Zirkadiane Rhythmik des Blutdrucks

Praxis für Kardiologie

Dr. med. Walter Willgeroth

Facharzt für Innere Medizin

-Kardiologie-

Märkische Str. 86-8844141 Dortmund

Telefon: 0231 / 477 323 - 0Telefax: 0231 / 477 323 - 23

E-mail: w.willgeroth@dokom.netwww.willgeroth-kardiologie-dortmund.de

„Mit diesen Blutdruckwerten werden Sie aber nicht mehr sehr alt“

Aktuelle Prognose von HypertoniepatientenAktuelle Prognose von Hypertoniepatienten

HochdruckLipideHyperinsulinämieDiabetesRauchen

Risikofaktoren

Atherosklerose

KoronareHerzkrankheit

Ischämie

Plaqueruptur + Thrombose

Infarkt

Verminderung der Kontraktilität

Dilatation und„Remodelling“

Herzinsuffizienz

Terminale Herzinsuffizienz

Das Das kardiovaskulkardiovaskulääre re KontinuumKontinuum

Kardiale HypertoniefolgenKardiale Hypertoniefolgen

Ausgedehnter transmuraler InfarktSeptumbeteiligungHohe Letalität

Hypertensives HerzLinker Ventrikel durch Druckbelastung verdickt Eingeschränkte Pumpfunktion

Massive Linksherz- HypertrophieElastizitätsverlustMinimale Pumpfunktion

Cerebrale HypertoniefolgenCerebrale Hypertoniefolgen

Thrombose der Arteria Carotis interna

Minderperfusion im VersorgungsgebietHohes Infarktrisiko

Lacunärer Infarkt der PonsArterioläre Sklerose bei chronischer HypertonieKleiner lacunärer InfarktOft: Pons, Basalganglien, weiße Substanz

Akuter CerebralinfarktÖdembildungMittellinie verschoben

RenaleRenaleHypertoniefolgenHypertoniefolgen

Normale NiereHeller äußerer KortexDunklere Medulla

Maligne NephroskleroseStrukturverlust, Fokale Einblutungen,Proteinurie, Funktionsverlust

Maligne Nephrosklerosemit fibrinoider Nekrose

FibrinablagerungGlomerulärer Strukturverlust

Lebenserwartung*und Blutdruck

0

20

40

60

80

Lebe

nser

war

tung

in %

120/80 130/90

100

140/95 150/100 mmHg

Blutdruck* 35 Jahre alter Mann (Normale Lebenserwartung = 100%)

Blutdrucksenkungrettet Leben!

- 40%

- 22%- 10%

Unger 2001

Klassifizierung der HypertonieKlassifizierung der Hypertonie

KlassifikationKlassifikation RR syst. RR syst. (mm Hg)(mm Hg) RR RR diastdiast. . ((mmHgmmHg))

OptimalOptimal <120<120 und <80<80

NormalNormal <130<130 und <85<85

HochHoch --NormalNormal 130130--139139 und/oder 8585--8989

Milde Hypertonie (Grad 1)Milde Hypertonie (Grad 1) 140140--159159 und/oder 9090--9999

Untergruppe Grenzwert Untergruppe Grenzwert -- HypertonieHypertonie 140140--149149 und/oder 9090--9494

Moderate Hypertonie (Grad 2)Moderate Hypertonie (Grad 2) 160160--179179 und/oder 100100--109109

Schwere Hypertonie (Grad 3)Schwere Hypertonie (Grad 3) ≥≥≥≥≥≥≥≥180180 und/oder ≥≥≥≥≥≥≥≥110110

Isolierte syst. HypertonieIsolierte syst. Hypertonie ≥≥≥≥≥≥≥≥140140 und <90<90

Untergruppe grenzwert. syst. HypertonieUntergruppe grenzwert. syst. Hypertonie 140140--149149 und <90<90

WHO/ISH Guidelines 1999

SelbstSelbsthochnormale hochnormale

BlutdruckwerteBlutdruckwertesind assoziiert sind assoziiert mit erhmit erh ööhtem htem

kardiovaskulkardiovaskul äären ren RisikoRisiko

Ramachandran NEJM 2001

Argumente fArgumente füür ABDMr ABDM

� Der Blutdruck unterliegt zirkadianem Rhythmus� Der Blutdruck variiert mit körperlicher Aktivität, Emotion und

anderen Faktoren� ABDM zeigt Blutdruckvariationen über die Zeit auf� Vermeidet z.B. die Probleme eines Praxis-Hochdrucks� Verbessert die Genauigkeit von klinischen Studien

mit antihypertensiven Medikamenten

Burt et al. 1995

WHO / ISH WHO / ISH -- RichtlinienRichtlinien

� Endorganschäden korrelieren enger mit den Werten

der 24h ABDM als mit Einzelmessungen

� Die prognostische Aussagekraft der 24h ABDM zu

Behandlungsbeginn ist höher als die von Einzelmessungen

� Veränderungen in der 24h ABDM sind enger mit zu

erwartenden Endorganschäden (z.B. LVH) verknüpft als

die in Einzelmessungen

24h ABDM ersetzt nicht Einzelmessungen, aber:

WHO/ISH Guidelines 1999

Normalwerte:

7-22 Uhr: <135/85 mmHgNacht: <120/70 mmHg24 h: <125/80 mmHg

Nachtabsenkung: Systolisch 10-15%Diastolisch 15-20%

Normalwerte:

7-22 Uhr: <135/85 mmHgNacht: <120/70 mmHg24 h: <125/80 mmHg

Nachtabsenkung: Systolisch 10-15%Diastolisch 15-20%

ABDM - Grundlagen

Normalwerte:

RR-Variabilität

< 25% Blutdruckspitzen über Normwert

>14 mmHg/30 min syst. RR-Variabilität mit höherem kardiovaskulären Risiko verbunden

Normalwerte:

RR-Variabilität

< 25% Blutdruckspitzen über Normwert

>14 mmHg/30 min syst. RR-Variabilität mit höherem kardiovaskulären Risiko verbunden

ABDM - Grundlagen

Blutdruck und EndorganschBlutdruck und Endorganschäädenden

Nächtlicher hoher Blutdruck korreliert mit erhöhten kardiovaskulären Komplikationen

Höchstes Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen in den frühen Morgenstunden

Tag –Nacht – Rhythmus und kardiovaskuläres Risiko

Verdecchia P Circulation 1990;81:528-36O‘Brien E Lancet 1988;2:397Muller JE NEJM 1985;313:13115-22Pasqualetti P Acta Neurol Scand 1990;81:71-4

Morgenhochdruck:Morgenhochdruck:Therapeutische LTherapeutische Lüücke mit gefcke mit gefäährlichen Folgenhrlichen Folgen

Schlaf Morgenstunden

TherapeutischeLücke

14 16 18 20 22 24 2 4 6 8 10 12Zeit (h)

Mitt

lere

s B

D-P

rofil

(sc

hem

atis

ch)

Hypertoniker(zirkadianer Rhythmus)

Therapie mit unzureichenderWirkung in denrisikoreichen Morgenstunden

Therapie mit voller Wirksamkeitüber 24 Stunden

Mod. Nach Meredith, P.A.: Chronobiology: Its impact on Hypertension Management

24h ABDM und 24h ABDM und InfarktinzidenzInfarktinzidenz

7:00 13:00 19:00 1:00

Blutdruck syst. (mm Hg)

Infarktereignisse / h

Chung et al. 2000; Muller et al. 1985; Muller et al . 1999

Uhrzeit

40

35

30

25

160

150

140

130

Reduktion kardiovaskulärer Spätfolgen durch die antihypertensive Therapie:

Senkung um 5- 6 mmHgMetaanalyse, 5 Behandlungsjahre, n = 37.000Metaanalyse, 5 Behandlungsjahre, n = 37.000

0

100

200

300

400

500

600

700

800

Schlaganfall koronareHerzkrankheit

vaskuläreTodesfälle(gesamt)

Kontrolle Placeboin 9 von 14 Studien

behandelt (meist ß-Blocker undDiuretika)

↓-- 42 %42 %

↓↓↓↓↓↓↓↓ --14 %14 %

↓↓↓↓↓↓↓↓ --21 %21 %

Collins R et al., Lancet1990;335:827-838

Ere

igni

sse

Therapie der HypertonieTherapie der Hypertonie

Erkannt

Behandelt

Eingestellt

= Blutdruck syst < 140 mmHg und diast. < 90 mm Hg

100

50

0

[%]

JNC VI 1997

NHANES II NHANES II NHANES III NHANES IIINHANES III NHANES III

1976 1976 -- 19801980 1988 1988 –– 1991 1991 1991 1991 -- 19941994

Therapieversagen in StudienTherapieversagen in StudienZielblutdruck Zielblutdruck

Studie (mmHg) erreicht (%) Referenz

EWPHE <160/90 22-32 Amery et al. 1991

IPPSH <90 diast. 34.6 IPPSH 1985

HAPPHY <95 diast. 23 Wilhelmsen et al. 1987

SHEP <160 syst. 28-35 SHEP 1991

SYST-EUR <150 syst. 40 Amery et al.

1991

HOT <90 - <80 diast. 26-37% (Monoth.) Hansson et

al. 1998 63-74% (Kombith.)

Ursachen einer Therapieresistenz

Mod. nach: Yakovlevitch et al.1991

Praxis-Hochdruck Unbekannt

Psychologische Gründe

Sekundäre Hypertonie

Non-Compliance

Suboptimales Therapieregime

WechselwirkungenUnverträglichkeit

Interferenz mit Alkohol

Therapietreue bei AntihypertonikaTherapietreue bei Antihypertonika

0

20

40

60

80

AT1-Blocker

zentra

l wirk

same

Antihyperte

nsiva

Betablocker

ACE-Hemmer

peripher w

irksame

Antihyperte

nsiva

Calciumantagonisten

IMS 1999

[%]

Therapie der HypertonieTherapie der Hypertonie

� senkt den Blutdruck gleichmäßig und durchgängigüber 24 Stunden

� bietet besonderen Schutz in den risikoreichenMorgenstunden

� ist gut verträglich (minimale Neben- + Wechselwirkungen)

� verhindert/therapiert Endorganschäden

Eine optimale Blutdrucksenkung

Forderungen an ein modernes Forderungen an ein modernes AntihypertensivumAntihypertensivum

� Effektive Blutdrucksenkung

� 24h-Blutdruckkontrolle bei Gabe 1x täglich

� Hohe Responderrate

� Geringe Nebenwirkungen / Wechselwirkungen

� Stoffwechselneutral

� Endorganprotektion

� Mortalitätsreduktion

Prävalenz kardiovaskulärer Risikofaktoren bei Hypertonik ern:

- Rauchen 35 %

- Hypercholesterinämie (> 240 mg/dl) 40 % - HDL-Cholesterin (< 40 mg/dl) 25 %

- Übergewicht 40 %

- Diabetes mellitus 22 % - Insulinresistenz 25 %

- Linksventrikuläre Hypertrophie > 30 % - sitzende Lebensweise > 50 %

- Koronare Herzkrankheit 30 %

- Herzinsuffizienz 30 %

- cerebrovask.Erkrankung 15 %

- Atemwegserkrankungen 27 %

Hypertonie und Begleiterkrankungen:

nach Norman Kaplan

Der Hochdruck kommt selten alleinDer Hochdruck kommt selten allein

HypercholesterinHypercholesterin äämiemieInsulinresistenzInsulinresistenzDiabetes mellitusDiabetes mellitusAdipositasAdipositas

Risikofaktoren aktivieren das RAS

Nickenig, Böhm 1997,1998Frederich 1992

menteFrag

Bradykinin

Renin

ACE

ACE-unabhängigeANG II Bildung

AT1

ANG II

ANG II

AT2

ANG II

ANG I

Angiotensinogen

AT1-RA

ACE

ACE-Hemmer

RAS und Therapiemöglichkeiten

Telmisartan

AT1 AT2

ANG IIANG IIANG II ANG II

ANG II

Vasodilatation

Wachstumshemmung

Vasodilatation Vasodilatation?

Wachstum Wachstum

Unger et al. 1996

AT1- Rezeptorblockade

Therapeutische EigenschaftenTherapeutische EigenschaftenATAT 11--RezeptorRezeptor--AntagonistenAntagonisten

� Effektive Blutdrucksenkung

� Rückbildung der Myokardhypertrophie

� Günstiger Einfluß auf Herzinsuffizienz

� Antiarrhythmogene Wirkung

� Nephroprotektion

� Senkung des Sympathikotonus

Strukturformeln ATStrukturformeln AT 11--AntagonistenAntagonisten

Losartan (aktive Form)

N

N

NNN

COOH

CI

NH

N

N

N

N

Telmisartan

CH3

CH3

CH3

O OH

NNN N

NH

O

CO2H

Valsartan

Irbesartan

NNHN

N

ON

N

COCH

S

N

N

EprosartanCOCH

N

N

HOOC NHN

OCH2CH3

Candesartan (aktive Form)

N

N

nicht peptiderg, hochselektiv, keine intrinsische A ktivität, 2 Heterozyklen + Biphenylstruktur

N

N

N

N

CH3

CH3

CH3

O OH

Verantwortlich für:- starke Rezeptorbindung- hohe Lipophilie- Gewebepenetration

HeteroaromatischerSubstituent

Dreieck-Konfigurationvon Telmisartan

entsprichtangenommenerAT-1-Rezeptor-Konformation

Telmisartan: räumliche Struktur

Rezeptorbindung im VergleichRezeptorbindung im Vergleich

Shibouta et al. 1993; Wienen et al. 1993

Vehikel

0.1 nM 1 nM

0.3 nM

ANG II log (M)

100

-10 -9 -70

Losartan

-8

% d

erm

ax. A

ntw

ort

50

100

-10 -9 -7-80

EXP-3174

50

-10 -9 -7-80

100

Telmisartan

-6 -5 -4

50

Vehikel

0.01 µM 0.1 µM

0.03 µM Vehikel

10 nM 1000 nM

100 nM

Pharmakokinetik Pharmakokinetik von von TelmisartanTelmisartan� Schnelle Resorption nach oraler Gabe

� Wirkung unabhängig von Nahrungsaufnahme

� Hohe absolute Bioverfügbarkeit

� Direkt wirksam (Kein pro-drug, kein aktiver Metabolit)

� Halbwertszeit > 20h

� Biliäre Ausscheidung 98%

� Praktisch keine renale Elimination

Wichtige Wichtige pharmakokinetische pharmakokinetische Eigenschaften der AT1Eigenschaften der AT1--AntagonistenAntagonisten

40-802500>9924431Telmisartan

80-160301794-976-7252Valsartan

50-100433412

98,799,8

26-7

3313-4

LosartanEXP3174

75-30023539013-17801–2Irbesartan

600-800371397,8-98,6

4,5-8131,5Eprosartan

4-16597099,590424

C.-cilexitilCandesartan

Tagesdosis (mg)

Erenal

(%)VV (l)PEB

(%)T1/2 (h)

BV (%)

Tmax

(h)

TroughTrough--to to peak peak ratioratio

Neutel and Smith, 1998

Telmisartan 40 mg 66 >95

Telmisartan 80 mg 92 >95

Empfehlung JNC VI / FDA >50%

Blutdruck syst. (%)

Blutdruck diast. (%)

Wirksamkeit von Wirksamkeit von TelmisartanTelmisartan

Einmal tägliche Gabe von Telmisartan

� senkt den syst. und diast.Blutdruck

� sichert 24h Blutdrucksenkung

� wirkt auch während der letzten 4 Stunden

des Dosisintervalls noch zuverlässig

TelmisartanTelmisartan vs. vs. EnalaprilEnalapril

PlazeboTelmisartan 40 mgTelmisartan 80 mgEnalapril 20 mg

*Blutdruck diast. ≤ 90 mm Hg oder >10 mm Hg Abfall vom Ausgangswert

Neutel et al. 1998

“Responder” nach 12-Wochen*

60

40

20

0

[%]

TelmisartanTelmisartan vs. vs. AmlodipinAmlodipin

Lacourcière et al. 1998

Blutdruck diastolisch nach 12-Wochen

Telmisartan 40 80 120 mg (n=62)

Amlodipin 5 5 10 mg (n=65)

*p<0.05

*

Blutdrucksenkung(mm Hg)

24-h Mittel letzte 4hnachtstags

*

0

- 4

- 8

- 12

Morgenmittelwerte derMorgenmittelwerte dersystolischensystolischenBlutdrucksenkungBlutdrucksenkung

TherapieTherapieTelmisartan

40 mgTelmisartan

40 mgTelmisartan

80 mgTelmisartan

80 mgLosartan

50 mgLosartan

50 mgValsartan

80 mgValsartan

80 mgAmlodipin

5 mgAmlodipin

5 mgPlaceboPlacebo

* p <0.05 vs L50, V80, T40† p <0.05 vs L50, V80‡ p <0.05 vs V80

-1.6

-7.6-8.2

-10.6‡

- 11.2†

-12.5*-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

Änd

erun

g zu

m A

usga

ngsw

ert(

mm

Hg)

RASRAS--Stimulation durch HCTStimulation durch HCT

-0,5

0

0,5

1

1,5

2

Placebo HCT 12,5 HCT 25

Änderung der Plasma-Renin-Aktivität nach 6 Wochen T herapie mit HCT∆∆ ∆∆

PR

A [n

g/m

l/h]

Jounela, A.J. et al., Blood Pressure 1994; 3: 231-23 5

P < 0,05 vs. Pl.

P < 0,01 vs. Pl.

austauschbares Na+↓Blutvolumen ↓Gefäßreagibilität ↓preload ↓

Diuretika

↑ Adr./Noradrenalin↑ Renin, Ang. II, Aldost.

AT1-RezeptorblockadeVasodilatation AntiproliferationRadikalbildung ↓AntiinflammationSpezifische Organprotektion

AT2-Stimulation

AT1-Antagonisten

RR

NW

Scholze J 2002

Wirkung ↑

KOMBINATIONSTHERAPIEKOMBINATIONSTHERAPIEAT1AT1--Antagonisten plus DiuretikaAntagonisten plus Diuretika

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

Placebo HCT 12,5

Telmisartan 40 + HCT 12,5

Telmisartan 80 + HCT 12,5

mm

Hg

SBP

DBP

Blutdrucksenkung durch die Blutdrucksenkung durch die Kombination im VergleichKombination im Vergleich

Blutdruckreduktion im Liegen

n = 8188 Wochen

McGill et al., Clinical Therapeutics 23, 833 (2001)

Blutdruckreduktion im VergleichBlutdruckreduktion im Vergleich(24 h(24 h--Mittelwerte)Mittelwerte)

-25

-20

-15

-10

-5

0DBD SBD

mm

Hg

p = 0,001

p = 0,001

p = 0,038

Lacourcière, Publikation in Vorbereitung 2002

Losartan 50 + 12,5 HCT

Telmisartan 40 + 12,5 HCT

Telmisartan 80 + 12,5 HCT

Reduktion des Blutdrucks Reduktion des Blutdrucks (ABDM) (ABDM) in risikoreichen Morgenstundenin risikoreichen Morgenstunden

-20

-18

-16

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0DBD SBD

Losartan 50 + HCT 12,5

Telmisartan 40 + HCT 12,5

Telmisartan 80 + HCT 12,5

*p = 0,001 **p = 0,002

-9,7

-11,4***-12,5*

-15,0

-17,5**-18,4**

**p = 0,020

Blutdrucksenkung in letzten 6 Stunden vor nächster Medikamenteneinnahme

Lacourcière, Publikation in Vorbereitung 2002

Sicherheit und VertrSicherheit und Verträäglichkeitglichkeit

� Nebenwirkungen auf Plazeboniveau

� Dosiserhöhung ohne Zunahme von Nebenwirkungen möglich

� Wechselwirkungen gering

� Wirkung unabhängig von Alter oder Geschlecht

Telmisartan

VertrVertr ääglichkeit vs. Plazeboglichkeit vs. Plazebop<0.0001

Telmisartan Monotherapie (n=1455)Plazebo (n=380)

0

4

8

12

16

Kopfschmerz

Rückenschmerzen

Müdigkeit

Schwindel

Durchfall

Husten

Ödeme

Muskelschmerzen

uner

wün

scht

eB

egle

iters

chei

nung

en

[%]