OPTIMASI TABLET FLOATING PROPANOLOL HIDROKLORIDA MENGGUNAKAN ETIL SELULOSA DAN NATRIUM BIKARBONAT TERHADAP KEMAMPUAN MENGAPUNG DAN PELEPASAN OBAT

DENGAN METODE FACTORIAL DESIGN

Proposal Penelitian

Untuk memenuhi Sebagian Prasyarat Mencapai Derajat Sarjana S-1

Diajukan oleh :

ZAKIYA SHOFWANUL ANAM17134025 A

KepadaFAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SETIA BUDISURAKARTA

2015

PENGESAHANPROPOSAL PENELITIAN

Sesuai dengan hasil seminar Pra Proposal Penelitian, maka telah dilakukan perbaikan pada aspek substansial, metodologi dan tata cara penulisan proposal penelitian. Atas dasar hal tersebut, maka Pra Proposal

Dengan judul :

OPTIMASI TABLET FLOATING PROPANOLOL HIDROKLORIDA MENGGUNAKAN ETIL SELULOSA DAN NATRIUM BIKARBONAT TERHADAP KEMAMPUAN MENGAPUNG DAN PELEPASAN OBAT

DENGAN METODE FACTORIAL DESIGN

Yang disusun oleh peserta progam:

Nama : Zakiya Shofwanul AnamNIM : 17134025A

Disyahkan sebagai Proposal Penelitian

Yang digunakan sebagai dasar pelaksanaan penelitian lapangan,

Sebagai bahan penyusunan skripsi

Surakarta, Oktober 2015

Pembimbing Utama Pembimbing Pendamping

Dr. T.N. Saifullah S., M.Si., Apt Siti Aisyah, M.Sc., Apt

ii

DAFTAR ISI

HalamanHALAMAN JUDUL .......................................................................................... i

HALAMAN PENGESAHAN ............................................................................ ii

DAFTAR ISI ...................................................................................................... iii

DAFTAR GAMBAR ........................................................................................ vi

DAFTAR TABEL .............................................................................................. vii

BAB I PENDAHULUAN .................................................................................. 1

A. Latar Belakang ................................................................................. 1B. Perumusan Masalah ......................................................................... 4C. Tujuan Penelitian ............................................................................. 4D. Manfaat Penelitian ........................................................................... 5

BAB II TINJAUAN PUSTAKA ........................................................................ 6

A. Sediaan Lepas Lambat ..................................................................... 6B. Gastro Retentive Drug Delivery System .......................................... 8

1. Floating Drug Delivery Systems ................................................ 92. Bioadhesive Systems ................................................................... 93. High-density Systems ................................................................. 94. Large Single-unit Dosage Forms ............................................... 105. Co-administration of Gastric-emptyng ...................................... 10

C. Sistem Mengapung (Floating System )............................................. 101. Effervescent System .................................................................... 112. Non-Effervescent System ............................................................ 10

D. Pemeriksaan Kualitas Granul dan Massa Tablet .............................. 121. Kemampuan Mengalir (flowability) ........................................... 122. Kemampuan Dikempa (compactibility)...................................... 12

E. Evaluasi Sifat Fisik Tablet Lepas Lambat ....................................... 131. Waktu Hancur............................................................................. 132. Disolusi....................................................................................... 13

F. Kinetika Pelepasan Obat................................................................... 221. Orde nol (zero-order).................................................................. 232. Orde satu (first-order)................................................................. 243. Model Higuchi............................................................................ 244. Model Weibull............................................................................ 255. Model Hoxson-Crowell............................................................... 25

G. Factorial Design............................................................................... 26H. Monografi Bahan.............................................................................. 27

iii

1. Propranolol Hidroklorida............................................................ 272. HPMC (Methocel® K15M) ........................................................ 293. Etil Selulosa ............................................................................... 304. Mikrokristalin selulosa................................................................ 315. Natrium bikarbonat (NaHCO3) .................................................. 326. Asam sitrat.................................................................................. 337. Magnesium stearat ..................................................................... 34

I. Landasan Teori.................................................................................. 35J. Hipotesis............................................................................................ 37

BAB III. METODE PENELITIAN..................................................................... 38

A. Populasi dan Sampel......................................................................... 38B. Variabel Penelitian............................................................................ 38

1. Identifikasi variabel utama.......................................................... 382. Klasifikasi variabel utama........................................................... 383. Definisi operasional variabel utama ........................................... 39

C. Bahan dan Alat.................................................................................. 401. Bahan........................................................................................... 402. Alat.............................................................................................. 41

D. Jalannya Penelitian............................................................................ 411. Formula tablet ............................................................................ 412. Pembuatan tablet dengan metode granulasi basah ..................... 423. Karakterisasi sifat fisik granul dan massa tablet ........................ 42

3.1 Berat jenis ............................................................................. 423.2 Kandungan lembab ............................................................... 433.3 Waktu alir ............................................................................. 43

4. Pembuatan kurva kalibrasi dan vaidasi metode analisis ............ 434.1 Pembuatan larutan induk....................................................... 434.2 Penetapan panjang gelombang maksimum........................... 434.3 Penetapan operating time...................................................... 434.4 Pembuatan seri larutan kurva kalibrasi................................. 434.5 Penentuan batas deteksi (LOD) dan batas kuantifikasi (LOQ) 444.6 Penentuan perolehan kembali (recovery).............................. 44

5. Pengujian sifat mutu fisik tablet ................................................. 455.1 Penetapan kadar.................................................................... 455.2 Kekerasan ............................................................................. 455.3 Kerapuhan ............................................................................ 455.4 Uji floating lag time dan floating time.................................. 455.5 Uji swelling floating tablet.................................................... 46

6. Pengujian disolusi tablet ............................................................ 465.1 Pembuatan medium disolusi ................................................ 465.2 Uji disolusi............................................................................ 46

E. Analisis Hasil.................................................................................... 471. Data uji disolusi........................................................................... 472. Optimasi berdasarkan factorial design........................................ 47

F. Skema Penelitian .............................................................................. 48

iv

G. Jadwal Penelitian .............................................................................. 49

DAFTAR PUSTAKA.......................................................................................... 50

DAFTAR GAMBAR

Halaman

1. Disolusi obat dari suatu padatan matriks...................................................... 17

2. Strutur propranolol HCl ............................................................................... 28

v

3. Struktur HPMC ............................................................................................ 29

4. Struktur etil selulosa...................................................................................... 31

5. Struktur mikrokristalin selulosa.................................................................... 32

6. Struktur asam sitrat....................................................................................... 34

7. Skema jalannya penelitian ............................................................................ 48

DAFTAR TABEL

Halaman1. Rancangan desain faktorial dengan 2 faktor dan 2 level .............................. 27

2. Berbagai tipe HPMC berdasarkan kandungan gugus metoksi dan hidroksipropil ............................................................................................... 30

vi

3. Rancangan formula desain faktorial.............................................................. 41

4. Formula tablet floating propranolol HCl....................................................... 42

vii

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Sediaan lepas lambat merupakan bentuk sediaan yang dirancang

melepaskan obatnya ke dalam tubuh secara perlahan-lahan atau bertahap supaya

pelepasanya lebih lama, memperpanjang aksi obat, menjaga kadar terapi obat

yang terus menerus dan meningkatkan kepatuhan pasien (Ansel 2008). Sediaan

lepas lambat biasanya ditujukan untuk penanganan penyakit kronik seperti

jantung dan gangguan tekanan darah. Salah satu metode dalam pembuatan sediaan

lepas lambat adalah dengan merancangnya bertahan lama di dalam lambung,

terutama untuk obat-obat yang absorbsinya baik di lambung (Padmavathy et al

2011)

Propranolol HCL bekerja terhadap reseptor β adrenergik non selektif

dengan menghambat respon stimulans adrenergik dan telah banyak digunakan

dalam pengobatan hipertensi, angina pektoris, dan gangguan kardiovaskuler yang

lainnya. Propranolol HCL diabsorbsi dengan baik (>90%) dari saluran cerna tetapi

bioavailabilitasnya rendah (tidak lebih dari 50%) serta mempunyai waktu paruh

eliminasi yang pendek yakni 2-3 jam (Martindale 1996). Propranolol HCl

memiliki kelarutan pada pH 1,2 adalah 225 mg/ml, sedangkan pada pH 6.8 adalah

130 mg/ml, sehingga propranolol HCl diabsorbsi lebih baik di lambung

(Chaturvedi et al. 2010). Propranolol HCL larut dalam air dan alkohol, sukar larut

dalam kloroform, praktik tidak larut dalam eter, propranolol dalam bentuk larutan

1

2

sangat stabil pada pH 3 dan rusak dengan cepat ketika suasana alkali, juga

diabsorbsi dengan sempurna pada saluran cerna (Anonim 1999).

Waktu eliminasi yang pendek serta sifatnya yang tidak stabil pada cairan

usus tetapi sangat sangat stabil pada cairan lambung maka Propranolol HCL

memungkinkan dibuat sebagai sediaan lepas lambat Gastroretentive untuk

mempertahankan keberadaannya di lambung dalam waktu yang lama, mengurangi

waktu frekuensi pemberian, meningkatkan kenyamanan pasien dan menjaga

konsentrasi obat dalam darah tetap dalam konsentrasi terapeutik (Abdul 2013).

Gastroretentive drug delivery system (GRDDS) adalah salah satu bentuk

sediaan yang dapat dipertahankan di dalam lambung, diantaranya adalah sistem

floating , yaitu sediaan yang mempunyai densitas rendah sehingga mampu untuk

mengapung dalam cairan lambung dan tinggal lebih lama di lambung (Garg &

Gupta, 2008). GRDDS dapat memperbaiki pengontrolan penghantaran obat yang

memiliki jendela terapetik sempit, dan absorbsinya baik di lambung serta

potensial untuk meningkatkan sistem penghantaran secara oral dari beberapa obat

yang mana tertahan di saluran pencernaan bagian atas dapat meningkatkan

bioavailibilitas secara oral dan/atau efek terapetik (Hoffman & Qadri 2007).

Beberapa pendekatan dapat digunakan untuk memperpanjang waktu retensi

lambung diantaranya floating drug delivery system, swelling and expanding

systems, polymeric bioadhesive systems, mofified-shape systems, high density

systems, dan pendekatan yang lainnya (Sonia&Thakur 2012).

Floating system merupakan bentuk sediaan dengan density bulk yang

lebih rendah dari cairan lambung, sehingga obat akan tetap mengapung

3

dipermukaan cairan lambung dalam jangka waktu yang lama dan tidak

berpengaruh pada pengosongan lambung. Ketika obat mengapung didalam cairan

lambung, obat akan dilepaskan secara perlahan-lahan yang akan menghasilkan

waktu tinggal dalam lambung yang lama dan mengurangi fluktuasi konsentrasi

obat di dalam plasma (John et al 2014). Floating system terdapat 2 metode yaitu

dengan non effervescent dimana berat jenis yang lebih kecil dari berat jenis cairan

lambung dan dengan sistem effervescent dimana akan menghasilkan suatu gas

yang berasal dari reaksi asam-basa dan gas tersebut akan terperangkap di dalam

matriks sehingga sediaan akan mengapung di atas permukaan cairan lambung

(Shojaei & Berner 2006). Dalam sistem effervescent, bikarbonat pada umumnya

digunakan sebagai sumber gas dan dikombinasi dengan asam. Penurunan

konsentrasi asam yang digunakan dapat meningkatkan waktu tunggu mengapung,

menurunkan waktu mengapung. Peningkatan konsentrasi karbonat dapat

menurunkan waktu tunggu mengapung dan konsentrasi bikarbonat yang

berlebihan menyebabkan obat lepas secara tidak terkendali dengan meningkatnya

tekanan internal karena gas yang terbentuk dari sistem effervescent dan rusaknya

matrik sebagai sistem pengontrol pelepasan (Jaimini et al. 2007).

Etil selulosa dapat digunakan sebagai peningkat daya mengapung

(Sakarkar et al). Etil selulosa juga dapat digunakan sebagai bahan pengikat dan

dapat digunakan dalam pembuatan tablet dengan granulasi kering maupun

granulasi kering dengan pelarut seperti ethanol (95%) di dalam formulasi tablet.

Etil selulosa dapat menghasilkan tablet dengan kerapuhan yang rendah , meskipun

dapat menurunkan disolusi ( Rowe et al 2009). Etil selulosa bersifat lipofil,

4

penambahan etil selulosa diharapkan dapat menahan peledakan di awal yang

disebabkan adanya gas CO2 yang dihasilkan oleh natrium bikarbonat dan asam

sitrat ketika ketika kontak dengan air. Sehingga gas akan tertahan didalam tablet

dan akan mengapung di atas permukaan cairan lambung.

B. Rumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang, maka dapat dirumuskan permasalahan dalam

penelitian sebagai berikut:

Pertama, bagaimana pengaruh proporsi etil selulosa dan natrium

bikarbonat terhadap kemampuan mengapung dan pelepasan obat?

Kedua, berapa proporsi etil selulosa dan natrium bikarbonat yang dapat

menghasilkan formula tablet lepas lambat propranolol HCl dengan sifat fisik

tablet yang optimum dan kinetika pelepasan mengikuti orde nol?

C. Tujuan Penelitian

Penelitian ini bertujuan untuk mengatahui pengaruh etil selulosa dan

natrium bikarbonat terhadap sifat fisik tablet propanolol HCl dan profil

pelepasannya. Mengetahui proporsi etil selulosa dan natrium bikarbonat sebagai

komponen effervescent yang dapat menghasilkan formula tablet floating

propanolol HCl dengan sifat fisik tablet yang optimum dan kinetika pelepasan

mengikuti orde nol.

5

D. Manfaat Penilitian

Hasil penelitian ini diharapkan dapat diperoleh sediaan tablet propranolol

yang tertahan di lambung dengan perbandingan proporsi etil selulosa dan natrium

bikarbonat yang paling optimum dengan pelepasan mendekati kinetika orde nol

sehingga dapat meningkatkan efektifitas dan bioavaibilitas tablet lepas lambat

propanolol HCl.

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Sediaan Lepas Lambat

Sediaan lepas lambat didesain untuk memberikan suatu dosis zat aktif

sebagai terapi awal (loading dose) kemudian diikuti oleh pelepasan zat aktif yang

lebih lambat dan konstan. Kecepatan pelepasan dosis pemeliharaan didesain agar

jumlah zat aktif yang hilang dari tubuh karena eliminasi diganti secara konstan.

Konsentrasi zat aktif dalam plasma dipertahankan selalu konstan dengan fluktuasi

minimal pada pemberian sediaan lepas lambat (Shargel and Yu, 1985). Sediaan

dengan sistem lepas lambat yang didesain dengan tepat merupakan suatu

kemajuan dalam menangani dua aspek penting dalam pemberian obat, yaitu

penempatan ruang dan penghantaran sementara suatu zat aktif (Gennaro, 2000).

Tujuan pembuatan bentuk sediaan lepas lambat pada umumnya adalah

mempertahankan konsentrasi zat aktif dalam darah atau jaringan untuk periode

waktu yang diperpanjang. Hal tersebut dapat dicapai dengan mencoba

memperoleh bentuk sediaan dengan kinetika pelepasan orde-nol. Kinetika

pelepasan orde-nol menunjukkan pelepasan zat aktif dari bentuk sediaan tidak

bergantung pada jumlah zat aktif dalam sistem pemberian, atau dapat dikatakan

kecepatan pelepasannya konstan. Sistem lepas lambat pada umumnya tidak

menunjukkan tipe pelepasan ini, tetapi biasanya mencoba meniru kinetika

pelepasan orde-nol dengan menyediakan zat aktif dengan pelepasan orde-satu

yang lambat, yaitu bergantung pada konsentrasi (Banker and Rhodes, 1990).

6

7

Terdapat beberapa istilah untuk menjelaskan bentuk sediaan lepas lambat

(Jantzen dan Robinson, 1996 ; Ansel et al., 1999), yaitu:

Delayed release menunjukkan bahwa obat tidak segera dilepaskan dari sediaan

setelah diberikan. Penundaan pelepasan bisa berdasarkan atas waktu ataupun

berdasarkan atas pengaruh kondisi pH gastrointestinal. Sebagai contoh tablet salut

enterik.

Repeated action, biasanya sediaan ini terdiri atas 2 dosis tunggal, satu dosis

bertujuan untuk pelepasan segera dan dosis kedua ditujukan untuk pelepasan

diperlambat. Sebagai contoh adalah tablet bilayer yang didesain untuk melepaskan

obat segera pada lapisan pertama, sementara lapisan kedua dengan pelepasan yang

diperpanjang.

Targeted release, menunjukkan bahwa obat dilepaskan dari sediaan setelah

mencapai lokasi atau jaringan tertentu dalam tubuh. Sebagai contoh liposom.

Prolonged release, menunjukkan bahwa obat tersedia selama periode absorpsi

yang lebih panjang dibandingkan bentuk konvensional sehingga akibatnya onset

obat tertunda karena kecepatan pelepasan obat dari bentuk sediaan lebih lambat.

Sustained release, menunjukkan suatu pelepasan awal obat yang cukup untuk

memberikan dosis terapeutik setelah pemberian dan kemudian memberikan suatu

pelepasan bertahap pada periode yang lama. Salah satu contohnya adalah sediaan

dengan sistem gastroretentive.

Bentuk sediaan extended release melepaskan obat dengan lambat sehingga

konsentrasi obat dalam plasma dipertahankan pada kadar terapeutik selama

periode lama (biasanya antara 8 sampai 12 jam).

8

Bentuk sediaan controlled release melepaskan obat pada kecepatan yang konstan

dan memberikan konsentrasi obat dalam plasma tetap setiap waktu.

B. Gastro Retentive Drug Delivery System

Metode yang dapat digunakan untuk membuat sediaan lepas lambat, salah

satunya adalah sediaan yang dirancang untuk tetap tinggal/dipertahankan di

lambung, yang disebut dengan gastroretentive drug delivery system (GRDDS).

GRDDS dapat memperbaiki pengontrolan penghantaran obat-obat yang memiliki

kriteria: untuk aksi lokal di lambung, diabsorbsi secara cepat dan baik di lambung,

tidak stabil dan terdegradasi di dalam saluran intestinal/kolon, kelarutannya

rendah pada pH alkalis, memiliki waktu eliminasi yang pendek serta memiliki

indeks terapi yang sempit (Rocca et al., 2003).

Sistem gastroretentive dapat dicapai dengan mekanisme mucoadhesive,

floating (mengapung), sedimentasi, ekspansi, perubahan ukuran atau administrasi

secara simultan yang memperpanjang waktu pengosongan lambung (Singh dan

Kim, 2000). Berdasarkan mekanisme tersebut, maka sistem gastroretentive dapat

dibedakan menjadi (Garg dan Sharma, 2003): Floating Drug Delivery Systems,

Bioadhesive Systems, High-density Systems, Large Single-unit Dosage Forms, dan

Co-administration of Gastric-emptyng Delaying Drugs.

1. Floating Drug Delivery Systems (FDDS)

Sistem ini memiliki bobot jenis bulk yang lebih rendah dibanding cairan

lambung dan tetap mengapung di lambung tanpa mempengaruhi kecepatan

pengosongan lambung untuk memperoleh perpanjangan waktu tinggal di dalam

9

lambung. Obat yang dibawa ketika sistem mengapung di dalam lambung akan

dilepaskan sedikit demi sedikit dengan kecepatan tertentu. Obat yang telah

dilepaskan, residu sistem akan dikeluarkan dari lambung. Hal ini akan

mengasilkan peningkatan waktu tinggal di lambung dan kontrol yang lebih baik

terhadap fluktuasi konsentrasi obat dalam plasma (Garg dan Sharma, 2003).

2. Bioadhesive Systems

Bioadhesive Drug Delivery Systems (BDDS) digunakan untuk sistem

penghantaran obat lokal pada usus untuk meningkatkan absopsi obat pada sisi

spesifiknya. Sistem ini termasuk penggunaan polimer bioadhesive yang dapat

melekat pada permukaan epitel di lambung. Gastric mucoadhesion cenderung

tidak cukup kuat untuk mengikat bentuk sediaannya untuk melawan tenaga

dorongan yang kuat dari dinding lambung. Produksi mukus secara terus menerus

oleh gastric mucosa untuk menggantikan mukus yang hilang melalui kontraksi

peristaltik dan dilusi dari isi lambung juga akan mengurangi potensi dari

mucoadhesion sebagai gastroretentive force (Garg dan Sharma, 2003).

3. High-density Systems

Sedimentasi dapat berperan dalam mekanisme retensi untuk pellet yang

cukup kecil yang tertahan pada bagian yang berlekuk dalam lambung didekat

pyloric, dimana bagian ini merupakan bagian dari organ dengan posisi terendah

pada posisi badan tegak. Tebal pellet (kira-kira 3g/cm3) yang terjebak dalam

bagian yang berlekuk cenderung tertahan oleh gerakan peristaltik dari dinding

lambung. Pellet yang digunakan dapat memperpanjang waktu transit antara 5,8-25

jam, densitasnya lebih berpengaruh daripada diameter pellet. Bahan eksipien yang

10

sering digunakan adalah barium sulphate, zinc oxide, titanium dioxide dan serbuk

besi. Material tersebut dapat meningkatkan densitas sampai 1,5-2,4 g/cm-3 (Garg

dan Sharma, 2003).

4. Large Single-unit Dosage Forms

Bentu sediaan ini lebih besar daripada lubang pada pyloric dan juga

mengalami retensi lambung. Beberapa kekurangan yang ditemukan dari sistem

ini. Retensi yang permanen yang berasal dari bentuk sediaan large-sized single

unit dapat menyebabkan gangguan pada usus besar, pelekatan usus dan

gastroplasty (Garg dan Sharma, 2003).

5. Co-administration of Gastric-emptying

Konsep ini berdasarkan rute pemberian obat yang simultan untuk menunda

pengosongan lambung secara bersamaan dengan obat untuk terapi, tetapi konsep

ini belum dapat diterima oleh para ahli klinis dan lembaga pembuatan aturan

karena rasio keuntungan dan resikonya masih dipertanyakan (Garg dan Sharma,

2003).

C. Sistem Mengapung (Floating System)

Floating system merupakan sistem dengan densitas kecil, yang memiliki

kemampuan mengambang kemudian mengapung serta tinggal di lambung untuk

beberapa waktu. Saat sediaan mengapung di lambung, obat dilepaskan perlahan

pada kecepatan yang dapat ditentukan. Hasil yang diperoleh adalah peningkatan

gastric residence time dan pengurangan fluktuasi konsentrasi obat dalam plasma

(Chawla et al., 2003)

11

Floating drug delivery system digolongkan berdasarkan pada formulasinya

yaitu sistem effervesen dan sistem non effervesen.

1. Effervescent System

Sistem mengapung menggunakan matriks yang dipreparasi dengan

polimer yang dapat mengembang misalnya Methocel, polisakarida seperti

chitosan, bahan effervescent seperti natrium bikarbonat, asam sitrat, dan asam

tartrat atau menggunakan ruang yang berisi cairan yang berubah menjadi gas pada

suhu tubuh (Baumgartner et al., 2000). Matrik ketika kontak dengan cairan

lambung akan terbentuk gel, dengan adanya gas (karbondioksida/CO2) yang

dihasilkan dari sistem effervescent maka gas akan terperangkap dalam gel

hidrokoloid yang mengembang sehingga menyebabkan tablet terapungkan dan

mempertahankan daya mengapungnya (Arora et al. 2005). Natrium

karbonat/natrium bikarbonat digunakan sebagai pencetus timbulnya gas (gas

generating) dan asam sitrat/asam tartat digunakan untuk mempercepat timbulnya

gas. Penurunan konsentrasi asam akan menimbulkan peningkatan floating lag

time dan peningkatan floating time (Jaimini et al. 2007).

2. Non-Effervescent System

Non-effervescent system dibuat dengan menggunakan bahan pembentuk

gel atau cellulose yang mengembang dengan tipe hidrokoloida, polisakarida dan

bentuk polimer pembentuk matriks seperti polikarbonat, poliakrilat, polimetakrilat

dan polistirena. Sediaan ini diharapkan akan mengembang dalam cairan lambung

dengan bobot jenis yang lebih kecil daripada cairan lambung (Nur dan Zhang,

2000).

12

D. Pemeriksaan Kualitas Granul dan Massa Tablet

1. Kemampuan Mengalir (flowability)

Kemampuan aliran serbuk yang baik merupakan hal penting untuk

pengisian yang seragam kedalam lubang cetak mesin tablet dan untuk

memudahkan gerakan bahan disekitar fasilitas produksi. Pengisian granul

kedalam hopper dengan kecepatan yang konstan akan menjamin keseragaman

sediaan yang terbentuk Sifat aliran dipengaruhi oleh ukuran partikel, bentuk

partikel, bobot jenis, muatan elektrostatik, dan lembab yang diadsorbsi. (Ansel et

al. 2011; Davies 2009). Untuk meningkatkan kemampuan mengalir dapat

ditambahkan bahan pelicin seperti talkum atau bahan pelicin lainnya.

2. Kelembapan

Penentuan kelembaban atau kadar air sangat diperlukan untuk

mengkarakteristikkan zat berbentuk serbuk karena berhubungan dengan sifat alir,

pengempaan, dan stabilitas. Penentuan kandungan lembab ditentukan dengan

metode gravimetri menggunakan alat uji kandungan lembab (moisture balance)

(Amidon et al. 2009)

E. Evaluasi Sifat Fisik Tablet Lepas Lambat

1. Kontrol kekerasan tablet

Tablet harus mempunyai kekuatan atau kekerasan tertentu serta tahan atas

kerenyahan agar dapat bertahan terhadap berbagai goncangan mekanik pada saat

pembuatan, pengepakan, dan pengapalan (Lachman 1994). Faktor-faktor yang

mempengaruhi kekerasan tablet adalah tekanan kompresi dan sifat-sifat bahan

13

yang akan dikempa. Dalam bidang industri kekuatan tekanan minimum yang

sesuai untuk tablet sebesar 4 kg (Ansel et al 1989).

2. Kontrol keseragaman bobot

Jumlah bahan yang diisikan ke dalam cetakan yang akan ditekan

menentukan berat tablet yang akan dihasilkan. Volume bahan yang akan

dimasukkan kedalam cetakan harus disesuaikan dengan beberapa tablet yang telah

terlebih dahulu dicetak, supaya tercapai berat tablet yang diharapkan. Penyesuaian

sangat diperlukan sekali, karena formula tablet tergantung pada berat tablet yang

akan dibuat (Ansel, 1989).

Perbedaan massa pada tablet secara pasti dapat menyebabkan

penyimpangan dosis. Seluruh farmakope modern mengijinkan penyimpangan

yang ditentukan oleh sejumlah tertentu tablet dari suatu kelompok, dimana besar

penyimpangan yang diperbolehkan yaitu 5-15% (Voigt, 1995).

Tabel 1. Persyaratan keseragaman bobot tablet (Anonim 1979)

Bobot rata-rataPenyimpangan bobot rata-rata dalam %

A B

25 mg atau kurang 15% 30%

26 mg sampai dengan 150 mg 10% 20%

151 mg sampai dengan 300 mg 7,50% 15%

Lebih dari 300 mg 5% 10%

3. Kontrol kerapuhan

Kekerasan tablet bukanlah indikator yang absolut dari kekuatan tablet,

karena pada beberapa formulasi bila dikempa menjadi tablet yang sangat keras,

cenderung akan terjadi cap pada pergesekan sehingga menghilangkan bagian atas.

Friabilitas merupakan cara lain untuk mengukur kekuatan tablet (Lachman 1994).

14

Alat untuk mengukur kerapuhan atau kerenyahan suatu tablet dinamakan

Friabilator. Alat ini memperlakukan sejumlah tablet terhadap gabungan pengaruh

goresan dan guncangan dengan memakai sejenis kotak plastik yang berputar pada

kecepatan 25 rpm, menjatuhkan tablet sejauh enam inchi sebanyak 100 putaran.

Hasil kontrol kerapuhan memenuhi syarat jika kehilangan bobotnya 0,5-1%

(Lachman 1994).

F. Disolusi

Disolusi merupakan proses suatu zat padat memasuki pelarut untuk

menghasilkan suatu larutan atau proses melarutnya suatu zat padat. Dalam tubuh

kecepatan disolusi berpengaruh terhadap kecepatan efek farmakologis yang

diinginkn, semakin cepat laju disolusi maka diharapkan efek lebih cepat dicapai,

untuk itu disintegrasi tablet sedikit banyak mempengaruhi laju disolusi, namun

faktor kelarutan obat itu sendiri yang banyak mempengaruhi laju disolusi obat

tersebut. Obat dengan kelarutan yang baik maka laju disolusinya akan lebih cepat

dibandingkan obat yang memiliki kelarutan lebih buruk (Siregar dan Wikarsa,

2010). Proses disolusi obat dari suatu matrik ditunjukkan pada Gambar 3.

Gambar 1. Disolusi obat dari suatu padatan matrik (Sinko 2011)

15

Secara keseluruhan kecepatan disolusi dapat digambarkan oleh persamaan

Noyes-Whitney yang mirip dengan hukum difusi Fick (Shargel et al. 2005).

Hukum difusi Fick secara matematik dinyatakan sebagai berikut :

dWdt

=−DSdCdX

atau

J ¿−DdCdX

..................................................................................................... (1)

Dimana J merupakan fluks atau jumlah obat yang larut per satuan waktu

melalui satu satuan luas permukaan dengan arah tegak lurus (mg.cm-2 det-1), D

merupakan tetapan kecepatan difusi (cm-2 det-1), dan dC/dX merupakan gradien

konsentrasi.

Jika h adalah tebal lapisan jenuh, maka jarak yang ditempuh oleh obat

untuk berdifusi mencapai pelarut dX = h. dC merupakan perubahan kadar obat

pada lapisan jenuh Cs, dan C merupakan kadar obat yang terlarut dalam pelarut.

Substitusinya ke dalam persamaan Fick akan memberikan persamaan :

dWdt

=−DSh

(Cs−C ) ........................................................................................

(2)

Jika W = C x V, maka :

dCdt

=−DSVh

(Cs−C) ........................................................................................

(3)

Jika k’ adalah D/h, maka persamaan ini identik dengan persamaan Noyes-

Whitney (Sinko, 2011) yang secara matematik diungkapkan sebagai berikut :

dWdt

=−k ' S (Cs−C ) ..................................................................................... (4)

16

dW/dt merupakan kecepatan disolusi, k’ merupakan tetapan kecepatan disolusi, S

adalah luas permukaan total efektif partikel, Cs adalah konsentrasi obat pada

lapisan jenuh, dan C yaitu konsentrasi obat dalam pelarut. Pada kondisi sink jika

Cs jauh lebih besar dari C, maka kecepatan pelarutannya menjadi:

= - k’ S Cs ......................................................................................... (5)

Laju pelepasan obat dari matrik seketika (sesaat) pada waktu t adalah sebagai

berikut:

dQdt

=12⌈

D(2 A−Cs)t

⌉1/2

.....................................................................................

(6)

biasanya A>>Cs, maka persamaannya menjadi :

Q = (2ADCst)1/2 ...................................................................................... (7)

Persamaan di atas menunjukkan jumlah obat yang terlepas adalah sebanding

dengan akar kuadrat A (jumlah obat total dalam satuan volume matrik); D

merupakan koefisien difusi obat dalam matrik; Cs merupakan kelarutan obat

dalam matrik polimer; dan t adalah waktu (Sinko 2011).

Persamaan (11) dapat disederhanakan menjadi :

Q = k . t1/2 ................................................................................................... (8)

k adalah tetapan, jika pelepasan obat mengikuti orde nol maka jumlah obat yang

dilepaskan terhadap akar waktu memberikan hubungan yang linear.

Ritger dan Peppas memberikan suatu persamaan untuk menentukan mekanisme

yang dominan dalam proses pelepasan obat, persamaanya sebagai berikut :

17

M t

M ∞

=k . tn ..................................................................................................... (9)

k dan n adalah konstanta yang tergantung dari karakteristik sistem obat-polimer.

Eksponen disfusi, n, tergantung dari geometri bentuk sediaan yang menentukan

mekanisme fisis pelepasan obat. Berdasarkan penentuan eksponen difusi (n) dapat

memberikan informasi tentang mekanisme fisis kontrol pelepasan obat dari

bentuk sediaan (tabel 2). Penggambaran kurva pelepasan obat tersaji pada gambar

2. Anomalous transport terjadi akibat gabungan mekanisme difusi Fick dan

relaksasi polimer (Colombo et al. 2007).

Tabel 2. Mekanisme transport obat dalam hidrogel

Eksponen difusi (n)Tipe transportBentuk Plane

sheetBentuk silinder Bentuk bola

n < 0,5 n < 0,45 n < 0,43 Difusi Fick0,5 < n < 1 0,45 < n < 0,89 0,43 < n < 0,85 Anomalous transport

1 0,89 0,85 Case II transport

n > 1 n > 0,89 n > 0,85Super case II

transport (Colombo et al. 2007)

Gambar 2. Perbandingan sifat pelepasan obat secara difusi Fick (...),anamolous release ( ), dan pelepasan orde nol (zero order release) atau

case II transport () (Colombo et al. 2007)

G. Kinetika Pelepasan Obat

18

1. Orde nol

Persamaan orde nol diasumsikan pelepasan obat adalah konstan. Pelepasan

orde nol bila laju reaksi tidak tergantung pada konsentrasi zat bereaksi. Persamaan

orde nol merupakan persamaan garis lurus antara jumlah obat yang terlepas versus

waktu. Hubungan antara jumlah obat yang terlepas dan waktu adalah linear

apabila pelepasan obat dikontrol oleh erosi matrik, sedangkan hubungan antara

jumlah obat yang lepas dan akar waktu adalah linear apabila pelepasan obat

dikontrol oleh difusi obat melewati matrik. Persamaannya sebagai berikut :

Qt = Q0 + K0.t ............................................................................................. (10)

Qt merupakan jumlah obat yang terlarut dalam waktu tertentu, Q0 merupakan

jumlah awal obat dalam larutan, dan K0 merupakan konstanta pelepasan obat orde

nol (Costa & Lobo 2001).

2. Orde satu

Pelepasan obat berdasarkan kinetika orde satu menandakan bahwa

pelepasan obat dari dalam sediaan tergantung dari konsentrasi obat didalamnya

Model ini juga telah digunakan untuk menggambarkan penyerapan dan/ atau

eliminasi beberapa obat, meskipun secara teoritis mekanisme ini sulit untuk

dipahami. Persamaannya sebagai berikut :

ln Qt = ln Q0 – K1. t ................................................................................... (11)

Qt merupakan jumlah obat yang terlepas dalam waktu t, Q0 adalah jumlah awal

obat dalam larutan dan Kt adalah pelepasan awal obat secara konstan. Grafik

hubungan antara ln % komulatif obat yang tersisa dengan ln waktu pada kinetika

orde ini akan menunjukkan garis linear (Costa & Lobo 2001).

19

3. Model Hoguchi

Model Higuchi menyatakan mekanisme pelepasan obat ditentukan

berdasarkan koefisien korelasi dari persamaan Higuchi, yaitu persamaan garis

lurus antara jumlah obat yang terlepas versus akar waktu. Model Higuchi adalah

% kumulatif pelepasan obat dibandingkan akar pangkat dua dari waktu. Kinetika

Higuchi menjelaskan profil pelepasan obat secara difusi yang tergantung oleh akar

waktu berdasarkan hukum Fick. Persamaannya sebagai berikut :

Qt = Kh. t1/2 .................................................................................................. (12)

di mana Kh adalah laju disolusi Higuchi secara konstan.

H. Factorial Design

Desain faktorial merupakan aplikasi persamaan regresi, yaitu teknik untuk

memberikan model hubungan antara variabel respon dengan satu atau lebih

variabel bebas. Desain faktorial digunakan dalam percobaan untuk menentukan

secara simulasi efek dari beberapa faktor dan interaksinya yang signifikan

(Bolton, 1997). Desain faktorial dua aras berarti ada dua faktor, misalnya A dan

B, yang masing-masing faktor diuji pada dua aras yang berbeda, yaitu aras rendah

dan aras tinggi. Tablet dapat mengandung lebih dari satu jenis bahan penyusun,

oleh karena itu memprediksi sifat-sifat campuran yang terdiri dari bahan dengan

sifat masing-masing dapat menjadi hal yang penting dan menarik. Suatu

percobaan dapat dirancang dengan desain faktorial untuk mengetahui faktor

dominan yang berpengaruh secara signifikan terhadap suatu respon (Voight,

1995).

20

Desain faktorial memiliki beberapa istilah khusus, yaitu faktor, aras, efek,

dan respon. Faktor merupakan setiap besaran yang mempengaruhi respon (Voight,

1995). Aras merupakan nilai atau tetapan untuk faktor. Pada percobaan dengan

desain faktorial perlu ditetapkan aras yang diteliti yang meliputi aras rendah dan

aras tinggi (Bolton, 1997). Efek adalah perubahan respon yang disebabkan variasi

tingkat dari faktor. Efek faktor atau interaksi merupakan rata-rata respon pada aras

tinggi dikurangi rata-rata respon pada aras rendah. Respon merupakan sifat atau

hasil percobaan yang diamati. Respon yang diukur harus dikuantitatifkan (Bolton,

1997).

Faktorial desain dengan 2 faktor dan 2 level dibutuhkan 4 percobaan.

Persamaan desain faktorial menggunakan 2 faktor dengan 2 level dapat diliihat

pada persamaan 1. B1, B2, dan B12 merupakan koefisien regresi hasil perhitungan,

sedangkan X1 dan X2 merupakan level faktor yang digunakan, sedangkan B0

merupakan intersep dari koefisien regresi hasil perhitungan.

Y= Bo + B1 X1 + B2 X2 + B12 X1 X2 …………………………………. (13)

Nilai level berada pada rentang baku -1 sampai +1, sehingga nilai dalam

desain dapat ditransformasikan ke dalam nilai sebenarnya dengan persamaan 2.

Nilai desain = nilai sebenarnya−purata2 level

12

x perbedaanlevel

…………………………………… (14)

Desain formula dengan 2 level dan 2 faktor dapat dilihat pada Tabel 1 dan Tabel

2.

Tabel 3. Simbol Formula desain faktorial dengan 2 faktor dan 2 level

Simbol Formula

21

1 Low level faktor A dan low level faktor Ba High level faktor A dan low level faktor Bb Low level faktor A dan high level faktor Bab High level faktor A dan high level faktor B

(Bolton & Bon 2004)

Tabel 4. Desain faktorial dengan 2 faktor dan 2 level

Formula Faktor A Faktor B Interaksi1 -1 -1 +1a +1 -1 -1b -1 +1 -1ab +1 +1 +1

(Bolton & Bon 2004)

I. Monografi Bahan

1. Propranolol HCl

Gambar 3. Struktur Molekul Propanolol HCl

Propranolol HCL berbentuk serbuk putih atau hampir putih, tidak berbau,

dan berasa pahit. Kelarutan larut dalam 20 bagian air dan 20 bagian etanol (95%),

sukar larut dalam kloroform (Anonim 1979). Propranolol HCL bekerja terhadap

reseptor β adrenergik non selektif dengan menghambat respon stimulans

adrenergik dan telah banyak digunakan dalam pengobatan hipertensi, angina

pektoris, dan gangguan kardiovaskuler yang lainnya. Propranolol HCL diabsorbsi

dengan baik (>90%) dari saluran cerna tetapi bioavailabilitasnya rendah (tidak

22

lebih dari 50%) serta mempunyai waktu paruh eliminasi yang pendek yakni 2-6

jam (Martindale 1996).

2. Hidroksipropil Metilselulosa K15M (HPMC K15M)

HPMC merupakan polimer hidrofilik dan kelarutannya tidak dipengaruhi

oleh pH, mengandung gugus metoksi 19,0-24,0% dan hidroksipropil 4,0-12,0%.

HPMC bersifat stabil meskipun higroskopis setelah pengeringan dan akan

mengalami penurunan viskositas pada kenaikan temperatur yang tinggi (Rowe et

al., 2003).

Gambar 4. Struktur Molekul HPMC (Rowe et al., 2003)

HPMC merupakan serat atau serbuk granul warna putih atau kekuningan,

tidak bebau, dan tidak berasa. HPMC sering dikenal dengan nama hypromellosa,

metochel, metolose, tylopur atau metilselulosa propilen glikoli. HPMC

merupakan polimer hidrofilik. Selain berfungsi untuk mengontrol kecepatan

pelepasan pada sediaan sustainded release, HPMC juga berfungsi sebagai bahan

penyalut tablet atau granul, pembentuk lapisan film, stabilizing agent, suspending

agent, pengikat tablet, dan peningkat viskositas pada sediaan cair. HPMC dengan

23

tingkat viskositas tinggi digunakan dalam sediaan lepas lambat dengan

konsentrasi 10-80% b/b dalam tablet. Spesifikasi HPMC adalah: pH 5,5-8,0 (1%

dalam air), berat jenis ruah 0,341 g/mL; berat jenis mampat 0,557 g/mL, titik leleh

190-200oC, suhu transisi gelas 170-180oC. HPMC larut dalam air dingin

membentuk larutan koloidal kental, praktis tidak larut dalam kloroform, etanol

95%, eter; larut dalam campuran etanol dan diklorometana, campuran metanol

dan diklorometana, serta campuran alkohol dengan air (Rowe et al., 2009).

3. Etil Selulosa

Gambar 5. Struktur Molekul Etil Selulosa (Rowe et al., 2003)

Etil selulosa merupakan serbuk putih kekuningan tidak berasa dan bersifat

free-flowing, tidak larut air, larut dalam kloroform, etanol 95%, etil asetat,

metanol dan toluen. Etil selulosa dapat memberikan hasil tablet yang keras dan

kerapuhan yang rendah. Konsentrasi 10,0-20,0% etil selulosa dapat digunakan

sebagai mikroenkapsulasi, 3,0-20,0% dapat dugunakan sebagai sustain release

tablet coating, 1,0-3,0% sebagai tablet coating, dan 1,0-3,0% digunakan sebagai

granulasi tablet (Rowe et al 2009).

24

4. Natrim Bikarbonat (NaHCO3)

Natrium bikarbonat digunakan sebagai bahan penghancur dan sumber

timbulnya gas yang berupa karbondioksida pada sistem effervescent. Natrium

bikarbonat lebih banyak digunakan pada sistem effervenscent karena kelarutanya

sangat baik dalam air, non higroskopis serta tersedia secara komersil mulai bentuk

bubuk sampai bentuk granuler (Ansel et al., 1999).

Natrium bikarbonat mempunyai bobot molekul 84,01, mengandung tidak

kurang dari 99,0% dan tidak lebih dari 100,5% NaHCO3, dihitung terhadap zat

yang telah dikeringkan. Natrium bikarbonat berbentuk serbuk hablur, putih, stabil

dalam udara kering tetapi dalam udara lembab perlahan-lahan akan terurai.

Larutan segar dalam air dingin tanpa dikocok, bersifat basa terhadap lakmus.

Kebasaan bertambah bila larutan dibiarkan, digoyangkan kuat atau dipanaskan.

Natrium bikarbonat larut dalam air dan tidak larut dalam etanol (Anonim, 1995).

5. Asam Sitrat (C6H8O7)

Asam sitrat benbentuk anhidrat atau mengandung satu molekul air hidrat.

Mengandung tidak kurang dari 99,5% dan tidak lebih dari 100,5% C6H8O7

dihitung terhadap zat anhidrat. Asam sitrat berbentuk hablur bening, tidak

berwarna atau serbuk hablur granul sampai halus, putih; tidak berbau atau praktis

tidak berbau; rasa sangat asam. Bentuk hidrat mekar dalam udara kering. Asam

sitrat sangat mudah larut dalam air; mudah larut dalam etanol; agak sukar larut

dalam eter (Anonim, 1995).

Asam sitrat digunakan sebagai sumber asam dalam pembuatan sistem

effervescent. Sumber asam meliputi food acid yaitu bahan yang mengandung

25

asam atau yang dapat membuat suasana asam pada campuran effervenscent.

Sumber asam jika direaksikan dengan air akan terhidrolisa kemudian melepaskan

asam yang dalam proses selanjutnya akan bereaksi dengan sumber karbonat

menghasilkan karbondioksida (Mohrle, 1980).

Sumber asam yang umum digunakan dalam pembuatan sistem effervescent

adalah asam sitrat dan asam tartrat. Asam sitrat memiliki kelarutan yang tinggi

dalam air dan mudah diperoleh dalam bentuk granuler. Alasan inilah yang

menyebabkan asam sitrat lebih sering digunakan sebagai sumber asam dalam

pembuatan tablet effervescent (Ansel et al., 1999).

6. Avicel PH 101

Avicel merupakan partikel yang terdepolimerisasi, berbentuk serbuk,

putih, tidak berasa, tidak berbau, dan kristal tersusun atas partikel berpori. Dalam

perdagangan tersedia dalam berbagai ukuran partikel dan mempunyai tingkat

kelembaban yang berbeda, sehingga berbeda dalam penggunaannya tergantung

tingkat kelembabannya.

Gambar 6. Rumus bangun Avicel pH 101

Avicel pH 101 merupakan nama dagang dari selulosa mikrokristal. Avicel

dibuat dari hidrolisis terkontrol α-selulosa dengan larutan asam mineral encer.

Pada dunia kefarmasiaan avicel pH 101 digunakan sebagai bahan pengisi tablet

26

yang dibuat secara granulasi maupun cetak langsung, bahan penghancur tablet,

adsorben dan bahan anti lekat. Avicel pH 101 mempunyai sifat alir dan

kompresibilitas yang sangat baik (Rowe et al. 2009).

7. Magnesium Stearat

Magnesium stearat berfungsi sebagai bahan pelicin tablet yang merupakan

senyawa magnesium dengan campuran asam-asam organik padat yang diperoleh

dari lemak. Magnesium stearat mengandung atau setara dengan tidak kurang dari

6,8% dan tidak lebih dari 8,3% MgO. Pemerian dari magnesium stearat yaitu

berupa serbuk putih, halus, voluminus, bau khas lemah, mudah melekat di kulit,

bebas dari butiran, tidak larut dalam air, etanol, dan eter (Anonim 1995).

I. Landasan Teoari

Gastroretentive drug delivery system (GRDDS) adalah salah satu bentuk

sediaan yang dapat dipertahankan di dalam lambung. GRDDS dapat dilakukan

menggunakan sistem floating yaitu sediaan tetap terapungkan dalam cairan

lambung untuk menghindari waktu pengosongan lambung. Sistem floating dengan

effervescent menggunakan matrik sebagai pengontrol pelepasan obat dan floating

agent untuk menghasilkan gas yang terperangkap dalam matrik sehingga

menyebabkan sediaan menjadi mengapung. Natrium bikarbonat pada umumnya

digunakan sebagai sumber gas dan kombinasi dengan asam sitrat. Penurunan

konsentrasi asam sitrat yang digunakan dapat meningkatkan waktu tunggu

mengapung, menurunkan waktu mengapung sediaan,dan menyebabkan sistem

pengontrol pelepasan rusak karena gas yang terbentuk dapat merusak sistem

matrik dan menyebabkan tablet hancur.

27

Sistem floating merupakan salah satu sediaan gastroretentive yang

menggunakan sistem dengan densitas kecil, memiliki kemampuan mengambang,

mengapung, dan tetap berada di lambung dalam beberapa waktu. Obat dilepaskan

secara perlahan – lahan dengan kecepatan yang dapat dikendalikan ketika berada

di lambung sehingga gastric residence time (GTR) suatu obat dapat ditingkatkan

dan fluktuasi kadarnya dalam plasma dapat diturunkan.

Propanolol HCl merupakan suatu obat yang digunakan sebagai

antihipertensi, untuk mengobati angina pektoris, dan gangguan kardiovaskuler.

Propranolol HCL diabsorbsi dengan baik yaitu >90% dari saluran cerna tetapi

bioavailabilitasnya rendah yaitu tidak lebih dari 50% serta mempunyai waktu

paruh eliminasi yang pendek yakni 2-6 jam. Hal itu mengakibatkan pemberian

dosis propanolol HCl menjadi besar dan juga pemberiaannya menjadi berkali-kali

dalam sehari sehingga cocok digunakan untuk pembuatan sediaan tablet floating.

Etil selulosa didalam formulasi digunakan sebagai agen pelapis (coating)

pada tablet dan granul karena sifatnya yang hidrofob. Etil selulosa memiliki berat

jenis yang rendah, sehingga dapat digunakan sebagai peningkat daya mengapung

pada sediaan tablet floating. Karena sifatnya yang hidrofob, etil selulosa dapat

digunakan sebagai anti initial burst sehingga dapat menahan gas yang terbentuk

didalam tablet.

Hasil penelitian sebelumnya tentang penggunaan natrium bikarbonat-asam

sitrat sebagai floating agent dan xanthan gum sebagai matriks menunjukkan

bahwa penggunaan matrik HPMC K15M 100-145 mg, natrium bikarbonat 20-80

mg, dan asam sitrat 25-80 mg merupakan daerah formula optimum secara simplex

28

lattice design pada tablet ranitidin gastroretentive dengan sistem floating

(Sulaiman et al. 2011). HPMC K15M 25-40%, asam sitrat 14%, dan natirum

bikarbonat 10% menunjukkan pelepasan tablet propanolol gastroretentive dengan

sistem floating mengikuti kinetika orde nol (Sulaiman et al. 2007). HPMC

K100M : Etil Selulosa (0,3:4) memberikan kemampuan mengapung antara

81.12% to 96.29% (12 jam) (Amol et al 2010). HPMC K15M 150 mg, etil

selulosa (5%, 7.5% and 10%) menunjukkan efek yang sinergis terhadap HPMC

yaitu meningkatkan daya hambat pelepasan dari HPMC (Sakarkar et al 2010).

J. Hipotesis

Pertama, peningkatan etil selulosa dan natrium bikarbonat dapat

menurunkan floating lag time, meningkatkan floating time, meningkatkan

kemampuan swelling, dan meningkatkan jumlah pelepasan obat.

Kedua, kombinasi etil selulosa pada aras atas (80 mg) dan natrium

bikarbonat pada aras bawah (20 mg) dapat membentuk sediaan lepas lambat

propranolol hcl dengan sifat fisik tablet yang optimum dan pola pelepasan obat

yang mendekati orde nol.

BAB III

METODE PENELITIAN

A. Populasi dan Sampel

Populasi yang digunakan dalam penelitian ini adalah tablet propranolol

HCl dengan etil selulosa dan natrium bikarbonat. Sampel yang digunakan dalam

penelitian ini adalah formula tablet floating propranolol HCl dengan etil selulosa

dan natrium bikarbonat model factorial design.

B. Variabel Penelitian

1. Identifikasi variabel utama

Variabel utama yang pertama dalam penelitian ini adalah etil selulosa dan

natrium bikarbonat sesuai dengan model factorial design.

Variabel utama yang kedua dalam penelitian ini adalah waktu tunggu

mengapung (floating lag time), waktu mengapung (floating time) indeks swelling

dan pelepasan obat (Q60) propranolol HCl.

Variabel utama ketiga dalam penelitian ini adalah metode pembuatan

tablet (alat, jumlah bahan pengikat, suhu dan lama pengeringan granul, lama

pencampuran, kecepatan putaran mixer, ukuran ayakan, kelembaban), tekanan

kompresi, bobot tablet dan metode uji disolusi (suhu, intensitas pengadukan,

volume medium, dan jenis medium).

2. Klasifikasi variabel utama

Variabel utama dalam penelitian ini diklasifikasikan menjadi beberapa

variabel, antara lain: variabel bebas, variabel tergantung, dan variabel kendali.

30

30

Variabel bebas yang dimaksudkan adalah variabel yang dirancang

sedemikian rupa untuk dipelajari pengaruhnya terhadap variabel tergantung.

Variabel bebas dalam penelitian ini adalah etil selulosa dan natrium bikarbonat

menggunakan metode factorial design

Variabel tergantung yang dimaksudkan adalah variabel yang dipengaruhi

oleh variabel bebas. Variabel tergantung dalam penelitian ini adalah waktu tunggu

mengapung, waktu mengapung tablet, indeks swelling, dan pelepasan obat

propranolol HCl.

Variabel kendali yang dimaksudkan adalah variabel yang dapat

dikendalikan yang mempengaruhi variabel tergantung selain variabel bebas.

Variabel kendali dari penelitian ini adalah metode pembuatan tablet (alat, jumlah

bahan pengikat, suhu dan lama pengeringan granul, lama pencampuran, kecepatan

putaran mixer, ukuran ayakan, kelembaban, bobot tablet) dan metode uji disolusi

(suhu, intensitas pengadukan, volume medium, pH medium dan jenis medium)

3. Definisi operasional variabel utama

Tablet floating propranolol HCl merupakan tablet propranolol HCl dengan

pelepasan yang tertahan di lambung (gastroretentive) menggunakan sistem

floating dengan sistem effervescent etil selulosa sebagai anti initialburst dan

natrium bikarbonat dengan model factorial design.

Metode factorial design merupakan metode yang dapat digunakan untuk

menentukan formula optimum dengan 2 faktor (etil selulosa dan natium

bikarbonat) dengan 2 level.

31

Floating lag time merupakan waktu tunggu mengapung tablet floating

propranolol HCl dalam medium sebanyak 100 ml pada 3 kondisi pH (1,2; 3,0 dan

4,5).

Floating time adalah waktu mengapung tablet yang dihitung setelah tablet

mengapung menggunakan medium sebanyak 100 ml pada 3 kondisi pH (1,2; 3,0

dan 4,5).

Indeks swelling merupakan prosentase perubahan bobot tablet floating

propranolol HCl sebelum dan setelah mengembang dalam medium sebanyak 200

ml pada 3 kondisi pH (1,2; 3,0 dan 4,5).

C. Bahan dan Alat

1. Bahan

Bahan yang digunakan dalam penelitian ini adalah propranolol HCl (Dexa

Medica, Indonesia),etil selulosa N-7, Methocel® K15M (Colorcon, USA), Avicel®

PH 101 (Shin-Etsu, Japan), asam sitrat (Weifang Ensign, China), natrium

bikarbonat (Honghe Chemicals, China), magnesium stearat (Peter Greven,

Germany) semua bahan dalam derajat farmasi (pharmaceutical grade), HCl

(Mallinckrodt, Ireland), etanol 96% (Merck, Germany), metanol (Merck,

Germany) semua bahan dengan derajat analisis (pro analysis) dan air bebas

mineral.

2. Alat

Alat-alat yang digunakan dalam penelitian ini adalah timbangan analitik

(Ohaus PA213 ketelitian 1 mg dan Ohaus AV264 ketelitian 0,1 mg), cubemixer

(STC iG5A), ayakan 16 dan 18 mesh, stopwatch, mesin tablet single punch (TDP-

32

01 Shanghai), dissolution tester (Electrolab TDT-08L), hardness-tester (Stokes

Mosanto dan Gouming YD-01), friabilitytester (Erweka GMB-H), moisture

balance (Shimadzu EB-340), spektrofotometer UV-VIS (Hitachi U-2900), alat-

alat gelas serta alat-alat pendukung lainnya.

D. Jalannya Penelitian

1. Formula tablet

Penentuan formula dengan metode optimasi factorial design menggunakan

2 faktor yaitu etil selulosa (X1) dan natrium bikarbonat (X2) menggunakan 2 aras

(aras atas : +1 dan aras bawah: -1). Etil selulosa menggunakan aras bawah 20 mg

dan aras atas 80 mg, sedangkan natrium bikarbonat menggunakan aras bawah 20

mg dan aras atas 60 mg.

Tabel 5. Rancangan formula desain factorial

FormulaDesain/Kode AktualX1 X2 X1 (mg) X2

1 +1 -1 80 20A -1 +1 20 60B -1 -1 20 20

Ab +1 +1 80 60

Keterangan :+1 = aras atas, -1 = aras bawahX1 = etil selulosaX2 = natrium bikarbonat

Tabel 6. Formula tablet floating propranolol HCl

BahanFormula (mg)

1 A B AbPropranolol HCl 120 120 120 120Methocel® K15M 100 100 100 100Etil selulosa 80 20 20 80Asam sitrat 24 24 24 24Avicel®PH 101 52 72 112 12Na bikarbonat 20 60 20 60Mg stearat 4 4 4 4Bobot tablet 400 400 400 400

33

2. Pembuatan tablet dengan metode granulasi basah

Propranolol HCl, Methocel® K15M, etil selulosa diayak dengan ayakan 30

mesh secara terpisah dan dicampur dalam cubemixer selama 15 menit dengan

kecepatan 30 rpm. Massa yang telah tercampur homogen ditambahkan dengan

etanol absolut (etanol 96%) sampai terbentuk massa elastis. Massa elastis

kemudian digranul dengan ayakan 16 mesh, kemudian dikeringkan menggunakan

oven selama 3 jam pada suhu 40oC. Granul yang telah kering diseragamkan

ukurannya dengan ayakan 18 mesh, kemudian ditambahkan asam sitrat, natrium

bikarbonat dan magnesium stearat dicampur dalam cubemixer selama 5 menit

dengan kecepatan 30 rpm.

3. Karakterisasi sifat fisik granul dan massa tablet

3.1. Kandungan lembab. Sebanyak 2 gram granul dimasukkan ke dalam

alat moisture balance sampai alat selesai beroperasi dan menunjukkan % angka

yang konstan. Persentase angka yang ditunjukkan merupakan nilai kandungan

lembab granul. Pengujian dilakukan sebanyak 3 kali dan dihitung puratanya.

3.2. Waktu alir. Granul sebanyak 100 gram, dituangkan ke dalam corong

yang tertutup bagian bawahnya. Penutup corong dibuka waktu yang dibutuhkan

granul untuk melewati corong dicatat sebagai waktu alir. Pengujian dilakukan 6

kali dan dihitung puratanya.

4. Pembuatan kurva kalibrasi dan validasi metode analisis

4.1. Pembuatan larutan induk. Pembuatan larutan induk propranolol

HCl dengan cara menimbang propranolol HCl sebanyak 100 mg, kemudian

dilarutkan dengan HCl 0,1N sampai 100 ml. Sebanyak 5 ml larutan induk

34

diambil dan diencerkan sampai 50 ml dengan larutan HCl 0,1N sehingga

diperoleh larutan induk dengan kadar 100 µg/ml.

4.2. Penetapan panjang gelombang maksimum. Larutan induk

propranolol HCl dibaca dengan spektrofotometer UV-Vis pada panjang

gelombang 400-200 nm. Panjang gelombang maksimum ditunjukkan dengan

nilai serapan yang paling tinggi.

4.3. Penetapan operating time. Larutan induk dibaca pada panjang

gelombang maksimum propranolol dari menit awal sampai menit tertentu hingga

diperoleh serapan yang stabil.

4.4. Pembuatan seri larutan kurva kalibrasi. Larutan induk

propranolol HCl diambil 3,0; 4,0; 5,0; 6,0; 7,0; dan 8,0 ml, kemudian masing-

masing diencerkan sampai 25 ml dengan larutan HCl 0,1N. Seri larutan tersebut

diukur serapannya dengan spektrofotometer pada panjang gelombang maksimum

propranolol HCl. Serapan yang diperoleh dibuat persamaan regresi linear antara

kadar propranolol HCl dan serapannya.

5. Pemeriksaan sifat fisik tablet

5.1. Penetapan kadar. Sebanyak 20 tablet ditimbang satu persatu dan

dihitung bobot rata-ratanya, kemudian digerus dan ditimbang setara dengan 120

mg propranolol HCl dilarutkan dalam 100 ml metanol dan disaring kemudian

diambil 1 ml diencerkan dalam 50 ml HCl 0,1N. Larutan dibaca pada panjang

gelombang maksimum dan operating time propranolol HCl. Kadar propranolol

HCl dihitung dari hasil serapan menggunakan persamaan kurva kalibrasi.

35

5.2. Kekerasan tablet. Tablet diletakkan dengan posisi tegak lurus pada

hardness tester. Skala kekerasannya diatur pada posisi nol, kemudian pengungkit

ditekan hingga tablet pecah atau hancur. Kekerasan tablet (kg) ditunjukkan pada

skala yang sampai tablet hancur atau pecah. Pengujian dilakukan 6 kali dan

dihitung puratanya.

5.3. Kerapuhan tablet. Sebanyak 20 tablet dibebas debukan dan

ditimbang kemudian dimasukkan dalam alat friability tester diputar dengan

kecepatan 25 putaran per menit selama 4 menit. Tablet dibebas debukan dan

ditimbang kembali. Kerapuhan dihitung dengan persentase perbandingan antara

selisih bobot sebelum dan sesudah pengujian dengan bobot awal. Pengujian

dilakukan 3 kali dan dihitung puratanya.

5.4. Uji floating lag time dan floating time. Tablet dimasukkan pada 100

ml HCl 0,1N (pH 1,2; 3,0 dan 4,5) di dalam gelas beker. Waktu yang dibutuhkan

tablet untuk mengapung dan konstan dipermukaan dicatat sebagai floating lag

time, sedangkan lama tablet mengapung disebut dengan floating time. Pengujian

dilakukan 6 kali dan dihitung puratanya.

5.5. Uji swelling floating tablet. Tablet ditimbang kemudian dimasukkan

pada 200 mL HCl 0,1N (pH 1,2; 3,0 dan 4,5) di dalam gelas beker dan diinkubasi

pada suhu 37°C±1°C selama 24 jam. Tiap 1 jam pada rentang waktu 24 jam,

tablet diambil dari beker dan dihilangkan air dipermukaan tablet menggunakan

kertas saring. Tablet kemudian ditimbang kembali dan dihitung indeks swelling

menggunakan persamaan sebagai berikut:

36

S1 = (W 2−W 1)

W 1x 100…………………………………………………..

(19)

Keterangan :S1 = indeks swellingW1 = bobot tablet awal W2 = bobot tablet mengembang

6. Pengujian disolusi tablet

6.1. Pembuatan medium disolusi. Asam klorida pekat (p.a 37,8%, BJ

1,18 gram/ml) sebanyak 8,18 ml diencerkan dalam labu ukur 1000 ml

ditambahkan dengan air bebas mineral dan diperoleh HCl 0,1N (pH 1,2).

6.2. Uji disolusi. Uji disolusi menggunakan apparatus II USP model

paddle dengan menggunakan medium larutan HCl 0,1N sebanyak 900 ml,

kecepatan pengadukan 50 rpm pada suhu 37 ± 0,5oC. Tablet dimasukkan dalam

sinker dan pengujian ini dilakukan selama 6 jam, dengan mengambil sampel

sebanyak 10 ml pada menit ke-5, 15, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, dan 360.

Sampel diganti dengan medium yang baru agar volume media tetap. Sampel

dibaca serapannya pada spektrofotometer UV-Vis pada panjang gelombang

maksimum propranolol HCl.

E. Analisa Hasil

1. Optimasi berdasarkan metode desain faktorial

Data hasil percobaan yang meliputi: floating lag time (detik) pada 3 yaitu

pH 1,2; 3,0 dan 4,5, floating time (jam) pada 3 yaitu pH 1,2; 3,0 dan 4,5;

presentase kumulatif obat terlarut selama 60 menit (Q60) (%), dan indeks swelling

dimasukkan ke dalam persamaan matematis untuk model factorial design.

Berdasarkan persamaan masing-masing parameter yang diperoleh dibuat contour

37

plotnya. Contour plot parameter floating lag time, floating time, indeks swelling

dan Q60 dijadikan satu (superimposed contour plot) sehingga dapat ditentukan

daerah optimum dengan sifat tablet yang dikehendaki (Bolton & Bon 2004).

Pengolahan data optimasi menggunakan software Design Expert® (Stat-Ease Inc,

Minneapolis, MN, USA) versi 7.1.5” .

Verifikasi persamaan yang diperoleh dengan metode desain faktorial

dilakukan dengan uji t-test satu sampel (one sample t-test) (confidence interval

99%, uji 2 sisi nilai p = 0,005) terhadap parameter yang diuji floating lag time,

floating time, indeks swelling dan Q60 ) antara nilai teoritik dengan hasil

percobaan, persamaan terverifikasi jika tidak terdapat perbedaan yang bermakna

antara nilai hasil teoritik (dari persamaan) dan hasil percobaan formula optimum.

F. Skema Penelitian

Formula optimum

Uji sifat fisik tablet:1. Uji daya mengapung

2. Uji swelling

Analisa data

Kesimpulan

Massa campuran granul

Pengempaan

Tablet

Uji sifat fisik granul:

1. Waktu alir2. Sudut diam3. Daya serap4. Kandungan

lembab

38

Gambar 7 . Skema Pembuatan Formula Optimum Tablet Lepas Lambat Propranolol hydrochloride

G. Jadwal Penelitian

No ParameterTahun 2015

Sept Okt Nov Desember Januari Februari

1 Studi Pustaka

2

Preformulasi,

Pengumpulan Bahan

dan Orientasi

Formula

3Granulasi dan

Karakterisasi

4Penabletan dan

Karakterisasi

5 Uji disolusi

6Penentuan Formula

Optimum

39

7Validasi Formula

Optimum

8 Penyusunan Laporan

DAFTAR PUSTAKA

Amidon GE, Secreast PJ, Mudie D. 2009. Particle, Powder, and Compact Characterization. Di dalam : Zhang GGZ, Chen Y, Qiu Y, editor. Developing Solid Oral Dosage Form ; Pharmaceutical Theory and Practice. Burlington-London-San Diego-New York : Elsevier Inc.

Amol V. Pande, Pravin D. Vaidya, Aseem Arora, Madhura V. Dhoka

40

Anonim. 1995. Farmakope Indonesia Edisi IV. Jakarta : Departemen Kesehatan Republik Indonesia.

Ansel HC, Allen LVJr, Popovich NG. 2011. Ansel’s Pharmaceutical Dosage Form adan Drug Delivery 9th Ed. Baltimore-Philadelphia : Lippincot Williams and Wilkins.

Ansel, H,C. 1989. Pengantar Bentuk Sediaan Farmas edisi IV. Jakarta: Universitas Indonesia Press.

Armstrong NA. 2006. Pharmaceutical Experimental Design and Interpretation 2nd Ed. Boca Raton-London-New York : Taylor & Francis Group, LLC.

Arora S, Ali J, Ahuja A, Khar RK, Baboota S. 2005. Floating drug delivery system : a review. AAPS Pharm. Sci. Tech.

Banker, G.S. and Rhodes, C.T. 1990. Modern Pharmaceutics. Second Edition. Revised and Expanded. Marcel Dekker, Inc.

Baumgartner, S., Kristel. J., Vreer, F., Vodopivec, P. and Zorko, B. 2000. Optimization of Floating Matrix Tablets and Evaluation of Their Gastric Residence Time. Int. J. Pharm.

Bolton, S. 1997. Pharmaceutical Statistics: Practical and Clinical Applications 3th

Ed. New York: Marcel Dekker Inc.

Bolton S, Bon C. 2004. Pharmaceutical Statistics : Practical and Clinical Applications 4th Ed. New York : Marcel Dekker Inc.

Chawla, Gupta, Koradadia, and Bansal. 2003. Gastroretention : A Means to Adress Regional Variability in Intestinal Drug Absorption. Pharmaceutical Technology.

Colombo I, Lapasin R, Grassi G, Grassi M. 2007. Understanding Drug Release and Absorbtion Mecanisms : A Physical and Mathematical Approach. Boca Raton-London-New York : Taylor & Francis Group LLC.

Costa P, Lobo JMS. 2001. Modeling and comparasion of dissolution profiles : review. Eur. J.Pharm. Sci

Davies P. 2009. Oral Solid Dosage Form. Di dalam Gibson M, Editor. Pharmaceutical Preformulation and Formulation 2nd Ed. New York. Informa Healthcare USA Inc.

Dhiman S, Singh TG. 2012. Design And Optimization Of Floating Matrix Tablets Of Famotidine By Central Composite Design. Asian J of Pharm and Clinical Research.

41

Garg S, Sharma S. 2003. Gastroretentive drug delivery systems. Buss. Brief. Pharm. Tech.

Garg, R. dan Gupta, G.D. (2008). Progress in Controlled Gastroretentive Delivery Systems. Tropical Journal of Pharmaceutical Research, pp.

Gennaro, A. 2000. Remington’s Pharmaceutical Sciences. 20th Edition. Lippincot Williams and Wilkins.

Hoffman A, Qadri BA. 2007. Gastro-Retentive System. Di dalam Swarbrick J, Editor. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology 3rd Ed. New York-London : Informa Healthcare USA Inc.

Jaimini M, Rana AC, Tanwar YS. 2007. Formulation and evaluation of famotidine floating tablets. Cur. Drug. Del.

Jamaluddin AW. 2013. Profil Disolusi Granul Lepas Lambat Propranolol Hcl Menggunakan Matriks Selulosa Nata Kelapa. Stikes Nani Hasanudin Makassar.

Jantzen, G.M.dan Robinson, J.R.1996. Sustained dan Controlled-Release Drug Delivery Systems, in: Banker, G.S., dan Rhosed, C.T.: Modern Pharmaceutics, 2nd ed. Marcel Dekker Inc, New York.

John WI, Ramasamy C, Anisree GS. 2014. Formulation Of Controlled Release Effervescent Floating Tablets Of Ciprofloxacin Hydrochloride: Optimization And In-Vitro In-Vivo Evaluation. Int J Biopharmaceutics

Lachman L, Lieberman, HA, Kanig JL. 1986. Teori dan Praktek Farmasi Industri. Volume ke-1. Jakarta: Universitas Indonesia Press.

Mohrle, R., 1980, Effervescent Tablets in Lieberman, H.A., Lachman, L., (Eds), Pharmaceutical Dosage Form: Tablet, Vol. 1, Marcel Dekker Inc., New York.

Nur, A.O., and Zhang, J.S. 2000. Captopril Floating and/or Bioadhesive Tablets: Design and Release Kinetics. Drug. Dev. Ind. Pharm.

Parrot EL. 1971. Pharmaceutical Technology Fundamental Pharmaceutics. Ed ke-3. Minneapolis: Burgess Publishing Company.

Rocca JG, Omodian H, Shah K. 2003. Progresses in gastroretentive drug delivery systems. Buss. Brief. Pharm. Tech.

42

Sakarkar DM, Kshirsagar RV, Deshbhratar RM. 2010. Studies On Formulation And Invitro Evaluation Of Gastroretentive Drug Delivery System Of Carbamazepine. Int J ChemTech Research.

Shargel L, Yu ABC, Wu-Pong S. 2007. Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics 5th Ed. New York : The McGraw-Hill Companies Inc.

Shojaei AH, Berner B. 2006. Gastric Retentive Dosage Form. Di dalam Jasti BR, Xiaoling Li, editor. Design of Controlled Release Drug Delivery System. New York : The McGraw-Hill Companies Inc.

Singh, B.N. and Kim K.H., 2000, Floating Drug Delivery Systems: An Approach to Oral Controlled Drug Delivery Via Gastric Retention, J. Control Release.

Sinko JP. 2011. Martin’s Physical Pharmacy and Pharmaceutical Science. Philadelphia-Baltimore-New York-London-Buesnos Aires-Hongkong-Sydney-Tokyo : Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer business.

Siregar CJP, Wikarsa S. 2010. Teknologi Farmasi Sediaan Tablet Dasar-Dasar Praktis, Cetakan 2. Jakarta : EGC.

Sulaiman TNS, Fudholi A, Nugroho AK. 2011. Optimasi formula tablet gastroretentive ranitidine HCl dengan sistem floating. Maj. Farm. Indonesia.

Sweetman SC. 2009. Martindale : The Complete Drug Reference 36th Ed. London-Chicago : Pharmaceutical Press.

Voight, R. 1995. Buku Pelajaran Teknologi Farmasi. Yogyakarta: Gajah Mada University Press