de recombinaison ou chiasma
– Contraintes physiques au niveau des centromères des chromatides soeurs
MEIOSE
Particularité de la méiose chez la femme
• A la deuxième division: similaire à une division mitotique: dépend
• Ségrégation des chromatides sœurs• Cohésion doit être maintenue le long
du chromosome jusqu’à l’anaphase I et maintenue entre les centromères des chromatides sœurs jusqu’à l’anaphase II.
MEIOSE et ANOMALIE MEIOTIQUENON DISJONCTION MEIOTIQUE
Théorie Classique
A B
NON DISJONCTION:
A: Vraie Non Disjonction Méiose I ou II
les chromosomes homologuesmigrent ensemble au même pôle à l’anaphase I par défaut du processus de recombinaison
B: Non Disjonction Achiasmatique
ségrégation indépendante des deux chromosomes homologues, liée à l’absence de formation de chiasma
A
B
MEIOSE et ANOMALIE MEIOTIQUENON DISJONCTION MEIOTIQUE
NON DISJONCTION MEIOSE I NON DISJONCTION MEIOSE II
MI MI
MIIMII
MEIOSE et ANOMALIES MEIOTIQUESNON DISJONCTION MEIOTIQUE
Nouvelles données
DIVISION PREMATUREE DES CHROMATIDES SOEURS
C C: séparation prématurée des chromatides sœursqui conduit une chromatide
à migrer avec un chromosome homologue
MEIOSE I
MEIOSE et ANOMALIES MEIOTIQUESNON DISJONCTION MEIOTIQUE
Nouvelles données
A
DIVISION PREMATUREE DES CHROMATIDES SOEURS
C
MII
MI
MEIOSE et ANOMALIE MEIOTIQUENON DISJONCTION MEIOTIQUE
NON DISJUNCTION MEIOSE I
NON DISJUNCTION MEIOSE II
DIVISION PREMATUREE DES CHROMATIDES SOEURS
Analyse en fin de métaphaseII
INCIDENCE DES ANEUPLOÏDIES 5 % des conceptions chez l’homme sont aneuploides
A priori estimation sous estimée
Nouvelles données a partir des centres de procréation médicalement assistée20% d’aneuploidies diagnostic préimplantatoire
Etude sur les gamètes humains avec des techniques de cytogénétique
Sperme fréquence des gamètes aneuploides est de 2%Nullisomique ou disomique
Ovocytes: Fréquence très élevée1000 ovocytes obtenue de FIV taux d’aneuploidies est de 20-25%Des analyses spectral karyotyping (génome entier) donne un taux plus élevéVolarik et al (14) sur 90 ovocytes analyses en MI ségrégation pour les chromosomes 16-18-21 et X obtient 10 anomalies
Ségrégation chromosomique dans l’espèce humaine très fort taux d’erreur
ORIGINE DES ANEUPLOÏDIES
• TRISOMIE 21:
• METHODES:
• Première étude : Variant du chromosome 21
• Marqueur polymorphes de l’ADN génomique
ORIGINE DE LA TRISOMIE 21
• RESULTATS:
ORIGINE MATERNELLE
• Erreur en division I : 80% hétérodisomie pour le 21
• Erreur en division II : 20%isodisomie pour le 21
MONOSOMIE X
• 45,X
• 70 à 80% des 45,X ont un seul chromosome d’origine maternelle
• Perte du chromosome X ou Y soit pendant la spermatogénèse soit au moment de la fécondation
•Pas d’influence de l’âge maternel
ORIGINE DES ANEUPLOÏDIES
ORIGINE DES ANEUPLOÏDIES
Variation importante en fonction du chromosome en ce qui concerne l’origine parentale et le stade de l’erreur méiotique
• Erreur d’origine paternelle– dans 50% des 47,XXY ou Trisomie 2– 5 à 10% pour les autres paires chromosomiques
• Variabilité: stade de l’erreur MI ou MII– Trisomie 18 : MII
DONNEE GENERALE: Prédominante Erreur maternelle MI
EFFET DE l’AGE MATERNEL ET TRISOMIE
• 1876 : Fraser : enfants nés avec un syndrome de Down étaient souvent les derniers nés de famille nombreuses
• Penrose en 1933 : Etude épidémiologique augmentation du risque avec l’augmentation de l’âge maternel
• Lien entre Age maternel et trisomie 21
• Première hypothèse :Plus la femme est âgée, plus les ovocytes restent longtemps bloqués en phase I et plus risque d’accumulation d’accidents susceptibles de léser le fuseau favorisant une nondisjonction
Origine du chromosome 21 est maternelle
• Deuxième hypothèse: l’âge maternel avancé n’augmente pas la fréquence des non disjonctions mais c’est la survie des fœtus trisomiques qui est facilitée par une altération du mécanisme de sélection in utéro
Origine du chromosome 21 est aussi bien maternelle que paternelle
EFFET DE l’AGE MATERNEL ET TRISOMIE
• Modèle de LAMB:
• Deux facteurs:
– Premier:• Bivalent « fragile » (à la période fœtale)• Âge indépendant
– Deuxième:
• Anomalie de la métaphase I dépendant de l’âge maternel qui rend les femmes âgés moins efficaces pour la ségrégation des bivalents
• Anomalies des formation du fuseau et du contrôle de l’anaphase.
• Trisomie 21 et 16 rendent compte de ceci mais pas la trisomie 15
EFFET DE l’AGE MATERNEL ET TRISOMIE
conclusion
Connaissance des mécanismes des anomalies chromosomiques d’un grand intérêt car elle permet leur prévention