¿ Qué es lo que necesita saber el oftalmólogo sobre el manejo sistémico del paciente
diabético ?
Dra Rosario Arechavaleta GranellMédico Internista y Endocrinólogo.
Agenda
• Diagnóstico de Diabetes• Epidemiología de Diabetes en México• Nuevas drogas en el tratamiento de la
Diabetes• Cuidado perioperatorio de la persona con
Diabetes• El impacto de los grandes ensayos clínicos en
la enfermedad micro y macrovascular.
A1C Glucosa plasmática en Ayunas(GPA)
2 horas después de carga oral de
Glucosa ( 75 g)
Aceptable ≤5.6% <100 mg/dl < 140 mg/dl
Pre-Diabetes
5.7% - 6.4% 100-125 mg/dl (GAA)
140-199 mg/dl (ITG)
Diabetes ≥ 6.5% 126 mg/dl o más
200 mg/dl o más
American Diabetes Association. Diabetes Care 2010; 33;(Suppl.1):S11-61.
.
Criterios Diagnósticos para Prediabetes y Diabetes
Población de indios Pima (n=960)
Diabetes Care, Julio 2009, Volumen 32, Número 7
Población de la encuesta nacional de salud en EUA (n=2821 pacientes)
Diabetes Care, Julio 2009, Volumen 32, Número 7
Valores de glucosa en 24 h
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
No-diabeticos
Diabéticos
Glu
cosa
Pla
sma
(mg/
dL)
Comida Colación
Tiempo
Excursiones de la glucosa plasmática relacionads con la glucosa
Reaven G, et al. Diabetes 1988;37:1020–1024
20 mg
40-50 mg
Agenda
• Diagnóstico de Diabetes• Epidemiología de Diabetes en México• Nuevas drogas en el tratamiento de la
Diabetes• Cuidado perioperatorio de la persona con
Diabetes• El impacto de los grandes ensayos clínicos en
la enfermedad micro y macrovascular.
Cambios en la prevalencia de las enfermedades crónicas y degenerativas, ocurridas en México entre
1994 y 2006
José Ángel Córdova et all. Salud Pública de México vol 50 no 5 419-427
Salvador Villalpando, Salud Pública de México / vol. 52, suplemento 1 de 2010
Sobrepeso* Obesidad Ŧ Hipertensión arterial
Colesterol HDL < 40
mg/dl
Triglicéridos > 150 mg/dl
Síndrome metabólico ¥
Diabetes
ENEC 1994 38 20.9 26.6 61 42.3 26.6 4
ENSA 2000 38.4 23.7 30.7 63.6 47.3 34 5.8
ENSANUT 2006
39.8 30.8 43.2 60.05 31.5 36.8 14.4
5152535455565
Epidemiología de las Enfermedades Crónicas en México
Prev
alen
cia
en (%
)
* Índice de masa corporal de 25 a 29.9 kg/m2
Ŧ Índice de masa corporal d> 30 kg/m2
¥ Definido con base en los criterios del Programa Nacional de Educación en Colesterol 2001
Prevalencia de diabetes por diagnostico medico previo según entidad federativa. México, ENSANUT 2012
Prevalencia nacional 9.2%
1. Encuesta Nacional de Salud y Nutrición 2012. Resultados Nacionales 2012 Disponible en: http://ensanut.insp.mx
5.6-7.6
8.2- 9.2
9.3-10.1
10.2-12.3
7.7-8.1
%
Complicaciones reportadas por diabéticos. México, ENSANUT 2012
Neuropatía sensitiva
Coma
Infarto
Dialisis
Perdida vista
Daño retina
Visión disminuida
Amputación
Ulcera en pies
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
38.1
2.9
2.8
1.4
6.6
13.9
47.6
2
7.2
1. Encuesta Nacional de Salud y Nutrición 2012. Resultados Nacionales 2012 Disponible en: http://ensanut.insp.mx
25% de los mexicanos que se saben con DMT2 esta en control metabólico adecuado
Dx previo DM Presentan compli-cación
HbA1c< 7 %
Personas con DMT2
100 28.12 25
5152535455565758595
Porc
enta
je (%
)
ENSANUT 2012
6.4 M
1.8 M 1.6 M
Agenda
• Diagnóstico de Diabetes• Epidemiología de Diabetes en México• Nuevas drogas en el tratamiento de la
Diabetes• Cuidado perioperatorio de la persona con
Diabetes• El impacto de los grandes ensayos clínicos en
la enfermedad micro y macrovascular.
I n c r e a s e dH G P
H y p e r g l y c e m i a
E T I O L O G Y O F T 2 D M
D E F N 7 5 - 3 / 9 9 D e c r e a s e d G l u c o s eU p t a k e
I m p a i r e d I n s u l i nS e c r e t i o n I n c r e a s e d L i p o l y s i s
Incremento en PHG
HIPERGLUCEMIAHIPERGLUCEMIA
Disminución en captaciónde glucosa
Aumento en la lipólisis
Disminución efecto incretina
Disminución efecto incretina
Disminución secreción insulina
Célula alfa Célula alfa
Aumeto secreción glucagon
Aumeto secreción glucagon
DisfunciónNeurotrasmisores
Fisiopatología de Diabetes
Incremento en reabsorciónDe glucosa
Sitio de Acción de Antidiabéticos Orales
Bailey Cl. Trends in Pharmacological Sciences February 2011, Vol. 32, No. 2
Agonistas receptor de GLP1
i DPP4SU/Glinidas
Insulina
PioglitazonaMetformina
hígado Músculo Tej. Adiposo
Riñón
iSGLT2iAG
intestino
Glucosa Sanguíne
a
DapagliflzinaEmpaglifozinaCanaglifozina
El efecto de las incretinas luego de la ingesta oral de glucosa es menor en Diabetes Tipo 2
*p0,05 vs. valor respectivo luego de carga oralIR=inmunoreactivaAdaptado de Nauck M et al Diabetologia 1986;29:46–52.
Efecto incretina disminuido
Efecto incretina normal
Glucosa oral (50 g/400 ml) Glucosa intravenosa
isoglucémica
0–10
10
15
20
Glu
cosa p
lasm
áti
ca
ven
osa
(mm
ol/
L)
5
60 120 180
Tiempo (minutos)
0
40
60
80
Insu
lin
a I
R
(mU
/L)
20
Controles sanos (n=8)
Diabetes tipo 2 (n=14)
0
10
15
20
5
Tiempo (minutos)
0
40
60
80
IR in
su
lin
(m
U/L
)
20
–5 –10 60 120 180–5
–10 60 120 180–5 –10 60 120 180–5
** * * * * *
* **
Ven
ou
s p
lasm
a g
lucose
(mm
ol/
L)
Estudio de infusión oral/intravenosa con glucosa
Vaciamiento gástrico
Células L
Células K
Insulina
GLP-1
Saciedad
Llenura
*+
–
++
GIP* Glucagon
–
*Degradado
por DPP 4
Captación glucosa por
músculo
Producción hepática de
glucosa
Proceso dependiente
de glucosaGlucosa
sanguínea
Deacon CF et al. Diabetes. 1995;44:1126–1131.
Comida
LiberaciónIntestinal de
GIP y GLP-1
Acciones de GIP y GLP-1
EnzimaDPP-4
GIP-(1-42)GLP-1(7-36)
Activos
GIP-(3-42)GLP-1(9-36)
Inactivos
Efectos de GLP-1 y GIP Limitados por la Enzima DPP-4
Inactivación
rápida
Corta los dipéptidos-N terminal Inactiva > 50% GLP1 en 1 minuto > 50% GIP en 7 minutos
Terapias basadas en GLP1
La acción de GLP-1 está alterada en DMT2 y GLP1 natural tiene una vida
media extremadamente corta
Agonistas de Accion Prolongada
Liraglutide : Victoza
Exenatida LAR Bydureon
Bloqueo de DPP-4,
Sitagliptina Januvia
Vildagliptina Galvus
Saxagliptina Onglyza
Linagliptina Trayenta
Agentes Orales
•Agonistas de Acción Prandial
•Exenatide ( Byetta )
•Lixisenatide ( Lixumia)
Añadir análogos de GLP-1 con vidas medias más
largas y resistencia a DPP4
Inyectables
Sitio de Acción de Antidiabéticos Orales
Bailey Cl. Trends in Pharmacological Sciences February 2011, Vol. 32, No. 2
Agonistas receptor de GLP1
i DPP4SU/Glinidas
Insulina
TZDMetformina
hígado Músculo Tej. Adiposo
Riñón
iSGLT2iAG
intestino
Glucosa Sanguíne
a
Manejo Renal de la Glucosa, en Sujetos Sanos
SGLT 1
SGLT2
10%
90%
Glucosa
NO GLUCOSA
Parte S1 del túbulo proximal
Parte S3 del túbulo proximal
Reabsoción
Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol. 2001;280:F10-F18. Thorens B. Am J Physiol. 1996;270:G541-G553.
Túbulo colector
Virtualmente toda la glucosa filtrada es reabsorbida y la glucosa no aparece en la orina
Glucosa entra a glomérulo y es filtradaRiñon con función normal:( TFG 125 ml/min) filtra 180 L/dia de plasmaIndividuo con glucosa 90-100 mg filtra 160-180 gramos glucosa por dia conreabsorción del 100%
Umbral Renal para la Excreción de Glucosa está incrementado en Diabetes tipo 2
Sano180
mg/dl
0
25
50
75
100
125
Exc
reci
ón u
rinari
a d
e
glu
cosa
(g
/dia
)
Glucosa plasmática (mg/dL)
90 180 220 240 280 300
DMT2240
mg/dl
Inhibición de SGLT2 disminuye el Umbral Renal para la Excreción de Glucosa
0
25
50
75
100
125Exc
reci
ón u
rinari
a d
e
glu
cosa
(g
/dia
)
Glucosa plasmática (mg/dL)
50 100 180 220 240 280 300
DMT2240
mg/dl
DM T2+ iSGLT2
Modo de acción de los inhibidores del SGLT-21
Los inhibidores de SGLT-2 reducen en 30-50% la reabsorción de la glucosa en el túbulo
proximal causando la excreción urinaria de glucosa.
SGLT-2InhibidorSGLT-2
SGLT-1
Glucosa
1 Gerich JE. Review Article. Diabetic Medicine. 2010;27:136–142 .
Excreción urinaria de glucosa, pérdida de calorías
24
Inhibidores de SGLT2
• Dapaglifozina: Forxiga• No aprobado por FDA.
Aprobado en UE y en México• Canaglifozina: Aprobado por
FDA• Empaglifozina
CLASE A1c ↓ Hipo-Glucemia
Cambiode peso
DosisDía
Contraindicaciones
Metformina 1.5 No Neutral 2 Falla renal, hepática
Sulfonilureas 1.5 – 2.5 Si ↑ 1-2 Falla renal moderada
Glinidas 0.5 – 1.5 Si ↑ 3 Falla renal moderada
Glitazonas 0.5 – 1.4 No ↑ 1 ICCV, Riego fx
Inh. α-glucosidasa 0.5 – 0.8 No Neutral 3 Ninguna
Inh. DPP-4 0.6 – 0.8 No Neutral 1 Ninguna
Inhibidores de SGLT2
0.8-1 No ↓ 1 Falla renal
Insulina 1.5 – 2.5 Si ↑ 1-3 Ninguna
Análogos de GLP-1 0.5 - 1.0 No ↓ 1-2 Falla renal
Tratamiento Farmacológico De La Diabetes Tipo 2
Adaptado de Drucker DJ. Incretin based therapies for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care 2010;33:428-433
Agenda
• Diagnóstico de Diabetes• Epidemiología de Diabetes en México• Nuevas drogas en el tratamiento de la
Diabetes• Cuidado perioperatorio de la persona con
Diabetes• El impacto de los grandes ensayos clínicos en
la enfermedad micro y macrovascular.
Estrategias para el Control Perioperatorio de la Glucosa
• El régimen para alcanzar el control óptimo es arbitrario.
• Puntos importantes:– Tipo de diabetes– Tipo de cirugía– Tipo de terapia antidiabética antes del ingreso
AACE/ADA Consensus Statement on Inpatient Hyperglycemia. Diabetes Care & Endocrine Practice 2009
AACE/ADA Consensus Statement
Metas de control Perioperatorio
Pacientes en estado crítico 140-180 mg/dl
(en UIC 110-140 )
Pacientes no en estado Crítico 140-180 mg/dl
Eficacia y Seguridad en el Programa de Manejo Glucémico Perioperatorio
• Instrucciones Preopratorias para el • Pacientes admitidos el mismo dia para cirugía :
• Glucosa capilar al llegar.• Avisar al anestesiólogo si GC > 200 mg/dl
DiNardo MM et al Endo Pract 17:552 2011
Cirugía en Pacientes con DM2 NO tratados con Insulina : Cirugía Menor
• Descontinuar agentes orales con riesgo de hipoglucemia ( SUs) el dia previo a la cirugía
• Mantener MTF, I DPP4 o agonistas receptor GLP1 iSGLT2, TZD, Acarbosa. Suspenderlos el dia de la cirugía.
• Pacientes en “buen control” GP < 180 mg/dl cubrir con insulina de acción corta
• Pacientes en “ control malo” GP > 180 mg/dl empezar infusión continua de Insulina o esquema basal/bolo
Meta: evitar la hiperglucemia excesiva (GP>180 mg/dL) y la hipoglucemia (GP< 70 mg/dl)
Smiley & Umpierrez, Southern Med J, 2006
Cirugía en Pacientes con DM2 tratados con Insulina : Cirugía Menor
• Descontinuar agentes orales con riesgo de hipoglucemia ( SUs) el dia previo a la cirugía y
• Mantener MTF, iSGLT2, TZD, Acarbosa. Suspenderlos el dia de la cirugía.
• Pacientes en “buen control”– GPA < 180 mg/dl – Empezar Normosol 5% + KCL a 100 – 125 ml/hr– Dar ½ de dosis de insulina NPH, Levemir, Glargina, Degludec en
la mañana de la cirugía – Monitoreo cada 4- 6 horas y suplementar con insulina de acción
corta para mantener la glucosa entre 140-180 mg/dl
• Pacientes en “mal control” GP> 180 mg/dl empezar infusión con insulina de inmediato
Smiley & Umpierrez, Southern Med J, 2006 Smiley & Umpierrez, Southern Med J, 2006Modificado R.Arechavaleta
Cirugía Mayor: en pacientes con DM1 DM2
• Descontinuar Sulfonilureas el dia antes de la cirugía• Mantener MTF, I DPP4 o agonistas receptor GLP1 iSGLT2,
TZD, Acarbosa. Suspenderlos el dia de la cirugía• Empezar infusión de insulina antes de la cirugía y
continuar durante todo el periodo perioperatorio.
• Metas: – Mantener la Glucosa Sanguínea en < 180 mg/dl
durante la cirugía. – Mantener la Glucosa sanguínea en 110-140 mg/dl en el
posoperatorio.Smiley & Umpierrez, Southern Med J, June 2006ADA/AACE Consensus, Diabetes Care June 2009
Agenda
• El impacto de los grandes ensayos clínicos en la enfermedad micro y macrovascular.– DCCT– UKPDS– ACCORD– ADVANCE– VADT
Efecto de 4-6 años de Control Glucémico Intensivo sobre desenlaces relacionados con Diabetes de Grandes Ensayos Clínicos
DCCT EN DM TIPO 1
EFECTO TAMAÑO EFECTO EDAD X SEGUIMIENTO ESTUDIO (AÑOS) (AÑOS) EVIDENCIA
Hertzel C Gerstein, www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Vol 1 September 2013 71-78
• Muerte debida a IM, súbita, EVC, EVP, ERC, hiper o hipoglucemia• † Fatal o no fatal.‡ Retinopatía: requiere fotocoagulación, hemorragia vítrea, Insuficiencia renal fatal y no fatal.. TA promedioa : 144/82 mm Hg (estricto) vs 154/87 mm Hg (menos estricto ).UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ. 1998;317:703-713.
Riesgo de Reducción de Desenlaces relacionados con DM con control estricto de glucosa
Red
ucc
ión
de
Rie
sgo
(%
)
Mortalidad-relacionada con
DM * EVCS†
Desenlaces Microvasculare
s ‡
Infarto de Miocardio
0
10
20
30
40
50
32
44
37
21
Valor de HBA1c en ensayos clínicos recientes en pacientes con DMT2
Estudio Intensivo ConvencionalMeta Alcanzada Meta Alcanzada
ADVANCE < 6.5 6.5% No especificado
7.3%
ACCORD <6% 6.4% 7-9% 7.5%VA-DT <6% 6.9% <9% 8.4%
38
Efecto tratamiento intensivo de reducción de glucosa en eventos hipoglucémicos
Compared with the standard treatment group, the risk of severe hypoglycemia was more than twice as high in the intensive treatment group (2.33, 1.62 to 3.36). Absolute five year risk increases in severe hypoglycemia ranged from 1.9% to 6.6%, making the number of patients needed to harm between 52 and 15.
Boussageon R, BMJ 2011;343:d4169
Impacto de el tratamiento intensivo en las complicaciones por diabetes:
Microvascular Enfermedad macrovascular Mortalidad
DCCT/EDIC1,2 (T1DM)
UKPDS3,4
(T2DM)
ACCORD5
(T2DM)
ADVANCE6
(T2DM)
VADT7
(T2DM)
Ensayo inicial
Seguimiento
Resumen de los ensayos clínicos más importantes
1DCCT. N Engl J Med 1993;329:977–986. 2DCCT/EDIC study. N Engl J Med 2005;353:2643–2653. 3UKPDS Group. Lancet 1998;352:837–853. 4Holman R, et al. N Engl J Med 2008;359:1577–1589. 5ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545–2559. 6ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560–2572. 7Duckworth W, et al. N Engl J Med 2009;360:129–139.
ACCORD ADVANCE VADT UKPDS
Numero de pacientes 10,251 11,140 1791 4209
Edad media en años 62 66 60 53
Duración de la Diabetes mellitus (años)
10 8 11 0
HbA1c 8.1 7.5 9.4 7.1
Eventos CV (%) ~35 ~32 ~40 –
Seguimiento (años) 3.5 5 5.6 –10
Objetivo HbA1c (%) <6.0 7.0–7.9 <6.5 >6.5 <6.08.0-9.0
–
Características de los pacientes en los Estudios de Control Intensivo de la glucosa:
Inicio temprano (UKPDS) –vs- Inicio tardío (ACCORD, ADVANCE, VAT)
Holman et al. N Engl J Med 2008;359:1577–89
Para la mayoría de los pacientes la terapia intensiva fue iniciada muy
tarde.
Hay que empezar a controlarlos muy tempranamente….y mantener el control a lo largo del tiempo.
Memoria Metabólica
Leg
ado
Metab
ólico
42
Metas para Control Glucémico, TA, y Lípidos Metas American Diabetes Association
HbA1C < 7.0% (Individualización)
Glucosa Preprandial 70-130 mg/dL
Glucosa Postprandial < 180 mg/dL
Presión Arterial < 130/80 mmHg
Lípidos:
LDL: < 100 mg/dL < 70 mg/dL (con ECV manifiesta)
HDL: > 40 mg/dL > 50 mg/dLTG: < 150 mg/dL
ADA. Diabetes Care. 2013
Se recomienda una HBA1c < 7% para prevenir o retardar las complicaciones microvasculares de DM incluyendo ERC. (1A)
Se recomienda una HBA1c > 7% en individuos con comorbilidades importantes o expectativa de vida limitada o hipoglucemia
44
No se recomienda una HBA1c < 7% en pacientes conRiesgo de hipoglucemia ( 1B)
HbA1c¿ Cuál es la meta ?
Am J Kidney Disease 2012:60(5) 850-6ADA Diabetes Care 2013: 36 ( Suppl 1): S11-66
Efecto de 4-6 años de Control Glucémico Intensivo sobre desenlaces relacionados con Diabetes de Grandes Ensayos Clínicos
EFECTO TAMAÑO EFECTO EDAD X SEGUIMIENTO ESTUDIO (AÑOS) (AÑOS) EVIDENCIA
Hertzel C Gerstein, www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Vol 1 September 2013 71-78
Estudio Field The Fenofibrate Interventionand Event Lowering in Diabetes
Lancet 2005; 366(9500):1849 –1861.
Presión Arterial Lípidos N=2856
Glucemia Intensivo Estándar Fenofibrato +
Simvastatina
Placebo Totales
Intensivo 9-2%(29/315)
8.1%(25/308)
5.3%(21-400)
7.1%(29/406)
7.5%(104/1429)
Estándar 11.4%(38/332)
9.4%(29-308)
7.6%(31/406)
13.4%(51/381)
10.4%149/1427
Totales 10.4%(67/647)
8.8%(54/616)
6.5%(52-806)
10.2%(80/786)
8.9%(253/2856)
Proporción de participantes con Retinopatía Diabética que progresaron en 4 años
The ACCORD Study Group and ACCORD Eye Study Group. N Engl J Med 2010;363:233-244
Efecto de Control glucémico intensivo, Fenofibrato, y control intensivo en la presión arterial en Progresión de Retinopatía Diabética y Pérdida moderada de la visión.
Análisis Primario-ACCORD OJO
Efecto Razón de Momios
IC 95% Valor-P
Glucemia 0.67 (0.51-0.87) 0.0025Lípidos 0.6 (0.42-0.86) 0.0056TA 1.23 (0.84-1-79) 0.29
The ACCORD Study Group and ACCORD Eye Study Group. N Engl J Med 2010;363:233-244
33 % reducción de progresión de retinopatía con control glucémico40% reducción de progresión de retinopatía con uso de fenofibrato
Fenofibrato
• ¿ Deben prescribirlo los oftlamólogos ?• ¿ A quien darlo ?• ¿Cuál es el principal mecanismo de acción ?
Asociación con Retinopatía• Hipotálamo: control apetito• Hipófisis: Prl que reduce vasoinhibinas• Hígado graso FGF-21, factor
neurotrófivo de retina• Alteraciones en la Flora intestinal, TNF
alfa• Nefropatía; eritropoyetina efecto
neurotrófico de retina, déficit de VD y Mg.
• Apnea obstructiva• Hipertensión• Dislipidemia• Adiposopatía abdominal: IL-6, leptina,
angiogénesis y RI• Neuropatía perifpérica.54% incremento
en riesgo, citocinas, inflamción y PAGs
Asociación entre enfermedad de la retina y riesgo de complicaciones relacionadas con la DM
Riesgo con Retinopatía VS. Sin Retinopatía ( tipo de diabetes )
ECV isquémica 4.1 X > incidencia ( tipo 1) 2.3 X > incidencia ( tipo 1)
Insuficiencia Cardiaca 2.7 X > incidencia ( tipo 2)
Macroalbuminuria 3.2 X > incidencia (tipo 1)
Insuficiencia Renal 2.8 X > incidencia ( tipo 1)
Insuficiencia renal o Albuminuria 1.4 X > incidencia ( tipo 2)
Neuropatía 1.8 X > prevalencia ( tipo 2)
Disfunción eréctil 2.8 X > prevalencia ( tipo 2)
Amputaciones Mi Inferiores 25 X mayor incidencia (proliferativa vs ninguna en DM1) 5 X mayor incidencia (proliferativa vs ninguna en DM2)
Fracturas del esqueleto 5.4 X > incidencia ( tipo 1 y 2)
Esteatosis hepática no alcoholica 3.3 X mayor prevalencia(DM1) 1.8 X mayor prevalencia (DM2)
Apnea del sueño Mayor prevalencia en DM2
Depresión 2.2 X > prevalencia ( tipo 2)
Hertzel C Gerstein, www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Vol 1 September 2013 71-78
Muchas Gracias