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RESERVE AUX PROFESSIONNELS DE SANTE

JANVIER – FEVRIER – MARS – 2008 NUMERO 80

Centre Régional de Pharmacovigilance et de Renseignements sur les Médicaments René LE BLAYE Nord – Entrée 6 - 2, rue de la Milétrie – BP 577 – Poitiers Cdx

: 05.49.44.44.53 – FAX : 05.49.44.38.45 E-mail : [email protected]

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Le centre de pharmacovigilance est là pour répondre à vos questions sur les médicaments :

bon usage effets indésirables modifications de posologies ou d’indications interactions risques ou évaluation du risque pendant la grossesse ou l’allaitement.

Les notifications d’effets indésirables y sont reçues et analysées. La loi rend obligatoire la notification des effets indésirables graves ou nouveaux au centre régional de pharmacovigilance.

Rappel : « Tout professionnel de santé ayant constaté un effet indésirable grave (soit entraînant ou prolongeant une hospitalisation, soit entraînant une incapacité ou des séquelles, soit mettant en jeu la vie du patient ou entraînant le décès) et/ou inattendu (non répertorié dans les mentions légales), doit en faire la déclaration au Centre Régional de Pharmacovigilance. » Décret du 13 mars 1995.






GROSSESSE ET ANTI-EPILEPTIQUES

Il existe chez les femmes épileptiques traitées, en âge de procréer, un risque de malformations congénitales majeur, 3 à 5 fois plus importants que dans la population générale. Les femmes épileptiques non traitées ne présentent pas de risque accru et, a contrario, les femmes sous anti- épileptiques, pour d’autres raisons que l’épilepsie, ont un risque identique aux patientes épileptiques traitées. Il est clair, à l’heure actuelle, que le risque malformatif est directement lié au traitement anticonvulsivant. Les femmes concernées doivent être alertées sur le danger de ces traitements et cela nécessite de programmer leur future grossesse. Une supplémentation en acide folique est préconisée, à la posologie de 5 mg par jour, au minimum 4 semaines avant la conception et dans les 8 premières semaines de la grossesse. Parmi les antiépileptiques, le valproate de sodium (DEPAKINE®), est largement représenté en monothérapie mais également en polythérapie de manière générale. Or, il apparaît à la lumière de plusieurs grandes études de cohortes, que l’acide valproïque est le plus tératogène des anticonvulsivants et des thymorégulateurs. Il est responsable d’une multiplication de la fréquence des malformations de 4 à 5 par rapport aux témoins. Il semblerait, par ailleurs que le valproate de sodium induirait des troubles du développement psychomoteur et en particulier sur le QI verbal et aurait donc des effets à long terme. Il est plus que nécessaire de proscrire actuellement ce traitement chez la femme ayant un désir de grossesse. Les nouveaux antiépileptiques sont encore faiblement représentés dans les prescriptions globales, mais ils sont de plus en plus présents. Certaines molécules ont leur place chez la femme désirant concevoir ou enceinte ; un consensus d’experts les place en première intention dans cette indication : il s’agit de la lamotrigine et du lévétiracétam. La lamotrigine est actuellement en deuxième position en terme de prescription, elle est associée à un taux de malformations congénitales assez bas (2,6 à 2,7%, voisine de celle des populations non exposées). Il faut rester néanmoins vigilant avec ces molécules pour lesquelles le recul est insuffisant. Une diminution de l’incidence des malformations doit passer par l’information des praticiens concernant les différentes molécules à disposition et les posologies des médicaments à utiliser. La grossesse de la femme épileptique doit être une grossesse programmée et cette programmation doit se faire en collaboration multidisciplinaire avec l’aide du neurologue, du médecin généraliste et du gynécologue. La pharmacovigilance a toute sa place dans le suivi de ces patientes.

Réf : Cet article s’est largement inspiré du travail de thèse de Titia NDIAYE dirigée par Madame le Docteur Martine MARECHAUD (Epilepsie et Grossesse, 25 janvier 2008).






POINT SUR LA TOLERANCE DES BIPHOSPHONATES

DANS LE TRAITEMENT DE L'OSTEOPOROSE

Les biphosphonates comme l'alendronate, le risédronate et l'ibandronate sont les médicaments les plus couramment prescrits dans le traitement de l'ostéoporose. Cette revue américaine de tolérance s'est particulièrement intéressée aux effets gastro-intestinaux, à la toxicité rénale, au syndrome pseudo-grippal, à l'ostéonécrose de la mâchoire et aux moyens de les traiter ou les prévenir. Dans les études cliniques, les effets gastro-intestinaux incluant des effets graves comme ulcères gastro-oesophagiens, oesophagite et oesophagite érosive, ont été rapportés avec la même fréquence que dans le groupe placebo. Cependant, les études post-marketing ont mis en évidence une augmentation de ces effets avec les biphosphonates. Elles ont montré qu'une majorité significative de patients ne respectait pas les règles d'administration parmi ceux qui ont présenté des effets secondaires gastrointestinaux. Quelques études cliniques ont montré que la diminution de la fréquence d'administration améliorait la tolérance gastrointestinale. Les nouvelles générations de biphosphonates en intraveineux comme l'étidronate ont été associées à une insuffisance rénale aiguë, alors que les biphosphonates « ancienne génération », comme l'ibandronate ont une meilleure tolérance rénale. Le syndrome pseudo-grippal, caractérisé par une réaction aiguë avec des symptômes comme la fatigue, la fièvre, les frissons, les myalgies et l'arthralgie, est transitoire et ne réapparaît pas à la réadministration. Les symptômes peuvent survenir quelle que soit la voie d'administration. Les ostéonécroses de la mâchoire sont également associées à la prise intraveineuse de biphosphonates, en particulier, chez les patients traités par de fortes doses. Un petit nombre de patients avec cancer et ostéoporose traités par biphosphonates oraux ont également présenté cet effet secondaire. Des mesures préventives sont préconisées pour les patients traités par biphosphonates sachant que les ostéonécroses sont difficiles à traiter et qu'elles sont souvent associées à une mauvaise hygiène dentaire et des soins dentaires. Ref : Strampel W. et al. Safety considerations with biphosphonates for the treatment for osteoporosis. Drug Safety 2007; 30(9): 755-63.






ENALAPRIL ET GLIPIZIDE ? Traité par une faible dose d’énalapril pour une hypertension artérielle, un patient insuffisant rénal, âgé de 72 ans a reçu 5mg/12h de glipizide pour un diabète de type 2 récemment diagnostiqué. Le bilan biologique a révélé une pancytopénie (érythrocytes à 4 020000/mL leucocytes à 2840/mL, plaquettes à 105 000/mL. Suite à l’arrêt du glipizide et de l’énalapril, les valeurs biologiques se sont normalisées. Réf : Ocaña J, Torres M, Gomez Navarro L , Chevarria JL. Pancytopenia as an undesirable effect of the combination of enalapril and glipizide in renal insufficienty. Nefrologia. 2007, 27 : 655-656.

RESTRICTION DES INDICATIONS DE KETOCONAZOLE Les informations concernant la prescription de kétoconazole ont été actualisées par la MHRA (Medecines and Healthcare Products Regulatory Agency), en raison du risque sévère d’hépatotoxicité lié à la molécule et de la disponibilité d’autres antifongiques. A la vue des risques et bénéfices de la molécule, la MHRA conseille de n’utiliser le kétoconazole que dans les cas de folliculites à Malassezia, de dermatophytoses et candidoses chroniques ne pouvant être traitées localement. Le kétoconazole ne doit être utilisé que dans les cas d’infections résistantes au fluconazole, à la terbinafine ou à l’itraconazole. L’Agence note que le risque d’hépatotoxicité augmente avec la durée du traitement et un traitement supérieur à 10 jours ne doit être poursuivi qu’après avoir pesé le rapport risque/bénéfice. La MHRA conseille par ailleurs aux professionnels de santé de contrôler la fonction hépatique des patients avant l’initiation du traitement, après 2 et 4 semaines et ensuite mensuellement toute la durée de celui-ci. Si les paramètres biologiques hépatiques sont supérieurs à 3 fois la normale, le traitement doit être interrompu. Ref : MHRA, CHM: Ketoconazole: restricted indications. Drug Safety Update. 2008, 1:2, 8. Reactions, Restricted indications for Ketoconazole. 2008, 1193.



HEMOLYSE POST-TRANSFUSIONNELLE ET DREPANOCYTOSE La drépanocytose est une hémoglobinopathie fréquente. Dans sa forme homozygote, elle se caractérise par une anémie hémolytique chronique liée à une diminution de la durée de vie des hématies partiellement compensée par l’hyper-réticulocytose. Le nombre de sujets atteints d’un syndrome drépanocytaire majeur en France était estimé, en 2004, entre 6 000 et 7 000 sujets. La transfusion érythrocytaire est une thérapeutique fréquemment utilisée chez ces patients, plus de 60 % des homozygotes SS ayant été transfusés au moins une fois avant l’âge de 18 ans. Elle a deux indications, augmenter le taux d’hémoglobine en cas d’anémie aiguë ou diminuer le taux relatif et absolu d’hémoglobine S. L’hémolyse post-transfusionnelle (HPT) en est une complication. Chez le patient drépanocytaire, l’HPT peut avoir une présentation particulière parfois appelée « hyperhémolyse » qui nécessite une prise en charge spécifique. Cette hyperhémolyse, avec baisse de l’Hb jusqu’à des taux inférieurs à ceux trouvés en pré-transfusionnel, peut avoir plusieurs étiologies : Poursuite de l’hémolyse drépanocytaire, Réticulopénie, Immunisations complexes avec production d’allo-anticorps et auto-anticorps, Fragilisation de la membrane du GR à la fixation du complément. Devant cette symptomatologie, les bilans immunohématologiques doivent être répétés, utilisant toutes les techniques disponibles et faisant appel au centre de référence ; l’électrophorèse de l’Hb permet d’objectiver en cas de disparition rapide de l’HbA, la destruction des GR transfusés. Sur le plan thérapeutique, ont été proposés au cas par cas la corticothérapie, la transfusion d’Ig IV et surtout des transfusions de GR phénotypés, respectant non seulement le Rhésus Kell mais aussi le phénotype étendu et toujours compatibilisés. Réf : J.L. RENIER, M.D. GUILLOY, M. DESCHANG Hémolyse post transfusionnelle et drépanocytose : à propos d’un cas La Gazette de la transfusion Nov-déc 2007, n° 207 : 5 – 7

Cellule d’Hémovigilance Docteur Elisabeth BENZ-LEMOINE,

Poste 44501 - Bip 363 Ligne Directe : 05-49-44-45-01

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