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Homocistinuria
Homocisteína
Clasificación y recursos externosCIE-10 E72.1
(http://eciemaps.mspsi.es/ecieMaps/browser/index_10_2008.html#search=E72.1)
CIE-9 270.4(http://eciemaps.mspsi.es/ecieMaps/browser/index_9_mc.html#search=270.4)
OMIM 236200 (http://omim.org/entry/236200)
DiseasesDB 5991 (http://www.diseasesdatabase.com/ddb5991.htm)
MedlinePlus 001199 (http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/001199.htm)
eMedicine derm/708 (http://www.emedicine.com/derm/topic708.htm#)
MeSH D006712 (http://www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2008/MB_cgi?field=uid&term=D006712)
Aviso médico
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HomocistinuriaDe Wikipedia, la enciclopedia libre
Se denominahomocistinuria a ungrupo de enfermedadesmetabólicas pocofrecuentes que secaracterizan porpresentar un nivelelevado del aminoácidohomocisteína en elplasma sanguíneo y unconsecuente aumentode homocisteína en laorina. El trastornoaparece en elnacimiento y a medidaque el individuo creceaparece un fenotipocaracterístico y muyparecido al síndromede Marfan y elsíndrome de X frágil.La forma más comúnde la enfermedad y lade mayor importanciaen el adulto, es ladeficiencia de enzimacistationina betasintetasa.1 Es lasegunda causa másfrecuente deaminoacidopatíasdespués de lafenilcetonuria. Sehereda con carácterautosómico recesivo.2
Los niveles de homocisteína elevados en sangre guardan una estrecha relación con aterosclerosis prematura,trombosis recurrentes de arterias coronarias, cerebrales o periféricas, trombosis venosa y recientementedescubierto, con el riesgo de desarrollar mal de Alzheimer. Estudios científicos recientes han mostrado queincluso los niveles moderadamente elevados de homocisteína aumentan el riesgo de enfermedad de las arteriascoronarias, cerebrales, periféricas y de la muerte cerebrovascular.3
Un metanálisis de 27 estudios[¿por quién?] calculaba que cada aumento de 5 µmol/L en el nivel de la
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homocisteína aumenta el riesgo para la enfermedad de la arteria coronaria en el 60% en hombres y en el 80% enmujeres, que es equivalente al efecto de un aumento de 20 mg/dL en colesterol total del plasma.
Debido a que los folatos (derivados del ácido fólico) participan en la degradación metabólica de lahomocisteína, los niveles plasmáticos de este aminoácido muestran una fuerte correlación inversa con laingestión dietética y con los niveles en plasma de folatos.
Índice1 Patogenia
1.1 Metabolismo de la homocisteína1.2 Transulfuración1.3 Remetilación
2 Fisiopatología2.1 Daño oxidativo2.2 Efectos directos de la homocisteína y de la homocistina2.3 Alteraciones del endotelio2.4 Efectos sobre el metabolismo del óxido nitroso (NO)2.5 Alteraciones dependientes de la tiolactona de homocisteína
3 Etiología3.1 Nutricionales3.2 Edad y sexo3.3 Drogas y medicamentos
4 Genética4.1 MTHFR4.2 CBS4.3 MS
5 Diagnóstico6 Tratamiento7 Referencias8 Bibliografía
PatogeniaLa homocisteína es un aminoácido azufrado, no proteinógeno, es decir, que no forma parte de las proteínas. Esel producto intermedio del metabolismo de los aminoácidos metionina y cistina. Por lo tanto, es producida ydegradada de manera normal dentro del organismo. Es importante desde el punto de vista metabólico, porqueparticipa en la transferencia de grupos metilo (-CH3).
Metabolismo de la homocisteína
La homocisteína no se incorpora a través de la dieta en los vertebrados, sino que aparece como derivada delmetabolismo de la metionina, otro aminoácido, que forma parte de las proteínas. La metionina, procedente de ladieta o de la degradación de las proteínas propias del organismo, es transformada dentro de las células a
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Ciclo metabólico de la homocisteína.
homocisteína mediante tres reacciones sucesivas. Esta es la únicafuente de homocisteína en vertebrados. A nivel de la homocisteína,el metabolismo se bifurca en dos rutas metabólicas, llamadas de latransulfuración y de la remetilación.
Transulfuración
La homocisteína se transforma a cisteína mediante dos reaccionesdependientes de la vitamina B6.
1. La reacción es catalizada por la cistationina beta-sintasa y enella, la homocisteína se condensa con una molécula de serinapara formar cistationina. En condiciones fisiológicas estareacción es irreversible (Homocisteína + Serina --> Cistationina).
2. La cistationina gamma-liasa cataliza la formación de cisteína y alfa-oxobutirato a partir de la cistationina(Cistationina --> Cisteína + Alfa-Oxobutirato).
Remetilación
Se añade un grupo metilo a la homocisteína para formar metionina mediante dos rutas metabólicasindependientes, en las que participan respectivamente las enzimas 5-metil-tetrahidrofolato-homocisteína S-metiltransferasa y la betaína-homocisteína metiltransferasa.
La primera de estas enzimas se encuentra en la mayoría de las células y requiere de 5-metiltetrahidrofolatocomo fuente de grupos metilo y de metilcobalamina como cofactor.
La segunda, se encuentra en el hígado y, en menor proporción, en riñones y glándulas suprarrenales; empleandobetaína como fuente de grupos metilo.
La acción de ambas reacciones permite conservar la metionina y mantener ciertas concentraciones de S-adenosilmetionina. En humanos, aproximadamente el 50% de la homocisteína es convertida en metioninamediante remetilación.
Fisiopatología
Numerosos estudios[¿por quién?] con modelos in vitro, así como con animales de experimentación en vivo, yalgunas investigaciones clínicas han tratado de establecer los mecanismos íntimos de la posible relación causa-efecto entre hiperhomocisteinemia y aterogénesis.
Sin embargo, es necesario aclarar que toda esta información debe interpretarse con la necesaria cautela y crítica,ya que muchos de los datos obtenidos en estudios in-vitro hacen uso de condiciones que difícilmente seanconseguidas in-vivo, por lo que no existe una verdadera correlación entre ambos tipos de estudio.[cita requerida]
Aunque aquí se examinan los posibles mecanismos por separado se hará evidente que el daño total es más bienla sumatoria de un conjunto de vías y efectos que se encuentran íntimamente relacionados.
Daño oxidativo
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Durante la autoxidación de la homocisteína se generan como productos derivados, potentes especies reactivasde oxígeno, tales como el anión superóxido, el peróxido de hidrógeno y el anión hidroxilo.
Estas especies de oxígeno reactivo pueden provocar disfunción endotelial, con el consiguiente daño de la paredvascular y sus graves consecuencias:
-Regulación vasomotora alterada.
-Cambio del fenotipo antitrombótico.
-Activación y agregación plaquetaria.
-Activación de la elastasa.
-Aumento de la deposición de Ca2+ en la íntima arterial.
-Peroxidación de los lípidos que forman parte de las lipoproteínas plasmáticas (en especial de las lipoproteínasde baja densidad (LDL), con la formación de hidroxicolesteroles altamente aterogénicos).
-Degradación de ácidos grasos polinsaturados.
-Formación de lisolecitina y modificación aldehídica de los restos de lisina de la Apo B100, con losconsiguientes efectos citotóxicos y aterogénicos.
Efectos directos de la homocisteína y de la homocistina
Existen estudios en los que consta el efecto estimulante de la homocisteína sobre la síntesis de ADN en célulasmusculares lisas(CMLs) en cultivo, obtenidas de vasos sanguíneos de humanos.
El efecto es bifásico, o sea, dividido en dos etapas claramente delimitadas:
Primero se observa que al aumentar la concentración de homocisteína en el medio de cultivo, se produce unincremento de la intensidad de la biosíntesis de ADN. Sin embargo a concentraciones mucho mayores, quesobrepasan los límites patofisiológicos, se observa una marcada inhibición en la síntesis de ADN.
También se ha observado un efecto bifásico en la actividad colagenasa medida por zimografía en la matrizextracelular de la pared vascular; causado por la concentración de homocisteína.
Existen trabajos en los que se reporta la inhibición o el bloqueo que ejerce la forma reducida de este aminoácidosobre la interacción del activador tisular de plasminógeno con la anexina, esto puede provocar cambio delpatrón antitrombótico de las células endoteliales de la pared vascular.
Al parecer, según un trabajo de Jacobsen; las células endoteliales provenientes de la aorta de humanos sonincapaces de expresar, al menos en cultivo, la forma activa de la cistationina b -sintasa (CBS). Lo cual provocaque esta células sean incapaces de iniciar el catabolismo de la homocisteína por la vía de la transulfuración,tornándolas por lo tanto, mucho más susceptibles a los incrementos de su concentración.
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El mismo autor reporta que su grupo de investigación demostró que concentraciones de homocisteína del ordende los 10 a 50 m mol/L estimulan la expresión de la proteína quimiotáctica-1 (PQ-1) en células endotelialesaórticas en cultivo, efecto que no se logró con otros amino-ácidos azufrados (cisteína, cistina, metionina yhomocistina).
La PQ-1 es un potente agente quimiotáctico para monocitos que pertenece a la familia de las quimiocinas C-C,por lo que este resultado apunta a uno de los fenómenos involucrados en la fisiopatología de la aterosclerosis:respuesta inflamatoria de la pared vascular, que en este caso es producida por la elevada concentración dehomocisteína.
Por otro lado, resultan de interés los resultados experimentales de Tyagi, quien trató de demostrar que la formaoxidada de la homocisteína, la homocistina, puede causar alteraciones ateroscleróticas prematuras en el corazón.
El autor cultivó células musculares lisas aisladas de las arterias coronarias de corazones humanos concardiomiopatía idiopática. La adición de homocistina a los cultivos produjo un evidente aumento del número decélulas musculares lisas, o sea, se estimuló la proliferación de estas células. Sin embargo este efectoproliferativo fue bloqueado por la adición del agente antioxidante N-acetil cisteína (NAC).
También la homocistina indujo la síntesis de colágeno en una forma dependiente del tiempo y de la dosis, efectoque se logró inhibir al añadir al medio de cultivo NAC o glutatión reducido.
Por último, logró demostrar que proteínas de 25 a 40 kDa encontradas en la membrana plasmática y el citosolde estas células en cultivo, son capaces de ligar homocistina; efecto que fue inhibido por la NAC.
El autor sugiere que estas proteínas pueden ser receptores específicos para la homocisteína oxidada, con esto seabre un interesante campo de investigación.
Alteraciones del endotelio
El endotelio es un tejido conformado por células que actúan como una barrera estructural entre la sangre y eltejido adyacente, controlan el tono arterial, la proliferación del músculo liso, la agregación plaquetaria, laadhesión de monocitos, la inflamación y en especial la hemóstasis, secretando sustancias que promueven oinhiben la coagulación.
Cuando ocurre una lesión a nivel interno del sistema vascular, se activa la cascada de coagulación, generándoseun coágulo en el sitio del daño. Dependiendo de la gravedad y de la concurrencia, se puede generar unatrombosis, que no es más que el bloqueo de un vaso sanguíneo por un coágulo. Esta puede provocar unareducción del espacio interno de la vena o arteria, ocasionando una disminución en el flujo sanguíneo, aumentode presión arterial, arterogénesis, entre otros, conllevando al desarrollo de una enfermedad cardiovascular
McDowell y Lang (2000), realizaron un estudio donde evaluaron la función endotelial en respuesta a laadministración de cierta cantidad de metionina (0.1g/kg) en pacientes sanos.
Para esto, realizaron un ensayo donde observaron los cambios producidos la pared de la arteria braquial,tomando cada cierto intervalo de tiempo muestras de sangre para evaluar el nivel de homocisteína y metionina.
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Observaron que al suministrar metionina en un plazo entre 4-8 horas los niveles de homocisteína se disparabanentre valores de 20-30µmol/L. Además midieron el grado de disfunción endotelial a través de los cambiosobservados en el flujo sanguíneo, reflejados por el grado de dilatación del vaso.
Encontraron que altos niveles de homocisteína disminuyen el diámetro del vaso, promoviendo lavasoconstricción.
Existen reportes que demuestran que también puede ocurrir un incremento en la actividad del factor tisular, (unade las proteínas que inician la cascada de coagulación) y en consecuencia desencadenar la coagulación,favoreciendo la formación de trombos.
En un estudio realizado por Fryer y colaboradores en 1993, se demostró que concentraciones homocisteínasimilares a la de pacientes con hiperhomocisteinemia, promueven la activación del factor tisular entre un 25 aun 100% más de lo normal.
Esto fue estudiado en el curso del tiempo incubando células endoteliales de la vena del cordón umbilicalhumano (HUVE) con grandes cantidades de homocisteína.
Los investigadores pudieron observar un aumento en la actividad del factor tisular, respecto a muestrascontroles, dentro de las 6 a 8 horas del aumento en la concentración de homocisteína en el medio de cultivo.
El tiempo en el que se observó la mayor actividad del factor tisular varió proporcionalmente con laconcentración de homocisteína.
También realizaron un ensayo donde hicieron reaccionar un inhibidor de grupos sulfidrilo (NEM) conhomocisteína en proporciones molares (NEM-Hcy) de 2,5:10; 5:10 y 10:10 durante un período de 15 min, paradespués aplicarlas sobre células HUVE para así evidenciar la actividad del factor tisular.
Encontraron que a mayores cantidades de inhibidor el efecto de activación sobre el factor tisular era menor.
En el mismo trabajo, Fryer y colaboradores (1993) demostraron mediante análisis por RT-PCR, que ocurre unaumento en la cantidad de ARNm correspondiente al factor tisular, hasta de 4 veces; después de incubar lascélulas con homocisteína por 3 horas.
Estos hallazgos parecen demostrar que la homocisteína aumenta la actividad del factor tisular, por un aumentoen la expresión del gen, y que para esta capacidad promotora de la homocisteína, es fundamental el grupo -SHdel aminoácido.
Efectos sobre el metabolismo del óxido nitroso (NO)
El endotelio de los vasos sanguíneos es capaz de producir un compuesto de acción vasodilatadora, el óxidonitroso (NO), que actúa sobre las células musculares lisas del vaso sanguíneo haciéndolas relajarse.
La incapacidad del endotelio para sintetizar NO provoca una incapacidad del vaso sanguíneo para controlar sutono muscular, lo cual recibe el nombre de "disfunción endotelial"
La exposición por largo tiempo de las células endoteliales a la homocisteína puede producir una disminución dela disponibilidad de NO por 2 vías:
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Efecto del óxido nitroso y del oxígeno molecular sobre lahomocisteína.
-a) por afectación de su síntesis; ya sea directamente, mediado por especies reactivas del oxígeno o productos dela peroxidación lipídica (Un posible inhibidor de la óxido nitroso sintetasa (NOS), es la dimetil-argininaasimétrica (ADMA), la cual actúa como uninhibidor competitivo. Esto provoca el desacople dela síntesis de NO, y la generación de agentesaltamente oxidantes, que a su vez disminuirán ladisponibilidad del NO. El ADMA es producido apartir de proteínas metiladas en residuos de argininapor la acción de la proteína arginina N-metiltransferasa (PRMTs), la cual utiliza S-adenosilmetionina como donador de grupos metilo.La actividad de PRMT es regulada por lasconcentraciones de S-adenosilmetionina (SAM) y S-adenosilhomocisteína (SAH). La primera en altasconcentraciones promueve la actividad de PRMTmientras que altas concentraciones de SAH inhibenla actividad de PRMT).
-b) por agotamiento del gas ya formado, ya que elNO reacciona con la homocisteína para formar S-nitroso-homocisteína. Con esto se crea una especie de círculovicioso que agrava aún más el daño oxidativo y bloquea el efecto vasodilatador de este peculiar mensajeroquímico.
Sin embargo, en las células musculares lisas es otro el efecto, Welch y equipo reportan que la homocisteínapromueve, ya sea directamente o mediada por especies reactivas del oxígeno, el aumento de la producción deNO en estas células, debido a una inducción de la sintetasa de óxido nítrico 2 (NOS 2) medida por el NFkB, locual habla a favor de la acción mitogénica de la homocisteína, pues se ha demostrado el papel del mencionadofactor de transcripción para la proliferación de células musculares lisas en cultivo.
Alteraciones dependientes de la tiolactona de homocisteína
La tiolactona de homocisteína casi siempre se produce en ínfimas cantidades, pero al aumentarsignificativamente la concentración del aminoácido circulante puede incrementarse su formación y puedeconducir a las situaciones siguientes:
-Combinación con partículas de LDL, lo que trae como consecuencia su agregación y captación por losmacrófagos de la íntima arterial formando las famosas "células espumosas" de la placa de ateroma en fomación.
-Conjugación con proteínas intracelulares y de secreción, lo que conduce a alteraciones del metabolismooxidativo, con esto se refuerza el daño oxidativo.
(Nota: McCully también ha sugerido el posible estímulo de la formación de fosfoadenosina fosfosulfato porparte de la tiolactona de homocisteína, lo que favorece la producción y la deposición de glicosamino glicanossulfatados en la matriz extracelular de la pared vascular, por parte de las células musculares lisas).
Etiología
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Existen varios factores que determinan una elevación de los niveles de homocisteína en plasma, unosambientales y otros de origen genético, entre los primeros podemos destacar:
Nutricionales
Una ingesta baja de vitaminas B6, B12 y ácido fólico pueden determinar una hiperhomocisteinemia, debido aque estas vitaminas son necesarias como cofactores para la degradación de la Hcy. Del mismo modo unsíndrome de malabsorción puede determinar una hiperhomocisteinemia secundaria, por falta de vitaminas.
Edad y sexo
Los niveles de homocisteína aumentan con la edad y son mayores en hombres que en mujeres, posiblementedebido a las diferencias en las concentraciones de vitaminas y hormonas; aunque también porque la formaciónde homocisteína está vinculada a la síntesis de creatina/creatinina; la cual es proporcional a la masa muscular.
Drogas y medicamentos
El metotrexato, que es una droga anticancerosa, suele provocar hiperhomocisteinemias secundarias a suadministración, debido a que posee una potente acción inhibitoria sobre la enzima folato reductasa.
La fenitoína (difenilhidantoína), que es un anticonvulsivante que actúa a nivel de la corteza motora. De estecompuesto se conoce que interfiere con el metabolismo de la folato teofilina (una metilxantina), y que tiene unaacción inhibitoria de la fosfodiesterasa motivo por el cual puede causar hiperhomocisteinemia al interferir en lasíntesis de piridoxal fosfato (uno de los cofactores intervinientes en el metabolismo de la homocisteína)
Drogas que reducen el nivel de lípidos circulantes, pueden elevar los niveles plasmáticos de homocisteína, poralterar la absorción de folato.
GenéticaLa mayoría de las causas genéticas de hiperhomocisteinemia tienen que ver con defectos en los genes de lasenzimas que catalizan la degradación de la metionina y la homocisteína, o de enzimas que sintetizan cofactoresnecesarios para ello.
MTHFR
MTHFR son las siglas correspondientes a la enzima Metilen Tetra Hidro Folato Reductasa, que es la encargadade sintetizar 5-metil tetrahidrofolato (comúnmente abreviado FH4) a partir de 5,10 metilén tetrahidrofolato. El 5metil-tetrahidrofolato es la forma predominante de folato en circulación y el principal donor de grupos metilo enla vía de la remetilación.
Un defecto en esta enzima ocasiona la acumulación de homocisteína debido a la escasa cantidad de 5-metiltetrahidrofolato que se encuentra disponible para que la homocisteína metil transferasa, a través de la ruta deremetilación, transfiera un grupo metilo a la Hcy dando origen a la metionina.
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El gen de la MTHFR se encuentra ubicado en el brazo corto del cromosoma 1 más específicamente en laporción p36.3 (1p36.3).
En un primer trabajo Goyette y colaboradores (1994), identificaron dos mutaciones en el gen que codifica parala MTHFR:
- La primera es consecuencia de la sustitución de una citosina por una timina en la posición 559 del gen;ocasionando el cambio de una arginina por un codón de terminación. Esta alteración elimina uno de los dossitios de reconocimiento de la enzima de restricción FOPI.
- La segunda mutación identificada por Goyette y colaboradores (1994) en el gen que codifica para la MTHFR,fue una transición de una guanina por una adenina en la posición 482 del gen, que produce el cambio de unaarginina por una glutamina. Esta mutación ocasiona la creación de un sitio de reconocimiento para la enzima derestricción PstI (la cual genera dos fragmentos, uno de 136pb y otro de 116pb).
Durante el año siguiente, y mediante el análisis de muestras provenientes de pacientes con deficiencia severa deMTHFR, Goyette y colaboradores (1995), identificaron siete mutaciones más.
También en 1995, en un estudio realizado con pacientes franco-canadienses, Frosst y colaboradores,identificaron una nueva mutación causada por la sustitución de una citosina por una timina en la posición 667del gen (C677T), lo que ocasiona el cambio de una alanina por una valina en la secuencia aminoacídica en laposición 233, originando una variante termolábil de la MTHFR.
Esta alteración trae como consecuencia una reducción de hasta un 50% de la actividad específica de la MTHFR.
Además demostraron que la mutación C677T originaba una enzima termolábil. Esto significa que la varianteC677T se inactiva mucho más fácilmente a bajas temperaturas que la enzima "salvaje".
Van der Put y colaboradores en 1998 reportaron otra mutación en el gen que codifica para la MTHFR, quecambia una adenina por una citosina en la posición 1298 (A1298C).
Además evaluaron el efecto sobre la actividad enzimática de la MTHFR en linfocitos de ambas alteracionestanto en forma separada, es decir como se expresan una pareja mutado-normal de genes, como también enforma combinada (Mutado C677T- mutado A1298C).
Observaron que la combinación heterocigota de ambas mutaciones (C677T + A1298C) reducensignificantemente la actividad de la MTHFR en comparación con las formas heterócigotas de las dosalteraciones por separado.
Kung y colaboradores (1991) en un estudio donde determinaron la incidencia de la mutación C677T en el genque codifica para la MTHFR, encontraron que estaba presente en el 17% de los pacientes con enfermedadescardíacas y en el 5% de los controles, por lo que concluyeron que se trata de una alteración común.
Por otra parte, determinaron una correlación entre la deficiencia de la enzima y el riesgo a desarrollarenfermedades coronarias, ya que en la mayoría de los pacientes con la alteración que provoca una proteínatermolábil poseían altos niveles de homocisteína.
En 1999 Akar y colaboradores realizaron un estudio sobre pacientes con diagnóstico de Trombosis venosaprofunda (DTV).
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Utilizando el procedimiento descrito por Frosst y colaboradores (1995) y el de Van der Put y colaboradores(1998), estos autores realizaron una PCR para el análisis de la mutación C677T y la A1298C de la MTHFR.
Encontraron en estos pacientes que la combinación de ambas alteraciones en forma heterocigota u homocigota,ocasionaron altos niveles de Hcy en el plasma; por lo que cocluyeron que estas mutaciones deberían serconsideradas como un factor de riesgo trombótico independiente.
CBS
CBS son las siglas de la enzima Cistationina Beta-Sintasa, la cual produce cistationina a partir de cisteína yserina por la vía de la transulfuración.
Esta enzima es de tipo alostérico y aumenta su actividad al aumentar la concentración de S-adenosilmetionina(SAM)
El gen de la CBS se encuentra en el brazo largo del cromosoma 21, concretamente en la posición q22.3(21q22.3) donde fue ubicado por Skovby y colaboradores en 1984,4 y confirmado por Kraus y colaboradores(1986).
Se han descrito alrededor de 60 mutaciones para el gen que la codifica, las cuales actúan comúnmente sobre sudominio catalítico o sobre su sitio regulatorio.
Entre las mutaciones más frecuentes están la que provoca el cambio de una isoleucina por triptófano en laposición 278 y la que provoca un cambio de glicina por serina en la posición 307.
Se ha descrito la mutación G1330A, que genera una transición de una guanina por una adenina, provocando uncambio de ácido aspártico por asparragina (D444N), lo que afecta el dominio regulatorio de la proteína CBS,volviéndola insensible a las modificaciones de la concentración de SAM.5
Kruger et al (2001)[cita requerida] encontraron que la presencia de los polimorfismos C699T y T1080C, en el genque codifica para la CBS están asociados con una disminución del riesgo de sufrir enfermedad cardiovascular.
Boers et al, 1985[cita requerida] encontraron que una alta frecuencia de heterocigocidad para la deficiencia en estaenzima predispone al desarrollo de enfermedad arterial oclusiva prematura, lo que también fue respaldado porotro estudio posterior realizado por Clarke y colaboradores (1991).[cita requerida]
Estos resultados controversiales indican a priori que los polimorfismos genéticos presentes en el gen quecodifica para CBS están menos relacionados con la enfermedad vascular que aquellos en la MTHFR.
MS
MS son las siglas de la enzima homocisteína metiltransferasa (también llamada Metionina Sintasa), esta enzimaes capaz de sintetizar metionina a partir de homocisteína, utilizando metilcobalamina como dador de gruposmetilo.
El gen de la MS fue ubicado en el brazo largo del cromosoma 1 concretamente en la región q23 (1q23), cerca dela zona telomérica, por Leclerc y colaboradores (1996)
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Estos autores[¿quién?] identificaron tres mutaciones luego de secuenciar los fragmentos del gen que mostrabancambios en la movilidad electroforética.
En el 2002, Watkins y colaboradores[cita requerida] identificaron 13 mutaciones más en el gen que codifica para laenzima MS, entre las cuales hay:
- Cinco deleciones (c.12-13delGC, c.381delA, c.2101delT, c2669-2670delTG y c.2796-2800delAAGTC).
- Dos mutaciones sin sentido (R585X y E1204X) que resultan en proteínas truncadas sin porciones que soncríticas para el funcionamiento de la enzima.
- Una mutación que convierte una adenina en una timina eliminando un sitio de splicing 3´ del intrón 9 y cincomutaciones con pérdida de sentido (A410P, S437Y, S450H, H595P y I804T)
Morita et al (1999) no encontraron relación entre el polimorfismo D919G en el gen que codifica la MS yenfermedad vascular en pacientes con infarto en Japón. Lo mismo fue reportado por Chen et al (2001), loscuales no encontraron relación entre la presencia de dicho polimorfismo y la enfermedad vascular en pacientescaucásicos norteamericanos.
DiagnósticoLa mayoría de los estudios clínicos miden la homocisteína plasmática total, la cual incluye homocisteína condisulfitos mixtos, tiolactato de homocisteína, homocisteína libre, y homocisteína unida a proteínas, esta últimaabarca el 70 a 80% del total.
Las concentraciones de homocisteína "total" en ayunas, según diferentes autores de distintos países, que seconsideran de referencia oscilan entre 5 y 16 μmol/l.
Se han clasificado la hiperhomocistinemia como leve con concentraciones de 15 a 30 micromoles por litro,intermedia 30 a 100 y grave por arriba de 100.
En los pacientes con la fuerte sospecha de hiperhomocistinemia como agente causal de fenómenos trombóticospero con niveles basales normales, la carga oral de metionina (100 mg por kilogramo de peso corporal) debe serrealizada. Los niveles plasmáticos son determinados después de la carga de metionina y un cambio mayor a 2desviaciones estándar por arriba de lo normal es considerado hiperhomocistinemia.
Sin embargo, el valor pronóstico de la carga de metionina es incierto. En una serie que incluyó 24 de 163sujetos con homocigocidad para la variante termolábil, el ayuno, pero no los niveles postmetionina dehomocisteína total fueron asociados con enfermedad coronaria.
Las técnicas de medición de la homocisteína son numerosas, siendo la más sensible y específica lacromatografía con espectrometría en masa C-EM, con la capacidad por la misma de determinar los niveles desus metabolitos. Al igual que la C-EM, la cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) que incluye ladetección por fluorescencia (DF), detección electrónica (DE), y colorimetría puede cuantificar metabolitos de lahomocisteína. La medición de los niveles mediante test Abbott (Imx), completamente automatizado y con
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capacidad para determinar kitts de 480 muestras con imprecisión de menos del 3%. Las recomendacionesmédicas para la medición de homocisteína acorde a los estatutos internacionales del convenio TASK es a todoslos pacientes con historia de enfermedad aterosclerótica o tromboembólica.
TratamientoEl tratamiento de la hiperhomocistinemia varía con base en la causa, pero generalmente involucra suplementarla dieta con ácido fólico, piridoxina, y vitamina B12 (esto se hace con una dieta muy rica en frutas y verduras, yen quien lo precise con suplemento farmacológico de ácido fólico y vitaminas del grupo B).
Los pacientes que tengan la forma clásica, es decir por defecto de CBS, deben seguir una dieta con bajo aportedel aminoácido metionina.
Puede haber pacientes que precisen suplementar su dieta con betaína (el dador de grupos metilo que participa enla remetilacilón de la homocisteína independiente de los folatos).
El ácido fólico y la vitamina B12 bajan los niveles de homocisteína en un 25 a 50% en individuos normales y enpacientes con hiperhomocistinemia.
Las dosis mínimas requeridas de ácido fólico y piridoxina para el tratamiento son inciertas. Las actualmenteutilizadas son de 1 mg/día de ácido fólico, 25 mg/día de piridoxina, y 0.5 mg/día de vitamina B12.
Las dosis de ácido fólico se incrementan 5 mg/día tanto como sea necesario para bajar los niveles dehomocisteína, siendo factible la dosis inicial de 5 mg/día de ácido fólico en los sujetos con más de 30nanomoles/mL o aquéllos con insuficiencia renal crónica, debiendo completar 6 semanas, encontrandoreducción en los niveles incluso desde las primeras 2 semanas, pero puede ocurrir hasta las 8 semanas.
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