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Zur Verfügung gestellt durch:*Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH
* Dieses Essential Slide Kit wurde von einem unabhängigen Team von Neurologen erstellt und dient ausschliesslich Informationszwecken.
Autor: PD Dr. med. Christian Baumann, Zürich
Letzte Aktualisierung: 3. Januar 2012
ADDITIONAL SLIDE KIT
MORBUS PARKINSON – DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION
Vorwort
Autor: PD Dr. med. Christian Baumann, Zürich
Letzte Aktualisierung: Januar 2012
DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION
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Inhalt
1. Einleitung Seite 06
2. Kleine Basalganglien-Physiologie 08
3. Kleine Basalganglien-Pathophysiologie 14
4. Diskontinuierliche dopaminerge Stimulation 16
5. Kontinuierliche dopaminerge Stimulation 21
6. Referenzen 35
DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION
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Gebrauchshinweise
DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION
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Folien und Notizenseiten mit Hintergrundinformationen
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Inhalt
1. Einleitung Seite 06
2. Kleine Basalganglien-Physiologie 08
3. Kleine Basalganglien-Pathophysiologie 14
4. Diskontinuierliche dopaminerge Stimulation 16
5. Kontinuierliche dopaminerge Stimulation 21
6. Referenzen 35
DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION
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Einleitung
Alltägliches Problem des behandelnden Neurologen beim Parkinson-Patienten:
Levodopa
•ist nach wie vor die wirksamste und gut verträgliche Behandlung [Miyasaki et al., 2002; Rascol et al., 2002]
•ist jedoch assoziiert mit dem Auftreten von motorischen Komplikationen
Motorische Komplikationen
•beinhalten motorische Fluktuationen und verschiedene Arten der Dyskinesie [Luquin et al., 1992; Marconi et al., 1994]
•treten pro Jahr in ca. 10% der Patienten unter Levodopa-Therapie auf [Marsden et al., 1977; Marsden, 1994]
•sind wahrscheinlich (teils) assoziiert mit der pulsatilen Stimulation von striatalen Dopaminrezeptoren
1. Einleitung
DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION
6
Inhalt
1. Einleitung Seite 06
2. Kleine Basalganglien-Physiologie 08
3. Kleine Basalganglien-Pathophysiologie 14
4. Diskontinuierliche dopaminerge Stimulation 16
5. Kontinuierliche dopaminerge Stimulation 21
6. Referenzen 35
DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION
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Kleine Basalganglien-Physiologie
2. Kleine Basalganglien-Physiologie
DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION
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Kleine Basalganglien-Physiologie
(in Wahrheit ist jedoch wie immer alles viel komplexer)
2. Kleine Basalganglien-Physiologie
Legende:
Das moderne Paradigma des
Basalganglien-Netzwerks
SMA = supplementär-
motorisches Areal
GPe = Globus pallidus pars
externa
Gpi = Globus pallidus pars
interna
CM-PF = centromedianer
parafaszikulärer Nukleus
STN = Nucleus subthalamicus
SNc = Substantia nigra pars
compacta
VL = ventrolateraler Nucleus
des Thalamus
DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION
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[Obeso et al., 2000; Olanow et al., 2006]
Kleine Basalganglien-Physiologie
Dopaminerge Zellen zeigen verschiedene Muster der Aktivität:
Die tief-frequente tonische Aktivität (tonic firing, 3-6 Hz), unabhängig von Bewegungen, ist der Normalzustand. Bursts von hochfrequenter phasischer Aktivität (phasic firing) können z.B. bei Exposition gegenüber neuen Stimuli auftreten. [Schultz, 1998; Schultz, 1994]
Die stabile Reuptake-Funktion der Dopamin-Transporter führt zu einer zusätzlichen Stabilisierung der striatalen Dopamin-Konzentration. [Grace, 1991; Floresco et al., 2003]
Konstante synaptische und extrasynaptische Dopamin-Konzentration [Abercrombie et al., 1990; Venton et al.,
2004]
Striatale Dopamin-Rezeptoren sind kontinuierlich Dopamin-exponiert
Essentiell für die normale Basalganglien-Funktion
2. Kleine Basalganglien-Physiologie
DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION
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Kleine Basalganglien-Physiologie
Tierversuche zeigen [Bamford et al., 2004]:
Dopamin kann kortikostriatale Afferenten sowohl stimulieren als auch supprimieren.
•Die glutamaterge Ausschüttung von weniger aktiven kortikostriatalen Afferenten wurde in dieser Studie supprimiert.
•Die glutamaterge Ausschüttung von aktiveren Afferenten jedoch potenziert.
Wenn viele kortikale Afferenzen auf einem striatalen Neuron konvergieren, werden die kräftigeren Afferenzen unterstützt und die schwächeren inhibiert.
Dieser Mechanismus könnte ausschlaggebend sein für die Unterstützung einer gewünschten Bewegung oder Aktion, und für die Minimierung von Interferenzen konfliktträchtiger neuronaler Aktivität.
DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION
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2. Kleine Basalganglien-Physiologie
Kleine Basalganglien-Physiologie
Zusammenfassend:
Dopamin spielt eine wichtige Rolle in der Erhaltung der Stabilität des Basalganglien-Netzwerkes und ist essentiell für die Selektion und die Prozessierung der neuronalen Aktivität, welche für normale Bewegungen notwendig ist.
2. Kleine Basalganglien-Physiologie
[Obeso et al., 2000]
DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION
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Inhalt
1. Einleitung Seite 06
2. Kleine Basalganglien-Physiologie 08
3. Kleine Basalganglien-Pathophysiologie 14
4. Diskontinuierliche dopaminerge Stimulation 16
5. Kontinuierliche dopaminerge Stimulation 21
6. Referenzen 35
DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION
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Kleine Basalganglien-Pathophysiologie
Morbus Parkinson:
Verlust von dopaminergen nigralen Neuronen führt zu verminderter Modulation der kortikostriatalen Aktivität.
Die Stabilität im Basalganglien-Netzwerk nimmt ab.
Zu Beginn der Erkrankung kann das striatale dopaminerge Defizit durch eine Down-Regulation des Dopamin-Transporters, durch erhöhte postsynaptische Rezeptoren-Sensitivität und durch veränderte Aktivität in andere Basalganglien-Kernen kompensiert werden.
Mit der Zeit versagen diese Kompensationsmechanismen, die Fähigkeit der Basalganglien zur Selektion und Erleichterung normaler Bewegungen nimmt ab.
3. Kleine Basalganglien-Pathophysiologie
[Obeso et al., 2000]
DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION
14
Inhalt
1. Einleitung Seite 06
2. Kleine Basalganglien-Physiologie 08
3. Kleine Basalganglien-Pathophysiologie 14
4. Diskontinuierliche dopaminerge Stimulation 16
5. Kontinuierliche dopaminerge Stimulation 21
6. Referenzen 35
DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION
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Diskontinuierliche dopaminerge Stimulation
Dopaminerge Behandlung des Morbus Parkinson:
Die Behandlung mit oralem Levodopa stellt die normale Basalganglienfunktion NICHT wieder her:
Ausgeprägte unkontrollierte Schwankungen der striatalen Dopamin-Konzentration
Dopamin-Rezeptoren sind nicht mehr kontinuierlichen Spiegeln ausgesetzt, sondern abnorm hohen und tiefen Dopamin-Konzentrationen
Zusätzliche Destabilisierung der ohnehin schon instabilen Basalganglien
4. Diskontinuierliche dopaminerge Stimulation
[Obeso et al., 2000]
DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION
16
Diskontinuierliche dopaminerge Stimulation
4. Diskontinuierliche dopaminerge Stimulation
DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION
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Diskontinuierliche dopaminerge Stimulation
Diskontinuierliche Stimulation mit Apomorphin, einem Dopamin-D2-Rezeptor-Agonisten mit sehr kurzer Halbwertszeit, führt im Parkinson-Affen-Modell rasch zu Dyskinesien, im Gegensatz zur kontinuierlichen Stimulation mit Apomorphin.
4. Diskontinuierliche dopaminerge Stimulation
[Bibbiani et al., 2005]
DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION
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Diskontinuierliche dopaminerge Stimulation
Die diskontinuierliche dopaminerge Stimulation in Assoziation mit der Entwicklung von Dyskinesien geht im Tiermodell einher mit der veränderten Expression von verschiedenen Genen und Proteinen inklusive
•cFos
•deltaFosB
•preproenkephalin (bestätigt in postmortem-Hirnen von Parkinson-Patienten)
•preprodynorphin
•junB
•CdK5
•ERK1/2
•DARP32
•D1-Signal-Proteine
4. Diskontinuierliche dopaminerge Stimulation
DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION
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[Morissette et. Al, 1997; Aubert et al., 2005; Calon et al., 1998; Cenci et al., 1999; Blanchet et al., 2004; Pavon et al., 2006]
Inhalt
1. Einleitung Seite 06
2. Kleine Basalganglien-Physiologie 08
3. Kleine Basalganglien-Pathophysiologie 14
4. Diskontinuierliche dopaminerge Stimulation 16
5. Kontinuierliche dopaminerge Stimulation 21
6. Referenzen 35
DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION
20
Kontinuierliche dopaminerge Stimulation
Es zeigte sich schon zuvor, dass Dopaminagonisten (mit längerer Halbwertszeit als Levodopa) deutlich weniger Dyskinesien auslösen im Krankheitsverlauf.
Frage: Effekt über Wirkstoff oder über kontinuierlichere dopaminerge Stimulation?
5. Kontinuierliche dopaminerge Stimulation
[Rascol et al., 2000]
DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION
21
Kontinuierliche dopaminerge Stimulation
5. Kontinuierliche dopaminerge Stimulation
[Rascol et al., 2000]
DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION
22
Kontinuierliche dopaminerge Stimulation
5. Kontinuierliche dopaminerge Stimulation
DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION
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[Parkinson Study Group, 2009]
Kontinuierliche dopaminerge Stimulation
5. Kontinuierliche dopaminerge Stimulation
[Olanow et al., 2009]
DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION
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Kontinuierliche dopaminerge Stimulation
5. Kontinuierliche dopaminerge Stimulation
DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION
25
[Olanow et al., 2009]
Kontinuierliche dopaminerge Stimulation
5. Kontinuierliche dopaminerge Stimulation
[Rascol et al., 2011]
DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION
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Kontinuierliche dopaminerge Stimulation
Schwächen der ADAGIO-Studie:
•Diagnose Parkinson nicht ganz sauber (zusammengefasst wurden verlangt: 2 aus 3: Tremor, Rigor, Bradykinesie)
•Datenkollektion und Statistik durch Sponsor (Teva Pharmaceutical Industries)
•Warum soll Rasagilin 1mg neuroprotektiv sein, Rasagilin 2mg aber nicht?
•Unterschiede in der UPDRS-Veränderung minim (UPDRS I-III !!)
Spannende Ergebnisse, aber eine relevante Konklusion ist nicht ableitbar
Effekt via Wirkstoff oder kontinuierlichere dopaminerge Stimulation?
5. Kontinuierliche dopaminerge Stimulation
[Olanow et al., 2009]
DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION
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Kontinuierliche dopaminerge Stimulation
Dopamine Transporter Brain Imaging to Assess the Effects of Pramipexole vs Levodopa on Parkinson Disease Progression
5. Kontinuierliche dopaminerge Stimulation
[Parkinson Study Group, 2002]
DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION
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Kontinuierliche dopaminerge Stimulation
DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION
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5. Kontinuierliche dopaminerge Stimulation
[Parkinson Study Group, 2002]
Kontinuierliche dopaminerge Stimulation
Zusammenfassend:
Die Anwendung von Substanzen oder Strategien, welche eine möglichst kontinuierliche dopaminerge Stimulation gewährleisten, ist aus folgenden anzunehmenden Gründen günstig:
• Compliance
• Bessere motorische Kontrolle
• Verminderung motorischer Komplikationen im Verlauf
Wieweit die Substanz selber zur Förderung oder Verhinderung motorischer Komplikationen beiträgt, bleibt unklar.
DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION
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5. Kontinuierliche dopaminerge Stimulation
Kontinuierliche dopaminerge Stimulation
Praktische Aspekte
1. Kann ich problemlos von einer immediate release- auf eine extended release-Formulierung wechseln (overnight switch)?
Ja.
84.5% der mit Pramipexol IR behandelten Patienten wurden erfolgreich über Nacht auf Pramipexol ER umgestellt, ohne Umstellung der Dosis.
Ein 1:1-overnight switch wird in der Regel gut toleriert.
DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION
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5. Kontinuierliche dopaminerge Stimulation
[Rascol et al., 2010]
Praktische Aspekte
2. Ist eine extended release-Formulierung einer gleichen Substanz mit immediate release in der Wirkung ebenbürtig?
Ja.
Kein signifikanter Unterschied
betreffend Endpunkt „mittlerer
Anteil (in %) pro Tag im OFF
Kontinuierliche dopaminerge Stimulation
DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION
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5. Kontinuierliche dopaminerge Stimulation
[Schapira et al., 2011]
Inhalt
1. Einleitung Seite 06
2. Kleine Basalganglien-Physiologie 08
3. Kleine Basalganglien-Pathophysiologie 14
4. Diskontinuierliche dopaminerge Stimulation 16
5. Kontinuierliche dopaminerge Stimulation 21
6. Referenzen 35
DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION
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Referenzen/1
Abercrombie ED, Bonatz AE, Zigmond MJ. Eff ects of L-DOPA on extracellular
dopamine in striatum of normal and 6-hydroxydopamine-treated rats. Brain Res
1990; 525: 36–44.
Aubert I, Guigoni C, Hakansson K, et al. Increased D1 dopamine receptor
signaling in levodopa-induced dyskinesia. Ann Neurol 2005; 57: 17–26.
Bamford NS, Robinson S, Palmiter R, Joyce JA, Moore C, Meshul CK. Dopamine
modulates release from corticostriatal terminals. J Neurosci 2004; 24: 9541–52.
Bibbiani F, Costantini LC, Patel R, Chase TN. Continuous dopaminergic
stimulation reduces risk of motor complications in parkinsonian primates. Exp
Neurol 2005; 192: 73–78.
Blanchet PJ, Calon F, Morissette M. Relevance of the MPTP primate model in the
study of dyskinesia priming mechanisms. Parkinsonism Relat Disord 2004; 10:
297–304.
Calon F, Grondin R, Morissette M, et al. Molecular basis of levodopa-induced
dyskinesias. Ann Neurol 1998; 47: 70–78.
Cenci MA, Tranberg A, Andersson M, Hilbertson A. Changes in the
regional and compartmental distribution of FosB- and JunB-like
immunoreactivity induced in the dopamine-denervated rat striatum by
acute or chronic L-dopa treatment. Neuroscience 1999; 94: 515–27.
Floresco SB, West AR, Ash B, Moore H, Grace AA. Afferent modulation
of dopamine neuron fi ring diff erentially regulates tonic and phasic
dopamine transmission. Nat Neurosci 2003; 6: 968–73.
Grace AA. Phasic versus tonic dopamine release and the modulation of
dopamine system responsivity: a hypothesis for the etiology of
schizophrenia. Neuroscience 1991; 41: 1–24.
Heimer G, Rivlin-Etzion M, Bar-Gad I, Goldberg JA, Haber SN, Bergman
H. Dopamine replacement therapy does not restore the full spectrum of
normal pallidal activity in the 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetra-hydropyrine
primate model of parkinsonism. The Journal of Neuroscience 2006;
26(31):8101-8114.
Luquin MR, Scipioni O, Vaamonde J, Gershanik O, Obeso JA.
Levodopa-induced dyskinesias in Parkinson’s disease: clinical and
pharmacological classification. Mov Disord 1992; 7:117–124.
34
6. Referenzen
DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION
Referenzen/2
Marconi R, Lefebvre-Caparros D, Bonnet AM, Vidailhet M, Dubois B,
Agid Y. Levodopa-induced dyskinesias in Parkinson’s disease:
phenomenology and pathophysiology. Mov Disord 1994; 9:2–12.
Marsden CD, Parkes JD. Success and problems of long-term levodopa
therapy in Parkinson’s disease. Lancet 1977; 1:345–349.
Marsden CD. Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;
57:672–681.
Miyasaki JM, Martin W, Suchowersky O, Weiner WJ, Lang AE. Practice
parameter: initiation of treatment for Parkinson’s disease: an evidence-
based review. Report of the Quality Standards Subcommittee of the
American Academy of Neurology. Neurology 2002; 58:11–17.
Morissette M, Goulet M, Soghomonian JJ, et al. Preproenkephalin
mRNA expression in the caudate-putamen of MPTP monkeys after
chronic treatment with the D2 agonist U91356A in continuous or
intermittent mode of administration: comparison with L-DOPA therapy.
Brain Res Mol Brain Res 1997; 49: 55–62.2.
Obeso JA, Rodriguez-Oroz MC, Rodriguez M, et al. Pathophysiology of
the basal ganglia in PD. Trends Neurosci 2000; 23: 8–19.
6. Referenzen
DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION
35
Olanow CW, Rascol O, Hauser R, Feigin PD, Jankovic J, Lang A,
Langston W, Melamed E, Poewe W, Stocchi F, Tolosa E; ADAGIO
Study Investigators. A double-blind, delayed-start trial of rasagiline in
Parkinson's disease. N Engl J Med 2009; 361: 1268-78.
Olanow CW, Obeso JA, Stocchi F. Continuous dopamine-receptor
treatment of Parkinson’s disease: scientifi c rationale and clinical
implications. Lancet Neurol 2006; 5: 677-87.
Parkinson Study Group CALM Cohort Investigators. Long-term effect of
initiating pramipexole vs levodopa in early Parkinson disease. Arch
Neurol 2009; 66: 563-70.
Parkinson Study Group. Dopamine transporter brain imaging to assess
the effects of pramipexole vs levodopa on Parkinson disease
progression. JAMA 2002; 287: 1653-61.
Pavon N, Martin AB, Mendialdua A, Moratalla R. ERK phosphorylation
and FosB expression are associated with L-DOPA induced dyskinesia in
hemiparkinsonian mice. J Biol Psych 2006; 59: 64–74.
Referenzen/3
Rascol O, Fitzer-Attas CJ, Hauser R, Jankovic J, Lang A, Langston JW,
Melamed E, Poewe W, Stocchi F, Tolosa E, Eyal E, Weiss YM,
Olanow CW. A double-blind, delayed-start trial of rasagiline in
Parkinson's disease (the ADAGIO study): prespecified and post-hoc
analyses of the need for additional therapies, changes in UPDRS
scores, and non-motor outcomes. Lancet Neurol 2011; 10: 415-23.
Rascol O, Barone P, Hauser RA, Mizuno Y, Poewe W, Schapira AH, Salin L,
Sohr M, Debieuvre C; Pramipexole Switch Study Group. Efficacy,
safety, and tolerability of overnight switching from immediate-to once
daily extended-release pramipexole in early Parkinson’s disease.
Mov Disord. 2010 Oct 30;25(14):2326-32.
Rascol O, Goetz C, Koller W, Poewe W, Sampaio C. Treatment
interventions for Parkinson’s disease: an evidencebased assessment.
Lancet 2002; 359:1589-1598.
Rascol O, Brooks DJ, Korczyn AD, De Deyn PP, Clarke CE, Lang AE. A
five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early
Parkinson's disease who were treated with ropinirole or levodopa.
056 Study Group. N Engl J Med 2000; 342: 1484-91.
36
6. Referenzen
DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION
Schapira AH, Barone P, Hauser RA, Mizuno Y, Rascol O, Busse M,
Salin L, Juhel N, Poewe W; Pramipexole ER Studies Group. Extended-
release pramipexole in advanced Parkinson disease: a randomized trial.
Neurology. 2011 Aug 23;77(8):767-74.
Schultz W. Predictive reward signal of dopamine neurons. J
Neurophysiol 1998; 80: 1–27.
Schultz W. Behavior-related activity of primate dopamine neurons. Rev
Neurol (Paris) 1994; 150: 634–39.
Venton BJ, Zhang H, Garris PA, Phillips PE, Sulzer D, Wightman RM.
Real-time decoding of dopamine concentrationchanges in the caudate-
putamen during tonic and phasic firing. J Neurochem 2004; 89: 1284–
1295.