Upload
lamque
View
224
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Endometriozis İlişkili İnfertilitede Yönetim
Prof. Dr. Erbil Doğan
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı
Üreme Endokrinolojisi ve İnfertilite Bilim Dalı
Endometriozis
• İnsidans:%6-10
• Endometriozis olan kadınların: – %30-%50’si infertil
• Semptomlar: – dismenore, disparoni, pelvik ağrı
• Tedavi – Semptomların ortadan kaldırılması,
– Hastalık progresyonunun engellenmesi
– Fertilitenin arttırılması
Endometriozis ve İnfertilite
• Normal çiftlerde fekundite:
– 0.15 – 0.20/ay
• Endometriozisde fekundite:
– 0.02 – 0.10/ay The Practıce Commıttee of ASRM. Fertil Steril 2004.
• Donor inseminasyon programında:
– Endometriozis (-): 0.12/ay
– Endometriozis (+): 0.036/ay Fertil Steril 1986
Collins JA, Burrows EA, Wilan AR. The prognosis for live birth among untreated infertile couples. Fertil Steril. 1995;64(1):22–8.
Tedavi Edilmeyen Hastalarda Spontan Gebelik Oranı
1 yılın sonunda kümülatif canlı doğum oranı %14.3: Prognostik faktörler: infertilite süresi yaş, erkek faktörü Endometriozis varlığı Tubal hast
873 tedavi almamış çift; infertilite süresi >1 yıl
Avarage cumulative live birth rate for various future time periods and prognostic
factors for use in clinical prediction
Avarage baseline prognosis Effect of prognostic factors
Time
(mo)
Cumulative live birth rate Prognostic factor Multiplication
factor
3 4.2 (3.3 to 5.1) Prior pregnancy in
partnership
1.8
6 8.1 (6.8 to 9.4) Duration of infertility
<36 months
1.7
12 14.3 (12.4 to 16.2) Female age <30 years 1.5
24 21.2 (18.5 to 23.9) Male defect 0.5
36 25.2 (21.8 to 28.6) Endometriozis 0.4
Tubal defect 0.5
Collins JA. et al. The Prognosis for live birth among untreated infertilite couples Fertil Steril 1995
Tedavi Edilmeyen İnfertil Çiftlerde Canlı Doğum Prognozu
2198 kadın >1 yıl infertilite
%36
%55
192 infertil çift (117 açıklanamayan; 75 minimal endometriozis) L/S sonrası 3 yıl takip <40 yaş Ovülasyon (+) Erkeklerde normal sperm parametreleri
Endometriozis ve İnfertilite
• Pelvik anatomide distorsiyon – Tubal tıkanıklık
– ovulasyon ve oosit transportu bozulur.
• Ovülasyon bozukluğu ? – LUF sendromu
– Luteal faz defekti
– Anormal folikül gelişimi, prematür LH artışı…
• Peritoneal sıvıda değişimler ? (makrofaj, sitokinler, vs)
• İmplantasyon bozukluğu ? – Endometriumda IgG, IgA ve lenfositlerde artış
– İntegrin ve L-selektin düzeylerinde azalma
• Erken evre endometriozisde peritoneal sıvı sperm hareketini engeller.
• Makrofajlarda sperm fagositik aktivitesi artmıştır.
Endometriozis ve İnfertilite
• Fonksiyonel over dokusunda (over rezervinde) azalma
– Hastalığın kendisi veya cerrahiye bağlı
• Oosit kalitesinde bozulma
• Fertilizasyonda bozulma
• Düşük kalite embriyolar
• İmplantasyon bozukluğu
Evreleme (R- AFS Skorlaması)
Evre Skor
I (minimal): 1-5
II (mild): 6-15
III (moderate):
16-40
IV (severe) >40
•Minimal ve hafif endometrioziste peritoneal veya ovaryan endometriotik implantlar ve fallop tüpleri veya overlerde ince adezyonlar bulunur. • Bu lezyonlar ile infertilite arasındaki ilişki tartışmalıdır.
Skorlama rastgele
Evreleme laparoskopi sırasındaki subjektif
gözlemlere dayanır
Evreler arasında skorlar çok değişken
Endometriomaların ve DİE belirlenmesi zordur
ve iyi dökümante edilmemiştir.
Ekstrapelvik lezyonlar gözardı edilir
Cerrahi zorluklar dikkate alınmaz
İnfertilite ile korele değildir
Gebelik prognozu hakkında bilgi vermez
Endometriozis İlişkili İnfertilite Tedavisi
• Kanıta Dayalı Yaklaşım
– Konservatif yaklaşım (takip)
– Medikal tedavi
– Cerrahi Tedavi
– Kombine medikal - cerrahi tedavi
– KOS ± IUI
– ART
Hormonal Tedaviler Etkili mi?
• “Ovaryan supresyon (KOK, progestagenler, GnRH analogları ve Danazol) fertiliteyi arttırmak için minimal ve mild endometriozisde etkili değildir.
• Sadece bu endikasyonla kullanılmaları önerilmez.
• Eldeki kanıt ileri evre için bir yorum yapmamaktadır”
Hughes et al Cochrane Review 2007
A
Cerrahi Etkili mi?
• Minimal ve mild endometriozis de Cochrane verisine göre operatif laparoskopi diagnostik laparoskopiye göre gebelik oranlarını arttırmada daha etkilidir
• Farklı cerrahi teknikler arasındaki farklar ile ilgili fazla çalışma yoktur.
Evre I ve II - Cerrahi
• Evre I ve II endometriozis için gebelik oranlarını arttırmak için operatif laparoskopi (adezyoliz ile birlikte endometriotik lezyonların eksizyon ve veya ablazyonu) yapılmalı
• Monopolar elektrokoagülasyon yerine CO2 lazer koagülasyon yapılabilir (daha yüksek kümülatif gebelik oranları)
Chang et al. 1997
A
C
Gebelik oranlarında laparoskopinin etkisi ile artış %13 8 kadından biri laparoskopiden fayda görür
Aylık fekundite fertil kadınlardan (%20) daha düşük!
P<0.17
Tedavi alan grup çıkarıldığında 9 ay takipte >20 hafta gebelik oranı Endometriozis:%15.7 Açıklanamayan %23.6
GEBELİK ORANLARI FARKLI DEĞİL
(~%50 ↓) P>0,05
P=0.17
Endometriomaların Tedavi Seçenekleri
• USG eşliğinde aspirasyon (sklerozan
madde enjeksiyonu ile birlikte)
• Cerrahi Tedavi
– Laparoskopi ile tedavi • Konservatif cerrahi:
– Kistektomi (stripping) *
– İç tabakanın drenaj ve destrüksiyonu (lazer veya bipolar)
– Üç basamaklı tedavi
» (Drenaj- GnRH - vaporizasyon )
• Radikal cerrahi:
– Ooferektomi
– Laparotomi ile tedavi
Endometrioma - Cerrahi
• Endometriomaların eksizyonu drenaj ve kist duvarı elektrokoagülasyonuna göre cerrahi sonrası spontan gebelik oranlarını arttırır
Hart et al 2008
• Cerrahi sonrası azalmış over rezervi ve muhtemel ovaryan fonksiyon kaybı konusunda hastalara danışmanlık verilmelidir. Daha önce ovaryan cerrahisi varsa cerrahi kararı dikkatlice düşünülmelidir
A
GPP
Endometriomalar: Koagülasyon mu? Kistektomi mu?
• Endometrioma Rekürrensi:
– Koagülasyon veya lazer vaporizasyon • 39/212 hasta (%18.4)
– Kistektomi • 19/295 hasta (%6.4)
• Rekürrens için OR: 3.09 (95% CI 1.78-5.36)
Kistin pseudokapsülü çıkartılmadan yapılan koagülasyon veya lazer vaporizasyon da anlamlı olarak daha fazla rekürrens görülür!
Vercellini P et al. Am J Obstet Gynecol 2003;188:606-10
kistektomi
koagülasyon
Endometriomalar: Koagülasyon mu? Kistektomi mi?
• Reoperasyon oranı:
Kistektomi: %5.8
Koagülasyon: %23
P<0,05
Alborzi S. Et al. Fertil Steril 2004
1 yılın sonunda kümülatif gebelik oranı
Spontan gebelik
•Dismenore, disparoni ve pelvik ağrıda anlamlı azalma (OR 0.10, 95% CI 0.02 to 0.56)
•Spontan gebelik oranlarında anlamlı artış (OR 5.21, 95% CI 2.04 to13.29)
•Endometrioma rekürrensinde azalma (OR 0.41, 95% CI 0.18 to 0.93)
•Yeniden cerrahi oranında azalma (OR 0.21, 95% CI 0.05 to 0.79)
Evre III ve IV - Cerrahi
• Evre III ve IV endometriozisde cerrahi sonrası gebelik sonuçlarını karşılaştıran kontrollü çalışma yoktur. 2 yüksek kalite prospektif kohort çalışmada:
– Evre III : %57- %69 (takip %33)
– Evre IV : %52 %68 (takip %0) spontan gebelik oranları bildirilmiş
• Evre II/IV’de beklemek yerine cerrahi düşünülebilir.
Nezhat et al 1989, Vercellini et al 2006
B B
Vercellini et al Hum reprod. 2006
Cerrahi sonrası Kümülatif Gebelik Oranı
Evre 1: %51
Evre 2: %45
Evre 3: %46
Evre 4: %44
Ortalama: %47
Evre reprodüktif performansla ilişkili değil
Cumulative 36-month probability of becoming pregnant by disease stage in 222 infertile women who underwent conservative surgery for endometriosis and had no other infertility factor (continuous line, stage I; dotted line, stage II;
dashed line, stage III; dash-dotted line, stage IV).
Vercellini P et al. Hum. Reprod. 2009;24:254-269
38 Paolo Vercellini, Edgardo Somigliana, Paola Vigano` Annalisa Abbiati, Giussy Barbara, and Pier Giorgio Crosignani, Surgery for endometriosis-associatedinfertility: a pragmatic approach. Human Reproduction, Vol.24, No.2 pp. 254–269, 2009
Kümülatif gebelik oranları 18.ay %30 36.Ay %50
Konservatif Cerrahi Tedavi Yapılan Hastalarda Spontan Gebelik Oranı
Evreler arasında fark yok!
N=729
Cerrahiye Ek Hormonal Tedavi
• Yeterli kanıt olmadığı için gebeliği
arttırmak için cerrahi öncesi hormonal
tedavi önerilmez.
• Semptomatik kadınlarda ağrı tedavisi için cerrahi veya ART öncesi hormonal tedavi verilebilir.
• Cerrahi sonrası spontan gebelik oranlarını arttırmak için ek hormonal tedavi önerilmez A
GPP
KOS+IUI
• Bekleme tedavisine göre KOS+IUI’da Evre I ve II endometriosisde 1RKÇ’ya göre canlı doğum oranları 5.6 kat artar (95% CI 1.18-17.4)
Tummon et al 1997
• Tek başına IUI’a göre gebelik oranları KOS+IUI’da 5.1 (%95 CI 1.1-22.5)
Nulsen at al. 1993
• Cerrahi sonrası Evre I ve II’de 6 ay içinde KOS+IUI yapılabilir (gebelik oranları açıklanamayan infertilite ile benzerdir)
Werbrouck et al. 2006
C
C
Neden KOS + IUI
• Fertilizasyona hazır çok sayıda oosit
• Daha iyi folikülogenez
• Yüksek preovulatuar E2
• Bozuk gonadotropin paternlerinin normalizasyonu
• Endometrial reseptivitede artış
• Gizli ovulatuar bozukluklar
• Sperm transportunda bzk
Ortalama yaş:30; infertilite süresi ~5 yıl olan hastalarda COH+IUI Laparoskopi ile doğrulanmış endometriosis hastaları
Gonadotropinlere verilen cevap ve gelişen folikül sayısı her iki grupta benzer Ancak gebelik oranları endometriozis’de yarı yarıya daha düşük!
• Genel Gebelik oranı: – %12.6/siklus
• Açıklanamayan: – %15.3/siklus
• Endometriozis – %6.5/siklus
811 CC+HMG / IUI siklusu retrospektif analiz
Yakın zamanda cerrahi tedavi almış erken evre endometriozis hastaları KOH +IUI
107 hasta; 250 siklus
Cerrahi sonrası 6 ay içinde COH + IUI yapılırsa gebelik oranları
açıklanamayan infertilite grubunun oranlarına kadar yükseliyor.
Normal kadınlar ile minimal endometriozis olanlar arasında donor IUI gebelik oranları arasında fark yok!!!
COH +IUI’da 6 siklus kümülatif gebelik oranı %41
IVF
COH+IUI
Siklus ve kümülatif gebelik oranları COH+IUI’da >38 yaş kadınlarda anlamlı olarak daha düşük, ancak IVF+ET’de bu fark yok
1 siklus IVF gebelik oranı %47
P<.05
ART – Endometriozis
• Endometriozisin ART’nin başarısı üzerine etkisi çok açık değildir.
• Evre III ve Evre IV’de IVF/ICSI sonrası gebelik oranları tubal faktöre göre düşüktür.
Barnhart et al. 2002
• ESHRE ve ASRM’nin verilerine göre endometriosis ART sonuçlarını olumsuz etkilemez.
Endometriozisin IVF’e Etkisi 22 çalışmanın meta-analizi
Barnhart K. Et al Fertil Steril 2002
Endometriosis de elde edilen oosit, Fertilizasyon, gebelik, implantasyon oranları daha düşük
Endometriozisin IVF’e Etkisi 22 çalışmanın meta-analizi
İleri evre endometriosis’de erken evreye göre gebelik oranları daha da düşük
Barnhart K. et al Fertil Steril 2002
ART’ye Medikal Tedavi Eklenmesi
• Cochrane verisine göre ART öncesi GnRH analoğu ile 3-6 ay supresyon tedavisi klinik gebelik oranlarını >4 kat arttırır.
Sallam et al 2006
B ART öncesi 3-6 ay GnRH analoğu gebelik oranlarının arttırır.
3-6 ay ovaryan supesyon vs. geç luteal uzun protokol ile IVF+ET
Devam eden gebelik oranlarında fark yok
ART öncesi Cerrahi yapılmalı mı?
• 1 retrospektif kohort çalşmaya göre ART öncesi Evre I ve II endometriosis de laparoskopi ile tüm görünen odakların çıkarılması diagnostik laparoskopiye göre implantasyon, gebelik ve canlı doğum oranlarını arttırır.
Opoien 2011
• Ancak bu bilgi başarıyı arttırmak için tüm hastalara ART öncesi peritoneal endometriosis için laparoskopi yapılması gerektiğini göstermez
C
ART öncesi Endometrioma Çıkarılmalı mı?
• ART öncesi >3cm endometriomaların çıkarılmasının gebelik oranlarını arttırdığına dair kanıt yok
Donnez et al. 2001, Hart et al. 2008, Benschop et al. 2010
• ART öncesi endometriomalar sadece ağrı yakınması ve foliküllere ulaşılabilirliği kolaylaştırmak için yapılmalı
• Cerrahi öncesi olası over rezervi kaybını hastaya anlatılmalı
A
GPP
IVF öncesi Endometriomaların Potansiyel Riskleri
• Erken evre over kanserini gözden kaçırma (%0.8-%0.9)
• OPU sonrası pelvik abse gelişmesi Benaglia et al Fertil Steril 2008
• Endometriomanın büyümesi?
Benaglia eta l. RBM Online 2009
• Endometriomanın rüptürü – Folikül sıvısının kontaminasyonu
• Oosite toksik etki ?
• Preterm doğum, IUGR Fernando et al. Fertil Steril 2008
ART öncesi DİE Çıkarılmalı mı?
• Reprodüktif sonuçları artırmak için ART öncesi derin infiltratif endometriomaların çıkarılmasının bir yararı yoktur.
• Ancak bu hastlarda şiddetli ağrı yakınması olduğundan cerrahi gerekebilir.
Bianchi et al. 2009; Papaleo et al. 2011
C
Clinical condition Recommendation
ESHRE 2005 ASRM 2006 RCOG 2006
Minimal-mild endometriosis (stage I–II disease)
Limited benefit: surgery recommended
Small benefit: surgery recommended
Demonstrated benefit: surgery recommended
Moderate–severe endometriosis (stage III-IV disease)
Possible but unproven benefit: surgery recommended
Possible benefit: surgery recommended
Possible benefit: recommendation uncertain
Post-operative adjuvant treatment
No benefit: not recommended
No benefit: not recommended
No benefit: not recommended
Surgery before IVF
Recommended if endometrioma ≥4 cm
Doubtful benefit: no recommendation
Recommended if endometrioma ≥4 cm
Endometriozis İlişkili İnfertilitede Tedavi Önerileri
Endometriozise Bağlı İnfertilitenin Tedavisi
LAPAROSKOPİ İLE TANI KOYULMUŞ ENDOMETRİOZİS
STAGE I - II STAGE III - IV
KOTERİZASYON / LAZER ABLASYON
YAŞ VE OVER REZERVİNİ GÖZ ÖNÜNE ALARAK
6 - 12 AY BEKLEMEYİ DÜŞÜN
SÜPEROVULASYON + IUI
VEYA
IVF
DEBULKİNG TÜM LEZYONLARIN GİDERİLMESİ +
ENDOMETRİOMALARIN EKSİZYONU
PELVİK ANATOMİ RESTORE
EDİLEMEMİŞ VEYA OVER
REZERVİ DÜŞÜK
IVF
PELVİK ANATOMİ RESTORE
EDİLMİŞ VE OVER REZERVİ İYİ
6 - 12 AY BEKLEMEYİ DÜŞÜN
IVF