BİLGİLERİMİZİ BİLGİLERİMİZİ BİLGİLERİMİZİ BİLGİLERİMİZİ YENİLEYELİMYENİLEYELİM

DEĞİŞMEYEN TEK ŞEY DEĞİŞMEYEN TEK ŞEY DEĞİŞMEYEN TEK ŞEY DEĞİŞMEYEN TEK ŞEY DEĞİŞMEKTİRDEĞİŞMEKTİR

Interaction of Interaction of AspergillusAspergillus with the hostwith the hostA unique microbialA unique microbial host interactionhost interactionA unique microbialA unique microbial--host interactionhost interaction

Freis equency perg

illos

i

Acute IA

Subacute IA

ABPAAllergic sinusitis of aspercy

of

asp Subacute IA

Tracheobronchitis Aspergilloma rgillosis

Freq

uenc Aspergilloma

Chronic cavitaryChronic fibrosing

F

Immune dysfunction Immune hyperactivity. www.aspergillus.man.ac.uk

Normal immune function

ASPERGİLLOZİS ASPERGİLLOZİS ASPERGİLLOZİS ASPERGİLLOZİS SINIFLAMASISINIFLAMASIInvasive aspergillosisInvasive aspergillosis

Acute (<1 month course)Acute (<1 month course)Subacute/chronic necrotising (1Subacute/chronic necrotising (1--3 months)3 months)

Chronic aspergillosisChronic aspergillosis (>3 months)(>3 months)•• Chronic cavitary pulmonaryChronic cavitary pulmonary•• Aspergilloma of lungAspergilloma of lung•• Chronic fibrosing pulmonaryChronic fibrosing pulmonary

ChCh•• Chronic invasive sinusitis Chronic invasive sinusitis •• Maxillary (sinus) aspergillomaMaxillary (sinus) aspergilloma

AllergicAllergic•• Allergic bronchopulmonary (ABPA)Allergic bronchopulmonary (ABPA)•• Extrinsic allergic (broncho)alveolitis (EAA)Extrinsic allergic (broncho)alveolitis (EAA)•• Asthma with fungal sensitisationAsthma with fungal sensitisation•• Allergic Aspergillus sinusitis (eosinophilicAllergic Aspergillus sinusitis (eosinophilic

fungal rhinosinusitis)fungal rhinosinusitis)

A ill i i kiAspergillozis riskiRemisyonindüksiyon

Konsolidasyon

Allojenik Kİ KHT GVHH

Tamremisyon

Remisyonindük i n

Remisyonindüksiyon

remisyon

indüksiyon indüksiyon

Aspergillosis riski

Refrakter Refrakter

PULMONER/DİSSEMİNE İMİ (EORTC TANIM

İ İ

PULMONER/DİSSEMİNE İMİ (EORTC TANIM

Kesin İMİ

Kültür veya Histopatoloji veya Kan kültürü (+)Kültür veya Histopatoloji veya Kan kültürü ( )

Kuvvetle olası (Probable)

1 konak + 1 mikrobiyolojik + 1 klinik

Olası (Possible)Olası (Possible)

1 konak + 1 klinik, 0 mikrobiyolojik

EORTC/BAMSG C R i d d fi iti d ft VIEORTC/BAMSG Consensus Revised definitions draft VIhttp://www.doctorfungus.org/lecture/EORTC_MSG_rev06.htm

Lab. Yaklaşım GM?Lab. YaklaşımAkc. BT var mı?

GM?PCR?

β-D-glukan?

Taramastratejisi

Hedef popülasyon

BT normalNCBT Neg

Anormal BTNCBT Poz

Non-spesifik BTNCBT Neg

Şüpheli BTNCBT Neg

BT normalNCBT poz

IpFI ekarte(NPV > 95%)

IpFI mümkün(PPV >95%)

IpFI olasıNon-fungal

N i f k i ö

Çeşitli(non) –infeksiyöz

bl

Yalanco-poz NCBT veya

ekstrapulmoner(NPV 95%) (PPV 95%) Non-infeksiyöz problem

Antifungal Antifungal Ted T ! T !!

ekstrapulmonerIFI

Tanı!Antifungal tedavi

Antifungal Tedgerekmez Tanı! Tanı!! Tanı!

(Sinus BT)

Martino et al. Br J Haematol 2005; 132: 138 (modified)Maertens et al. Curr Opinion infect Dis 2006; 19: 551-6

KÜLTÜR VE MİKROSKOPİSİZ KÜL ÜR VE MİKROSKO İSİZ TANI

Kül ü d l lKültüre dayalı olmayanTanı araçları

F l tij Ö ü ükl ik it D l d l jik t tlFungal antijen Özgün nükleik asit Duyarlı radyolojik testler

β-D-Glukan Çift Sandviç ELISA Galaktomannan

PCR HRCTSPİRAL CT

(Platelia) TaqMan, LightCycler PCR18s ribosomal DNAMulti copy or single target genes

Amebocyte Limulus lys ateChromogenic (Fungitell)Kinetic (Wako) Multi-copy or single target genesKinetic (Wako)

Aspergilloz tanısında serolojiAspergilloz tanısında seroloji

Hücre duvarı

Galactomannan1,3- -D-glucankitinduvarı

Sitoplazmik antijen

kitin

antijen

Metabolit D mannitolMetabolit

Genomik DNA

D-mannitol

C-14-lanosterol Genomik DNA demethylaseAlkaline proteaseMitochondrial DNAHSP 90HSP-90Ribosomal RNA genes

P di id G l k (GM)Pediatride Galaktomannan (GM)

Avrupa Çalışması I (1995–1998)

n: 450 allogeneik HKHT hastası erişkin (3883 örnek) n: 347 hematolojik maligniteli çocuk (2376 örnek)

Yalancı pozitiflik :Erişkin %2.5 (10 / 406)Çocuk %10.1 (34 / 338)

Sulahian A Tabouret M Ribaud P et al Comparison of an enzyme immunoassaySulahian A, Tabouret M, Ribaud P, et al. Comparison of an enzyme immunoassay and latex agglutination test for detection of galactomannan in the diagnosis of invasive aspergillosis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996;15:139.

GALAKTOMANNAN M liGALAKTOMANNAN-Metaanaliz

• 1966-2005 yılları arasında 27 çalışma

Özgüllük Duyarlılık(%) (%)(%) (%)

Çocuk 92 60Erişkin 73 90Erişkin 73 90Tümü 71 89

Pfeiffer, CID 2006

PCRPCRUygulama Sens (%) Spes (%) RefUygulama Sens (%) Spes (%) Ref

Pan-fungal 100 98 JCM 1997;35:1353-60

Pan-fungal 75 96 BJH 2001;113:180-4Pan fungal 75 96 BJH 2001;113:180 4Asp. sp. 100 65 JID 2000;181:1713-9Asp. sp. 91.7 81.3 CID 2001;33:428-35Asp. sp. 79 92 CID 2001;33:1504-12Asp. sp. 64 64 BJH 2004;125:196-202

Duyarlılık/özgüllük değişken• Duyarlılık/özgüllük değişken• Teknik YP/YN• Standardize hedef/reajenlerinStandardize hedef/reajenlerin olmaması• Eskternal validasyonu yok

2007 i i t2007 i i t2007 için tanı2007 için tanı

Sandviç-ELISA galaktomannanYüksek rezolüsyonlu BTYüksek-rezolüsyonlu BTUltrasonBronkoalveoler lavajBronkoalveoler lavajBiopsi teknikleri

β-Glukan-testiPCRPCRPET

Aspergillozis TanısıAspergillozis Tanısı

Klinisyen Mikrobiolog

Patolog

İnfeksiyon Hastalıkları Uzmanı İ

g

İnfeksiyon Hastalıkları Uzmanı İlâç Endüstrisi

İnvazif Aspergillus İnvazif Aspergillus Tedavisi

Pablo Picasso, Guernica 1937

Antifungal Antifungal Uygulama StratejileriUygulama Stratejilerin fungf g Uygu m jyg jFungal Fungal

infeksiyoninfeksiyonProfilaksif

>15%EmpirikPre-emptif

Özgül tedavi

p

0%

RiskAsemptomatik

0%

Uzamış febrilnötropeninötropeni

N ifikRadyoloji, kültür,

seroloji

Non-spesifikİnfiltratlar, kültür

E. Annaise, 2005

Empirik v pre-emptif:prospektif randomize çalışmaprospektif randomize çalışma

Karışık çalışma grubu, uzamış nötropeni Haftada iki GM taramasıE-grubu: IV polyene ve birlikte ateş, diğer semptomlardan bağımsızPE-grubu: pnomoni, şok, deri lezyonları, sinüzit, izah edilemeyenMSS semptomları, hepatosplenik mikro-abseler, orbital

E grubu (150) PE grubu (143)

inflamasyon, evre 4 mukozit, Aspergillus kolonizasyonu, veya + serum GMI (≥ 1.5)

E-grubu (150) PE-grubu (143)Survi @ tedavi sonu 146 (%97.3) 136 (%95.1)Fungal inf.a bağlı ölüm 0 3 (%43)

ns

nsIFI (araya girenler dahil)AspergillusCandida

440

1385

< 0.02

Antifungal tedavi 94 (%62.7) 55 (%38.5)

Total hastane masrafı (ort.)/hasta € 25.306 € 24.465< 10-4

ns

Cordonnier et al. ASH 2006; abstr. 2019 & 2021

ns

E i ik A tif l T d iEmpirik Antifungal TedaviGerekli mi? (BII)Gerekli mi? (BII)

Kullanılabilecek ilaçlar– AmBisome® 3 mg/kg (AI)– Caspofungin 50 mg (AI)– Abelcet® 5 mg/kg (BI) – Vorikonazol 2 X 3 mg/kg (BI) g g– Fungizone® 0.5-1 mg/kg (B/DI)– Flukonazol 400 mg (CI)g ( )– İtrakonazol 200 mg (CI)

ECIL, 2005

IDSA 2008IDSA 2008 A i ik T d iA i ik T d iIDSA 2008IDSA 2008--Ampirik TedaviAmpirik Tedavi

Antibakteriyel tedaviye yanıt vermeyen uzamış ateşte ampirik olarak kullanılabilecek ilaçlarateşte ampirik olarak kullanılabilecek ilaçlar– Vorikonazol (AI) – İtrakonazol (AI)( )– Lip AmB (AI)– Caspofungin (AI)p g

Nötropeni süresi 10 günden kısa süren hastada i i f l i f k i b l k i ikinvaziv fungal infeksiyon bulgusu yoksa, ampirik antifungal tedavi önerilmez (BIII)

AI düzeyi: Etkinlik ve önemli klinik İyarar için güçlü kanıt, ŞİDDETLE

ÖNERİLİR. En az bir iyi ytasarlanmış randomize çalışmadan elde edilen kanıtelde edilen kanıt.

“Voriconazole”12 Hafta Başarılı Cevap Oranı

VoriAmphoB

12. Hafta Başarılı Cevap Oranı

Toplam (MITT) 53 32

Pulmoner veya 55 34Ekstra pulm ner 43 13Ekstra pulmoner 43 13

Allogeneik 32 13Diğer hemat. 63 38ğ

Diğer 50 32

Nötropenik 51 32Non nötropenik 54 32Non-nötropenik 54 32

Kesin IA 45 20Olası IA 60 37

Total (ITT) 50 28

-20 0 20 40 60Oranlarda farklılıklar (%) & %95 CI

20 0 20 40 60

Herbrecht et al, NEJM 2002; 347

Antifungal Tedavide Eski Dönem ve Yeni DönemEski Dönem ve Yeni Dönem

E ki Dö Y i Dö

“Amphotericin B-” Çeşitli tedavi olanakları

Eski Dönem Yeni Dönem

Amphotericin B temel taşıToksisite kısıtlayıcı

Çeşitli tedavi olanaklarıOral formülasyonlarda tolerasyon ve bulunurluk

Proflaksi & kronik tedavide sınırlı olanaklar

tolerasyon ve bulunurlukartışıPatojenlerin dağılımında olanaklar

Patojenlerin dağılımı sınırlı

j ğartışKombinasyon tedavisi

Kombinasyon tedavisi sıklıkla zor

bakımda standart?Maliyet !!!

Maliyet

P di t i’d V ik lPediatri’de Vorikonazol

n : 7 (4 Kız, 3 Erkek)Tanı : İnvazif aspergillozisM d Y 5 (2 13)Median Yaş : 5 (2–13)Asıl Tanı : ALL (3), AML (2), RAEB (1), SAA (1) İlk tedavi : Liposomal amphotericin B (AmBisome) 3–5 mg/kg/gmg/kg/gVoriconazole veriliş süresi : Median 8 (2–15) haftaCevap : TR – n : 2

PR – n : 2PR n : 2SH –n : 1Cevapsız –n : 2

Tolerasyon tümünde iyiTolerasyon tümünde iyiSONUÇ : Ölüm : n : 4 (İA)

S&S : n : 3 (Tanı sonrası +6, +5, +4 ay)

Cesaro S, Strugo L, Alaggio R, Voriconazole for invasive aspergillosis in oncohematological patients: a single-center pediatric experience, Support Care Cancer (2003) 11:722–727

TÜRKİYE VERİ TABANI TÜRKİYE VERİ TABANI --2006 2006 (26 merkezli)(26 merkezli)

Hasta Sayısı: 124/152

Atak Sayısı: 127/162 Atak Sayısı: 127/162

Kanıtlanmış IFI: 14

Kuvvetle Olası IFI: 49

Olası IFI: 64

IFI Olmayan Atak Sayısı: 35

KIFI KOIFI OIFI ToplampYaş 8.4±5.3 8.0±4.8 8.1±5.3 8.4±5.1

19ay-16y 11ay-17y 11ay-18y 10ay-18yy y y y y y y yCinsiyet Erkek 7 31 43 81Kadın 7 18 21 46Altta yatan hastalık Altta yatan hastalık Lösemi 11(%78.6) 36(73.5) 44(69) 91(72)ALL 6 27 25 58ALL 6 27 25 58AML 3 8 17 28Bifenotipik 2 0 0 2Bifenotipik 2 0 0 2JMML 0 1 2 3

KIFI KOIFI OIFI Toplamf ( ) ( ) ( )Lenfoma 0 2(4) 7(11) 9(7)

Hodgkin 0 0 1 1

NHL 0 2 4 6

Burkitt 0 0 2 2

Diğer 3(%21.4) 11(22.5) 13(20) 27(21)

Toplam 14(11) 49(38.5) 64(50.5) 127

KIA KOIA OIA ToplamAkciğer 1 17 38 56 (%44)Akciğer 1 17 38 56 (%44)

Sinüs 2 3 4 9 (%7)

Beyin* 2 2 3 7 (%5.5)

Yaygın** 6 5 14 25 (%20)

Kronik DKnd 0 5 5 10 (%8)

Kandidemi 0 16 0 16 (%12.5)

Diğer KC epiglot İnv Knd 0 4 (%3)Diğer KC,epiglot İnv.Knd 0 4 (%3)Toplam 14 49 64 127

K l IFI’l Kanıtlanmış IFI’lı H t l 14Hastalar : 14

YENİLİKLERYENİLİKLERposaconazole

micafunginposaconazole

anidulafungin

i lvoriconazole caspofungin

amphotericin B flucytosine fluconazole itraconazole

HERŞEY İÇİNHERŞEY İÇİN TEŞEKKÜRLER