Embed Size (px)
DESCRIPTION
Doktorska disertacija, medicina, kardiologija
Citation preview
UNIVERZITET U NOVOM SADU MEDICINSKI FAKULTET NOVI SAD
ZNAČAJ NESELEKTIVNE
INTRAKORONARNE PRIMENE
NATRIJUM NITROPRUSIDA U
PRIMARNOJ PERKUTANOJ
KORONARNOJ INTERVENCIJI
DOKTORSKA DISERTACIJA
Mentori: Prof. dr Robert Jung Kandidat: dr Vladimir Ivanović Prof. dr Pavle Kovačević
Novi Sad, 2013. godine
2
UNIVERZITET U NOVOM SADU
MEDICINSKI FAKULTET NOVI SAD
KLJUČNA DOKUMENTACIJSKA INFORMACIJA
Redni broj:
RBR
Identifikacioni broj:
IBR
Tip dokumentacije:
TD
Monografska dokumentacija
Tip zapisa:
TZ
Tekstualni štampani materijal
Vrsta rada (dipl., mag., dokt.):
VR
Doktorska disertacija
Ime i prezime autora:
AU
Vladimir Ivanović
Mentor (titula, ime, prezime,
zvanje):
MN
Prof. dr Robert Jung
Prof. dr Pavle Kovačević
Naslov rada:
NR
Značaj neselektivne intrakoronarne primene Natrijum-
nitroprusida u primarnoj perkutanoj kornarnoj
intervenciji
Jezik publikacije:
JP
Srpski
Jezik izvoda:
JI
srp. / eng.
Zemlja publikovanja:
ZP
Srbija
Uže geografsko područje:
UGP
AP Vojvodina
Godina:
GO
2013.
3
Izdavač:
IZ
autorski reprint
Mesto i adresa:
MA
Medicinski fakultet , Hajduk Veljkova 3, 21000 Novi Sad
Fizički opis rada:
FO
(8 poglavlja / 121 stranica / 21 grafikon / 283
reference / 54 tabele)
Naučna oblast:
NO
Medicina
Naučna disciplina:
ND
Interna medicina, Kardiologija
Predmetna odrednica, ključne reči:
PO
Infarkt miokarda; Natrijum nitroprusid;
Perkutana koronarna intervencija; No-Reflow
fenomen; Mortalitet; Ishod lečenja;
UDK 616.127-005.8-08-036.8
Čuva se:
ČU
Biblioteka Medicinskog fakulteta U Novom
Sadu
Važna napomena:
VN
Izvod:
IZ
UVOD: Akutni infarkt miokarda sa ST
elevacijom predstavlja jedan od entiteta akutnog
koronarnog sindroma. Primarna perkutana
koronarna intervencija predstavlja
najsavremeniji način lečenja ovog entiteta.
Jedna od potencijalnih komplikacija procedure
predstavlja no reflow fenomen.
CILJ RADA: Da se izvrši evaluacija
intrakoronarne primene natrijum-nitroprusida
na klinički ishod nakon primarne perkutane
koronarne intervencije.
NULTA HIPOTEZA: Neselektivna
intrakoronarna primena Na-nitroprusida nakon
primarne Perkutane Coronarne Intervencije
(pPCI) ne utiče povoljno na klinički ishod
4
lečenja.
METODOLOGIJA: Istraživanje je bilo
prospektivno, otvoreno randomizirano. Pacijenti
su podeljeni u dve grupe: ispitanici-kojima je
ordiniran Natrijum nitroprusid tokom primerne
perkutane intervencije i kontrolna grupa- kojim
nije ordiniran lek. Praćen je niz kliničkih,
laboratorijskih, angiografskih i EKG i EHO
kardiografskih parametara.
REZULTATI: T testom postoji signifikantno
manja u vrednost CPK MB nakon 12 (p 0.003) i
18 (p 0.001) sati od intervencije u korist grupe
ispitanika, kao i signifikantno manja vrednost
LDH nakon 12 sati od intervencije u korist
grupe ispitanika (p 0.03). U ostalim značajnim
laboratorijskim, ehokardiografskim i
angiografskim parametrima ne postoji značajna
razlika između grupa u odnosu na primenenu
Natrijum-nitroprusida.
ZAKLJUČCI: Neselektivna intrakoronarna
primena Na-nitroprusida pozitivno utiče na
smanjenje vrednosti CPKMB nakon 12 i 18 sati,
kao i vrednosti LDH nakon 12 sati od primarne
perkutane koronarne intervencije. Neselektivna
intrakoronarna primena Na-nitroprusida nije
pokazala povoljnan uticaj na: TIMI protok i
TIMI MPG skor, rezoluciju ST segmenta,
sistolne i dijastolne ehokardiografske
parametre, srčanu slabost i smtrni ishod.
Dimenzije mitralnog anulusa u dijastoli, nakon
šest meseci od infarkta miokarda, su veće u
kontrolnoj grupi pacijenata što je posledica veće
zastupljenosti posteroinferiornih i
posteroinferolateralnih infarkta u ovoj grupi.
Primena Natrijum nitroprusida tokom pPCI nije
5
pokazala očekivani / željeni efekat na značajno
smanjenje mortaliteta nakon STEMI. Smrtnost
u periodu od 90-180 dana i srčana slabost je
veća u grupi ispitanika što je posledica veće
zastupljenosti anteroseptoapikalnih i
anteroseptoapikolateralnih infarkta u ovoj grupi.
Datum prihvatanja teme od strane
NN veća:
DP
20.12.2006.
Datum odbrane:
DO
Članovi komisije:
(ime i prezime / titula / zvanje /
naziv organizacije / status)
KO
predsednik: prof. dr Nada Čemerlić-Ađić,
vanredni profesor, interna medicina, Institut za
kardiovaskularne bolesti Vojvodine
član: prof. dr Gordana Panić, redovni profesor,
interna medicina, Institut za kardiovaskularne
bolesti Vojvodine
član: prof. dr Jadranka Dejanović, vanredni
pofesor, interna medicina, Institut za
kardiovaskularne bolesti Vojvodine
član: doc. dr Milovan Petrović, docent, interna
medicina, Institut za kardiovaskularne bolesti
Vojvodine
član: prof. dr Slobodan Obradović, vanredni
profesor, interna medicina, Vojno-medicinska
akademija, Beograd
6
University of Novi Sad
Faculty of Medicine
Key word documentation
Accession number:
ANO
Identification number:
INO
Document type:
DT
Monograph documentation
Type of record:
TR
Textual printed material
Contents code:
CC
Ph. D. Thesis
Author:
AU
MD Vladimir Ivanović
Mentor:
MN
prof. MD Robert Jung
prof. MD Pavle Kovačević
Title:
TI
SIGNIFICANCE OF UNSELECTED
INTRACORONARY USE OF
SODIUM-NITROPRUSSIDE IN
PRIMARY PERCUTANEOUS CORONARY
INTERVENTION
Language of text:
LT
Serbian
Language of abstract:
LA
eng. / serb.
Country of publication:
CP
Republic of Serbia
Locality of publication:
LP
Province of Vojvodina
7
Publication year:
PY
2013.
Publisher:
PU
Authors reprint
Publication place:
PP
Faculty of Medicine
Hajduk Veljkova 3, 21000 Novi Sad,
Physical description:
PD
8 chapters / 121 pages / 21 graf. / 283
referencess / 54 tab.
Scientific field
SF
Medicine
Scientific discipline
SD
Internal medicine, cardiology
Subject, Key words
SKW
Myocardial Infarction; Nitroprusside;
Percutaneous Coronary Intervention; No-
Reflow Phenomenon; Mortality; Treatment
Outcome;
UC 616.127-005.8-08-036.8
Holding data:
HD
University of Novi Sad Library of the Faculty of Medicine Hajduk Veljkova 3, 21000 Novi Sad, Serbia
Note:
N
Abstract:
AB
INTRODUCTION: Acute ST-elevation
myocardial infarction is an entity of the acute
coronary syndrome. Primary percutaneous
coronary intervention is the latest form of its
treatment. One of the potential procedural
complications is no-reflow phenomenon.
AIM: This paper aims to evaluate the effect of
intracoronary use of sodium-nitroprusside on the
treatment outcome after the primary
percutaneous coronary intervention.
NULL HYPOTHESIS: Unselected
intracoronary use of sodium-nitroprusside after
primary Percutaneous Coronary Intervention
8
(pPCI) does not influence favourably on the
treatment outcome.
METODOLOGY: It was a prospective,
unblinded randomized research. The patients
were divided into two groups. The group of
examinees consisted of patients who received
sodium-nitroprusside during the primary
percutaneous intervention and the ones who did
not receive it formed the control group. Series of
clinical, laboratory, angiography, ECG and
echocardiography parameters were followed-up.
RESULTS: T test showed significantly smaller
value of CPK MB 12 (p 0.003) and 18 (p 0.001)
hours after the intervention in favour of the
group of examinees as well as significantly
lower value of LDH 12 hours after the
intervention also in favour of the group of
examinees (p 0.03). Other significant laboratory,
echocardiography and angiography parameters
showed no significant difference between the
groups when referring to the use of sodium-
nitroprusside.
CONCLUSIONS: Unselected intracoronary use
of sodium-nitroprusside positively influences on
the decrease of CPKMB values after 12 and 18
hours as well as on the values of LDH after 12
hours from the primary percutaneous coronary
intervention. Unselected intracoronary use of
sodium-nitroprusside showed no positive
influence on: TIMI flow and TIMI MPG score,
ST segment resolution, systolic and diastolic
echocardiography parameters, heart failure and
fatal outcome. Six months after the myocardial
infarction the dimensions of mitral annulus in
diastole were larger in the control patient group
9
which is a consequence of the increased presence
of posteroinferior and posteroinferolateral
infarctions in this group. The use of sodium-
nitroprusside during the pPCI did not show
expected / desired effect on the significant
decrease in mortality after STEMI. Mortality in
the period from 90 to 180 days and heart failure
were larger in the group of examinees as a
consequence of having more anteroseptal apical
and anteroseptal apical-lateral infarctions in this
group.
Accepted on Scientific Board on:
AS
20.12.2006.
Defended:
DE
Thesis Defend Board:
DB
president: prof. dr Nada Čemerlić-Ađić,
professor, internal medicine, Institute for
cardiovascular disease of Vojvodina
member: prof. dr Gordana Panić, professor,
internal medicine, Institute for cardiovascular
disease of Vojvodina
member: prof. dr Jadranka Dejanović, professor,
internal medicine, Institute for cardiovascular
disease of Vojvodina
member: doc. dr Milovan Petrović, assist
professor, internal medicine, Institute for
cardiovascular disease of Vojvodina
member: prof. dr Slobodan Obradović,
professor, internal medicine, Military-Medical
Academy, Belgrade
10
SADRŽAJ
1. UVOD................................................................................................................................... 3
1,1 EPIDEMIOLOGIJA ISHEMIJSKE BOLESTI SRCA...................................................................................... 3
1.2 KLINIČKE MANIFESTACIJE ISHEMIJSKE BOLESTI SRCA ........................................................................... 3
1.3 DEFINICIJA(3)
............................................................................................................................. 3
1.4. ETIOPATOGENEZA ....................................................................................................................... 3
1.5. PATOGENEZA ATEROSKLEROZE ...................................................................................................... 3
1.6. SIMPTOMI I ZNACI ....................................................................................................................... 3
1.7. DIJAGNOSTIČKI POSTUPAK ............................................................................................................ 3
1.8. EKG MANIFESTACIJA ................................................................................................................... 3
1.9. EVALUACIJA BIOMARKERA NEKROZE MIOKARDA................................................................................. 3
1.10. NEINVAZIVNE DIJAGNOSTIČKE METODE............................................................................................ 3
1.11. INVAZIVNE DIJAGNOSTIČKE METODE ............................................................................................... 3
1.12 KOMPLIKACIJE AKUTNOG INFARKTA MIOKARDA ................................................................................ 3
1.13. TERAPIJA AKUTNOG INFARKTA MIOKARDA ....................................................................................... 3
1.14 NO-REFLOW FENOMEN................................................................................................................ 3
Angiografska dijagnoza i procena no-reflow fenomena. ........................................................... 3
Incidenca i predisponirajući faktori ............................................................................................ 3
Kliničke manifestacije i ishod ..................................................................................................... 3
Patofiziologija koronarnog no reflow fenomena ....................................................................... 3
Tretman no reflow fenomena .................................................................................................... 3
Prevencija no reflow fenomena ................................................................................................. 3
2. CILJ RADA ............................................................................................................................ 3
3. NULTA HIPOTEZA................................................................................................................. 3
4. METODOLOGIJA RADA......................................................................................................... 3
Konstrukcija i način izbora uzorka: ............................................................................................ 3
Kriterijumi za uključenje u kliničko ispitivanje su: ...................................................................... 3
Kriterijumi za isključivanje iz studije:.......................................................................................... 3
Osnovne metode statističke obrade podataka .......................................................................... 3
Ustanova u kojoj je urađeno istraživanje:.................................................................................. 3
5. REZULTATI ........................................................................................................................... 3
6. DISKUSIJA ........................................................................................................................... 3
7. ZAKLJUČCI............................................................................................................................. 3
8. LITERATURA.......................................................................................................................... 3
1
1. UVOD
1,1 Epidemiologija ishemijske bolesti srca
Bolesti kardiovaskularnog sistema predstavljaju najčešći pojedinačni uzrok smrti u
svetu. Oko 30% ukupnog globalnog mortaliteta uzrokuju kardiovaskularne bolesti što čini
preko 17,3 miliona umrlih godišnje(1).
U različitim epidemiološkim studijama visoko razvijenih zemalja u svetu i pored
značajnog smanjenja stope mortaliteta od kardiovaskularnih oboljenja ova stopa je i dalje
veoma visoka (42%) (2).
U siromašnim i srednje razvijenim zemljama sveta mortalitet od kardiovaskularnih
bolesti dostiže i do 80%.
Eksperti Svetske zdravstvene organizacije predviđaju da će do 2030. godine
kardiovaskuarlne bolesti i dalje ostati vodeći pojedinačni uzrok smrti u svetu(1).
U Evropi kardiovaskuarne bolesti uzrokuju 48% od ukupnog mortaliteta(2). U
zemljama Evropske unije, severne, zapadne i južne Evrope stopa mortaliteta je manji nego
u zemljama istočne i centralne Evrope što je posledica bolje edukacije stanovništva i bolje
organizovane zdravstvene službe u ekonomski razvijenim zemljama.
1.2 Kliničke manifestacije ishemijske bolesti srca
• Angina pektoris stabilis
• Akutni koronarni sindrom
2
• Srčana slabost
• Poremećaji ritma i provođenja
• Iznenadna smrt
• Nema (silent) ishemija
Akutni koronarni sindrom u sebi sadrži tri entiteta STEMI (akutni infarkt miokarda
sa ST elevacijom), NSTEMI (akutni infarkt miokarda bez ST elevacije) i nestabilnu
anginu pektoris. Diferencijacija između ova tri entiteta se pravi na osnovu EKG promena i
biohumoralnog sindroma za nekrozu miokarda.
1.3 Definicija(3)
Kriterijumi za akutni infarkt miokarda:
Termin akutni infarkt miokarda treba koristiti kada postoje dokazi miokardne
nekroze u kliničkim okolnostima povezanim sa ishemijom miokarda. Pod ovim
okolnostima bilo koji od sledećih kriterijuma predstavlja dijagnozu akutnog infarkta
miokarda:
1. Nalaz porasta i/ili pada kardiospecifičnih enzima (preferira se Troponin) za
najmanje jednu vrednost iznad devedestdevetog percentila od gornje vrednosti referentnog
limita zajedno sa dokazom miokardne ishemije koji obuhvata najmanje jedan od sledećih
kriterijuma:
Simptomi ishemije
EKG promene indikativne za novu ishemiju (nove ST-T promene ili novonastali
kompletni blok leve grane hisovog snopa)
Razvoj patološkog Q zubca u EKG-u
Imidžing dokaz novog gubitka vijabilnog miokarda ili novog regionalnog ispada
segmentne kinetike
2. Iznenadna, neočekivana srčana smrt, uključujući srčani zastoj, često sa
simptomima koji sugerišu ishemiju miokarda praćeno verovatno novom ST elevacijom ili
novonastalim kompletnim blokom leve grane hisovog snopa, i /ili nalazom svežeg tromba
na koronarografiji i/ili na autopsiji, ali da je smrt nastala pre dolaska nalaza biomarkera za
nekrozu miokarda ili da se smrt desila pre moguće pojave biomarkera za nekrozu
miokarda u krvi.
3. Za perkutanu koronarnu intervenciju u pacijenata sa normalnim nalazom
tropnina u krvi pre intervencije: porast biomarkera za nekrozu miokarda iznad
3
devedesetdevetog percentila je indikativnan za periproceduralnu miokardnu nekrozu.
Trostruki porast biomarkera za nekrozu miokarda iznad devedestdevetog percentila
predstavlja infarkt miokarda povezan sa perkutanom koronarnom intervencijom. Subtip
predstavlja dokumentovana, prepoznata tromboza stenta.
4. Za koronarni bypass u pacijenata sa normalnim nalazom tropnina u krvi pre
intervencije: porast biomarkera za nekrozu miokarda iznad devedesetdevetog percentila je
indikativnan za periproceduralnu miokardnu nekrozu. Petostruki porast biomarkera za
nekrozu miokarda iznad devedestdevetog percentila plus novi patološki Q zubac ili
novonastali kompletni blok leve grane hisovog snopa ili angiografski dokumentovana
novonastala okluzija grafta ili nativnog krvnog suda, ili imidžing dokaz novog gubitka
vijabilnosti miokarda predstavlja infarkt miokarda povezan sa koronarnim bypass
graftingom.
5. Nalaz akutnog infarkta miokarda srca na obdukciji.
1.4. Etiopatogeneza
Najčešći uzrok ishemijske bolesti srca, u čak oko 90% slučajeva, je ateroskleroza
epikardijalnih koronarnih arterija.(4) U slučaju akutnog infarkta miokarda, kada je uzrok
ateroskleroza, dolazi do pojave erozije, fisure, rupture ili ulceracije aterosklerotskog plaka,
nakon godina indolentnog rasta. Ovako izmenjeni aterosklerotski plak postaje visoko
trombogen.(5,6) Odgovor na pitanje zašto dolazi do destabilizacije aterosklerotskog plaka
još uvek nam, na žalost, nije poznat. Na mestu fisure, rupture ili ulceracije
aterosklerotskog plaka dolazi do ubrzane adhezije i aktivacije trombocita sa formiranjem
trombocitnog tromba. Iz trombocita se oslobađa tromboksan A2 koji ima jako
vazokonstriktorno dejstvo. Aktivira se koagulacioni mehanizam sa sledstvenim
formiranjem intraluminalnog tromba, što dovodi do suženja infarktne koronarne arterije,
sve do potpune okluzije. Dolazi do progresivnog smanjenja prokrvljenosti sa pojavom
ishemije, koja ako traje dovoljno dugo, dovodi do nekroze miokarda odnosno akutnog
infarkta.
Kod bolesnika koji su bolovali od koronarne bolesti, a iznenada umrli (u roku od
6h), u 75% slučajeva obdukcija je utvrdila intrakoronarni tromb sa rupturom plaka, a u
19% slučajeva nađen je tromb sa fisurom plaka.(7)
4
U izvesnim slučajevima, mnogo ređe, signifikantno suženje lumena koronarne
arterije može da nastane i kao posledica krvarenja unutar starog aterosklerotskog plaka.
Krvarenje unutar plaka dovodi do njegovog zadebljanja, tako da suženje lumena krvnog
suda u kratkom roku od nesignifikantnog postaje signifikantno.(8,9)
Niz studija, na obdukcionom materijalu ili koronarografski potvrdile su u malom
broju slučajeva (manje od 5%), da infarkt miokarda može da nastane i u pacijenata bez
aterosklerotskih promena na epikardijalnim koronarnim arterijama.(10,11,12) U tim
slučajevima, uzrok ishemijske bolesti srca su ostale bolesti koje utiču na koronarne
arterije, u koje spadaju arteritisi različite etiologije, kolagene vaskularne bolesti,
metaboličko intimalno proliferativno oboljenje, spoljna kompresija koronarnog krvnog
suda, koronarne aneurizme, koronarne embolije, koronarni arterijski spazam, koronarne
arterijske anomalije, koronarne anatomske varijacije, trauma, mikrovaskularna bolest srca,
sindrom X, neravnoteža između zahteva i snabdevenošću miokarda kiseonikom.(13)
1.5. Patogeneza ateroskleroze
Vaskularna homeostaza se održava zahvaljujući balansu između
vazokonstriktornih i vazodilatatornih, proadhezivnih i antiadhezivnih, kao i
prokoagulantnih i antikoagulantnih osobina endotelnih ćelija krvnih sudova(14). Faktori
rizika za kardiovaskularne bolesti mogu da naruše ovu homeostazu stvarajući uslove za
pojavu disfunkcije endotela i zapaljenske reakcije, koje mogu dovesti do strukturnih
promena u zidu krvnog suda(15, 16,17). Ove promene čine suštinu dinamičnog i progresivnog
procesa koji se naziva ateroskleroza.
Sve je više dokaza da inflamatorni procesi imaju kauzalnu ulogu u povezivanju
dejstva faktora rizika sa aterogenezom. Serija događaja započinje aktivacijom protein
kinaze C i redoks senzitivnih transkripcionih faktora npr. nuklearnog faktora-kB (NF-kB)
koji je odgovoran za povećanje ekspresije gena za enzime koji dovode do oksidativnog
stresa (npr. nikotinamid adenin dinukleotid (NADPH) oksidaza, ksantin oksidaza, 12/15-
lipoksigenaza, mijeloperoksidaza i NO sintetaza), angiotenzin konvertujući enzim i
lokalnu produkciju angiotenzina II i ekspresiju adhezionih molekula na endotelnim
ćelijama(18). Stanje oksidativnog stresa podrazumeva stvaranje reaktivnih kiseoničnih
radikala (reactive oxigen species - ROS) koji dovode do aktivacije redoks senzitivnih gena
5
i oksidativne modifikacije lipoproteina male gustine (oxLDL). Angiotenzin II (ATII) je
važan induktor oksidativnog stresa u krvnom sudu(18).
Endotelna disfunkcija podrazumeva smanjeno stvaranje ili inhibiciju dejstva azot
oksida (NO) i/ili poremećaj ravnoteže faktora poreklom iz endotela koji dovode do
vazodilatacije ili vazokonstrikcije, kao što su endotelin-1 (ET-1), angiotenzin II i
prooksidativni enzimi.(14) NO ima centralnu ulogu u sprečavanju disfunkcije endotela, jer
pored vazodilatatornog efekta predstavlja važno intraćelijsko antiinflamatorno sredstvo.
Prema rezultatima in vitro studija NO može da inhibira NF-kB, adheziju i migraciju
leukocita, adheziju i aktivaciju trombocita na endotel, kao i migraciju i proliferaciju
glatkih mišićnih ćelija. Deo antiinflamatornih učinaka NO može se objasniti i inhibicijom
prooksidativnih i proinflamatornih signala ATII. Naime, NO vrši inhibiciju transkripcije
AT1 receptora za angiotenzin II. Membranski receptor tip II za oksidovani LDL, koji
pripada C tipu familije lektina (lectin like oxLDL receptor-1, LOX-1) ima ključnu ulogu u
započinjanju i održavanju stanja endotelne disfunkcije.(18) Hiperholesterolemija,
hipertenzija (angiotenzin II i endotelin-1), rezistin i hiperglikemija povećavaju ekspresiju
LOX-1(18), čijom aktivacijom dolazi do indukcije oksidativnog stresa i aktivacije redoks
senzitivnih transkripcionih faktora (NF-kB) koji dovode do ekspresije velikog broja gena
u endotelnim ćelijama, među kojima i gena za LOX-1, AT1 receptor i angiotenzin
konvertujući enzim(17). Povećan broj LOX-1 receptora na endotelu omogućava endocitozu
velikih količina oxLDL, što još više povećava ekspresiju samih receptora. OxLDL putem
LOX-1 i sledstvene aktivacije NF-kB, vrši nishodnu regulaciju aktivnosti endotelne azot
monoksid sintetaze i smanjuje koncentraciju azot monoksida. Na ovaj način aktivnost
LOX-1 receptora uvećava stepen endotelne disfunkcije, koja prethodi stvaranju
aterosklerotskog plaka.
Hiperholesterolemija, odnosno oksidovani lipoproteini male gustine (oxLDL)
inhibiraju endotelnu azot monoksid sintetazu, smanjuju unutarćelijsku koncentraciju NO i
dovode do aktivacije endotelnih ćelija, odnosno ekspresije adhezionih molekula za
leukocite. OxLDL indukuje ekspresiju CD40 i CD40L na ćelijama ateroma, a interakcija
solubilnog CD40 sa CD40 na endotelu rezultira stvaranjem reaktivnih kiseoničnih
radikala, koji inhibiraju sintezu NO, što dovodi do disfunkcije endotela. Angiotenzin II
inhibira dejstvo NO, dovodi do produkcije reaktivnih kiseoničnih radikala (ROS),
povećava ekspresiju proinflamatornih citokina interleukina (IL)-6 i monocitnog
hemoatraktantnog proteina-1 (MCP-1) i vaskularnog ćelijskog adhezionog molekula
(VCAM-1) na endotelnim ćelijama. Prema eksperimentalnim rezultatima i CRP smanjuje
6
produkciju NO. Ovakve modifikacije endotelnih ćelija su osnov za započinjanje
inflamatorne reakcije, stvarajući uslove za inicijaciju i progresiju aterosklerotske lezije.
U osnovi inflamatornih procesa aterogeneze su tri ćelijska fenomena: adhezija
monocita na aktivirane endotelne ćelije, transmigracija u subendotel, preuzimanje
oksidovanog LDL u makrofage i migracija i proliferacija glatkih mišićnih ćelija
(GMĆ).(16,20) LDL, proinflamatorni citokini IL-1β, IL-18, faktor tumorske nekroze-α (TNF-
α), C-reaktivni protein, rezistin, signali sa receptora koje aktiviraju proteaze (PAR) i
interakcija CD40 i CD40 liganda koji se nalaze na svim prisutnim ćelijskim elementima,
dovode do inflamatorne aktivacije endotelnih ćelija. Ona podrazumeva aktivaciju
transkripcionog faktora NF-kB i sledstvenu ekspresiju gena za adhezione molekule i
hemokine (selektini, adhezioni molekul vaskularnih ćelija-1 (VCAM-1), interćelijski
adhezioni molekul-1 (ICAM-1) i monocitni hemoatraktantni protein-1 (MCP-1). (16,20)
Nakon adherencije, monociti prolaze između endotelnih ćelija i migriraju u
subendotel u pravcu koncentracionog gradijenta MCP-1, interakcijom MCP-1 sa CCR2
receptorom za hemokine na monocitima. U intimi arterija pod uticajem faktora stimulacije
kolonija za monocite (M-CSF), koji potiče iz endotela, a kasnije i GMĆ, dolazi do
diferencijacije monocita u makrofage, koji eksprimiraju scavenger receptore (SR-A,
CD36) i lectinlike oxLDL receptor-1 (LOX-1). Ovi receptori posreduju preuzimanje i
degradaciju modifikovanih LDL čestica. Uklanjanje i sekvestracija modifikovanih LDL
čestica su važni delovi inicijalne, protektivne uloge makrofaga u inflamatornom odgovoru,
čime se umanjuju efekti LDL na endotelne i glatke mišićne ćelije. Međutim, makrofagi ne
poseduju regulatorne mehanizme nadzora nad ulaskom holesterola iz LDL čestica, pa
postaju prepunjeni holesterolskim estrima i pretvaraju se u tzv. penaste ćelije, koje
zajedno sa T limfocitima predstavljaju osnovu za inicijalne aterosklerotske lezije, masne
pruge.(16) Pod uticajem oxLDL i citokina penaste ćelije izlučuju ROS, ATII i
proinflamatorne citokine koji predstavljaju hemotaktičke stimuluse za dalju adherenciju
leukocita, povećanje ekspresije SR i replikaciju samih makrofaga.(16)
U subendotelu se mogu naći i T limfociti, dendritične ćelije i mastociti. Ox-LDL,
kao i drugi antigeni u okviru ateroma, dovode do aktivacije T ćelija i sekrecije citokina
koji utiču na aktivnost makrofaga, endotelnih i GMĆ(16). Interakcija CD40 na aktiviranim
T limfocitima, GMĆ i endotelu i CD40L na makrofagima, dovodi do ekspresije SR,
tkivnog faktora (TF), matriksnih metaloproteinaza (MMP) i proinflamatornih citokina,
koji nastavljaju zapaljensku reakciju.(20) IL-1 i TNF-α poreklom iz Th1 limfocita
povećavaju ekspresiju PAR, čijom aktivacijom dolazi do progresije aterosklerotske lezije.
Degranulacijom mastocita otpuštaju se TNF-α, heparin i serin proteaze koje mogu da
7
aktiviraju inaktivne MMP i učestvuju u genezi angiotenzina.(16) Ukoliko su faktori rizika
koji su doveli do endotelne disfunkcije i zapaljenske reakcije i dalje prisutni, aterom
progredira od stadijuma masne pruge ka kompleksnim lezijama.(16).
Kontinuirana sekrecija citokina iz aktiviranih endotelnih, penastih i T ćelija dovodi
do evolucije masne pruge u kompleksnu leziju. Ove lezije se karakterišu proliferacijom
GMĆ, njihovom migracijom u intimu, sintezom kolagena i formiranjem gustog
ekstraćelijskog matriksa. Pod uticajem OxLDL, ROS i IL-1, TNF-α penaste ćelije izlučuju
MMP9 i faktor rasta poreklom iz trombocita (PDGF). MMP9 razgrađuje bazalnu
membranu GMĆ, što omogućava njihovu migraciju, a PDGF je odgovoran za njihovu
proliferaciju i stvaranje fibrozne kape. IL-1 i TNF-α indukuju ekspresiju PAR-2 na GMĆ
čijom stimulacijom dolazi do njihove migracije, proliferacije i sinteze kolagena.
Neprekidna sekrecija citokina npr. MCP-1 iz penastih i endotelnih ćelija, kao i IL-1, TNF-
α iz T limfocita, odgovorna je za ekspresiju PAR, CD40/CD40L i LOX-1, čijom
aktivacijom dolazi do ekspresije novih adhezionih molekula, pristizanja novih monocita,
lipidne akumulacije, održavanja zapaljenja, aktivacije GMĆ, neovaskularizacije i rasta
plaka. TNF-α stimuliše GMĆ na produkciju IL-6, koji je glavni induktor transkripcije
gena za CRP. Pucanjem sitnih fragilnih krvnih sudova u plaku nastaju hemoragije i in situ
tromboze, pri čemu se stvara trombin koji aktivacijom PAR-2 na GMĆ dovodi do njihove
migracije i proliferacije, a aktivacijom PAR1 na trombocitima indukuje sekreciju PDGF i
faktora transformacije-β (TGF- β), koji je najjači stimulus GMĆ za sintezu kolagena.
Proinflamatorni citokini iz aktiviranih Th1 limfocita, npr. interferon (IFN)-γ, mogu
da inhibiraju sintezu kolagena koji je neophodan za integritet fibrozne kape.(15,16)
Zanimnjivo je da i makrofagi i GMĆ indukovane proinflamatornim citokinom IL-18 iz
makrofaga produkuju IFN-γ, koji dalje podstiče stvaranje Th1 subpopulacije limfocita.
Akumulacija velike količine oxLDL ima toksičan efekat na makrofage i GMĆ, pri čemu
nastaje nekrotično jezgro. Rast lipidno - nekrotičnog jezgra dovodi do destabilizacije
plaka.(15,16) Raspadanjem penastih ćelija estri holesterola dospevaju u ekstraćelijsku sredinu
plaka i neprekidno podstiču zapaljenje.(15,16) Apoptoza GMĆ pod uticajem CD40L dovodi
do smanjivanja sinteze kolagena i istanjivanja fibrozne kape.(19) . Proinflamatorni citokini
IL-1β, IL-18, TNF-α, oxLDL, CD40L i glikemija dovode do prevelike ekspresije
intersticijalne kolagenaze (MMP-1), gelatinaze A (MMP-2), stromelizina (MMP-3) i
stromelizina-3 (MMP-11) u endotelnim ćelijama i gelatinaze B (MMP-9) u GMĆ i
makrofagima. Aktivacija matriksnih metaloproteinaza je još jedan razlog degradacije
kolagena i eventualne rupture fibrozne kape, odnosno akutne tromboze u krvnom sudu.
8
Pod uticajem hemodinamskog stresa dolazi do rupture istanjene fibrozne kape, dok
oxLDL i citokini iz aterosklerotskog plaka dovode do apoptoze endotelnih ćelija ili
razgradnje njihove bazalne membrane i superficijalne erozije vulnerabilnog plaka.(16) Ove
promene dovode do ispoljavanja protrombotičnog sadržaja jezgra u lumen krvnog suda.
Inflamatorni medijatori iz plaka, posebno IL-1, TNF-α i CD40L povećavaju ekspresiju TF
na endotelnim ćelijama i makrofagima, a MMP9 vrši razgradnju inhibitora puta tkivnog
faktora.(16) Ogoljen subendotelni kolagen, TF i von Willebrand-ov faktor započinju
stvaranje trombina, koji otpočinje koagulaciju i preko PAR-1 povećava ekspresiju
glikoproteinskih receptora GPIIb/IIIa i agregaciju trombocita. Aktivirani trombociti
izlučuju solubilni CD40, koji vezivanjem za CD40 na endotelnim ćelijama indukuje
ekspresiju adhezivnih molekula, hemokina i dalje pojačava zapaljensku reakciju.
Zapaljenska reakcija stoga ima veoma važnu ulogu u svim stadijumima
aterogeneze, od endotelne disfunkcije, preko započinjanja stvaranja aterosklerotske lezije,
progresije i njene destabilizacije.(15,16)
Sa potencijalnog terapijskog stanovišta važno je pomenuti da se u zidu krvnog
suda pored proinflamatornih nalaze i mnogobrojni antiinflamatorni činioci, npr
peroksizom proliferator–aktivirani receptori (PPAR) PPARα i PPARγ, NO, lipoproteini
visoke gustine (high density lipoproteins –HDL-holesterol /H/), TGF-β, IL-10, IL-13 i IL-
4.(21) Masne kiseline (npr. n-3 masne kiseline) i eikosanoidi, kao i sintetski lekovi (fibrati i
tiazolidinedioni) predstavljaju ligande jedarnih receptora PPARα i PPARγ.(21) PPARγ
agonisti u makrofagima, GMĆ i endotelnim ćelijama inhibiraju ekspresiju gena za
inducibilnu azot monoksid sintetazu (iNOS), superoksid dismutazu, adhezione molekule,
hemokine i neke interleukine, npr. IL-6 i TNFα, matriksne metaloproteinaze, kao i
proaterogene afekte ATII.(21) Većina antiinflamatornih efekata PPARγ agonista ostvaruje
se inhibicijom aktivatornog proteina-1 (AP-1) i nuklearnog faktora-kB (NFkB) i na taj
način se inhibira stvaranje velikog broja različitih proinflamatornih činioca uključenih u
sve stadijume aterogeneze.(21)
Rezultati više objavljenih studija dosledno potvrđuju da primena inhibitora HMG-
CoA reduktaze u primarnoj i sekundarnoj prevenciji dovodi do smanjenja smrtnosti od
kardiovaskularnih bolesti u čijoj je osnovi proces ateroskleroze. Međutim, ovaj efekat ne
može se u potpunosti objasniti njihovim efektom na smanjenje LDL holesterola, s obzirom
da su statini podjednako efikasni i u osoba sa normalnim vrednostima holesterola. Sve je
više dokaza da statini, nezavisno od hipolipidemijskog, imaju i antiinflamatorni,
antioksidativni, antiproliferativni, antikolagenolitički i profibrinolitički efekat.(22) In vivo
studije potvrđuju da je primena statina u vezi sa usporavanjem progresije, stabilizacijom i
9
regresijom aterosklerotskog plaka.(22) Ovi efekti mogu se objasniti inhibicijom stvaranja
mevalonata, farnezil pirofosfata i geranilgeranil pirofosfata, koji aktiviraju veoma važne
ćelijske signalne molekule. Npr. farnezil pirofosfat aktivira ras proteine, a geranilgeranil
pirofosfat aktivira familiju G proteina RhoA, Rac1 i Cdc42, uključenih u ćelijski rast i
proliferaciju, endotelnu funkciju (eNOS, NADPH oksidaza) i fibrinolitički balans (PAI-1 i
tPA).(22)
1.6. Simptomi i znaci
Kod oko polovine slučajeva akutnog infarkta miokarda čini se da postoji neki
precipitirajući faktor njegovog nastanka, kao što je izražen fizički napor, emocionalni
stres, neka hirurška intervencija, konzumiranje veće količine hrane ili alkohola, dok u
drugoj polovini akutni infarkt nastaje bez nekog od pomenutih precipitirajućih faktora.
Infarkt miokarda može da se javi u bilo koje doba dana, ali se najčešće javlja u jutarnjim
satima nakon buđenja. Ovaj cirkardijalni pik verovatno je posledica pojačanog tonusa
simpatikusa, kao i povećane tendencije tromboza u periodu od 6 do 12 časova.(23)
Osnovni simptom je bol, koji pacijenti opisuju kao najjači bol po intenzitetu koji
su ikada osetili. Po karakteru može biti u vidu stezanja, pečenja, čupanja, probadanja,
pritiska i sl. Tipično je lokalizovan u sredogruđu i/ili epigastrijumu, sa širenjem ka
ramenima, rukama – češće levoj ruci sa ulnarne strane, ređe vratu, donjoj vilici, abdomenu
do umbilikusa i leđima.(24) U nekim slučajevima bol je odsutan, što se najčešće javlja kod
dijabetičara i starijih bolesnika, hronične obstruktivne bolesti pluća i hroničnog
alkoholizma. Kod starijih bolesnika infarkt miokarda može da se manifestuje kao
iznenadni nedostatak vazduha koji može progredirati do plućnog edema.
Drugi oblici manifestacije infarkta sa ili bez prisustva bola u grudima su iznenadni
gubitak svesti, konfuzno stanje, palpitacije, periferne embolizacije ili samo neobjašnjivi
pad krvnoga pritiska.(25)
Pacijent je preplašen, najčešće uznemiren. Usled povećanog tonusa simpatikusa
bol je najčešće praćen hladnim znojem, bledom lepljivom kožom, a zbog smanjenog
minutnog volumena i perifernom cijanozom. Kod bolesnika kod kojih je zahvaćen donji
zid miokarda leve komore, zbog nadražaja vagusa, često se javlja mučnina i povraćanje. U
četvrtine bolesnika sa zahvaćenim prednjim zidom miokarda leve komore može da se,
zbog hiperaktivnosti simpatičkog nervnog sistema, javi povišen krvni pritisak i
10
tahikardija, dok se u polovine bolesnika za zahvaćenim donjim zidom zbog
hiperaktivnosti parasimpatičkog nervnog sistema može javiti hipotenzija i bradikardija.(26)
Rackley i sar.(27) su pokazali linearnu zavisnost između parametara funkcije leve
komore i verovatnoće razvoja, odnosno pojave kliničkih znakova počevši od dispnoe pa
do razvoja najtežeg oblika popuštanja srca – kardiogenog šoka. Kada je zahvaćeno 8%
miokarda leve komore javlja se redukcija u dijastolnoj komplajansi. Kod zahvaćenosti
15% miokarda leve komore dolazi do pada ejekcione frakcije i porasta enddijastolnog
pritiska i enddijastolnog volumena leve komore. Kada patološka zona prelazi 25%
miokarda javljaju se klinički znaci slabosti srca, a kardiogeni šok nastupa kada je
zahvaćeno 40% miokarda.
U pacijenata sa zahvaćenim prednjim zidom periapikalno može da se unutar prvih
dana infarkta palpira diskinetični udar. Auskultatorno na srcu mogu da se jave:(25)
• treći i četvrti srčani ton
• oslabljeni srčani tonovi
• paradoksalno cepanje drugog srčanog tona
• tranzitorni sistolni šum, mezo ili telesistolni, na vrhu srca kao posledica
disfunkcije mitralnog aparata.
• perikardno trenje kao posledica epistenokardičnog perikarditisa
Karotidni puls je često smanjenog punjenja kao odraz smanjenog minutnog
volumena. Jugularna venska distenzija sa normalnim auskultatornim nalazom nad plućima
može da ukazuje na zahvaćenost i miokarda desne komore.
Krvni pritisak je u većine pacijenata, naročito onih pacijenata, sa transmuralnim
infarktom i pridruženim infarktom desne komore snižen za oko 10-15 mmHg u odnosu na
period pre infarkta.
Fizikalni nalaz na plućima, zavisno od srčane slabosti, može biti različit od
normalnog nalaza pa do razvoja plućnog edema. Prema klasifikaciji koju je ustanovio
Killip još 1967. godine može se proceniti i rana prognoza bolesti:(28)
I stepen: nema pukota na plućima, ne čuje se treći ton. Sreće se u oko 35 %
bolesnika. Smrtnost je od 0–5%.
II stepen : pukoti se čuju na oko 50% područja plućnih polja, čuje se treći ton.
Sreće se u oko 35-50% bolesnika. Smrtnost je oko 10–20%.
III stepen : pukoti se čuju na više od polovine područja pluća, čest nalaz je edem
pluća. Sreće se u oko 5-10% bolesnika. Smrtnost je oko 35–45%.
IV stepen : kardiogeni šok. Sreće se u oko 10% bolesnika. Smrtnost je oko 85-
95%.
11
1.7. Dijagnostički postupak
Temelji se na anamnestičkim podacima i laboratorijskim nalazima, koji
obuhvataju:
• elektrokardiografske promene
• laboratorijske pokazatelje (porast aktivnosti enzima u serumu, nespecifične
hematološke promene uzrokovane nekrozom i upalom)
• neinvazivne i
• invazivne dijagnostičke metode
1.8. EKG manifestacija
Elektrokardiografska detekcija infarkta miokarda
EKG je integralni deo dijagnostičkih procedura kod pacijenata sa suspektnim
infarktom miokarda.(29,30) Akutne ili razvojne promene u ST-T formaciji na EKG-u, kao i
pojava Q zubca, potencijalno omogućavaju kliničaru da odredi infarktnu arteriju i da
proceni količinu miokarda koji je pod rizikom. Dominacija koronarne arterije, veličina i
distribucija arterijskih segmenta, prisustvo kolaterala, lokalizacija, proširenost i ozbiljnost
koronarne stenoze su faktori koji utiču na EKG manifestacije miokardne ishemije.(31) EKG
sam po sebi je često insuficijentan u dijagnostikovanju ishemije miokarda i infarkta pošto
promene u ST segmentu mogu da se vide i u drugim stanjima kao što su akutni
perikarditis, hipertrofija miokarda leve komore, kompletni blok leve grane hisovog snopa,
Brugada sindrom i stanje rane repolarizacije.(32) Q zubac može da se razvije i u stanjima
fibroze miokarda i u odsustvu koronarne bolesti, kao što su kardiomiopatije.
EKG promene u sklopu miokardne ishemije koje mogu voditi u infarkt miokarda
EKG promene u sklopu ishemije miokarda mogu se nalaziti u QRS kompleksu, ST
segmentu ili T talasu. Najranija manifestacija ishemije miokarda su tipične promene u ST
segmentu ili T talasu. (33,34) Visoki, simetrični T talasi – hiper akutni T talasi u najmanje
dva susedna odvoda su rani znak koji može prethoditi elevaciji ST segmenta. Porast
amplitude i širine R zubca (džinovski R zubac sa smanjenjem S zubca), često se viđa u
12
odvodima u kojima viđa i ST elevacija i visok T talas, a odražava usporeno provođenje u
ishemičnom miokardu.(35) Tranzitorni Q zubac može se videti tokom epizode akutne
ishemije ili ređe tokom akutnog infarkta miokarda sa uspešnom reperfuzijom. (36)
EKG manifestacije akutne ishemije miokarda u odsustvu hipertrofije miokarda
leve komore i kompletnog bloka leve grane hisovog snopa:
ST elevacija
Novonastala ST elevacija od J tačke (prelaz S zubca u ST segment) u dva susedna
odvoda: veća ili jednaka od 0.2mV kod muškaraca ili veća ili jednaka od 0.15mV kod
žena u odvodima V2-V3 i ili veća ili jednaka 0.1mV u ostalim odvodima.
ST denivelacija i promene u T talasu
Nova horizontalna ili silazna ST denivelacija veća ili jednaka od 0.05mV u dva
susedna odvoda. Inverzija T talasa veća ili jednaka 0.1mV u dva susedna odvoda sa
izraženim R zubcem ili odnosom R kroz S većim od 1.
U gornjoj tabeli se nalaze EKG kriterijumi za dijagnostikovanje akutne ishemije
miokarda koja može voditi u infarkt miokarda. J tačka se koristi da determiniše veličinu
ST elevacije. Elevacija J tačke u muškaraca se smanjuje sa godinama, međutim to nije
uočeno kod žena, kod kojih je elevacija J tačke manja nego u muškaraca. (37).
Susedni odvodi podrazumevaju grupe odvoda, kao što su anteriorni odvodi (V1-
V6), inferiorno odvodi (DII, DIII, AvF) ili lateralni/apikalni odvodi (DI i AVL). Dodatni
odvodi kao što su V3R i V4R prikazuju slobodni zid desne komore. (37).
Kako kriterijumi u gornjoj tabeli zahtevaju da promene u ST segmentu moraju biti
u dva susedna odvoda, treba napomenuti da akutna ishemija miokarda ponekad može
izazvati dovoljne promene u ST segmentu da zadovolji kriterijume u jednom odvodu, dok
u susednom odvodu može da izazove promene u ST segmentu nešto manje nego što to
zahtevaju pomenuti kriterijumi. Manji stepen pomeranja ST segmenta ili inverzije T talasa
u odvodima bez prominentno R zubca ne isključuju ishemiju miokarda ili infarkt u
razvoju.
ST elevacija ili pojava dijagnostičkog Q zuvca u regionalnim grupama odvoda
specifičniji su od ST denivelacije u lokalizovanju miokardne ishemije ili nekroze. (38,39)
Međutim, ST denivelacija u odvodima V1-V3 ukazuje na ishemiju miokarda naročito
kada je terminalni deo T talasa pozitivan (ekvivalent ST elevacije) i može se potvrditi
istovremenom ST elevacijom većom ili jednakom 0.1mV u odvodima V7-V9. (40,41)
13
Termin „posteriorni“ da bi se označio bazalni deo leve komore koji leži na
dijafragmi se više ne preporučuje. Pogodniji izraz da bi se označilo ovo područje je
inferobazalni. (42). U pacijenata sa inferiornim infarktom preporučljivo je slikanje desnih
prekordijalnih odvoda (V3R i V4R) u cilju traženja ST elevacije da bi se identifikovao
istovremeni infarkt desne komore. (43).
Tokom akutne epizode nelagodnosti u grudima, pseudonormalizacija prethodno
negativnih T talasa može ukazivati na ishemiju miokarda. Međutim, embolija pluća,
intrakranijalni procesi i/ili peri-/miokarditis mogu isto tako izazvati promene u ST
segmentu i T talasu i treba ih razmatrati (kao lažno pozitivni EKG nalaz) u okviru
diferencijalne dijagnoze.
Dijagnostikovanje infarkta miokarda je teško u prisustvu kompletnog bloka leve
grane hisovog snopa gde se nalaze ST abnormalnosti ili elevacija, koje prevazilaze
standardne kriterijume.(44.45) Prethodni EKG zapis može biti od koristi da se uz kliničku
sliku dijagnostikuje prisustvo akutnog infarkta miokarda u ovakvim okolnostima. U
pacijenata sa kompletnim blokom desne grane hisovog snopa, promene ST segmenta i T
talasa u odvodima V1-V3 su uobičajene i otežavaju utvrđivanje ishemije u ovim
odvodima. Međutim kada se nađe ST elevacija ili i najmanji Q zubac u ovim odvodima
treba razmišljati o miokardnoj ishemiji ili infarktu. Neki pacijenti sa ST elevacijom, ili
novonastalim kompletnim blokom leve grane hisovog snopa dožive iznenadnu srčanu
smrt, pre nego što biomarkeri nekroze miokarda u krvi počinju da rastu, a na obdukciji
nađu znaci nekroze miokarda. Ovakve pacijente treba klasifikovati da su imali fatalni
infarkt miokarda. Iskustva su pokazala da, na žalost, pacijenti sa kompletnim blokom leve
hisove grane često kasno dobiju reperfuzionu terapiju usled dodatnih pretraga i
laboratorijskih potvrda postojanja infarkta.
Pojava tipičnih EKG promena, slike infarkta, u određenim odvodima dopušta
stvaranje zaključka o lokalizaciji infarkta miokarda:
• posteriorni
• posteroinferiorni
• posteroinferiorni sa pridruženim infarktom desne komore
• inferiorni
• posteroinferolateralni
• anteroseptalni
• anteroseptoapikalni
• anteroseptoapikolateralni
• lateralni
14
1.9. Evaluacija biomarkera nekroze miokarda
Smrt miokardne ćelije može se prepoznati po prisustvu u krvi različitih proteina
oslobođenih iz oštećenih miocita: mioglobin, srčani troponin T i I, kreatin kinaza, laktat
dehidrogenaza, kao i mnogih drugih. (46) Infarkt miokarda se dijagnostikuje kada je nivo
senzitivnih i specifičnih biomarkera, kao što su srčani troponin i CKMB, u krvi povišeni u
kliničkim okolnostima akutne miokardne ishemije (47).
Nakon akutnog infarkta miokarda, iz nekrotičnog dela miokarda u krv se
oslobađaju izvesni proteini – serumski kardijalni markeri. Određivanje vrednosti ovih
enzima od posebnog je značaja u slučajevima kada nedostaje ili je iz nekog razloga
smanjena vrednost EKG-a u dijagnostici akutnog infarkta miokarda.
Kreatinfosfokinaza: nivo ovog markera kardijalne nekroze raste unutar 4-8 sati od
početka akutnog infarkta, a na normalne vrednosti vraća se unutar 48-72 sata. Nedostatak
ovoga markera je u tome što on može biti povišen i u nizu drugih stanja: davanja
intramuskularne injekcije, različitih mišićnih bolesti, elektrokardioverzije, kateterizacije
srca, hipotireoze, moždanog udara, hirurške intervencije i različitih oštećenja skeletne
muskulature (trauma, produžena mobilizacija i sl.).
CKMB izoenzim kreatinfosfokinaze je znatno specifičniji marker u dijagnostici
akutnog infarkta miokarda, naročito ako je njegova vrednost veća od 10% ukupne
vrednosti CPK, kada sa velikom verovatnoćom možemo govoriti da se radi o akutnom
infarktu miokarda. Njegove vrednosti međutim mogu biti povišene i u drugim
okolnostima, kao što je miokarditis, elektrokardioverzija ili kardiohirurška operacija.
Osim kreatinfosfokinaze u akutnom infarktu miokarda dolazi do oslobađanja u
krvotok i niza drugih enzima od kojih se najčešće analiziraju asparat aminotransferaza
(AST), laktat dehidrogenaza (LDH) i hidroksibutirat dehidrogenaza (HBDH). Svaki od
ovih enzima ima dinamiku svog pojavljivanja u krvotoku. AST počinje da se povećava
nakon 6-12 h nakon početka infarkta, maksimalne vrednosti dostiže između 18 i 36 sati, a
tokom 3-5 dana vraća se u normalne vrednosti. LDH i HBDH počinju da se povećavaju
nakon 8-10 sati, maksimum dostižu nakon 2-3 dana, povišene vrednosti se održavaju do
14 dana za LDH, dok se za HBDH održavaju do 10 dana.
Za pouzdaniju laboratorijsku dijagnostiku nekroze miokarda koristi se određivanje
nivo troponina u perifernoj krvi koji je znatno senzitivniji i specifičniji od CPK i CKMB.
Troponini predstavljaju regulatorne proteine vezane za aktin, ima ih tri, a to su troponin
15
C,I i T. Za dijagnostiku miokardne nekroze koriste se troponin T i I. Kod pacijenata koji
imaju infarkt miokarda inicijalni porast tropnina u perifernoj krvi registruje se nakon 3-4
sata kao posledica oslobađanja iz citostolnog pula sa perzistiranjem elevacije do 2
nedelje, koju prouzrokuje proteoliza kontraktilnog aparata.
U toku akutnog infarkta dolazi i do nespecifičnih hematoloških promena
uzrokovanih nekrozom i upalnom reakcijom. Dolazi do pojave leukocitoze, ubrzanja
sedimentacije, povećanja nivoa fibrinogena i C reaktivnog proteina u serumu.
Povišen nivo navedenih biomarkera ukazuje na nekrozu kardiomiocita, ali ne i na
njen mehanizam. Tako, pri povišenim vrednostima biomarkera nekroze miokarda u
odsustvu klinički evidentne ishemije, kao i odsustvu specifičnih EKG promena za infarkt
scra, treba tražiti druge etiološke uzroke nekroze miokarda kao što su miokarditis,
disekcija aorte, pulmonalna embolija, kongestivna srčana slabost, renalna insuficijencija
itd.
Povišen troponin u odsustvu ishemijske bolesti srca može biti i usled:
Kontuzija srca ili druga trauma uključujući, hirurgiju, ablaciju, pejsing...
Kongestivna srčana slabost akutna ili hronična
Disekcija aorte
Bolest aortnog zaliska
Hipertrofična kardiomiopatija
Tahi, bradi aritmije ili srčani blok
Sindrom apikalnog baloniranja
Rabdomioliza sa povredom srca
Pulmonalna embolija, ozbiljna plućna hipertenzija
Renalna insuficijencija
Akutne neurološke bolesti uključujući moždani udar ili subarahnoidalno krvarenje
Infiltrativne bolesti : amiloidoza, hemohromatoza, sarkoidoza ili sklerodermija
Inflamatorne bolesti: miokarditis ili miokardno širenje endo ili perikarditisa
Toksično dejstvo lekova ili toksina
Kritično bolestan pacijent naročito sa respiratornom insuficijencijom ili sepsom
Opekotine, naročito ako zahvataju više od 30% površine tela
Ekstremni fizički napor (47,48)
Biomarker koji se preferira za miokardnu nekrozu je kardijalni troponin (T ili I),
koji je skoro apsolutno specifičan za tkivo miokarda, kao i klinički visoko senzitivan, tako
da pokazuje čak i mikroskopske zone miokardne nekroze (46). Povišen novo kardijalnih
16
troponina definiše se kao prekoračenje devedest devetog percentila normalne reference za
populaciju. Nalaz porasta i ili pada vrednosti je suštinska za postavljenje dijagnoze
akutnog infarkta miokarda (49).
Uzorak krvi za određivanje troponina treba da se uzme na prvoj proceni (četo
nekoliko sati od početka simptoma) i šest do devet sati kasnije (50). Ponekad je kod
pacijenta potrebno uraditi dodatni uzorak između dvanaestog i dvadeset četvrtog sata, ako
pri ranijim merenjima nije bilo porasta nivoa troponina, a klinički postoji ozbiljna sumnja
na akutni infarkt miokarda. (50) Da bi se utvrdila dijagnoza akutnog infarkta miokarda
neophodna je jedna vrednost povišenih troponina u krvi iznad gornje granice. Dokazivanje
porasta i/ili pada vrednosti je neophodno da se utvrdi polazni nivo povišenih vrednosti
troponina, naprimer u bolesnika sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom, od povišenih
vrednosti u istog bolesnika koji su indikativni za infarkt miokarda.(49) Međutim ove
vrednosti nisu absolutno neophodne da se postavi dijagnoza akutnog infarkta
miokarda.Ukoliko se pacijent javi više od dvadeset četiri sata od početka simptoma. Nivo
troponina može ostati povišen 7 do 14 dana od početka infarkta (47).
Ako analiza troponina nije dostupna, najbolja alternativa je merenje CKMB
(maseni). Kao i za troponin povišen nivo CKMB se definiše kao prekoračenje devedeset
devetog percentila gornjeg referentnog limita koji je označen kao konačan nivo za
dijagnozu akutnog infarkta miokarda (51). Treba koristiti reference u odnosu na pol.
Merenje nivoa CKMB treba uraditi u vreme prve procene pacijenta i šest do devet sati
kasnije da bi se dokazao porast i ili pad preko devedeset devetog percentila gornjeg
referentnog limita za dijagnozu akutnog infarkta miokarda. Ponekad je kod pacijenta
potrebno uraditi dodatni uzorak između dvanaestog i dvadeset četvrtog sata, ako pri
ranijim merenjima nije bilo porasta nivoa CKMB, a klinički postoji ozbiljna sumnja na
akutni infarkt miokarda.
Merenje ukupnog CK se ne preporučuje za dijagnostikovanje akutnog infarkta
miokarda, zato što se on nalazi i u skeletnoj muskulaturi i ima nedostatak specifičnosti za
miokard.
1.10. Neinvazivne dijagnostičke metode
U grupu neinvazivnih dijagnostičkih metoda spadaju:
• EHO kardiografija
• nuklearno medicinske metode
• MRI
17
Od svih neinvazivnih dijagnostičkih metoda ehokardiografija (EHO) predstavlja
najčešće korišćenu i praktično neizostavnu metodu, kako u dijagnostici akutnog infarkta
miokarda, tako i u dijagnostici eventualnih komplikacija akutnog infarkta miokarda, kao
što su pojava aneurizme miokarda leve komore, pojava intraventrikularnog tromba,
rupture interventrikularnog septuma ili slobodnog zida miokarda, pojava mitralne
regurgitacije itd. EHO kardiografskim pregledom dobijamo dragocene podatke o kinetici
zidova leve komore, istisnoj frakciji kao pokazatelju sistolne funkcije miokarda leve
komore, endsistolnim i enddijastolnim volumenima leve komore, funkciji valvularnog
aparata, pokazateljima dijastolne disfunkcije leve komore itd.
Više radionukleidnih imidžing tehnika su na raspolaganju za evaluaciju pacijenata
sa suspektnim akutnim infarktom miokarda. Međutim, ove tehnike se manje koriste od
EHO kardiografije zato što su “nezgrapne” i manje senzitivne i specifične u mnogim
kliničkim okolnostima. Perfuziona scintigrafija miokarda sa Talijumom ili Tehnicijumom,
čija je distribucija u proporciji sa protokom i količinom vijabilnog miokarda, pokazaće
“hladne” zone u većine pacijenata tokom prvih nekoliko sati razvoja transmuralnog
akutnog infarkta miokarda. Iako je perfuziona scintigrafija veoma senzitivna ona ne može
da razluči akutni infarkt od hroničnog ožiljka, a to nije specifično za dijagnozu akutnog
infarkta miokarda.(52) Radionukleidna ventrikulografija može da posluži i u proceni
kinetike zidova miokarda leve komore, kao i proceni istisne frakcije miokarda leve
komore, ali i ova tehnika je manje specifična od ehokardiografskog pregleda.
Iako su prikazane mnoge mogućnosti MRI u otkrivanju i praćenju infarkta
miokarda, do sada ta metodologija nije naišla na entuzijazam kliničara. Verovatni razlozi
za to su da je, u praksi, akutni infarkt miokarda evidentan na osnovu kliničkih simptoma,
EKG nalaza kao i biohumoralnog sindroma za nekrozu miokarda, a praćenje akutnog
infarkta miokarda, u većini slučajeva i sa zadovoljavajućim performansama obavlja
ehokardiografija.(53) Ne treba prenebregnuti i ekonomski aspekt MRI pregleda.
1.11. Invazivne dijagnostičke metode
Pod invazivnim dijagnostičkim metodama podrazumevamo intra-arterijsko
merenje krvnog pritiska i mikrokateterizaciju po Swan Ganz- u plućnoj arteriji. Ove
dijagnostičke metode se sprovode, u koronarnoj jedinici, u pacijenata kod kojih je došlo
do razvoja neke od komplikacija akutnog infarkta miokarda kao što su kardiogeni šok,
18
ruptura interventrikularnog septuma, teška kardijalna dekompenzacija, itd. a u cilju
optimiziranja terapije, na osnovu dobijenih hemodinamskih parametara.
1.12 Komplikacije akutnog infarkta miokarda
Komplikacije akutnog infarkta miokarda možemo podeliti na rane, koje se javljaju
u prve dve nedelje nakon infarkta i kasne, koje se javljaju nakon tog vremena.
Konsolidacijom infarktne zone stvorenim ožiljkom broj komplikacija akutnog infarkta se
znatno smanjuje.
U rane komplikacije spadaju: poremećaji srčanog ritma i provođenja,
dekompenzacija srca, epistenokardični perikarditis, povišena telesna temperatura,
sistemske tromboembolizacije, plućna tromboembolija, ruptura srca, disfunkcija
papilarnog mišića, ruptura papilarnog mišića, ruptura interventrikularnog septuma,
neurološke i psihičke promene itd.
U kasne komplikacije spadaju: postinfarktna angina pektoris, aneurizma srca,
postinfarktni sindrom, reinfarkt miokarda, sindrom rame-šaka, itd
1.13. Terapija akutnog infarkta miokarda
Terapiju akutnog infarkta miokarda možemo podeliti u nekoliko segmenata.
A. Prvi segment predstavlja terapija za ublažavanje bola gde je već duže vreme
vodeći lek morfijum. Ukoliko na primenu morfijuma bolovi ne prođu treba razmotriti
intravensku primenu nitrata ili/i beta blokatora, ukoliko nisu kontraindikovani.
B. Drugi segment predstavljaju terapijski modalteti koji se koriste u svrhu
uspostavljanja koronarnog protoka i perfuzije infarktom zahvaćenog miokarda.
Reperfuzija može biti farmakološka ili mehanička.
Farmakološka reperfuzija
Više od 150000 pacijenata je učestvovalo u studijama gde su se ispitivali
fibrinolitici u odnosu na nefibrinolitičku terapiju ili je poređen jedan fibrinolitik u odnosu
na drugi.(54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66) Prema tim rezultatima, ukoliko se fibrinolitik
19
primenio 6 sati od početka tegoba sprečeno je oko 30 smrtnih ishoda na 1000 pacijenata, a
ukoliko se primenio od 7. do 12. sati od početka tegoba sprečeno je oko 20 smrtnih ishoda
na 1000 pacijenata. Ako je fibrinolitik primenjen 12. sat od početka tegoba nije se
pokazalo da ima benefit.(54)
Pokazalo se da je najveće smanjenje smrtnosti ukoliko se fibrinoliza primeni u
prva dva sata od početka tegoba.
Fibrinolitička terapija terapija nosi svoje rizike od kojih je najveći intrakranijalna
hemoragija i pokazalo se da su poodmakla životna dob, niska telesna masa, ženski pol,
prethodna cerebrovaskularna bolest i arterijska hipertenzija signignifikantni prediktori
intrakranijalnog krvarenja.(67,68,69) U mnogim studijama se pokazalo da fibrinolitici
međusobno nemaju značajno različit efekat, ali pacijentima kod kojih je prošlo duže
vremena od početka tegoba do javljanja lekaru i postavljanja dijagnoze akutnog infarkta
miokarda bolje je ordinirati više fibrin specifične agense.(61,64,70) Treba napomenuti da je u
kombinaciji sa apirinom benefit od trobolitičke terapije znatno veći. U jednoj studiji gde
su ordinirani i trombolitik i aspirin sprečeno oko 50 smrtnih ishoda na l000 pacijenata.
Pojedini (fibrin specifični) trombolitici moraju se ordinirati u kombinaciji sa heparinom.
Mehanička reperfuzija
Uloga perkutane koronarne intervencije (PCI) unutar prvih sati razvoja akutnog
infarkta miokarda može se podeliti na: primarnu PCI (pPCI) i “spašavajuću PCI“ nakon
neuspele farmakološke reperfuzije.
Primarna PCI se definiše kao angioplastika i/ili stenting bez prethodno ordinirane
trombolitičke terapije. Ovakav vid reperfuzije je preferirajući terapijski pristup kada može
da se sprovede unutar 120 minuta od prvog kontakta pacijenta sa medicinskim osobljem.
Ovakav pristup u tretmanu akutnog infarkta miokarda zahteva visoko
specijalizovane kadrove i ustanove. Po nekim studijama, čak i transfer pacijenata u
ustanovu koja je osposobljena za ovakve procedure, ukoliko se ostvari unutar 3 sata, ima
prednost u odnosu na tretman fibrinoliticima.(71)
S druge strane, neke studije navode da između prehospitalne fibrinolize u odnosu
na primarnu PCI nema znatnije razlike.(72) Primarna PCI je efikasnija u obezbeđivanju
brže i kompletne prohodnosti krvnoga suda u odnosu na fibrinolizu, sa njom se izbegavaju
rizici krvarenja koji su prisutni kod primene fibrinoloize, javlja se manje reokluzija, brže i
efikasnije se poboljšava funkcija miokarda leve komore i klinički ishod
infarkta.(73,74,75,76,77,78,79)
20
Rutinska implantacija stenta kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda
smanjuje potrebu za TVR (eng. target vessel revascularisation), ali nije udružena sa
signifikantnim smanjenjem reinfarkta i smrtnih ishoda, kada se poredi sa primarnom
angioplastikom.
PCI je terapija izbora kod pacijenata koji su u kardiogenom šoku.
Prilikom izvođenja primarne perkutane koronarne intervencije rešava se samo
infarktna lezija, osim u slučaju kardiogenog šoka, kada se rešavaju sve kritične stenoze
(preko 90%), ili angiografski krajnje nestabilne lezije (prisustvo tromba ili vidljiva
disriupcija lezije)
“Spasavajuća PCI” se definiše kao PCI koja se provodi kod pacijenata kod kojih je
primenjena fibrinoliza, ali bez željenog efekta, odnosno, krvni sud je ostao okludiran bez
obzira na primenjeni fibrinolitik. PCI kod ovakvih pacijenata može biti praćena
ozbiljnijim krvarenjem.
C. Treći segment u tretmanu akutnog infarkta predstavljaju medikamenti koji se
profilaktički ordiniraju u akutnoj fazi.
Aspirin
U ISIS 2 studiji dokazan je benefit od kombinovane terapije streptokinazom i
aspirinom.(54) Aspirin treba ordinirati svim pacijentima sa akutnim infarktom miokarda što
pre, osim u slučaju postojanja apsolutnih kontraindikacija za ordiniranje aspirina.
Antiaritmici
Rutinska profilaktička primena antiaritmika u akutnoj fazi infarkta miokarda se ne
preporučuje.
Beta blokatori
Primena beta blokatora u akutnoj fazi infarkta miokarda bazirana je na mogućnosti
da smanje infarktnu zonu, da redukuju učestalost pojavljivanja malignih aritmija kao i
anginoznog bola. Naročito su korisni u pacijenata sa tahikardijom i relativnom
hipertenzijom. Prilikom primene beta blokatora treba obratiti pažnju na stanje
kompenzovanosti pacijenta zbog postojanja negativnog inotropnog efekta.
Nitrati
U GISSIS 3 studiji poređeno je rutinsko ordiniranje nitrata intravenski, nasuprot
ordiniranju nitrata samo bolesnicima sa produženom ishemijom miokarda. Nije nađena
21
signifikantno smanjenje mortaliteta u grupi gde se rutinski ordinirao.(80) Benefit se nije
pokazao ni u ISIS 4 studiji, gde su se nitrati ordinirali u akutnoj fazi i zatim u narednih
mesec dana.(81) Rutinska primena nitrata u akutnoj fazi infarkta miokarda se ne
preporučuje.
Kalcijumski antagonisti
Kalcijumski antagonisti nisu pokazali benefit u rutinskoj primeni u akutnoj fazi
infarkta miokarda.(82)
ACE inhibitori
U GISSI 3, ISIS 4 studiji pokazalo se da primena ACE inhibitora od prvog dana
akutnog infarkta miokarda smanjuje mortalitet u periodu od 4 - 6 nedelja u malom, ali
signifikantnom procentu.(80,83) U mnogim studijama se pokazalo da su ACE inhibitori
sigurni, da se dobro tolerišu, da smanjuju mortalitet u malom, ali signifikantnom procentu
unutar 30 dana, sa najvećom efikasnošću unutar prvih 7 dana.(83)
ACE inhibitore treba ordinirati unutar prvih 24 sata, ukoliko ne postoje
kontraindikacije.
D.Četvrti segment u tretmanu akutnog infarkta miokarda predstavlja procena
daljeg rizika, rehabilitacija i sekundarna prevencija.
Procena rizika je neophodna kod bolesnika kod kojih je ordinirana fibrinolitička
terapija, a kod kojih nije rađena koronarografija u periodu od 3 do 24 sata od početka
tegoba.
Rade se neinvazivna ispitivanja u cilju dokazivanja postojanja ishemije ili
vijabilnosti miokarda radi procene o daljem načinu lečenja. Kod bolesnika kod kojih je
urađena primarna perkutana koronarna intervencija i nađena su suženja i na drugim
krvnim sudovima, na osnovu samog angiografskog nalaza donosi se odluka o daljem
tretmanu ili se radi neki od testova na dokazivanje ishemije, pa se tek na osnovu toga
donosi odluka o daljem tretmanu.
Rehabilitacija bolesnika koji su preboleli akutni infarkt miokarda treba da počne
što ranije i da se sprovodi narednih nedelja i meseci. Naročito je važna u bolesnika sa
većim oštećenjem miokarda leve komore.
Sekundarna prevencija podrazumeva promenu određenih loših životnih navika kao
i primenu različitih medikamenata kod bolesnika koji su preboleli akutni infarkt miokarda.
Lyon Diet Heart studija pokazala je da mediteranski tip dijete redukuje stopu
rekurentnih patoloških događaja u bolesnika koji su preboleli infarkt miokarda.(84)
22
Antiplatelt Trialists Collaboration metanaliza pokazala je 25% redukcije u pojavi
reinfarkta i smrtnog ishoda u pacijenata koji su preboleli infarkt miokarda.(85) U ovoj
studiji aspirin je doziran u rasponu od 75-325 mg na dan. Pacijenti koji ne tolerišu aspirin
mogu se tretirati klopidogrelom ili se alternativno ordinira antikoagulantna terapija.(86)
Podaci mnogih studija sugerišu da se beta blokeri trebaju ordinirati svim
pacijentima koji su preboleli infarkt miokarda, ako nemaju kontraindikacije za ovakvu
terapiju.(87,88,89) Beta blokatori redukuju mortalitet i pojavu reinfarkta za 20 do 25% kod
onih koji su preboleli infarkt miokarda.(87,88,89,90,91,92,93,94)
ACE inhibitori smanjuju mortalitet nakon akutnog infarkta miokarda sa smanjenom
funkcijom miokarda leve komore.(95,96,97,98) Podaci iz HOPE studije sugerišu korist od
ordiniranja ACE inhibitora u kontinuitetu od najmanje 4-5 godina čak i u onih pacijenata kod
kojih ne postoji disfunkcija miokarda leve komore.(99) Korist je još i veća kod pacijenata koji
boluju i od šećerne bolesti.(100)
U mnogim studijama pokazano je korisno dejstvo statina kod bolesnika koji su
preboleli infarkt miokarda. Njihova primena bi trebalo da počne što ranije tokom
hospitalizacije. U nedavnim meta analizama pokazalo se da bi ciljna vrednost u
smanjivanju nivoa LDL trebala da bude <1.8 mmol/l. Rezultati HPS studije sugerišu da se
statini trebaju ordinirati i pacijentima sa normalnim vrednostima lipida uključujući i starije
pacijente.(101)
1.14 No-reflow fenomen
Kao što je ranije pomenuto, smatra se da je primarna perkutana koronarna
intervencije najbolji i najefikasnija metoda za uspostavljanje reperfuzije u tretmanu
akutnog ST eleviranog infarkta miokarda.
Glavni cilj ovakvog vida reperfuzije je da se uspostavi protok kroz infarktnu
arteriju i uspostavi mikrovaskularna reperfuzija što je pre moguće, a da bi se što pre
ograičilo ireverzibilno oštećenje miokarda (nekroza).
No reflow fenomen je termin koji se koristi da opiše neadekvatnu mikro perfuziju
miokarda u području vakularizacije infarktne arterije bez angiografski evidentne
mehaničke opstrukcije epikardnog krvnoga suda. (102)
Termin no-reflow fenomen je uveden od strane Majno-a i saradnika pre više od
trideset godina da opiše proces u kojem je tkivna perfuzija pogoršana nakon prolaznog
23
prekida cerebralnog protoka u zečeva.(103) Kasnije, Kloner i saradnici posmatraju
perzistiranje no-reflow fenomena u psećem srcu 90 minuta nakon kompletne koronarne
okluzije.(104) Oni su vršili detaljnu elektonsko mikroskopsku studiju loše reperfundovanih
regiona i našli su dokaze o značajnim ultrastrukturalnim promenama unutar koronarne
mikrocirkulacije. Iz ovih ranih studija bilo je jasno da je mikrovaskulatura centralna u
patofizijologiji no-reflow fenomena.
Nekoliko godina nakon opisa no reflow fenomena u životinja, Schofer i saradnici
prikazali su preliminarne podatke o pogoršanju kapilarne reperfuzije u pacijenata kod
kojih je intrakoronarno ordinirana tromboliza u sklopu akutnog infarkta miokarda
anteriorne regije.(105) Kasnije su Bates i saradnici prikazali slučaj angografskog no-reflow-a
nakon akutnog infarkta miokarda anteriorne regije tretiranog trombolitičkom terapijom.(106)
Koronarni no reflow fenomen u sklopu perkutane koronarne intervencije (PCI) prvo je
opisan od strane Kitazume i saradnika,(107) a ubrzo zatim i od strane Wilsona i saradnika.
Tipični angiografski nalaz bila je redukcija koronarnog parenhimnog protoka i sledstveno
loše ispiranje (eng. Washout) kontrasta i prolazna, ali ozbiljna miokarda ishemija
neposredno nakon balon dilatacije culprit lezije u odsustvu perzistentne mehaničke
obstrukcije. Poremećeni koronarni protok se nije popravljano ni nakon intrakoronarne
primene nitroglicerina i trombolitika.(108) Praktično infarktna koroanrna aterija je otvorena,
lezija je uspešno rešena, dobijen je dobar protok kroz arteriju, ali je ostalo oštećenje
srčanog mišića.
Angiografska dijagnoza i procena no-reflow fenomena.
Prepoznavanje no reflow fenomena tokom PCI je najčešće očigledano. U
najdramatičnijoj formi može da se vidi stagnantni stub kontrasta sa neznatnim
pomeranjem tamo amo unutar epikardijalnog krvnog suda u blizini mesta lezije nakon
angioplastike ili implantacije stenta.
Esencijalni element je smanjenje anterogradnog epikardijalnog protoka u odsustvu
mehaničkog uzroka.
Međutim ni do danas, ne postoji jasan konsenzus koji se odnosi na njegovu
definiciju. Nedavno je ukazano da redukovan anterogradni protoko (eng.slow flow) ili
kompletno odsutan anterogradni protok (eng.no flow), predstavlja različite stepene istog
fenomena, koja oba vode ka ishemiji miokarda. (109)
TIMI (trombolysis in myocardial infarction) klasifikacija, koja je razvijena da
kategorizuje koronarni protok krvi nakon trombolitičke terapije akutnog infarkta
miokarda, se često koristi kao pogodna kvalitativna mera epikardijalnog protoka krvi. (110)
24
TIMI 0 Nema perfuzije: nema anterogradnog protoka iza mesta okluzije
TIMI I Probijanje bez perfuzije: kontrast prolazi iza mesta opstrukcije, ali ne
opacifikuje krvni sud iza mesta obstrukcije za vreme angiografije.
TIMI II Parcijalna perfuzije: kontrastno srednstvo prolazi iza mesta opstrukcije i
opacifikuje krvni sud iza mesta obstrukcije. Brzina ulaska kontrastnog sredstva u krvni
sud distalno od obstrukcije ili njegova brzina odlaženja iz distalnog dela krvnoga suda, ili
oboje, je vidlivo sporija nego u drugoj koronarnoj arteriji ili u koronarnom koritu
proksimalno od opstrukcije.
TIMI III Kompletna perfuzija: protok kontrasta distalno od opstrukcije dešava se
brzo kao i protok kontrasta u krvni sud proksimalno od opstrukcije. Brzina odlaženje
kontrasta iz involviranog krvnog suda je identična brzini odlaženja kontrasta iz
neinvolviranog krvnog suda u istoj koronarnoj arteriji (ACS) ili u drugoj koronarnoj
arteriji.
Koristeći ovu angiografsku klasifikaciju, no reflow fenomen bi se mogao definisati
kao svaki manji protok od TIMI III protoka nakon inače uspešne PCI. Da bi se
standardizovala ocena epikardijalnog koronarnog protoka i poboljšala reprducibilnost,
TIMI klasifikacija je dodatno poboljšana i nastalo je TIMI frame conunt merenje. Ovo
merenje je korišćeno u angiografskim ispitivanjima, ali ima malu ulogu u brzoj proceni no
reflow u kateterizacionoj laboratoriji. Mnogo korisnija mera kojom može da se vrši
procena tokom PCI je miokardni blush flow posmatran nakon injeciranja kontrasta. (111)
Ovaj koncept se razvio dalje u semikvantitativnu TIMI myocardial perfusion grade
klasifikaciju. (112) Koristeći ovu angiografsku metodu može se proceniti tkivna perfuzija
proučavajući punjenje i pražnjenje kontrasta iz samog miokarda. Ovo je odražavanje
miokardne tkivne perfuzije i pokazalo se kao prediktor mortaliteta nakon farmakološke ili
mehaničke reperfuzije u akutnom infarktu miokarda, nezavisno od epikardijalnog
koronarnog protoka.(111,112,113) Kao i u slučaju TIMI klasifikacije epikardijalnog protoka,
klinički ishod je bolji u pacijenata sa normalnim myocardial perfusion grade. Čak šta više,
pacijenti sa TIMI III epikardijalnim protokom, mogu se dalje stratifikovati prema
kliničkom ishodu bazirano na myocardial perfusion grade, sa manjom stopom mortaliteta
u subgrupi sa normalnom miokardnom perfuzijom.(112) Za razliku od njega, TIMI perfuzija
na nivou miokarda je angiografska metoda za utvrđivanje perfuzije na nivou tkiva TIMI
Myocardial Perfusion Grade (TMPG). (112)
Procena miokardne perfuzije se najčešće vrši tokom i nakon intervencije u akutnom
infarktu miokarda radi utvrđivanja postojanja no-reflow fenomena i potrebno je izabrati
onu projekciju koja na najbolji način prikazuje područje infarktne arterije. Dužina snimanja
25
nakon injekcije kontrasta mora da traje najmanje 3 srčana ciklusa da bi se videlo njegovo
parenhimno prebojavanje i ispiranje kontrasta iz miokarda. Potrebno je paziti da se sa
miokardnim prebojavanjem kontrastom (koje ima izgled zamućenog stakla) ne zameni
punjenje srčanih vena. Određivanje miokardnog prebojavanja se mora vršiti u istoj fazi
srčanog ciklusa, najčešće u sistoli jer je prebojavanje tkiva manje vidljivo u dijastoli.
Postoje četiri stepena TMPG.
TMPG-0 je kada uopšte nema prebojavanja tkiva,dakle arterija se može ispuniti, ali
kontrast ne dolazi do mikrocirkulacije u teritoriji date arterije i ne prebojava tkivo. Gibson
i sar su pokazali da je ovakav protok udružen sa 6,2% hospitalnim mortalitetom kod
pacijenata sa akutnim infarktom miokarda.
TMPG-1 – kontrast sporo ulazi u mikrocirkulaciju ali se u njoj dugo zadržava, tj ne
ispira se u periodu od 30 sekundi, do sledeće injekcije kontrasta. Ovaj stepen poremećaja
protoka je udružen sa 5,2% intrahospitalnom smrtnošću kod pacijenata sa akutnim
infarktom miokarda.
TMPG-2 – kontrast boji sporije ugroženu teritoriju (ako se radi o infarktu) i ne
ispira se u periodu od 3 srčana ciklusa, ali se ipak nepotpuno ispere u periodu od 30
sekundi od davanja kontrasta (4,4% mortalitet u akutnom infarktu miokarda).
TMPG-3 – kontrast brzo ulazi u miokard, prebojava ga kao zamućeno staklo,
ukoliko je u pitanju akutni infarkt miokarda, ugrožena zona se jednako prebojava kao i
deo koji nije zahvaćen infarktom, i brzo dolazi do ispiranja kontrasta, tj. intenzitet
prebojavanja se brzo smanjuje tokom perioda od tri srčana ciklusa (2,0% mortalitet u
akutnom infarktu miokarda).
Ova saznanja ističu značaj tkivnog nivoa perfuzije u određivanju kliničkog ishoda.
Značajni aspekt u definisanju no reflow fenomena je isključivanje postojanja
mehaničkog uzroka za redukciju protoka. To obuhvata: postojanje signifikantne
rezidualne stenoze, spazma epikardijalnog krvnog suda, opstruktivne disekcije ili
postojanje tromba.
Kompetitivni protok iz kolateralne cirkulacije može takođe imitirati prisustvo no
reflow fenomena. Ovakve abnormalnosti se najčešće mogu detektovati angiografijom u
više projekcija. Intravaskularni ultrazvuk ili optička koherentna tomografija mogu se
koristiti da isključi neki od pomenutih mehaničkih uzroka smanjenog protoka, kada nakon
angiografije u više projekcija i dalje postoji sumnja na njihovo postojanje. Merenje
gradijenta pritiska duž krvnoga suda i angiografija distalnog dela krvnoga suda mogu se
koristiti da razjasni uzrok poremećaja u protoku nakon angioplastike.(114) Odsustvo
gradijenta pritiska između gajding katetera i distalnog dela krvnoga suda kroz perfuzioni
26
kateter sugeriše da postojanje opstrukcije epikardijalnog krvnoga suda nije uzrok
poremećaju protoka. Iniciranje kontrasta kroz perfuzioni kateter može pomoći da se
isključi distalna opstrukcija uzrokovana makroembolizacijom. U prisustvu no reflow
fenomena odplavljivanje, ispiranje, kontrasta ostaje siromašno.
Karakteristike krvnoga protoka u pacijenata sa no reflow fenomenom analizirane
su korišćenjem intrakoronarnog Doppler protok brzinomera.(115) Tipični nalaz obuhvata
rani sistolni obrt protoka, redukciju sistolne brzine anterogradnog protoka i brzo
smanjenje brzine dijastolnog protoka. Korišćenje koronarnog žičanog vodiča sa senzorom
za pritisak omogućiće dalju procenu koronarne mikrocirkulacije.(116) Iako ove invazivne
metode zasigurno postavljaju dijagnozu no reflow fenomena, isti se, u rutinskoj kliničkoj
praksi, najčešće može prepoznati iz kliničkih i angiografskih pokazatelja koji vode u brzu
primenu terapije. Dodatne analize i invazivne manipulacije zahtevaju vreme i u ovako
urgentnoj situaciji ne mogu se preporučiti za rutinsku dijagnostiku no reflow fenomena.
Incidenca i predisponirajući faktori
Nekoliko velikih retrospektivnih studija ispitivale su incidencu no reflow
fenomena nakon PCI. Piana i saradnici objavili su proceduralne podatke i angiograme od
1919 pacijenata (jedan centar).(117) Ukupna incidenca no reflow fenomena (TIMI protok
mani od III) je bila 2%. Ova studija utemeljila je da su pacijenti sa akutnim infarktom na
venskom graftu najosetljiviji za razvoj no reflow fenomena. Drugi faktori koji su povezani
sa no reflow fenomenom su rekanalizacija okludiranog krvnoga suda i angiografska
verifikacija tromba. Koristeći mnogo strožiju definiciju no reflow fenomena (TIMI protok
manji ili jednak I), Abbo i saradnici su objavili njihova iskustva na 10676 koronarnih
intervencija, gde je no reflow fenomen zabeležen u 0.6% pacijenata.(118) Faktori koji su
povezani sa no reflow fenomenom su PCI u akutnom infarktu miokarda i kompleksna
morfologija lezija (ulceracija lezije, kalcifikati, trombi na leziji, totalne okluzije). Ova
grupa autora kasnije je istakla de je rizik od pojavljivanja no reflow fenomena (TIMI
manji od III), kada je intervencija vršena na degenerativno promenjenom venskom graftu,
viđen u 42% slučajeva.(119) Slični podaci objavljeni su u seriji od 4264 pacijenata gde je no
reflow fenomen (TIMI manji ili jednak I) nađen u 3.2% pacijenata.(120) Multifaktorijalnom
analizom PCI na venskom graftu, PCI u akutnom infarktu, nestabilna angina pektoris,
kardiogeni šok i kompleksnost lezije (AHA tip B2 i C) su povezani sa većom
verovatnoćom od pojave no reflow fenomena.
Verovatno se najveća incidenca no reflow fenomena dešava u degenerativno
izmenjenom i trombotičnom venskom graftu.(121) Sdrigola i saradnici našli su nekoliko
27
kliničkih i angiografskih faktora koji su nezavisni prediktori pojave no reflow fenomena
(TIMI manji od III) u venskom graftu. To su prisustvo tromba ODDS RATIO (OR=6.9),
akutni koronarni sindrom (OR=5.2) i ulcerisana lezija (OR=3.4). (121) Rizik od pojave no
reflow fenomena bio je 1-10% ako nije prisutan nijedan faktor, ili je prisutan jedan, 20-
40% za prisutna dva faktora i 60-90% ako su prsutna tri ili više faktora. Negativne
univarijantne prediktore obuhvatali su venski graft star manje od tri godine, intervencija
na ostijumu grafta ili instent restenotična lezija.
Kliničke i angiografske varijable koje mogu predvideti pojavu no reflow fenomena
u stanju akutnog infarkta su inferiorna lokalizacija infarkta, velika infarktna arterija (veća
ili jednaka 4 mm) i teške trombotske mase u infarktnoj arteriji.(122) U ovoj studiji no reflow
fenomen (TIMI manji ili jednak II) desio se u 15% pacijenata tokom PCI u akutnom
infarktu miokarda.
Pre interventni angiografski nalaz koji nezavisno predviđa no reflow fenomen su:
abrubtno odsečen ulazak u mesto okluzije, apozicioni trombi iznad mesta okluzije,
perzistentno distalno zadržavanje kontrasta i inkompletna opstrukcija trombom čija je
dimenzija tri puta veća nego referentni lumen dijametar krvnoga suda. Odložena
reperfuzija bila je prediktor no reflow fenomena u ovoj studiji. Međutim, druge studije
nisu potvrdile ovo stanovište.(123) Studije u kojima je rađena analiza pomoću
intravaskularnog ultrazvuka pre intervencije ukazuju da su velik krvni sud i aterom bogat
lipidima (ultrazvučno) nezavisni prediktori no reflow fenomena tokom PCI u akutnom
infarktu miokarda, sa najverovatnijim mehanizmom dejstva distalna embolizacija
fragmentima aterosklerotskog plaka.(124) Interesantan klinički faktor povezan sa no reflow
fenomenom nakon PCI u akutnom anteriornom infarktu miokarda je odsustvo anginoznih
tegoba pre infarkta.(123,125) Potencijalni mehanizam na koji prethodno prisutna angina
pektoris štiti od no reflow fenomena je nejasan, ali može biti povezan sa ishemičnim
miokardom ili mikrovaskularnom „pripremljenošću“.
Pojavljivanje no reflow fenomena varira i u zavisnosti od upotrebljene vrste
interventne procedure. Mnogo je češći u pacijenata kod kojih je rađena rotaciona
aterektomija (7,7%), ekstrakciona aterektomija (4,5%) ili direkciona aterektomija (1,7%) u
poređenju sa balon angioplastikom (0,3%).(118) Druge studije su našle incidencu no reflow
fenomena između 1,2% i 15,7% tokom rotacione aterektomije sa različitim udelom
zavisno od definisanja no reflow fenomena.(126,127,128,129,130) Tipično no reflow fenomen se
viđa nakon tretmana aterektomom prilikom vađenja aterektoma. Mehanizam no reflow
fenomena prilikom aterektomije, je veruje se povezan sa pojavom mikropartikularnog
debrisa tokom ablacije plaka i aktivacije trombocita što rezultuje mikrovaskulanom
28
disfunkcijom. Smatra se da formiranje mikromehurića isto tako može imati ulogu.(131)
Pojava no reflow fenomena tokom rotacione aterektomije je češća prilikom duže
aktivacije aterektoma, intervencije na desnoj koronarnoj arteriji, u nestabilnoj angini
pektoris ili nedavnom infarktu u području tretiranog krvnog suda, na dugačkoj leziji i
skorašnjoj upotrebi beta blokera.(125,127) No reflow fenomen nakon rotacione aterektomije je
reverzibilan u većini slučajeva za razliku od no reflow fenomena koji se javlja nakon
ekstrakcione aterektomije.(118)
Kliničke manifestacije i ishod
Većina pacijenata sa angiografski verifikovanim no reflow fenomenom razvije
klinički evidentnu ishemiju. Tipičan nalaz obuhvata bol u grudima i promene u ST
segmentu (elevaciju ili denivelaciju). U ranim serijama, 78%-86% pacijenata pokazalo je
jednu ili više od ovih manifestacija dok su ostali bili klinički „nemi“.(117,118) Sa povlačenjem
no reflw fenomena može se očekivati i povlačenje ishemijskih promena. Međutim, u
sklopu PCI u akutnom infarktu miokarda može se videti popravljanje epikardijalnog
protoka iako poremećaj mikrovaskularne perfuzije može perzistirati i prikazati se sa lošim
miokardnim ispiranjem kontrsta. U ovim okolnostima simptomi i EKG promene ne
popravljanju se rapidno. Manje česte propratne pojave no reflow fenomena su smetnje
provođenja i hipotenzija. Nedostatak simptoma u nekih pacijenata pripisuje se prisustvu
kolateralnog protoka ili nepostojanju vijabilnog miokarda u distalnom delu od mesta
okluzije.(118) Suprotno, najdramatičnije prezentacije no reflow fenomena su povezane sa
količinom miokarda koju vaskularizuje krvni sud zahvaćen no reflow fenomenom,
prisustvo i ozbiljnost koronarne bolesti na drugim krvnim sudovima, ili stepenom
ventrikularne disfunkcije.
Kratkoročni i dugoročni klinički ishod u pacijenata sa no reflow fenomenom nakon
PCI je ozbiljan. Rizik od intrahospitalnog mortaliteta raste za više od deset puta u
poređenju sa pacijentima kod kojih nije došlo do ove komplikacije.(116) I ostale studije su
našle visoku incidencu smrtnih ishoda povezanih sa no reflow fenomenom.(117,120) U ovim
studijama no reflow fenomen bio je povezan sa stopom mortaliteta od 7.4% i 15%.
Incidenca Q i non Q infarkta miokarda je 5 do 10 puta veća u pacijenata sa no reflow
fenomenom.(117,118,120) Nađeno je da je no reflow snažan nezavisni prediktor smrtnog ishoda
ili infarkta miokarda nakon PCI sa OR odnosom od 3,6.(120)
Morishima i saradnici našli su da je ruptura miokarda mnogo češća kod
angioplastike u akutnom infarktu miokarda koja je komplikovana no reflow fenomenom i
da je ozbiljniji poremećaj koronarnog protoka povezan sa lošijom prognozom.(132)
29
U produžetku svog inicijalnog ispitivanja pratili su 120 pacijenata sa akutnim
infarktom miokarda tretiranih samo balon angioplastikom u proseku skoro 6 godina. No
reflow fenomen (TIMI manji ili jednak II) desio se u 25% pacijenata u grupi ispitanika i
smrtni ishod je bio blizu četiri puta češći u ovoj grupi. Multifaktorijalna analiza pokazala
je da je no reflow fenomen uzrokovan angioplastikom nezavisni prediktor srčane smrti i
drugih kardijalnih događaja kao što su maligne ne fatalne aritmije i popuštanje srca tokom
perioda praćenja. No reflow fenomen je povezan sa nepovoljnim uticajem na remodeling
leve komore. U skladu sa ovim nalazima, velike multicentrične studije sa angioplastikom i
stentingom u akutnom infarktu miokarda, takođe su pokazale lošiji ishod kada normalni
koronarni protok nije mogao biti uspostavljen.(133,134) Interesantno je opažanje iz PAMI
(Primary Angioplasty in Myocardial Infarction) studije da je manja učestalost TIMI III
protoka u pacijenata kojima je implantiran stent u poređenju sa balon angioplastikom.(133)
Ovaj efekat je pripisan distalnoj embolizaciji trombima koji prolabiraju kroz stratove
(žice) stenta. Međutim, u CADILLAC (Controled Abciximab and Device Investigation to
Lower Late Angioplasty Complication) studiji stenting i balon angioplastika su bili
povezani sa identičnim odnosom postproceduralnog TIMI III protoka.(135)
Patofiziologija koronarnog no reflow fenomena
Iako etiologija no reflow fenomena nije u potpunosti jasna, pretpostavljeno je
nekoliko faktora kao uzrok, bazirano na eksperimentalnim studijama i kliničkom
posmatranju. Onu su sumarno predstavljeni na šemi :
Vazoaktivni medijatori Slobodni radikali
Leukociti
Endotelna disfunkcija Obstrukcija mikrocirkulacije
KORONARNI NO REFLOW
Neurogeni refleksi Mikroembolizacija plakom, tromocitima i trombom
Spazam koronarne mikrocirkulacije
30
Verovatno neki ili svi od ovih mehanizama mogu biti učesnici u patofiziologiji no
reflow fenomena koji se viđa tokom PCI. Štaviše, jedan etiološki faktor može biti
predominantan, zavisno od specifičnih situacija, kao što je PCI u akutnom infarktu
miokarda, visoko brzinska rotaciona aterektomija ili PCI na venskom graftu. U studiji
Klonera i saradnika, opažena je mehanička obstrukcija mikrocirkulacije.(104) Edem
kapilarnog endotela i protruzija endotelnih ćelija kompromituje lumen mikrocirkulacije
unutar regiona u kojem se nalazi no reflow fenomen. Spoljašnja kompresija
mikrocirkulacije se takođe može desiti zbog ekstracelularnog i intracelularnog edema u
susednim oštećenim kardiomiocitima.(136) Dodatni uzrok mehaničke kompresije je
ishemijska kontraktura miokarda. Ovi faktori mogu biti naročito relevantni u koronarnom
no reflow fenomenu koji se viđa u uslovima reperfuzije u akutnom infarktu miokarda.
Pretpostavlja se da je za mikrocirkulatornu disfunkciju u akutnom infarktu
miokarda odgovorna mikroembolizacija i reperfuziona povreda. Ruptura aterosklerotskog
plaka i sledstvena fibrinoliza dovodi do pomeranja trombocitnog agregata rezultirajući u
pogoršanju protoka u mikrocirkulaciji. Trombocitni i fibrinski mikrotrobi nađeni su u
animalnim modelima miokardne ishemije kao i patohistološkim preparatima kod
pacijenata koji su preminuli od ishemijske bolesti srca.(137,128)
Fizička obstrukcija mikrocirkulacije može se desiti kao rezultat okluzije lumena
trombocitima, fibrinskim trombima i komponentama aterosklerotskog plaka, što je
dokazano kod ljudi.(139) Kliničke studije ukazuju da ovi elementi mogu embolizirati
mikrocirkulaciju iz „uzvodne“ lokacije nakon disrupcije plaka tokom
angioplastike.(140,141,142) Jatrogena povreda koronarne vaskulature i inflamacija mogu dalje
širiti mikroembolizaciju tokom primarne PCI. Balon dilatacija i stentovanje dovodi do
pojave fisura na endotelu i erozija aterosklerotskog plaka, tako da stvaraju predispozicije
za formiranje mikroembolusa. (143)
Ovi mikroembolusi se sastoje od lipida, trombocita , fibrina, makrofagnih ćelija,
holesterolskih kristala i drugih elemanata arterijskog zida, koji pogoršavaju
mikrovaskularnu perfuziju, direktno okludirajući kapilare ili indirektno oslobađajući
supstance koje dalje potenciraju vazokonstrikciju, inflamaciju i povredu vaskulature.
Aktivirani trombociti mogu osloboditi masu potentnih vazoaktivnih faktora kao što su
endotelin1, serotonin, tromboksan i urotensin II koji mogu uticati na balans tonusa
mikrovaskulature u pravcu konstrikcije u okolnostima gde je vazodilatatorna endotelna
funkcija već oštećena.(144)
Reperfuziona povreda nakon mehaničke ili farmakološke reperfuzije u akutnom
infarktu miokarda takodje može da dovede do mikrovaskularne disfunkcije. Faktori koji
31
mogu imati ulogu u reperfuzionoj povredi obuhvataju miocitnu nekrozu, spazam
mikrovaskulature, edem tkiva, endotelnu disfunkciju, povredu slobodnim kiseoničkim
radikalima, opstrukciju kapilara agregatima neutrofila i povećanje permeabilnosti krvnih
sudova. (145)
Verovatno je da su ovi faktori značajni u etiologiji no reflow fenomena koji se
dešava tokom PCI na šta ukazuje koristan odgovor na primenu intrakoronarne
vazodilatatorne terapije. Aktivirani tkivni faktori mogu biti oslobođeni iz disruptriranog
plaka u distalnu koronarnu cirkulaciju dovodeći do mikrovaskularne tromboze i no reflow
fenomena.(146) Mikrovaskularni spazam i redukcija protoka mogu biti potpomognuti alfa
adrenergičnom koronarnom vazokonstrikcijom tokom balon angioplastike i koronarnog
stentinga.(147) Smatra se da ishemija i rastezanje krvnoga suda balonom dovodi do
neuralnog refleksa koji vodi u alfa receptorima uzrokovanu vazokonstrikciju.
U eksperimentalnim modelima reperfuzije nakon miokardne ishemije neutrofili
mogu doprinetni no reflow fenomenu začepljavanjem mikrocirkulacije(148,149) i
generisanjem slobodnih radikala.(150) Pokazano je da su neutrofili veliki izvor oksidanata u
reperfundovanom miokardu in vivo nakon produžene ishemije.(139,151) Ovi reaktivni
elementi dovode do celularnog oštećenja i endotelne vazodilatatorne disfunkcije
redukovanjem bioaktivnosti azot monoksida. Dokazi za produkciju slobodnih radikala
nađeni su kod ljudi nakon angioplastike.(152) Pod stimulacijom inflamatornim medijatorima
i citokinima, neutrofili migriraju iz intravaskularnog prostora u ishemijski miokard i
počinju međusobno dejstvo sa endotelnim adhezionim molekulima, verovatno dovodeći
do perzistiranja ili pogoršavanja no reflow fenomena. Eksperimentalne studije su pokazale
redukciju u veličini infarkta do 50% ako se deluje na neutrofile tokom miokarde
reperfuzije.(151) Vezivajući se na receptore koji se nalaze na endotelu, glatkim mišićima i
inflamatornim ćelijama, uključujući i neutrofile abciximab dovodi do smanjene adhezije
neutrofila na glatkomišićnu muskulaturu krvnoga suda.(153)
Na kraju individualna osetljivost mikrocirklulacije na reperfuziona oštećenja
determinisana tradicionalnim riziko faktorimam(154,155) ili genetski faktori(156) mogu uticati
na njegovo pojavljivanje.
32
Tretman no reflow fenomena
Generalne mere
Treba voditi računa da gajding kateter ne leži preduboko u koronarnoj arteriji što
može limitirati koronarni protok. U slučaju da je dijametar krvnog suda mali, treba
koristiti gajding kateter sa bočnim rupicama-side holes. Kao što je ranije razmatrano
mehanički uzroci obstrukcije intra koronarnim alatima moraju biti isključeni. Epikardijalni
koronarni spazam treba tretirati sa intrakoronarnim bolusom NTG-a i ponavljati ga ako je
neophodno. Treba obezbedio prohodnost vazdušnih puteva i dobru oksigenaciju.
Hipotenziju agresivno tretirati infuzionim rastvorima i po potrebi inotropima i
vazopresorima, da bi se održao adekvatan koronarni perfuzioni pritisak. Hemodinamski
značajna bradikardija treba da se tretira intravenskim atropinom ili privremenim
pacemakerom. Titrirana analgezija i sedacija treba da obezbedi da pacijent nema bolove u
grudima i da ne bude agitiran. Adekvatna antikoagulantna terapija treba da se obezbedi
tokom procedure praćenjem ACT-a.
Specifične mere
Mada se nekoliko terapeutskih sredstava preporučuje u tretmanu no reflow
fenomena, nijedan od njih nije univerzalno efikasan. Postojeći dokazi koji podržavaju
farmakološku terapiju potekli su uglavnom iz manjih ne randomiziranih studija.
Verapamil, Adenosin i Natrijum Nitroprusid mogu se razmatrati kao prva linija lekova u
tretmanu no reflow-a. Sa njima postoje najviše iskustava. Lekovi se mogu ordinirati u
koronarnu arteriju, proksimalno kroz gajding kateter ili distalno kroz reperfuzioni kateter
ili kroz centralni lumen koronarnog balon katetera, nakon vađenja koronarnog gajda (ako
je koristi over the wire balon kateter). Distalno ordiniranje leka, iza koronarne lezije, se
preporučuje kada je anterogradni protok ozbiljno ugrožen (TIMI protok manji od II) ili
kada se koristi side holes gajding kateter.
Vazodilatatorni lekovi koji se koriste u tretmanu no reflow fenomena:
Verapamil: 100-150 mikrograma u bolusu do totalne doze od 1000-1250
mikrograma ili 500 mikrograma u infuziji trajanja od jednog minuta distalno u koronarnu
arteriju do totalne doze od 1000 mikrograma.
Adenosin: 18-24 mikrograma u brzom bolusu ponavljati 5-10 puta sa 2-3 brza
bolusa nakon svakog bolusa Adenosina.
33
Natrijum Nitroprusid: 50-200 mikrograma u bolusu do totalne doze od 1400
mikrograma.
Nikoradil: 1-2 miligrama tokom 30-60 sekundi.
Diltiazem: 0.5-2.5 miligrama tokom 1 minuta do totalne doze od 8.5 miligrama
Papaverin: 10-15 miligrama u bolusu
Adrenalin: za upotrebu kod no reflow fenomena sa hipotenzijom 50-200
mikrograma u bolusu zavisno od krvnog pritiska.
Nikardipin: 200 mikrograma u bolusu
• Blokatori kalcijumovih kanala
Kalcijum antagonisti su među prvim lekovima korišćeni u tretmanu no reflow
fenomena.(157) Oni deluju blokirajući L tip voltažnih kalcijum zavisnih kanala na glatko
mišićnoj muskulaturi krvnoga suda i na taj način indukuju vazodilataciju.
Najviše iskustava postoji sa Verapamilom.(117,118,119,158) Studije na angiografski
normalnim koronarnim arterijama pokazale su da intrakoronarni Verapamil produkuje
stepen povećanja koronarnog protoka, a maksimalni efekat dostiže pri ordiniranju 1000
mikrograma(159) Piana i saradnici dokazali su popravak u TIMI flow grade i koronarnom
protoku u 89% pacijenata sa no reflow fenomenom tretiranih intrakoronarno Verapamilom
- srednja doza 224 plus-minus 142 mikrograma (maksimalna doza 600 mikrograma u 100
mikrogramskim bolusima ordinirano proksimalno ili distalno).(117) Nije uočena sistemska
hipotenzija, a bradikardija koja je zahtevala privremeni pejsing viđena je u samo 2,7%
pacijenata. Abbo i saradnici zabeležili su poboljšanje no reflow-a u 67% pacijenata
tretiranih intrakoronarno Verapamilom.(118) Kaplan i saradnici upoređivali su
intrakoronarno ordinirani Nitroglicerin (200 mikrograma) u odnosu na Verapamil (opseg
doza 250-1250 mikrograma po pacijentu u bolusima od 100-250 mikrograma) u tretmanu
no reflow fenomena tokom PCI na degenerativno izmenjenim venskim graftovima.(119)
Nitroglicerin nije imao efekta u otklanjanju no reflow fenomena, dok je Verapamil doveo
do poboljšanja TIMI protoka, bar za jedan stepen u svim slučajevima, sa normalizacijom
protoka u 88% slučajeva. U ovoj studiji ishod pacijenata koji su odreagovali na verapamil
bio je bolji u odnosu na pacijente koji nisu odreagovali.
Efekat intrakoronarnog Verapamila (500 mikrograma infuzijom u infarktnu
koronarnu arteriju tokom jednog minuta) na mikrocirkulaciju procenjivano miokardnom
kontrastnom ehokardiografijom u okolnostima angioplastike tokom akutnog infarkta
miokarda ispitivano je u randomizovanoj studiji.(160) U poređenju sa kontrolnom grupom
Verapamil je redukovao no reflow zone procenjeno ehokardiografski i popravio je TIMI
34
frame counts. I drugi su našli da Verapamil ima efekta u otklanjanju no reflow fenomena
tokom angioplastike u akutnom infarktu miokarda.(158) Poboljšanje TIMI flow grade
nađeno je u 87% pacijenata nakon srednje doze od 910 plus minus 190 mikro grama
Verapamila ordiniranog kroz reperfuzioni kateter u trajanju od 2 minuta u distalno
koronarno korito. Tranzitorne promene u AV kondukciji nađeno je u 43% pacijenata
nakon ordiniranog Verapamila sa no reflow fenomenom. Trinaest posto pacijenata
zahtevalo je intravensku primenu Atropina zbog AV bloka visokog stepena. Za razliku od
ove studije, Resnic i autori našli su da intrakoronarna primena Verapamila nije efektivnija
nego intrakoronarna primena Nitroglicerina u poboljšavanju TIMI frame count nakon no
reflow fenomena.(120)
Subselektivna intrakoronarna primena Diltiazema u porastu od 0.5 do 2.5
miligrama (srednja vrednost 3.5 miligrama, ukupni opseg vrednosti doze 0.5-8.5
miligrama), takođe može uzrokovati brz popravak no reflow fenomena.(161) Nikardipin,
vazoselektivni dihidrpopiridin, može izazvati izraženiju i dužu vazodilataciju nego
Verapamil i Diltiazem, bez značajnih efekata na sprovodni sistem srca.(162) Ovi nalazi
impliciraju da on može biti koristan u tretmanu no reflow fenomena.
• Adenosin
Adenosin je endogeni purinski nukleotid koji predominantno dilatira male
koronarne krvne sudove preko Adenosinskih A2 receptora dovodeći do aktivacije
vaskularnih adenosin trifosfata (ATP) senzitivnih kalcijumskih kanala i oslobađanjem azot
monoksida. Tako da ima endotel zavisni i nezavisni vazodilatatorni efekat. Drugi korisni
efekti Adenosina su inhibicija oštećenja indukovana neutrofilima, redukcija u produkciji
tumor nekroza faktora i umanjenje ćelijskog opterećenja kalcijumom.(163) On takođe
antagonizuje trombocite i neutrofile, redukuje preopterećenje kalcijumom, slobodnim
radikalima i kao što je pomenuto indukuje vazodilataciju.(105,164) Studije na ljudima ukazuju
da intrakoronarna primena Adenosina u dozi od 12 mikrograma u desnu koronarnu arteriju
i 16 mikrograna u levu koronarnu arteriju indukuje hiperemični odgovor isto kao i
papaverin u srednjoj dozi od 10 plus minus 2 miligrama.(165) Ove doze se koriste i prilikom
FFR analize funkcionale signifikantnosti lezija u elektivnim PCI. Dužina hiperemičnog
efekta je oko 40 sekundi, kao posledica kratkog poluvremena života Adenosina. Dve
studije su ispitivale efekat adenosina u tretmanu no reflow fenomena, obe na venskim
graftovima.(166,167) Fischell i saradnici objavili su da energično ordiniranje više doza
Adenosina (18-24 mikrograma u bolusu najmanje deset puta) u gajding kateter sa dva do
tri propira bolusom fiziloškog rastvora, nakon svakog bolusa Adenosina je uspešno u
35
popravljanju 10 od 11 no reflow epizoda (srednji TIMI protok pre 1 plus minus 0.3, posle
ordiniranja 2.9 plus minus 0.3, skraćenje time frame- srednje 3.8 plus minus 1.7 min),
tokom PCI na venskom graftu.(166,168) Adenosin i fiziološki rastvor su davani putem luer lok
špriceva od 3 ml, koji omogućavaju veći pritisak davanja i brzinu bolusa nego veći
špricevi. Uporedivi rezultati su objavljeni i od strane drugih autora koji su koristili sličnu
dozu (24 mikrograma po bolusu) i metod ordiniranja sa najboljim uspehom sa viskom
totalnim dozama Adenosina (više ili jednako pet bolusa Adenosina).(167) U ovim studijama
ordiniranje Adenosina nije bilo povezano sa značajnim promenama sistemske
hemodinamike ili srčanog ritma.
Adenosin je u tretmanu no reflow fenomena bio testiran i kada je ordiniran
intrakoronarni i sistemski. U studiji u kojoj je učestvovalo 59 bolesnika sa STEMI kod
kojih je rađena pPCI pokazalo se da je vrlo visoka doza Adenosina (60mg) bila povezana,
u odnosu na placebo, sa popravljanjem elektrokardiografskih pokazatelja no reflow
fenomena.(169) Međutim, ST segment regresija za više od 70% u koronarnoj jedinici bila je
jednaka u grupi koja je dobijala adenosin u odnosu na grupu koja je dobijala placebo. To
ukazuje da adenosin samo ubrzava ST segment rezoluciju, ali nije u mogućnosti da ubrza
finalnu ST rezoluciju. Intravenska primena adenosina bila je testirana u dve velike
randomizirane studije (AMSTAD I i II).(170,171) Obe studije su pokazale bolju ST segment
rezoluciju sa tročasovnom infuzijom Adenosina, ali inhospitalno i šestomesečno kliničko
praćenje bilo je identično u odnosu na placebo grupu.
• Nitrovazodilatatori
Endotelni azot monoksid je značajan činilac u održavanju koronarnog protoka i
mikrovaskularnog tonusa.
Azot monoksid indukuje vazodilataciju relaksiranjem glatke muskulature krvnoga
suda uglavnom preko sistema zavisnog od cikličnog guanozin monofosfata (cGMP). Osim
vazodilatatornog efekta azot monoksid ima i druge efekte: antiiflamatorni i
antitrombocitni efekat, koji mogu biti od koristi u tretmanu no reflow fenomena.
Nitroglicerin je dilatator epikardnih koronarnih krvnih sudova, pre nego
mikrovaskulature i zahteva biokonverziju u azot monoksid za svoj vazodilatatorni
efekat.(172) Nekoliko kliničkih studija ukazuje da on nema efekta u popravljanju no reflow
fenomena i to se pripisuje njegovoj primarnoj aktivnosti na velike koronarne krvne
sudove.(117,119.158)
36
• Natrijum nitroprusid
Za razliku od Nitroglicerina Natrijum nitroprusid je direktni donor azot monoksida
i ne zahteva intrecelularnu metaboličku obradu, a dilatira i velike krvne sudove i
mikrovaskulaturu i ima antitrombocitno dejstvo.(139,172) Efekat intrakoronarnog Natrijum
nitroprusida u tretmanu no reflow fenomena ispitivano je od strane Hillegass-a i
saradnika.(172) Oni su prikazali 20 slučajeva no reflow fenomena od kojih su se 60% desili
tokom intervencije na nativnim krvnim sudovima, a 40% tokom intervencije na venskim
graftovima. Pacijenti su dobili srednju dozu od 435 plus minus 419 mikrograma (50-200
mikrograma po injekciji, totalni opseg doze 50-1400 mikrograma) kroz gajding kateter ili
direktno u distalnu cirkulaciju. Angiografski determinisano poboljšanje brzine koronarnog
protoka nađeno je kod 75% pacijenata. Statistički signifikantno poboljšanje TIMI protoka
je takođe nađeno. Nije bilo značajnih hemodinamskih nuzefekata. Jedna studija sugeriše
mnogo veću rezoluciju no reflow fenomena sa Natrijum Nitroprusidom u poređenju sa
Nitroglicerinom i Verapamilom.(120)
Natrijum nitroprusid je bio testiran u tretmanu no reflow fenomena u malim
registrima i pokazalo se poboljšanje finalnog TIMI protoka nakon intrakoronarnog
ordiniranja u pokušaju popravka no reflow fenomena tokom pPCI,(173,174) ali se ne mogu
izvući zaključci o drugim pokazateljima no reflow fenomena i kliničkom praćenju. U radu
Pasceri et al. kod bolesnika sa akutnim infarktom miokarda i no reflow fenomenom
pokazalo se da je intrakoronarna upotreba nitroprusida bezbedan i efektan tretman tokom
primarne ili spašavajuće PCI. Nitroprusid signifikantno popravlja koronarni i TIMI protok
kod gotovo svih pacijenata, bez signifikantnih nuzefekata osim tranzitornog pada krvnog
pritiska koji se brzo popravlja ( 5-10min) nakon poslednje doze.(175)
Intrakoronarna primena nitroprusida može prouzrokovati koronarnu hiperemiju sa
povećanjem protoka ekvivalentnu onoj koja je nađena prilikom intrakoronarne primene
adenozina. Hiperemični odgovor na primenu nitroprusida je brz i četiri puta duže traje
nego prilikom primene adenozina.(176)
• Papaverin
Papaverin je derivat opijata sa direktnim relaksacionim dejstvom na glatku
muskulaturu. Njegov precizni mehanizam dejstva je nepoznat, ali se čini da je uključen u
inhibiciju fosfodiesteraze. Studije na ljudima ukazuju da je intrakoronarno dat papaverin
potentan vazodilatator mikrovaskulature sa minimalnim dejstvom na epikardijalne
koronarne krve sudove. Njegovo dejstvo je kratkotrajno 2-3 minuta.(177) Maksimalna
koronarna vazodilatacija se dobija nakon 12 miligrama u levu koronarnu arteriju i 8
37
miligrama u desnu koronarnu arteriju. Papaverin je uspešno korišćen za tretiranje no
reflow fenomena (TIMI manji od III) tokom angioplastike u sklopu akutnog infarkta
miokarda.(177) Za razliku od nitroglicerina koji nema značajan efekat na koronarni protok,
intrakoronarni Papaverin (10 miligrama tokom 10 sekundi dat kroz gajding kateter)
dovodi do poboljšanja stepena TIMI protoka u 78% slučajeva i angiografskog frame
counts u ovoj maloj studiji. Papaverin može da indukuje produženje QT intervela, ali su
ventrikularne aritmije retka pojava.(178) Zaključeno je da je on siguran lek sa minimalnim
efektima na sistemsku hemodinamiku u ovim dozama.(177,179) Kada se meša sa jonskim
kontrastom može se videti opalescencija zbog precipitacije, tako da treba koristiti
nejonske kontraste sa Papaverinom.
• Adrenalin
Adrenalin je endogeni kateholamin sa koronarnim vazoaktivnim dejstvom koje je
posledica vezivanja za alfa i beta adrenoreceptore u koronarnoj vaskulaturi. Stimulacija
vaskularnih alfa adrenoreceptora indukuje vazokonstrikciju, dok stimulacija beta 2
adrenoreceptora izaziva vazodilataciju. Povećanje metabolizma miokarda kao posledica
aktivacije beta 1 receptora može indirektno da rezultuje vazodilatacijom. Intrakoronarni
Adrenalin (50-200 mikrograma po dozi) korišćen je u tretmanu refraternog no reflow
fenomena tokom PCI, definisanog kao TIMI protok jednak ili manji od II nakon upotrebe
pojedinačno ili u kombinaciji lekova kao što su Nitroglicerin, Verapamil, Urokinasa ili
Abciximab.(180) U ovoj retrospektivnoj studiji od 29 no reflow fenomena, 76% se desilo
tokom akutnog koronarnog sindroma i 48% je bilo hipotenzivno pre ordiniranja
adrenalina. Srednja ukupna doza Adrenalina bila je 139 plus minus 189 mikrograma sa
poboljšanjem TIMI protoka sa srednjih 1.0 plus minus 1.0 na 2.66 plus minus 0.55.
Očekivano, bilo je promena u sistemskoj hemodinamici sa tolerantnim skokom srčane
frekfence i oporavkom sistemskog krvnog pritiska. Sa aspekta potencijalnih nuzefekata,
kao što je proaritmija, sugerisano je da se intrakoronarni Adrenalin ne koristi kao rutinski
lek prvog izbora, već samo za tretman no reflow fenomena u hipotenzivnih pacijenata.(181)
• Nikorandil
Nikoradili je hibridni lek koji se sastoji od ATP senzitivnog kalijum zavisnog
„otvarača“ kanala i nikotinamid nitrata. On je znači vazodilatator koji aktivira ATP
senzitivne kalijumove kanale na glatkomišićnim ćelijama krvnoga suda, a delom deluje i
kao nitrat. Pokazalo se da smanjuje veličinu infarkta i incidencu aritmija nakon skidanja
ligature sa koronarne arterije u eksperimantalnom modelu, verovatno suprimirajući
38
generisanje slobodnih radikala i modulacije neutrofilne aktivnosti.(139) ATP senzitivni
kalijumovi kanali nađeni su na koronarnoj cirkulaciji u ljudi i imaju ulogu u regulaciji
koronarnog protoka krvi.(182) Aktivacija ovih kanala u tkivu miokarda Nikoradilom može
da utiče na protektivne mehanizme u uslovima ishemije koji mogu da zaštite od no reflow
fenomena.(123) Intrakoronarno ordiniranje bolusa (u desnu koronarnu arteriju 1.0 miligram,
a u levu 1.5 miligram) rezultuje snažnom mikrovaskularnom dilatacijom sličnoj efektu
dobijenom ordiniranjem 10 odnosno 12 miligrama Papaverina, ali sa minimalnim efektima
na sistemski krvni pritisak.(183) Korišćenjem miokardne kontrastne ehokardiografije,
pokazano je da Nikoradil redukuje no reflow fenomen u pacijenata kod kojih se radi
angioplastika u akutnom anteriornom infarktu miokarda, direktnim intrakoronarnim (2
miligrama tokom 30-60 sekundi u levu koronarnu arteriju)(184) ili intravenskim
ordiniranjem.(185) Intravenska primena nikoradila u infuziji 24 sata nakon PPCI rezultirala
je u boljem angiografskom, funkcionalnom i kliničkom praćenju u odnosu na placebo u
dve randomizirane studije.(185,186) Druga studija u kojoj je učestvovalo 276 pacijenata koji
su bili randomozirani u dve grupe (grupa sa nikoradilom i placebo grupa) pokazala je
identičnu veličinu infarkta i istisnu frakciju između grupa.(187)
• Glikoprotein IIb IIIa antagonisti
Osnovni mehanizam dejstva ove klase lekova je inhibicija uobičajenog puta
agregacije trombocita blokiranjem površinskih glikoproteinskih (GP) IIb IIIa receptora na
trombocitima, redukujući formiranje tromba i trombocitnih mikroembolusa. Ovi agensi
takođe popravljaju mikrovaskularnu endotelnu funkciju, miokardnu perfuziju i imaju
antiinflamatorni efekat.(188,189,190,191) Mnoge kliničke studije pokazale su poboljšanje
periproceduralnog ishoda sa dodatnom blokadom GP IIb IIIa receptora u PCI.(192) Međutim
ovi agensi čini se ne poboljšavaju ishod nakon PCI na venskom graftu, verovatno zbog
značaja mikrovaskularne obstrukcije ateroembolusima u ovakvim okolnostima.(193) Ima
prikaza slučajeva, gde je intravenski korišćen abciximab za ovakvu indikaciju, u kojima
je došlo do kompletnog oporavka oštećenog protoka nakon ordiniranja inicijalnog
bolusa.(194) Podaci ukazuju da visoka lokalna doza postignuta intrakoronarnim bolusom
nastavljena intravenskom infuzijom može biti efikasnija u smanjivanju nepovoljnih
događaja od standardnog intravenskog ordiniranja u akutnom infarktu miokarda i
nestabilnoj angini pektoris.(195) Međutim u ovoj studiji incidenca no reflow fenomena nije
bila različita između strategija ordiniranja. Vreme ordiniranja leka čini se da je važno.
Zabeležena je bolja mikrovaskularna perfuzija kod ranog davanja (pre kateterizacione
39
laboratorije) GP IIb IIIa blokatora u slučajevima PCI u sklopu akutnog infarkta
miokarda.(196)
• Ostali agensi
Intrakoronarna trobolitička terapija korišćena je u tretmanu no reflow fenomena,
ali sa malom stopom uspeha i rezolucijom no reflow fenomena u samo 10% slučajeva.
Inhibitori leukocita i komplement sistema kao dodatak reperfuziji u akutnom infarktu
miokarda analizirane su u randomiziranim studijama,(197,198) međutim trenutno nema
dovoljno dokaza za preporuku ovakvog terapijskog pristupa.
Negativni efekat produže ishemije na miokard mogu biti limitirani lekovima koji
moduliraju potrebu miokarda za kiseonikom. Povoljan efekat carvedilola, fosinoprila ili
valsartana na koronarni no reflow i veličinu infarkta pokazan je u animalnom modelu
ligiranje koronarne arterije i sledstvene reperfuzije nakon skidanja ligature.(199) Međutim ne
postoje podaci o delovanju ovakve terapije na ljude.
Protekcija miokardnih ćelija tokom ishemije pokušana je i sa lekovima koji su u
mogućnosti da blokiraju Na/H pumpe, što prevenira povećanje nivoa kalcijuma u ćeliji i
njeno bubrenje.(200) Međutim multicentrične studije nisu uspele da pokažu benefit od
primene cariporida i eniporida kod ljudi.(201,202)
• Intraaortna balon kontrapulzacija
Do sada ni jedna studija nije analizirala samostalnu primenu intraaortne balon
pumpe u tretmanu no nerflow fenomena. Intraaortna balon kontrapulsacija se preporučuje
kao dodatak farmakološkom tretmanu no reflow fenomena nakon PCI, prvenstveno kao
cirkulatorna podrška. Kao što je rečeno, no reflow fenomen i sledstvena ishemija imaju
štetan uticaj na funkciju miokarda leve komore. Optimalna primena balon pumpe će
rezultirati u redukciji afterloada. Šta više intraaortna balon pumpa može dovesti do porasta
distalnog koronarnog protoka i miokardne perfuzije nakon uspešnog tretmana opstrukcije
epikardijalne koronarne arterije.(203) Ovakvi efekti na koronarnu cirkulaciju mogu biti
korisni. Međutim preventivno plasiranje intraaortne balon pumpe ne mogu prevenirati
pojavu no reflow fenomena u visokorizičnim situacijama. Ima podataka koji ukazuju da je
ovakav tretman povezan sa manjim rizikom od non Q infarkta miokarda u slučaju no
reflow fenomena.(204) Sama primena intraaortne balon pumpe povezana je i sa
potencijalnim komplikacijama u smislu krvarenje iz punkcionog mesta.
40
Prevencija no reflow fenomena
Sa aspekta ozbiljnih sekvela koje se dešavaju kada se dogodi no reflow fenomen i
različite efikasnosti trenutno dostupne terapije, posebna pažnja treba da se fokusira na
preventivne mere.
• Direktan stenting
Na nativnim koronarnim arterijama u pacijenata sa akutnim koronarnim
sindromom direktan stenting ne redukuje učestalost pojavljivanja no reflow fenomena.(205)
Za razliku od toga direktan stenting može igrati posebnu ulogu kod PCI venskog grafta. U
ovakvim okolnostima (venski graft) količina emboliskog debrisa je manja kada se uradi
direktan stenting u poređenju sa predilatacijom i stentingom, verovatno zato što direktan
stentig dovodi do zarobljavanja trošnog plaka između stenta i zida krvnoga suda.(141)
• Farmakološka strategija
Neki od prethodno razmatranih lekova mora se ordinirati odmah, pre PCI u cilju
prevencije no reflow fenomena. Vasodilatator Prevention of No-Reflow (VAPOR) je mala
radndomizovana studija u kojoj se davao verapamil (200 mikrograma) pre PCI na
venskom graftu (n=22).(206) No reflow fenomen se dogodio na 33% graftova u placebo
grupi, tok se u grupi pacijenata koji su dobili Verapamil pre intervencije noreflow se nije
dogodio (p=0.10). Bilo je signifikantno poboljšanje u korigovanom TIMI frame counts i
trend poboljšanja miokardnog perfuzionog grade u Verapamilom tretiranoj grupi.
U još jednoj maloj randomizovanoj studiji u kojoj je učestvovalo 40 pacijenata kod
kojih je STEMI bila prva manifestacija koronarne bolesti intrakoronarno ordinirani
Verapamil se poredio sa placebom. Nađena je bolja mikrovaskularna funkcija, kod
bolesnika koji su dobijali Verapamil, analizirano pomoću miokardne kontrastne
ehokardiografije.(207) Ima oprečnih podataka što se tiče korisnosti Adenozina u
preveniranju no reflow fenomena. U nerandomiziranoj studiji gde je rađena PCI na
venskom graftu, Adenosin dat pre prve insuflacije balona (1 bolus, 24 mikrograma,
srednja doza, 1.7 plus minus 0.9 bolusa), nije prevenirala pojavu no reflow fenomena u
poređenju sa pacijentima koji ga nisu dobili.(167) Međutim, randomizirana studija u kojoj je
ordiniran Adenosin (4 miligrama, kroz OTW balon kateter tokom prve isuflacije balona)
41
tokom PCI u akutnom infarktu miokarda, pokazala je da on može da prevenira no reflow
fenomen i rezultira boljim ishodom u poređenju sa pacijentima koji su dobili fizološki
rastvor kao placebo.(163) Slični akutni rezultati dobijeni su u retrospektivnoj studiji gde je
korišćena manja intra koronarna doza Adenosina (24-48 mikrograma pre i posle
insuflacije balona) tokom PCI u akutnom infarktu miokarda.(208) U velikoj studiji gde je
korišćena manja doza Adenosina (120 mikrograma) nakon aspiracije tromba nije se
pokazala bolja ST segment rezolucija u poređenju sa placebo.(209) Različiti rezultati ovih
sudija gde je korišćen Adenosin mogu biti posledica različitih okolnosti, doze i načina
ordiniranja leka.
Dve velike studije su analizirale primenu pexelizumab-a (humanog monoklonalnog
antigena koji se vezuje za C5 komponentu komplementa) i FX06 (peptida koji je derivat
humanog fibrina. U APEX-AMI studiji pexelizumab nije popravio mortalitet nakon
trideset dana i učestalost TIMI III protoka je bila identična kontrolnoj grupi.(210) U F.I.R.E.
studiji FX6 nije uspeo da redukuje veličinu infarkta u poređenju sa placebom, ali je
popravio nekrotičnu zonu i mikrovaskularnu opstruciju analizirano pomoću magnetne
rezonance.(211) U randomizovanoj studiji u kojoj je učestvovalo 98 pacijenata sa STEMI
kod kojih je intrakoronarno ordiniran natrijum nitroprusid iza mesta okluzije pre balon
dilatacije angiografski parametri, korigovani timi frame count i miokardni blaš skor, kao i
ST segment rezolucija bili su identični kao i u kontrolnoj grupi.(212) Jedna doza
intravenskog nikoradila pre primarne perkutane koronarne intervencije pokazala se da
poboljšava angiografske pokazatelje no reflow fenomena i klinički ishod.(213) U J-Winde
studiji ordiniran je ANP koji aktivira RISK put. Nađeno je da redukuje veličinu infarkta
(utvrđeno putem nivoa CPK), poboljšava istisnu frakciju (mereno ventrikulografijom) i
redukuje reperfuziono oštećenje (smanjuje pojavu malignih poremećaja ritma, redukuje
ST segment elevaciju i smanjuje bol u grudima ), ali je nivo finalnog TIMI III protoka
ostao identičan između ispitanika i kontrolne grupe.(187) Otvaranje mitohondrijalnih pora
vodi u njihovo oticanje i ćelijsku smrt.(151) Ciklosporin A može prevenirati njihovo
otvaranje i pokazalo se maloj studiji da njegova primena smanjuje veličinu infarkta kada
se ordinira u momentu reperfuzije tokom primarne perkutane koronarne intervencije,
međutim finalni TIMI protok je bio identičan između ispitanika i kontrolne grupe.(214)
Pacijenti koji se podvrgavaju rotacionoj aterektomiji predstavljaju još jednu
visokorizičnu podgrupu za razvoj no reflow fenomena. Preporučuje se korišćenje koktela
lekova koji sadrži Verapamil, Nitroglicerin i Heparin, koji se ordiniraju pod pritiskom u
fiziološkom rastvoru kroz uvodnik rotablator sistema u cilju da redukuju vazospazam i no
reflow fenomen. U Coctails Attenution of Rotational Ablation Flow Effects (CARFE)
42
pilot studiji, prolazni no reflow fenomen je viđen u samo jednog od 27 pacijenata (3.7%)
što je povoljno u odnosu na incidencu no reflow fenomena opisanu u ranijim
izveštajima.(215) Postoje dokazi koji ukazuju da primena Nikoradila umesto Verapamila u
koktelu može biti efikasnija u smanjivanju no reflow fenomena.(216) Intrakoronarni bolus
Adenosina pre i posle svake aterektomije (24-48 mikrograma) pokazalo se da redukuje
pojavu no reflow fenomena.(217) Sa aspekta mogućnosti da viskokobrzinska rotaciona
aterektomija može da aktivira trombocite, dodatna primena GP IIb IIIa blokatora može
smanjiti rizik od no reflow-a i miokardne hipoperfuzije.(131,218,219) Ostale preporuke za
preveniranje no reflov fenomena tokom aterektomije su: korišćenje rotablatotra čiji je
odnos sa dijametrom arterije maksimalno veći ili jednak 0.70 i manja brzina (140000-
1500000 rpm).(128,219,220) Rizik distalne embolizacije može biti smanjen primenom
GPIIb/IIIa blokatora koji dovode do smanjenja veličine tromba. Među GP IIb/IIIa
blokatorima abciximab se pokazao da popravlja miokardnu perfuziju kada se njegovo
ordiniranje započne u kateterizacionoj laboratoriji pre balon dilatacije i kada se nastavi u
infuziji narednih 12 sati. Njegov benefit se pokazao u smanjenju ST elevacije za više od
50% 60 minuta nakon PPCI.(221) Intrakoronarna primena abciximab-a se pokazala kao
efikasnija u odnosu na sistemsku primenu, verovatno zato što se antitela koja ga
sačinjavaju bolje i u većoj koncentraciji vezuju za tromb kada se ordinira lokalno u
koronarni krvni sud.(222) I intrakoronarna primena eptifibatida se pokazalo da popravlja
mikrovaskularnu cirkulaciju zbog veće okupacije IIb/IIIa receptora na trombocitima koji
formiraju intrakoronarni okluzivni tromb.(223)
Pojedine studije su pokazale povezanost između akutne hiperglikemije i no reflow
fenomena, nezavisno od ranije regulisanosti glikemije, sugerišući direktan štetan efekat
akutne hiperglikemije na reperfuziono oštećenje.(224) DIGAMI studija pokazala je da je
periproceduralno smanjenje nivoa glukoze u krvi povezano sa smanjenjem veličine
infarkta miokarda.(225)
Ima dokaza da i primena statina može da smanji reperfuziono oštećenje. Pokazano
je hronična primena statina u pacijenta sa ili bez hiperholesterolemije je povezana sa
manjom prevalencom no reflow fenomana i boljim oporavkom. (225)
• Intrakoronarna trombektomija
Otklanjanje tromba iz koronarne arterije putem katetera da bi se smanjila distalna
embolizacija i no reflow ima logike, međutim današnji rezultati su varijabilni. AngioJet
reolitički trombektomni sistem radi na principu Bernulijevog efekta. Formira se
lokalizovano područje niskog pritiska uz vrh katetera, koji omogućava mrvljenje i
43
uvlačenje tromba u kateter. U randomiziranoj Vein Graft AngiJet Study (VeGAS 2)
studiji, pacijenti koji su na nativnom krvnom sudu ili venskom graftu imali leziju sa
prisustvom tromba podvrgnuti su intrakoronarnoj Urokinazi ili AngioJet tretmanu. Nakon
toga je rađena angioplastika i stentiranje.(226) Nije bilo signifikantne razlike u distalnoj
embolizaciji i no reflow fenomenu između dve grupe.
AngioJet je korišćen i prilikom PCI u akutnom infarktu miokarda i objavljena je
incidenca tranzitornog ili kontinuiranog no reflow fenomena od 18.6%, što je slično
kontroli.(227) Drugo sredstvo za trombektomiju je X-Sizer kateter sistem koji radi na
principu spiralnog rotacionog sekača koji je povezan na vakumski sistem i na taj način
vrši fragmentaciju i uklanjanje tromba. U randomiziranoj studiji pacijenti sa akutnim
koronarnim sindromom kod kojih je rađena PCI sa aterektomijom imali su manji
korigovani TIMI frame count i bolju ranu ST segment rezoluciju nego konvencionalno
tretirani pacijenti. Međutim nije bilo razlike u koronarnoj protok rezervi i miokardnom
blash stepenu.(228) Pozitivni rezultati sa ovim sredstvima objavljeni su i u drugoj studiji,
gde nije bilo slučajeva sa kontinuiranim no reflow fenomenom u visokorizičnoj
populaciji.(229)
U okolnostima akutnog STEMI aspiracija okluzivnog tromba prilikom pPCI se
pokazala od benefita verovatno smanjenje distalne embolizacije.(230) Distalna embolizacija
može da kompromituje mikrocirkulaciju vršeći mehaničku opstrukciju delovima tromba ili
aterosklerotskog plaka. Može da nastane spontano ili jatrogeno (prilikom balon dilatacije
ili samim ubrizgavanjem kontrasta koje može da dovede do pomeranja tromba).(231)
• Embolijska protekcija
Najveći doprinos u prevenciji no reflow fenomena bio je razvoj sredstava za
embolijsku protekciju. Dostupno je nekoliko sistema. Svi oni služe za hvatanje i
izvlačenje emboliskog debrisa tokom intrakoronarne manipulacije.(232) Najranija klinička
iskustva su sa PercuSurge GuardWire sistemom za protekciju distalne embolizacije. Ovo
sredstvo se sastoji od 0.014 inčnog žičanog vodiča na čijem kraju se nalazi „upakovan“
okluzivni balon. Kada se sa koronarnim gajdom prođe mesto lezije balon se naduva i
okludira krvni sud distalno od lezije. Angioplastika i stenting se uradi preko koronarnog
gajda, dok se stub krvi unutar krvnoga suda (zbog distalne okluzije balonom) koji sadrži
embolijske debrise aspirira aspiracionim kateterom pre izduvavanja distalnog balona i
uspostavljanja protoka krvi. Koristeći ovaj sistem Webb i saradnici uspeli su da izvuku
predominantno acelularne ateromatozne mikropartikule iz venskog grafta u 21-nog od 23
pacijenta.(141) Efikasnost PercuSurge sistema pokazana je u multicentričnoj Saphenous
44
vein graft Angioplasty Free of Emboli Randomized (SAFER) studiji u koju je bilo
uključeno 801 pacijent.(233) U poređenju sa konvencionalnom PCI, bilo je 42% relativna
redukcija u MACE (major adverce cardiac events) u trideset dana (P=0.004) kao posledica
manje no reflow efekta (3% vs. 9%; P=0.02) i infarkta miokarda (8.6% vs. 14.7%;
P=0.008) u grupi pacijenata koji su tretirani sa PercuSurge sistemom.
Embolijski protektivni sistemi bazirani na filteru sastoje se od koronarnog gajda sa
samo širećim, poroznim filterom na svom vrhu, kao i uvodnim i vadećim šitom. Za razliku
od balon okludirajućih sistema, sistemi bazirani na filteru dozvoljavaju održavanje
anterogradnog protoka krvi i miokardnu perfuziju tokom PCI. Lezija se može
vizualizovati sa kontrastom i procedura se završava mnogo lagodnije zbog nedostatka
miokardne ishemije koja je prisutna u balon okludirajućih sistema. Koristeći AngioGuard
Emboli Capture Guidewire, kod koga je veličina otvora očice filtera 100 mikrona,
hvatanje embolijskog debrisa je dokumentovano u svim slučajevima PCI na venskom
graftu i nativnoj koronarnoj arteriji (n=26), a no reflow fenomen se nije desio ni u jednoj
procedure.(142) FilterWire EX takođe ima distalni poliuretanski filter sa veličinom otvora
očice od 80 do 100 mikrona, montiran na koronarni gajd. FilterWire EX Randomized
Evaluation (FIRE) studija poredila je ovaj sistem sa PercuSurge GuardWire sistemom u
651 pacijenta kojima je rađena PCI na venskom graftu.(234) Stopa inhospitalnih i
tridesetodnevnih događaja bila je identična i nađeno je da FilterWire EX sistem nije
inferioran u odnosu na PercuSurge GuardWire sistem. Oba sistema mogu se koristiti
uspešno u 95% slučajeva. Osim kod PCI na venskom graftu FilterWire EX sistem se može
uspešno koristiti i pri PCI u akutnom infarktu miokarda. U poređenju sa kontrolnom
grupom kod koje je rađena PCI bez distalne protekcije, FilterWire grupa imala je manji
korigovani TIMI frame count, poboljšan miokardni blaš i ST segmentnom rezolucijom
bolju miokardnu perfuziju.(235) Prilikom upotrebe ovakvih sistema treba biti vrlo pažljiv da
bi se postignula maksimalna efikasnost.(236) Drugi pristup koji se ispituju koriste
proksimalnu embolijsku zaštitu, koja ima teorijsku prednost protekcije, pre nego što se
lezija prođe. Embolijska zaštita postala je standardna procedura prilikom PCI na venskom
graftu da bi prevenirala no reflow fenomen i njegove komplikacije. Kada se poboljšaju
postojeći sistemi i razviju nove tehnologije indikacija za upotrebu embolijskih
protekcionih sistema će se verovano proširiti. Nezgodna strana primene embolijskih
protektivnih sredstava je u tome što sam prolazak divajsa kroz mesto okluzije u
okolnostima akutnog STEMI može dovesti do pomeranja tromba distalno i samim time
do pojave fragmentacije tromba i razvoja no reflow fenomena.
45
2. CILJ RADA
Da se izvrši evaluacija intrakoronarne primene natrijum-nitroprusida na klinički
ishod nakon primarne perkutane koronarne intervencije.
3. NULTA HIPOTEZA
Neselektivna intrakoronarna primena Na-nitroprusida nakon primarne Perkutane
Coronarne Intervencije (pPCI) ne utiče povoljno na klinički ishod lečenja.
46
4. METODOLOGIJA RADA
Istraživanje je bilo prospektivno, otvoreno randomizirano.
Na osnovu važećih kriterijuma i preporuka ACA/AHA i ESC postavila se
dijagnoza akutnog infarkta miokarda sa ST elevacijom i indikacija za primarnu perkutanu
koronarnu intervenciju.
Nakon postavljanja dijagnoze akutnog infarkta miokarda sa ST elevacijom i
postavljanja indikacije za primarnu perkutanu koronarnu intervenciju, bolesnici su bili
informisan o mogućem učešću u kliničkom istraživanju i potpisali su pismeni pristanak.
Primarna koronarna intervencija izvršena je na standardan način prema
preporukama, implantacijom stentova bez leka, gde god je to moguće u odnosu na
koronarografski nalaz.
Medikamentna priprema, pre primarne koronarne intervencije, uradila se: udarnom
dozom Clopidogrela, Aspirinom i nefrakcionisanim Heparinom prema preporukama.
A. U grupi A, ispitanici, nakon pPCI, intrakoronarno primenjen je natrijum-
nitroprusid.
Ukoliko se dijagnostičkom koronarografijom potvrdilo postojanje okluzije ili
subokluzije sa TIMI flow I, a kovertom za randomizaciju dobije odgovor DA, paralelno sa
pripremom uobičajenog materijala za izvođenje PCI izvršila se i priprema rastvora
Natrijum-nitroprusida.
Priprema rastvora natrijum-nitroprusida:
Jedna bočica natrijum-nitroprusida (50mg) rastvorila se u 500 ml 5% glukoze. U
špric je uzeto 20 ml rastvora. Rastvor u boci i špric sa rastvorom natrijum-nitroprusida bili
su zaštićeni od svetla aluminijumskom folijom.
Primena rastvora natrijum-nitroprusida:
Po izvršenoj rekanalizaciji okludirane infarktne koronarne arterije balonom
(dijametra 1,5 ili 2,0 mm), nakon intrakoronarno injeciranog Heparina (10000 j.) i
postavljenog stenta na infarktnu leziju, rastvor Natrijum-nitroprusida primenio se u
47
vidu sporog intrakoronarnog bolusa, 4ml (sporo za 3–5 minuta) kroz guiding kateter
postavljen u levoj ili desnoj koronarnoj arteriji.
U toku injeciranja posebna pažnja obratila se na srčanu frekvencu i sistemski krvni
pritisak:
• ukoliko se srčana frekvenca ubrzala, više od 90/min. aplikacija se usporila ili
sačekalo se 1–2 min. da se puls vrati na početnu vrednost, a potom je
aplikacija nastavljena
• ukoliko je sistemski krvni pritisak pao na manje od 90/60 mmHg aplikacija
se usporila ili se sačekalo 1–2 min. da se krvni pritisak vrati na početnu
vrednost, a potom se nastavila aplikacija leka.
Vraćanje pulsa i pritiska na početne vrednosti se odigralo brzo, za 1 – 2 min.
U slučaju angiografski nezadovoljavajućeg blush flow-a BOLUSI SU SE
PONAVLJALI SA PAUZAMA od nekoliko minuta do optimalnog rezultata –
zadovoljavajući blush flow (TIMIMPG).
Nakon PCI u jedinici kardiološke intenzivne nege nastavila se spora infuzija,
napravljena od preostalog, rastvora natrijum-nitroprusida (50 mg u 500 ml 5% Glucosae)
B. U grupi B, kontrolna grupa, intrakoronarno, primenila se ista količina 5%
glukoze po gore pomenutoj šemi, ili 0,9% NaCl ukoliko je pacijent dijabetičar, ali bez
natrijum-nitroprusida – placebo efekat.
Nakon dijagnostičke koronarografije ukoliko se potvrdilo postojanje okluzije ili
subokluzije sa TIMI flow I, a kovertom za randomizaciju se dobio odgovor NE, sa
pripremom uobičajenog materijala za izvođenje PCI nije se pripremao rastvor
Natrijum-nitroprusida.
Kod svih pacijenata iz obe grupe bila je uključena pre intervencije dvojna
antiagregaciona terapija: Aspirin a 100 mg 1x1 + (po mogućstvu Clopidogrel a 75 mg 1x1,
a ako ne Ticlopidin a 250 mg 1x1) ; statini; ACE inhibitor; beta bloker ukoliko nema
kontraindikacija.
Za obe grupe pacijenata koristio se jedinstven obrazac – upitnik.
Upitnik se popunjavao:
• pri prijemu pacijenata u kardiološku jedinicu intenzivne nege
• neposredno po izvršenoj pPCI
• pred otpust iz bolnice i
• na kontrolnim pregledima (1, 3 i 6 meseci).
Na taj način se utvrdila razlika kliničkog stanja pacijenata tokom kontrolnih i
ehokardiografskih pregleda u zavisnosti od apliciranog li ne apliciranog natrijum-
48
nitroprusida tokom primarne PCI, tj. Izvršila se evaluacija razlike u lečenju i kvalitetu
života pacijenata.
Upitnikom su se pratile sledeće varijable :
1. pol i životna dob pacijenata
2. kliničko stanje pacijenata:
na prijemu u koronarnu jedinicu i kontrolnim pregledima tokom šestomesečnog
praćenja – (NYHA i CANADA klasifikacija)
3. urađene interventne metode:
infarktni koronarni sud; segment okluzije (proksimalni, medijalni distalni); broj
implantiranih stentova na infarktnu leziju; bifurkacione infarktne lezije; procenat- stenoze
tj. kompromitovanosti bočnog suda – nakon implantacije stenta i njegov dijametar; te
eventualna primena Kissing tehnike; dijametar i dužina stenta; komplikacije tokom pPCI;
finalni rezultat PCI (optimalan, suboptimalan, neuspešan)
4. Jung varijabla (sistolni krvni pritisak/životno doba * frekvenca srca)
5. Kvalitet protoka kroz infarktnu arteriju nakon primarne koronarne
intervencije i primene natrijum-nitroprusida će se proceniti pomoću TIMI i TMPG (Timi
Myocardial Perfusion Grade) klasifikacije
6. Rezolucija ST segmenta se određivala merenjem elevacije ST segmenta u
odvodu gde je ona maksimalna pre pPCI i nakon 30, 60, 90 i 120 min. od pPCI.
7. CK-MB (kreatin fosfokinaza izoenzim MB) se određivala pre pPCI, 30
min. nakon pPCI i na 6 sati tokom 72 sata od pPCI.
8. CRP (C reaktivni protein) se određivao 48 sata nakon pPCI i na
kontrolama.
9. LDH (Laktat dehidrogenaza) se određivala pre pPCI i na 6 sati tokom 72 h
od intervencije.
10. Lipidni status pri prijemu i tokom kontrolnih praćenja
11. Ehokardiografski parametri sistolne i dijastolne funkcije leve komore su se
određivali transtorakalnim ehokardiografskim pregledom u drugoj nedelji i 6 meseci
nakon pPCI.
A. parametri sistolne funkcije miokarda leve komore:
• frakcija skraćenja unutrašnjih dimenzija leve komore
• ejekciona frakcija
• enddijastolni volumen indeks
• endsistolni volumen indeks
49
• MADd
• wall motion score index (16 segmenata)
B. parametri dijastolne funkcije miokarda leve komore:
• transmitralni flow
• tkivni doppler
• izovolumetrijsko vreme relaksacije
• ET deceleracije
12. Kliničkim praćenjem bolesnika tokom hospitalizacije, nakon 30, 90 i 180
dana od pPCI se utvrđivalo postojanje značajnih neželjenih događaja. Za važne neželjene
događaje smatrali su se:
• ukupni smrtni ishod
• smrtni ishod koji se najverovatnije može povezati sa koronarnim
događajem (smrt usled reinfarkta, srčane slabosti i iznenadna smrt čije
okolnosti navode na ponovni koronarni događaj)
• reinfarkt miokarda na koronarnom sudu koji je tretiran primarnom
perkutanom intervencijom (čija će se dijagnoza postaviti na osnovu
preporuka)
• pojava manifestne srčane slabosti (znaci i simptomi srčane slabosti koji su
zahtevali parenteralnu primenu diuretika)
• pojavu restenoze koja izaziva tihu, ili klinički manifestnu ishemiju
miokarda. Kod bolesnika kod kojih stres-testovi ukažu na postojanje
ishemije, uradila se rekoronarografija. Kod bolesnika koji bi u periodu
praćenja naveli postojanje tipičnih anginoznih bolova uradila bi se ponovna
koronarografija bez prethodne primene stres testova. Za restenozu se
proglašavalo suženje lumena infarktne koronarne arterije na mestu
postavljenog stenta i 5 mm proksimalno i distalno od njega, veće od 50%
od referentnog lumena arterije.
Primarni krajnji smisao kliničkog ispitivanja jeste smanjenje zbira neželjenih
kardioloških događaja (koronarna smrt, reinfarkt miokarda, simptomatska srčana slabost i
ciljna revaskularizacija rađene lezije (TLR) – redosled ukazuje na hijerarhiju važnosti
događaja, gde se jedan bolesnik može računati samo jednom u ukupnom zbiru neželjenih
događaja) intrakoronarnom primenom natrijum-nitroprusida nakon pPCI.
50
UPITNIK za praćenje PPCI u STEMI
PREZIME I IME __________________________ BOKS U K.J. _______
( pacijenta )
KRATICA ZAOKRUŽI ŠIFRU ILI UPIŠI BROJ
STATUS sa Na – PRUSID - 1; BEZ Na – PRUSID - 2: šifra=
IDNUM redni broj u računaru
DAT-PR datum prijema dd/mm/yy / /
JMBG Lični broj pacijenta n=
IKVBEIS Lični broj pacijenta u Institutu n=
POI inicijali Prezime / Očevo ime / Ime / /
POL pol M - 1; Ž - 2:
DOB životna dob - godina života n=
VIS visina u cm. TV= cm
TEŽ telesna masa u Kg TT= Kg
P-TE gubitak / dobitak TT Kg u odnosu na intervenciju n ±±±± =
KLINIČKI ZAOKRUŽITI ODGOVARAJUĆE POLJE
K klinička podela KILLIP
KI - uredan nalaz DA - 1
KII-III ton+ ili kasno insp. pukot DA - 2
KIII- edem pluća DA - 3
KIV- Šok – kardiogeni DA - 4
NYHA NYHA klasifikacija – (zaokružiti) 1; 2; 3; 4;
CANADA Kanadska klinička klasifikacija (zaokružiti) 1; 2; 3; 4;
HR. SRČANA FREKVENCA / min. n=
TAS krvni pritisak sistolni upiši mmHg mmHg
TAD krvni pritisak dijastolni upiši mmHg mmHg
JUNG JUNG VARIJABLA = TAS / HR x Životno doba n=
IM1 Koji SADAŠNJI IM (šifra sa donjeg spiska) šifra=
šifra infarkta : P - 2; I - 3; PI - 4; PI-L - 5; PI-R - 6;
A-S - 7; AS-AP - 8 ; L - 9; SIR-A - 10; C - 11;
51
ANGIOKARDIOGRAFSKI
ART šifra koronarnih arterija ZA PROCEDURU šif=
ACS 1 RIM 7 D1+ACD 13
RIA 2 ACD 8 RCX+ACD 14
D1 3 RIA+RCX 9 OM1+ACD 15
RCX 4 RIA+OM1 10 OM2+ACD 16
OM1 5 RIA+OM2 11 RIA+RCX+A
CD 17
OM2 6 RIA+ACD 12 RIM+OM1 18
ART-
SEG
šifra koronarne art + segment occ (23–RIA dist)
(proksimalni – 1; medijalni – 2; distalni – 3) šif=
DOM dominacija zaokruži: ACD - 1 ; RCX - 2 ; PODELJENA - 3 ;
BRST UKUPAN BROJ IMPLANTIRANIH
STENTOVA (1 – n ) n=
BRSTA
RT
na koje ARTERIJE su stavljeni stentovi (videti
šifre arterija) šif=
UKDUZ
S
UKupnaDUŽinaStenta –kod overlap (ne dva stenta
već lezije) n=
KOM-B kompromitovanost bočnog suda – stentom –
procenat suženja n= %
BSUD-
MM dijametar bočnog suda u milimetrima n= mm
KISS KISSING: PTCA+PTCA – 1; ST+PTCA – 2;
ST+ST – 3; šif=
KISSARTŠIFRE DVE ARTERIJE (npr: 23 –
RIA i D1) šif=
STENT1 tip prvog stenta ime=
S-KOR1 na kojoj koronarci je prvi stent - šifra koronarke šif=
S-DUZ1 dužina prvog stenta mm=
FF1 frenč prvog stenta n=
S-AT1 koliko atmosfera u prvom stent balonu (max br. at.) n=
52
Atm
SISH1 ishod: optimalan- 3; subopt.- 2 ; neuspešna- 1 ; šif=
SKOM1 komplikacije tokom PCI - videti šifru šif=
STENT2 tip drugog stenta ime=
S-KOR2 na kojoj koronarci je drugi stent – šifra koronarke šif=
S-DUZ2 dužina drugog stenta mm=
FF2 frenč drugog stenta n=
S-AT2 koliko atm. u drugom stent balonu (max br. at.) n= Atm
SISH2 ishod: optimalan- 3; subopt.- 2 ; neuspešna- 1 ; šif=
SKOM2 komplikacije tokom PCI - videti šifru šif=
STENT3 tip prvog stenta ime=
S-KOR na kojoj koronarci je prvi stent - šifra koronarke šif=
S-DUZ3 dužina prvog stenta mm=
FF3 frenč prvog stenta n=
S-AT3 koliko atmosfera u prvom stent balonu (max br. at.) n= Atm
SISH3 ishod: optimalan- 3; subopt.- 2 ; neuspešna- 1 ; šif=
SKOM3 komplikacije tokom PCI - videti šifru šif=
STENT4 tip drugog stenta ime=
S-KOR4 na kojoj koronarci je drugi stent – šifra koronarke šif=
S-DUZ4 dužina drugog stenta mm=
FF4 frenč drugog stenta n=
S-AT4 koliko atm. u drugom stent balonu (max br. at.) n= Atm
SISH4 ishod: optimalan- 3; subopt.- 2 ; neuspešna- 1 ; šif=
SKOM4 komplikacije tokom PCI - videti šifru šif=
TIMI1 TIMI flow pre PCI (0-3)
PRVI SUD pre =
TIMI2 TIMI flow posle PCI (0-3)
PRVI SUD posle =
TIMI3 TIMI flow pre PCI (0-3) DRUGI SUD pre =
TIMI4 TIMI flow posle PCI (0-3) DRUGI SUD posle =
TIMI- TIMI myocardial perfusion grade (0 – 4) n=
53
MPG POSLE PCI
ENZIMI i LABORATORIJA
MB- 0 Vrednost CPKMB pre PCI n=
MB-30m 30 minuta Vrednost CPKMB nakon PCI n=
MB- 6 6 sati Vrednost CPKMB nakon PCI n=
MB- 12 12 sati Vrednost CPKMB nakon PCI n=
MB- 18 18 sati Vrednost CPKMB nakon PCI n=
MB- 24 24 sata Vrednost CPKMB nakon PCI n=
MB- 30 30 sati Vrednost CPKMB nakon PCI n=
MB- 36 36 sati Vrednost CPKMB nakon PCI n=
MB- 42 42 sata Vrednost CPKMB nakon PCI n=
MB- 48 48 sati Vrednost CPKMB nakon PCI n=
MB- 54 54 sati Vrednost CPKMB nakon PCI n=
MB- 60 60 sati Vrednost CPKMB nakon PCI n=
MB- 66 66 sati Vrednost CPKMB nakon PCI n=
MB- 72 72 sata minuta Vrednost CPKMB nakon PCI n=
LDH- 0 Vrednost LDH pre PCI n=
LDH - 6 6 sati Vrednost LDH nakon PCI n=
LDH- 12 12 sati Vrednost LDH nakon PCI n=
LDH- 18 18 sati Vrednost LDH nakon PCI n=
LDH- 24 24 sata Vrednost LDH nakon PCI n=
LDH- 30 30 sati Vrednost LDH nakon PCI n=
LDH- 36 36 sati Vrednost LDH nakon PCI n=
LDH- 42 42 sata Vrednost LDH nakon PCI n=
LDH- 48 48 sati Vrednost LDH nakon PCI n=
LDH- 54 54 sati Vrednost LDH nakon PCI n=
LDH- 60 60 sati Vrednost LDH nakon PCI n=
LDH- 66 66 sati Vrednost LDH nakon PCI n=
LDH- 72 72 sata Vrednost LDH nakon PCI n=
ŠUK ŠUK– upisati vrednost iz krv – nakon PCI i na
kontrolama n=
HOL holesterol upisati vrednost iz krvi– nakon PCI i na n=
54
kontrolama
TGL trigliceridi upisati vrednost iz krvi–nakon PCI i na
kontrolama n=
CRP vrednost CRP-a nakon 48 sati od PCI i na
kontrolama n=
rezolucija ST segmenta
ST-PRE br mm. ST elev. PRE – PCR –(najviši ST na
0.08 od “J”)
n=
mm
ST- 30 rezolucija ST segmenta >50% za 30 min.
NAKON – PCR NE - 1 DA – 2
ST- 30m br mm. ST elev. POSLE– PCR– za 30 min n=
mm
ST- 60 rezolucija ST segmenta >50% za 60 min.
NAKON – PCR NE - 1 DA – 2
ST- 60m br mm. ST elev. POSLE– PCR– za 60 min n=
mm
ST- 90 rezolucija ST segmenta >50% za 90 min.
NAKON – PCR NE - 1 DA – 2
ST- 90m br mm. ST elev. POSLE– PCR– za 90 min n=
mm
ST-120 rezolucija ST segmenta >50% za 120 min.
NAKON – PCR NE - 1 DA – 2
ST-120m br mm. ST elev. POSLE– PCR– za 120 min n=
mm
NEINVAZIVNO – EHO
FSLV-2 Frakcija Skraćenja LV - (druga nedelja od PCI) n=
EF-2 Ejekciona Frakcija - (druga nedelja od PCI) n=
EDdVi-2 EDdVindex - (druga nedelja od PCI) n=
EDsVi-2 EDsVindex - (druga nedelja od PCI) n=
MADd-2 MADd - (druga nedelja od PCI) n=
VOLmsI
-2 VOLmotio skoring Index – NA 16 segmenata n=
TRMF-2 TRansMitralni Flow - (druga nedelja od PCI) n=
55
TKD-2 TKidnvni Doppler - (druga nedelja od PCI) n=
ETD-2 ET vreme Deceleracije - (druga nedelja od PCI) n=
FSLV-6 Frakcija Skraćenja LV - (6 meseci nedelja od PCI) n=
EF-6 Ejekciona Frakcija - (6 meseci nedelja od PCI) n=
EDdVi-6 EDdVindex - (6 meseci nedelja od PCI) n=
EDsVi-6 EDsVindex - (6 meseci nedelja od PCI) n=
MADd-6 MADd - (6 meseci nedelja od PCI) n=
VOLmsI
-6 VOLmotio skoring Index – NA 16 segmenata n=
TRMF-6 TRansMitralni Flow - (6 meseci nedelja od PCI) n=
TKD-6 TKidnvni Doppler - (6 meseci nedelja od PCI) n=
ETD-6 ET vreme Deceleracije - (6 meseci nedelja od PCI) n=
PRIME
DBA
NEŽELJENI KARDIJALNI DOGAĐAJI
tokom hospitalizacije i 30; 90 i 180 dana nakon PCI
SI Smrtni Ishod NE - 1 DA – 2
SIKD Smrtni Ishod povezan sa Kor. Događajem NE - 1 DA – 2
RI ReInfarkt PCI tretiranog suda NE - 1 DA – 2
SS manifestna Srčana Slabost NE - 1 DA – 2
RT Restenoza – Tiha – pozitivan stres test NE - 1 DA – 2
RKM Restenoza – Klinički Manifestna NE - 1 DA – 2
BD Br. Dana od PCI do razvoja neželjenih događaja n=
56
Konstrukcija i način izbora uzorka:
Randomizacija bolesnika bila je u odnosu 2:1.
Pacijenti su randomizirati po principu slučajnog uzorka. U rad se uključilo 90
pacijenata. Za svakog pacijenta izvlačila se zapečaćena, plava, neobeležena – identična
koverta sa, napomenom na hartiji DA ili NE. Ukupno 90 izmešanih koverata. Šesdeset
koverata sa napomenom DA i trideset koverata sa napomenom NE.
Kod pacijenata kod kojih se izvučena koverta sa DA, ordiniran je natrijum-
nitroprusid, dok kod pacijenata kod kojih je izvučena koverta sa NE, isti se nije ordinirani.
Na ovaj način formirane su dve grupe pacijenata:
A. ispitivanu grupu kod kojih je ordiniran natrijum-nitroprusid 60 pacijenata i
B. kontrolnu grupu kod kojih nije ordiniran natrijum-nitroprusid 30
pacijenata
Kriterijumi za uključenje u kliničko ispitivanje su:
1. Dijagnoza prvog akutnog infarkta miokarda sa ST elevacijom prema
prihvaćenim preporukama kod kojih je prošlo manje od 12 časova od početka bolova i kod
kojih se može uraditi primarna perkutana koronarna intervencija u periodu od 90 minuta
od prijema u bolnicu do otvaranja infarktne arterije.
2. Životno doba bolesnika od 18-70 godina.
Kriterijumi za isključivanje iz studije:
1. Pacijenti kod kojih se zbog ekstenzivnih infarktnih tromboza koronarnog
krvnog suda, ili nastale akutne tromboze stenta morao primeniti GP IIb/IIIa blokator, bez
obzira na primenjen natrijum-nitroprusid ili ne.
2. Bolesnici sa TIMI protokom 0 ili I, nakon primarne koronarne intervencije
bili su isključeni iz studije, iz medicinskih razloga – dobili su GP IIb/IIIa blokatore
3. Prethodno srčano oboljenje koje je uticalo na smanjenje ejekcione frakcije
leve srčane komore (valvularna srčana bolest, urođene srčane mane, primarne i
sekundarne kardiomiopatije)
4. Prisustvo neke teže pridružene bolesti koja može uticati na klinički ishod
nakon pPCI (maligne bolesti, terminalna insuficijencija jetre i bubrega, disekcija aorte,
sistemske autoimune bolesti)
57
5. Prisustvo kontraindikacija za primenu antitrombotičnih lekova koji se
prema preporukama moraju primeniti pre, tokom i nakon pPCI (aktivno krvarenje, alergija
na salicilate, ticlopidin ili klopidogrel, urođeni poremećaji hemostaze-hemofilije)
6. Nemogućnost izvođenja pPCI ili izostanak potrebe za intervencijom nakon
koronarografije (dijametar infarktnog suda u području lezije manji od 2,25 mm,
anatomska nepristupačnost lezije, izraženi tortuoziteti proksimalno od lezije)
7. Infarkt miokarda u pacijenata bez aterosklerotskih promena: arteritisi
različite etiologije, kolagene vaskularne bolesti, metaboličko intimalno proliferativno
oboljenje, spoljna kompresija koronarnog krvnog suda, koronarne aneurizme, koronarne
embolije, koronarni arterijski spazam, koronarne arterijske anomalije, koronarne
anatomske varijacije, trauma srca, mikrovaskularna bolest srca, sindrom X
8. Sistolni pritisak manji od 100 mmHg neposredno pre odluke o
randomizaciji bolesnika
9. Kardiogeni šok
10. Pacijenti sa ranije izvršenom kardiohirurškom intervencijom
11. Pacijenti alergični na čelik L316 (od kog je napravljen stent)
12. Pacijenti koji nisu spremni na uključenje u ispitivanje i na saradnju tokom
praćenja
Osnovne metode statističke obrade podataka
Kontinuirane varijable prikazane su kao srednje vrednosti ± 1 SD. Nekontinuirane
varijable prikazan su kao frekvence. Značajnost razlike između ispitivane i kontrolne
grupe se utvrdila Studentovim t testom i ANOVOM za nezavisne uzorke za kontinuirane
varijable, Man-Whitney-evim testom na nekontinuirane varijable. Za ispitivanje korelacije
korišćen je Pearson-ov korelacioni test za kontinuirane numeričke varijable i Spearman-ov
test za nekontinuirane numeričke varijable. Binarnom regresionom analizom se odredio
relativan rizik za razvoj neželjenih kardioloških događaja u ispitivanoj i kontrolnoj grupi
bolesnika.
Ustanova u kojoj je urađeno istraživanje:
Istraživanje je urađeno u Institutu za KVB Sr. Kamenica na Klinici za kardiologiju
u Odeljenju intenzivne nege kardioloških bolesnika i Odeljenju invazivne kardiologije.
Odeljenja su savremeno opremljena kako tehnički, tako i sa stručnim kadrom.
Troškove izvođenja rada snosila je ustanova u kojoj se vrši rad.
58
5. REZULTATI
59
Tabela 1. Pol i životna dob
Pol
muški ženski
Ispitanici 51,7% 48,3%
kontrolna grupa
76,7% 23,3%
U grupi ispitanika bilo je 51.7% muškaraca i 48.3% žena, dok je u kontrolnoj grupi bilo
76.7% muškaraca i 23.3% žena Tabela 2. Srednja životna dob
Srednja životna dob
muški ženski
Ispitanici 50,9 60,2
kontrolna grupa
55,9 57,7
Prosečna starost muškaraca u grupi ispitanika je 50,9 godina, a žena 60.2 godine
Prosečna starost muškaraca u grupi ispitanika je 55,9 godina, a žena 57.7 godine
Tabela 3. Životna dob
Životna dob
Anova
P
Ispitanici
kontrolna grupa
0,697
Anova testom ne postoji ststistički signifikantna razlika između grupa u životnoj dobi
(p=0.697)
Tabela 4. Lokalizacija infarkta i infarkta arterija
Lokalizacija infarkta
I PI PI-L PI-R A-S AS-AP L SIR-A
Ispitanici 3.3% 11.7% 16.7% 6.7% 11.7% 21.7% 6.7% 21.7%
kontrolna grupa 0% 23.3% 26.7% 3.3% 10.0% 10.0% 10.0% 16.7%
U grupi ispitanika najveća zastupljenost je anteroseptalnog i anteroseptoapicolateralnog
infarkta sa 21.7%, dok je u kontrolnoj grupi najveća zastupljenost posteroinferolateralnog
infarkta sa 26.7%.
60
Tabela 5. Koronarne arterije
Koronarne arterije
RIA D1 RCX OM1 OM2 RIM ACD
Ispitanici 55.0% 3.3% 5.0% 1.7% 3.3% 1.7% 30.0%
kontrolna grupa 36.7% 0% 16.7% 0% 0% 10.0% 36.7%
U grupi ispitanika najčešće je infarkta arterija RIA sa 55% zastupljenosti, dok su u
kontrolnoj grupi RIA I ACD zastupljene sa 36.7%.
Tabela 6. Dužina stenta
Anova test Mean Standardna devijacija
Min Max p
Ispitanici 19,26 4,25 12 30
Kontrolna grupa 18,03 3,28 15 26
0,167
Anova testom ne postoji statistički signifikantna razlika u dužini stenta između
posmatranih grupa. (p=0.167)
Tabela 7. Dijametar stenta
Anova test Mean
Standardna devijacija
Min Max p
Ispitanici 2,937 0,047 2,25 4,0
Kontrolna grupa 2,933 0,053 2,5 3,5
0,957
Anova testom ne postoji statistički signifikantna razlika u dijametru stenta između
posmatranih grupa. (p=0.957) Tabela 8. Restenoza stenta
Restenoza stenta dokazana stres testom
Ne Da
Ispitanici 96,3% 3,7%
Kontrolna grupa 100,0% 0%
Restenozu stenta dokazanu stres testom u grupi ispitanika imalo je 3.7% bolesnika, dok je
u kontrolnoj grupi nije bilo. Binarnom regresionom analizom se pokazalo da nakon 180
dana ne postoji signifikantna razlika između grupa u restenozi stenta dokazane stres
testom (p=0,998).
61
Tabela 9. Klinički manifestna restenoza stenta
Klinički manifestnu restenozu stenta u kontrolnoj grupi imalo je 3.6% bolesnika, dok je u
kontrolnoj grupi nije bilo. Binarnom regresionom analizom se pokazalo da nakon 180
dana ne postoji signifikantna razlika između grupa u u klinički manifestnoj restenozi stenta
(p=0,997).
Tabela 10. Killip klasifikacije
KILLIP
KILLIP 1 KILLIP 2 KILLIP 3
Ispitanici 58,3% 36,7% 5%
kontrolna grupa
73,3% 23,3% 3,3%
U grupi ispitanika Killp I je zastupljen sa 58.3%, Killip II sa 36.7%, a Killpi III sa 5%. U
kontrolnoj grupi Killip I je zastupljen sa 73.3%, Killip II sa 23.3%, a Killpi III sa 3,3%. Tabela 11. NYHA klasifikacije
NYHA
NYHA1 NYHA 2 NYHA 3
Ispitanici 55,0% 35,0% 10,0%
kontrolna grupa
66,7% 26,7% 6,7%
U grupi ispitanika NYHA I je zastupljena sa 55%, NYHA II sa 35%, a NIHA III sa 10%. U
kontrolnoj grupi NYHA I je zastupljena sa 66.7%, NYHA II sa 26.7%, a NYHA III sa 6.7%
Klinički manifestna restenoza stenta
Ne Da
Ispitanici 100,0% 0%
Kontrolna grupa 96,4% 3,6%
62
Tabela 12. CANADA klasifikacije
CANADA
CANADA1 CANADA2 CANADA3 CANADA4
Ispitanici 48,3% 31,7% 15,0% 5,0%
Kontrolna grupa
46,7% 43,3% 10,0% 0%
Canada I je u grupi ispitanika zastupljena sa 48.3%, Canada II sa 31.7%, Canada III sa
15%, a Canada IV sa 5%. Canada I je u kontrolnoj grupi zastupljena sa 46.7%, Canada II
sa 43.3%, Canada III sa 10% i Canada IV sa 0%
Tabela 13. Man Whitney analiza KILLIP, NYHA i CANAD klasifikacije
KILLIP NYHA CANADA
Mann-Whitney U 765.50 792.00 861.00
p 0.173 0.290 0.716
Man Whitney-evom analziom ne nalazi se signifikantna razlika između grupa u KILLIP,
NYHA i CANADA klasifikaciji. Tabela 14. i 15. Spearmanov korelacioni test
Ispitanici
Spermanov korelacioni test
KILLIP
NYHA 0.921*
Kontrolna grupa
Spermanov korelacioni test
KILLIP
NYHA 0.869*
* koeficijent korelacije Spearmanovim korelacionim testom uočava se da u obe grupe postoji pozitivna korelacija
između NYHA i KILLIP klasifikacije. Korelacija je izraženija u grupi bolesnika koji su
dobili Natrijum Nitroprusid (koeficijent korelacije 0.921 v.s. 0.869)
63
Tabela 16. Kardiospecifični enzimi – CPK MB 12h od intervencije
T test Mean Standardna devijacija
Min Max p
Ispitanici 213.97 90.79 73 510
Kontrolna grupa 244.23 138.81 33 586
0.003
T testom postoji signifikantno manja u vrednost CPK MB nakon 12 sati od intervencije u
korist grupe ispitanika (p 0.003) Tabela 17. Kardiospecifični enzimi – CPK MB 18h od intervencije
T testom postoji signifikantno manja vrednost CPK MB nakon 18 sati od intervencije u
korist grupe ispitanika (p 0.001) Tabela 18. Kardiospecifični enzimi – LDH 12h od intervencije
T test Mean Standardna devijacija
Min Max p
Ispitanici 1193.23 462.23 435 2157
Kontrolna grupa 1404.0 658.41 412 2400
0.03
T testom postoji signifikantno manja vrednost LDH nakon 12 sati od intervencije u korist
grupe ispitanika (p 0.03)
T test Mean
Standardna devijacija
Min Max p
Ispitanici 158.6 59.54 59 390
Kontrolna grupa 191.2 120.57 27 557
0.001
64
Grafik 1. ST segment nakon 30 min
U grupi ispitanika rezoluciju ST segmenta veću od 50% od početne vrednosti nakon 30 min imalo
je 80% bolesnika, dok je u kontrolnoj grupi rezoluciju ST segmenta veću od 50% od početne
vrednosti imalo 73,3% bolesnika. Binarnom regresionom analizom nije dobijena statistički
značajna razlika između grupa u regresiji ST segmenta većoj od 50% nakon 30 minuta (p=0,475) Grafik 2. ST segment nakon 60 i 90 min
U grupi ispitanika rezoluciju ST segmenta veću od 50% od početne vrednosti nakon 60 i 90 minuta
imali su svi bolesnici, dok je u kontrolnoj grupi rezoluciju ST segmenta veću od 50% od početne
vrednosti imalo 93,3% bolesnika. Binarnom regresionom analizom nije dobijena statistički
značajna razlika između grupa u regresiji ST segmenta većoj od 50% nakon 60 minuta (p=0,997) i
90 minuta (p=0,997)
65
Grafik 3. – ST segment nakon 120 min
U grupi ispitanika i kontrolnoj grupi rezoluciju ST segmenta veću od 50% od početne
vrednosti nakon 120 minuta imali su svi bolesnici.
Tabela 19. ST elevacija 30 min posle intervencije
Anova test Mean
Standardna devijacija
Min Max p
Ispitanici 3.44 1.52673 1 8
Kontrolna grupa 3.05 2.66313 0 13
0.39
Anova testom ne postoji statistički signifikantna razlika u rezoluciji ST segmenta nakon 30
minuta između posmatranih grupa.
Tabela 20. ST elevacija 60 min posle intervencije
Anova test Mean Standardna devijacija
Min Max p
Ispitanici 2.3 1.35505 0 7
Kontrolna grupa 2.3 2.03136 0 9
1.0
Anova testom ne postoji statistički signifikantna razlika u rezoluciji ST segmenta nakon 60
minuta između posmatranih grupa.
66
Tabela 21. ST elevacija 90 min posle intervencije
Anova test Mean
Standardna devijacija
Min Max p
Ispitanici 1.63 1.03590 0 5
Kontrolna grupa 1.75 1.34110 0 6
0.65
Anova testom ne postoji statistički signifikantna razlika u rezoluciji ST segmenta nakon 90
minuta između posmatranih grupa.
Tabela 22. ST elevacija 120 min posle intervencije
Anova test Mean Standardna devijacija
Min Max p
Ispitanici 1.19 0.86403 0 3
Kontrolna grupa 1.27 1.1651 0 5
0.73
Anova testom ne postoji statistički signifikantna razlika u rezoluciji ST segmenta nakon
120 minuta između posmatranih grupa.
Tabela 23. TIMI myocardial perfusion grade
TIMIMPG
II III
Ispitanici 13,3% 86,7%
Kontrolna grupa
20,0% 80,0%
TIMI MPG 2 u grupi ispistanika je zastupljen sa 13.3%, a TIMI MPG 3 je zastupljen sa
86.7% U kontrolnoj grupi TIMI MPG 2 je zastupljen sa 20%, a TIMI MPG 3 sa 80%.
Binarnom regresionom analziom se pokazalo da intrakoronarna primena Natrijum
Nitroprusida ne utiče na TIMI MPG u odnosu na pacijente kojima nije ordiniran lek.
(p=0.414)
67
Tabela 24. TIMI flow
TIMI nakon intervencije
TIMI 2 – posle otvaranja
TIMI 3 – posle otvaranja
Ispitanici 6,7% 93,3%
Kontrolna grupa 6,7% 93,3%
U grupi ispistanika i u kontrolnoj grupi nakon intervencije TIMI II i TIMI III su zastupljeni
sa 6.7% (TIMI II) i 93.3% (TIMI III).
Tabela 25. Sistolni ehokardiografski parametri - FSLV2 – frakcija skraćenja leve komore nakon 2 nedelje od intervencije
T test Anova test Mean
Standardna devijacija
Min Max p p
Ispitanici 38.07 4.234 30 47
Kontrolna grupa 36.43 3.99 28 45
0.654 0.082
T testom i Anova testom ne postoji signifikantna razlika u vrednosti frakcije skraćenja
grupe ispitanika i kontrolne grupe (za T test p 0.654, a za Anova test p 0.082) nakon dve
nedelje od intervencije.
Tabela 26. Sistolni ehokardiografski parametri - ejekciona frakcija leve komore nakon 2 nedelje od intervencije
T test Anova test Mean
Standardna devijacija
Min Max p p
Ispitanici 50.87 8.328 38 68
Kontrolna grupa 51.30 7.548 38 66
0.382 0.811
T testom i Anova testom ne postoji signifikantna razlika u vrdnosti istisne frakcije između
grupe ispitanika i kontrolne grupe (za T test p 0.382, a za Anova test p 0.811) nakon dve
nedelje od intervencije.
68
Tabela 27. Sistolni ehokardiografski parametri - enddijastolni volumen index nakon 2 nedelje od intervencije
T test Anova test Mean Standardna devijacija
Min Max p p
Ispitanici 66.73 16.143 40.2 102.0
Kontrolna grupa 65.14 14.029 47.2 95.1
0.31 0.64
T testom i Anova testom ne postoji signifikantna razlika u vrdnosti enddijastolnog
volumena index-a između grupe ispitanika i kontrolne grupe (za T test p 0.31, a za Anova
test p 0.64) nakon 2 nedelje od intervencije.
Tabela 28. Sistolni ehokardiografski parametri - endsistolni volumen index nakon 2 nedelje od intervencije
T test Anova test Mean
Standardna devijacija
Min Max p p
Ispitanici 31.94 10.335 16.9 49.2
Kontrolna grupa 30.94 9.99 19.3 50.5
0.684 0.66
T testom i Anova testom ne postoji signifikantna razlika u vrednosti endsistolnog volumen
index-a između grupe ispitanika i kontrolne grupe (za T test p 0.684, a za Anova test p
0.66) nakon 2 nedelje od intervencije.
Tabela 29. Sistolni ehokardiografski parametri – MADd (dimenzija mitralnog anulusa u dijastoli) nakon 2 nedelje od intervencije
T test Anova test Mean
Standardna devijacija
Min Max p p
Ispitanici 3.03 0.192 2.1 3.6
Kontrolna grupa 3.10 0.16 2.9 3.6
0.695 0.08
T testom i Anova testom ne postoji signifikantna razlika u vrednosti MADd između grupe
ispitanika i kontrolne grupe (za T test p 0.695, a za Anova test p 0.08), ali je Anova testom
koji je precizniji u analizi vrednost p bliska 0.05 nakon 2 nedelje od intervencije
69
Tabela 30. Sistolni ehokardiografski parametri - Wall motion scor index nakon 2 nedelje od intervencije
T test Anova test Mean
Standardna devijacija
Min Max p p
Ispitanici 1.43 0.22 1 2
Kontrolna grupa 1.39 0.26 1 2
0.624 0.551
T testom i Anova testom ne postoji signifikantna razlika u vrednosti Wall motion scor
index-a. između grupe ispitanika i kontrolne grupe (za T test p 0.624, a za Anova test p
0.551) nakon 2 nedelje od intervencije.
Tabela 31. Sistolni ehokardiografski parametri - frakcija skraćenja leve komore nakon 6 meseci od intervencije
T test Anova test Mean
Standardna devijacija
Min Max p p
Ispitanici 38.38 4.235 30 46
Kontrolna grupa 36.925 3.877 29 43
0.413 0.136
T testom i Anova testom ne postoji signifikantna razlika u vrdnosti vednosti frakcije
skraćenja grupe ispitanika i kontrolne grupe. (za T test p 0.413, a za Anova test p 0.136)
šest meseci nakon intervencije.
Tabela 32. Sistolni ehokardiografski parametri - ejekciona frakcija nakon 6 meseci od intervencije
T test Anova test Mean
Standardna devijacija
Min Max p p
Ispitanici 54.20 7.395 40 68
Kontrolna grupa 54.82 7.426 42 66
0.866 0.727
T testom i Anova testom ne postoji signifikantna razlika u vrdnosti istisne frakcije između
grupe ispitanika i kontrolne grupe. (za T test p 0.866, a za Anova test p 0.727) šest meseci
nakon intervencije.
70
Tabela 33. Sistolni ehokardiografski parametri - enddijastolni volumen index nakon 6 meseci od intervencije
T test Anova test Mean
Standardna devijacija
Min Max p p
Ispitanici 65.457 10.424 43.6 86.9
Kontrolna grupa 62.355 13.194 42.6 87.4
0.116 0.252
T testom i Anova testom ne postoji signifikantna razlika u vrednosti enddijastolnog
volumena indexa između grupe ispitanika i kontrolne grupe. (za T test p 0.116, a za Anova
test p 0.252) šest meseci nakon intervencije.
Tabela 34. Sistolni ehokardiografski parametri - endsistolni volumen index nakon 6 meseci od intervencije
T test Anova test Mean
Standardna devijacija
Min Max p p
Ispitanici 29.85 9.258 15.1 32.2
Kontrolna grupa 27.97 9.271 15.5 44.2
0.610 0.394
T testom i Anova testom ne postoji signifikantna razlika u vrednosti endsistolnog volumen
indexa između grupe ispitanika i kontrolne grupe. (za T test p 0.610, a za Anova test p
0.394) šest meseci nakon intervencije.
Tabela 35. Sistolni ehokardiografski parametri – MaDd (dimenzija mitralnog anulusa u dijastoli) nakon 6 meseci od intervencije
T test Anova test Mean
Standardna devijacija
Min Max p p
Ispitanici 3.040 0.135 2.9 3.5
Kontrolna grupa 3.129 0.1836 2.9 3.6
0.054 0.016
T testom postoji granično signifikantna razlika u korist grupe ispitanika u vrednosti MADd
nakon šest meseci od intervencije (p 0.054), dok je Anova testom ta razlika signifikantna (p
0.016).
71
Tabela 36. Sistolni ehokardiografski parametri - Wall motion scor index nakon 6 meseci od intervencije
T test Anova test Mean Standardna devijacija
Min Max p p
Ispitanici 1.2767 0.1859 1.0 1.69
Kontrolna grupa 1.2713 0.1651 1.0 1.5
0.303 0.903
T testom i Anova testom ne postoji signifikantna razlika u vrednosti wall motion scor
index-a između grupe ispitanika i kontrolne grupe. (za T test p 0.303, a za Anova test p
0.903) šest meseci nakon intervencije
72
Regresiona analiza i Pearsonov test sistolnih ehokardiografskih parametara u grupi ispitanika
Grafik 4.
Između frakcije skraćenja leve komore nakon dve nedelje od intervencije i frakcije
skraćenja leve komore nakon šest meseci od intervencije u grupi ispitanika kriva pokazuje
pozitivan trend, te postoji pozitivna korelacija.
Tabela 37. Pearsonova korelacija
Pearsonova korelacija FSLV6
FSLV2 Ispitanici .562
Pearsonovim korelacionim testom postoji pozitivna korelacija između frakcije skraćenja nakon dve nedelje
od intervencije i nakon šest meseci nakon intervencije u grupi ispitanika.
73
Grafik 5.
Između istisne frakcije leve komore nakon dve nedelje od intervencije i ististne frakcije
leve komore nakon šest meseci od intervencije u grupi ispitanika kriva pokazuje pozitivan
trend, te postoji pozitivna korelacija. Tabela 38. Pearsonova korelacija
Pearsonova korelacija EF6
EF2 Ispitanici .730
Pearsonovim korelacionim testom postoji pozitivna korelacija između istisne frakcije leve
komore nakon dve nedelje od intervencije i nakon šest meseci intervencije u grupi
ispitanika.
74
Grafik 6.
Između indeksiranog enddijastolnog volumena leve komore nakon dve nedelje od
intervencije i indeksiranog enddijastolnog volumena leve komore nakon šest meseci od
intervencije u grupi ispitanika kriva pokazuje pozitivan trend, te postoji pozitivna
korelacija. Tabela 39. Pearsonova korelacija
Pearsonova korelacija EDdVi6
EDdVi2 Ispitanici .730
Pearsonovim korelacionim testom postoji pozitivna korelacija između indeksiranog
enddijastolnog volumena leve komore nakon dve nedelje od intervencije i nakon šest
meseci intervencije u grupi ispitanika.
75
Grafik 7.
Između indeksiranog endsistolnog volumena leve komore nakon dve nedelje od
intervencije i indeksiranog edsistolnog volumena leve komore nakon šest meseci od
intervencije u grupi ispitanika kriva pokazuje pozitivan trend, te postoji pozitivna
korelacija. Tabela 40. Pearsonova korelacija
Pearsonova korelacija EDsVi6
EDsVi2 Ispitanici .713
Pearsonovim korelacionim testom postoji pozitivna korelacija između indeksiranog
endsistolnog volumena leve komore nakon dve nedelje od intervencije i nakon šest meseci
intervencije u grupi ispitanika.
76
Grafik 8.
Između wall motion skor indexa leve komore nakon dve nedelje od intervencije i wall
motion sckor indexa leve komore nakon šest meseci od intervencije u grupi ispitanika
kriva pokazuje pozitivan trend, te postoji pozitivna korelacija.
Tabela 41. Pearsonova korelacija
Pearsonova korelacija VOLmsi6
VOLmsi2 Ispitanici .580
Pearsonovim korelacionim testom postoji pozitivna korelacija između wall motion sckor
indexa leve komore nakon dve nedelje od intervencije i nakon šest meseci intervencije u
grupi ispitanika.
77
Regresiona analiza i pearsonov test sistolnih ehokardiografskih parametara u kontrolnoj grupi
Grafik 9.
Između frakcije skraćenja leve komore nakon dve nedelje od intervencije i frakcije
skraćenja leve komore nakon šest meseci od intervencije u kontrolnoj grupi kriva pokazuje
pozitivan trend, te postoji pozitivna korelacija.
Tabela 42. Pearsonova korelacija
Pearsonova korelacija FSLV6
FSLV2 Kontrolna grupa .915
Pearsonovim korelacionim testom postoji jaka pozitivna korelacija između frakcije
skraćenja nakon dve nedelje od intervencije i nakon šest meseci nakon intervencije u
kontrolnoj grupi.
78
Grafik 10.
Između istisne frakcije leve komore nakon dve nedelje od intervencije i ististne frakcije
leve komore nakon šest meseci od intervencije u kontrolnoj grupi kriva pokazuje pozitivan
trend, te postoji pozitivna korelacija. Tabela 43. Pearsonova korelacija
Pearsonova korelacija EF6
EF2 Kontrolna grupa .897
Pearsonovim korelacionim testom postoji jaka pozitivna korelacija između istisne frakcije
leve komore nakon dve nedelje od intervencije i nakon šest meseci intervencije u
kontrolnoj grupi
79
Grafik 11.
Između indeksiranog enddijastolnog volumena leve komore nakon dve nedelje od
intervencije i indeksiranog enddijastolnog volumena leve komore nakon šest meseci od
intervencije u kontrolnoj grupi kriva pokazuje pozitivan trend, te postoji pozitivna
korelacija.
Tabela 44. Pearsonova korelacija
Pearsonova korelacija EDdVi6
EDdVi2 Kontrolna grupa .973
Pearsonovim korelacionim testom postoji jaka pozitivna korelacija između indeksiranog
enddijastolnog volumena leve komore nakon dve nedelje od intervencije i nakon šest
meseci intervencijeod intervencije u kontrolnoj grupi.
80
Grafik 12.
Između indeksiranog endsistolnog volumena leve komore nakon dve nedelje od
intervencije i indeksiranog edsistolnog volumena leve komore nakon šest meseci od
intervencije u kontrolnoj grupi kriva pokazuje pozitivan trend, te postoji pozitivna
korelacija. Tabela 45. Pearsonova korelacija
Pearsonova korelacija EDsVi6
EDsVi2 Kontrolna grupa .973
Pearsonovim korelacionim testom postoji jaka pozitivna korelacija između indeksiranog
endsistolnog volumena leve komore nakon dve nedelje od intervencije i nakon šest meseci
intervencije u kontrolnoj grupi
81
Grafik 13.
Između wall motion sckor indexa leve komore nakon dve nedelje od intervencije i wall
motion sckor indexa leve komore nakon šest meseci od intervencije u grupi kontrolnoj
grupi kriva pokazuje pozitivan trend, te postoji pozitivna korelacija.
Tabela 46. Pearsonova korelacija
Pearsonova korelacija VOLmsi 6
VOLmsi2 Kontrolna grupa .952
Pearsonovim korelacionim testom postoji jaka pozitivna korelacija između wall motion
sckor indexa leve komore nakon dve nedelje od intervencije i nakon šest meseci
intervencije u kontrolnoj grupi.
82
Tabela 47. Dijastolni ehokardiografski parametri - E/A dijastolna disfunkcija nakon 2 nedelje
T test Anova test Mean
Standardna devijacija
Min Max p p
Ispitanici 1.25 0.5793 0.64 2.49
Kontrolna grupa 1.29 0.5759 0.14 3.0
0.213 0.763
T testom i Anova testom ne postoji signifikantna razlika u vrednosti dijastolne disfunkcije
određivane odnosom E/A između grupe ispitanika i kontrolne grupe (za T test p 0.213, a za
Anova test p 0.763) nakon 2 nedelje od intervencije
Tabela 48. Dijastolni ehokardiografski parametri - vreme deceleracije nakon 2 nedelje
T test Anova test Mean
Standardna devijacija
Min Max p P
Ispitanici 0.25 0.07557 0.11 0.45
Kontrolna grupa 0.25 0.09604 0.11 0.46
0.865 0.865
T testom i Anova testom ne postoji signifikantna razlika u vrednosti vremena deceleracije
između grupe ispitanika i kontrolne grupe (za T test p 0.865, a za Anova test p 0.865)
nakon 2 nedelje od intervencije
Tabela 49. Dijastolni ehokardiografski parametri - E/A nakon 6 meseci
T test Anova test Mean
Standardna devijacija
Min Max p p
Ispitanici 1.22 0.5879 0.62 2.57
Kontrolna grupa 1.46 0.76313 0.14 3.0
0.063 0.128
T testom i Anova testom ne postoji signifikantna razlika u vrdnosti dijastolne disfunkcije
određivane odnosom E/A, između grupe ispitanika i kontrolne grupe. (za T test p 0.063, a
za Anova test p 0.128) šest meseci nakon intervencije
83
Tabela 50. Dijastolni ehokardiografski parametri - vreme deceleracije nakon 6 meseci
T test Anova test Mean
Standardna devijacija
Min Max p p
Ispitanici 0.26 0.08505 0.11 0.46
Kontrolna grupa 0.29 0.10461 0.10 0.47
0.160 0.160
T testom i Anova testom ne postoji signifikantna razlika u vrdnosti vremena deceleracije
između grupe ispitanika i kontrolne grupe. (za T test p 0.160, a za Anova test p 0.160) šest
meseci nakon intervencije.
84
Grafik 14. Srčana slabost tokom hospitalizacije
Srčanu slabost tokom hospitalizacije u grupi ispistanika imalo je 6.7%, dok je u kontrolnoj
grupi nije bilo. Binarnom regresionom analizom nije dobijena statistički značajna razlika
između grupa u odnosu na srčanu slabost tokom hospitalizacije (p=0,998)
Grafik 15. Srčana slabost nakon 30 dana
Srčanu slabost nakon 30 dana u grupi ispitanika imalo je 11.7%, dok je u kontrolnoj grupi
nije bilo. Binarnom regresionom analizom nije dobijena statistički značajna razlika između
grupa u odnosu na srčanu slabost nakon 30 dana od intervencije (p=0,998).
85
Grafik 16. Srčana slabost nakon 90 dana
Srčanu slabost nakon 90 dana u grupi ispitanika imalo je 5%, dok je u kontrolnoj grupi
nije bilo. Binarnom regresionom analizom nije dobijena statistički značajna razlika između
grupa u odnosu na srčanu slabost nakon 90 dana od intervencije (p=0,998).
Grafik 17. Srčana slabost nakon 180 dana
Srčane slabosti nakon 180 dana u grupi ispitanika nije bilo dok je u kontrolnoj grupi bila
zastupljena sa 3.6%. Binarnom regresionom analizom nije dobijena statistički značajna
razlika između grupa u odnosu na srčanu slabost nakon 180 dana od intervencije
(p=0,997).
86
Grafik 18. Smrtni ishod do 30 dana
Smrtni ishod nakon otpusta iż bolnice do 30 dana u kontrolnoj grupi bio je zastupljen sa
3.3%, dok ga u grupi ispitanika nije bilo. Binarnom regresionom analizom nije dobijena
statistički značajna razlika između grupa u odnosu na smrtni ishod nakon 30 dana
(p=0,997), od otpusta iż bolnice.
Grafik 19. Smrtni ishod u periodu 90-180 dana
Smrtni ishod u periodu od 90 do 180 dana nakon otpusta iż bolnice je u grupi ispitanika
bio zastupljen sa 10%, dok je u kontrolnoj grupi bio zastupljen sa 6.9%. Binarnom
regresionom analizom nije dobijena statistički značajna razlika između grupa u odnosu na
smrtni ishod u periodu od 90 do180 dana, nakon otpusta iż bolnice (p=0,633)
Smrtnog ishoda tokom hospitalizacije i u periodu od 30 do 90 dana nije bilo u obe grupe.
87
Grafik 20. Smrtni ishod u periodu praćenja
Ukupan broj smrtnih ishoda u periodu praćenja u obe grupe je bio 13.3%.
Grafik 21. Smrtni ishod povezan sa koronarnim događajem
U grupi ispitanika smrtni ishod u periodu od 90 do 180 dana, nakon otpusta iz bolnice,
povezan sa koronarnim događajem bio je zastupljen sa 6.7%, dok je u kontrolnoj grupi bio
zastupljen sa 6.9%. Binarnom regresionom analizom nije dobijena statistički značajna
razlika između grupa u odnosu na smrtni ishod u period od 90 do 180 dana, nakon otpusta
iz bolnice, povezanog sa koronarnim događajem (p=0,968).
Smrtnih ishoda povezanih sa koronarnim događajem tokom hospitalizacije kao i period do
90 dana nije bilo u obe grupe.
88
Tabela 51. Smrtni ishod i manifestna srčana slabost
Srčana slabost
tokom hospitalizacije
Mann-Whitney U 840.00
Asymp. P .150
Man Whitney-evom analziom ne nalazi se signifikantna razlika između grupa u
manifestnoj srčanoj slabosti tokom hospitalizacije. (p=0.150) Tabela 52. Smrtni ishod i manifestna srčana slabost nakon 30 dana
Smrtni ishod
nakon 30 dana Srčana slabost nakon 30 dana
Mann-Whitney U 870.00 768.50
Asymp. P .157 .057
Man Whitney-evom analizom ne nalazi se signifikantna razlika između grupa u smrtnom
ishodu (p=0.157) i manifestnoj srčanoj slabosti nakon 30 dana od intervencije. Manifestna
srčana slabost je izraženija u grupi ispitanika (11.7% v.s. 0%) i nalazi se na granici
signifikantnosti (p- 0.057).
Tabela 53. Smrtni ishod i manifestna srčana slabost nakon 90 dana
Srčana slabost nakon 90 dana
Mann-Whitney U 826.50
Asymp. P .223
Man Whitney-evom analziom ne nalazi se signifikantna razlika između grupa u manifestnoj
srčanoj slabosti nakon 90 dana od intervencije. (p=0.223)
Tabela 54. Smrtni ishod u periodu 90-180 dana i manifestna srčana slabost nakon 180 dana
Smrtni ishod
u periodu 90-180 dana Srčana slabost
nakon 180 dana
Mann-Whitney U 843.00 729.00
Asymp. P .633 .165
Man Whitney-evom analziom ne nalazi se signifikantna razlika između grupa u manifestnoj
srčanoj slabosti (p= 165) nakon 180 dana od intervencije i u smrtnom ishodu u period od
90 do 180 dana nakon otpusta iz bolnice (p=0.633)
89
6. Diskusija
Akutni STEMI predstavlja jednu od manifestacija ishemijske bolesti srca, odnosno
akutnog koronarnog sindroma koja nosi najveću smrtnost. Srbija je danas po mortalitetu od
kardiovaskularnih bolesti među vodećim zemljama u svetu.(237)
Primarna perkutana koronarna intervencija predstavlja najsavremeniji način lečenja
STEMI. Ona je efikasnija u obezbeđivanju prohodnosti krvnog suda u odnosu na
fibrinolizu, sa njom se izbegavaju rizici krvarenja koji su prisutni kod primene trombolize,
javlja se manje reokluzija i reinfarkta, poboljšava se funkcija miokarda leve komore i
klinički ishod infarkta.(73,74,75,76,77,78,79)
Jedna od poznatih komplikacija u primeni reperfuzione terapije, pa i primarnoj
perkutanoj koronarnoj intervenciji predstavlja pojava no-reflow fenomena. No reflow
fenomen je termin koji se koristi da opiše neadekvatnu mikro perfuziju miokarda u
području vakularizacije infarktne arterije, bez angiografski evidentne mehaničke
opstrukcije krvnog suda.(102)
Sa aspekta ozbiljnih sekvela koje se dešavaju kada se dogodi no-reflow fenomen i
različite efikasnosti trenutno dostupne terapije, posebna pažnja treba da se fokusira na
preventivne mere.
Neselektivnom primenom Natrijum Nitroprusida u infarktni koronarni krvni sud, a
zatim i njegovom sistemskom primenom u ovom radu pokušao se potvrditi njegov
eventualni benefit, kako je navedeno u pojedinim studijama,(212) u prevenciji no-reflov
fenomena u cilju boljeg kliničkog ishoda .
U grupi ispitanika bilo je 51,7% muškaraca i 48,3% žena, dok je u kontrolnoj grupi
bilo 76,7% muškaraca i 23,3% žena.
Kod žena u generativnom periodu ateroskleroza je relativno retka, osim u
slučajevima kad je udružena prisutnost više faktora rizika, kada se njihov uticaj
multiplicira. Posle menopauze uticaj faktora rizika se progresivno povećava.(238)
Prihvaćeno je da muški pol pacijenta pretstavlja jedan od nepromenljivih faktora
rizika. Utvrđeno je da muškarci češće oboljevaju od akutnog infarkta miokarda od žena u
generativnom periodu. Posle menopauze učestalost oboljevanja od akutnog infarkta je
90
praktično podjednaka.(238) Ovo je potvrđeno u brojnim studijama i radovima, pa i u jednom
od naših radova (M–63,9%, Ž–36,1%).(239)
Prosečna starost muškaraca u grupi ispitanika je bila 50,9 godina, a žena 60,2
godine. Prosečna starost muškaraca u grupi ispitanika je bila 55,9 godina, a žena 57,7
godine.
Literaturni podaci ukazuju da je životna dob značajan faktor rizika kako
morbiditeta, tako i mortaliteta.(240,241) Opšte je poznato da je učestalost ateroskleroze, pa
samim tim i ateroskleroze epikardijalnih koronarnih arterija, veća kod starijih bolesnika.
Može se reći da su sa tog aspekta grupe bile homogene, što je potvđeno Anova testom gde
se nalazi da ne postoji signifikantna razlika između grupa u životnoj dobi (p=0. 697).
U grupi ispitanika najveća zastupljenost je bila anteroseptalnog i antero-
septoapikolateralnog infarkta sa 21,7%, dok je u kontrolnoj grupi najveća zastupljenost
bila posteroinferiornog infarkta sa 26,7%. U grupi ispitanika najčešće je infarkta arterija
bila RIA sa 55% zastupljenosti, dok su u kontrolnoj grupi najčešće bile zastupljene RIA i
ACD sa 36,7%.
Literaturni podaci pokazuiju da u pogledu učestalosti okluzivnih promenama na
pojedinim koronarnim arterijama postoje bitne razlike. Najčešće je pogođena prednja
descedentna arterija 43,4%, zatim desna koronarna arterija 28,4%, cirkumfleksa u 23,7%, a
najređe glavno stablo leve koronarne arterije 4,5%. U preko 90% slučajeva aterosklerotske
promene zahvataju velike epikardijalne arterije na površini srca i svega u dva posto su
zahvaćene intramuralne koronarne arterije.(242)
Lokalizacija akutnog infarkta miokarda, odnosno zahvaćenost koronarne arterije u
ovom radu nam je bila bitna i sa aspekta analize pojedinih EHO kardiografskih parametara
i pojave lokalnog i globalnog remodelinga miokarda leve komore. Nakon prebolelog
infarkta dolazi do kompleksnih promena u arhitektonici leve komore koje zahvataju i
infarktnu i neinfarktnu zonu miokarda. Ove promene se nazivaju ventrikularni remodeling
i mogu značajno umanjiti funkciju miokarda leve komore, a samim tim i prognozu ishoda
bolesti pacijenta.(243)
Anova testom ne postoji statistički signifikantna razlika u dužini stenta (p=0.167) i
dijametru stenta (p=0.957) između posmatranih grupa.
Sa aspekta dužine i dijametra stenta koji je upotrebljen u tretmanu infaktne arterije
obe grupe su homogene, odnosno nema signifikantne razlike.
Ovaj podatak je bitan sa aspekta pojave restenoze stenta. Kao što je poznato,
pojava restenoze stenta je multifaktorijalna. Faktore koji dovode do restenoze stenta
možemo podeliti u tri grupe: faktori zavisni od pacijenta (diabetes, ranije restenoze)(244,245,246)
91
faktori zavisni za proceduru i faktori zavisni od lezije. Faktori koji utiču na restenozu
zavisni od procedure obuhvataju broj implantiranih stentova, dužinu stenta i dijametar
stenta.(247,248) U faktore koji dovode do restenoze, a zavisni su od same lezije spadaju
dijametar krvnog suda/stenta, dugačke lezije/stentovi, hronična totalna okluzija, ostijalna
lokalizacija lezije, kalcifikovana lezija i lezija na venskom graftu.(249,250)
Restenozu stenta dokazanu stres testom u grupi ispitanika imalo je 3,7% bolesnika,
dok je u kontrolnoj grupi nije bilo. Binarnom regresinom analizom se pokazalo da nakon
180 dana ne postoji signifikantna razlika između grupa u restenozi stenta dokazane stres
testom (p=0,998) . Klinički manifestnu restenozu stenta u kontrolnoj grupi imalo je 3,6%
bolesnika, dok je u kontrolnoj grupi nije bilo. Binarnom regresionom analizom se pokazalo
da nakon 180 dana ne postoji signifikantna razlika između grupa u klinički manifestnoj
restenozi stenta (p=0,997).
U grupi ispitanika i kontrolnoj grupi: Killip I je bio zastupljen (58,3% vs 77,3%),
Killip II sa (36,7 vs 23,2%), dok je Killip III bio zastupljen sa (5% vs 3,3%).
U grupi ispitanika i kontrolnoj grupi: NYHA I je bila zastupljena (55% vs 66,7),
NYHA II sa (35% vs 26,7), dok je NYHA III bila zastupljena sa (10% vs 6,7%).
U grupi ispitanika i kontrolnoj grupi: CANADA I je bila zastupljena (48,3 vs
46,7%), Canada II sa (31,7% vs 43,3%) , Canada III sa (15% vs 10%), dok je Canada IV
bila zastupljena sa (5% vs 0%).
Man Whitney analizom ne nalazi se signifikantna razlika u KILLIP (p=0.173),
NYHA (p=0.290) i CANADA (p=0.716) klasifikaciji između navedene dve grupe.
Spearmanovim korelacionim testom uočava se da u obe grupe postoji pozitivna korelacija
između NYHA i KILLIP klasifikacije, praktično viša NIHA klasa je povezana sa višom
KILLIP klasom. Korelacija je izraženija u grupi bolesnika koji su dobili Natrijum
Nitroprusid (koeficijent korelacije 0.921 v.s. 0.869).
Zbog i današnje aktuelnosti i svrsishodnosti Killip-ove klasifikacije, kao metoda
stratifikacije ranog rizika mortaliteta pacijenata sa akutnim infarktom miokarda, izvedene
su brojne studije. U jednoj od studija retrospektivni tridesetodnevni mortalitet svih
pacijenata bio je 5%, 21%, 35% i 67% u Killip klasama I do IV. Na klinici Mayo St. Marys
Hospital između januara i marta 1998. godine nađeno je da se porast mortaliteta i
intrahospitalne smrtnosti i prevalenca komplikacija signifikantno (p<0.01) podudaraju sa
višom Killip klasom. Intrahospitalni mortalitet 7% u klasi I, 17,6% u klasi II/III i 36% u
klasi IV (p< 0.001). Killip-ova klasifikacija značajno je udružena sa načinom terapije
primenjenom u prva 24 časa po prijemu (p<0.001). U zaključku se navodi da je Killip-ova
klasifikacija i danas ostala značajan nezavisni prediktor intrahospitalnog mortaliteta,
92
komplikacija i dugoročnog preživljavanja. Rana primarna angioplastika doprinosi
smanjenju mortaliteta pacijenata u Killip klasi IV, ali uz napomenu da su mogućnosti
dodatne medicinske terapije nedovoljno iskorišćene.(251,252)
Korealacija između NYHA i Killip klasifikacije je logična (NYHA govori o
subjektivnom stanju kompenzovanosti bolesnika, a Killip o kliničkom), ali je ta korelacija
izraženija u grupi ispitanika, što se može objasniti sa većom zastupljenošću
anteroseptoapikalnog i anteroseptoapikolateralnog infarkta miokarda u grupi ispitanika
(43,4% vs 26,7%, odnosno većom zastupljenošću prednje descedentne koronarne arterije
kao infarktne arterije 55% vs 36,7%). Ove lokalizacije infarkta zahvataju veću masu
miokarda, pa samim time utiču i na subjektivni osećaj bolesnika i klinički nalaz. Rackley i
sar.(27) su pokazali linearnu zavisnost između parametara funkcije leve komore i
verovatnoće razvoja, odnosno pojave kliničkih znakova, počevši od dispnoe pa do razvoja
najtežeg oblika popuštanja srca – kardiogenog šoka. Kada je zahvaćeno 8% miokarda leve
komore javlja se redukcija u dijastolnoj komplajansi. Kod zahvaćenosti od 15% miokarda
leve komore dolazi do pada ejekcione frakcije i porasta enddijastolnog pritiska i
enddijastolnog volumena leve komore. Kada patološka zona prelazi 25% miokarda javljaju
se klinički znaci slabosti srca, a kardiogeni šok nastupa kada je zahvaćeno 40% miokarda.
Canadska klasifikacija nam govori o funkcionalnom stanju kardiovaskularnog
sistema i pojavljivanju anginoznih tegoba tokom različitih stepena fizičke aktivnosti.
Pokazana je povezanost u smanjenju infarktne zone u stanjima kada je miokard
pripremljen na ishemiju.(253) Kao dodatak na efekat da miokardne ćelije postaju rezistentne
na ishemijski stimulus kada su pripremljene na ishemiju, mnoga posmatranja sugerišu da
priprema na ishemiju može prevenirati oštećanja i na nivou mikrocirkulacije tokom
akutnog infarkta miokarda.(253) Iz tog razloga nam je bila interesantna analiza Canadske
klasifikacije u našem radu.
Smrt miokardne ćelije može se prepoznati po prisustvu u krvi različitih proteina
oslobođenih iz oštećenih miocita: mioglobin, srčani troponin T i I (najspecifičniji za
nekrozu miokarda), kreatin kinaza, laktat dehidrogenaza, kao i mnogih drugih.(46) Infarkt
miokarda se dijagnostikuje kada je nivo senzitivnih i specifičnih biomarkera, kao što su
srčani troponin i CKMB, u krvi povišeni u kliničkim okolnostima akutne miokardne
ishemije.
CKMB izoenzim kreatinfosfokinaze je već dugi niz godina poznat kao enzim koji
ukazuje na nekrozu miokarda. Znatno je specifičniji marker u dijagnostici akutnog infarkta
miokarda od CPK, naročito ako je njegova vrednost veća od 10% ukupne vrednosti CPK,
kada sa velikom verovatnoćom možemo govoriti da se radi o akutnom infarktu miokarda.
93
CKMB maksimalne vrednosti dostiže 48-72 časa nakon STEMI. Njegove vrednosti mogu
biti povišene i u drugim okolnostima, kao što je miokarditis, elektrokardioverzija ili
kardiohirurška operacija.(254)
Osim kreatinfosfokinaze u akutnom infarktu miokarda dolazi do oslobađanja u
krvotok i niza drugih enzima od kojih se najčešće analiziraju asparat aminotransferaza
(AST), laktat dehidrogenaza (LDH) i hidroksibutirat dehidrogenaza (HBDH). Svaki od
ovih enzima ima dinamiku svog pojavljivanja u krvotoku. LDH i HBDH počinju da se
povećavaju nakon 8-10 sati, maksimum dostižu nakon 2-3 dana, povišene vrednosti se
održavaju do 14 dana za LDH, dok se za HBDH održavaju do 10 dana.(255)
U okolnostima primarne perkutane koronarne intervencije, enzimska kriva može
biti značajno modifikovana u odnosu na enzimsku krivu koja se javlja kada nije rađena
primarna perkutana intervencija, naročito u delu koji ukazuje na veličinu nekroze miokarda
što se odražava na maksimalne vrednosti enzima. Logično je očekivati da će se sa
primarnom perkutanom intervencijom, kada je urađena u optimalnom vremenu, smanjiti
maksimalne vrednosti kardiospecifičnih enzima i vreme pojavljivanja maksimalnog pika,
kao odraz manje nekroze miokarda.
U našem radu smo dobili da T testom postoji signifikantno manja vrednost CPK
MB nakon 12 (p 0.003) i 18 (p 0.001) sati od intervencije u korist grupe ispitanika, kao i
signifikantno manja vrednost LDH nakon 12 sati od intervencije u korist grupe ispitanika
(p 0.03). Ovo se može objasniti time da je u grupi ispitanika ranije postignut pik vrednosti
CPKMB i LDH kao posledica primene Natrijum Nitroprusida i njegovog dejstva na
mikrocirkulacije u smislu vazodilatacije.(172)
U radovima koji su se bavili razvijenim no-reflow fenomenom, uticaj Natrijum
nitroprusida je bio pozitivan na angiografske parametre. TIMI protok je bio signifikantno
bolji u pacijenata kojima je Natrijum nitroprusid bio ordiniran intrakoronrano.
(p<0.0001).(256) U retrospektivnoj studiji (19 pacijenata) u okolnostima kada je perkutana
koronarna intervencija bila komplikovana razvojem no-reflow fenomena primena Natrijum
Nitroprusida je imala efekat na poboljšanje TIMI protoka.(257) U randomiziranoj sudiji u
kojoj je učestvovalo 67 pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom kombinacija
Adenosina i Natrijum Nitroprusida je pokazala superiornijom u popravljanju
epikardijalnog protoka u odnosu na sam Adenosin tokom perkutane koronarne
intervencije.(257)
TIMI MPG 2 u grupi ispitanika bio je zastupljen sa 13,3%, a TIMI MPG 3 je bio
zastupljen sa 86,7% U kontrolnoj grupi TIMI MPG 2 je bio zastupljen sa 20%, a TIMI
MPG 3 sa 80%.
94
Binarnom regresionom analizom se pokazalo da intrakoronarna primena Natrijum
Nitroprusida ne utiče na TIMI MPG u odnosu na pacijente kojima nije ordiniran lek
(p=0.414). U grupi ispitanika i u kontrolnoj grupi nakon intervencije TIMI II i TIMI III su
bili zastupljeni sa 6,7% (TIMI II) i 93,3% (TIMI III). U randomiziranoj studiji koja je za
cilj imala pokušaj prevencije no reflow fenomena ordiniranjem intrakoronaro Natrijum
nitroprusida TIMI protok je uspostavljen u 86% pacijenata, ali bez signifikantne razlike
između grupe koja je dobila Natrijum nitroprusid intrakoronarno i grupe kojoj je ordiniran
placebo (p=0.59). U istoj studiji i distrubucija TIMI MPG skora je bila identična između
grupa.(212) U drugoj studiji koja se bavila preventivnim efektom intrakoronarne primene
Natrijum nitroprusida na no reflow fenomen u ondosu na intrakoronarnu primenu
Nitroglicerina i placeba u sklopu primerne perkutane intervencije pokazalo se sledeće:
grupa pacijenata kojoj je ordiniran Natrijum Nitroprusid imala je statistički značajno bolji
postproceduralni TIMI protok i TIMI MPG, veći broj pacijenata sa TIMI III i MPG III
protokom u odnosu na placebo grupu (TIMI 90% vs 45% p=0.018, MPG 50% vs 20%
p=0.0221). U istom radu nije dobijena statistički značajna razlika između grupe kojoj je
ordiniran Natrijum nitropruisid i grupe kojoj je ordiniran Nitroglicerin. Nedostatak ove
studije je u tome što se radi o relativno malom broju pacijenata (u svakoj grupi po 20).(258)
Odgovor zašto nije došlo do stastistički značajnog popravljanja angiografskih
parametara u grupi kojoj je ordiniran natrijum Nitroprusida leži u tome što no reflow
fenomen nije uzrokovan samo vazospazmom mikrocirkulacije već je multifaktorijalan.
Rezolucija ST segmenta je najednostavniji i najjeftiniji način za evaluaciju no
reflow fenomena u okolnostima akutnog infarkta miokarda. Više velikih substudija o
fibrinolizi u sklopu STEMI pokazalo je vezu između stepena ST segment rezolucije i
kratkoročnog i dugoročnog mortaliteta, nezavisno od TIMI protoka.(259,260,261,262)
U studiji u kojoj je učestvovalo 117 pacijenata koji su podvrgnuti primarnoj
perkutanoj koronarnoj intervenciji pokazalo se da je veća ST segment rezolucija tridest
minuta nakon intervencije bila povezana sa značajnim poboljšanjem istisne frakcije pre
otpusta pacijenta, manjom učestalošću srčane slabosti i manjim mortalitetom.(263) ST
segment rezolucija nakon fibrinolitičke ili mehaničke reperfuzije korelira ne samo sa
mortalitetom već smanjuje i veličinu infarkta i pokazuje veću sačuvanost miokarda
analizirano perfuzionom scintigrafijom miokarda.(264) Ako ne dođe do ST segment
rezolucije za više od 50% unutar 60 minuta nakon uspsostavljanja TIMI III protoka, postoji
korelacija sa pojavom veće stope kongestivne srčane slabosti, pojavom veće zone infarkta i
redukcije lokalne i globalne funkcije leve komore.(265)
95
Studija sa Adenosinom nakon aspiracije tromba pokazala je da nema bolje
rezolucije ST segmenta u odnosu na placebo.(209) U AMISTAD I i II studiji gde se
Adenosin koristio kao preventivni lek i kao lek za tretman no reflow fenomena, pokazalo
se da njegova primena utiče na bržu rezoluciju ST segmenta, ali je klinički ishod bio
identičan u odnosu na placebo grupu.(170,171)
U našem ispitivanju ne postoji statistični signifikantna razlika u rezoluciji ST
segmenta između grupe ispitanika i kontrontrolne grupe, posmatrano nakon 30, 60, 90 i
120 minuta nakon intervencije. Ovi podaci su u skladu sa literaturnim podacima gde se
nalazi da preventivna primena Natrijum prusida na pojavu no reflow fenomena ne utiče
povoljno na rezoluciju ST segmenta unutar 24 sata.(212)
Kao što je poznato ubrzo nakon infarkta miokarda dolazi do remodelinga miokarda
leve komore, koje je još izraženije tokom vremena. Arbitrarno remodeling je podeljen u
remodeling rane faze (unutar 72 sata) i remodeling kasne faze (nakon 72 sata).(266) Rana
faza podrazumeva širenje infarktne zone, što može da dovede do rane rupture miokarda ili
formiranja aneurizme. Kasna faza remodelinga zahvata celu levu komoru i povezana je sa
dilatacijom komore zavisne od vremena, promenu oblika leve komore i hipertrofijom
zidova. Neuspevajući da se normalizuje zidni stres dolazi do progresivne dilatacije,
prelazak granične zone miokarda u ožilak i oštećenja kontraktilne funkcije.(267,268)
Rani remodeling
Ekspanzija infarkta nastaje kao posledica degradacije intramiocitnih stratova
kolegena uzrokovana serin proteazom i aktivacijom matriksne metaloproteinaze
oslobođene iz neutrofila.(269) Infarktna ekspanzija se deševa unutar nekoliko sati od
oštećenja miocita, rezultuje pojavom „krutosti zida“ i dilatacijom komore. Povećava se
sistolni i dijastolni zidni stres.(270) Rana dilatacija komore uzrokovana ekspanzijom infarkta
nedvosmisleno je dokazana i kod ljudi. Zidni stres značajno determiniše i funkciju leve
komore. Adaptivni odgovor da se očuva udarni volumen je da dolazi do hiperkinetskih
pokreta neinfarktnog miokarda.
Kasni remodeling
Kasni remodeling obuhvata hipertrofiju miokarda i promenu arhitektonike leve
komore da bi se ravnomerno distribuirao zidni stres, dok ekstravaskularni matrix formira
ožiljak da stabilizuje rastezajuće sile i prevenira dalju deformaciju. Miocitna hipertrifija je
demonstrirana mikroskopski sa pojavom povećanja volumena ćelije do 70% i zidne
hipertrofije koja je posledica replikacije sarkomera, bez promena u njihovoj dužini.(271)
96
U literaturi se ne nalaze podaci o sistolnim paremtrima funkcije miokarda nakon
preventivne upotrebe Natrijum nitroprusida na no reflow fenomen i klinički ishod.
Analizom sistolnih parametara funkcije miokarda leve komore, pokušali smo da
pokažemo da li preventivna primena Natrijum nitroprusida tokom primarne perkutane
koronarne intervencije utiče pozitivno na njih. Iz predhodnih analiza (TIMI, TIMI MPG i
rezolucija ST elevacije) vidi se da primena leka ne utiče pozitivno na njih. Samim time i
prilikom analize EHO kardiografskih parametara nismo očekivali drukčije rezultate, jer su
oni u direktnoj vezi sa očuvanošću miokarda, a pomenuti parametri govore o tome. Iz
analize se vidi da postoji pozitivna korelacije između frakcije skraćenja leve komore istisne
frakcije indexiranog endsistolnog volumena, indexiranog endijastolnog volumena i wall
motion scor indexa u obe grupe i nakon 2 nedelje od infarkta i nakon 6 meseci nakon
infarkta. Ove činjenice nisu iznenađujuće, jer je kod obe grupe bolesnika rađena primarna
perkutana koronarna intervencija i infarktni krvni sud je otvoren u optimalnom periodu uz
optimalna primarni rezultat (TIMI protok III posle intervencije u obe grupe je 93.3%).
Samim time je od nekroze sačuvan veliki deo miokarda, a kako ovi parametri zavise od
kontraktilne funkcije miokardnih ćelija podaci su logični.
Posmatrano između grupa ne postoji signifikantna razlika u vrednosti istisne
frakcije između grupa analizirano T testom i Anova testom nakon dve nedelje od
intervencije (za T test p=0.382, a za Anova test p=0.811), a ni nakon šeset meseci (za T
test p=0.866, a za Anova test p=0.727).
Posmatrano između grupa ne postoji signifikantna razlika u vrednosti indexiranog
enddijastolnog volumena između grupa analizirano T testom i Anova testom nakon dve
nedelje od intervencije (za T test p=0.31, a za Anova test p =0.64), a ni nakon šeset meseci
(za T test p=0.116, a za Anova test p=0.252).
Posmatrano između grupa ne postoji signifikantna razlika u vrednosti indexiranog
endsistonog volumena između grupa analizirano T testom i Anova testom nakon dve
nedelje od intervencije (za T test p=0.684, a za Anova test p =0.08), a ni nakon šeset
meseci (za T test p=0.610, a za Anova test p=0.394).
Posmatrano između grupa ne postoji signifikantna razlika u vrednosti wall motion
scor indexa između grupa analizirano T testom i Anova testom nakon dve nedelje od
intervencije (za T test p=0.624, a za Anova test p =0.551) ,a ni nakon šeset meseci (za T
test p=0.303, a za Anova test p=0.903).
Posmatrano između grupa ne postoji signifikantna razlika u frakciji skraćenja
između grupa analizirano T testom i Anova testom nakon dve nedelje od intervencije (za T
97
test p 0.654, a za Anova test p 0.082), a ni nakon šeset meseci (za T test p 0.413, a za
Anova test p 0.136).
Kao što se vidi ne postoji signifikantna razlika u sisistolnim parametrima dve
nedelje i šest meseci nakon intervencije, osim u vrednosti dijametra mitralnog anulusa u
dijastoli. T testom i Anova testom ne postoji signifikantna razlika u vrednosti MADd
između grupe ispitanika i kontrolne grupe (za T test p 0.695, a za Anova test koji je
precizniji u analizi p 0.08), ali je Anova testom vrednost p bliska 0.05 nakon 2 nedelje od
intervencije. T testom postoji granično signifikantna razlika u korist grupe ispitanika u
vrednosti MADd nakon šest meseci od intervencije (p 0.054), dok je Anova testom ta
razlika signifikantna (p 0.016).
Smatramo da ovi podaci nisu posledica primene leka, već su više zavisni od
lokalizacije infarkta. U kontrolnoj grupi bilo je više bolesnika sa posteroinferiornim i
posteroinferolateralnim infarktom miokarda (50%) dok je u grupi ispitanika bilo (28.4%)
bolesnika sa ovom lokalizacijom infarkta. U posteroinferolateralnoj lokalizaciji infakta
miokarda remodelingom su više zahvaćene bazalne zone miokarda leve komore, koje se
nalaze u blizini mitralnog ringa. U pomenutoj lokalizaciji infarkta (posteroinferolateralni),
kao posledica remodelinga leve komore dolazi i do širenja mitralnog ringa tako da ova
razlika naročito nakon šest meseci ne čudi. Takođe treba uzeti u obzir da se i nakon dve
nedelje od intervencije Anova testom dobila p vrednost (0.08), koja je bliska vrednost 0.05.
Akutni infarkt miokarda dovodi do gubitka kontraktilnih vlakana što dovodi do
redukcije sistolne funkcije miokarda. Paralelno sa efektima na sistolnu funkciju infarkt
miokarda takođe utiče i na dijastolnu funkciju, ali ovaj odnos nije dovoljno razjašnjen.
Miokardna ishemija i infarkt miokarda utiče na dve fiziološke faze dijastole, aktivnu
relaksaciju i pasivno punjenje. Aktivna relaksacija je usporena nakon infarkta miokarda, sa
obzirom da se „krutost“ miokarda menja zavisno od veličine infarkta i remodelinga.
Intersticijalni edem i fibroza dovode do povećanja „krutosti“ miokarda, što se neutrališe
dilatacijom leve komore. Oštećenje dijastolne funkcije miokarda je u korelaciji sa
povećanom incidencom neželjenih efekata.(272) Dijastolnu disfunkciju je teško ustanoviti na
osnovu kliničkog pregleda, RTG-a srca i pluća i elektrogardiograma. Dijastolno punjenje
leve komore tradicionalno se procenjivalo kateterizacijom srca direktnim merenjem
pritiska punjenja i relaksacije. Međutim invazivni pristup nije pogodan za rutinska
ispitivanja dijastolne disfunkcije. EHO kardiografija je suverena metoda u današnje vreme
za procenjivanje dijastolne disfunkcije miokarda leve komore. Na EHO kardiografsku
procenu dijastolne disfunkcije Dopplerom može uticati više faktora, godine života, srčana
frekvenca, stanje kompenzovanosti i valvularne mane, tako da se ovi podaci moraju uzeti u
98
obzir prilikom evaluacije dijastolne disfunkcije. Dijastolna disfunkcija može da se javi
rano tokom akutnog infarkta miokarda, kao i u postinfarktnoj fazi sa ili bez sistolne
disfunkcije.(273) Punjenje leve komore odvija se u dve faze. Prvu fazu predstavlja rano
dijastolno punjenje (E talas), koje je aktivno i u mnogome zavisi od relaksacije miokardnih
ćelija na kraju sistole. Drugu fazu čini kasno dijastolno punjenje (A talas) koje zavisi od
pasivne rastegljivosti komore.(274)
Procena transmitralnog protoka predstavlja osnovu za analizu dijastolne
disfunkcije jer je jednostavna za primenu i brzom kategorizira pacijente u grupu normalnih
(E>A), u grupu sa usporenom relaksacijom (E<A) i grupu sa restriktivnim tipom punjenja
(E>>A).
Zavisno od odnos E/A razlikujemo tri stepena dijastolne disfunkcije E/A<0.8 –
gradus I, E/A 0.8-1.5 gradus II i E/A >2 gradus III.
U našem radu ne postoji statistički signifikantna razlika između dijastolne
disfunkcije određivane odnosom E/A između grupe i ispitanika i kontrolne grupe ni nakon
dve nedelje ni nakon šest meseci od akutnog infarkta miokarda. Može se reći da
intrakoronarna primena Natrijum nitro prusida u sklopu akutnog infarkta miokarda ne utiče
na poboljšanje dijastolne fukcije miokarda leve komore. Ovo je posledica najverovatnije
toga što, kao što smo videli tokom dosadašnje diskusije, intrakoronarna primena Natrijum
nitroprusida nema efekat ni na parametre koji determinišu veličinu infarkte zone. Ako se
poznaje činjenica da je maksimalna brzina punjenja izraz raztegljivosti miokarda i da je
brzina smanjena u vreme akutne nekroze miokarda, ali i u hroničnoj fazi infarkta sa
ožiljnim tkivom u miokardu, dobijeni podaci ne začuđuju.
Vreme deceleracije je izraz rastegljivosti leve komore, koja se prvih sedam dana
akutne faze infarkta miokarda povećava, što dovodi do porasta pritiska u levoj komori na
kraju dijastole. Kasnije zbog remodelinga nastaje dilatacija komore i vraćanje vremena
deceleracije na niže vrednosti. Ono predstavlja jedan od parametara dijastolne funkcije
miokarda leve komore.
Vreme deceleracije je u grupi bolesnika sa akutnim infarktom miokarda bilo
veoma različito od bolesnika do bolesnika.(275) Znatno manje vrednosti dobijene su u
bolesnika sa prostranim infarktom miokarda i posebno u onih sa EF<40%.(276) Vrednosti
vremena deceleracije merene tokom prve nedelje akutnog infarkta miokarda smanjivale su
se drugog dana, da bi povećavale do sedmog dana. Na njene vrednosti nije uticalo
trombolitičko lečenje, prohodnost infarktne arterije i broj obolelih krvnih sudova.(275)
Veličina infarkta miokarda je značajan i nezavistan činilac dijastolne disfunkcije. (276)
99
T testom i Anova testom ne postoji signifikantna razlika u vrednosti vremena
deceleracije između grupe ispitanika i kontrolne grupe (za T test p 0.865, a za Anova test
p 0.865) nakon dve nedelje od intervenci i nakon šest meseci nakon intervencije (za T test
p 0.160, a za Anova test p 0.160).
Treba naglasiti i da je odnos E/A najznačajniji parametar u određivanju dijastolne
disfunkcije.
Kada se javi srčana insuficijencija vezana za dijastolnu disfunkciju njena
prognoza je bolja nego insuficijencija srca vezana za sistolnu disfunkciju. Srčana slabost
vezana za dijastolnu disfunkciju ima malu stopu godišnjeg mortaliteta (oko 8%) u
poređenju sa stopom mortaliteta vezanu za sistolnu disfunkciju (19%). Rano
prepoznavanje i adekvatna terapija dijastolne disfunkcije je značajno da bi se prevenirala
dalja progresija u dijastolnu srčanu insuficijenciju i smrt. Ne postoji specifična terapija
dijastolne disfunkcije. Terapija je obično empirijska. Bez obzira na to postoje podaci da
kalcijum antagonisti, beta blokeri, ACE inhibitori i AT2 blokatori, kao i direktni donori
azot monoksida mogu imati benefit u tretmanu dijastolne disfunkcije. Lečenje osnovnog
uzroka pojave dijastolne disfunkcije (koronarna bolest, hipertenzija, valvularna bolest,
restriktivna kardiomiopatija) je najznačajniji terapijski pristup.(277)
Srčana slabost je u radu posmatrana tokom hospitalizacije, nakon trideset,
devedeset i sto osamdeset dana od intervencije.
Tokom hospitalizacije u grupi ispitanika je bilo 6.7% bolesnika sa srčanom
slabošću, dok je u kontrolnoj grupi nije registrovana. Razlika nije signifikantna, jer je
binarnom regresionom analizom dobijeno p=0.998, a Mann Whitney analizom je p=0.150
Nakon trideset dana u grupi ispitanika je bilo 11.7% bolesnika sa srčanom slabošću,
dok je u grupi ispitanika nije registrovana. Razlika analizirana binarnom regresionom
analizom nije signifikantna p=0.998, dok je Mann Whithney analizom ova razlika je na
granici signifikantnosti p=0.057.
Nakon devedeset dana u grupi ispitanika je bilo 5% bolesnika sa srčanom slabošću,
dok je u grupi ispitanika nije registrovana. Razlika nije signifikantna. Binarnom
regresionom analizom p=0,998, a Mann Whitney analizom je p=0.223
Srčane slabosti nakon 180 dana u grupi ispitanika nije bilo, dok je u kontrolnoj
grupi bila zastupljena sa 3.6%. Razlika nije signifikantna jer je binarnom regresionom
analizom p=0.997. a Mann Whitney analizom je dobijeno da je p=0.165
Kao što je opšte poznato gubitkom veće mase miokarda iz funkcije, tokom i nakon
akutnog infarkta miokarda sistema leve koronarne arterije, učestalost srčane slabosti je
100
češća. Oko 60% koronarnog protoka pripada sistemu leve koronarne arterije i njenim
granama bez obzira na dominaciju koronarki.(278)
Upravo ovim opšte poznatim podatkom, kao i činjenicom da je u ovom radu u
grupi ispitanika bilo više bolesnika sa anteroseptoapikalnim i anteroseptoapikolateralnim
infarktom u odnosu na kontrolnu grupu (43.4% vs 26.7%), mogu se objasniti naši podaci.
U grupi ispitanika je registrovana srčana slabost nakon intervencije: tokom
hospitalizacije (6.7%), nakon trideset dana (11.7%) i devedeset dana (5%).
Kod ispitanika je češće bila zastupljena kao infarktna arterija RIA (ramus
interventricularis anterior) u odnosu na kontrolnu grupu bolesnika (55% vs 36.7%).
Sam način lečenja i medikamenti smatramo da nisu imali uticala na dobijeni
rezultat, jer su svi pacijenti lečeni po principima dobre medicinske prakse.
Tokom hospitalizacije nije bilo smrtnih ishoda ni u jednoj od grupa. Upravo ovim
podatkom potvrđujemo i u svetu prihvaćen stav, da je lečenje akutnog STEMI
najsavremenijom metodom-primarnom perkutanom koronarnom intervencijom superioran
u odnosu na ostale načine lečenja. Primarna PCI je efikasnija u obezbeđivanju prohodnosti
infarktne koronarne arterije u odnosu na fibrinolizu. Pravovremenom primenom pPCI se
izbegavaju rizici krvarenja koji su prisutni kod primene trobolize, javlja se manje
reokluzija, brže se poboljšava funkcija i oporavak miokarda leve komore, a samim tim i
povoljniji klinički ishod infarkta.(73,74,75,76,77,78,79)
Smrtni ishod od infarkta srca tokom hospitalizacije nije registrovan ni u jednoj od
grupa.
Smrtni ishod od otpusta iz bolnice do 30 dana u kontrolnoj grupi bio je zastupljen
sa 3.3%, dok ga u grupi ispitanika nismo registrovali. Razlika nije signifikantna jer je
Binarnom regresionom analizom p=0.997, a Man Whitney analizom p=0.157.
Smrtni ishod od 30 do 90 dana nije registrovan ni u jednoj od grupa.
Smrtni ishod od 90 do 180 dana je u grupi ispitanika bio zastupljen sa 10%, dok je
u kontrolnoj grupi bio zastupljen sa 6.9%. Razlika nije signifikantna. Binarnom
regresionom analizom p=0.633, a Man Whitney analizom (p=0.633)
Ukupna smrtnost u infarktu srca, bez koronarnog događaja je u ispitanika 10%, a u
kontrolnoj grupi 9,9%. Nema signifikantne razlike
U odnosu na koronarni događaj (smrt usled reinfarkta, srčane slabosti i iznenadna
smrt čije okolnosti navode na ponovni koronarni događaj) – praktično komplikaciju -
tokom hospitalizacije kao i u periodu do 90 dana nije registrovan ni u jednoj od grupa.
101
Smrtni ishod povezan sa koronarnim događajem u periodu od 90 do 180 dana u
grupi ispitanika bio je zastupljen sa 6.7%, dok je u kontrolnoj grupi bio zastupljen sa 6.9%.
Razlika nije signifikantna jer je Binarnom regresionom analizom p=0.968.
Ukupan broj smrtnih ishoda u periodu praćenja u obe grupe je bio 13.3%.
Na osnovu svih ovih podataka može se zaključiti da intrakoronarna primena
Natrijum nitroprusida tokom pPCI nije pokazala očekivani efekat na značajno smanjenje
mortaliteta nakon STEMI.
Na osnovu naših podataka, kao i po podacima u do sada navedenim literaturnim
navodima vidi se da je letalnih ishoda od infarkta srca procentualno bilo više u grupi
ispitanika u periodu od 90 - 180 dana (10% vs 6,9%). Ovakve procente možemo objasniti
lokalizacijom infarkta.
Kao i kod srčane slabosti više anteroseptalnih i anteroseptaloapiko-lateralnih
infarkta bilo je u grupi ispitanika (ispitanici 43.4% vs kontrolna grupa 26.7%). Naši podaci
su u saglasnosti i sa podacima iz literature – gde se navodi da je smrtnost od akutnog
infarkta sa zahvaćenim prednjim zidom miokarda, i tokom boravka u koronarnoj jedinici i
nakon 28 dana, dvostruko viša u odnosu na zahvaćen zadnji zid miokarda.(279)
U literaturi(212) se nalazi podatak da je nakon selektivne intrakoronarne primene
Natrijum nitroprusida (perfuzionim kateterom se prošlo mesto okluzije i distalno je
ordiniran lek) klinički ishod kod pacijenata bio bolji. Imali su nakon šest meseci manju
stopu ponovne revaskularizacije infarktne arterije, manju učestalost reinfarkta ili smrtnih
ishoda (6.3% u grupi koja je dobila lek i 20% u grupi koja nije dobila lek (p=0.05)). U
istom radu se nalazi da su bolesnici koji su dobili Natrijum nitroprusid imali manju stopu
rehospitalizacije, ali bez signifikantne razlike. Autori ovog rada ovakve rezultate delimično
objašnjavaju time što su u grupu pacijenata koji su dobili lek korišćeni kraći stentovi
(manja stopa restenoza), a ne samo efektom primene leka. U našem radu što se tiče dužine
i dijametra stenta grupe su bile homogene (srednja vrednost dužine stenta između
ispitanika i kontrolne grupe 19.26 vs 18.03 i srednja vrednost u dijametru stenta između
ispitanika i kontrolne grupe 2.937 vs 2.933), tako da dužina stenta nije uticala na klinički
ishod.
Korišćeni su i drugi lekovi tokom pPCI za prevenciju no reflow fenomena kao što
su pexelizumab, humana monoklonska antitela koja se vezuju za C5 komponentu
komplementa i FX06 deo peptida iz humanog fibrina, kojima se pokušao smanjiti
mortalitet. U studiji gde je korišćen pexelizumab(280) nije postojala razlika u mortalitetu i
TIMI III protoku između grpe koja je dobila leki i grupe kojoj je ordiniran placebo. U
F.I.R.E. studiji FX06 nije uspeo da smanji infarktnu zonu i smrtnost, ali je imao neki efekat
102
na poboljšanje mikrovaskuarne obstrukcije procenjivano magnetnom rezonancom.(281)
Nikoradil ordiniran pre PPCI pokazalo se da popravlja angiografske pokazatalje no reflow
fenomena i klinički ishod.(282) Kao što se vidi i ostali lekovi korišćeni u prevenciji no reflow
fenomena nisu imali apsolutno pozitivan efekat na klinički ishod.
U radu Stona i autora pokazalo se da je mortalitet kod pacijenata kod kojih je
ostvaren TIMI MPG 3 (6,8%), kod pacijenata kod kojih je ostvaren TIMI MPG 2
mortaliteta je 13.2%, dok je kod bolesnika sa TIMI MPG 1 ili 0 mortalitet 18.3%
(p=0.004).(283)
U našem radu dobijene su sledeće vrednosti TIMI MPG u grupi ispitanika i
kontrolnoj grupu TIMI MPG 2 (13.3% vs 20%)-nesignifikantna razlika, TIMI MPG 3
(86.7% vs 80%)-nesignifikantna razlika. I iz ovih podataka se može zaključiti da primena
leka ne utiče povoljno na smrtni ishod.
CILJ RADA - da se izvrši evaluacija intrakoronarne primene natrijum-nitroprusida
na klinički ishod nakon primarne perkutane koronarne intervencij, smo evaluirali i time
potvrdili postavljenu NULTU HIPOTEZU da neselektivna intrakoronarna primena
natrijum-nitroprusida nakon primarne Perkutane Coronarne Intervencije (pPCI) nema
povoljan uticaj na klinički ishod lečenja.
103
7. Zaključci
1. Neselektivna intrakoronarna primena Na-nitroprusida pozitivno utiče na
smanjenje vrednosti CPKMB nakon 12 i 18 sati, kao i na vrednosti LDH nakon 12 sati od
primarne perkutane koronarne intervencije.
2. Neselektivna intrakoronarna primena Na-nitroprusida nije pokazala povoljan
uticaj na:
a) TIMI protok i TIMI MPG skor
b) rezoluciju ST segmenta
c) sistolne i dijastolne ehokardiografske parametre
d) srčanu slabost i smtrni ishod
3. Dimenzije mitralnog anulusa u dijastoli, nakon šest meseci od infarkta miokarda,
su veće u kontrolnoj grupi pacijenata što je posledica veće zastupljenosti
posteroinferiornih i posteroinferolateralnih infarkta u ovoj grupi.
4. Primena Natrijum nitroprusida tokom pPCI nije pokazala očekivani / željeni
efekat na značajno smanjenje mortaliteta nakon STEMI.
5. Smrtnost u periodu od 90-180 dana i srčana slabost je veća u grupi ispitanika, što
je posledica veće zastupljenosti anteroseptoapikalnih i anteroseptoapikolateralnih infarkta
u ovoj grupi.
104
8. Literatura
1. World Health Organization. Cardiovascular diseases. Fact sheet No 317, Sept 2011.
2. Allender S, et al. European Cardiovascular Disease Statistics, 2008. 3. Thygesen K, Alpert J, White H. Universal Definiton of myocardial infarction. J
Am Coll Cardol. 2007;50(22):2173-2195. 4. Stefanović S. i sar. Poremećaji u koronarnom krvotoku. U: Specijalna klinička
fiziologija. Beograd: Medicinska knjiga, 1978. 5. Falk E, Sahah PK, Fuster V. Coronary plaque disruption. Circulation
1955;92:657-71 6. Farb A, Tang AL, Burke AP Sessumes L, Liang Y, Virmani R. Sudden
coronary death. Frequency of active coronary lesions, inactive coronary lesions, and myoradial infarction. Circulation 1955;92:1701-9
7. Ambrose JA, Tannenbaum MA, Alexopulos D, Hjemdahl-Monsen CE, Leavy J, Weiss M, Bornuco S, Gorlin R, Fuster V. Angiographic progression of coronary artery disease and the development of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1988;12:56-52
8. Roberts WC. Coronary arteries in fatal acute myocardial infarction. Circulation 1972:45:215
9. Roberts WC. Does thrombosis play a major role in the development of symptome-producing atherosclerotic plaques? Circualton 1973;48:1161
10. Buja LM, Wilwrson JT. Clinicopathologic correlates of acute ishaemic heart disease syndromes. Am J Cardiol 1981;47:343
11. Betriu A, Castner A, Santz GA, et al. Angiographic finding 1 month after myocardial infarction: A prospective study of 259 survivors. Circulation 1982;65:1099
12. Da Costa A, Isaaz K, Faure E, Mourot S, Cerisier A, Lamaud M. Clinical characteristics, aetiological factors and long-term prognosis of myocardial infarction with an absolutely normal coronary angiogram. A 3-year follow-up study of 91 patients. Eu Heart J 2001;22:1459-65
13. Benc DF. Neaterosklerotska bolest srca. U: Kardiologija. Treće izdanje. Urednik Nedeljković SI. Beograd, 2000;10:1100
14. Verma S, Anderson TJ. Fundamentals of endothelial function for the clinical cardiologist. Circulation. 2002;105:546–9
15. Libby P, Ridker PM, Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation. 2002;105:1135–43
16. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature. 2002;420:868–874. Vasc Res. 1997;34:58–65
17. Harrison D, Griendling KK, Landmesser U, Hornig B, Drexler H. Role of Oxidative Stress in Atherosclerosis. Am J Cardiol 2003;91(suppl):7A–11A
18. Mehta JL, Li D. Identification, regulation and function of a novel lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor. J Am Coll Cardiol. 2002;39:1429–35
19. Li D, Mehta JL. Upregulation of endothelial receptor for oxidized LDL (LOX-1) by oxidized LDL and implications in apoptosis of human coronary artery endothelial cells: evidence from use of antisense LOX-1 mRNA and chemical inhibitors. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:1116–22. 10
105
20. Cominacini L, Rigoni A, Fratta Pasini A, et al. The binding of oxidized low-density lipoprotein (ox-LDL) to ox-LDL receptor-1 in endothelial cells reduces the intracellular concentration of nitric oxide through an increased production of superoxide. J Biol Chem. 2001;276:13750–5
21. Urbich C, Dernbach E, Aicher A, et al. CD40 ligand inhibits endothelial cell migration by increasing production of endothelial reactive oxygen species. Circulation. 2002;106:981–6
22. Tedgui A, Mallat Z. Anti-inflammatory mechanisms in the vascular wall. Circ Res. 2001;88:877-87
23. Muller JE, Stone PH, Turi ZG et al. Circadian variation on the frequency of onest of acute myocardial infarction. N Engl J Med 1985;313:1315
24. Antman EM, Braunwald E. Acute myocardial infarction. In: Braunwald E, eds. Heart disease. A textbook of cardiovascular medicine. Philadelphia: Saunders, 1997: 1184-288
25. Antman E, Braunwald E: Acute Myocardial Infarction. In: Harrison's Principles of Internal Medicine, 14th edition. Editors: Fauci A, Braunwald E, Isselbacher K, Wilson J, Martin J, Kasper D, Hauser S, Longo D, McGrew-Hill, New York, 1998
26. Vasiljević-Pokrajčić ZM, Stefanović B: Akutni infarkt miokarda. U: Kardiologija. Treće izdanje. Urednik Nedeljković SI. Beograd, 2000;10:1100
27. Rackley CE, Russell RO Jr, et al. Modern approach to the patient with acute myocardial infarction. Curr Probl Cardiol 1977;1:49
28. Rott D, Behar S, Gottlieb S, Boyko V, Hod H. Usefulness of the Killip classification for early risk stratification of patients with acute myocardial infarction in the 1990s compared with those treated in the 1980s. Am J Cardiol 1997;80(7):859-64.
29. Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, et all. Infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients with Acute Myocardial Infarction) 2004. J Am Coll
Cardiol 2004;44:671-719. Circulation 2004;110:588–636 30. Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, et all. ACC/AHA 2002 guideline
update for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients with Unstable Angina) 2002. J Am
Coll Cardiol 2002;40:1366-1374. Circulation 2002;106:1893–1900 31. Zimetbaum PJ, Josephson ME. Use of the electrocardiogram in acute
myocardial infarction. N Engl J Med 2003;348:933-940 32. Wang K, Asinger RW, Marriott HJ. ST-segment elevation in conditions other
than acute myocardial infarction. N Engl J Med 2003;349:2128-2135 33. Holland RP, Brooks H. Precordial and epicardial surface potentials during
myocardial ischemia in the pig. A theoretical and experimental analysis of the TQ and ST segments. Circ Res 1975;37:471-480
34. Richeson JF, Akiyama T, Schenk E. A solid angle analysis of the epicardial ischemic TQ-ST deflection in the pig. A theoretical and experimental study. Circ Res1978;43:879-888
35. Ekmekci A, Toyoshima H, Kwoczynski JK, et all. Giant R wave and receding S wave in myocardial ischemia and certain non-ischemic conditions. Am J
Cardiol 1961;7:521-532 36. Matetzky S, Barbash GI, Rabinowitz B, et all. Q-wave and non Q-wave
myocardial infarction after thrombolysis. J Am Coll Card 1995;:26:1445-1451
106
37. Mcfarlane PW. Age, sex, and the ST amplitude in health and disease. J
Electrocardiol 2001;34:S35-S41 38. Zimetbaum PJ, Krishnan S, Gold A, et all. Usefulness of ST-segment elevation
in lead III exceeding that of lead II for identifying the location of the totally occluded coronary artery in inferior wall myocardial infarction. Am J
Cardiol 1998;81:918-919 39. Engelen DJ, Gorgels AP, Cheriex EC, et all. Value of the electrocardiogram in
localizing the occlusion site in the left anterior descending coronary artery in acute anterior myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1999;34:389-395
40. Matetzky S, Freimark D, Feinberg MS, et all. Acute myocardial infarction with isolated ST segment elevation in posterior chest leads V7–V9. Hidden ST-segment elevations revealing acute posterior infarction. J Am Coll
Cardiol 1999;34:748-753 41. Agarwal JB, Khaw K, Aurignac F, LoCurto A. Importance of posterior chest
leads in patients with suspected myocardial infarction, but non-diagnostic 12-lead electrocardiogram. Am J Cardiol 1999;83:323-326
42. Bayés de Luna A, Wagner G, Birnbaum Y, et all. A new terminology for the left ventricular walls and for the location of myocardial infarcts that present Q wave based on the standard of cardiac magnetic resonance imaging. A statement for healthcare professionals from a Committee appointed by the International Society for Holter and Noninvasive Electrocardiography. Circulation2006;114:1755-1760
43. Lopez-Sendon J, Coma-Canella I, Alcasena S, et all..Electrocardiographic findings in acute right ventricular infarction: sensitivity and specificity of electrocardiographic alterations in right precordial leads V4R, V3R, V1, V2 and V3. J Am Coll Cardiol 1985;6:1273-1279
44. Sgarbossa EB, Pinsky SL, Barbagelata A, et all. Electrocardiographic diagnosis of evolving acute myocardial infarction in the presence of left bundle branch block. N Engl J Med1996;334:481-487
45. Wong C-K, French JK, Aylward PEG, et all. Patients with prolonged ischemic chest pain and presumed-new left bundle branch block have heterogenous outcomes depending on the presence of ST-segment changes. J Am Coll
Cardiol 2005;46:29-38 46. Jaffe AS, Ravkilde J, Roberts R, . It's time for a change to a troponin
standard. Circulation 2000;102:1216-1220 47. Jaffe AS, Babuin L, Apple FS. Biomarkers in acute cardiac disease. J Am Coll
Cardiol 2006;48:1-11 48. French JK, White HD. Clinical implications of the new definition of
myocardial infarction. Heart 2004;90:99-106 49. Jaffe AS. Chasing troponin: how low can you go if you can see the rise? J Am
Coll Cardiol 2006;48:1763-1764 50. MacRae AR, Kavsak PA, Lustig V. Assessing the requirement for the six-hour
interval between specimens in the American Heart Association classification of myocardial infarction in epidemiology and clinical research studies. Clin
Chem 2006;52:812-818 51. Morrow DA, Cannon CP, Jesse RL, et all. National Academy of Clinical
Biochemistry Laboratory Medicine Practice Guidelines: clinical characteristics and utilization of biochemical markers of acute coronary syndromes. Circulation 2007;115:e356-e375
52. Committee on Radionuclide Imaging. ACC/AHA Task Force Report: Guidelines for clinical use of cardiac radionucleid imaging. J Am Coll Cardiol 1995;25:521
107
53. Ađić O. Mogućnost magnetne rezonance (MRI) u proceni funkcije leve komore. U: Dijagnostika dinamike leve komore. Autor: Vindiš-Ješić M. i saradnici. Novi Sad: Medicinski fakultet, 2000
54. Fibrinolytic Therapy Trialists' (FTT) Collaborative Group. Indications for fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbidity results from all randomised trials of more than 1000 patients. Lancet 1994;343:311–22.
55. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Col-laborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet 1988;ii:349–60.
56. ISIS-3 (Third International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. ISIS-3: a randomised comparison of streptokinase vs. tissue plasminogen activator vs. anistre-plase and of aspirin plus heparin vs. aspirin alone among 41,299 cases of suspected acute myocardial infarction. Lancet 1992;339:753–70
57. Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell'Infarto Miocardico (GISSI). Effectiveness of intra-venous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. Lancet 1986;1:397–402.
58. The International Study Group. In-hospital mortality and clinical course of 20,891 patients with suspected acute myocardial infarction randomised between alteplase and streptokinase with or without heparin. Lancet 1990; 336:71–5.
59. The GUSTO Investigators. An international randomised trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N Engl J Med
1993;329:673–82. 60. Neuhaus KL, Feuerer W, Jeep-Tebbe S et al. Improved thrombolysis with a
modified dose regimen of recombinant tissue-type plasminogen activator. J Am Coll Cardiol 1989;14:1566–9.
61. A comparison of reteplase with alteplase for acute myocardial infarction. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO III) Investigators. N Engl J Med 1997;337:1118–23.
62. Randomised, double-blind comparison of reteplase double-bolus administration with streptokinase in acute myocardial infarction (INJECT): trial to investigate equivalence. International Joint Efficacy Comparison of Thrombolytics. Lancet 1995;346:329–36.
63. The Continuous Infusion versus Double-Bolus Administration of Alteplase (COBALT) Investigators. A comparison of continuous infusion of alteplase with double-bolus administration for acute myocardial infarction. N Engl J Med
1997;337:1124–30. 64. Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute
myocardial infarction: the ASSENT-2 double-blind randomised trial. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Investigators. Lancet 1999;354:716–22.
65. Comparison Trial of Saruplase and Streptokinase (COMPASS) Investigators. Tebbe U, Michels R, Adgey J et al. Randomised, double-blind study comparing saruplase with streptokinase therapy in acute myocardial infarction: the COMPASS Equivalence Trial. J Am Coll Cardiol 1998; 31:487–93
66. Intravenous NPA for the treatment of infarcting myocardium early. In TIME-II, a double-blind comparison of single-bolus lanoteplase vs. accelerated alteplase for the treatment of patients with acute myocardial infarction. Eur Heart J 2000;21:2005–13
108
67. Gore JM, Granger CB, Simoons ML et al. Stroke after thrombolysis. Mortality and functional outcomes in the GUSTO-I trial. Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries. Circulation 1995;92:2811–8.
68. Simoons ML, Maggioni AP, Knatterud G et al. Individual risk assessment for intracranial haemorrhage during thrombolytic therapy. Lancet 1993;342:1523-8
69. Maggioni AP, Franzosi MG, Santoro E et al. The risk of stroke in patients with acute myocardial infarction after thrombolytic and antithrombotic treatment. Gruppo Italiano per lo Studio della Soprav-vivenza nell'Infarto Miocardico II (GISSI-2), and The International Study Group. N Engl J Med 1992;327:1
70. Zeymer U, Tebbe U, Essen R et al. Influence of time to treatment on early infarct-related artery potency after different thrombolytic regimens. ALKK-Study Group. Am Heart J 1999;137:34–8
71. The DANAMI-II Study. Presented at the Scientific Sessions of the American College of Cardiology. Atlanta, March 2002
72. Bonnefoy E, Lapostolle F, Leizorovicz A, et al. Primary angioplasty versus prehospital fibrinolysis in acute myocardial infarction: a randomised study. Lancet 2002;360:825.
73. Grines CL, Browne KF, Marco J, et al. For the Primary Angioplasty in Myocardial Infarction Study group. A comparison of immediate angioplasty with thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1993;328:673–9.
74. Gibbons RJ, Holmes DR, Reeder CS, et al. Immediate angioplasty compared with the administration of a thrombolytic agent followed by conservative treatment for myocardial infarction. The Mayo Coronary Care Unit and Catheterisation Laboratory Group. N Engl J Med 1993;328:685–91.
75. Zijlstra F, de Boer MJ, Hoorntje JC, et al. A comparison of immediate coronary angioplasty with intravenous streptokinase in acute myocardial infarction. N Engl J Med 1993;328:680–4.
76. Zijlstra F, Hoorntje JC, de Boer MJ, et al. Long-term benefit of primary angioplasty as compared with thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1999;341:1413–9.
77. Schomig A, Kastrati A, Dirschinger J, et al. Coronary stenting plus platelet glycoprotein Ilb/IIIa blockade compared with tissue plasminogen activator in acute myocardial infarction. Stent versus Thrombolysis for Occluded Coronary Arteries in Patients with Acute Myocardial Infarction Study Investigators. N Engl J Med 2000;343:385–91.
78. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries in Acute Coronary Syndromes (GUSTO IIb) Angioplasty Substudy Investigators. A clinical trial comparing primary coronary angioplasty with tissue plasminogen activator for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1997;336:1621–8.
79. Weaver WD, Simes RJ, Betriu A, et al. Comparison of primary coronary angioplasty and intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: a quantitative review. JAMA 1997;278:2093–8.
80. GISSI-3. Effects of lisinopril and transdermal glyceryl tri-nitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'infarto Miocardico. Lancet 1994;343:1115–22.
81. The ESPRIM trial: short-term treatment of acute myocardial-dial. infarction with molsidomine. European Study of Prevention of Infarct with Molsidomine (ESPRIM) Group. Lancet 1994;344:91–7.
82. Yusuf S, Held P, Furberg C. Update of effects of calcium antagonists in myocardial infarction or angina in light of the second Danish Verapamil
109
Infarction Trial (DAVIT-II) and other recent studies. Am J Cardiol 1991;67:1295–7.
83. ISIS-4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium in 58,050 patients with suspected acute myocardial infarction. ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet 1995;345:669–85.
84. De Lorgeril M, Salen P, Martin JL, et al. Mediterranean diet, traditional risk factors, and the rate of cardiovascular complications after myocardial infarction: final report of the Lyon Diet Heart Study. Circulation 1999;99:779–85.
85. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:103–5.
86. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329–39.
87. Freemantle N, Cleland J, Young P, et al. Beta blockade after myocardial infarction: systematic review and meta regression analysis. BMJ 1999;318:1730–7. inhibitor lisinopril on mortality in diabetic patients with acute myocardial infarction: data from the GISSI-3 study. Circulation 1997;96:4239-45.
88. Olsson G, Oden A, Johansson L, et al. Prognosis after withdrawal of chronic post infarction metoprolol treatment 2 to 7 year follow-up. Eur Heart J 1988;9:365–72.
89. Pedersen TR. Six-year follow-up of the Norwegian multi-centre study on timolol after acute myocardial infarction. N Engl J Med 1985;313:1055–8.
90. Yusuf S, Lessem J, Jha P, et al. Primary and secondary prevention of myocardial infarction and strokes: an update of randomly allocated controlled trials. J Hypertens 1993;11(Suppl 4):S61–S73.
91. The Beta-Blocker Pooling Project Research Group. The Beta-Blocker Pooling Project (BBPP): subgroup findings from randomised trials in post infarction patients. Eur Heart J 1988;9:8–16.
92. The CAPRICORN investigators. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial. Lancet 2001;357:1385–90.
93. The CIBIS-II investigators. The Cardiac Insufficiency Bisprolol Study II. (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet 1999;353:9–13.
94. The MERIT-HF investigators. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999;353:2001–7.
95. Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA, et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial. The SAVE investigators. N Engl J Med 1992;327:669–77.
96. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet 1993;342:821–8.
97. Ambrosioni E, Borghi C, Magnani B. The effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. The Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation (SMILE) Study Investigators. N Engl J Med 1995;332:80–5.
110
98. Kober L, Torp-Pedersen C, Carlsen JE, et al. A clinical trial of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) Study Group. N Engl J Med 1995;333:1670
99. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000;342:145–53.
100. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000;355:253–9.
101. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7–22.
102. Rezkalla SH, Kloner RA. Coronary no-reflow phenomenon: from the experimental laboratory to the cardiac catheterization laboratory. Catheter Cardiovasc Interv 2008;72:950-957.
103. Majno G, Ames A III, Chiang J, Wright RL. No reflow after cerebral ischemia. Lancet. 1967;2:569-570.
104. Kioner RA, Ganote CE, jennings RB. The "no-reflow" phenomenon after temporary coronary occlusion in the dog. J Clin Invest. 1974;54:1496-1508
105. Schofer J, Montz R, Mthey DG. Scintigraphic evidence of the "no reflow" phenomenon in human beings after coronary thrombolysis. J Am coll Cardiol. 1985;5:593-598.
106. Bates ER, Krell MJ, Dean EN, et al. Demonstration of the "no-reflow" phenomenon by digital coronary arteriography. Am J Cardiol. 1986;57:177-178.
107. Kitazume H, Iwama T, Kubo I, et al. No-reflow phenomenon during percutaenous transluminal coronary angioplasty. Am Heart J. 1988;116:211-215.
108. Wilson RF, Lasxon DD, Lesser JR, White CW. Intense microvascular constriction after angioplasty of acute thrombotic coronary arterial lesions. Lancet. 1989;1:807-811
109. Eeckhout E, Kern MJ. The coronary no-reflow phenomenon: a review of mechanisms and therapies. Eur Heart J. 2001;22:729.-739
110. The Thrombolysis. In: Myocardial infarction (TIMI) trial. Phase I findings. TIMI Study Group. N Engl J Med. 1985;312:932-936
111. Van't Hof AW, Liem A, Suryapranata H, et al. Angiographic assessment of myocardil reperfusion in patients treated with primary angioplasty for acute myocardial infarction: myocardial blush grade. Zwolle Myocardial Infarction Study Group. Circulation. 1998;97:2302-2306.
112. Gibson CM, Cannon CP, Murphy SA, et al. Relationship ofTIMI myocardial perfusion grade to mortality after administration of thrombolytic drugs. Circulation. 2000;101:125-130.
113. Gibson CM, Cannon CP, Murphy SA, et al. Relationship of the TIMi myocardial perfusion grades,flow grades, frame count, and percutaneous coronary intervention to long-term outcomes after thrombolytic administration in acute myocardial infarction. Circulation. 2002;105:1909-1913
114. Sherman JR, Anwar A, Bret JR, Schreibfeder MM. Distal vessel pullback angiography and pressure gradient measurement an innovative diganostic approach to evaluate the no-reflow phenomenon. Catheter Cardiovasc Diagn. 1996;39:1-6.
111
115. Iwakura K, Ito H, Takiuchi S, et al. Alternation in th ecoronary blood flow velocity pattern in patients with no reflow and reperfused acute myocardial infarction. Circulation. 1996;94:1269-1275.
116. Fearon WF, Balsam LB, Farouque HM, et al. Novel index for invasively assessing the coronary microcirculation. Circulation. 2003;107:3129-3132.
117. Piana RN, Paik GY, Moscucci M, et al. Incidence and treatment of "no-reflow" after percutaneous coronary intervention. Circulation. 1994;89:2514-2518.
118. Abbo KM, Dooris M, Glaizer S, et al. Features and outcome of no-reflow after percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol. 1995;75:778-782.
119. Kaplan BM, Benzuly KH, Kinn JW, et al. Treatment of no-reflow in degenerated saphenous vein graft interventions: comparison of intracoronary verapamil and nitroglycerin. Catheter Cardiovasc Diagn. 1996;39:113-118.
120. Resnic FS, Wainstein M, Lee MK, et al. No-reflow is an independent predictor of death and myocardial infarction after percutaneous coronay intervention. Am Heart J. 2003;145:42-46.
121. Sdringola S, Assali AR, Ghani M, et al. Risk assessment of slow or no-reflow phenomenon in aortocoronary vein graft percutaneous intervention. Catheter Crdiovasc Interv. 2001;54:318-324.
122. Yip HK‚ Chen MC, Chang HW, et al. Angiographic morphologic features of infarct-related arteries and timely reperfusion in acute myocardial infarction: predictors of slow-flow and no-reflow phenomenon. Chest. 2002;122:1322-1332.
123. Takahashi T, Anzai T, Yoshikawa T, et al. Absence of preinfarction angina is associated with a risk of no-reflow phenomenon after primary coronary angioplasty for a first anterior wall acute myocardial infarction. Int J Cardiol. 2000;75:253-260.
124. Tanaka A, Kawarabayashi T, Nishibori Y, et al. No-reflow phenomenon and lesion morphology in patients with acute myocardial infarction. Circulation. 2002;105:2148-2152.
125. Iwakura K, Ito H, Kawano S, et al. Prdictive factors for development of the no-reflow phenomenon in patients with reperfused anterior wall acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2001;38:472-477.
126. Sharma SK, Dangas G, Mehran R, et al. Risk factors for the development of slow flow during rotational coronary atherectomy. Am J Cardiol. 1997;80:219-222.
127. Ellis SG, Popma JJ, Buchbinder M, et al. Relation of clinical presentation, stenosis morphology, and operator technique to the procedural results of rotational artherectomy and rotational atherectomy-facilitated angioplasty. Circulation. 1994;89:882-892.
128. Whitlow PL, Bass TA, Kipperman RM, et al. Results of the study to determine rotablator andtransluminal angioplasty strategy (STRATAS). Am J Cardiol. 2001;87:699-705.
129. Safian RD, Niazi KA, Strzelecki M, et al. Detailed angiographic analysis of high-speed mechanical rotational atherectomy in human coronary arteries. Circulation. 1993;88:961-968.
130. Warth DC, Leon MB, O'Neil W, et al. Rotational atherectomy multicenter registry: acute results, complications and 6-month angiographic follow-up in 709 patients. J Am Coll Cardiol. 1994;24:641-648.
131. Warth DC, vom Dahl J, Kleinhans E, et al. Influence of a platelet GPIIb/IIIa receptor antagonist on myocardial hypoperfusion during rotational atherectomy as assessed by myocardial Tc-99m sestamibi scintigraphy. J Am Coll Cardiol. 1999;33:998-1004.
112
132. Morishima I, Sone T, Mokuno S, et al. clinical significance of no-reflow phenomenon observed on angiography after succesful treatment of acute myocardal infarction with percutaneous transluminal coronary angioplasty. Am Heart j. 1995;130:239-243.
133. Grines CL, Cox DA, Stone GW, et al. Coronary angioplasty with of without stent implantation for acute myocardial infarction. Stent Primary Agioplasty in Myocardial Infarction Study Group. N Engl J Med. 1999;341:1949-1956.
134. A clinical trial comparing primary coronary angioplasty with tissue plasminogen activator for acute myocardial infarction. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries in Acute Coronary Syndromes (GUSTO IIb). Angioplasty Substudy Investigators. N Engl J med. 1997;336:1621-1628.
135. Stone GW, Grines CL, Cox DA, et al. Comparison of angioplasty with stenting, with or without abciximab in acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2002;346:957-966.
136. Manciet LH, Poole DC, McDonagh PF, et al. Microvascular compression during myocardial ischemia: mechanistic basis for no-reflow phenomenon. Am J Physiol. 1994;266:H1541-H1550.
137. Maraghi N, Genton E. The relevance of platel and fibrin thromboembolism of the coronary microcirculation, with special reference of sudden cardiac death. Circulation 1980;62:936-944.
138. Minamino T, Kitakaze M, Asanuma H, Tomiyama Y, Shiraga M, Sato H, Ueda Y, Funaya H, Kuzuya T, Matsuzawa Y, Hori M. Endogenous adenosine inhibits P-selecting-dependent formation of coronary thromboemboli during hypoperfusion in dogs. J Clin Invest 1998;101:1643-1653.
139. Niccoli G, Burzotta F, Galluto L, Crea F. myocardial no-reflow in humans. J Am Coll Cardiol 2009;54:281-292.
140. Kotani J, Nanto S, Mintz GS, et al. Plaque gruel of atheromatous coronary lesion may contributeto the no-reflow phenomenon in patients with acute coronary syndrome. Circulation. 2002;106:1672-1677.
141. Webb JG, Carere RG, Virmani R, et al. Retrival and analysis of particulate debris after saphenous veins graft intervention. J Am Coll Cardiol. 1999;34:468-475.
142. Grube E, Gerckens U, Yeung AC, et al. Prevention of distal embolization during coronary angioplasty in saphenous vein grafts and native vessels using porous filter protection. Circulation. 2001;104:2436-2441.
143. Topl EJ. Yadav JS. Recognition of importance of embolization in atheroclerotic vascular disease. Circulation 2000;101:570-580.
144. Taylor AJ, Bobik A, Berndt MC, et al. Experimental rupture of atherosclerotic lesions increases distal vascular resistence: a limiting factor to the success of infarct angioplasty. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2002;22:153-160.
145. Mukherjee D, Moliterno DJ. Achieving tissue-level perfusion in setting of acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2000;85:39C-46C
146. Bonderman D, Teml A, Jakowitsch J, et al. Coronary no-reflow is caused by shedding of active tissue factor from dissected atherosclerotic plaque. Blood. 2002;99:2794-2800.
147. Gregorini L, Marco J, Farah B, et al. Effects of selective alpha1– and alpha2–adrenergic blockade on coronary flow reserve after coronary stenting. Circulation. 2002;106:2901-2907.
148. Engler RL, chmid-Schonbein GW, Pavelec RS. Leukocyte capillary plugging in myocardial ischemia and reperfusion in the dog. Am J Pathol. 1983;111:98-111.
113
149. Reffelmann T, Kloner RA. The no-reflow phenomenon: a basic mechanism of myocardial ischemia and reperfusion. Basic Res Cardiol 2006;101:359-372.
150. Przyklenk K, Kloner RA. "Reperfusion injury" by oxygen-derivated free radicals? Effect of superoxide dismutase plus catalase, given at the time of reperfusion, on myocardial infarct size, contractile function, coronay microvasculature, and regional myocardial blood flow. Circ Res. 1989;64:86-96.
151. Yellon DM, Hausenloy DJ. Myocardial reperfusion injury. N Engl J Med 2007;357:1121-1135.
152. Werner GS, Lang K, Kuehnert H, Figulla HR. Intracoronary verapamil for reversal of no-reflow during coronary angioplasty for acute myocardial infarction. Catheter Cardiovasc Interv. 2002;57:444-451.
153. Romagnoli E, Buurzotta E, Trani C, et al. Rationale for intracoronary administration of abciyimab. Thromb Thrombolysis. 2007;23:57-63.
154. Collet JP, Montalescot G. The acute reperfusion management of STEMI in patients with impaired gtlucose tolerance and type 2 diabetes. Diab Vasc Dis Res 2005;2:136-143.
155. Golino P, Maroko PR, Carew TE. The effect of acute hypercholesterolemia on myocardial infarct size and the no-reflow phenomenon during coronary occlusion-reperfusion. Circulation 1987;75:292-298.
156. Vignali L, Talanas G, Saia F, et al. Genetic association between the 1976T_C polymorphism in the adenosine A2 receptor and angiographic no-reflow phenomenon (abstr). Il giornale italiano di Cardiologia Invasiva. 2007;3(Suppl 1): 109.
157. Pomerantz RM, Kuntz RE, Diver DJ, et al. Intracoronary verapamil forth etreatment of distal microvascular coronary artery spasm following PTCA. Catheter Cardiovasc Diagn. 1991;24:283-285.
158. Werner GS, Lang K, Kuehnert H, Figulla HR. Intracoronary verapamil for reversal of no-reflow during coronary angioplasty for acute myocardial infarction. Catheter Cardiovasc Interv. 2002;57:444-451.
159. Oldenburg O, Eggebrecht H, Herrmann J, et al. Dose-dependent effects of intracoronary verapamil on systemic andcoronary hemodynamics. Cardiovasc Drugs Ther. 2000;14_651-655.
160. Taniyama Y, Ito H, Iwakura K, et al. Beneficial effect of intracoronary verapamil on microvascular and myocardial salvage in pateints with acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 1997;30:1193-1199.
161. Weyrens FJ, Mooney J, Lesser J, Money MR. Intracoronary diltiazem for microvascular spasm after interventional therapy. Am J Cardiol. 1995;75:849-850.
162. Fugit MD, Rubal BJ, Donovan DJ. Effects of intracoronary nicardipine, diltiazem and verapamil on coronary blood flow. J Invasive Cardiol. 2000;12_80-85.
163. Marzilli M, Orsini E, Marraccini P, Testa R. Beneficial effects of intracoronary adenosine as an adjunct to primary angioplasty in acute myocardial infarction. Circulation. 2000;101:2154-2159.
164. Blackburn MR, Vance CO, Morschi E, Wilson CN. Adenosine receptors and inflamation. Handb Exp harmacol 2009;193:215-269.
165. Wilson RF, Wyche K, Christensen BV, et al. Effects of adenosine on human coronary arterial circulation. Circulation. 1990;82:1595-1606.
166. Fischell TA, Carter AJ, Foster MT, et al. Reversal of "no reflow" during vein graft stenting using high velocity boluses of intracoronary adenosine. Catheter Cardiovasc Diagn. 1998;45:360-365.
114
167. Sdringola S, Assali A, Ghani M, et al. Adenosine use during aortocoronary vein graft interventions reverses but does not prevent the slow-no reflow phenomenon. Catheter Cardiovasc Interv. 2000;51:394-399.
168. Fischell TA, Foster MT 3rd. Adenosine for reversal of "no reflow". Catheter Cardiovasc Interv. 1888;46:508.
169. Stoel MG, Marques KM, de Cock CC, et al. high dose denosine for suboptimal myocardial reperfusion after primary PCI: a randomized placebo-controlled pilot study. Catheter Cardiovasc Interv. 2008;7:283-289.
170. Mahaffey KW, Puma JA, Barbagelata NA, et al. Adenosine as an adjunct to thrombolytic therapy for acute myocardial infarction results of a multicenter, randomized, placebo-controlled trial: the Acute Myocardial Infarction STudy of ADenosine (AMISTAD) trial. Am Coll Cardiol. 1999;34:1711-17120.
171. Ross AM, Gibbons RJ, Stone GW, et al. A randomized, double-blinded, placebo-controlled multicenter trial of adenosine as an adjunct to reperfusion in the treatment of acute myocardial infarction (AMISTAD-II). Am Coll Cardiol. 2005;45:1775-1780.
172. Hillegass WB, Dean NA, Liao L, et al. Treatment of no-reflow and impaired flow with the nitric oxide donor nitropruside following percutaneous coronary interventions: initial human clinical experience. J Am Coll Cardiol. 2001;37:1335-1343.
173. Pasceri V, Pristipino C, Pelliccia F, et al. Effects of the nitric oxide donor nitroprusside on no-reflow phenomenon during coronary interventions for acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 2005;95:1358-1361.
174. Airoldi F, Brigouri C, Cianflone D, et al. Frequency of slow coronary flow following sucessful stent implantation and effect of nitroprusside. Am J Cardiol. 2007;99:916-920.
175. Pasceri V, Pristipino C, Pelliccia F, Granatelli A, Speciale G, Roncell A, Pironi B, Capasso M, Richichi G. Effects of Nitric Oxide Donor Nitroprusside on No Reflow Phenomenon During Coronary Interventions for Acute Myocardial Infarction. Am J Coll Cardiol 2005;95:1358-1361
176. Parham WA, Bouhasin A, Ciaramita JP, Khoukaz S, Herrmann SC, Keran MJ. Coronary hyperemic dose response of intracoronary sodium nitroprusside. Circulation 2004;109:1236-1243.
177. Wilson RF, White CW. Intracoronary papaverine: an ideal coronary vasodilator for studies of the coronary circulation in conscious humans. Circulation. 1986;73:444-451.
178. Talman CL, Winniford MD, Rosseti JD, et al. Polymorphous ventricular tachycardia: a side effect of intracoronary papaverine. J Am Coll Cardiol. 1990;15:275-278.
179. Ishihara M, Sato H, Tateishi H, et al. Attenuation of the no-reflow phenomenon after coronary angioplasty for acute myocadial infarction with intracoronary papaverine. Am Heart J. 1996;132:959-963.
180. Skelding KA, Goldstein JA, Mehta L, et al. Resolution of refractory no-reflow with intracoronary epinephrine. Catheter Cardiovasc Interv. 2002;57:305-309.
181. Baim DS. Einephrine: a new pharmacologic treatment for no-reflow? Catheter Cardiovasc Interv. 2002;57:310-311.
182. Farouque HM, Worthley SG, Meredith IT, et al. Effect of ATP-sensitive potassium channel inhibition on resting coronary vasclar responses in humans. Circ Res. 2002;90:231-236.
183. Hongo M, Takanaka H, Uchikawa S, et al. coronary microvascular respnse to intracoronary administration of nicorandil. am J Cardiol. 1995;75:246-250.
115
184. Sakata Y, Kodama K, Komamura K, et al. Salutary effect of adjunctive intracoronary nicorandil administration on restoration of myocardial blood flow and functional improvement in patients with acute myocardial infarction. Am Heart J. 1997;333:616-623.
185. Ito H, Taniyama Y, Iwakura K, et al. Intravenous nicorandil can preserve microvascular integrity and myocardial viability in patients with reperfused anterior wall myocardial infarction. J am coll Cardiol. 1999;33:654-660
186. Ono H, Osanai T, Ishizaka H, et al. Nicorandil improves cardiac function and clinical outcome in patients with acute myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention: role of inhibitory effects on reactive oxygen species formation. Am Heart J. 2004;148:E15.
187. Kitakaze M, Asakura M, Kim J, Shintany Y- WIND investigators. Human atrial natriuretic peptide and nicorandil as adjuncts to reperfus infarctionion treatment for acute myocardial infarction (J.WIND); two randomised trials. Lancet 2007;370-1483-1493.
188. Heitzer T, Ollman I, Koke K, et al. Platelet glycoprotein Iib/IIIa receptor blockade improves vascular mitic oxide bioavailability in patientws with coronary arteriy disease. Circulation. 2003:108:536-541.
189. Aymong ED, Curtis MJ, Youssef M, et al. Abciximab attenuates coronary microvascular endothelial dysfunction after doronary stenting. Circulation 2002;105:2981-2985.
190. Gibson CM, Cohen DJ, Cohen EA, et al. Effect of eptifibatide on coronay flow reserve following coronary stent imlantation (an ESPRIT substudy). Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa. Receptor with Integrilin Therapy. Am, J Cardiol. 2001;87:1293-1295.
191. Nannizzi-Alaimo L, Alves VI, Phillips DR. Inhibitors effect of glycoprotein IIb/IIIa antagonists and aspirin on the release of soluble CD40ligand during platelet stimulation. Circulation. 2003;107:1123-1128.
192. Lincoft AM, Califf RM, Topol EJ. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade in coronary artery disease. J am Coll Cardiol. 2000;35:1103-1115.
193. Roffi M, Mukherjee D, Chew DP, et al. Lack of benefit from intravenous platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibition as adjunctive treatment for percutaneous interventions of aortocoronary bypass grafts: apooled analysis of five randomized clinical trials. Circulation. 2002;106:3063-3067.
194. Rawitscher D, Levin TN, Cohen I, Feldman T. Rapid reversal of no-refow using Abcixmab after coronary device intervention. Catheter Cardiovasc diagn. 1997;2:187-190.
195. Wohrle J, Grebe OC, Nusser T, et al. Reduction of maor adverse cardiac events with intracoronary compared with intravenous bolus aplication of abcixmab in atients with acute myocardial infarction or unstable angina undergoing coronary angioplasty. Circulation.2003;107:1840-1843.
196. Lee DF, Herity NA, Hiatt BL, et al. Adjunctive platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibitions with tirofiban before primary angioplasty improves angiographic outcomes: results of the Tirofiban Given in the Emergency Room before PrimaryAngioplasty (TIGER-PA) pilot trial. Circulation. 2003;107:1497-1501.
197. Baran KW, Nguyen M, McKendall GR, et al. Double-blind, randomized trial of an anti-CD18 antibody in conjuncton with recombinant tissue plasminogen activator for acute myocardial infarction: limiation of myocardial infarction following thrombolysis in acute myocardial infarction (LIMIT AMI) study. Circulation. 2001;104:2778-2783.
116
198. Granger CB, Mahaffey KW, Weaver WD, et al. Pexelizumah, an anti-CS complement antibody, as adjunctive therapy to primary percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction: the COMplement inhibition in Myocardial infarction treated with Angioplasty (COMMA) trial. Circulation. 2003;108:1184-1190.
199. Zhao JL, Yang YJ, You SJ, et al. Pretretment with fosinopril or valsartan reduces myocardial no-reflow after acute myocardial infarction and reperfusion. Coron Artery Dis 2006;17:463-469.
200. Karmazyn M, Gan XT, Humphreys RA et al. The myocardial Na+-H+ excange: structure, regulation, and its role in heart disease. Cir Res 1999;85:777-786.
201. Theroux P, Chaitman BR, Danchin N et al. Inhibition of the sodium-hydrgen excanger with results of the GUARDIAN trial. Circultion 2000;102:3032-3038.
202. Zeymer U, Suryapranata H, Monassier JP et al. ESCAMI investigators. The Na(+)/H(+) exchange inhibitor eniporide as an adjunct to early reperfusion therapy for acute myocardial infarction: results in the Evaluation of the Safety and Cardioprotective Effects of Eniporide in Acute Myocardial Infarction (ESCAMI) trial. J Am Coll Cardiol 2001;38:1644-1650.
203. Kern MJ, Aguirre F, Bach R, et al. Augmentation of coronary blood flow by intra-aortic balloon pumping in patients aftger coronary angioplasty. Circulation. 1993;87:500-511.
204. O’Murchu B, Foreman RD, Shaw RE, et al. Role of intraaortic balloon pump counterpulsation in high risk coronary rotational atherectomy. J Am Coll Cardiol. 1995;26:1270-1275.
205. Kuntz RE, Baim DS, cohen DJ, et al. A trial comparing rheolytic thrombectomy with intracoronary urokinase for coronary and vein graft thrombus (the Vein Graft Angio-Jet Study {VeGAS 2}). Am J Cardiol. 2002;89:326-330.
206. Michaels AD, Appleby M, Otten MH, et all. Pretreatment with intragraft verapamil prior to percutaneous coronary intervention of saphenous vein graft lesions: results of the randomized, controlled vasodilator prevention on no-reflow (VAPOR) trial. J Invasive Cardiol. 2002;14:299-302.
207. Taniyama Y, Ito H, Iwakura K, et all. Beneficial effect of intracoronary verapamil on microvascular and myocardial salvage in patients with acute myocardial infarction. J Am Coil Cradiol 1997;30:1193-1199.
208. Assali AR, Sdringola S, Ghani M, et al. Intracoronary adenosine administered during percutaneous intervention in acute myocardial infarction and reduction in the incidence of „no reflow“ phenomenon. Catheter Cardiovasc Interv. 2000;51:27-31, discussion 32.
209. Fokkema ML, Vlaar PJ, Vogelzang M et al. Effect of high-dose intracoronary adenosine administration during primary percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction: a randomized controlled trial. Cir Cardiovasc Interv 2009;2:323-329.
210. APEX AMI Investigators. Armstrong PW, Granger CB, Adams PX, et all. Pexelizumab for acute ST-elevation myocardial infarction in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMMA 2007;297:43-51.
211. Atar D, Petzelbauer P, Schwitter J, et all. Effect of intravenous FX06 as an adjunct to primary percutaneous coronary intervention for acute ST-segment elevation myocardial infarction results of the F.I.R.E (Efficacy of FX06 in the Prevention of Myocardial Reperfusion Injury) trial. An Coll Cardiol. 2009;53:720-729.
212. Amit G, Cafri C, Yaroslavtsev S et al. Intracoronary nitroprusside for the prevention of the no-reflow phenomenon after primary percutaneous coronary
117
intervention in acute myocardial infarction. A randomized double-blind, placebo-controlled clinical trial. Am Heart J 2006;152:e9-e14.
213. Ishii H, Ichimiya S, Kanashiro M t al. Impact of a single intravenous administration of nicorandil before reperfusion in patients with ST-segment-elevation myocardial infarction. Circulation 2005;112;1284-1288.
214. Piot C, Croisille P, Staat P, et al. Effect of cyclosporine on reperfusion injury in acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2008;359:473-481.
215. Cohen BM Weber VJ, blum RR, et al. coctktail attenuation of rotational ablation flow effects (CARAFE) study: pilot. Catheter Cardiovasc diagn. 1996;3:69-72.
216. Tsubokawa A, Ueda K, Sakamoto H, et al. Effect of intracoronary nicorandil administration on preventing no-reflow/slow flow phenomenon during rotational atherectomy. Circ J. 2002;66:1119-1123.
217. Hanna GP, Yhip P, Fujise K, et al. Intracoronary adenosine administered during rotational atherectomy of complex lesions in native coronary arteries reduces the incidence of no-reflow phenomenon. catheter cardiovasc Interv. 1999;48:275-278.
218. Kini A, Reich D, Marmur JD, et al. Reduction in periprocedural enzyme elevation by abciximab after rotational atherectomy of typ B2 lesions: results of the Rota ReoPro randomized trial. Am Heart J. 2001;142:965-969.
219. Williams MS, Coller BS, Vaananen HJ, et al. Activation of platelets in platelet-rich plasma by rotabltion is speed-dependent and can be inhibited by abciximab (c7E3 Fab; ReoPro). Circulation. 1998;98:742-748.
220. Reisman M, Shuman BJ, Dillard D, et al. analysis of low-speed rotational atherectomy for the reduction of platelet aggregation. Catheter Cardiovasc Diagn. 1998;45:20/-2174.
221. Petronio AS, De Carlo M, Ciabatti N, et al. Left ventricular remodeling after primary coronary angioplasty in patients treatd wit abciximab or intracoronary adenosine. Am Heart J. 2005;150:1015.
222. Thiele H, Schindler K, Friedenberger J, et al. Intracoronary compared with intravenous bolus abciximab application in patients with ST-elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention: the randomized leipzig immediate percutaneous coronary intervention abciximab IV versus IC in ST-elevation myocardial infarction trial. Circulation. 2008;118:49-57.
223. Deibele AJ, Jennings LK, Tcheng JE, et al. Intracoronary Eptifibatide Bolus administration during percutaneous coronary revascularization for acute coronary syndromes with evaluation of platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor occupancy and platelet function: the intracoronary Eptifibatide (ICE) trial. Circulation. 2010;121:784-791.
224. Iwakura K, Ito H, Ikushima M, et al. Association between hyperglycemia and the no-reflow phenomenon in patients with acute myocardial infarction. j Am Coll Cardiol. 2003;41:1-7.
225. Iwakura K, Ito H, Kawano S, et al. Chronic pre-treatment of statins is associated with the reduction of the no-reflow phenomenon in the patients with reperfused acute myocardial infarction. Eur Heart j. 2006;27:5374-539.
226. Kuntz RE, Baim DS, cohen DJ, et al. A trial comparing rheolytic thrombectomy with intracoronary urokinase for coronary and vein graft thrombus (the Vein Graft Angio-Jet Study {VeGAS 2}). Am J Cardiol. 2002;89:326-330.
227. Silva JA, Ramee SR, Cohen DJ, et al. Rheolytic thrombectomy during percutaneous revascularization for acute myocardial infarction: experience with the AngioJet catheter. Am Heart J. 2001;141:353-359.
118
228. Beran G, lang I, Schreiber W, et al. Intracoronary thrombectomy with the X-sizer catheter system improves epicardial flow and accelerates ST-segment resolution in patients with acute coronay syndrome: a prospective, randomzed, controlled study. Circulation. 2002;105:2355-2360.
229. Stone GW, C,ox DA, Low R, et al. Safety and efficacy of a novel device for treatment of thrombotic and atherosclerotic lesons in native coronary arteries and saphenous vein grafts: results from the multicenter X-Sizer for treatment of thrombus and atherosclerosis in coronary applications trial (X-TRACT) study. Žcatheter Cardiovasc Interv. 2003;58:419-427.
230. Svilaas T, Vlaar PJ, van der Horst IC, et al. Thrombus aspiration during primary percutaneous coronary intervention. N Engl J Med. 2008;358:557-567.
231. Skyschaily A, Leineweber K, Gres P, et al. Coronary microembolization. Basic Res Cardiol. 2006;101:373-382.
232. Sangorgi G, Colombo A. Embolic protection devices. Heart. 2003;89:990-992. 233. Baim DS, Wahr D. George B, et al. Randomized trial of a distal embolic
protection device during percutaneous intervention of saphenous vein aorto-coronary bypass grafts. Circulaton. 2002;105:1285-1290.
234. Stone GW, Rogers C, Hermiller J, et al. Randomized comparison of distal protection with a filter-based catheter and a balloon occlusion and aspiration system during percutaneous intervention of diseased saphenous vein aortocoronary bypass grafts. Circulation. 2003;108:548-553.
235. Limbruno U, Micheli A, De Carlo M, et al. mechanical prevention of distal embolization during primary angioplasty: safety, feasibility and impact on myocardial reperfusion. Circulation. 2003;108:171-176.
236. Stone GW, Rogers C, Ramee S, et al. Distal filter protection during saphenous vein graft stenting: technical and clinical correlates of efficacy. J Am Coll Cardiol. 2002;40:1882-1888.
237. The Surf Report I.: Survellance of risk factors related to non communicans diseases: Current status of global data. WHO, 2003.
238. Vasiljević-Pokrajčić ZM. Ishemijska bolest srca. Kardiologija. Treće izdanje. Urednik Nedeljković SI. Beograd, 2000;10: 1107.
239. Jung R, Panić G, Čanji T, Stefanović M, Ivanov I. Statističko praćenje pacijenata u koronarnoj jedinici Instituta za KVB Sremska Kamenica. III kongres kardiologa Srbije 2000;201.
240. Vigilante G, Weintraub WS, Parr G, Schneider RM, Klein LW, Seelaus P. Age, not ejection fraction or number of diseased vessels, is the major predictor of mortality after coronary bypass surgery (abstract). Clin Res 1986;34:351A.
241. Cristakis GT, Weisel RD, Katz AM, Tong CP, Mickleborough LL, et al. Increased risk of urgent revascularization. J Thorac Cardiovasc Surg 1987;93:291-9.
242. Lorell, B, Leinbach, R.C.: Right ventricular infarction , clinical diagnosis and differentation from cardiac tamponede and pericardial constriction . Am J Cardiol 1979;43:465-471
243. Vasiljević Z. Remodelovanje leve komore posle akutnog infarkta miokarda–mesto ACE-inhibitora. ICN Galenika za medicinu, farmaciju i stomatologiju. Kardiovaskularna oboljenja broj 7. l996.
244. Abizaid A, Kornowski R, Mintz GS et al. The influence of diabetes mellitus on acute and late clinical outcomes followingcoronary stent implantation. J Am Coll Cardiol 1998; 32:584–9.
245. Elezi S, Kastrati A, Pache J et al. Diabetes mellitus and theclinical and angiographic outcome after coronary stent placement.J Am Coll Cardiol 1998; 32: 1866–73.
119
246. Mittal S, Weiss DL, Hirshfeld JW, Kolansky DM, Herrmann HC. Restenotic lesions have a worse outcome after stenting.Circulation 1996; 94: I-331.
247. Kastrati A, Schömig A, Elezi S et al. Predictive factors of restenosis after coronary stent placement. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 1428–36.
248. Hayase M, Oshima A, Zidar JP et al. Comparison of ultrasound vs angiographic guidance for stenting in the CRUISE study. Circulation 1997; 96: I-222.
249. Elezi S, Kastrati A, Neumann FJ, Hadamitzky M,Dirschinger J, Schömig A. Vessel size and long-term outcome after coronary stent placment. Circulation 1998; 98: 1875–80.
250. Kastrati A, Elezi S, Dischinger J, Hadamitzky M, Neumann FJ, Schömig A. Influence of lesion length on restenosis after coronary stent placement. Am J Cardiol 1999; 83: 1617–22.
251. Jung R. Evaluacija rezultata lečenja obolelih od infarkta miokarda u jedinici kardiološke intenzivne nege na osnovu stratifikacije njihovog stanja pri prijemu. Doktorska disertacija. Novi Sad: Medicinski fakultet, 2001.
252. Miller WL, Wright RS, Grill JP, Kopecky SL. Improved survival after acute myocardial infarction in patients with advanced Killip class. Clin Cardiol 2000;23(10):751-8.
253. Peart JN, Headrick JP. Clinical cardioprotection and the value of conditionig responses. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009;296:H1705-H1720.
254. Stefanović S, i saradnici. Specijalna patološka fiziologija. IV izdanje. Beograd-Zagreb: Medicinska knjiga, 1988.
255. Borota R, Lučić A, i saradnici. Priručnik praktičnih i seminarskih vežbi iz patološke fiziologije. Novi Sad: Medicinski fakultet, 1994.
256. Effects of the nitric oxide donor nitroprusside on no-reflow phenomenon during coronary interventions for acute myocardial infarction. Pasceri V, Pristipino C, Pelliccia F, Granatelli A, Speciale G, Roncella A, Pironi B, Capasso M, Richichi G.Am J Cardiol. 2005 Jun 1;95(11):1358-61.
257. Hilleges WB, Dean NA, Liao L, Rhinehart RG, Myers PR. Treatment of no-reflow and impared flow with the nitric oxide donor nitroprusside following percutaneous coronary interventions: initial human clinical experience. J Am Coll Cardiol 2001;37:1335-1343.
258. Role Of Intracoronary Injection Of Na-nitroprusside In Preventing No-reflow Phenomenon In Patients With STEMI During Primary Percutaneous Coronary Intervention Ahmed ElMahmoudy Nayel; Aly Ahmed Elabd; Hytham Fathalla J Am Coll Cardiol Intv. 2013;6(2_S):S7-S8.)
259. Anderson RD, White HD, Ohman EM, Wagner GS, Krucoff MW, Armstrong PW, Weaver WD, Gibler WB, Stebbins AL, Califf RM, Topol EJ. Predicting outcome after thrombolyis in acute myocardial infarction according to ST segment resolution at 90 minutes: a substudy of the GUSTO-III trial. Global Use of Strategies To Open occluded coronary arteries. Am Heart J 2002; 144:81-88.
260. de Lemos JA, Antman EM, Giugliano RP, McCabe CH, Murphy SA, Van de Werf F, Gibson CM, Braunwald E. ST segment resolution and infarct-related artery patency and flow after thrombolytic teraphy. Thrombolyisi in Myocardial Infarction (TIMI) 14 investigators. AM J Cardiolo 2000;85:299-304.
261. Cura FA. Roffi M, Pasca N, Wolski KE, Topol EJ, Lauer MS. Predictiv value of 60-minutes ST segment resolution in electrocardiogram after lytic therapy in patients with acute myocardial inferction: results from GUSTO V-RESTART study. J Am Col Cardiol 2002; 39(Supll A):202A.
120
262. Schroder R, Zeymer U, Wegscheider K, Neuhaus KL. Comparision of the predictive value of ST segment elevation resolute at 90 and 180 min after start of streptocinase in acute myocardial infarction. A substudy of hirudin for improvment of thrombolysis (HIT)-4 study. Eur Heart J 1999;20:1563-1571.
263. Matetzky S, Novikov M, Gruberg L, Freimamark D, Feinberg M, Elian D, Novikov I, Di Segni E, Agrant O, Har-Zahav Y, Rabinowitz B, Kaplyinsky E, Hod H. The significance of persisitent ST elevation versus early resolution of ST segment elevation after PTCA. J Am Coll Cardiol 1999;34:1932-1938.
264. Dong J, Ndrepepa G, Schmitt C, Mehilli J, Scmieder S, Schwaiger M, Schomig A, Kastrati A. Early resolution of ST segment elevation correlates with myocardial salvage assessed by Tc-99m sestamibi scintigraphy in patients with acute myocardial infarction after mechanical or thrombolytic reperfusion therapy. Circulation 2002;105:2946-2949.
265. Feldman LJ, Coste P, Furber A, Dupouy P, Slam MS, Monassier JP, Tron C, Lafont A, Faraggi M, Le Guludec D, Dubois-Rande JL, Steg PG. Incomplete resolution of ST segment elevation is the marker of transient microcirculatory dysfunction after stenting for acute myocardial infarction. Circulation 2003;1072684-2689.
266. Erlebacher JA, Weiss JL, Weisfeldt ML, et al. Early dilation of the infarcted segment in acute transmural myocardial infarction: role of infarct expansion in acute left ventricular enlargement. J Am Coll Cardiol. 1984;4:201–208.
267. Pfeffer MA, Braunwald E. Ventricular remodeling after myocardial infarction: experimental observations and clinical implications. Circulation. 1990;81:1161–1172.
268. White HD, Norris RM, Brown MA, et al. Left ventricular end-systolic volume as the major determinant of survival after recovery from myocardial infarction. Circulation. 1987;76:44–51.
269. Cleutjens JP, Kandala JC, Guarda E, et al. Regulation of collagen degradation in the rat myocardium after infarction. J Mol Cell Cardiol. 1995;27:1281–
1292.) 270. Warren SE, Royal HD, Markis JE, et al. Time course of left ventricular dilation
after myocardial infarction: influence of infarct-related artery and success of coronary thrombolysis. J Am Coll Cardiol 1988 Jan;11(1):12-9.
271. Anversa P, Beghi C, Kikkawa Y, et al. Myocardial response to infarction in the rat: morphometric measurement of infarct size and myocyte cellular hypertrophy. Am J Pathol. 1985;118:484–492.
272. Thune JJ, Solomon SD. Left ventricular diastolic function following myocardial infarction. Curr Heart Fail Rep. Review. Pub Med 2006 Dec;3(4):170-4.
273. Poulsen SH. Clinical aspects of left ventricular diastolic function assessedby Doppler echocardiography following acute myocardial infarction. Dan Med Bull. 2001 Nov;48(4):199-210. Review. PubMed PMID: 11767125.)
274. Deverseux, R.B.: left ventrricular diastole disfunction: Early diastolic relaxation and late diastolic compliance. J.Am Coll Cardiolog 1989; 13:337-339.
275. Popović, A.D.: Ehokardiogfafska procena sistolne i dijastolne funkcije leve komore u akutnom infarktu miokarda. Doktorska disertacija. Medicinski fakultet u Beogradu 1992.
276. Johannssen, K.A., Cerquiera , M.D., Stratton, J.R.: Influence of myocardial infarction size on radionucleide and doppler echocardiographic measurements of diastolic function. Am J Cardiol 1990; 65:692-697.
121
277. Mandinov L, Eberli FR, Seiler C, Hess OM. Diastolic heart failure. Cardiovasc Res. 2000 Mar;45(4):813-25.
278. Mujović, V.; Kardiovaskularni sistem i homeostaza. U knjizi Kardiologija (s.Nedeljković i sar), Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu, 2000; 14-26.)
279. Ivanović V. Značaj lokalizacije akutnog Infarkta srca na preživljavanje pri prijemu u jedinicu intenzivne nege. Medicinski fakultet Novi Sad. 2004.
280. APEX AMI Investigators, Armstrong PW, Granger CB, Adams PX, Hamm C, Holmes d Jr, O Neill WW, Todaro Tg, Vahanian A, Vad de Werf F. Pexelizumab for acute ST elevation myocardial infarction in patients undergoing primary percutaneous coronary interventions: a randomized controlled trial. JAMA 2007;297:43-51.
281. Atar D, Petzelbauer P, Schiwiter J, Huber K, Rensing B, Kasprzak JD, Butter C, Grip L, Hansen PR, Suselbeck T, Clemmensen PM, Martin-Galiano M, Geudelin B, Buser PT, F.I.R.E Investigators. Evect of intravenuos FX as an adjunct to primary percutaneous coronary interventions for acute ST segment relevation myocardial infarction resukts of F.I.R.E. (Efficacy of FX06 in the Preventions of Myocardial Reperfusion Injury) trial, J.Am coll Cardiol 2009;53:720-72.
282. Ishii H, Ichimiya S, Kanashiro M, Amano T, Imai K, Murohara T, Matsubara T. Impact of a single intravenuos administration of nicoradil before reperfusion in patients with ST segment elevation myocardial infarction. Circulation 2005; 112: 1284-1288.
283. Stone GW, Peterson MA, Lansky AJ, Dangas G, Mehran R, Leon MB. Impact of normalized myocardial perfusion after successful angioplasty in acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2002; 39:591-7.
![[PPT]Staklo - Srednja strucna skola "Spasoje Raspopovic" - …sraspopovic.com/Baza znanja dokumenti/hemija/IV razred... · Web viewStaklo Vrste stakla Natrijum-kalcijumova “normalno](https://img.dokumen.tips/doc/110x75/5acb20c37f8b9acb688e9ed5/pptstaklo-srednja-strucna-skola-spasoje-raspopovic-znanja-dokumentihemijaiv.jpg)
