WYKŁAD 7 ŚRODKI PSYCHODYSLEPTYCZNE I ICH WPŁYW NA ORGANIZM CZŁOWIEKA

WYKŁAD 7

ŚRODKI PSYCHODYSLEPTYCZNE

I ICH WPŁYW NA ORGANIZM CZŁOWIEKA

ŚRODKI PSYCHOSTYMULUJĄCE ŚRODKI PSYCHOSTYMULUJĄCE (PSYCHOPOBUDZAJĄCE(PSYCHOPOBUDZAJĄCE

- nazywane również halucynogeny, psychodeliki, psychomimetyki, fantastika, środki psychozowytwórcze- halucynogen (łac. alucinari – błądzić w myślach, majaczyć, bajdurzyć- znaczenie jedynie toksykologiczne i poznawcze- używano do przezwyciężenia zahamowań, uwolnienia podświadomości i racjonalizacji skrywanych potrzeb i kompleksów- wywołują objawy psychoz oraz słabe uzależnienie psychiczne- działanie halucynogenne może wykazywać ok. 100 substancji zawartych w różnych surowcach roślinnych

CHARAKTERYSTYKA HALUCYNOGENÓWCHARAKTERYSTYKA HALUCYNOGENÓW

- większość posiada pierścień indolowy (charakterystyczny dla 5-HT)

- inne np. fenyletyloaminy budową przypominają katecholaminy


Definicja halucynogenów:Definicja halucynogenów:

substancje, które zmieniają percepcję oraz nastrój, bez wyraźnego wpływu na autonomiczny układ nerwowy, metabolizm organizmu i aktywność psychomotoryczną

nie wywołują również objawów depresji ośrodkowego układu nerwowego


- percepcja i myślenie pod ich wpływem ulegają zaburzeniom, przypominając przeżywanie snu na jawie

- wszystkie halucynogeny, choć w różnym stopniu, mają działanie psychozowytwórcze – zdolność do wywoływania poszczególnych objawów psychotycznych (a nie typowych psychoz): omamów, objawów depersonalizacji, zaburzeń poczucia czasu, hiperstezji, parastezji, synestezji, euforii itp.


- wpływ na nastrój jest złożony, nie związany bezpośrednio z objawami euforii czy depresji psychicznej

- z punktu widzenia neurofizjologii ośrodkowe objawy działania leków psychodysleptycznych dają się sprowadzić do zaburzeń w magazynowaniu i analizie informacji sensorycznej

- prawdopodobnie nasilają dopływ bodźców aferentnych do tworu siatkowatego (struktura odpowiedzialna za regulację poziomu aktywności i integracji czynności jąder mózgu)

TWÓR SIATKOWATY - RASTWÓR SIATKOWATY - RAS


Klasyfikacja tej grupy środków nie jest jednoznaczna:

I grupaI grupazwiązki wykazujące podobieństwo budowy chemicznej do neuroprzekaźników 5-HT (LSD i psylocybina)i katecholamin (meskalina)

II grupaII grupazwiązki o budowie niepodobnej do neuroprzekaźników (kannbinole i fencyklidyna)


meskalina

LSDpsylocybina

LSD, PSYLOCYBINA I MESKALINALSD, PSYLOCYBINA I MESKALINA

LSD – dietyloamid kwasu D-lizergowego, lizergid, LSD-25LSD – dietyloamid kwasu D-lizergowego, lizergid, LSD-25- naturalnie występujący alkaloid sporyszu- środek o niezwykle silnym działaniu- dawka 1 μg/kg mc. może wywołać silny efekt psychotropowy

Meskalina i psylocybinaMeskalina i psylocybina- otrzymywane z kaktusa meksykańskiego i grzybów- przypominają w budowie LSD- znacznie słabsze wpływ halucynogenny niż LSD

LSDLSD

- wywołuje głównie halucynacje wzrokowehalucynacje wzrokowe, rzadziej słuchowe

- działanie psychotropowe ulega szybko tolerancji tolerancji krzyżowejkrzyżowej również wobec innych halucynogenów

- nie wywołuje objawów abstynencji psychicznej lub nie wywołuje objawów abstynencji psychicznej lub fizycznejfizycznej

- najpoważniejsze powikłania to bardzo silnie zaznaczone objawy psychotyczneobjawy psychotyczne, z panicznym lękiem, dysforią, urojeniami paranoicznymi (bad trip), prowadzących do niebezpiecznych zachowań

LSDLSD

- wielokrotne niespodziewane nawroty halucynacji wiele miesięcy czy lat po zaniechaniu stosowania (flashbacks)

- tolerancja wytwarza się już po 3-4 dniach stosowania

- początkowa wrażliwość wraca po podobnie długiej przerwie

LSDLSD

- brak modeli zwierzęcych do badań efektów halucynogenów w OUN- zaburzenie konstrukcji tworzenia sieci przez pająki

- mechanizm powstawania halucynacji po LSD wiąże się z wpływem na ośrodkowy układ serotoninergicznyośrodkowy układ serotoninergiczny- powinowactwo LSD do 5-HT, hamując aktywność serotoninowych jąder szwująder szwu (raphe nuclei) drogą pobudzenia pewnych autoreceptorówautoreceptorów- sugerowano, że uszkodzenie hamującego , uszkodzenie hamującego , kontrolnego wpływu 5-HTkontrolnego wpływu 5-HT na struktury przodomózgowia może być związane z powstawaniem omamów

LSDLSD

Teoria Teoria - uszkodzenie jąder szwu, zahamowanie syntezy endogennej 5-HT oraz rezerpina, obniżają wielkość progowej dawki LSD niezbędnej dla wywołania efektów psychotropowych ??

- efekty behawioralne są znacznie dłuższe i nie skorelowane ze mianami aktywności jąder szwu- dawki LSD potrzebne do wywołania działania psychotropowego są znacznie wyższe niż koncentracja potrzebna do całkowitego wysycenia miejsc wiązania trytowanego LSD w mózgu- neurony jąder szwu nie wykazują tolerancji na LSD w przeciwieństwie do efektów psychotycznych

LSDLSD

- LSD wpływa również na aktywność układu noradrenergicznego

- w pewnych testach zachowuje się jak agonista DA

- wpływa agonistycznie na receptory 5-HT2 w wywoływaniu omamów (5-HT2A)

LSDLSD

- efektom psychotropowym towarzyszy wzrost napięcia napięcia mięśniowego, ataksja, rozszerzenie źrenic, nudności, mięśniowego, ataksja, rozszerzenie źrenic, nudności, wymioty wymioty

- zaburzenia chromosomalnezaburzenia chromosomalne u dzieci matek przyjmujących w ciąży LSD – mechanizm nie wyjaśniony

- może wywoływać długotrwałe zaburzenia długotrwałe zaburzenia psychopatologiczne, ataki paniki i zachowania psychopatologiczne, ataki paniki i zachowania agresywneagresywne

- są to substancje potencjalnie bardzo niebezpiecznepotencjalnie bardzo niebezpieczne

FENCYKLIDYNAFENCYKLIDYNA

- związek zsyntetyzowany jako szybko działający podawany dożylnie lek znieczulający i analgetyczny- szybko rozpoznano jego siłę uzależniającą - pacjenci po wybudzeniu wykazywali dezorientację i miewali omamy- w użyciu klinicznym stosowano także pochodną fencyklidyny – ketaminęketaminę, też wywołującą uzależnienia

PCP

ketamina

FENCYKLIDYNAFENCYKLIDYNA

- najczęściej nadużywany środek psychomimetyczny- może wywoływać psychozy podobne symptomatologicznie do schizofrenii- mechanizm działania związany z blokowaniem w sposób niekompetycyjny receptorów NMDA dla aminokwasów pobudzających- konsekwencją jest uwalnianie DA w strukturach mezolimbicznych mózgu

KANNABINOLEKANNABINOLE

- najczęściej stosowane substancje psychodysleptyczne – przetwory konopi indyjskichs- substancje czynne: tetrahydrokannabinol

kannabinol anandamid


- MARIHUANA – suszone liście i kwiatostany- HASZYSZ – żywica/łodygi konopi


- główne miejsce działania kannabinoli – OUN

- powodują wystąpienie relaksacji psychicznej i stan dobrego samopoczucia (efekty do pewnego stopnia przypominają działanie etanolu)

- nasilają i zaostrzają percepcję bodźców wzrokowych i słuchowych


- objawy psychotropowe podobne do efektów działania LSD, ale mniej intensywne- wyraźne spowolnienie odczucia upływu czasu - wzmożenie apetytu i osłabienie pamięci- obniżona sprawność psychomotoryczna

- silne działanie analgetyczne i przeciwwymiotne- próby stosowania tych związków u chorych na nowotwory


Efekty obwodoweEfekty obwodowe

- tachykardia

- rozszerzenie naczyń skórnych (zaczerwienienie twarzy)

- spadek ciśnienia płynu gałkowego (efekt terapeutyczny w jaskrze)

- rozkurcz oskrzeli


- mechanizm działania nie jest znany

- odkryto jednak w mózgu receptory selektywnie receptory selektywnie wiążące aktywne substancje konopiwiążące aktywne substancje konopi

- receptory te należą do klasy receptorów związanych z klasy receptorów związanych z białkami Gbiałkami G – hamując aktywność cyklazy adenylanowej i czynność niektórych kanałów wapniowych

KANNABINOLEKANNABINOLE- najwięcej receptorów dla kannabinoli wykryto w: hipokampachhipokampach – zaburzenia pamięci móżdżek i istota czarnamóżdżek i istota czarna – spadek koordynacji i sprawności ruchowej jądra mezolimbicznejądra mezolimbiczne – kontrola procesów wzmocnienia pozytywnego

- obwodowy typ receptora dla kannabinoli różni się budową od ośrodkowego- występuje w układzie limfatycznymukładzie limfatycznym – oddziaływanie haszyszu na funkcje immunologiczne organizmu


Zainteresowanie medycyny (terminalna choroba terminalna choroba nowotworowanowotworowa) kannabinolami ze względu na ich działanie na:ciśnienie gałkoweczucie bóluodruch wymiotnynapięcie mięśniówki gładkiej oskrzeli

- zsyntetyzowano nawet stosowaną terapeutycznie pochodną kannabinoli – nabilonnabilon


- tolerancja na działanie kannabinoli rozwija się bardzo powoli- raczej nie obserwuje się uzależnienia fizycznego, jeśli wystąpi jest słabe- po odstawieniu kannabinoli obserwuje się efekty podobne do niektórych efektów po odstawieniu alkoholu etylowego lub opiatównudnościdysforiapocenie siętachykardia


- przedawkowanie – objawy uspokojenia, senności ale bez zaburzeń w funkcjach oddechowych i krążeniowych - nawet w małych dawkach kannabinole mogą powodować uspokojenie i euforię- wykazują działanie teratogenne i mutagenne w badaniach przedklinicznych na zwierzętach- powodują spadek poziomu testosteronu i zmniejszenie liczby plemników w nasieniu mężczyzn- trwałe zaburzenia psychiczne i stany apatii u osób stosujących kannabinole przez dłuższy czas

NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE

PATOFIZJOLOGIA BÓLUPATOFIZJOLOGIA BÓLU

- leczenie bólu to podstawowe zadanie lekarzy- środki przeciwbólowe – środki analgetyczneśrodki przeciwbólowe – środki analgetyczne

- czynniki powodujące uszkodzenie tkanek: zewnętrzne – mechaniczne, termiczne, chemiczne wewnętrzne – proces zapalny, nowotworowy

PATOFIZJOLOGIA BÓLUPATOFIZJOLOGIA BÓLUdroga przekazu bóludroga przekazu bólu uszkodzenie przekaźniki – substancja P, kininy, prostaglandyny, jony potasu i inne receptory bólowe (nocyceptory) rogi grzbietowe rdzenia motoneurony rogów przednich oraz neurony leżące w substancji galaretowatej i jądrze właściwym rogów tylnych

pobudzenie neuronów tworu siatkowatego tłumaczy:pobudzenie neuronów tworu siatkowatego tłumaczy: objawy ze strony automatycznego układu nerwowego w następstwie silnych doznań bólowych (rozszerzenie źrenic, silne pocenie, wstrząs) zwiększone napięcie mięśni w okolicach uszkodzonych tkanek


stymulacja przekaz sygnału rdzeń kręgowy

synapsa i uwalnianie wapniareceptory opioidowe

percepcja bólu


A.) Opiates affect the limbic system, which controls emotions, increasing pleasure, relaxation and contentment.

B.) The brainstem controls automatic activity, like breathing or coughing. Opiates can act on the brainstem to stop coughing or slow breathing.

C.) The spinal cord transmits pain signals from the body. Opiates act here to block pain messages.

PODZIAŁ LEKÓW PRZECIWBÓLOWYCHPODZIAŁ LEKÓW PRZECIWBÓLOWYCH

Narkotyczne leki przeciwbólowe – dawniej zwane Narkotyczne leki przeciwbólowe – dawniej zwane opiatamiopiatami

- podstawowy lek – morfinamorfina – alkaloid fenantrenowy występujący w opium- leki opioidowe lub egzogenne opioidy

Leki przeciwbólowe o działaniu przeciwgorączkowym –Leki przeciwbólowe o działaniu przeciwgorączkowym – „słabe” lub „małe” analgetyki„słabe” lub „małe” analgetyki

- nie są w stanie znieść silnych bólów np. po złamaniu kości czy nowotworowych

- znoszą bóle o mniejszym natężeniu np. głowy czy mięsni

ENDOGENNE OPIOIDYENDOGENNE OPIOIDY

- odkrycie czynnej substancji opium – morfiny, 1803-1806r- istnieją swoiste receptory opioidowe – różne ich typy o różnym znaczeniu fizjologicznym - przemawia to za istnieniem endogennych opioidów- obecnie wszystkie związki o powinowactwie do receptorów opioidowych – opioidy

receptor mu

receptor sigma

PODZIAŁ LEKÓW O POWINOWACTWIE DO PODZIAŁ LEKÓW O POWINOWACTWIE DO RECEPTORÓW OPIOIDOWYCHRECEPTORÓW OPIOIDOWYCH

- leki agonistyczne, „czyści agoniści” – morfinamorfina

- leki agonistyczne o słabych właściwościach antagonistycznych – pentazocynapentazocyna

- leki antagonistyczne o słabych właściwościach agonistycznych – nalorfinanalorfina

- leki antagonistyczne, „czyści antagoniści” – brak efektów przeciwbólowych – nalokson

MORFINA I INNE ALKALOIDY OPIUMMORFINA I INNE ALKALOIDY OPIUM

Opium zawiera dwa typy alkaloidów o różnych właściwościach farmakologicznych:

- alkaloidy fenantrenowealkaloidy fenantrenowe (morfina, kodeina, tebainamorfina, kodeina, tebaina)- alkaloidy benzyloizochinolinowealkaloidy benzyloizochinolinowe (papaweryna, papaweryna, noskapina, narceinanoskapina, narceina)

MORFINA I INNE ALKALOIDY OPIUMMORFINA I INNE ALKALOIDY OPIUM

Związki stosowane jako leki:MORFINADIONINAHYDROMORFANOKSYMORFON FOLKODYNAMETOPONKODEINADIHYDROKODEINAHYDROKODON

Inne:APOMORFINAPETIDYNALOPERAMIDDIFENOKSYLATPENTAZOCYNA

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNEWŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE- receptory opioidowe μμ, , σσ oraz κκ- aktywacja receptorów opioidowych powoduje zmiany stężeń wewnątrzkomórkowych cyklicznych nukleotydówstężeń wewnątrzkomórkowych cyklicznych nukleotydów- morfina hamuje aktywność pobudzanej przez prostaglandyny grupy E cyklazy adenylanowejgrupy E cyklazy adenylanowej (obniżanie temperatury ciała, nasilenie działania obniżanie temperatury ciała, nasilenie działania przeciwbólowegoprzeciwbólowego)- pobudzenie receptorów typu μμ, , σσ powoduje aktywację niektórych kanałów potasowychkanałów potasowych (efekty przeciwbóloweefekty przeciwbólowe)- wpływ na receptory wapniowe typu Nreceptory wapniowe typu N

- działanie obwodowe morfiny koncentruje się głównie na układzie pokarmowymukładzie pokarmowym

DZIAŁANIE OŚRODKOWEDZIAŁANIE OŚRODKOWE

- przeciwbóloweprzeciwbólowe działanie swoiste, występuje po dawkach morfiny nie wpływających na inne doznania zmysłowe nasilenie działania jest proporcjonalne do zastosowanej dawki bóle o miernym nasileniu – 5-10 mg s.c dokuczliwe, silne bóle – 15-20 mg łatwiej ustępują bóle tępe, przewlekłe (nowotworowe) bóle ostre (złamanie kości) wyższe dawki morfina znosi emocje towarzyszące doznaniom bólowym działa również na poziomie zakończeń nerwowych


- działanie uspokajającedziałanie uspokajające po przeciętnych dawkach leczniczych senność, utrudnienie koncentracji, spowolnienie procesów myślenia, zmniejszenie aktywności fizycznej

- dysforiadysforia – przy pierwszorazowym podaniu leku- euforiaeuforia – po wielokrotnym stosowaniu

- depresja czynności oddechowejdepresja czynności oddechowej zależna od zmniejszenia wrażliwości neuronów ośrodka oddechowego na ciśnienie cząsteczkowe CO2

czynność oddechowa zwalnia się i spłyca występuje po dawkach leczniczych opioidów


- działanie przeciwkaszlowedziałanie przeciwkaszlowe depresyjny wpływ na tzw. ośrodek kaszlu rdzenia przedłużonego

- wydzielanie dokrewne osi przysadka-podwzgórzewydzielanie dokrewne osi przysadka-podwzgórze uwalnianie wazopresyny – zmniejszenie wydalania moczu hamowanie FSH, LH, TSH morfina hamuje uwalnianie ACTH pod wpływem czynników stresowych w czasie wymiotów opioidy nasilają wydzielanie ACTH obniżenie temperatury ciała

DZIAŁANIE OŚRODKOWEDZIAŁANIE OŚRODKOWE- wpływ na ośrodek wymiotnywpływ na ośrodek wymiotny działanie dwufazowe pobudzenie ośrodka wymiotnego – po pierwszorazowym podaniu (5 mg) zahamowanie ośrodka wymiotnego – po dłuższym stosowaniu opioidów

- obniżenie progu drgawkowegoobniżenie progu drgawkowego na skutek hamowania przekaźnictwa GABA po bardzo dużych dawkach mogą wystąpić drgawki

- silne zwężenie źrenicsilne zwężenie źrenic charakter ośrodkowy i charakterystyczne dla zatrucia morfiną – szpilkowate źrenice cecha charakterystyczna uzależnionych

DZIAŁANIE OBWODOWEDZIAŁANIE OBWODOWE

- zwiększenie napięcia mięśni gładkich zwiększenie napięcia mięśni gładkich z wyjątkiem mięśni gładkich naczyń krwionośnych i macicy skurcz odźwiernika – dłuższe przebywanie treści pokarmowej w żołądku zaparcia spastyczne –wykorzystywane w niektórych typach biegunek wzrost ciśnienia w drogach żółciowych utrudnienia w oddawaniu moczu

DZIAŁANIE OBWODOWEDZIAŁANIE OBWODOWE

- inne działanie obwodoweinne działanie obwodowe uwalnianie histaminyuwalnianie histaminy – niebezpieczne szczególnie u chorych na dychawicę uwalnianie histaminy – nieznaczne rozszerzenie naczyń krwionośnych i obniżenie ciśnienia tętniczegonaczyń krwionośnych i obniżenie ciśnienia tętniczego uwalnianie histaminy – odczyny skórneodczyny skórne opioidy na ogół nie wykazują istotnego wpływu na opioidy na ogół nie wykazują istotnego wpływu na układ krążeniaukład krążenia hamowanie czynności skurczowych macicyhamowanie czynności skurczowych macicy, znacznie wydłużając poród przechodzą dobrze przez barierę łożyskowąbarierę łożyskową i wywołują depresję ośrodka oddechowego noworodkówdepresję ośrodka oddechowego noworodków

WCHŁANIANIE I DROGI PODANIA MORFINYWCHŁANIANIE I DROGI PODANIA MORFINY- wchłanianie z przewodu pokarmowegowchłanianie z przewodu pokarmowego – niepełne, powolne (wchłania się 15-70%)

- wchłanianie na drodze dyfuzji biernejdyfuzji biernej- łatwiej wchłaniają się pochodne morfiny- wchłanianie wolne, ale szybki metabolizmwchłanianie wolne, ale szybki metabolizm

- efekt przeciwbólowy przy podaniu doustnym morfiny – bardzo wysokie dawki (8-10-krotnie większe jak przy 8-10-krotnie większe jak przy podaniu pozajelitowym) pierwszy raz podaniu pozajelitowym) pierwszy raz - 2-3-krotne dawki po kilkurazowym stosowaniu2-3-krotne dawki po kilkurazowym stosowaniu

- lecznictwo – łagodzenie doznań bólowych w lecznictwo – łagodzenie doznań bólowych w zejściowych stanach chorób nowotworowychzejściowych stanach chorób nowotworowych

WCHŁANIANIE I DROGI PODANIA MORFINYWCHŁANIANIE I DROGI PODANIA MORFINY

- szybkość i czas efektu przeciwbólowego zależą od drogi podania- podanie dożylne (10 mg) – maksymalne działanie po 20-30 min.- podanie domięśniowe lub podskórne (10 mg) – 60-90 min.- działanie przeciwbólowe utrzymuje się ok. 3-4 godz. po podaniu dożylnym i 4-5 godz. po podskórnym- wstrzyknięcia podpajęczynówkowe i nadtwardówkowe oraz w okolice zwojów międzykręgowych (0.5-6 mg), a czas działania 12-48 godz.

DYSTRYBUCJA I METABOLIZM MORFINYDYSTRYBUCJA I METABOLIZM MORFINY- stosunkowo słabo przenika do OUNsłabo przenika do OUN, łatwiej przenikają jej pochodne- wyższe stężenia w nerkach, płucach, wątrobie i nerkach, płucach, wątrobie i śledzionieśledzionie- nie kumuluje się, po 24 godz obserwuje się jego śladowe ilości w tkankach, wydala się 90% związku- główny proces metaboliczny w wątrobiewątrobie (sprzęganie morfiny z kwasem glukuronowymkwasem glukuronowym)- pochodne wydalane z moczemmoczem- niewielkie ilości stwierdzane w kalekale (wydalanie z żółciążółcią, 7-10%)- długotrwałe doustne stosowanie morfiny – więcej 6-6-glukuronidu morfiny o silnym działaniu przeciwbólowymglukuronidu morfiny o silnym działaniu przeciwbólowym – mniej nieczynnego 3-glukuronidu morfinymniej nieczynnego 3-glukuronidu morfiny – zwalczanie zwalczanie bólów nowotworowychbólów nowotworowych

OSTRE ZATRUCIE MORFINĄOSTRE ZATRUCIE MORFINĄ

- następstwo przedawkowania morfiny

- duże upośledzenie czynności oddechowej z sinicą- obniżenie ciśnienia tętniczego

- nasilenie senności przechodzące w głęboką śpiączkę- obniżenie temperatury ciała- zmniejszenie napięcia mięśni szkieletowych, osłabienie lub zniesienie odruchów- drgawki

- bardzo silne zwężenie źrenic

TOLERANCJA, ZALEŻNOŚĆ I ODSTAWIENIETOLERANCJA, ZALEŻNOŚĆ I ODSTAWIENIE

- tolerancja o charakterze krzyżowymtolerancja o charakterze krzyżowym- szybka tolerancja na działanie przeciwbólowe i przeciwbólowe i euforyzujące, a także działanie wymiotne i euforyzujące, a także działanie wymiotne i przeciwkaszloweprzeciwkaszlowe, słabsza na depresyjne na ośrodek oddechowy- brak tolerancji na spastyczne działanie (zaparcia) oraz spastyczne działanie (zaparcia) oraz miozę (szpilkowate źrenice)miozę (szpilkowate źrenice)- tolerancja po 3 tygodniach ciągłego stosowania- zależność fizyczna i psychicznazależność fizyczna i psychiczna- zespół abstynencjizespół abstynencji – dysforia, łzawienie, katar, bezsenność, zlewne poty, podwyższenie ciśnienia tętniczego, drżenie mięśni, bolesne skurcze jelit, stany deliryczne, drgawki, zapaść

TOLERANCJA, ZALEŻNOŚĆ I ODSTAWIENIETOLERANCJA, ZALEŻNOŚĆ I ODSTAWIENIE

- zależność psychofizyczna wywołana przez morfinę jest bardzo szybka, ale szybciej działa heroina- heroina – DIACETYLOMORFINAheroina – DIACETYLOMORFINA - łatwiej przenika do OUN- nie stosowania w klinice

- leczenie zależności fizycznejleczenie zależności fizycznej przejście z zależności niekontrolowanej w kontrolowaną (doustną) – METADON, LEWOMETADYL, METADON, LEWOMETADYL, NALTREKSON, BUPRENORFINANALTREKSON, BUPRENORFINA stopniowa detoksykacja resocjalizacja i utrwalenie uzyskanych wyników leczenia

ZASTOSOWANIE KLINICZNEZASTOSOWANIE KLINICZNE

- działanie leków wyłącznie objawoweobjawowe

- zwalczanie bóluzwalczanie bólu – w chorobie nowotworowej

- najkorzystniejsze doustne stosowanie morfiny

- działanie przeciwkaszlowedziałanie przeciwkaszlowe (kodeina, dihydrokodeina)

- silne działanie zapierające – nie wykorzystywane klinicznie

FARMAKOTERAPIA UZALEŻNIEŃ

LEKI DZIAŁAJĄCE NA UKŁAD DALEKI DZIAŁAJĄCE NA UKŁAD DA

- NAJSKUTECZNIEJSZĄ METODĄ FARMAKOTERAPII NAJSKUTECZNIEJSZĄ METODĄ FARMAKOTERAPII UZALEŻNIEŃ POWINNA BYĆ BLOKADA RECEPTORÓW UZALEŻNIEŃ POWINNA BYĆ BLOKADA RECEPTORÓW DA – wg TEORII DOPAMINOWEJ UZALEŻNIEŃDA – wg TEORII DOPAMINOWEJ UZALEŻNIEŃ

- częściowy antagonista receptorów Dczęściowy antagonista receptorów D33 – – BP897BP897 hamuje poszukiwanie kokainy u myszy częściowi antagoniści receptora Dczęściowi antagoniści receptora D33 z jednej strony będą z jednej strony będą

pobudzać receptory w przypadku deficytu, a hamować w pobudzać receptory w przypadku deficytu, a hamować w przypadku nadmiaru neuroprzekaźnikaprzypadku nadmiaru neuroprzekaźnika mógłby być również stosowany w terapii uzależnień związanych z nagrodami naturalnymi – nadmierny apetyt i nadwaga

LEKI HAMUJĄCE NAPŁYW WAPNIALEKI HAMUJĄCE NAPŁYW WAPNIA

- blokery kanału wapniowego Lblokery kanału wapniowego L

stosowane jako leki krążeniowe, a także nasilają działanie przeciwbólowe i zmniejszają tolerancję na to działanie opioidów

blokada tych kanałów znosi ekspresję i wytwarzanie uzależnienia opiatowego u szczurów

blokują nagradzające działanie morfiny, kokainy i amfetaminy

ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW NMDAANTAGONIŚCI RECEPTORÓW NMDA

- antagoniści receptora NMDA (kompetytywni i niekompetytywni oraz antagoniści miejsca glicynowego hamują rozwój i ekspresję abstynencji opiatowej

- hamują różne rodzaje sensytyzacji (receptorów DA, behawioralną po morfinie i psychostymulantach)

- MEMANTYNAMEMANTYNA – m. in. hamuje warunkową odpowiedź motoryczną po kokainie, hamuje samopobieranie kokainy, hamuje nagradzające działanie alkoholu, morfiny

- IBOGAINAIBOGAINA – złoty środek na uzależnienia

LEKI AKTYWUJĄCE UKŁAD GABALEKI AKTYWUJĄCE UKŁAD GABA

- inhibitor transaminazy GABA (inhibitor transaminazy GABA (γγ-winyl-GABA-winyl-GABA)) GVGGVG – nieodwracalny inhibitor transaminazy GABA hamuje działanie nikotyny wykazuje działanie w uzależnieniu od kokainy hamuje uwalnianie DA w NAc po metamfetaminie, heroinie, etanolu

- antagonista receptora GABAantagonista receptora GABABB ( (baklofenbaklofen)) hamował nagradzające działanie kokainy hamuje głód kokainy oraz alkoholu

TERAPIE SUBSTYTUCYJNETERAPIE SUBSTYTUCYJNE

- stosowane leki wiążą się z punktami uchwytu z inną charakterystyką niż substancje uzależniające – łączenie powolne, ale długotrwałe, w wyniku czego pod wpływem podanego później narkotyku nie dochodzi do gwałtownego pobudzenia układu nagrody

- metadon i L-alfa-acetylometadol (LAAM)metadon i L-alfa-acetylometadol (LAAM) – terapia heroiny i innych opioidów- buprenorfinabuprenorfina – terapia opioidów, skuteczność porównywalna z metadonem, jest to częściowy agonista receptora mi i antagonista receptora kappa- GBR 12909GBR 12909 – inhibitor wychwytu DA, terapia kokainy

LEKI DZIAŁAJĄCE OBWODOWOLEKI DZIAŁAJĄCE OBWODOWO

- możliwość działania przeciw uzależnieniom – tworzenie leków przechwytujących molekuły narkotyków zanim osiągną ostateczny cel i ich neutralizacja w czasie podróży do mózgu

- obwodowe blokery narkotyków – przewagiobwodowe blokery narkotyków – przewagi: ich projektowanie nie wymaga znajomości szczegółów mechanizmów działania na neurony mogą być skuteczne przeciw narkotykom o wielu punktach uchwytu będą chronić przed działaniami obwodowymi narkotyków (związanymi głównie z układem krążenia i pokarmowym)

LEKI DZIAŁAJĄCE OBWODOWOLEKI DZIAŁAJĄCE OBWODOWO

- obwodowe blokery modelowane są na wzór enzymów i przeciwciał- przeciwciała przeciwko kokainie, fencyklidynie czy nikotynie tworzą z narkotykiem kompleks zbyt duży, aby pokonać barierę krew-mózg

- konstrukcja leków zwiększających metabolizm narkotyków

- tworzenie przeciwciał, które wiążą się z narkotykiem i niszczą go

IMMUNIZACJAIMMUNIZACJA- połączenie molekuły kokainy z nośnikiem białkowym, pobudzającym odpowiedź immunologicznąodpowiedź immunologiczną

- organizm (myszy) wytwarza swoiste przeciwciałaswoiste przeciwciała przeciwko nim i narkotyk jest wiązany we krwi

- odpowiedź immunologiczna zapobiega przechodzeniu kokainy do mózgu

- efekt jest długotrwały, ponad rok- szczepionka w fazie badań klinicznych

- przeciwciała wiążą również aktywne metabolity aktywne metabolity kokainy bez wpływu na pochodne nieaktywnekokainy bez wpływu na pochodne nieaktywne

IMMUNIZACJAIMMUNIZACJA

- szczepionki przeciwko fencyklidynie

- monoklonalne fragmenty immunoglobuliny G wiążące z dużym powinowactwem fencyklidynę (antiPCP-FabantiPCP-Fab)

- później pełne immunoglobuliny (antiPCP- IgGantiPCP- IgG)

- immunoglobulina ta obniża poziom fencyklidyny w mózgu oraz blokuje jej efekty behawioralne i związków pochodnych

- zastosowanie w odtruwaniu osób, które przedawkowały związek, a także do ochrony płodów kobiet biorących fencyklidynę w czasie ciąży

ENZYMYENZYMY

- enzymy krwi są zdolne do metabolizowania kokainy, ale nie mogą szybko neutralizować dużej ilości narkotyku

- niski poziom butylocholinesterazy (BChEbutylocholinesterazy (BChE) w krwi powodem ostrego zatrucia kokainą

- zwiększenie aktywności BChE może zwiększyć skuteczność leczenia przedawkowania kokainy

- skonstruowano mutanta BChE – A328YA328Y, który będzie mógł znaleźć zastosowanie w intensywnej terapii przedawkowania kokainy

PRZECIWCIAŁA KATALITYCZNEPRZECIWCIAŁA KATALITYCZNE

- połączenie taktyki przeciwciał i enzymów – przeciwciała przeciwciała katalitycznekatalityczne

- wiążą się one z cząsteczkami kokainy i katalizują jej degradację

- po związaniu z przeciwciałem molekuła kokainy po związaniu z przeciwciałem molekuła kokainy przybiera taką konformację, w której szybkość jej przybiera taką konformację, w której szybkość jej hydrolizy jest przyspieszanahydrolizy jest przyspieszana

- skonstruowano przeciwciała mAB 15A10, testowane u szczórów

DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘDZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ

Documents

WYKŁAD 7 ŚRODKI PSYCHODYSLEPTYCZNE I ICH WPŁYW NA ORGANIZM CZŁOWIEKA