Lezione pediatria 07/10/2016

Prof Magazzù: Celiachia – Fibrosi cisticaProf Fede: Il bambino con urine rosseProf Pajno: Broncospasmo

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Prof Magazzù

Celiachia

Le malattie croniche del bambino si ritrovano anche nell’adulto.Le malattie croniche sono il 60% delle patologie nella sanità, non solo nei paesi occidentali, ma anche in quelli in via di sviluppo.

[Il prof chiama una collega e le dice di spiegare cosa aveva visto in ambulatorio]Collega: il primo caso era un paziente al quale era già stata diagnosticata una malattia celiaca 5-6 anni fa e si è presentato perché nell’ultimo mese ha sofferto di atassia, sindrome cerebellare, infatti è stato ricoverato in neurologia. Essendo il paziente affetto da malattia celiaca, i neurologi hanno ipotizzato potesse essere un caso di atassia da glutine e lo hanno indirizzato in ambulatorio per capire se la causa potesse essere questa e per valutare gli anticorpi (gli EMA, gli anti-transglutaminasi), perché essendo nella norma, l’atassia da glutine non poteva essere. Ci sono dei quadri autoimmuni che si possono evidenziare a diversi livelli; per esempio il paziente aveva la ipertransaminasemia, quando è stata fatta la diagnosi, sine materia, riconducibile a questo. Essendo la celiachia una malattia autoimmune, c’è una predisposizione, e può capitare che si abbia un attacco anche latente, senza un quadro clinico magari.

DefinizioneÈ una malattia autoimmune in cui il paziente sviluppa degli anticorpi contro le proteine del glutine. Autoimmune perché gli anticorpi vengono sviluppati contro elementi cellulari degli enterociti che tendono a distruggersi. È un problema di malassorbimento.

Il malassorbimento presuppone la perdita di nutrienti, significa che quello che si ingerisce viene perso. Si può avere:

- Perché non si digerisce endoluminalmente perché mancano gli enzimi pancreatici- Perché manca la bile che viene dal fegato- Perché la mucosa (la parte reale dell’assorbimento) viene ad essere alterata.

La celiachia potrebbe far parte di tutto questo. Cioè è un malassorbimento che normalmente è indotto da un danno dell’enterocita. È un meccanismo autoimmune in realtà perché le persone sono predisposte geneticamente (la predisposizione la misuriamo con l’HLA di classe 2, bisogna avere DQ2 o DQ8). La predisposizione genetica comporta che ci sia un innesco dell’immunità cellulo-mediata

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perché non appena il glutine viene ingerito, viene visto come una sostanza, presentato dalle cellule presentanti l’antigene DQ2 e DQ8 e viene presentato ad una sostanza che sta sotto l’enterocita e si chiama transglutaminasi. La transglutaminasi presentata direttamente dall’antigene della cellula presentante l’antigene, innanzitutto fa una cosa, comincia a deamidare il glutine. Il glutine è una proteina presente in alcuni cereali (frumento, orzo, segale). Quando questa proteina viene deamidata, diventa ancora più aderente alla transglutaminasi che la prende. Tutto questo, fa sì che le cellule, i linfociti CD4, che sono direttamente nell’intestino, montano una risposta mediata dal fatto che la cellula presentante l’antigene dev’essere DQ2 e DQ8; senza questo il linfocita non si muove, non fa assolutamente nessuna azione. Quando quest’azione avviene, c’è dapprima una risposta che è rivolta verso il glutine, poi la risposta vera e propria è rivolta contro la transglutaminasi che captava il glutine; di conseguenza ci sono degli anticorpi contro la transglutaminasi. Gli anticorpi sono patogenetici perché sono quelli che danneggiano l’intestino. Si può arrivare ad un’atrofia dei villi intestinali di vario grado.

Dal grado 3C di atrofia totale, un parziale appiattimento che si chiama 3B oppure 3° con villi lievemente alterati fino ad un grado 2 in cui i villi sono normali ma comincia ad esserci iperplasia delle cripte perché c’è la risposta infiammatoria che continua.

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Esiste la possibilità che il glutine sia collegato con altre situazioni al di fuori dell’intestino. L’85% delle persone con celiachia, soprattutto in età adulta, hanno malattie al di fuori dell’intestino. Parte sempre dall’intestino ma poi si proietta al di fuori. Se consideriamo la definizione classica di celiachia con malassorbimento, ci dovremmo aspettare quei bambini classici: bambini di 1-2 anni con diarrea cronica, che abbiano vomito spesso, distensione addominale, perdita di peso (il classico bambino che sembra dei paesi in via di sviluppo). I bambini con danno intestinale sono il 5% della popolazione celiaca; gli altri sono tutte persone che hanno problemi di altra natura; possono non avere la diarrea. Possono avere l’anemia, che è un disturbo di malassorbimento selettivo. Per il danno intestinale che determina la diarrea, ci sono 2 meccanismi: l’estensione del danno anche se i villi sono completamente spariti (l’estensione può essere 20-30 cm, per cui ci sono metri di intestino che possono assorbire quello che non è stato assorbito a monte) e poi c’è diarrea, il famoso “salvataggio del colon”, per cui si vedono feci molli perché quello che assorbe l’acqua è il colon; ma a far perdere peso sono i nutrienti.Alcune persone possono avere un danno limitato solo a 30-40 cm. Se il danno è limitato a 30-40cm, il problema di assorbimento interessa il nutriente che viene assorbito in quel tratto. Ad esempio, nel tratto prossimale viene assorbito il ferro, per cui si ha un’anemia ferropriva, che è una delle caratteristiche delle persone con celiachia.In una persona con anemia ferropriva, la prima cosa da fare è vedere se risponde con il ferro orale; se non risponde significa che lo malassorbe, in questo caso possiamo avere due condizioni:

- La celiachia (più spesso, il 5% di queste persone)- Infezioni da Helicobacter pylori

Quindi il danno della parte prossimale si traduce in malassorbimento selettivo di alcuni elementi: il ferro, il calcio. Se una persona ha problemi di mineralizzazione delle ossa, bisogna sempre sospettare una celiachia. L’anemia ferropriva resistente a terapia orale,

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osteopenia, osteoporosi, a maggior ragione se questo avviene nell’uomo (perché in genere nell’uomo non si ha, a meno che non si abbiano altre malattie di base) e nella donna in pre-menopausa. L’atassia è stato il prototipo per far capire che la celiachia per l’80% dei casi va al di fuori dell’intestino.Gli anticorpi antitransglutaminasi vengono prodotti nella mucosa intestinale; questi anticorpi alcune volte possono essere spillati nel sangue, per cui si ricercano a scopo diagnostico; facciamo gli anticorpi antitransglutaminasi IgA, che sono diagnostici, a condizione che non abbia un deficit isolato di IgA, che potrebbe eventualmente indurre un falso negativo. Quindi sicuramente troveremo gli anticorpi antitransglutaminasi nel sangue.Nel sospetto è sufficiente fare questi anticorpi, per evitare altri esami più costosi, come gli anticorpi anti-endomisio.Gli anticorpi anti-transglutaminasi che stanno nell’intestino è dimostrato che possono andare anche da altre parti; questa risposta si può amplificare ed amplificandosi può andare in altre parti.

Riguardo l’atassia: eravamo agli inizi degli anni ‘90, si parlava già che la celiachia potesse essere causa di alcune forme di epilessia con calcificazioni occipitali; allora qualcuno ha cominciato a sospettare che altre situazioni potessero essere collegate a celiachia. Un neurologo, Scheffel cominciò a sospettare che forse anche le atassie potessero essere collegate in qualche maniera. Negli anni ’90 non c’erano gli anticorpi antitransglutaminasi, c’erano degli anticorpi molto aspecifici, erano gli anticorpi antigliadina. In caso di sospetto ormai non vanno ricercati gli anticorpi antigliadina, è una perdita di tempo con gli anticorpi che abbiamo specifici. Trovò gli anticorpi antigliadina elevati, fece la biopsia intestinale e trovò l’atrofia dei villi intestinali che era tipica della celiachia. Queste persone celiache iniziarono una dieta senza glutine e sparì l’atassia. Non solo scoprì il nesso tra celiachia e atassia, ma gli venne un altro dubbio: che la risposta anticorpale fosse responsabile del problema senza danneggiare l’intestino. Quelle persone che avevano gli AGA elevati e la biopsia intestinale alterata erano celiache in effetti. C’erano persone che avevano gli anticorpi antigliadina elevati e propose loro comunque di fare la dieta senza glutine. Gli anticorpi si abbassarono e dei soggetti che non erano celiaci in base all’atrofia, di questi 2/3 rispose drammaticamente alla dieta senza glutine. Questa è stata la prima dimostrazione di come una risposta con un danno immune all’intestino (perché quella è la porta d’ingresso), in realtà si traduce da altre parti.Più recentemente, scoperti gli anticorpi anti-transglutaminasi, sono stati scoperti anche i depositi glucosati, cioè si vanno a trovare non gli anticorpi, con l’ELISA, anti-transglutaminasi nel sangue, ma si vanno a cercare con altre tecniche immunoistochimiche gli anticorpi direttamente nell’intestino. E guarda caso, in persone con atassia, in una persona deceduta per altri motivi, è stato trovato, come reperto autoptico, che gli anticorpi antitransglutaminasi, che ormai sono il marker, erano nell’intestino e marcano una risposta autoimmune che può essere responsabile di problemi in altre parti dell’organismo. I depositi mucosali di anticorpi anti-transglutaminasi si trovano nell’intestino, ma nella persona deceduta, al reperto autoptico si dimostrò che gli stessi anticorpi anti-transglutaminasi in depositi erano presenti anche in altri organi quali il cervelletto, attorno ai vasi cerebellari.

Questa è stata la prima dimostrazione di come questi autoanticorpi possono agire anche ad altri livelli.

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Questi stessi depositi mucosali, ad esempio sono stati trovati nelle persone che hanno il diabete di tipo 1. Ci sono persone che con diabete vengono screenati per la celiachia, perché l’associazione è del 6-7% fino all’8-10% fra celiachia e diabete di tipo 1; in realtà, il 99% vengono scoperti prima diabetici e poi celiaci. Il sospetto è che avendo scoperto alcuni di loro essere celiaci prima, senza fidarti degli anticorpi, avresti potuto evitare il diabete. Queste prove ci sono in letteratura, perché è stato visto che i fratelli di primo grado dei diabetici di tipo 1, possono avere anche gli autoanticorpi diabetici classici GABA e ICA elevati nel 10%. Questo 10% sono stati sottoposti ad altri esami, e con questi sono stati scoperti i depositi mucosali presenti nell’intestino e di questi che avevano ICA e GABA aumentati, messi a dieta senza glutine, senza che avessero ancora sviluppato il diabete, né l’atrofia, sono spariti completamente sia gli autoanticorpi per il diabete. Questo fa immaginare che laddove si sospettasse un problema del genere, persone molto a rischio si potrebbe prevenire.

In pratica, questi depositi mucosali possono andare ad amplificare la loro risposta ed andare in qualunque organo. Quindi, dovete immaginare che accanto al diabete di tipo 1, abbiamo:

- Problemi di tiroiditi, ma non tutte le tiroiditi sono collegate al glutine, oppure son associazioni perché condividono la stessa predisposizione genetica.

- La dermatite erpetiforme è la celiachia della pelle. - Nel rene, la Berger è la celiachia del rene. - Persone che si fanno epatiti autoimmuni con transaminasi elevate è il danno che va

sul fegato. - La celiachia è anche tra le cause di infertilità femminile; la fertilità si recupera entro 3

mesi dalla dieta senza glutine. Quindi ci sono varie situazioni per le quali la celiachia dà problemi spesso senza dare sintomi intestinali.

Ma la cosa importante è che vengono perdute molte occasioni perché quando molte persone hanno disturbi dispeptici, cioè della parte alta dell’addome, molte persone vengono sottoposte ogni anno ad endoscopie digestive, basterebbe anche una biopsia duodenale, per andare a verificare che veramente non ci sia una celiachia che può dare anche dispepsia. Le diagnosi mancate o ritardate non fanno altro che aumentare il rischio di farsi altre malattie:

- o malattie con sintomi digestivi non riconosciuti (vedi la dispepsia); - ma soprattutto le malattie autoimmuni (possiamo stimare che il rischio di farsi una

malattia autoimmune, per una persona con celiachia, è dell’1% per anno).

Ormai è una moda diffusa il mangiare senza glutine, molte persone pensano di avere una sensibilità al glutine. Ma di fatto le persone che non sono celiache ma che comunque traggono beneficio dalla dieta senza glutine, non lo traggono per la sospensione, perché il glutine è una proteina che oltre a dare questa risposta autoimmune, rallenta anche lo svuotamento dello stomaco. Però il problema per la maggior parte di queste persone, per i quali i sintomi spariscono mangiando senza glutine, non è dovuto alla sospensione del glutine, ma al fatto che negli stessi cereali che contengono il glutine, ci sono degli zuccheri fermentabili che sono noti con l’acronimo FODMAPS, sono oligosaccaridi e disaccaridi che restano nell’intestino, di conseguenza richiamano acqua, danno distensione addominale, la pancia gonfia, i dolori addominali che poi spariscono facendo la dieta senza glutine. Molta

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gente ha anche altri sintomi, quali pesantezza, difficoltà a concentrarsi, e la fatica cronica, che è la causa più frequente della malattia celiaca. Le alterazioni dell’umore sono abbastanza tipici, i disturbi del comportamento che sono legati a delle neuroammine che vengono assorbite grazie al fatto che c’è un’aumentata permeabilità a livello intestinale che permette il passaggio anche di queste sostanze.

Quando sospettare una malattia celiaca?

È un elenco apparentemente lunghissimo di situazioni nelle quali sospettare la celiachia.

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Nel bambino abbiamo visto qual è l’atteggiamento piuttosto efficace, se cercare la malattia sulla base dei sintomi o sullo screening di massa, visto che ci sono dei test validi e poco costosi che si possono fare. Nel bambino in pratica la strategia efficace è facendo direttamente lo screening, cercando gli anticorpi antitransglutaminasi a prescindere dal fatto che abbia sintomi. E questo si sa che può prevenire tanti altri problemi. Sappiamo che 1 persona su 100 ha la celiachia, quindi facendo lo screening di massa si ha la possibilità di trovarla in proporzione.

Non è un buon motivo mettersi a dieta senza glutine laddove si sospetti quella che viene chiamata “sensibilità al glutine”, ma che sarebbe meglio chiamare “intolleranza non celiaca ai cereali contenenti glutine” perché verosimilmente il beneficio non è indotto dalla sospensione della proteina, ma dalla sospensione degli zuccheri, i FODMAPS.Il soggetto con celiachia deve fare la dieta senza glutine a vita; mentre il soggetto con intolleranza può mangiare il glutine nella misura in cui lo tollera.

[La lezione si è svolta senza le slides, che però il prof ci ha fornito, per cui le aggiungo di seguito]

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Fibrosi cistica

È una malattia genetica, che porta ad alterazione dei canali del cloro e conseguentemente a patologie polmonari oltre che di tipo dispeptico (questo per quanto riguarda il fenotipo); l’alterazione dei canali del cloro è presente in tutte le cellule di rivestimento. Il canale del cloro è molto importante perché è lo stesso canale che il colera utilizza per spillare acqua, qualcosa come 40-50 litri al giorno. Se non esce il cloro, non esce neanche l’acqua, di conseguenza le cellule di rivestimento che normalmente sono ricoperte da fluidi; il muco ci ripara da tutto quello che viene dall’ambiente esterno, e diventa un muco sempre più denso, per cui germi banali come lo Stafilococco (uno per tutti), si moltiplicano, raggiungono un numero importante, danneggiano l’epitelio e poi tutto quello che ne consegue. A livello respiratorio ci sono infezioni croniche, le bronchiettasie, e il conseguente sviluppo fino all’insufficienza respiratoria grave che può richiedere anche il trapianto.

Il CFTR, quindi, è un problema della fibrosi cistica. Si ha una trasmissione autosomica recessiva, il che significa che ci sono i classici portatori sani. Si può fare il test di screening del portatore sano, anche se molto costoso. Un bambino su 2000-2500 nati è affetto da fibrosi cistica. La domanda che tutte le coppie fanno è: Si poteva sapere prima? La risposta è: Si.Ci sono circa 1000 mutazioni conosciute del gene CFTR, ma quelle che inducono malattia sono non più di un centinaio. Nella nostra popolazione sono circa una settantina; la più

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frequente mutazione è la 508-fenilalanina (DF508): il 70% della popolazione con fibrosi cistica ce l’ha.Oggi sappiamo che le mutazioni della fibrosi cistica si distinguono in varie classi. Il canale del cloro sta normalmente sulla superficie cellulare. Si riscontra:

- Nell’apparato respiratorio, di conseguenza sintomi respiratori- Nel dotto pancreatico: se il dotto si ostruisce si ha un’insufficienza pancreatica

perché non arrivano più gli enzimi e il bicarbonato per digerire- Nei canalicoli biliari: questo è il motivo per cui si trovano persone che hanno un 5% di

malattie epatiche e basta, specialmente cirrosi.- Nell’intestino: si può tappare l’intestino; e il 10% dei bambini ha l’ileo da meconio,

perché il meconio non riesce ad essere eliminato.

Tutto questo comporta questo fenotipo, però sappiamo che queste mutazioni si dividono in 5 classi. Questo canale per arrivare dal nucleo dove viene prodotto sulla superficie cellulare deve passare dal reticolo endoplasmico.

- Ci sono mutazioni dette di stop, dove ovviamente non viene prodotto il canale del cloro.

- In altre, più frequenti, viene prodotto ma non riesce a fosforilarsi e piegarsi, quindi non riesce a passare attraverso il reticolo endoplasmico, quindi non riesce ad arrivare sulla superficie cellulare.

- Poi ci sono alcune mutazioni, che sono buona parte, sono le cosiddette mutazioni di gating, cioè di apertura, perché arriva sulla superficie cellulare ma arriva un canale del cloro o che non sta molto aperto o che sta aperto ad intermittenza o c’è qualche altro problema per cui non funziona molto bene.

Il 10 novembre 2011 è stata una data storica per chi si occupa di fibrosi cistica, ma anche per le persone affette: il primo farmaco che agiva direttamente sul canale del cloro nelle mutazioni di gating, cioè quelle che il canale del cloro ce l’avevano sulla superficie cellulare, ma non riusciva ad aprirsi. Questo farmaco riesce a mantenere il canale sufficientemente a lungo aperto perché si ripristini qualunque cosa. Innanzitutto si ripristina la funzione di alcuni organi, ma anche di quello con cui noi saggiamo il problema. Noi saggiamo il problema con un test molto semplice e andiamo a vedere quanto cloro c’è. Questo farmaco ha determinato il ripristino del canale del cloro.

Più recentemente sono stati prodotti dei correttori, con la DF508 non si riesce a portar su i canali del cloro sulla superficie cellulare e di conseguenza occorre un correttore; questo correttore è stato applicato insieme allo stesso potenziatore e non funziona così bene come nelle mutazioni di gating dove abbiamo il potenziatore. Si spera che altri nuovi farmaci possano esserci, nel frattempo verranno messi in commercializzazione. Sono farmaci costosissimi.

L’altra frase con la quale i pazienti adulti si fronteggiano è: Tu sei troppo grande per avere la fibrosi cistica. Alcune mutazioni, quelle dette severe, se sono accoppiate con un’altra mutazione, che può essere preponderante in termini di fenotipo, sono soggetti che cominciano a sviluppare il problema a 20-30 anni, cominciano ad avere tosse cronica, broncorrea, cominciano ad avere poi dimagrimento. Viene fatta una Rx torace o una TAC e si

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trovano bronchiettasie. Se si trova una bronchiettasia si deve pensare a fibrosi cistica. (Chiaramente non tutte le bronchiettasie sono correlate a fibrosi cistica). La fibrosi cistica si può avere da grande (chiaramente non è molto alta la probabilità).In caso di sospetto, si deve fare il test del sudore, ed eventualmente laddove il test sia dubbio, si deve fare la ricerca delle mutazioni comportanti malattia.

Come si tratta?

Nella slide è rappresentata una donna che sul tavolo ha numerosi farmaci e presidi che utilizza in un giorno.In caso di problemi respiratori è necessario fluidificare il muco con aerosol; fisioterapia preventiva; le infezioni si trattano con antibiotico; in caso di problemi digestivi bisogna prendere gli estratti pancreatici ad ogni pasto correlati con quello che si mangia ed al peso corporeo. Siccome c’è la steatorrea si perdono alcune vitamine liposolubili (A, D, E, K), quindi bisogna prendere queste vitamine. E poi si prendono altri farmaci laddove ad esempio si dimostri che con l’avanzare della malattia, una parte del muco molto denso.

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Prof Fede

Il bambino con urine rosse

Il colore delle urine è stato sempre l’elemento che ha permesso di fare diagnosi di malattie.Se le urine erano rosse contenevano sangue.Il primo segno che si vede è il 1497 dove presentato c’era la cartina dell’uroscopia, cos’è?

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C’era il colore delle urine ed accanto la malattia. Oggi abbiamo una striscetta si guarda e si vede quali sono i segni. In passato le malattie venivano etichettate in un certo modo, se c’era il diabete, si metteva un dito nelle urine e si assaggiava.Quindi, l’uroscopia era una vecchia indagine che veniva fatta dai clinici per valutare la malattia. Perché in particolare è l’unico organo che emette all’esterno il suo stato di malattia o di salute; quindi è molto importante valutare l’esame delle urine.Questi sono i colori che riscontriamo nelle urine. Alcuni sono dovuti a fattori esogeni, altri a fattori endogeni.

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Urine rosse: può essere l’ematuria. Non è indicativo di malattia renale. Il colore rosso non esprime ematuria; perché per parlare di ematuria devo vedere le emazie che colorano l’urina, con la striscetta solo l’emoglobina che mi colora più o meno.Altri colori che subito ci possono orientare su alcune patologie del metabolismo, o da farmaci, o renali.Esempi per la pediatria:

- Infezione da Serratia : il pannolino è macchiato rosso- Scarica di urati : pannolino macchiato roseo intorno al quarto giorno di vita o che si

può riscontrare nel lattante quando c’è una patologia infiammatoria. Nel nostro organismo ci sono sia globuli rossi che bianchi. I rossi sono anucleati; i bianchi sono nucleati. Il nucleo contiene DNA, che contiene acido urico, quindi andiamo a vedere…

- Pannolino blu: è caratteristico della malattia familiare, la diagnosi si fa quasi alla nascita con il pannolino o guardando il viso di questi bambini che grossomodo hanno un viso da “elfo”. Sono molto rari come malattia, però il viso da elfo è tipico dell’ipercalcemia familiare.

Sono segni fondamentali da riconoscere, in particolare il pannolino rosso. In caso di sangue il pannolino non è puntinato, in caso di sangue il pannolino è tutto rosso perché il sangue sta in vescica, esce con l’urina quindi è un criterio diagnostico per vedere se c’è veramente sangue.

Dinanzi ad urine rosse dobbiamo identificare se c’è sangue, può essere negativo o organica, che può essere una patologia del metabolismo o si ha un’emoglobinuria o una mioglobinuria.Per avere la certezza dobbiamo fare il sedimento urinario, in cui vediamo se siamo in presenza di emazie si tratta di sangue nelle urine.

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Il passo successivo è quello di andare ad identificare la sede se possibile. Ci sono delle tecniche: prima c’era quella dei bicchieri, adesso altre e possiamo anche identificare la sede.Soltanto andando a vedere il sedimento urinario posso distinguere dall’emoglobinuria, dalla mioglobinuria, dal pigmento urinario; perché all’osservazione le urine sono tutte rosse però soltanto nel sedimento urinario se ci sono le emazie sono ematurie, mentre le altre sono false ematurie, però devo indagare tutte le patologie. La macroematuria è patologica nel bambino. Per la microematuria, si ritiene che dobbiamo andare ad indagare quando abbiamo un valore superiore a 3-5 di emazie su due campioni, due volte su tre campioni (qualcuno dice tre su tre).Normalmente, quindi, dinnanzi ad un’ematuria è necessario valutare due campioni di urine, se tutt’e due sono positivi per ematuria già siamo in presenza di una microematuria.Quando possiamo dire che siamo dinanzi ad una microematuria molto importante dovremmo leggere almeno 100 emazie per campo. Normalmente, l’analista vede che c’è un campo pieno di emazie e lo definisce: emazie a tappeto (anche se in caso di emazie a tappeto dovrebbe essere una macroematuria).

Incidenza delle ematurie in età pediatricaPer i giovanotti sotto i 16 anni facciamo a tutti un esame delle urine e vedremo alla prima osservazione che un 4-5% ha ematuria superiore a 5.Se questa indagine la facciamo per sei mesi, vediamo che si riduce a meno di 1/10, cioè andiamo a 0,5-1, quindi effettivamente la vera microematuria dev’essere attorno all’1% per essere patologica; le altre sono delle ematurie occasionali. Quindi, l’incidenza vera a sei mesi è dell’1%.

Quindi, non tutte le urine rosse danno ematuria. L’ematuria si ha quando vado ad identificare emazie nel sedimento.C’è un’altra caratteristica: nell’ematuria transitoria, non oltre sei mesi l’1% ha ematuria: chiaramente è un’ematuria che non dev’essere indaginata perché se porto a meno tre episodi di negativi su sei urinocolture facendo un esame di urine al mese.È intermittente quando è almeno del 50% a sei mesi; mentre è persistente quando è superiore al 50%.

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Quindi, l’ematuria deve essere indaginata per non creare falsa medicalizzazione nei bambini solo quella in cui persiste l’ematuria patologica.Se per sei mesi abbiamo il riscontro di un’ematuria superiore al 50% quella è un’ematuria persistente: chiaramente questo vale nelle microematurie isolate. Se la microematuria si associa alla proteinuria c’è un danno glomerulare.

Come si può presentare un’ematuria?- Macroematuria- Ematuria microscopica con sintomi clinici (dolore)- Ematuria asintomatica isolata (è la più difficile da indagare).- Ematuria asintomatica con proteinuria (chiaramente la proteinuria indica sempre un

danno renale, un danno glomerulare).

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Clinicamente, posso fare diagnosi fra l’ematuria che proviene dal glomerulo e quella non glomerulare. L’indagine dovremmo farla con l’esame delle urine e con gli altri accertamenti.

Colore rosso vivo: vuol dire che non viene dal rene.Colore lavatura di carne o marsala: viene dal rene, perché in effetti si è ossidata l’emoglobina.Se associata a proteinuria o ci sono cilindri eritrocitari, non leucocitari, senz’altro viene dal glomerulo: quindi le indagini vanno fatte in senso nefrologico, non urologico.

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Se troviamo batteri, leucociti o coaguli, la diagnosi va fatta con la striscetta perché non ci possono essere glomerulopatie (?); lì si sciolgono tutti perché c’è la chinasi che scioglie qualsiasi coagulo che nasce a livello renale. L’ematuria con coaguli è quasi sempre non glomerulare, in particolar modo cisto-emorragica.I sintomi critici cui si associa:

- Se è un’ematuria glomerulare, può essere l’ipertensione, l’edema, l’oligoanuria, il rush, le artriti.

- Invece, quando ho i segni cosiddetti urologici, l’ematuria è una cistite, una pielite o pielonefrite se trovo i cilindri leucocitari.

Una delle diagnosi più difficili da fare nell’adulto e nel bambino è la diagnosi di pielonefrite contro cistopielite acuta. La sintomatologia è uguale, dovreste fare la scintigrafia per vedere il gold standard per vedere se c’è realmente un’infiammazione a livello della midollare.D.: Ma sono i diversi stadi della stessa malattia? R.: Assolutamente no, a seconda dell’età, la cistopielite sotto i 4 anni di età può essere anche una pielonefrite; nell’adulto il flusso urinario intra renale non è lineare, è divergente, quindi difficilmente può dare una pielonefrite per via ascendente in un soggetto che ha superato i 5 anni. Qualcuno dice che si può fare facendo il dosaggio della proteina di fase acuta, la procalcitonina, che nella pielonefrite acuta è elevata, nella cistopielite no. Il problema è che lì è toccata la midollare, non è il germe che arriva in quella sede, viene lisato, i prodotti pro-infiammatori che c'erano all’interno comportano aumento dei processi infiammatori e quindi il dolore e tutto il danno a livello midollare. Con la scintigrafia si vede che in quella zona c'è ipocaptazione o c’è una pielonefrite che non è una cicatrice, si può evolvere nel tempo in una cicatrice, quindi dopo sei mesi si deve controllare tutto.Poi c'è la familiarità

Una volta, quando non c'era la diagnostica così precisa, si faceva la prova dei tre bicchieri che poteva essere fallace perché se ho in tutti i campi emazie vuol dire che provengono dalla vescica; quella terminale, alla fine dice che è vescico-prostata; se è in fase iniziale è pielonefrite.

Oggi, possiamo fare diagnosi guardando al microscopio le emazie:- Se le emazie non vengono dal rene sono normali, rotondeggianti- Se sono deformate, significa che sono passate attraverso la membrana

La presenza di cilindri è un segno di danno glomerulare. La distinzione è in glomerulare e non glomerulare (renale è sbagliato!).Se insieme all’ematuria ci sono leucociti o piociti, è chiaro che è presente un’infezione urinaria (una cistite, una pielite). Quindi, se al sedimento vedo emazie e leucociti non penso

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ad un danno renale, salvo che non sono i primi due giorni di malattia, di glomerulonefrite. Perché? La glomerulonefrite è un’infiammazione del glomerulo. Quando c’è l’infiammazione come risponde il tessuto? Con l’emissione dei leucociti; quindi trovate presenza di leucociti nel sedimento urinario.Schematicamente, vedo il pannolino, faccio l’esame delle urine, vedo il sedimento, senza bisogno di accertamenti, senza chiedere: azotemia, creatininemia, glicemia, transaminasi, elettroliti. Mi fermerei a fare un’urinocoltura e basta. Se ha febbre posso fare un emocromo per vedere che non abbia neutrofilia, indicativa di infezioni batteriche e quindi così via. Una volta nei reparti di pediatria, ma anche nell’adulto, l’esame del sedimento lo vedevano solo i medici di reparto, perché ogni reparto aveva un microscopio e facevano l’esame delle urine e l’emocromo.Se l'ematuria è senza piuria e gli eritrociti sono isomorfi non mi posso aspettare un’infezione urinaria nei bambini, devo semplicemente andare se c’è una calcolosi renale, una neoplasia del tratto urinario.Se c’è proteinuria mi posso orientare verso una nefropatia. Ematuria senza proteinuria e dismorfismo con funzione renale normale: in questo caso si deve fare un’indagine citologica per immagini e si deve sospettare la presenza di un problema tumorale.Sedimento urinario: patologia glomerulare Cilindri: pielonefrite e già batteriuriaInfezioni vie urinarie dove c’è solo polimorfonucleatiI cilindri sono segno di danno a livello tubulare, c’è un po’ di proteinuria, e quindi si avranno cilindri leucocitari. Oggi l’indagine si fa con la striscetta, il sedimento si vede poco.

Le cause nefrologiche sono soprattutto le malattie renali; le cause urologiche come la malattia policistica che possono comportare ematuria non glomerulare, e poi altre cause che vanno dalla trombosi alla sindrome dolore lombare.

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Se c’è un’ematuria glomerulare si deve fare l’anamnesi ed il dosaggio della proteinuria 24 ore. Siccome nei bambini è difficile raccogliere le urine delle 24 ore e quindi il risultato potrebbe essere fallace, un falso positivo, si deve fare il rapporto proteinuria: creatinuria su singolo campione di urina, se è superiore a 0,2 è patologico. Sotto o uguale a 0,2 vuol dire che la proteinuria non è patologica. Poi si può andare a valutare la funzionalità renale, che sarebbe funzione glomerulare e funzione tubulare. La funzione tubulare posso anche non misurarla,dovrei… se quando si fa l’esame delle urine ho valori sotto 1010 (valori normali: 1018-1022).Quando si pensa di avere una patologia renale, si fa la creatinina (che è solo l’espressione del nostro metabolismo muscolare, che passa da creatina a creatinina; se ho fatto attività sportiva la creatinina può essere aumentata senza avere il danno renale, si può avere la creatinina che sembra normale e la funzione renale ridotta).Si può fare VES, TAS perché con queste indagini ci si può orientare verso una glomerulonefrite. Perché non verso una sindrome nefrosica? Perché nella sindrome nefrosica NON c’è ematuria (ci può essere un po’ di ematuria nella membrano-proliferativa che è molto rara o nella sclerosi focale). Si possono fare anche altre indagini fino alla biopsia renale.In età pediatrica possiamo avere:

- Ematuria benigna ricorrente, che può essere familiare o sporadica- Glomerulopatie primitive: glomerulonefrite acuta, glomerulonefrite cronica,

nefrite ereditaria, nefropatia ad Ig A

Glomerulonefrite acuta post-infettiva: la si può sospettare in caso di angina pregressa di almeno 10 giorni, oliguria, anuria, urine color lavatura di carne, scarlattina o una piodermite (in questo caso devono passare almeno 21 giorni); ci può essere la febbre, ma normalmente è stata già trattata con l’antibiotico, si ha febbre solo se persiste lo Streptococco. Anche se si fa un buon trattamento dal punto di vista antibiotico, se è soggetto a fare la glomerulonefrite e il germe ed a colpire è stato un germe nefritogeno, si fa la glomerulonefrite, è indipendente dal trattamento antibiotico; al contrario nella malattia reumatica, in quanto un buon trattamento antibiotico previene la malattia. È una malattia antigene-anticorpo, per questo il tempo di latenza è di 10-15 giorni.

Nefropatia ad IgA: compare l’ematuria in coincidenza di un episodio febbrile. Ogni volta che ha febbre compaiono le urine rosse. È la forma preminente in adulti e bambini, con una

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differenza: il 60% dei bambini guarisce; negli adulti meno del 5%. È una malattia autoimmunitaria.

Nefriti ereditarie: ci deve essere una storia familiare di ematuria. Classicamente, tra le glomerulonefriti pediatriche abbiamo:

- La sindrome di Alport; - L’ematuria familiare benigna;- La nefrite ereditaria senza sordità che evolve in uremia.

La sindrome di Alport ha una storia familiare, è x-linked nella maggior parte dei casi. È abbastanza frequente. Abbiamo spesso l’ematuria senza altri segni, ci sono episodi di

ematuria ricorrenti. L’anamnesi ci aiuta molto nella diagnosi. Dopo 10 anni comincia ad esserci la sordità neurosensoriale e successivamente l’insufficienza renale (ma ormai è troppo tardi!). Una volta veniva definita la malattia dei 3 decenni:

- Primo decennio: ematuria

- Secondo decennio: sordità

- Terzo decennio: insufficienza renale

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Ci sono dei casi con trasmissione autosomica dominante e molto rara è la autosomica recessiva (queste sono spesso le forme che etichettiamo come da membrana sottile, perché la membrana è sottile, ma man mano che va avanti fa il danno renale).

Ematurie non glomerulari: devo pensare a:- Infezione vie urinarie - Nefrolitiasi

Posso fare dei test per valutare l’osmolita che può comportare il problema.

Per poter parlare di proteinuria patologica, si devono avere valori superiori a 10mg/Kg/die, perché fino a 5 è normale. Quindi nei bambini per sapere se è patologica o meno, si raccolgono le urine, si fa la quantità, si rapportano al peso. Tutti i valori superiori a 0,20 sono patologici. Si parla di sindrome nefrosica quando la proteinuria supera i 3,5g (per l’adulto); nel bambino la vera definizione è di 50mg/Kg/24h.

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Prof Pajno

Broncospasmo

Il broncospasmo insieme alla diarrea acuta è la patologia più frequente in età pediatrica, perché i bambini sono più sensibili all’inquinamento, al fumo, ma soprattutto vanno più frequentemente incontro ad infezioni respiratorie ricorrenti. L’infezione respiratoria che è virale (per esempio Rinovirus, Adenovirus, virus respiratorio sinciziale) provoca un restringimento del calibro delle vie aeree. Perché ci sia questo, la base è la broncoreattività. La base del broncospasmo NON è l’allergia, è la risposta esagerata ad uno stimolo esterno, che in età prescolare, e in generale in età pediatrica, è prevalentemente dato dall’ infezione respiratoria intercorrente e dal fumo passivo. Questi sono i dati principali perché è chiaro che un bambino soprattutto nel periodo autunnale ha delle infezioni che sono veramente ricorrenti, anche 1-2 volte al mese, e quelli che sono brocoreattivi si chiudono.

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L’altro problema è il calibro bronchiale di un bambino che è piccolo (chiaramente è diverso da quello dell’adulto). Infatti nei parametri di riferimento per la spirometria, c’è una notevole differenza tra i valori normali dell’adulto e quelli del bambino.Queste sono cose molto importanti perché non potete andare sempre a cercare l’allergia che ci può essere come cofattore; ma in età pediatrica si tratta soprattutto di fumo passivo e infezioni respiratorie ricorrenti.Il bambino non può espettorare, comincia a farlo bene dopo i 7-8 anni perché ci vuole la coordinazione dei muscoli respiratori, della trachea, dei bronchi, della muscolatura liscia dei bronchi, del sistema nervoso simpatico che provoca broncodilatazione: tutto questo sistema si organizza bene soltanto dopo una certa età, non prima.Per questo, qualsiasi sia la causa del broncospasmo, la postura a 30 gradi è l’ideale. Li facciamo mettere a 30 gradi perché il diaframma si abbassa ed il polmone si espande ed il bambino respira meglio. Mentre coricati, in posizione clinostatica il diaframma, come noi diciamo, arriva quasi in gola nel bambino piccolo.Mettiamo di avere un bambino piccolo, di 2-3 anni (anche se il broncospasmo può riguardare anche i lattanti), dispnoico, con tosse, vedete che magari ha rientramenti al giugulo, agli spazi intercostali, se non cianotico, pallido. Voi che fate?Nell’attacco acuto il cortisone si dà per via sistemica; l’adrenalina si dà per via sottocutanea nello shock anafilattico e per via inalatoria nel laringospasmo (che non ha niente a che fare con la crisi vera e propria di broncospasmo).

Si fa la terapia inalatoria con salbutamolo che è un beta2-agonista specifico. La prima cosa da fare è l’inalazione di salbutamolo. È il beta2-agonista a breve durata d’azione, ma ad ampia finestra terapeutica, cioè ha un’azione molto rapida ed un’emivita molto breve. Anche se andate su con le dosi, l’unico problema che si può osservare è un po’ di tachicardia o di tremore, ma niente di più, anzi forse significa che il farmaco è arrivato in periferia. Come si somministra?

DISTANZIATORE

Il classico distanziatore si mette in bocca, dall’altro lato si mette lo spray, si spruzza e si respira là dentro 15-massimo 20 secondi.Si usa il distanziatore perché chiaramente un bambino non può fare lo spray, perché non c’è la coordinazione mano-polmone perché con la spruzzata devi inalare profondamente.

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Così si allunga lo spazio morto polmonare, spazio morto vuol dire pressione negativa. Quindi è sufficiente anche che il bambino inali anche a volume corrente, anche facendo piccoli respiri e lo spray arriva al polmone, e si fa tutto in 20 secondi.L’alternativa è l’aerosolterapia: in questo caso non si usano indubbiamente gli spray, ma si usano prodotti in gocce (c’è anche il salbutamolo in gocce). Come si fa l’aerosolterapia? Nell’apparecchio per aerosol la nebulizzazione deve durare 10 minuti. Si mettono 2 ml di soluzione fisiologica e il Broncovaleas a gocce.La terapia inalatoria agisce esattamente dopo 3 minuti dal momento dell’inalazione. Spesso non basta un’inalazione fatta con il distanziatore o l’aerosol, quando ci sono crisi gravi, questo farmaco, che appunto ha un’ampia finestra terapeutica, e non dà effetti indesiderati, può essere fatto anche per iniezione. Tutte le crisi, o quasi, si risolvono per la possibilità di fare il salbutamolo.Ma se nelle prime 2-3 ore non si riesce a sbloccare la situazione o se l’attacco è molto grave, si può fare corticosteroide intramuscolo nel gluteo perché è molto vascolarizzato.È inutile fare altre cose!L’altra cosa che si può fare la somministrazione di ossigeno, soprattutto nelle forme più gravi.Questo ha ridotto non solo la mortalità, ma anche la morbilità della patologia perché sono molto diminuiti i ricoveri in terapia intensiva o in rianimazione per questo motivo. Ormai questo approccio terapeutico pronto dà subito sollievo al paziente.

L’adrenalina nell’attacco d’asma non può essere praticata per un semplice motivo perché è un beta2-agonista con un’azione anche antagonista… Si può dare nel laringospasmo che è una condizione più semplice del bambino che ancora ha la glottide più stretta a causa dell’età e che piano piano guarisce nel tempo perché il massiccio facciale cresce, e quindi è un fenomeno tipico dell’età prescolare. La glottide stretta, un ‘infezione virale e c’è il classico stridore notturno. Si deve sempre consigliare di fare il cortisone per via generale questa volta e l’adrenalina per via aerosolica (una fiala di adrenalina). L’adrenalina si usa anche nello shock anafilattico per via intramuscolo; ha effetto rapidissimo e salva-vita e c’è anche l’adrenalina auto iniettabile.Quindi il farmaco è lo stesso, ma l’approccio dipende dalla patologia. In età pediatrica l’anafilassi è causata prevalentemente dall’alimentazione; nell’adulto più dai farmaci, per via endovenosa o dai mezzi di contrasto.Lo shock anafilattico è sistemico e multiorgano. Il paziente ha orticaria, asma, dispnea, edema della glottide, diarrea, tachicardia, ipotensione. Quindi l’adrenalina è essenziale, poi si fa tutto il resto, cortisone, antistaminici.

L’asma per molti versi è anche una patologia cronica. Quando si cronicizza prescriviamo lo steroide per via inalatoria (budesonide e fludicasone). Del fludicasone abbiamo il dosaggio pediatrico a 50mg e che si può fare anche per mesi in età pediatrica. Poi ci sono anche i beta2 a lunga durata d’azione (formoterolo e salmeterolo), che non possono essere praticati da soli, infatti vengono associati (vedrete ad esempio Aliflus 25/50, cioè 25mcg di salmeterolo e 50mcg di fluticasone); anche qui c’è la possibilità di praticare terapia a lungo termine, però dato che contiene il salmeterolo non si possono fare più di due inalazioni al giorno.Quindi è diversa la terapia di controllo dell’asma da quella d’attacco.

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Altri farmaci per il controllo dell’asma sono gli anti-leucotrieni, che bloccano la via dei leucotrieni, che è una via pro-infiammatoria. Gli anti-leucotrieni sono molto utili nel bambino piccolo che non sa inalare bene, nelle forme più lievi o come farmaco di associazione con altri.Un vecchio farmaco per la terapia di controllo è la teofillina.

Se il bambino è allergico agli acari, o alla parietaria, o graminacee o ad una muffa, si può fare la cosiddetta immunoterapia allergene-specifica (vaccino anti-allergico) per desensibilizzare e poi l’immunoprofilassi. Oggi c’è anche la via sublinguale. È una terapia eziologica e fa guarire dall’allergia, però va fatta per un paio di anni.Il problema delle terapie croniche, però, è quello dell’aderenza al trattamento perché devono essere fatte costantemente. Gli studi dicono che l’aderenza è bassa per la terapia anti-asmatica ed anti-allergica, altissima per la terapia insulinica o anticoncezionale.L’asma è una patologia cronica e se non trattata precocemente espone ad enfisema, broncopneumopatie croniche ostruttive.Terapia farmacologica, immunoterapia e profilassi ambientale fanno sì che il bambino abbia una remissione. Il vaccino sottocutaneo va fatto con richiamo mensile, però bisogna andare dal medico, la sublinguale si fa due-tre volte a settimana per un paio di anni.Nel bambino non abbiamo molte possibilità diagnostiche. In un bambino in età scolare come nell’adulto si fa ricorso alla spirometria. La spirometria dev’essere fatta nell’asmatico cronico una volta l’anno, perché dà contezza della condizione polmonare. Sotto i 6 anni, in casi particolari, si fa la pletismografia, che misura le resistenze. La spirometria si deve fare nell’intercrisi perché dà l’idea di come sta il bambino al di fuori delle crisi di broncospasmo.Ricordate che i valori della spirometria si misurano sempre con i valori di riferimento per altezza, età e sesso.È importante valutare anche il grafico nella spirometria e non fidarsi solo dei numeri. Il grafico ha una concavità specifica se il paziente è asmatico cronico. Si tratta di un quadro ostruttivo; mentre nella fibrosi cistica e nella discinesia ciliare primitiva è di tipo restrittivo.

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