Yenidoğan döneminde görülen akut kalıtsal

metabolizma hastalıkları

Prof. Dr. Ahmet AYDIN

İÜ Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD

Metabolizma ve Beslenme Bilim Dalı

www.beslenmebulteni.com

Ön madde

GEN

Ürün Enzim

Genler enzimleri yaparlar, enzimler ise biyokimyasal reaksiyonları

hızlandırırlar

Koenzim

• İnsan hayatının herhangi bir evresinde bazı genler değişime (mutasyon) uğrayabilir.

• Mutasyonların bir bölümü canlıların sağlığını bozmaz; hatta evrim sürecinin oluşu ve genetik farklılığın sağlanması için bu mutasyonların varlığı bir zorunluluktur.

• Mutasyonların bir bölümü ise hafiften ağıra kadar birçok yapı ve fonksiyon bozukluğuna yol açar.

Genetik hastalıkların sınıflaması

• Kromozomal hastalıklar • Poligenik multifaktöriyel hastalıklar

• Monogenik hastalıklar (kalıtsal metabolizma hastalıkları)

Ön madde

GEN DEFEKTİ

Ürün

Enzim defekti

Ürünyetersizli

ği

Toksik madde-

lerin birikimi

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının fizyopatolojisi

Yenidoğanda akut olarak başlayan kalıtsal metabolizma hastalıklarının

sınıflaması 1) Entoksikasyon tipi küçük molekül

hastalığı Akut ve/veya kronik2) Enerji yetersizliği tipi küçük molekül

hastalığı Akut ve/veya kronik3) Büyük (kompleks) molekül hastalığı Kronik

1) Entoksikasyon tipi küçük molekül hastalığı

• Amino asidopatiler (MSUD, tirozinemi, nonketotik hiperglisinemi)

• Organik asidemiler (piruvik, izovalerik,

metilmalonik asidemiler, biotinidaz yetersizliği)

• Üre siklusu defektleri (OTC yetersizliği, sitrullinemi vb)

• Şeker entoleransı (galaktozemi, früktozemi vb)

Klinik bulgular • kusma• dispne• letarji • koma • karaciğer yetersizliği

Humoral bozukluklar asidoz, ketoz, hiperammonemi vb.

Entoksikasyon tipi küçük molekül hastalığı

2) Enerji yetersizliği tipi küçük molekül hastalığı

• Glükoneogenez defektleri (G-6-Paz, PC, F-1, 6-diP, PEP karboksikinaz yetersizlikleri)

• Glikojenoliz defektleri (GSD III, GSD V, ve GSD VI)

• Glikojenez defektleri (GSD 0, GSD IV)

• Laktik asidemiler (PDH yetersizliği, elektron-transfer zinciri hastalıkları)

• Yağ asidi oksiasyonu defektleri (MCAD, SCAD yetersizlikleri vb)

Klinik bulgular• Hipotoni• Miyopati (kardiyomiyopati)• Tartı alamama• Malformasyonlar • Ani çocuk ölümü

Laboratuvar bulguları hipoglisemi, laktik asidemi, karnitin

yetersizliği

Enerji yetersizliği tipi küçük molekül hastalığı

Yenidoğan döneminde görülen akut kalıtsal

metabolizma hastalıklarının klinik bulguları

Kalıtsal metabolizma hastalıklarında akut neonatal semptomlar

Merkez sinir sistemi- Letarji, emmeme- İrritabilite- Hipertoni (sık)- Hipotoni (nadir)- Konvülsion – KomaGastrointistinal- Tartı alamama- Kusma - İshal

Kardiovasküler - Apne- Takipne- Solunum sıkıntısı

Karaciğer bozuklukları- Sarılık- Hepatomegali- Yaygın damar içi pıhtılaşma

Hipoglisemi ile seyreden metabolik hastalıklar

Hipogliseminin eşlik ettiği metabolik

hastalıklar

Yenidoğan döneminde

konvülsiyon ile seyreden hastalıklar

• Piridoksine (B6 vit) cevap veren konvülsiyonlar (erken ve geç cevap)

• Piridoksale cevap veren konvülsiyonlar (B6 vitaminine cevap yok)

• Folinik aside cevap veren konvülsiyonlar

• Glükoz transport proteini 1 (GLUT 1) defekti (BOS glükozu ve laktatı düşük)

• Non-ketotik hiperglisinemi (BOS/kan glisin oranı)

• Sülfit oksidaz yetersizliği (ürik asit düşüklüğü)

• Peroksisomal hastalıklar (dismorfizm, çok uzun zincirli yağ asidi artışı)

Metabolik karaciğer hastalıkları

• Tirozinemi (alfa-feto protein ve süksinil aseton yüksekliği)

• Galaktozemi (İdrarda redüktan madde, Beutler testi)

• Früktozemi (idrarda redüktan madde, früktoz içeren gıdaların alınması ile semptomlar)

• Alfa-1-antitripsin yetersizliği (protein elektroforezi)

• Neonatal hemokromatozis (serum demiri ve ferritin artışı)

• Yenidoğan döneminde akut olarak ortaya çıkan kalıtsal metabolizma hastalıklarının (KMH) semptom ve belirtileri nonspesifik olup kolaylıkla kardiyopulmoner, gastrointestinal ve merkez sinir sistemi hastalıkları ve neonatal sepsis izlenimini verebilir.

• Her hasta yenidoğanda aksi kanıtlanıncaya kadar kalıtsal bir metabolizma hastalığının var olabileceği düşünülmelidir!

Kalıtsal metabolizma hastalığı olasılığını artıran faktörler

• Ailede daha önce açıklanamayan yenidoğan ölümleri öyküsünün olması

• Ortada belirli bir neden yok iken bebeğin tartı alamaması ve genel durumunun bozulması

• Akraba evliliği

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının teşhisi

Ön madde

GEN DEFEKTİ

Ürün

Enzim defekti

Ürünyetersizli

ği

Toksik madde-

lerin birikimi

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının teşhisi

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tanısında basit

idrar testleri- Renk: siyah(alkaptonüri), kırmızı (porfiri,

hemoglobinüri, miyoglobinüri)

- Koku: Akçaağaç şurubu idrar hastalığı (çemen), izovalerik asidemi (terli ayak)

- Demir (3) klorür testi (fenilalanin, tirozin, homogentisik asit, histidin aspirin ve diğer bazı ilaçlar)

- Keton

- İndirgeyici madde (glükoz, galaktoz, früktoz)

- Ketoasitler (dinitrofenilhidrazin –DNPH- testi)

- Sülfitler (siyanid-nitroprussid testi)

- Tirozin ve fenolik asitler (Millon testi)

- Metilmalonik, etilmalonik ve malonik asitler (p-nitroanilin testi)

- Heparan ve dermatan sulfat (setiltrimetilamonyum veya toludin mavisi testi)

- pH, sediment (kristaller)

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tanısında basit

idrar testleri II

İdrar rengi

• Homogentisik asidüri (alkaptonüri) (siyah)

• Triptofan malabsorpsiyonu (mavi)• Miyoglobinüri, porfiri (pembe-kırmızı)• Porfiüri (porto şarabı)• Ürik asidopati (sarı-portakal)

İdrar kokusu• Glütarik asidemi tip II (terli ayak)• Fenilketonüri (küf ya da ölü fare)• Akçaağaç şurubu kokulu idrar hastalığı (yanmış

şeker, çemen)• İzovalerik asidemi (terli ayak)• Beta metililglisinüri (kedi sidiği)• Metionin malabsorpsiyonu (bira)• Trimetilaminüri (kokmuş balık)• Tirozinemi (küf)• Şerbetçiotu kokulu idrar hastalığı (şerbetçiotu)• Hiperammonemiler (amonyak)• Hawkinsinüri (yüzme havuzu, klor)

• Glükoz • Kan gazları (anyon açığı) • Beta-hidroksi bütirik asit/Asetoasetik

asit• Laktik asit/piruvik asit• Amonyak• Elektrolitler • Ürik asit

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tanısında basit

kan testleri

• Aminoasit kromotografisi (idrar, kan)• Şeker kromotografisi (idrar, kan)• Mukopolisakkarid elektroforezi (idrar)• Kantitatif amino asit tayini• Organik asitler (GC-MS)• Amino asitler/ organik asitler

(Tandem-MS)

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tanısında

kompleks testler I

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tanısında

kompleks testler II• Karnitin (plazma, idrar, total ve serbest)• Çok uzun zincirli yağ asitleri, serbest

yağ asitleri• Orotik asit (idrar)• Galaktoz-1-fosfat üridil transferaz

(Beutler testi)• Enzim çalışmaları • DNA çalışmaları

Biyokimyasal ve enzimatik çalışmalar için acil toplanan örneklerin alınma ve transport edilmeden önce saklanma

esasları

Örnek türü Miktar/ortam

İdrar PlazmaTam kanBOSDeri Diğer dokular

Guthrie kartı

5-10 mL (-20 C)5 mL (-20 C) (heparinli tüp)5 mL (-20 C) (EDTA'lı tüp)1 mL (-20 C)2-4 mm3 (+4 C)2-4 mm3 (-70 C) ya da sıvı nitrogende dondurulacak4-6 damla filtre kağıdına emdirilecek

Metabolik tarama testleri

Metabolik tarama testleri

• Herhangi bir metabolik hastalığın henüz belirtileri ortaya çıkmadan saptayan yöntemlere metabolik tarama testleri adı verilir.

• 1:20,000' den daha sık görülen ve tedavisi olan her hastalık, tarama programına alınmalıdır.

• Tarama testleri basit, ucuz ve güvenilir olmalıdır.

Günümüzde tarama programına alınması gereken

üç hastalık

• 1. Fenilketonüri (Türkiyede’ki sıklığı 1:4000)

• 2. Konjenital hipotiroidi (Türkiyede’ki sıklığı 1:3000)

• 3. Biotinidaz yetersizliği:(Türkiyede’ki sıklığı 1:10,000)

Örneğin alınma tekniği

• Ayağın plantar yüzü, lateral kısımları en uygun bölgedir.

• Kan alınacak bölge hafifçe ısıtılmalıdır.

• Topuk lanset ile 2-2,4 mm derinlikte delinmelidir.

• Örnek alındıktan sonra kartlar yatay pozisyonda en az 3 saat kurutulmalıdır.

• Örnekler zarfa, birbirine temas etmeyecek şekilde zarfa yerleştirilmelidir.

• Örnekler en kısa zaman içinde tarama merkezlerine gönderilir.

UYGUN ALINMIŞ ÖRNEK

İYİ DOLDURULMAMIŞ HALKALAR

YETERSİZ SATURASYON

APLİKASYON SIRASINDA FAZLA BASTIRMAYA BAĞLI YAYILMA

• Her yenidoğandan (yaşına, beslenme Her yenidoğandan (yaşına, beslenme durumuna ve beslenme şekline durumuna ve beslenme şekline bakılmaksızın) hastaneden taburcu bakılmaksızın) hastaneden taburcu olmadan hemen önce kan örneği olmadan hemen önce kan örneği alınmalıdır.alınmalıdır.

• Metabolik tarama amaçlı kan örneği Metabolik tarama amaçlı kan örneği almak için almak için en idealen ideal zaman bebek proteinli zaman bebek proteinli besinler almaya başladıktan sonraki besinler almaya başladıktan sonraki 24-7224-72 saatlik süredir.saatlik süredir.

• İlk 24 saat içinde örnek alındıysa bebek 1-İlk 24 saat içinde örnek alındıysa bebek 1-2 haftalık olunca test tekrarlanmalı 2 haftalık olunca test tekrarlanmalı (metabolit birikimi). (EN GEÇ 2 HAFTA)(metabolit birikimi). (EN GEÇ 2 HAFTA)

Tarama testi için gerekli örnekler ne zaman alınmalı?

• EksitusEksitus olan bebeklerden de tarama için olan bebeklerden de tarama için kan alınmalı.kan alınmalı.

• AntibiyotikAntibiyotik tedavisi alanlarda ilaç tedavisi alanlarda ilaç kesildikten sonra test tekrarlanmalı.kesildikten sonra test tekrarlanmalı.

• Total parenteral beslenmeTotal parenteral beslenme, FK ve bazı , FK ve bazı aminoasit metabolizma bozuklukları için aminoasit metabolizma bozuklukları için yalancı pozitiflikyalancı pozitiflik oluşturulabilir. oluşturulabilir.

• Proteinsiz beslenme de Proteinsiz beslenme de yalancı negatiflikyalancı negatiflik yapar.yapar.

Dikkat edilecek diğer noktalar

Tandem MS

• Kan örneklerinde iki grup tarama ile otuzun üzerinde kalıtsal metabolik hastalık taranır.

• 1- Amino asitler: Amino asitlerden birinin yükselmesi aminoasit veya üre siklus defektini gösterir.

• 2- Açil karnitinler: Yirmiden fazla kalıtsal hastalığı gösterir.

•

Tandem-MS ile taraması yapılabilen amino asit hastalıkları

•  • Fenilketonüri• Tirozinemi • Homosistinüri• Hipermetioninemi• Akçaağaç şurubu kokulu idrar

hastalığı• Noketotik hiperglisinemi

Tandem-MS/Üre siklusu defektleri

• Sitrüllinemi• Arjininosüksinik asidüri• Glutamat artışına dayalı olarak

ornitin transkarbamilaz eksikliği ve diğer üre siklusu enzim defektleri

Tandem-MS/Yağ asidi oksidasyon bozuklukları

• Kısa zincirli açil CoA dehidrogenaz eksikliği• Orta zincirli açil CoA dehidrogenaz eksikliği• Çok uzun zincirli açil CoA dehidrogenaz

eksikliği• Uzun zincirli 3-hidroksi açil CoA

dehidrogenaz eksikliği• Uzun zincirli 2,4-dienoil CoA redüktaz

eksikliği• Multipl açil CoA dehidrogenaz eksikliği• Karnitin palmitoiltransferaz I eksikliği• Karnitin palmitoiltransferaz II eksikliği

Tandem-MS/Organik asidemiler

• Metilmalonik asidemi• Propiyonik asidemi• İzovalerik asidemi• Glutarik asidemi tip I• 3-hidroksi-3-metil glutaril CoA liyaz

eksikliği• 3-metil krotonil CoA karboksilaz eksikliği• Beta-ketotiolaz eksikliği

Tandem MS

• Tandem MS’te taranan saptanan yükselmeler klasik testler ile (Kantitatif amino asit, organik asit vb) doğrulanmalıdır.

• Tandem MS klasik testler ile (kantitatif amino asit, organik asit vb) saptanan her metaboliti tespit edemeyebilir.

Hangi bebeklere tandem-MS uygulanıyor?

• Ailede metabolik hastalık öyküsü

• Açıklanamayan bebek ölümü (%30’u metabolik hastalık)

• Metabolik hastalıklı çocuğu olan gebelere prenatal tanı amaçlı yapılabilir.

• Tarama amaçlı yapılabilir.

Prenatal tanı

• Eğer ailede bir metabolik hastalık kuşkusu varsa, gebelik sırasında bu hastalığın tanısını koymak mümkün olabilir.

• Bunun için amniyon sıvısı hücrelerinin ya da koryon villüslerinin incelenmesi gerekir.

• Bu incelemeler sonucu saptanan hastalığın etkin bir tedavisi yoksa gebelik sonlandırılır.

Prenatal tanı yöntemleri

• Amniyosentez gebeliğin yaklaşık 16-17. haftasından itibaren yapılır. Amniyon sıvısı ve hücreleri incelenir ve enzim tayini yapılır.

• Koryon villüs biyopsisi gebeliğin 9-12. haftalarından itibaren sonuç verebilir.

• Ayrıca fetal organlardan (karaciğer, lökosit vb.) alınan örnekler de prenatal tanıya yardımcı olur.

• Ultrasonografi tekniği ile birçok malformasyon gebelik sırasında ortaya konulabilir.

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının

tedavisi

• Yaygın kanının aksine kalıtsal metabolizma hastalıklarının önemli bir bölümünün tedâvisi mümkündür.

• Tedavide üç hedef çok önemlidir; 1. Merkez sinir sisteminin bütünlüğünün korunması 2. Normal fiziksel gelişimin sağlanması ve 3. Biyokimyasal parametrelerin

düzeltilmesi.

• Bu hedeflere ulaşabilmek için tanının mümkün olduğu kadar erken konularak tedaviye bir an önce başlanması şarttır.

Ön madde

GEN DEFEKTİ

Ürün

Enzim defekti

Ürünyetersizli

ği

Toksik madde-

lerin birikimi

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tedavisi

Metabolizma hastalıklarında tedavi I

1. Toksik bileşiklerin uzaklaşırılmasıa. Mekanik uzaklaştırma (hemodiyaliz, periton

diyalizi, plazmaferez, kan değişimi).

b. Diyetteki toksik bileşiklerin azaltılması ya da tamamen çıkartılması (özel diyet ürünleri).

c. Kandaki toksik bileşiklerin ilâçlarla uzaklaştırılması (sodyum benzoat NTBC)

2. Eksik ürünün verilmesi

3. Enzim aktivitesinin vitaminler ile arttırılması

Mega vitamin tedavisiVitamin Hastalık

B6 vitaminiPiridoksal-5-PFolik asitFolinik asitB12 vitaminiB2 vitamini B1 vitaminiBiotinC vitamini

NöbetlerNöbetlerMTHFR polimorfizmiNöbetlerMetilmalonik asidüriGlütarik asidemi, PDHMSUDPropionik asidemi, biyotinidaz yetersiz.Yenidoğanın geçici tirozinemisi

4. Enzimoterapi (Gaucher, Fabry, Pompe, Scheie, Maroteaux-Lamy, ADA eksikliği)

5. Hasta hücrenin genetik yapısı normal hücre ile değiştirilmesi ya da defektif genin düzeltilmesia. Organ ya da doku transplantasyonub. Kemik iliği naklic. Somatik gen tedavisi

Metabolizma hastalıklarında tedavi I

Sıvı ve elektrolit tedavisi %10 Dekstroz içinde %0.2 NaCl, 150

mL/kg/gün (beyin ödemini önlemek için Na>140

mEq/L olarak tutulmalı)

Metabolik asidozun düzeltilmesi (Bikarbonat 15 mEq/L üzerinde

tutulmalı)

Akut hastalık tedavisi

Hipoglisemi: Tedavi

Akut• %10'luk dekstroz: 2.5 mL/kg/doz İV.

• Glukagon: 500-1000 mg İM.

• Prednizon: 1-2 mg/ kg/gün İV

İdameYenidoğan: 5-8 mg/kg/dakBüyük çocuklar: 3-5 mg/kg/dak>15 mg/kg/dak ise hiperinsülinizm düşünülmeliLaktat yükselirse (PDH yetersizliği) glükoz azaltılır.

Emmeme, kusma, letarji, koma

Sepsis, perinatal asfiksi

Çemen kokusu, DNPH pozitifliği Akçaağaç şurubu kokulu idrar hastalığı

Metabolik asidoz

(-)

(+)

Laktat (++) Laktik asidozlar

Laktat (±) Organik asidemiler (-)

(+)

Hiperammonemi (+) Üre döngüsü

defektleri

(-)

Konvülsiyon, miyoklonik sıçramalar

Non-ketotik hiperglisinemi (BOS/kan glisin oranı) Piridoksin bağımlılığı (tedavi cevabı) Sülfit oksidaz yetersizliği (ürik asit düşüklüğü) Peroksisomal hastalıklar (dismorfizm, VLCFA artışı)

METABOLİK HASTALIK

(-)

Hepatosplenomegali, kaba yüz, vakuollü lenfositler

GM 1 gangliosidozis Sialidoz Tip II Galaktosialidoz MPS VII

(+)

(+)

(-)

Hepatomegali, hipoglisemi, laktik asidoz

GSD I ve III, Früktoz bifosfataz yetersizliği

Karaciğer yetersizliği (-)

Karaciğer yetersizliği (+)

Hiponatremi + Hiperpotasemi Konjenital adrenal hiperplazi (+)

(-)

Cinsiyette belirsizlik +

Tirozinemi (alfa-feto protein ve süksinil aseton yüksekliği)

Galaktozemi (İdrarda redüktan madde, Beutler testi)

Früktozemi (idrarda redüktan madde, früktoz içeren gıdaların alımı)

Alfa-1-antitripsin yetersizliği (protein elektroforezi)

Neonatal hemokromatozis (serum demiri ve ferritin artışı)

Yenidoğan döneminde görülen metabolik hastalıkların ayırıcı tanısı