Why Present Brugada?1. Lots of us missed it.

2. A new discovery- first described in 1992.

3. Drs. Josep, Pedro and Ramon Brugada.

Sindrome di Brugada

Pattern ECG tipo 1 spontaneo o dopo farmaci AA del I gruppo in associazione ad una delle seguenti condizioni:

• FV o TV polimorfa documentate• Storia familiare di MI (età<45 anni)• Presenza di ECG di tipo 1 in membri della

famiglia• Inducibilità di aritmie ventricolari con la SEP• Sincopi o respiro agonico notturno

RELAZIONI TRA ECG E POTENZIALE D’AZIONE CELLULARE

SCN5A gene• Codes for cardiac sodium channel that opens during phase 2 of the action

potential. In Brugada, it opens poorly in RV epicardial cells. • Autosomal dominant inheritance• 20-30% of cases have anbl SCN5A gene.• 80+ mutations, differing prognosis.

Priori, S. G. et al. Circulation 1999;99:674-681

1

12

3

4

0

4

4

0mVolts

-85mVolts

GENESI DELLE ALTERAZIONI ELETTRICHE NELLA S. di Br.

Mutazioni geniche nella S di Br.

• Mutazione SCN5Acodifica la subunità del canale per il Na (15% probandi )

• Mutazione GPD 1Lcodifica l’enzima glicerolo 3 fosfato deidrogenasi 1

• Mutazione CACNA 1ccodifica la subunità del canale per il Ca

• Mutazione CACNB 2bcodifica la subunità del canale per il Ca

(28% dei probandi)

Pattern ECG di Brugada indotto da farmaci• Farmaci antiaritmici: bloccanti i canali del Na bloccanti i canali del Ca betabloccanti• Farmaci antianginosi: calcioantagonisti

nitrati farmaci che aprono il canale del K• Psicotropi: antidepressivi triciclici fenotiazine inibitori reuptake serotonina litio• Altri farmaci: intossicazione da cocaina intossicazione da alcohol• Anestetici locali: bupivacaina(per via epidurale)

Quadri ECG che simulano quello di BrBBdx atipico Ipertrofia ventricolare sinistraRipolarizzazione precocePericardite acutaIschemia miocardica acuta e infarto miocardico acutoEmbolia polmonareVarii tipi di anormalità del sistema nervoso centrale e autonomoIperkaliemia,ipercalcemiaARVD/C Pectus excavatumIpotermia Compressione meccanica del RVOTCardioversione elettrica(transitoriamente)Deficienza di tiaminaDistrofia muscolare di DuchenneAneurisma aortico dissecante…

Caratteristiche differenziali Rip. precoce, S Br.,ARVD/CRIP.PRECOCE S BRUGADA ARVD/C

Cardiopatia strutturale

NO NO (forme occulte ARVD)

SI

TV NO TV Poli./FV TV tipo BBS

Catecol./sforzo Riduce pattern ECG

Riduce pattern ECG ed aritmogenicità

Aumenta aritmogenicità

ECG durante RS STV4-V6 STV!-V3 (T)BBdx o J wave

T V1-V4,BBdx, waves,QRS >110 ms in V1-V3

Mutazioni geniche

30% dei casi (SCN5A,GPD1L, CACNA1c, CACNB2b)

50% dei casi (DSP, PKP2, DSG2-68% )

Test all’ajmalina Pattern tipo 1 nel 100% dei casi

Pattern tipo1 nel 16% dei casi (Peters et al.2004)

SAECG-PT

RMN (infiltrazione adiposa)

20% (Papavassiliu et al.2004)

Genesi del pattern ECG di Brugada

1. Anomalia elettrica primaria (famiglia Brugada, Antzelevitch et al.)

2. Anormalità strutturale del Vdx forma occulta di ARVD/C (Scuola di Padova,Papavassiliu et al. 2004, Tada et al. 1998 )

3. Teoria ibrida:difetto elettrico primario che porta allo sviluppo di un difetto strutturale (Takkie et al.2004, Antzelevitch et al.2002). Parallelismo con rimodellamento elettrico atriale in corso di FA, miocardio ibernato.

Pattern circadiano delle FV nella S BrMatsuo te al.: Eur Heart J 1999

S Br: fluttuazioni circadiane del sopraslivellamento di ST

Miyazaki et al.: JACC 1996 Stimolazione dei recettotri beta adrenergici, isoproterenolo: ST

Litovsky,Antzelevitch et al.: Stimolazione muscarinica mediante Circ Res 1990 edrophonium evi: ST Acetilcolina: perdita del plateau del PA epi. Incremento ST Aumento della eterogeneità elettrofisiol.

S Br: Fluttuazioni ECG con periodo ≥ 24h

Voltmann et al.: Eur Heart J 2006 43 pz, 310 ECG eseguiti nel corso di un FU mediano di 17.7 mesi

Gruppo A- ECG tipo 1 ECG non diagnostico 15/43 (35%) Gruppo B-ECG permanentemente di tipo 1 1/43 (2%) Gruppo C-ECG non diagnostico diagnostico 8/43 (19%) tempo mediano: 16gg, tempo massimo: 66gg. Gruppo D-ECG mai diagnostico 20/43 (47%)

Tempo cumulativo per il primo ECG diagnostico

S Br: fattori che possono influenzare il quadro ECG indipendentemente dalle fluttuazioni

spontanee

• Posizionamento degli elettrodi precordiali• Uso di farmaci• Temperatura corporea• Relazione con i pasti (“full stomach test”)

Odds ratios per l’incidenza di TV/FV spontanee nel corso del FU dei pazienti con S di Br sottoposti a SEP (n.1036. - Paul et al.: Eur Heart J 2007)

Inducibilità TV sost

OR(95%CI) Valori di p

Tutti gli studi 1.495(0.05-4.06) 0.399

Brugada et al. 10.002(3.81-26.232). <0.0001

Tutti gli studi

eccetto Brugada

0.771(0.42-1.41) 0.364

Valore prognostico della SEP nei pz con S di Br asintomatici

728 pz

182(25%) ind 546(75%) non ind

Eventi aritmici 14(7,7%) 9(1,6%)FU= 34±40 mesi tot 23(3%)

Sens=60% Sp=76% VPP=7% VPN=98%

Paul et al.:Eur Heart J 2007

Possibili cause alla base della discrepanza di risultati tra la casistica di Brugada e tutte le altre

(Paul et al.:Eur Heart J 2007)

• Inclusione di pz con pattern ECG non di tipo 1 (~7.2%).

• Possibile ruolo di fattori genetici (non definito ).• Variazioni della bilancia simpato vagale (fattore

modulante).• Popolazione del registro di Brugada selezionata

sui casi più severi

Possibili indicazioni alla SEP nei pz con pattern ECG di Brugada

o Nei pz asintomatici per l’identificazione di quelli a rischio molto basso (≤1.6%)(?)

o Identificazione dei pz con aritmie SV sintomatiche.

o Studio delle sincopi a genesi non chiara

Markers prognostici non invasivi

Pesenza di PT al SAECG

Sens 89% Spec 50% Ikeda et al.: JACC 2001

QTc >460 ms in V2

Tp-e ≥100 ms

Tp-e disp.> 20 ms

Sens 78% Spec 70%

Sens 67% Spec 90%Hevia et al.: JACC 2006

aVR sign R≥3 mm

R/q≥0.75

Sens 83% Spec 85%

Sens 81% Spec 84%

Bigi et al.: Heart Rhythm 2007

V2 QRS≥120 ms Sens 52% Spec 70% Junttila et al.: J Cardiovasc Electrophisiol 2008

Incidenza di aritmie atriali spontanee: 6%38% Inducibilità di aritmie atriali: 3%100%

Fattori favorenti: 1) aumento del tempo di conduzione inter -intratriale (Morita et al.:JACC 2002) 2) dispersione dei PR atriali (preminenza corrente Ito. Francis JACC.:2008) 3) prevalenza notturnaincremento attività vagale (Kusana.:JACC 2008)Prognosi: Stadio più avanzato della malattia. FA spontanea predittrice di FV (Kusano et all.: JACC 2008)

Terapia: FA principale causa di shock inappropriati nei portatori di ICD.(14-41% vs 7-17% di shock appropriati). impatto favorevole con l’impiego di farmaci che aumentano la corrente del Ca (isoproterenolo, cilostazolo) o che inibiscono la corrente Ito.

Sindrome di Brugada ed aritmie atriali-FA

Relazioni tra S di Br, sincope neuromediata e mutazione SCN5A

• Parecchi case reports suggeriscono una associazione tra S di Br e sincope neuromediata.

• Uno studio clinico ha mostrato che il tilt test era positivo in 35 % dei pazienti con pattern ECG di Brugada.

• Disfunzione dei gangli simpatici presinaptici del cuore (Wichter et al 2002)

• Espressione di SCN5A nei neuroni intracardiaci del cane (Scornik 2006)

Farmaci antiaritmici nella S di Br I

• Chinidina: blocca la corrente Ito; elimina i rientri in fase 2; effetto vagolitico

Belhassen 2004: chinidina 1500 mg/die;

Hermida 2004: chinidina 600-900 mg/die; Mitzurawo 2006: chinidina 300-600 mg/die; prevenzione inducibiltà rispettivamente nel 88%,76%, 44%.

• Procainamide: proaritmia.

• Disopiramide: blocca i canali K+ ed anche Ito;effetto vagolitico.

• Farmaci AA classe 1C: proaritmia

• Farmaci AA classe 2: betabloccanti.Non prevengono la MI

Farmaci antiaritmici nella S di Br II

Classe 3-farmaci che bloccano la corrente Ik• Amiodarone: riduce la dispersione transmurale dei PR

(Sicouri 1997); sopprime il rientro in fase 2; riduce Ito (Yan 1996); antagonizza T3 ed il suo effetto sui canali del K+ (Guo 1997)

• Sotalolo: possibile inibizione di Ito; elimina il rientro in fase 2 (Glatter 2004).

Classe 4-calcioantagonisti: proaritmia

Farmaci sperimentali con effetto antiaritmico nella S di Br

• Tedisamil: blocca la corrente ik. Allunga il QT, possibili TP.• Cilostazol: inibisce la PDE III.Sopprime Ito per aumento della FC e/o

aumenta la ICa.Risultati contrastanti.• Bepridil: Ca antagonista, blocca anche INa (cinetica rapida). Inibisce

molti tipi di Ik, incluso Ito.• Dimetil litospermato B: rallenta l’inattivazione di Ina.

• AVE 0118: somministrabile solo per via ev

Altri farmaci/presidi utili• Isoproterenolo: normalizza l’ECG del Brugada. Aumenta

Ica.Utilizzato in corso di arrhythmicstorm.• Overdreive pacing: le alte frequenze inibiscono Ito.Utilizzato in

corso di arrhythmicstorm.