YWatabe M thesis...4 一方、フッ化物イオンはより安価であるが反応性は低く、近年までフッ化物イオンと金属触媒を巧みに組み合わせた効率的なフッ素化反応はなかった。これに対しBuchwaldらは2009年になって、パラジ

筑波大学大学院博士前期課程

数理物質科学研究科修士論文

α-フッ素脱離を利用した触媒的付加環化によるフルオロアレーン合成法

渡部陽太

化学専攻

2015年 2月

筑波大学大学院博士前期課程

数理物質科学研究科修士論文

α-フッ素脱離を利用した触媒的付加環化によるフルオロアレーン合成法

渡部陽太

化学専攻

指導教員市川淳士印

1

目次

第一章序第二章ジフルオロエチレンとアルキンの[2+2+2]付加環化反応

第一節諸言

第二節ジフルオロエチレンとアルキンを用いるフルオロアレーン合成

第三節反応機構研究

第四節フルオロトリベンゾペリレンの合成

第三章ジフルオロ-1,3-ジエンとアルキンの[4+2]付加環化反応第一節諸言第二節反応条件の検討

第四章実験の部第五章総括謝辞

2

10

12

12

15

19

21

23

25

37

38

2

第一章序

芳香環上にフッ素原子を有するフルオロアレーンは、フッ素原子の立体的・電子的性質に基づく様々

な特異的性質を示すため、医薬品および機能性材料として有用な化合物である。例えば、医薬品のリー

ド化合物にフッ素置換基を導入すると、脂溶性の向上により体内動態が改善したり、ブロック効果によ

り生体内での酸化を阻害するといった効果が現れ、しばしば薬理活性が向上する。このため、フルオロ

アレーンは既に医薬品として数多く使用されている (Figure 1)1)。また材料の分野に眼を向けると、主に

液晶材料としてフルオロアレーンが利用されている。フルオロビフェニル誘導体 2a)やフルオロターフェ

ニル誘導体 2b)といったフッ素置換基を有する化合物では、フッ素置換基を持たない化合物に比べてネマ

チック相の温度範囲が広くかつ粘性が低いといった特性がみられる (Figure 2)。そのため応答性の速い

高速スイッチングディスプレイとしての利用が期待されている。

このように、フルオロアレーンは幅広い分野で必要とされており、その合成法が活発に研究されてい

る。既存のフルオロアレーン合成法を見ると、古くはアミノ基のジアゾ化を経るBalz–Schiemann反応 (式

1)3) や、フッ化物イオンを用いたハロゲン化アリールの求核置換を利用する Halex 反応 (式 2)4) が知ら

れる。しかしこれらの反応では、基質が限定されるうえに高温などの過酷な条件が必要であった。

Figure 1. 医薬品として使用されているフルオロアレーンの例

NH

O

N

OH OH

F

O

OH

Anti-cholesterol Drug(Atorvastatin)

N

SO

O

Anti-platelet Drug(Prasugrel)

OF

F

NNN

O

HO

O

Anti-biotic Drug(Levofloxacin)

O

F

F

Figure 2. 液晶材料として有用なフルオロアレーンの例

C3H7

F

NCSF

FFFBr

F

F

3

近年では、より穏和な条件で進行しかつ一般性の広い芳香族化合物のフッ素化反応が報告されており、

なかでも金属触媒を用いる手法の発展は目覚しい。その手法は大きく分けて 2 つあり、1 つはフッ素カ

チオン等価体をフッ素化剤として用いる方法で、もう 1 つはフッ化物イオン (フッ素アニオン) を用い

る方法である。

遷移金属とフッ素カチオン等価体を用いる反応では、アリール金属種の炭素–金属結合が炭素–フッ素

結合へと変換される。Sanfordらは、ピリジル基などを配向基として活用し、パラジウム触媒による C–

H結合活性化を経てアリールパラジウムを発生させ、フッ素カチオンとの反応を経てフルオロアレーン

を合成している (式 3)5)。ただしこの反応は、150 °Cという過酷な条件を必要とするうえにジフルオロ

体が副生するため、反応の制御が困難であった。これに対し Ritter らは、アリールスズと銀触媒を用い

て、穏和な条件下で進行する位置選択的なフッ素置換基導入法を開発している (式 4)6)。しかしながら、

フッ素カチオン等価体を用いる両手法では、反応に用いるフルオロピリジニウム塩や F-TEDA-PF6とい

ったフッ素化剤が高価であるため、いずれも大量生産にはコストの問題が残されていた。

NaNO2

HBF4R

NH2

Δ

or hνR

N N

BF4 R

F

(1)

KF

DMSO, 170 °C(2)

F

NO2

Cl

NO2

(3)R

H

R

FN N

N F BF4

Pd(OAc)2 (10 mol%)

CH3CN, Microwave, 150 °C

(2.5 equiv)

R

F N

F

+

(4)R

SnR'3

R

FAg2O (5 mol%)

NaHCO3 (2.0 equiv)NaOTf (1.0 equiv)

F-TEDA-PF6 (1.5 equiv)Acetone, 65 °C

NN

Cl2 PF6

F-TEDA-PF6

F

4

一方、フッ化物イオンはより安価であるが反応性は低く、近年までフッ化物イオンと金属触媒を巧み

に組み合わせた効率的なフッ素化反応はなかった。これに対し Buchwaldらは 2009年になって、パラジ

ウム触媒によりアリール求電子剤とフッ化物イオンとを反応させるフッ素化反応を報告している (式

5)7)。

以上のように、金属触媒を用いた官能基変換を経るフルオロアレーンの合成法は、近年になって盛ん

に研究がなされている。しかしながらこれらの手法では、高価なフッ素化剤を過剰に必要としたり、フ

ッ素置換基へ変換可能な官能基や反応位置を制御するための配向基をあらかじめ基質に導入しておく

必要がある。そこで筆者は、従来の官能基変換とは異なるアプローチによるフルオロアレーン合成を目

指した。すなわち、フッ素置換基を複数有する基質を用いて、金属触媒による炭素–フッ素結合の切断

と炭素–炭素結合の生成を経る反応により、フルオロアレーンを合成する手法の開発に取り組むことと

した。

金属触媒を用いて炭素–フッ素結合を切断する手法は、大きく３つに分けられる。すなわち、(i) 酸化

的付加による切断とその他に、(ii) β-フッ素脱離による切断および (iii) α-フッ素脱離による切断、があ

る (Figure 3)。ここでは一旦フルオロアレーンを離れ、炭素–フッ素結合の切断を経て含フッ素化合物を

合成している報告例をその手法ごとに概観する。

Toluene, 80–130 °C(5)

R

OTf

R

F[Pd(cinnamyl)Cl]2 (2 mol%)t-BuBrettPhos (6 mol%)

CsF (2.0 equiv)t-Bu

t-Bu

t-Bu

MeO

PCy3

OMe

t-BrettPhos

F M F RM' RM

MF M

F

β

F MRα

M RF

(i) Oxidative addition

(ii) β-Fluorine elimination

(iii) α-Fluorine elimination

– M'F, M

Figure 3. 遷移金属を用いる炭素–フッ素結合の切断手法

5

酸化的付加による手法は最も広く利用されており、ここでは炭素–フッ素結合が金属により直接切断

され、金属交換を経て炭素–炭素結合を形成する (Figure 3(i))。例えば、フルオロベンゼンの炭素–フッ

素結合はニッケル触媒に酸化的付加することで切断される (式 6)8)。最近では、イミノ基を配向基とし

て用いる手法 9)や配位子に工夫を施す手法 10)、パーフルオロ化合物を用いる手法 11)によって、穏和な条

件で炭素–フッ素結合を切断する反応も報告されるようになった (式 7–9)。しかし、一般的に炭素–フッ

素結合の酸化的付加には過酷な条件を必要としたり基質に制限があった。

一方β-フッ素脱離は、金属のβ炭素上のフッ素の脱離を経てアルケンが生成する過程である (Figure

3(ii))。β-フッ素脱離を経る反応例として当研究室では、トリフルオロメチルアルケンの分子内挿入と組

み合わせることでジフルオロアルケン類を合成する手法を開発している (式 10)12)。さらに、トリフルオ

ロメチルアルケンとアルキンとの酸化的環化にβ-フッ素脱離を組み込むことで、[3+2]付加環化によるフ

ルオロシクロペンタジエンの簡便合成も達成している (式 11)13)。こうしたβ-フッ素脱離は、金属のβ位

にフッ素置換基が位置するように中間体の構造を制御する必要はあるものの、酸化的付加に比べて容易

F+ n-BuMgBr Ni

FNiCl2(dppp) (1 mol%)

Et2O, Reflux, 2 h(1.4 equiv)

n-Bu

31%

(6)

F+ PhMgBr Ni

FNi(acac)2 (1 mol%)

Et2O, Reflux, 1 h(1.2 equiv)

Ph

93%

(8)MeO

(1 mol%)PPh2OH

MeOMeO

+ Me2ZnPt2Me2(SMe2)2 (5 mol%)

MeCN, 60 °C, 2 h

(1.2 equiv) 88%

(7)F

NFBn

Pt

NFBn

F Me

NFBn

F

F F

F

Pd2(dba)3 (0.01 mol%)LiI (2.4 equiv)

THF, 40 °C, 2 h

(3.0 equiv)

+ ZnPh2

62%

F F

FPd

F F

FF

(9)

6

に進行するため、炭素–フッ素結合を切断する有力な手段と言える。

α-フッ素脱離は、同じ炭素上に金属とフッ素置換基が結合した中間体から進行する (Figure 3(iii))。こ

こでは、α位のフッ素の脱離と金属上の有機基の転位を経て、炭素–フッ素結合が炭素–炭素結合へ変換

される。Hughes らは、イリジウム錯体を用いたα-フッ素脱離を報告している (式 12)14)。フルオロアル

キル基を有するイリジウム錯体に対して塩化水素を作用させると、イリジウムのα炭素上のフッ素置換

基がフッ化水素として脱離するとともに、イリジウム上の置換基がα位へ転位する。このように、α-フ

ッ素脱離でも穏和な条件で炭素–フッ素結合を切断することができる。しかし、この素過程を合成反応

に用いた例は極めて少なく、これまで茶谷らによるフルオロシクロブテン合成のみであった (式 13)15)。

この反応では、まずニッケル錯体を介してジフルオロアルケン部位とアルキン部位との酸化的環化が起

こる。その後、生じたニッケラシクロペンテンからα-フッ素脱離が進行し、フルオロシクロブテンを生

成している。

F3C Ph

NOCOC6F5

Pd(PPh3)4 (10 mol%)PPh3 (1.0 equiv)

DMA, 100 °C, 1 h

NPhF2C

NPh

F2C

XPd β-FluorineElimination 60%

(10)F

R

CF3

R'

R'Ni(cod)2 (1.0 eq)

PCy3 (1.0 eq) F

R

R'

R'

NiF2CR

R'

R'II

β-FluorineElimination R

CNiF

R'

R'F2

II

– NiIIF2

42–93 %

F

(11)Dioxane or Toluene,RT–100 °C, 1–19 h

IrMe3PR

C

R = H, CH3, C6H5, Vinyl, etc.

F

F

RF – HFα-FluorineElimination

HCl IrMe3PCl

C

F

R

RF (12)

R

CF2Ni(cod)2 (5 mol%)

P(C6H4-p-OMe)3 (10 mol%)

R'2Zn (2.1 equiv)Dioxane, 50 °C, 2 h

EE

NiEE

F F

R

EE

F

Rα-FluorineElimination

(13)

28–86%E = CO2Et

7

筆者はこのα-フッ素脱離に注目し、以下に示す二つのアプローチによるフルオロアレーン合成法の開

発を行った。当研究室では既に、ニッケル触媒による付加環化反応を利用し、直接ジフルオロエチレン

からフルオロアレーンを合成する手法を見出している (Scheme 1)16)。そこで本修士論文において、この

反応の触媒条件の最適化、基質一般性の検討、および反応機構の解明を行った。ここでは、ジフルオロ

エチレンとアルキンの酸化的環化と更なるアルキンの挿入反応を経てジフルオロメタラサイクルを形

成し、続くα-フッ素脱離を経てフルオロアレーンが生成するという反応機構を明らかにした。本反応で

は、0価のニッケル錯体を用いた[2+2+2]付加環化反応により、工業原料で安価な 1,1-ジフルオロエチレ

ンと内部アルキンから四置換フルオロアレーンを 1段階で合成できる。

また、α-フッ素脱離を活用するフルオロアレーン合成へのもう一つのアプローチとして、1,3-ジエン

とアルキンの[4+2]付加環化反応を試みた。これまでに、分子内のジエン部位とアルキン部位が金属触媒

を介して酸化的環化し、シクロヘキサジエンを生成する[4+2]付加環化反応が数多く報告されている (式

14)17)。

ここで筆者は、ジエンとアルキンとの[4+2]付加環化にα-フッ素脱離を組み合わせる反応を考えた。す

Ni(acac)2 (20 mol%)P(O-i-C3HF6)3 (60 mol%)

Et2AlOEt (60 mol%)Cyclohexane, 50 °C, 1 h

(14)Ph

Me3Si

HPh

Me3Si

49%

Ni(cod)2 (1.0 equiv)PCy3 (2.0 equiv)

DME, 40 °C, 3 h

F

PhPh

Ph Ph

Ph Ph+

(1.0 atm) (2.0 equiv)1 2a 3a 67%

F

F

MF

F

R

RR

RR

R R

R

HH

FM

α-FluorineElimination

H–M–F

F

H

H

OxidativeCyclization

Scheme 1. ニッケル錯体を用いるフルオロアレーン合成

8

なわち、金属触媒によるジフルオロ-1,3-ジエン 4 の酸化的環化の後に、アルキン 2 の挿入を経てα-フ

ッ素脱離可能なメタラサイクル種を形成する。ここからα-フッ素脱離が進行することで、フルオロアレ

ーンが一段階で合成できる (Scheme 2)。

これまでのアルキンとアルケンの付加環化を用いる多置換アレーン合成では、中間にシクロヘキサジ

エンが生成するため、芳香族化に脱水素などの酸化過程を必要とした 18)。これに対して本研究で扱う反

応は、いずれも芳香族化する行程が脱 HF により一挙に進行するため、酸化過程を必要としない簡便な

フルオロアレーン合成法となる。以上のように筆者は、ジフルオロエチレンとアルキンを用いる[2+2+2]

付加環化反応、およびジフルオロ-1,3-ジエンとアルキンの[4+2]付加環化反応により、多置換フルオロア

レーンの効率的な合成法を開発した。以下本論にてその詳細を述べる。

M FF

R

R F

+

R' R'

R'R' M F

F

R

R'

R'

R'

MF

FR'

RH

R'

R' F

Rα-Fluorineelimination

– HMF

4

2 5

F

[M]

Scheme 2. ジフルオロ-1,3-ジエンを用いたフルオロアレーン合成

MR FF

9

参考文献

(1) 「フッ素化学入門」日本学術振興会フッ素化学 155委員会三共出版 2010.

(2) (a) Jansen, A.; Haensel, H.; Rillich, M. Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 201190983A, 2011. (b) Sinha, D.;

Mandal P. K.; Dabrowski, R. Physica B 2014, 441, 100.

(3) Balz, G.; Schiemann, G. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1927, 60, 1186.

(4) Finger, G. C.; Kruse, C. W. J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 6034.

(5) Hull, K.; Anani, W. Q.; Sanford, M. S. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 7134.

(6) Tang, P.; Furuya, T.; Ritter, T. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 12150.

(7) Watson, D. A.; Su, M.; Teverovskiy, G.; Zhang, Y.; Garcia-Fortanet, J.; Kinzel, T.; Buchwald, S. L. Science

2009, 325, 1661.

(8) Kiso, Y.; Tamao, K.; Kumada, M. J. Organomet. Chem. 1973, 50, C12.

(9) Wang, T.; Alfonso, B, J.; Love, J. A. Org. Lett. 2007, 9, 5629.

(10) Yoshikai, N.; Mashima, H.; Nakamura, E. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 17978.

(11) Ohashi, M.; Kambara, T.; Hatanaka, T.; Saijo, H.; Doi, R.; Ogoshi, S. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 3256.

(12) (a) Sakoda, K.; Mihara, J.; Ichikawa, J. Chem. Commun. 2005, 4684. (b) Ichikawa, J.; Nadano, R.; Ito, N

Chem. Commun. 2006, 4425.

(13) Ichitsuka, T.; Fujita, T.; Arita, T.; Ichikawa, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 7564.

(14) (a) Hughes

, R. P.; Zhang, D.; Zakharov, L. N.; Rheingold, A. L. Organometallics 2002, 21, 4902. (b) Hughes, R. P.;

Laritchev, R. B.; Zakharov, L. N.; Rheingold, A. L. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 6325.

(15) Takachi, M.; Kita, Y.; Tobisu, M.; Fukumoto, Y.; Chatani, N. Angew. Chem., Int. Ed. 2010, 49, 8717.

(16) 市塚知宏、修士論文、筑波大学 2012.

(17) Wender, P. A.; Smith, T. E. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 12070.

(18) Ikeda, S.; Mori, N.; Sato, Y. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 4779.

10

第二章ジフルオロエチレンとアルキンの[2+2+2]付加環化反応

第一節諸言

筆者は卒業研究において、ニッケル触媒を用いるジフルオロエチレンとアルキンの[2+2+2]付加環化反

応における触媒条件の最適化を検討した。その結果、触媒量のビス(シクロオクタジエン)ニッケル錯体

およびトリシクロヘキシルホスフィン存在下、それぞれ 2倍モル量のトリエチルボランおよびリチウム

イソプロポキシドを添加すると、ジフルオロエチレン 1 とアルキン 2 との反応がトルエン溶媒中

40 °Cで進行し、フルオロアレーン 3 が 59–82%の収率で得られることを見出した (Table 1)。

このように筆者は、対称なアルキンを用いることで四置換フルオロアレーンの触媒的合成に成功した。

しかしこの反応では、収率に改善の余地が残っていた。また、基質一般性の検討も充分ではなかったた

め、アリール基やアルキル基以外が置換した対称なアルキンや非対称アルキンを用いて反応を行い、よ

り汎用性の高いフルオロアレーン合成法とすることを目指した。

本研究ではまた、この反応における機構の解明にも取り組んだ。本反応では考えられる経路が多く、

例えば最初の酸化的環化の段階だけでも三種の中間体を経る機構が考えられる。すなわち、アルキン二

分子が関与しニッケラシクロペンタジエン A を形成する経路と、ジフルオロエチレン一分子とアルキ

ン一分子からニッケラシクロペンテンを形成する経路があり、さらに後者には位置選択性の問題から、

R R

R R

FF

F

R

R+

Ni(cod)2 (5 mol %)PCy3 (5 mol %)

Et3B (100 mol %)i-PrOLi (100 mol %)

Toluene, 40 °C

Entry

12345

PhC6H4(p-Me)C6H4(p-OMe)C6H4(p-CF3)Pr

Yield (%)Time (h)

1218181818

8264595861

2

2a2b2c2d2e

1(2.3 mmol)

3

3

3a3b3c3d3e

R

Table 1. ��

2(0.5 mmol)

11

ジフルオロメチレン基がニッケルのα位に位置する中間体 B もしくはβ位に位置する中間体 C を形成

する経路が考えられる (Scheme 1)。これまでに行われている[2+2+2]付加環化反応の機構研究では、コバ

ルト錯体の例では DFT計算を用いる手法 1)が報告されており、ニッケル錯体の例では反応中間体の構造

を決定する手法 2)、または別途調製した反応中間体を用いて続く反応を行う手法 3)が報告されている。

しかしながら、前述の通り本反応では考えられる経路が多いため、DFT計算による反応機構の解明は困

難である。さらに、反応中間体を単離または別途合成することが困難なため、反応中間体を用いた反応

機構の解明もできていなかった。そこで筆者は、初期反応速度法 4)により反応の最初の酸化的環化に関

わる分子の数と種類を決定しようと考えた (Scheme 1; Path a or Path b)。さらに、ジフルオロエンイン 5

を用いる分子内反応によって、ジフルオロエチレンの位置選択性を推察することとした (Scheme 2)。

筆者はまた、合成したフルオロアレーンのさらなる化学変換も目指した。ここでは、テトラアリール

フルオロベンゼン 3 を用いて分子内酸化的カップリング反応を行い、フルオロトリベンゾペリレン 6

の合成を行った (式 1)。このような半月型の分子であるトリベンゾペリレンは、高い電荷移動度

Scheme 2. ジフルオロエンインを活用した反応機構の解明

R

F

F NiII

R

FF

B'5

Ni0

R'

R'R'

R R'

F

3'

F

F

R

R+

1 2

Ni0

NiII

RR

R

R

NiII

R

R

FF

NiII

R

R

FF

or

R R

R R

F

3

A

B C

Scheme 1. 酸化的環化の組み合わせによって生じ得る中間体

R

R2

F

F

R

R

+

F

F

R

R

Path a

Path b

12

(~4.0×10-2 cm2/V s) を示しながら、アセン類の問題点である酸化に対する不安定性を解消できる可能性

がある。このことから、トリベンゾペリレンは有機電子デバイスへの応用が期待されている分子である

5,6)。近年ではフッ素置換基を有するトリベンゾペリレンの合成も報告されているが、4 段階の反応を必

要とし、さらにフッ素置換基が位置選択的に導入された基質を用いる必要があった (Scheme 3)7)。これ

に対し、[2+2+2]付加環化反応を利用する本手法によれば、入手容易な 1,1-ジフルオロエチレンおよびア

ルキンからわずか 2段階で、位置選択的にフッ素置換基が導入されたフルオロトリベンゾペリレン 6 を

簡便に合成できることになる。

以上のように筆者は、ジフルオロエチレンとアルキンの[2+2+2]付加環化によるフルオロアレーン合成

において、反応条件の最適化、基質一般性の拡大、および反応機構の解明を行った。さらに、合成した

フルオロアレーンの化学変換を行い、有用化合物の合成に応用した。以下の節でその詳細を述べる。

Ph

B(pin)

Hex

Hex+

F

F

BrBr F

F

Hex

Hex

Hex

Hex

FHex

Hex

Hex

Hex

1) Co-Catalyzed [4+2] Cycloaddition

OxidativeCoupling

Scheme 3. フルオロトリベンゾペリレンの合成例

2) OxidationB(pin)

Ph

Hex

HexSuzuki–Miyaura

Coupling

F

F

Ph

Ph

+

F F

Oxidative Coupling

6

(1)

32

Nickel-Catalyzed[2+2+2] Cycloaddition

13

第二節ジフルオロエチレンとアルキンを用いるフルオロアレーン合成

これまで本反応では、アルキン 2 に対して 4.6倍モル量という過剰量の 1,1-ジフルオロエチレン (1)

を用いて反応を行っていた。そこでまず反応効率を上げるために、アルキンのモデル化合物として 4-

オクチン (2e) を用いて、1と 2eのモル比を検討した (Table 1)。2eに対して 1のモル比を徐々に減らし

ていったところ、収率は低下せずむしろ向上した (Entries 2–4)。なかでも、1と 2eを 1:1のモル比で用

いた際に収率が大きく向上した (Entry 3)。これは、1が過剰に存在している場合には多数の 1がニッケ

ルに配位して、アルキンの配位が阻害されるためと考えられる。このように、反応に用いる 1の量を減

ずることで反応効率を上げ、しかも収率の大幅な改善に成功した。

ここで得られた最適条件を用いて、まずはこれまで検討した基質の収率改善を図った (Table 2)。ジフ

ェニルアセチレン (2a) を用いた場合でも、1の量を減らしたにもかかわらずフルオロアレーンが収率

82%で得られた (Entry 1)。電子供与基を有する 2bや 2c、電子求引基を有する 2dといったジアリールア

セチレンを用いても、60%程度であった収率が 76–81%と大きく向上した (Entries 2–5)。

次にこれらの結果を踏まえ、さらなる基質一般性の拡大を目指した。まず、ジアリールアセチレンの

アリール基上の置換基を各種検討した (Table 3)。アリール基の o,m,p-位にそれぞれアルキル基を有する

Pr Pr

Pr Pr

FF

F

Pr

Pr+



Toluene, 40 °C

Entry

1

2

3

4

Yield (%)aTime (h)

18

10

15

11

61 (61)b

72

80 (79)b

70

1(2.3 mmol)

3

x (mmol)

Table 1. ジフルオロエチレンとアルキンの比の検討

2e(x mmol)

0.50

1.5

2.3

3.2

Ratio (1 : 2e)

4.6 : 1.0

1.5 : 1.0

1.0 : 1.0

0.7 : 1.0

a : Yield are determined by 19F NMR using PhCF3 as an internal standard.b : Isolated yield.

14

基質 (2f–2h) を用いて置換基の位置による影響を確認したところ、o-位にメチル基を有するアルキン 2f

ではフルオロアレーンは 8%しか得られなかった。しかし、m-位もしくは p-位にアルキル基を有するア

ルキン 2g,2h では、その効果はほとんど受けず目的のフルオロアレーン 3g,3h が 70–80%程度の収率で

得られた。塩素置換基を有するアルキンを用いた場合、収率が 45%に低下したものの目的の反応は進行

し 3iを与えた。ジアリールアセチレン以外のアルキン基質を検討したところ、直鎖の内部アルキンのア

ルコール部位をエーテル、アセタール、シリルエーテルとして保護した基質 (2j-2l) では、良好な収率

でフルオロアレーン 3j–3l を合成することができた。さらに、エステル部位を有するアルキン (2m) を

用いて、中程度の収率ではあるものの触媒的に反応が進行することを確認した。他にジチアン部位を有

する 2nを用いても、反応は触媒的に進行することが分かった。次に、非対称アルキンを反応に用いた。

アリール基とアルキル基を有するアルキン基質 2o,2pでは、o-ターフェニル誘導体 3o,3pが 85:15程度で

優先して得られた。以上のように筆者は、様々な置換基を有するアルキンを用いてフルオロアレーンを

合成することに成功した。

1(2.3 mmol)

R R

R R

FF

F

R

R+



Toluene, 40 °C 32(2.3 mmol)

Entry

12345

PhC6H4(p-Me)C6H4(p-OMe)C6H4(p-CF3)Pr

Yield (%)

8264595861

3

3a3b3c3d3e

R

Table 2. 収率改善の検討

2

2a2b2c2d2e

8281807679

Previous yield (%)a

1212121515

Time (h)

a: 2 used 0.5 mmol.

15

R1 R1

R2 R2

FF

F

R1

R2+



Toluene, 40 °C1 2 3

Table 3. 基質一般性の検討

F

F

t-BuOOC COOt-Bu

COOt-But-BuOOC

F

THPOTHPO

OTHPOTHP

F

S

SS

S SS

S

S

F

Me Me

F

Pr Pr

MeO OMe

FF

FCl Cl

Cl Cl

Bu Bu

BuBu

F

BnOBnO

OBnOBn

F

TMSOTMSO

OTMSOTMS

3f 8%b (14h) 3g 72% (16h) 3h 79% (12h) 3i 45% (16h)

3m 39% (16h)

3j 58% (14h) 3k 67% (14h) 3l 68% (14h)

3n 16%b (14h) 3o 59% (18h) [84:16]a 3p 60%a (14h)

[85:15]a

a: The regioisomer ratio was determined by 19F NMR measurement. b: Yield is determined by 19F NMR using PhCF3 as an internal standard.

16

第三節反応機構研究

反応機構の解明に向けて筆者は、反応初期でのフルオロアレーン 3a の生成量から初期反応速度

((Δ[3a]/Δt)t=0) を求めた。初めに、1,1-ジフルオロエチレン (1) の初期分圧を 0.3 atmから 1.0 atmまで変

えて初期反応速度を求めた。すなわち、触媒であるビス(シクロオクタジエン)ニッケル(0)錯体 (0.025

mmol) とトリシクロヘキシルホスフィン (0.025 mmol) 、添加剤のトリエチルボラン (0.50 mmol) およ

びリチウムイソプロポキシド (0.50 mmol) 、そして基質のジフェニルアセチレン 2a (0.50 mmol) の使用

量を固定し、初期分圧の異なる 1,1-ジフルオロエチレン (1, 0.3–1.0 atm) とアルゴンの雰囲気下で反応を

行った。その結果、1 の初期分圧 (p(1)) と初期反応速度 ((Δ[3a]/Δt)t=0) は直線的な相関が見られた

(Figure 1a)。さらに、(Δ[3a]/Δt)t=0と p(1)の初期分圧を両対数グラフにプロットしたところ、傾きを 1.12

とする直線上に並んだ (Figure 1b)。このことから、この反応は 1について 1次であることが分かった。

Figure 1. 1, 2aおよび Ni0の濃度変化に対する初期反応速度のグラフ

(a) (c) (e)

(b) (d) (f)

Ph

Ph

Ni(cod)2 (0.013–0.11 M)PCy3 (0.025 M)

Et3B (0.5 M)i-PrOLi (0.5 M)

Toluene, 40 °C, 15 min2a

(0.2–0.9 M)

Ph

F

Ph

Ph Ph

F

F

1(0.3–1 atm)

3a

NiII

FF

RR

NiII

F FR

RR

R

B D

17

次に、アルキン 2a の初期濃度 ([2a]0) と初期反応速度 ((Δ[3a]/Δt)t=0) との関係を明らかにした。すな

わち、触媒、添加剤および 1 (1 atm) の量を固定し、[2a]0を 0.2–0.9 Mの間で変えた。その結果、Figure

1cおよび Figure 1dのグラフが得られた。同様に、添加剤、1および 2aの量を固定し、ビス(シクロオク

タジエン)ニッケル(0)錯体の初期濃度 ([Ni]0) を 0.013–0.11 Mの間で変えて反応を行った結果、初期反応

速度との関係は Figure 1eおよび Figure 1fに示した結果となった。[2a]0および[Ni]0いずれも、(Δ[3a]/Δt)t=0

に対してプロットすると直線上に並び (Figures 1c,e)、その両対数プロットからは、それぞれ傾きを 1.02

および 1.09とする直線が得られた (Figures 1d,f)。

反応速度の実験から得られた結果について反応速度式を用いて検証を行った。まずニッケル錯体およ

び 1がジフルオロエチレン錯体 E もしくは E’を形成し、その後アルキンと反応してニッケラシクロペ

ンテン B を形成するという反応機構を想定した (Scheme 1)。ここで、E (E’) および Bのいずれの中間

体も観測できないという実験結果から、ジフルオロエチレン 1 と Ni からジフルオロエチレン錯体 E

を生成する経路は平衡反応であり、ジフルオロエチレン錯体 E は不可逆的にニッケラシクロペンテン

B へ変化するため、E から B の過程が律速と考えた。このとき反応中間体 E の濃度が時間に依存せず

一定だと仮定する、つまり定常状態近似が成り立つとすると、[E]についての反応速度式は、

となる。ここで、式 1を変形すると[E]は、

d[E]dt

= k1 [Ni] [1] – k–1 [E] – k2 [E] [2a] = 0 (1)

k1 [Ni] [1]k–1 + k2 [2a]

[E] = ��(2)

Ni

Ph

Ph

FF

II

B

k1

k–1 k2

Ph

Ph2aF

F

1

Ni

L

L L

L

0

Ni

NiL L

L

0

E

FF

NiL L

L

E'

FF

or Ph

F

Ph

Ph Ph

3a

Scheme 1 反応速度研究の解釈

k3

II2a

18

と表せる。中間体 Bについても定常状態近似が成り立つと仮定すると、[B]についての反応速度式は、

になる。式 3に式 2を代入して、[B]について解くと、

となる。ここで、最終生成物であるフルオロアレーン 3a の反応速度式は、

と表すことができる。さらに式 5に式 4を代入すると、[3a]の速度式は、

となる。[E]の定常状態近似は、Eから Bへ進む反応よりも、Eが 1と Niへ分解する過程が速い場合に

成り立つ。このような条件では、k–1[E] >> k2[E][2a]すなわち k–1 >> k2[2a]なので、式 6は、

と簡略化できる。反応の初期段階 t = 0のとき、それぞれ[1] = [1]0, [2a] = [2a]0, [Ni] = [Ni]0であるので、

3aの生成量と各成分の初期濃度の関係は、

という式で表せる。この式は、[1],[2a]および[Ni]それぞれについて反応次数が 1 次という結果に一致す

る。これらの結果から、この反応は 0 価ニッケルを介して 1 と 2a それぞれ 1 分子ずつの間で最初に酸

化的環化が起こることでニッケラシクロペンテン B を形成し、その過程が律速であることが示唆され

た。

次に、酸化的環化の際の 1 の位置選択性の確認を行った。化学量論量のビス(シクロオクタジエン)ニ

ッケル(0)錯体およびトリシクロヘキシルホスフィン存在下、トルエン溶媒中 60 °C で 1,1-ジフルオロ

k1k2 [Ni] [1] [2a]k–1 + k2 [2a]

(6)d[3a]

dt=

k1k2k–1

(7)d[3a]dt

= [1] [2a] [Ni]

[B] =k1k2 [Ni] [1]

k3 (k–1 + k2 [2a])(4)

k3 [B] [2a] (5)d[3a]

dt=

d[B]dt

= k2 [E] [2a] – k3 [B] [2a] = 0 (3)

k1k2

k–1(8)

d[3a]dt

= [1]0 [2a]0 [Ni]0t = 0

19

-1,6-エンイン 5 とアルキン 2a とを反応させたところ、対応するフルオロアレーン 7 が 51%の収率で

得られた (Scheme 2)。この反応は、以下のように解釈できる。すなわち、まずニッケルを介して分子内

の酸化的環化が進行しニッケラシクロペンテン B’ を形成する。続いて、アルキンの挿入反応が起こり

ニッケラシクロヘプタジエン D’ となる。この中間体 D’ からα-フッ素脱離が進行すると、炭素–フッ

結合が炭素–炭素結合へと変換されヘキサジエニルニッケル F’ となる。その後β-水素脱離が進行し、フ

ルオロアレーン 7 を与える。この結果は、1と 2の分子間反応においても同様に、1のジフルオロメチ

レン炭素がニッケルに結合したニッケラシクロペンテン B が生成し、これを経て反応が進行している

ことを示唆する。

以上の結果から、次の反応機構を提唱する (Scheme 3)。まず、0価のニッケル錯体と 1分子の 1およ

び 1分子の 2とが酸化的環化を起こす。この過程は位置選択的に進行してニッケラシクロペンタジエン

B を形成する。その後 Bに対しアルキンの挿入が起こり、ニッケラシクロヘプタジエン D となる。こ

こでα-フッ素脱離が進行し、シクロヘキサジエニルニッケル錯体 F を与える。生じるシクロヘキサジ

エニルニッケル錯体 F からβ-水素脱離を経て、フルオロアレーン 3 が生成する。同時に生成する二価

のニッケルヒドロフルオリド錯体 G は、トリエチルボランとリチウムイソプロポキシドから得られる

ボラートとの配位子交換反応により、ニッケル錯体上のフッ素置換基はエチル基へと変換されてエチル

ニッケル(II)ヒドリド H を生じる。最後に、H からβ-水素脱離により生じたニッケル(II)ジヒドリド錯

Scheme 2. ジフルオロエンインを活用した反応機構の解明

Ph

Ph

2a(1.0 equiv)

Ph

EtO2C

F

FNi(cod)2 (100 mol %)

PCy3 (100 mol %)

5

F

Ph

PhPh

EtO2CEtO2CEtO2C

7 51%

Toluene, 60 °C, 10 h

NiII

FF

EE NiII

EE F F

PhPhPhPh

Ph

PhPh

EE F

NiIIF

D'B' F'E = CO2Et

OxidativeCyclization

Insertion α-FluorineElimination

β-HydrideElimination

20

体 I から水素の還元的脱離が進行し、0価ニッケルを再生する。ここで、 H から直接還元的脱離する

ことで 0価のニッケルが再生する経路も考えられるが、反応直後に気体検知管で水素とエチレンを検出

したことから、β-水素脱離および還元的脱離が起こっていることを確認した。

Ni0

NiII

FF

RR

NiII

F FR

RR

R

R

R

R

RNiII

F

R

R

R

R

F

H NiII F

H NiII Et

F

F

R

R1 2

+

R

R2

i-PrO

BEt3

i-PrO

BEt2F

3

B

D

F

GLi

Li

F

H NiII HCH2=CH2

H2

α-FluorineElimination

Scheme 3. 推定反応機構

H

I

21

第四節フルオロトリベンゾペリレンの合成

第二節にて、本[2+2+2]付加環化反応により種々のテトラアリールフルオロベンゼンが合成できること

を示した。そこで筆者は、本反応で合成したテトラアリールフルオロベンゼン 3 のさらなる化学変換

を目指した。ここでは、分子内の隣接するアリール基の C–H 結合 2 本を酸化的カップリングによ

って C–C 結合へ変換し 8)、平面π共役系分子であるトリベンゾペリレン 6 へ変換しようと考えた。

まず、テトラフェニルフルオロベンゼン 3a を用いて酸化剤の検討を行ったが、いずれの酸化剤を

用いても反応は進行しなかった (Table 1, Entries 1–5)。次に、アリール基上の電子密度を向上させる

ことで酸化反応の促進を狙い、基質としてアリール基上に電子供与基であるブチル基を導入した基

質 3h を用いた。その結果、酸化剤として塩化鉄(III)を作用させたところ、目的とするフルオロト

リベンゾペリレン 6h を 75%の好収率で合成することができた (Entry 6)。第一節でも述べたよう

に、従来法では 4 段階を経て合成していたフルオロトリベンゾペリレン 6 を、本手法はわずか 2

段階で合成することができ、優れた合成法と言える。

F

R

R R

R

F

R

R R

ROxidant

63

Entry

123456

Yield (%)

N.D.N.D.N.D.N.D.N.D.74

3

R = H (3a)R = H (3a)R = H (3a)R = H (3a)R = H (3a)R = Bu (3h)

6

6a6a6a6a6a6h

Oxidant (equiv)

FeCl3•6H2O (6.0)FeCl3 (30)MoCl5 (12)Cu(OTf)2–AlCl3 (6.0)CuCl2–AlCl3 (6.0)FeCl3 (30)

Solvent

H2O–DMF (2:1)DCM–MeNO2 (5:1)DCMCS2

CS2

DCM–MeNO2 (5:1)

Conditions

RT to reflux, 12 hRT to reflux, 15 hRT to reflux, 20 hRT to reflux, 36 hRT to reflux, 21 h0 °C, 1 h

Table 1. トリベンゾペリレン合成の検討

22

参考文献

(1) (a) Agenet, N.; Gandon, V.; Vollhardt, K. P. C.; Malacria, M.; Aubert, C. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 8860.

(b) Varela, J. A.; Rubin, S. G.; Castedo, L.; Saa, C. J. Org. Chem. 2008, 73, 1320.

(2) (a) Ogoshi, S.; Nishimura, A.; Ohashi, M. Org. Lett. 2010, 12, 3450. (b) Hoshimoto, Y.; Ohata, T.; Ohashi,

M.; Ogoshi, S. Chem. Eur. J. 2014, 20, 4015.

(3) (a) Takahashi, T.; Tsai, F.; Li, Y.; Wang, H.; Kondo, Y.; Yamanaka, M.; Nakajima, K.; Kotora, M. J. Am.

Chem. Soc. 2002, 124, 5059. (b) Louie, J.; Gibby, J. E.; Farnworth, M. V.; Tekavec, T. N. J. Am. Chem. Soc. 2002,

124, 15188.

(4) Lee, P.-S.; Fujita, T.; Yoshikai, N. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 17283.

(5) (a) Nakatsuka, M.; Shimamura, T.; Ishida, T.; Totani, Y. Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 2002359081A, 2002. (b)

Takahiro, F.; Toya, Y.; Nakatsuka, M. Jpn Kokai Tokkyo Koho JP 2008098357A, 2008.

(6) (a) Markus Müller, M.; Mauermann-Düll, H.; Wagner, M.; Enkelmann, V.; Müllen, K. Angew. Chem., Int. Ed.

Engl. 1995, 34, 1583. (b) Alameddine, B.; Caba, S. M.; Schindler, M.; Jenny, T. A. Synthesis 2012, 44, 1928.

(7) Danz, M.; Tonner, R.; Hilt, G. Chem. Commun. 2012, 48, 377.

(8) Sarhan, A. A. O.; Bolm, C. Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 2730.

23

第三章

第一節諸言

第二章で述べたように筆者は、ジフルオロエチレンとアルキンから金属のα炭素上にフッ素置換基

を有する含フッ素メタラサイクル種を生成し、金属触媒によるα-フッ素脱離を活用することでフル

オロアレーンの合成を達成した。すなわち、ジフルオロエチレンの炭素–フッ素結合のうち 1 つを

α-フッ素脱離により炭素–炭素結合へ変換し、フッ素化合物の合成を行った。そこで筆者は、こう

した複数のフッ素置換基を有する化合物と金属触媒を用いて、α-フッ素脱離を鍵過程とする反応を

一般化しようと考えた。

そこで次に、出発物質として 1,1-ジフルオロ-1,3-ジエンに注目した。1,3-ジエン類はコバルト、

ニッケルもしくはロジウムをはじめとする遷移金属種と酸化的環化を起こすことが知られる

(Scheme 1)2)。これらの反応では、1,3-ジエンと金属触媒によるメタラシクロペンテンの生成と不飽

和化合物の挿入反応を組み合わせることで、環状もしくは鎖状の不飽和化合物を合成している。

ここで 1,1-ジフルオロ-1,3-ジエン 4 を用いれば、酸化的環化によりメタラサイクル種であるジフ

ルオロメタラシクロペンテン A が生成する。さらにその後、アルキンの挿入反応を起こすことで、

α-フッ素脱離が可能なジフルオロメタラシクロヘプタジエン B を供給できる。このメタラサイク

ル B からα-フッ素脱離を経ることで、三置換フルオロアレーン 5 が得られると考えた (Scheme 2)。

[M] MM

CX

M

M

XM

oretc.

X or XH

Scheme 1. 1,3-��

24

本反応と類似した報告として、ジフルオロ-1,3-ジエンとアルキンとの Diels–Alder 反応がある 3)。

これらの報告では、高温や低温の条件を必要とし、何よりジフルオロ-1,3-ジエンの電子密度を上げ

るために電子供与性置換基が必須であった (式 1,2)。さらに、反応によって直接得られるのはジフ

ルオロシクロヘキサジエンであり、フルオロアレーンへと誘導するためには脱 HFの工程を必要と

した。

金属触媒を用いた 1,1-ジフルオロ-1,3-ジエンとアルキンの反応では、ジフルオロ-1,3-ジエン 4 と

金属触媒による酸化的環化とアルキンの挿入反応が進行することでメタラサイクルを形成し、続く

α-フッ素脱離とβ-水素脱離によって一挙にフルオロアレーンを生成する。このため、上記の Diels–

Alder 反応に比べより制約の少ないフルオロアレーンの合成法となる。さらに基質のジフルオロ

-1,3-ジエンは、対応するエノンのWittig型反応や、当研究室で開発したビニルハライドとジフルオ

ロビニル亜鉛とのカップリング反応により容易に供給できる 4,5)。本反応では、こうして得られるジ

F

FBnO

OEt

CH2Cl2, –50 °C, 0.5 h

41%

BnO

OEt

O

F F

(2)

PhCHO (1.5 eq)BF3•Et2O (1.0 eq)

Ph

F

FPh3SiO

(1.5 equiv)BF3•Et2O (1.0 equiv)

Benzene, 110 °C, 15 h Ph3SiOF F

COCH3

COCH3Δ

97%

Ph3SiO(1)

COCH3

F– HF

R F R'

R' M FF

R

R'

R'

R'

M F

FR'

RH

R'

R' F

Rα-Fluorineelimination

– HMF

4 5

F[M]

Scheme 2. �� -1,3-��

MR FF

A B

25

フルオロ-1,3-ジエンとアルキンとを用いることで、多置換フルオロアレーンを合成することができ

る。以下にその詳細な検討結果を述べる。

26

第二節反応条件の検討

4-オクチン (2e) をモデル基質として、1,1-ジフルオロ-1,3-ジエン 4 との反応を試みた (Table 1)。初

めに、トリエチルボランとリチウムイソプロポキシドの存在下、金属触媒を加えず 4 に 2e を作用させ

て、反応が進行しないことを確認した (Entry 1)。次に金属触媒の検討を行った。まず、ニッケル触媒と

してビス(シクロオクタジエン)ニッケル(0)錯体およびトリシクロヘキシルホスフィン存在下で反応を行

ったところ、目的のフルオロアレーン 5 が収率 14%で得られた (Entry 2)。同時に、芳香環化していな

いフルオロシクロヘキサジエン 9 も収率 13%で得られた。化学両論量のニッケル錯体及びホスフィン

配位子を用いた場合では、41%の収率でフルオロアレーン 5 が得られた (Entry 3)。金属触媒の検討と

して、1,3-ジエンとアルキンとの[4+2]付加環化反応にしばしば用いられるロジウム触媒を用いたところ、

目的の反応は進行しなかったが、フルオロシクロブテン 10 が少量得られた (Entries 4,5)。このフルオ

ロシクロブテン 10 は、4 の酸化的環化の後にアルキン挿入を経ずにα-フッ素脱離が進行して生成した

と考えている (Scheme 1)。

Entry Ligand (y mol%)Yield / %a

105 9

123456

a: Yield is determined by 19F NMR using PhCF3 as an internal standard.

Metal (x mol%)

NoneNi(cod)2 (10)Ni(cod)2 (100)[Rh(cod)Cl]2 (5)Rh(PPh3)3Cl (10)[Rh(CO)2Cl]2 (5)

NonePCy3 (10)PCy3 (100)NoneNoneNone

01441000

Table 1. ��

4(1.0 eq)

CF2PhPr

Pr+

2e(1.0 eq)

Metal (x mol%)Ligand (y mol%)Et3B (200 mol%)i-PrOLi (200 mol%)

Toluene

10

+

FPr

Pr

Ph5

+

FPr

Pr

Ph9

Ph F

013

0000

000950

Conditions

80 °C, 6 h40 °C, 2 h then 80 °C, 14 h40 °C, 12 h40 °C, 2 h then 80 °C, 2 h40 °C, 2 h then 80 °C, 2 h40 °C, 2 h then 80 °C, 2 h

27

次に、ビス(シクロオクタジエン)ニッケル(0)錯体を用いて配位子の検討を行った (Table 2)。まず、ト

リシクロヘキシルホスフィンが有効だったことから、電子供与性の高い配位子としてトリアルキルホス

フィンを検討した (Entries 1–3)。その結果、トリ-t-ブチルホスフィンを用いた場合にフルオロアレーン 5

は得られず、フルオロシクロヘキサジエン 9 を与えた (Entry 1)。トリブチルホスフィンを用いた際に

はフルオロアレーン 5 が得られたものの、同時にフルオロシクロヘキサジエン 9 およびフルオロシク

ロブテン 10 も生成した (Entry 2)。また、トリメチルホスフィンを用いた場合、[4+2]付加環化体は得ら

れずにフルオロシクロブテン 10 が選択的に得られた (Entry 3)。トリフェニルホスフィンでは、フルオ

ロシクロヘキサジエン 9 とフルオロシクロブテン 10 のみが得られた (Entry 4)。2-(ジシクロヘキシル

ホスフィノ)ビフェニル (Cy-JohnPhos) を用いると、フルオロアレーン 5 の収率は 2%に留まった (Entry

Entry Yield / %a

105 9

01234567

a: Yield is determined by 19F NMR using PhCF3 as an internal standard.

Ligand

PCy3

Pt-Bu3

Pn-Bu3

PMe3

PPh3

Cy-JohnPhosdcpeIMes

140600200

Table 2. ��

4(1.0 eq)

CF2PhPr

Pr+

2e(1.0 eq)

Ni(cod)2 (10 mol%)Ligand (10 mol%)Et3B (200 mol%)i-PrOLi (200 mol%)

Toluene

10

+

FPr

Pr

Ph5

+

FPr

Pr

Ph9

Ph F

1319

60730

20

006

132600

Conditions

40 °C, 2 h then 80 °C, 14 h40 °C, 2 h then 80 °C, 9 h40 °C, 12 h40 °C, 12 h40 °C, 2 h then 80 °C, 9 h40 °C, 12 h40 °C, 12 h40 °C, 12 h

R1M FF

R1R1 F

F

4 A

MF

Scheme 1 フルオロシクロブテンの推定生成機構

R1 F[M]F

10

α−Fluorineelimination

i-PrO R1 MF

H

– C2H4

BEt3 Li

i-PrO BEt2F Li–

28

5)。二座配位子である 1,2-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)エタン (dcpe) では反応が進行せず (Entry

6)、電子供与能の高い N-ヘテロ環状カルベンを配位子として用いるとフルオロシクロヘキサジエン 9

のみが得られた (Entry 7)。以上の結果から、フルオロアレーン合成にはトリシクロヘキシルホスフィン

が適していると考え、以降の検討にこれを用いることにした。

収率の改善へ向けて、用いるアルキンの量の検討を行った (Table 3)。すなわち、アルキンの量を増や

すことで酸化的環化後のアルキン挿入を促進し、収率の向上を狙った。その結果、アルキン 2e を等モ

ル量から 1.3倍モル量へ増やしたところ大幅に収率は向上し、フルオロアレーン 5 が 41%の収率で得ら

れた (Entry 1)。ただし、アルキンを 1.5倍モル量や 2.0倍モル量と、さらに増やしても収率の向上は見

られなかった (Entries 2,3)。

さらなるフルオロアレーン 5 の収率の向上を狙い、以下のことを考えた。フルオロアレーン 5 は、

シクロヘキサジエニルニッケル D からβ-水素脱離によって生成する (Scheme 2, Path a)。これに対して

Entry Yield / %a

5 9

0123

a: Yield is determined by 19F NMR using PhCF3 as an internal standard. b: Isolated yield.

2e (x eq)

1.01.31.52.0

1442(41)4043(40)

Table 3. ��

4(1.0 eq)

CF2PhPr

Pr+

2e(x eq)

Ni(cod)2 (10 mol%)PCy3 (10 mol%)Et3B (200 mol%)i-PrOLi (200 mol%)

Toluene, 40 °C, 12 h+

FPr

Pr

Ph5

FPr

Pr

Ph9

1312

812

NNCy2P PCy2

IMesdcpeCyJohnPhos

PCy2

29

フルオロシクロヘキサジエン 9 は、シクロヘキサジエニルニッケル D からβ-水素脱離よりもボラート

との配位子交換が先に起こり、シクロヘキサジエニルニッケル D から E になった後に、β-水素脱離お

よび還元的脱離を経て生成していると考えた (Scheme 2, Path b)。

ここで、シクロヘキサジエン 9 の生成を抑制してフルオロアレーン 5 の収率を向上させるため、添

加剤の量と種類を検討した (Table 4)。まず、これまで用いていたボラートから反応性を下げることで配

位子交換の過程を遅くしようと考えた。そこで、トリエチルボランおよびリチウムイソプロポキシドを

それぞれ別々に用いたところ、いずれも収率が大きく低下した (Entries 1,2)。次に、アルキルボランと

アルコキシドの組み合わせを検討した。トリエチルボランの代わりにトリブチルボランを用いたところ、

フルオロアレーン 5 の収率は 13%まで低下した (Entry 3)。ここでは、嵩高いボラートを用いることで

シクロヘキサジエニルニッケル D での配位子交換を抑え、ヒドロニッケル(II)フルオリドとの配位子交

換のみを起こそうと考えた。トリエチルボランとアルコキシドとしてリチウム- tert-ブトキシドを組み合

わせた場合、フルオロアレーン 5 が 44%の収率で得られ、フルオロシクロヘキサジエン 9 の生成も抑

制できた (Entry 4)。さらに嵩高いボラートとして、ホウ酸トリイソプロピルと有機リチウムとの組み合

わせを検討したが、収率の改善には至らなかった (Entries 5,6)。これらの検討から、トリエチルボラン

i-PrO BEt3 Li

i-PrO BEt3 Li

R F

R'

R'

M FF

R

R'

R'

R'

M F

FR'

R Hα-Fluorineelimination

F

[M]

Scheme 2. 推定反応機構

B

R'

R'

R H

F

MH F

R'

R'

R H

F

MH

HR'

R'

R H

F

MH H

R'

R'

R H

F

HH

9

– C2H4

D

E

C

+

H M F

R'

R' F

5

R

– M

4

2

Path a

Path b

30

と、アルコキシドとしてリチウムイソプロポキシドもしくはリチウム-tert-ブトキシドの組み合わせがフ

ルオロアレーン 5 の合成に適していることがわかった。次に、ボラートの量を減らすことで、シクロ

ヘキサジエニルニッケル D の配位子交換を遅らせることができるではないかと考えた。そこで、用い

るボラートの量を 200 mol%から 150 mol%や 100 mol%へ減らしたところ収率は向上し、フルオロアレー

ンが 60%程度の収率で得られた (Entries 7–9)。条件検討の結果、触媒量のビス(シクロオクタジエン)ニ

ッケル錯体およびトリシクロヘキシルホスフィン存在下、それぞれ 1.5 倍モル量のトリエチルボランお

よびリチウムイソプロポキシドを添加すると、ジフルオロ-1,3-ジエン 4 と 4-オクチン (2e) との反応が

トルエン溶媒中 40 °Cで進行し、フルオロアレーン 5 が 62%の収率で得られることを見出した (Table 4,

Entry 7)。

Entry Yield / %a

105 9

0123456789

a: Yield is determined by 19F NMR using PhCF3 as an internal standard. b: Isolated yield.

Additive (x mol%)

Et3B + i-PrOLi (200)Et3B (200)i-PrOLi (200)Bu3B + i-PrOLi (200)Et3B + t-BuOLi (200)(i-PrO)3B + n-BuLi (200)(i-PrO)3B + i-PrOLi (200)Et3B + i-PrOLi (150)Et3B + i-PrOLi (100)Et3B + t-BuOLi (150)

42 (41)b

0 6134430 362 (62)b

66 (60)b

55

Table 4. ��

4(1.0 eq)

CF2PhPr

Pr+

2e(1.3 eq)

Ni(cod)2 (10 mol%)Ligand (10 mol%)Additive (x mol%)

Toluene, 40 °C, 12 h

10

+

FPr

Pr

Ph5

+

FPr

Pr

Ph9

Ph F

12005480342

020

11770004

31

参考文献

(1) Amii, H.; Uneyama, K. Chem. Rev. 2009, 109, 2119.

(2) (a)Wilke, G. Angew. Chem., Int. Ed. 1988, 27, 185. (b) Hess, W.; Treutwein, J.; Hilt, G. Synthesis 2008, 22,

3537.

(3) (a) Jin, F. Q.; Xu, Y. Y.; Huang, W. Y. J. Fluorine Chem. 1995, 71, 1. (b) Taguchi, T.; Kodama, Y.;

Kanazawa, M. Carbohydrate Res. 1993, 249, 243.

(4) (a) Vinson, W. A.; Prickett, K. S.; Spahic, B.; Montellano, P. R. O. J. Org. Chem. 1983, 48, 4661. (b) Filler,

R.; Lin, S.; Zhang, Z. J. Fluorine Chem. 1995, 74, 69. (c) Ichikawa, J.; Sakoda, K.; Mihara, J.; Ito, N. J. Fluorine

Chem. 2006, 127, 489.

() Ichitsuka, T.; Takanohashi, T.; Fujita, T.; Ichikawa, J. J. Fluorine Chem. 2015, 170, 29.

32

第四章実験の部

General

1H NMR, 13C NMR, and 19F NMR spectra were recorded on a Bruker Avance 500 or a JEOL ECS-400

spectrometer. Chemical shift values are given in ppm relative to internal Me4Si (for 1H NMR: d = 0.00 ppm),

CDCl3 (for 13C NMR: d = 77.0 ppm), and C6F6 (for 19F NMR: d = 0.00 ppm). IR spectra were recorded on a

Horiba FT-300S spectrometer by the attenuated total reflectance (ATR) method. Mass spectra were measured on a

JEOL JMS-T100GCV or a JMS-T100CS spectrometer. Elemental analyses were carried out at the Elemental

Analysis Laboratory, Division of Chemistry, Faculty of Pure and Applied Sciences, University of Tsukuba. All

reactions were carried out under argon. Reactions using 1,1-difluoroethylene were carried out on an EYELA

Personal Organic Synthesizer Zodiac CCX-11A apparatus. Column chromatography was performed on silica gel

(Kanto Chemical Co. Inc., Silica Gel 60). Medium pressure liquid chromatography (MPLC) was performed on a

Yamazen YFLC-AI-580 apparatus equipped with tandemly-arrayed two silica gel columns (Universal Column f30

x 165 mm). Gel permeation chromatography (GPC) was performed on a JAI LC-908 apparatus equipped with a

JAIGEL-1H and -2H assembly. Toluene and dichloromethane (DCM) were purified by a solvent-purification

system (GlassContour) equipped with columns of activated alumina and supported-copper catalyst (Q-5) before

use. i-PrOH and MeNO2 were distilled from CaH2 prior to use. Diarylacetylenes 2b–2d, 2f–2i1,2, di-tert-butyl

oct-4-ynedioate (2m)3, 1,8-bis(benzyloxy)oct-4-yne (2j)4, 1-phenyl-2-propyne (2o)5, and

1-(4-methoxyphenyl)prop-1-yne (2p)6 were prepared according to the literature procedures. Unless otherwise

noted, reagents were purchased from commercial suppliers, and were used as received.

33

Synthesis of Alkynes

1,8-Bis(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)oct-4-yne (2k)7

In a 30-mL two-necked flask were placed 4-octyn-1,8-diol (569 mg 4.00 mmol) and dichloromethane (3.0 mL).

To the mixture were added 3,4-dihydro-2H-pyran (1.02 mL, 12 mmol) and Al(OTf)3 (19 mg, 0.04 mmol). After

stirring for 4 h at room temperature, aqueous sodium bicarbonate was added to the reaction mixture. Organic

materials were extracted three times with dichloromethane. The combined extracts were washed with brine and

dried over anhydrous Na2SO4. After removal of the solvent under reduced pressure, the residue was purified by

silica gel column chromatography (hexane/EtOAc = 10:1) to give alkyne 2k as a colorless oil (1.18 g, 95%).

1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.48–1.62 (m, 8H), 1.68–1.87 (m, 8H), 2.26 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 3.44–3.54 (m, 4H),

3.78–3.92 (m, 4H), 4.60 (t, J = 3.5 Hz, 2H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 15.7, 19.5, 25.5, 29.3, 30.7, 62.1, 66.1, 79.8, 98.8.

IR (neat): ν~ 2939, 2870, 1441, 1354, 1230, 1136, 1119, 1061, 1032, 1018, 987, 868, 793, 752 cm–1.

HRMS (EI+): m/z Calcd. for C18H30O4 [M]+: 310.2144. Found: 310.2132.

Al(OTf)3 (1 mol %)

DCM, RT, 4 h

Ref. 7OHHO O

(3.0 eq)

+OO

O O

2k

34

2,2,13,13-tetramethyl-3,12-dioxa-2,13-disilatetradec-7-yne (2l)8

In a 200-mL two-necked flask were placed imidazole (762 mg, 11.2 mmol), dichloromethane (20 mL), and

4-octyn-1,8-diol (568 mg, 3.99 mmol). To the mixture was slowly added trimethylsilyl chloride (1.83 mL, 14.4

mmol) at 0 °C. After stirring for 2 h at 0 °C, the reaction mixture was filtered through a pad of silica gel (EtOAc).

After the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column

chromatography (hexane/EtOAc =1:1) to give alkyne 2l as a colorless oil (1.05 g, 92%).

1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 0.12 (s, 18H), 1.69 (tt, J = 6.7, 6.7 Hz, 4H), 2.22 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 3.66 (t, J =

6.7 Hz, 4H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ –0.5, 15.2, 32.0, 61.2, 79.8.

IR (neat): ν~ 2952, 2866, 1437, 1387, 1250, 1097, 960, 847, 752, 692 cm–1.

HRMS (EI+): m/z Calcd. for C14H30O2Si2 [M]+: 286.1784. Found: 286.1789.

Imidazole (2.8 equiv)

DCM, 0 °C, 2 h

Ref. 8OHHO

(3.6 eq)

+OOSi Si

Cl Si

2l

35

Synthesis of Fluoroarenes via Nickel-Catalyzed [2+2+2] Cycloaddition

Typical procedure for synthesis of fluoroarenes 3

1-Fluoro-2,3,4,5-tetraphenylbenzene (3a)

In an argon-purged 50-mL test tube equipped with a PTFE cap (EYELA, PPS25-TC) were placed i-PrOH (179

µL, 2.3 mmol) and toluene (2.4 mL). To the mixture was slowly added n-BuLi (1.58 M in hexane, 1.47 mL, 2.32

mmol) at 0 °C. After stirring for 10 min at 0 °C, BEt3 (1.0 M in hexane, 2.32 mL, 2.3 mmol) was added to the

reaction mixture at the same temperature. The reaction mixture was warmed to room temperature, and was stirred

for another 30 min. To the reaction mixture were added diphenylacetylene (2a, 414 mg, 2.32 mmol), Ni(cod)2 (32

mg, 0.12 mmol), PCy3 (33 mg, 0.12 mmol), and toluene (2.3 mL). The reaction vessel was evacuated, filled with

1,1-difluoroethylene (1, 1.0 atm, 56 mL, 2.3 mmol) through a balloon, and then sealed by closing the stopcock of

the PTFE cap. After stirring for 12 h at 40 °C, the reaction mixture was filtered through a pad of silica gel

(EtOAc). The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column

chromatography (hexane/EtOAc = 20:1) to give fluoroarene 3a as a white solid (380 mg, 82%).

1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.75–6.80 (m, 4H), 6.88–6.92 (m, 6H), 7.10–7.20 (m, 10H), 7.28 (d, JHF = 10.1 Hz,

1H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 116.2 (d, JCF = 24 Hz), 125.7, 125.8, 126.6, 126.8, 126.9, 127.0, 127.5, 127.7,

128.2 (d, JCF = 15 Hz), 129.7, 130.8, 131.2, 131.7, 134.6, 136.3 (d, JCF = 4 Hz), 139.0 (d, JCF = 3 Hz), 139.3,

140.9, 142.5 (d, JCF = 8 Hz), 143.2 (d, JCF = 3 Hz), 158.8 (d, JCF = 246 Hz).

19F NMR (471 MHz, CDCl3): δ 47.0 (d, JFH = 10 Hz).

IR (neat): ν~ 3059, 3026, 1601, 1556, 1442, 1394, 1336, 1142, 908, 762, 737, 698, 577 cm–1.

Elemental analysis: Calcd. for C30H21F: C, 89.97; H, 5.29. Found: C, 89.85; H, 5.50.

F

36

1-Fluoro-2,3,4,5-tetrakis(4-methylphenyl)benzene (3b)

Fluoroarene 3b was synthesized by the method described for 3a using bis(4-methylphenyl)acetylene (2b, 478

mg, 2.32 mmol). Purification by silica gel column chromatography (hexane/EtOAc = 30:1) gave fluoroarene 3b as

a white solid (435 mg, 81%).

1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.13 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 6.62–6.65 (m, 4H), 6.69–6.73

(m, 4H), 6.97–6.98 (m, 8H), 7.21 (d, JHF = 10.3 Hz, 1H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 21.1, 21.1, 21.1, 21.2, 116.1 (d, JCF = 24 Hz), 127.6, 127.7, 128.0 (d, JCF = 15 Hz),

128.3, 128.4, 129.6, 130.6, 131.1, 131.5, 131.8, 134.9, 135.0, 136.0, 136.2, 136.2, 136.3 (d, JCF = 3 Hz), 136.5,

138.3 (d, JCF = 2 Hz), 142.3 (d, JCF = 8 Hz), 143.2 (d, JCF = 3 Hz), 158.8 (d, JCF = 245 Hz).


IR (neat): ν~ 3055, 3024, 1520, 1446, 814, 742 cm–1.

HRMS (EI+): m/z Calcd. for C34H29F [M]+: 456.2248. Found: 456.2254.

F

37

1-Fluoro-2,3,4,5-tetrakis(4-methoxyphenyl)benzene (3c)

Fluoroarene 3c was synthesized by the method described for 3a using bis(4-methoxyphenyl)acetylene (2c, 551

mg, 2.31 mmol). Purification by silica gel column chromatography (hexane/EtOAc = 10:1) gave fluoroarene 3c as

a white solid (480 mg, 80%).

1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.65 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 6.45–6.50 (m, 4H), 6.63–6.67

(m, 4H), 6.70–6.75 (m, 4H), 6.99–7.02 (m, 4H), 7.20 (d, JHF = 10.3 Hz, 1H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 55.0, 55.0, 55.1, 55.2, 112.5, 112.6, 113.1, 113.2, 116.0 (d, JCF = 23 Hz), 127.1,

127.7 (d, JCF = 15 Hz), 130.8, 131.8, 131.9, 132.0, 132.3, 132.7, 133.7, 136.1 (d, JCF = 3 Hz), 142.0 (d, JCF = 9

Hz), 143.1 (d, JCF = 4 Hz), 157.3, 157.3, 158.2, 158.2, 158.9 (d, JCF = 245 Hz).


IR (neat): ν~ 2962, 2935, 2837, 1608, 1516, 1450, 1286, 1242, 1176, 1032, 906, 831, 731 cm–1.

HRMS (EI+): m/z Calcd. for C34H29FO4 [M]+: 520.2044. Found: 520.2068.

F

MeO

MeO OMe

OMe

38

1-Fluoro-2,3,4,5-tetrakis[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzene (3d)

Fluoroarene 3d was synthesized by the method described for 3a using bis[4-(trifluoromethyl)phenyl]acetylene

(2d, 728 mg, 2.32 mmol). Purification by silica gel column chromatography (hexane/CHCl3 = 8:1) gave

fluoroarene 3d as a white solid (589 mg, 76%).

1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.87–6.92 (m, 4H), 7.19–7.25 (m, 8H), 7.35 (d, JHF = 9.7 Hz, 1H), 7.45–7.50 (m,

4H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 117.3 (d, JCF = 24 Hz), 121.1–126.6 (4C), 124.5 (q, JCF = 4 Hz), 124.6 (q, JCF = 4

Hz), 124.9 (q, JCF = 4 Hz), 125.1 (q, JCF = 4 Hz), 127.8–130.2 (4C), 129.9, 130.9, 131.2, 131.5, 131.6, 135.1 (d,

JCF = 4 Hz), 137.3, 141.5, 141.8, 141.8, 142.0 (d, JCF = 9 Hz), 143.4, 159.0 (d, JCF = 250 Hz).

19F NMR (471 MHz, CDCl3): δ 49.4 (d, JFH = 10 Hz, 1F), 100.3 (s, 3F), 100.4 (s, 3F), 100.4 (s, 3F), 100.5 (s, 3F).

IR (neat): ν~ 2931, 1618, 1325, 1167, 1124, 1066, 1018 cm–1.

HRMS (EI+): m/z Calcd. for C34H17F13 [M]+: 672.1117. Found: 672.1096.

F

F3C

F3C CF3

CF3

39

1-Fluoro-2,3,4,5-tetra(propyl)benzene (3e)

Fluoroarene 3e was synthesized by the method described for 3a using 4-octyne (3e, 258 mg, 2.34 mmol).

Purification by silica gel column chromatography (hexane/CHCl3 = 8:1) gave fluoroarene 3e as a colorless oil

(244 mg, 76%).

1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 0.98–1.05 (m, 12H), 1.43–1.63 (m, 8H), 2.49–2.57 (m, 8H), 6.68 (d, JHF = 11.2 Hz,

1H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 14.3, 14.5, 14.9, 14.9, 24.0, 24.3, 24.8, 24.9, 28.0 (d, JCF = 4 Hz), 31.2, 31.7 (d,

JCF = 2 Hz), 35.0, 113.0 (d, JCF = 23 Hz), 125.2 (d, JCF = 15 Hz), 134.2 (d, JCF = 3 Hz), 139.8 (d, JCF = 6 Hz),

140.9 (d, JCF = 4 Hz), 159.7 (d, JCF = 241 Hz).


IR (neat): ν~ 2956, 2929, 2870, 1577, 1464, 1377, 1092, 856, 742 cm–1. Elemental analysis: Calcd. for C18H24F: C,

81.76; H, 11.05. Found: C, 81.90; H, 11.19.


F

40

1-Fluoro-2,3,4,5-tetrakis(3-methylphenyl)benzene (3g)

Fluoroarene 3g was synthesized by the method described for 3a using bis(4-butylphenyl)acetylene (2g, 478 mg,

2.32 mmol). Purification by silica gel column chromatography (hexane/EtOAc = 40:1) gave fluoroarene 3g as a

pale yellow solid (380 mg, 72%).

1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.01 (s, 6H), 2.22 (s, 6H), 6.51–6.65 (m, 4H), 6.67–6.72 (m, 2H), 6.74–6.82 (m,

2H), 6.85–6.90 (m, 2H), 6.94–6.98 (m, 4H), 7.00–7.08 (m, 2H), 7.24 (d, JHF = 10.7 Hz, 1H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 21.0, 21.1, 21.28, 21.30, 115.9 (d, JCF = 24 Hz), 126.2, 126.3, 126.5, 126.6, 126.8,

127.18, 127.25, 127.4, 127.5, 127.8, 128.1 (d, JCF = 15 Hz), 128.3, 128.6, 130.5, 131.5, 132.1, 132.5, 134.6, 135.9

(d, JCF = 2 Hz), 136.1 (d, JCF = 3 Hz), 136.4 (d, JCF = 3 Hz), 136.8, 137.1, 138.9 (d, JCF = 1 Hz), 139.2, 140.9,

142.3 (d, JCF = 9 Hz), 143.3 (d, JCF = 2 Hz), 158.7 (d, JCF = 246 Hz).


IR (neat): ν~ 3033, 2920, 2862, 1604, 1448, 870, 783, 756, 731, 702 cm–1.


F

41

2,3,4,5-Tetrakis(4-butylphenyl)-1-fluorobenzene (3h)

Fluoroarene 3h was synthesized by the method described for 3a using bis(4-butylphenyl)acetylene (2c, 670 mg,

2.31 mmol). Purification by silica gel column chromatography (hexane/EtOAc = 40:1) gave fluoroarene 3h as a

pale yellow solid (572 mg, 79%).

1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.90 (t, J

= 7.3 Hz, 3H), 1.11–1.20 (m, 4H), 1.25–1.34 (m, 4H), 1.37–1.45 (m, 4H), 1.50–1.57 (m, 4H), 2.33–2.42 (m, 4H),

2.51–2.54 (m, 4H), 6.60–6.70 (m, 8H), 6.94–7.00 (m, 8H), 7.24 (d, JHF = 10.3 Hz, 1H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 13.9, 13.9, 13.9, 13.9, 21.8, 21.8, 22.2, 22.3, 33.3, 33.3, 33.3, 33.4, 35.0, 35.0,

35.2, 35.3, 115.9 (d, JCF = 24 Hz), 126.5, 126.8, 127.0, 237.4, 127.6, 129.6, 130.6, 131.1, 131.4, 131.5, 132.0,

136.4 (d, JCF = 3 Hz), 136.5 (d, JCF = 3 Hz), 136.8, 139.8, 139.9, 141.0, 141.1, 142.2 (d, JCF = 9 Hz), 143.4 (d, JCF

= 3 Hz), 158.8 (d, JCF = 245 Hz).


IR (neat): ν~ 2956, 2927, 2858, 1518, 1458, 1095, 1020, 800, 733, 542 cm–1.


F

n-Bu

n-Bu n-Bu

n-Bu

42

1-Fluoro-2,3,4,5-tetrakis(3-chlorophenyl)benzene (3i)

Fluoroarene 3i was synthesized by the method described for 3a using bis(4-butylphenyl)acetylene (2i, 581 mg,

2.35 mmol). Purification by silica gel column chromatography (hexane/EtOAc = 20:1) gave fluoroarene 3i as a

pale white solid 285 mg, 45%).

1H NMR (500 MHz, CDCl3) : δ 6.64 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 6.5 Hz,

1H), 6.80–6.83 (m, 1H), 6.87–7.00 (m, 6H), 7.11 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.14– 7.16 (m, 3H), 7.17–7.20 (m, 2H),

7.28 (d, JHF = 9.8 Hz, 1H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 116.7 (d, JCF = 23 Hz), 126.7, 126.8, 127.3, 127.5 (d, JCF = 18 Hz), 127.6, 127.8,

128.6 (d, JCF = 13 Hz), 128.65 (d, JCF = 12 Hz), 128.75, 129.0, 129.06 (d, JCF = 17 Hz), 129.13, 129.5 (d, JCF = 14

Hz), 129.6, 130.6, 130.8, 131.2, 133.2 (d, JCF = 8 Hz), 133.4 (d, JCF = 7 Hz), 133.7, 133.9, 135.0 (d, JCF = 3 Hz),

135.5, 139.7 (d, JCF = 2 Hz), 140.0, 141.65 (d, JCF = 8 Hz), 141.68, 141.75 (d, JCF = 3 Hz), 158.8 (d, JCF = 251

Hz).


IR (neat): ν~ 2362, 1595, 1564, 1441, 1412, 1138, 1080, 1036, 906, 887, 835, 783, 719, 698 cm–1.

HRMS (EI+): m/z Calcd. for C30H17Cl4F [M]+: 536.0068. Found: 536.0091.

FCl Cl

ClCl

43

1,2,3,4-Tetrakis(3-benzyloxyprop-1-yl)-5-fluorobenzene (3j)

Fluoroarene 3m was synthesized by the method described for 3a using 1,8-bis(benzyloxy)oct-4-yne (2j, 745 mg,

2.31 mmol). Purification by silica gel column chromatography (hexane/EtOAc = 10:1) gave fluoroarene 3j as a

colorless oil (460 mg, 58%).

1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.75–1.79 (m, 4H), 1.81–1.91 (m, 4H), 2.66–2.75 (m, 8H), 3.47– 3.52 (m, 8H),

4.46 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.49 (s, 4H), 6.71 (d, JHF = 11.1 Hz, 1H), 7.25–7.29 (m, 2H), 7.31–7.34 (m, 18H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 22.3 (d, JCF = 3 Hz), 25.2, 25.7, 29.2, 30.5, 31.0, 31.4, 31.5, 69.6, 69.9, 70.05,

70.12, 72.7, 72.79, 72.79, 72.79, 113.3 (d, JCF = 22 Hz), 125.0 (d, JCF = 14 Hz), 127.36, 127.39, 127.39, 127.39,

127.44, 127.44, 127.52, 127.55, 128.25, 128.25, 128.25, 128.3, 133.9 (d, JCF = 3 Hz), 138.5, 138.60, 138.60,



IR (neat): ν~ 2935, 2862, 1454, 1363, 1099, 1074, 1028, 735, 696 cm–1.


F

OBnOBnBnO

BnO

44








70.12, 72.7, 72.79, 72.79, 72.79, 113.3 (d, JCF = 22 Hz), 125.0 (d, JCF = 14 Hz), 127.36, 127.39, 127.39, 127.39,

127.44, 127.44, 127.52, 127.55, 128.25, 128.25, 128.25, 128.3, 133.9 (d, JCF = 3 Hz), 138.5, 138.60, 138.60,



IR (neat): ν~ 2935, 2862, 1454, 1363, 1099, 1074, 1028, 735, 696 cm–1.


F

OBnOBnBnO

BnO

45

2,2',2'',2'''-[3,3',3'',3'''-(5-Fluorobenzene-1,2,3,4-tetrayl)tetrakis(propane-3,1-diyl)]tetrakis(ox

y)tetrakis(tetrahydro-2H-pyran) (3k)







70.12, 72.7, 72.79, 72.79, 72.79, 113.3 (d, JCF = 22 Hz), 125.0 (d, JCF = 14 Hz), 127.36, 127.39, 127.39, 127.39,

127.44, 127.44, 127.52, 127.55, 128.25, 128.25, 128.25, 128.3, 133.9 (d, JCF = 3 Hz), 138.5, 138.60, 138.60,



IR (neat): ν~ 2935, 2862, 1454, 1363, 1099, 1074, 1028, 735, 696 cm–1.


F

OTHPOTHPTHPO

THPO

46








70.12, 72.7, 72.79, 72.79, 72.79, 113.3 (d, JCF = 22 Hz), 125.0 (d, JCF = 14 Hz), 127.36, 127.39, 127.39, 127.39,

127.44, 127.44, 127.52, 127.55, 128.25, 128.25, 128.25, 128.3, 133.9 (d, JCF = 3 Hz), 138.5, 138.60, 138.60,



IR (neat): ν~ 2935, 2862, 1454, 1363, 1099, 1074, 1028, 735, 696 cm–1.


F

OBnOBnBnO

BnO

47

1-Fluoro-2,3,4,5-Tetrakis(3-trimethylsiloxyprop-1-yl)benzene (3l)

Fluoroarene 3m was synthesized by the method described for 3a using

2,2,13,13-tetramethyl-3,12-dioxa-2,13-disilatetradec-7-yne (2l, 675 mg, 2.36 mmol). Purification by silica gel

column chromatography (hexane/EtOAc = 1:1) gave fluoroarene 3l as a pale yellow oil (451 mg, 62%).

1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 0.71 (s, 9H), 0.12 (s, 9H), 0.13 (s, 18H), 1.65–1.83 (m, 8H), 2.58– 2.70 (m, 8H),

3.61–3.69 (m, 8H), 6.71 (d, JHF = 11.1 Hz).

13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ –0.5, – 0.44, –0.44, 1.0, 22.1 (d, JCF = 3 Hz), 25.5 (d, JCF = 3 Hz), 28.9, 29.7, 33.5,

33.9, 34.4, 34.5, 62.1, 62.39, 62.41, 62.5, 113.2 (d, JCF = 22 Hz), 125.0 (d, JCF = 14 Hz), 133.9 (d, JCF = 3 Hz),

139.5 (d, JCF = 8 Hz), 140.6 (d, JCF = 4 Hz), 159.8 (d, JCF = 241 Hz).


IR (neat): ν~ 2956, 1250, 1097, 866, 839, 746 cm–1.

HRMS (EI+): m/z Calcd. for C30H61FO4Si4 [M]+: 616.3631. Found: 616.3610.

F

OSiMe3OSiMe3Me3SiO

Me3SiO

48

1-Fluoro-2,5-dimethyl-3,4-diphenylbenzene (3o)

Fluoroarene 3o was synthesized by the method described for 3a using 1-phenylprop-1-yne (2o, 270 mg, 2.32

mmol). The crude product was purified by silica gel chromatography (hexane) and further preparative thin-layer

chromatography to gave a mixture of fluoroarene 3o and another minor isomer 3o' as a pale yellow oil (376 mg,

59% with a 84:16 regioisomer ratio). The structural characterization of 3o was performed by 1H–13C heteronuclear

multiple-bond correlation (HMBC) measurement (See page S24) as well as 1D NMR measurements (1H, 13C, and

19F). Compound 3o was isolated by GPC (CHCl3).

3o:

1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.80 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 6.92 (d, JHF = 10.0 Hz, 1H), 7.15– 7.17 (m, 2H), 7.29–

7.31 (m, 2H), 7.33–7.38 (m, 2H), 7.42–7.45 (m, 4H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 18.7 (d, JCF = 3 Hz), 21.0, 113.8 (d, JCF = 23 Hz), 126.8, 127.0, 127.5, 128.2,

128.6, 129.3, 130.1, 135.4, 135.6, 137.1 (d, JCF = 8 Hz), 138.1, 140.9, 158.7 (d, JCF = 236 Hz).


IR (neat): ν~ 3057, 3024, 2924, 1466, 1442, 1032, 766, 561 cm–1.


F

3o(major)

49

3o':

1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.98 (d, JHF = 2.2 Hz, 3H), 2.07 (s, 3H), 6.90–6.93 (m, 4H), 6.97 (d, JHF = 10.4 Hz,

1H) 7.06–7.14 (m, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 12.4 (d, JCF = 4 Hz), 20.8, 115.0 (d, JCF = 23 Hz), 120.5

(d, JCF = 16 Hz), 126.1, 126.2, 127.46, 127.46, 130.0, 130.3, 135.1 (d, JCF = 9 Hz), 137.3 (d, JCF = 4 Hz), 139.8 (d,

JCF = 2 Hz), 140.2, 143.5 (d, JCF = 4 Hz), 160.2 (d, JCF = 244 Hz).

19F NMR (471 MHz, CDCl3): δ 43.5 (dq, JFH = 10, 2 Hz).

IR (neat): ν~ 2960, 2924, 1462, 1439, 1317, 1111, 750, 700 cm–1.


F

3o'(minor)

50

1-Fluoro-3,4-bis(4-methoxyphenyl)-2,5-propylbenzene (3p)

Fluoroarene 3n was synthesized by the method described for 3a using 1-(4-methoxyphenyl) pent-1-yne (2n,

404 mg, 2.32 mmol). The crude product was purified by silica gel chromatography (hexane/EtOAc = 20:1) to

gave a mixture of fluoroarene 3n and another minor isomer 3n' as a white solid (274 mg, 60% with a 85:15

regioisomer ratio). Compounds 3n and 3n’ were isolated by iterated preparative thin-layer chromatography

(hexane/EtOAc = 10:1).

3n:

1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 0.42 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 1.08 (qt, J = 7.7, 7.7 Hz, 2H),

1.46 (qt, J = 7.7, 7.7 Hz, 2H), 2.16 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.88 (d,

JHF = 10.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.6

Hz, 2H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 14.1, 14.3, 23.97, 23.99, 33.1 (d, JCF = 3 Hz), 35.8, 55.20, 55.20, 112.5 (d, JCF =

23 Hz), 113.3, 113.5, 126.3 (d, JCF = 16 Hz), 127.5, 131.0, 131.2, 132.4, 137.0 (d, JCF = 3 Hz), 142.39 (d, JCF = 2

Hz), 142.43 (d, JCF = 3 Hz), 158.3, 158.7, 159.3 (d, JCF = 242 Hz).


IR (neat): ν~ 2958, 2870, 1608, 1514, 1458, 1284, 1242, 1174, 1036, 831, 557 cm–1.


F

3p(major)

OMeMeO

51

3n’:

1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.36–1.48 (m, 4H), 2.28–2.37 (m,

4H), 3.73 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d,

J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, JHF = 11.1 Hz, 1H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 14.0, 14.2, 23.6, 24.0, 28.9 (d, JCF = 2 Hz), 35.6, 54.99, 54.99, 112.6, 112.7,

113.9 (d, JCF = 23 Hz), 125.7 (d, JCF = 16 Hz), 129.0, 131.0, 131.4, 132.2 (d, JCF = 3 Hz), 137.2 (d, JCF = 3 Hz),

140.3 (d, JCF = 8 Hz), 143.3 (d, JCF = 5 Hz), 157.5, 157.6, 160.4 (d, JCF = 244 Hz).


IR (neat): ν~ 2958, 2929, 1610, 1516, 1456, 1286, 1244, 1176, 1036, 835, 795, 775 cm–1.


F

3p'(minor)

OMe

MeO

52

Preparation and Reaction of Difluoroenyne

Preparation of 1,1-difluoro-1,6-enyne 5

1,1-Difluoro-1,6-enyne 5 was prepared according to the literature procedures.9–11 Spectral data for compound 5

showed good agreement with the literature data.6

NaCH(CO2Et)2 (2.0 equiv)Pd(OAc)2 (4 mol %)

PPh3 (14 mol %)

THF, 40 °C, 2 hCBrF2

NaH (1.2 equiv)

THF, RT, 10 h

PhBr

(1.2 equiv)

EtO2CEtO2C

F

F

Ph

F

F

5

EtO2C

EtO2CRef. 9 Ref. 10

53

Synthesis of Fluoroindane

Diethyl 4-fluoro-5,6,7-triphenyl-1H-indene-2,2(3H)-dicarboxylate (7)

In an argon-purged 50-mL test tube equipped with a PTFE cap (EYELA, PPS25-TC) were placed Ni(cod)2 (69

mg, 0.25 mmol) and PCy3 (70 mg, 0.25 mmol). To the reaction mixture were added toluene (5 mL), enyne 5 (88

mg, 0.25 mmol), and diphenylacetylene (2a, 45 mg, 0.25 mmol). After stirring for 6 h at 60 °C, the reaction

mixture was filtered through a pad of silica gel (EtOAc). The filtrate was concentrated under reduced pressure.

The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/EtOAc = 20:1) to give fluoroindane 6 as a

white solid (77 mg, 60%).

1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.20–1.29 (m, 6H), 3.45 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 4.16–4.25 (m, 4H), 6.71–6.77 (m,

2H), 6.87–6.92 (m, 3H), 6.99–7.06 (m, 3H), 7.08–7.18 (m, 5H) 7.25–7.28 (m, 2H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 13.9, 14.0, 37.1 (d, JCF = 2 Hz), 37.3, 41.2 (d, JCF = 26 Hz), 55.0, 58.0, 61.7, 61.9,

116.9 (d, JCF = 8 Hz), 126.5, 127.1 (d, JCF = 1 Hz), 127.9, 128.0, 128.1, 128.2, 128.67, 128.70, 128.72, 133.5 (d,

JCF = 7 Hz), 134.2 (d, JCF = 2 Hz), 135.1, 139.2, 141.6 (d, JCF = 2 Hz), 155.3 (d, JCF = 261 Hz), 171.3, 172.1.

19F NMR (471 MHz, CDCl3): δ 42.5 (s, 1F).

IR (neat): ν~ = 2981, 2359, 1730, 1444, 1431, 1255, 1234, 1188, 1157, 1070, 764, 700, 513 cm–1.

HRMS (EI+): m/z Calcd. For C33H29FO4 [M]+: 508.2050. Found: 508.2056.

F

Ph

EtO2CEtO2C

Ph Ph

54

Synthesis of Tribenzoperylene

2,3,12,13-Tetrabutyl-15-fluorotribenzo[b,n,pqr]perylene (6):

In a 200-mL two-necked flask were placed fluoroarene 3h (46 mg, 0.074 mmol) and dichloromethane (74 mL).

To the mixture was slowly added a CH3NO2 solution (15 mL) of FeCl3 (362 mg, 2.23 mmol) at 0 °C. After

stirring for 1 h at 0 °C, the reaction was quenched with methanol at 0 °C. The reaction mixture was filtered

through a pad of silica gel (EtOAc), and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was

purified by silica gel column chromatography (hexane) to give tribenzoperylene 6 as a pale yellow solid (34 mg,

74%).

1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.08 (t, J

= 7.4 Hz, 3H), 1.50–1.62 (m, 8H), 1.81–1.88 (m, 4H), 1.88–1.96 (m, 4H), 2.92 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 8.1

Hz, 2H), 3.07 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.45

(s, 1H), 8.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.49 (d, JHF = 15.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.60 (s, 1H),

8.62 (s, 1H), 9.10 (dd, J = 8.5 Hz, JHF = 3.8 Hz, 1H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 14.1, 14.1, 14.1, 14.1, 22.7, 22.7, 22.8, 22.8, 33.9, 33.9, 34.4, 34.5, 36.1, 36.2,

36.8, 36.9, 107.5 (d, JCF = 28 Hz), 115.8 (d, JCF = 7 Hz), 119.4, 121.3, 121.5, 121.7, 121.8, 122.4, 122.6, 122.6 (d,

JCF = 4 Hz), 122.8, 123.7, 125.7 (d, JCF = 5 Hz), 126.1 (d, JCF = 5 Hz), 127.2 (d, JCF = 3 Hz), 127.8 (d, JCF = 10

Hz), 128.0, 128.2 (d, JCF = 2 Hz), 128.3, 128.5, 129.0, 129.2, 130.1 (d, JCF = 5 Hz), 130.2, 130.3, 140.3, 141.1,

141.8, 142.3, 159.3 (d, JCF = 247 Hz).

19F NMR (471 MHz, CDCl3): δ 53.6–53.7 (m).

IR (neat): ν~ 2952, 2925, 2854, 2359, 1614, 1456, 1390, 773 cm–1.

HRMS (APCI+): m/z Calcd. for C46H48F [M+H]+: 619.3735. Found: 619.3717.

55

Mechanistic Studies

Kinetics

Kinetics Dependency of the initial rate ((Δ[3a]/Δt)t=0) on the partial pressure of 1 (p(1))

In an argon-purged 50-mL test tube equipped with a PTFE cap (EYELA, PPS25-TC) were placed i-PrOH (39

µL, 0.50 mmol) and toluene (1.0 mL). To the mixture was slowly added n-BuLi (1.58 M in hexane, 0.32 mL, 0.50



for another 30 min. To the reaction mixture were added diphenylacetylene (2a, 89 mg, 0.50 mmol) and PCy3 (7.0

mg, 0.025 mmol). The reaction vessel was evacuated and filled with 1,1-difluoroethylene (1, 1.0 atm, 56 mL, 2.3

mmol) through a balloon. After closing the stopcock of the PTFE cap, the balloon was replaced with a deflated

balloon. After opening the stopcock, Ar and 1 (e.g. 48 mL and 56 mL, respectively, for p(1) = 0.7 atm) was added

to the reaction vessel via a syringe. To the reaction mixture was then added Ni(cod)2 (6.9 mg, 0.025 mmol). After

stirring for 15 min at 40 °C, the reaction mixture was quenched with phosphate buffer (pH 7). The yield of 3a was

determined by 19F NMR using PhCF3 as an internal standard (Table S1).

In this experiment, the concentration of 1 in solution should be proportional to p(1) in the reaction vessel on the

basis of the assumption that the solubility of 1 in toluene follows Henry’s law. The total pressure of a 1/Ar mixed

gas in the reaction vessel was maintained at 1.0 atm by using a balloon.

Table S1. Dependency of (Δ[3a]/Δt)t=0 on p(1) (See Figure 1a,b)

p(1) (atm) (Δ[3a]/Δt)t=0 x 104 (Ms–1) Standard error

Run 1 Run 2 Run 3 Average

0.3 0.232 0.170 0.140 0.181 0.027

0.5 0.338 0.244 0.383 0.322 0.041

0.7 0.481 0.458 0.529 0.486 0.018

1.0 0.559 0.706 0.809 0.691 0.073

56

Dependency of the initial rate ((Δ[3a]/Δt)t=0) on the initial concentration of 2a ([2a]0)

��In an argon-purged 50-mL test tube equipped with a PTFE cap (EYELA, PPS25-TC) were placed i-PrOH (39 μL,

0.50 mmol) and toluene (1.0 mL). To the mixture was slowly added n-BuLi (1.58 M in hexane, 0.32 mL, 0.50



for another 30 min. To the reaction mixture were added diphenylacetylene (2a, e.g. 36 mg, 0.20 mmol: [2a]0 =

0.20 M) and PCy3 (7.0 mg, 0.025 mmol). The reaction vessel was evacuated (10 mm Hg, 3 s) and filled with

1,1-difluoroethylene (1) through a balloon (1.0 atm, ca. 2.5 L, ca. 0.10 mol). To the reaction mixture was then

added Ni(cod)2 (6.9 mg, 0.025 mmol). After stirring for 15 min at 40 °C, the reaction mixture was quenched by

phosphate buffer (pH 7). The yield of 3a was determined by 19F NMR using PhCF3 as an internal standard (Table

S2).

In this experiment, the concentration of 1 in solution was assumed to be constant because p(1) in the reaction

vessel was maintained at 1.0 atm by using a balloon.

Table S2. Dependency of (Δ[3a]/Δt)t=0 on [2a]0 (See Figure 1c,d)

[2a]0 (M) (Δ[3a]/Δt)t=0 x 104 (Ms–1) Standard error


0.2 0.0236 0.268 0.329 0.277 0.027

0.3 0.433 0.391 0.479 0.434 0.025

0.5 0.806 0.559 0.706 0.690 0.072

0.7 1.04 0.752 0.980 0.923 0.087

0.9 1.40 1.36 1.39 1.38 0.01

57

Dependency of the initial rate ((Δ[3a]/Δt)t=0) on the initial concentration of Ni(cod)2 and PCy3 ([Ni]0)

In an argon-purged 50-mL test tube equipped with a PTFE cap (EYELA, PPS25-TC) were placed

diphenylacetylene (2a, 45 mg, 0.25 mmol), Ni(cod)2 (e.g.3.5 mg, 0.013 mmol: [Ni]0 = 0.20 M) and PCy3 (3.6 mg,

0.013 mmol). The reaction vessel was evacuated (10 mmHg, 10 s) and filled with 1,1-difluoroethylene (1) through

a balloon (1.0 atm, ca. 2.5 L, ca. 0.10 mol). To the mixture was added toluene (1.0 mL). After stirring for 5 min at

40 °C, the reaction mixture was quenched by phosphate buffer (pH 7). The yield of 3a was determined by 19F

NMR using PhCF3 as an internal standard (Table S3).

In this experiment, the concentration of 1 in solution was assumed to be constant because p(1) in the reaction

vessel was maintained at 1.0 atm by using a balloon.

Table S2. Dependency of (Δ[3a]/Δt)t=0 on [Ni]0 (See Figure 1e,f)

[Ni]0 (M) (Δ[3a]/Δt)t=0 x 104 (Ms–1) Standard error


0.013 0.140 0.168 0.170 0.159 0.01

0.038 0.340 0.546 0.611 0.499 0.082

0.063 0.963 0.888 1.21 1.02 0.097

0.088 1.39 1.44 1.24 1.36 0.060

0.11 1.68 1.56 1.61 1.62 0.035

58

Confirmation of Gas Generation

Generation of ethylene (Figure S1) and dihydrogen (Figure S2) was confirmed by each gas detector after the

reaction of 1,1-difluoroethylene (1) and diphenylacetylene (2a).

Figure S1. Color change of an ethylene detector (left: unused, right: after use)

Figure S2. Color change of a dihydrogen detector (left: unused, right: after use)

59

References

(1) Mio, M. J.; Kopel, L. C.; Braun, J. B.; Gadzikwa, T. L.; Hull. K. L.; Brisbois, R. G.; Markworth, C. J.; Grieco,

P. A. Org. Lett. 2002, 4, 3199–3202.

(2) Tran-Van, A.-F.; Huxol, E.; Basler, J. M.; Neuburger, M.; Adjizian, J.-J.; Ewels, C. P.; Wegner, H. A. Org.

Lett. 2014, 16, 1594–1597.

(3) Hirschheydt, T.; Wolfart, V.; Glriter, R.; Irngartinger, H.; Oeser, T.; Rominger, F.; Eisenträger, F. J. Chem.

Soc., Perkin Trans. 2, 2000, 175.

(4) Gao, K.; Lee, P.-S.; Fujita, T.; Yoshikai, N. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 12249.

(5) Stuart, D. R.; Bertrand-Laperle, M.; Burgess, K. M. N.; Fagnou, K. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 16474–

16475.

(6) Chidipudi, S. R.; Khan, I.; Lam, H. W. Angew. Chem., Int. Ed. 2012, 51, 12115.

(7) Williams, D. B. G.; Simelane, S. B.; Lawton, M.; Kinfe, H. H. Tetrahedron 2010, 66, 4573.

(8) Gold, B.; Batsomboon, P.; Dudley, G. B.; Alabugin, I, V. J. Org. Chem. 2014, 79, 6221.

(9) Kirihara, M.; Takuwa, T.; Okumura, M.; Wakikawa, T.; Takahata, H.; Momose, T.; Takeuchi, Y.; Nemoto, H.

Chem. Pharm. Bull. 2000, 48, 885.

(10) Morimoto, T; Fuji, K.; Tsutsumi, K; Kakiuchi, K. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 3806.

(11) Takachi, M.; Kita, Y.; Tobisu, M.; Fukumoto, Y.; Chatani, N. Angew. Chem., Int. Ed. 2010, 49, 8717.

60

第五章総括

本論文は、ニッケル触媒によるα-フッ素脱離を活用することで、1,1-ジフルオロ-1-アルケンとアルキ

ンからフルオロアレーンを効率的に合成する手法について述べたものである。

第二章では、工業原料で安価な 1,1-ジフルオロエチレンとアルキンからニッケル触媒による酸化的環

化とアルキン挿入で炭素–炭素結合を生成し、α-フッ素脱離で炭素–フッ素結合の切断を行い、一挙に四置換フルオロアレーンを合成する手法を確立した (式 1)。ここでは、反応速度研究と分子内反応を用い

た反応機構研究によって、本反応の機構を明らかにした。さらに、合成したテトラアリールフルオロベ

ンゼンのさらなる化学変換も行った。すなわち、テトラアリールフルオロベンゼンに酸化剤を作用させ

ることで、分子内酸化的カップリングを行い、含フッ素平面π共役系分子の合成に成功した (式 2)。こ

のような含フッ素平面π共役系分子は、有機電子デバイスへの応用が期待できる有用な化合物である。

第三章では、金属触媒による 1,3-ジエンとアルキンとの[4+2]付加環化反応に注目し、この反応にα-フ

ッ素脱離を組み込むことを考えた。その結果、1,1-ジフルオロ-1,3-ジエンとアルキンから、ニッケル触

媒によるα-フッ素脱離を経て三置換フルオロアレーンが合成できることを明らかにした (式 3)。

序論でも述べたようにこれらの反応は、従来の官能基変換とは異なるアプローチによるフルオロアレ

ーンの合成法であり、安価なジフルオロエチレンや入手容易なジフルオロ-1,3-ジエンから有用なフルオ

ロアレーンを 1段階で簡便に合成できる。さらに筆者は、強固な炭素–フッ素結合をα-フッ素脱離によ

り容易に切断できることを明らかにした。α-フッ素脱離を経る反応は、複数のフッ素置換基を有する化

合物から様々な含フッ素化合物を合成する手法として、今後さらなる発展が期待できる。

R1

R2

Ni(cod)2 (5 mol%)PCy3 (5 mol%)

Et3B (100 mol%)i-PrOLi (100 mol%)

Toluene, 40 °C(2.3 mmol)

F

F

(2.3 mmol)R2

R1

F

R1

R2

16–82%15 samples

H

(1)NiF

F

R1

R2

R2R1 α-Fluorine

Elimination

F

Bu

Bu Bu

Bu

F

Bu

Bu Bu

BuFeCl3 (30 equiv)

DCM–MeNO2 (5:1), 0 °C, 1 h

74%

(2)

NiF

F

Ph Prα-FluorineElimination

FF

PhPr

Pr

Ni(cod)2 (10 mol%)PCy3 (10 mol%)

Et3B (150 mol%)i-PrOLi (150 mol%)Toluene, 40 °C, 12 h(1.3 eq)

Pr

Pr

F

Ph62%

(3)

Pr

61

謝辞

本研究を行うにあたり、有益かつ熱心なご指導、御鞭撻を賜り、また快適な研究環境を与えて下さい

ました、本学教授市川淳士先生に心より感謝致します。

本研究を行うにあたり、化学的考察技術および実験操作を懇切丁寧に御指導下さいました、本学准教

授渕辺耕平博士に深く感謝致します。

本研究を進めるにあたり、直接指導を賜り、適切な助言によって研究を支えて下さいました、本学助

教藤田健志博士に心から御礼申し上げます。

研究生活の厳しさ、楽しさを共に分かち合った、市川研究室の皆様に感謝致します。

最後に、研究生活を終始援助してくれた、両親、弟、祖父母をはじめ、親戚の方々にこの上なく感謝

致します。

2015年 2月

Documents

YWatabe M thesis...4 一方、フッ化物イオンはより安価であるが反応性は低く、近年までフッ化物イオンと金属触媒を巧み に組み合わせた効率的なフッ素化反応はなかった。これに対しBuchwaldらは2009年になって、パラジ

YWatabe M thesis...4 一方、フッ化物イオンはより安価であるが反応性は低く、近年までフッ化物イオンと金属触媒を巧みに組み合わせた効率的なフッ素化反応はなかった。これに対しBuchwaldらは2009年になって、パラジ