Vortrag Prof Spohr

Risiken für die Kindesentwicklung durch AlkoholJahrestagung der Drogenbeauftragten „Alkohol-für Frauen (k)ein Problem?

Berlin

Vortrag am 05.Oktober 2010

H. L. Spohr

.William Hoggarth,“Gin Line“,1751

Teratogene Drogen

1. CocainHeroinCannabis

2. Nikotin3. Alkohol

Risiken für die Kindesentwicklung durch Alkohol

•

Bis 1973 kannten wir keine Risiken!!

•

Im Gegenteil wurden einmütig nur die Alkoholiker-Väter für etwaige kindliche Schäden verantwortlich gemacht.

•

Alkohol in der Schwangerschaft wurde sogar gelegentlich noch als wehenstillendes Mittel verwandt.

•

Die Kinderärzte D. Smith und K. Jones beschrieben dann erstmalig 1973 das „FAS“

im Lancet.

„Fetal Alcohol Syndrome“(FAS)

•

Sie beschrieben (1973) ein bisher unbekanntes Syndrom

anhand von 11 auffällig dysmorphen Kindern in ihrer Klinik.

•

Danach wurde das Fetale Alkoholsyndrom (FAS)

rasch ein welt-

weit diagnostiziertes Syndrom bei Kindern, deren Mütter chronisch

Alkohol in der Schwangerschaft getrunken haben.

•

Heute ist es eines der häufigsten Ursachen für eine angeborene

psychomentalen Entwicklungsstörung.

Fetales Alkoholsyndrom

(FAS)

•

Pränatale und postnatale Wachstumsstörung•

ZNS-Dysfunkrion

(Neurologie,

Entwicklung, Intelligenz)

•

Charakteristische kraniofaziale Dysmorphie:

a.

Mikrocephalieb.

Schmale Augenlider

c.

Schmales Oberlippenrot / d.

flache Maxilla-Region

/

e.

wenig moduliertes Philtrum

Sokol

& Clarren, Alcoholism,1989

Titelphoto National Geographic

Die diagnostische Schwierigkeit

•

Bis auf das klassische „full

blown“-FAS-Gesicht

ist keine andere physische Anomalie oder kognitive Störung,

die bei Kindern mit Alkoholexpositionen beobachtet wird,

notwendigerweise spezifisch (d.h. allein verursacht) durch die

intrauterine Alkoholexposition

•

Mikrozephalus, ADHS, mentale Retardierung und Wachstums-

störungen

treten oft bei Patienten mit Alkoholexposition in der SS auf,

finden sich aber auch häufig bei Kindern ohne Alkoholexposition!

GEO,1981

Warum ist die Diagnose „FAS“

schwer zu stellen

•

Ko-Morbiditäten

( ADHS, Wachstumsstörungen, organische

Fehlbildungen, kognitive Störungen, kindlicher Mißbrauch

etc.)

können die ätiologische

Diagnose maskieren.

•

ARND, partielles FAS oder FAS adult sind Insider-Diagnosen. Sie

werden in der medizinischen Öffentlichkeit weitgehend nicht benutzt

oder sind unbekannt.

•

Alkohol (in der Schwangerschaft) ist weiterhin ein Tabu-Thema!!

Warum ist die Diagnose „FAS“

schwer zu stellen

•

FASD hat eine Inzidenz

von 1-3(5) / 1000* Geburten in der normalen

Bevölkerung;

•

in einigen Hochrisiko-

Populationen von 10-15 Ngb./1000**.

•

Nur wenige „

typische“

Syndrome werden von den Ärzten bei der Geburt

oder kurz danach diagnostiziert !

•

Es gibt kein „pathognomonisches“

diagnostisches Symptom für das FASD

•

Es wird heute einen Anstieg von „

polydrug-addicted“

Frauen während der

Schwangerschaft beobachtet.

*) Stratton

etal

1996 , **) Astley et al 2002

5 Monate alter Säugling mit FAS

FAS, 8 Monate

FASD: Fetal Alcohol Spectrum Disorders Grad der intrauterinen Empfindlichkeit

FAS pFAS ARND

Tierexperimentelle Befunde zum FAS

Sulik

KK et al.

Fetal alcohol

syndrome: Embryogenesis in a mouse

model.Science 214, 936-938 (1981)

Lobe Analysis

Frontal Temporal Parietal Occipital0

30000

60000

90000

120000

150000

Vol

ume

Lobe

Controls

FASp = .0003

p = .018

p = .030

p = .0002

*Slides Courtesy of Professor E Riley University of San Diego

The frontal lobes, making logical decisions

Die Diagnosestellung „Die 4-Säulen-Diagnostik“

Diagnosing

the

full

spectrum

of Fetal alcoholexposed

individuals:

Introducing

the

4-Digit Diagnostic Code.

Astley SJ and Clarren

SK

Alcohol & Alcoholism, 2003

Fetales Alcohol Spectrum Disease

(FASD)

Diagnostic Guide for FASD: The

4-Digit Diagnostic Code

•

Wachstumsstörung

( keine 1,

mild 2,

moderat 3,

signifikant 4)

•

Faziale

Dysmorphie

( keine 1, mild 2, moderat 3, schwer 4)

•

ZNS Schädigung

( keine1, möglich 2, wahrscheinlich 3, definitiv 4)

•

Pränataler Alkohol

( nein 1, unbekannt 2, some

risk

3, high risk

4)

Astley S, Clarren

S. 2004

(University of Washington, FAS Diagnostic & Prevention

Network, 3.ed.)

Kranio-Faziale

Dysmorphie (Lidspaltenweite,verstrichenes Philtrum,dünne Oberlippe)

Fetales Alkohol Syndrom

10 Monate 3 Jahre 10 Jahre

Schweres FAS 3 Jahre, 5 Jahre, 16 Jahre

Verlaufstudien zur Entwicklung von Kindern mit pränataler Alkoholexposition

•

Euromac-Studie

n

= ca. 6000 Geburten **

•

Prospektive Dystrophie-Studie

n = 47 / 1009 Geburten ***

•

Berliner Langzeitstudie über 10 Jahre

n = 60 Patienten*

•

Follow-up

Studie ins Erwachsenenalter n =37 Patienten****

*Lancet

1993 ** J. Epidemiol

1994 *** Monatsschr

Kinderhk

1995; **** J. Pediatrics 2007

DFG-Sonderforschungsbereich 174, FU Berlin,1994

European maternal

alcohol

consumption

Study EUROMAC-Studie

-

6 Länder (DK, NL, E, P, GB, I, D) mit je einem Zentrum

-

Prospektive Erhebung der Alkoholanamnese in der SS bei

-

ca. 6000 Frauen (in g / Alkohol pro Woche)

•

Uabhängige

Variablen: kindliches Geschlecht, mütterliches Alter, Ausbildung , Parität, Zigarettenkonsum, die einzelne Zentren

•

Kindliche Parameter: Gestationsalter, Geburtsgewicht, Kopfumfang, Länge, Apgar, Bailey-Scales

mit 18 Monaten

EUROMAC-Studie

ERGEBNIS:

•

Bei mütterlichem Genuß

von mehr als 120 g reinen Alkohol / Woche*findet sich ein: “Adverse

effect

on growth in

infants”,

d.h. die Kinder

sind signifikant kleiner als die Kontrollgruppe

*

•

Bei dieser Alkoholmenge pro Woche besteht in der Entwicklung der Kinder nach 18 Monaten mit Hilfe der “Bailey-Scales”

kein Unterschied

zur Kontroll-Population

* i.e. etwa 1 Glas Wein pro Tag

Alkohol und intrauterine Dystrophie

Ziel:Überprüfung der intrauterinen Dystrophie als mögliches Leitsymptom für

die intrauterine Alkoholexposition

Untersuchung:Prospektive Studie (1.1.90-31.12.90):

Ergebnis:88 dystrophe

Neugeborene / 1819 konsekutiven Schwangerschaften

eines Jahres in einer Berliner städtischen Frauenklinik

Alkohol und intrauterine Dystrophie U. Schoeneck et.al , Monatsschr

Kinderheilkd,1992

Ergebnis der prospektive Dystrophie-Studie:

47 / 1009 Geburten eines Jahrgangs einer Berliner Geburts-

klinik

wiesen während der SS oder bei Geburt eine IUGR auf.

1 Neugeborenes wird als FAS mit einem voll ausgeprägten Syndrom bei Geburt diagnostiziert

5 / 47 Kinder mit IUGR erwiesen sich 8-1o Monate nach der Geburt

als ein pFAS.

Verlaufstudien zur Entwicklung von Kindern mit pränataler Alkoholexposition

•

Euromac-Studie

n

= ca. 6000 Geburten **

•

Prospektive Dystrophie-Studie

n = 47 / 1009 Geburten ***

•

Berliner Langzeitstudie über 10 Jahre

n = 60 Patienten*

•

Follow-up

Studie ins Erwachsenenalter n =37 Patienten****

*Lancet

1993 ** J. Epidemiol

1994 *** Monatsschr

Kinderhk

1995; **** J. Pediatrics 2007

DFG-Sonderforschungsbereich 174, FU Berlin,1994

Untersuchung nach 10 Jahren (n= 60)______________________________________________________________

Erstuntersuchung

Q 115-86 85-71 70-51 50-36 35-21 <20___________________________________________________________

IQ

115-86 n=19 14 4 1

- -

-

IQ 85-71 n=19 1

15 2

1 -

-

IQ

70-51 n=11

-

- 3

6

2

-

IQ

50-36 n=3 -

- -

2

1

-

IQ

35-21 n=7 -

- -

1

2

4

IQ

<20

n=1

IQ< 70 = 22 / 60

(initial);

IQ< 70 = 26 / 60 (nach 10 Jahren);

„Follow

Up“

des Intelligenz-

Quotienten

(n=60)

Prenatal

Alcohol Exposure

and Persistent

Developmental

Consequences

Persistierende Psychopathologie» Sprachstörungen »

Automatismen/Stereotypien

»

Ängste»

Hyperkinetische Störungen!

»

Störungen der Exekutiv-Funktionen

Störungen der Exekutiv-Funktionen bei FASD

4 Hauptkomponenten für exekutive Funktionen

1. Willentliches Handeln

2. Planen

3. Zielgerichtetes Handeln

4. Effektive Handlungsausführung

Lezak, 1995

•

Aufgrund der Exekutiven Dysfunktion

sind die betroffenen Kinder

auch bei möglichen normalem IQ oft nicht in der Lage, ihre

Aufmerksamkeit auf relevante Informationen zu richten und die

irrelevanten, nicht wichtigen Informationen zu unterdrücken, also im

alltäglichen Leben Wichtiges von Unwichtigem zu unterscheiden.

•

Sie haben Probleme mit der Ablauforganisation des Alltags, können

Erfahrungen nicht „kodieren“

bzw. „speichern“

und machen wegen

des fehlenden Speichers eines Arbeitsgedächtnisses immer wieder

das Gleiche falsch und können nicht aus ihren Fehlern lernen.

FAS “Follow-up“

Studie ins Erwachsenenalter (Fetal Alcohol Spectrum Disorders in Young Adulthood)

Spohr HL, Willms

J, Steinhausen HC

J Pediatr

2007; 150: 175-179

8 Monate3 Jahre9 Jahre

19 Jahre FAS

Erwachsene FAS/FAE-Patienten

Junge Erwachsene mit FAS/FAEJunge Erwachsene mit FAS/FAE

A.C.H., FAE, 28 Jahre C.C. FAS, 28 Jahre

Berliner FAS Langzeit Studie (1977-2003)




•

25 Jahre Follow-up

bis ins Erwachsenenalter

•

Diagnosestellung in der frühen Kindheit

•

prospektiv begleitende Erhebung pädiatrischer,

neurologischer, psychiatrischer, psychologischer

und soziologischer Daten

•

37 Patienten : FAS 22; FAE 15; (m = 22, f = 15)

•

Durchschnittsalter: 21,4 Jahre (18,1-

31,3)

Berliner FAS Langzeit-Studie(1977(1977--2003)2003)

Intelligenz ( FAS / FAE)

All (N= 37)

FAS (N=22)

FAE (N=15)N %

N

%

N %

Q >85

12 32.9

6

27.3

6

40

IQ 71-85 10 26.6

5 22.7

5 33.3

IQ <70 15 40.5

11 50.0

4

26.7

Chi2= 2.01; df=2; p=n.s.


20 Jahres-Verlauf (N=37)

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

first assessment follow-up

% o

f pat

ient

s be

low

3rd

per

cent

ile

males females whole sample

KopfumfangKopfumfang

3-6 years

12-14 years

20-23 years

Last follow-up

YABCL (Youth

Adult Behavior

Check

List) Profil bei FAS und Kontrollkollektiv

YABCL Profile in FAS and Controls

delinquent*aggressive***

intrusive***attention***

thought***somatic

w ithdraw nanxious

z-sc

ores

1.0

.8

.6

.4

.2

.0

-.2

-.4

-.6

-.8

-1.0

FAS

Controls

YABCL Profile in FAS / FAE

delinquentaggressive

intrusiveattention

thoughtsomatic

withdrawnanxious

z-sc

ores

1.0

.8

.6

.4

.2

.0

-.2

-.4

-.6

-.8

-1.0

FAE

FAS

Fetale Alkoholeffekte(Partielles FAS)

3 Jahre10 Jahre31 Jahre

Fetales Alkohol Syndrom

8 Monate 3 Jahre 15 Jahre 26 Jahre

Ergebnisse:

Lebensperspektive als FAS-Adult

Living

placeIndependent living; (11/37) 29.5 %Dependent

living; (26/37)

70.5

%

EmploymentEmployed

or

earning

money

(5/36)

13.8 %

Unemployed

(31/36)

86.2

%

Berliner FAS Langzeit Studie

(1977-2003)

Fetal Alcohol and Drug Unit Seattle

,Washington “Secondary

disabilities”

Ann P. Streissguth

et al, 1997

(Final report)

Dependent

living

80%

needed

some

sort of assisted

living

(group

home,living

with

familiy

or

friends

)

a.) FAS=FAE, m=f (80-83%)

b.) f FAE (70%) < mFAE

(100%) !

Problems with

employment, unemployment

80%

needed

ongoing

job training, could

not

keep

a job or

were

unemployed

Gibt es eine Therapie ? Warum dann eine Diagnose?

•

Es gibt keine kausale Therapie•

Aber frühe Diagnose = Frühförderung

•

Die Diagnose ist ein Teil der Therapie (die Pflege-Eltern sind endlich „angekommen“)

•

Teratogene Schädigung = §

53 Absatz 2 SGB XII •

Neuropsychologische „Insel“-Diagnostik;

•

Psychotherapie durch Therapeuten, die mit dem Syndrom vertraut sind.

•

Keine Hormonbehandlung bei Minderwuchs•

AD(H)S bei etwa 30-40% der Patienten

•

Langfristige Planungskonzepte (FASD-Adult), Wohngruppen etc•

Netzwek, Betroffenen-Gruppen

•

Stärkung der Pflegeeltern (häufiges „burn-out“

Problem )

NO !

Teenager Schwangerschaftsraten

Tripp, BMJ

2005;330:590-593

(12

March),

*

Geburtsraten unter Teenager Schwangerschaften

*

*

Maternal

Alcohol Consumption

alters the

Epigenotype

and the

Phenotype

of Offspring

in a Mouse Model

(N.Kaminen-Ahola

et al., PLoS

Genetics, 6, 2010)

•

Epigenetik

ist eines der zentralen Themen der Genetik in den letzten 10 Jahren. Der Begriff Epigenetik

umschreibt Mechanismen und

Konsequenzen vererbbarer Chromosomen-Modifikationen, die nicht auf Veränderungen der DNA-Sequenz beruhen. Die wesentlichen epigenetischen

Veränderungen sind nachträgliche Modifikationen

bestimmter DNA-Basen (DNA-Methylierung), die Veränderungen des Chromatins

(Histon-Modifikationen) und RNA vermittelte Mechanismen.

•

Die wichtigste epigenetische

Veränderung ist die Methylierung

von Cytidin-Basen

der DNA

•

„Epigenetic

changes

could

be

used

as markers

for the

preclinical diagnosis

ans treatment

of fetal alcohol

spectrum

disorders“

N.Kaminen-Ahola

Epigenetik.

•

Die mythelisierten

DNA-Abschnitte ziehen sich zusammen und die betroffenen Gene können nicht mehr gelesen werden , sie sind „

abgeschaltet“.

•

Diese abgeschalteten DNA-Abschnitte können vererbt werden.

Eintrag in die Gesamt Code-Dokumentation

T.D. lives

independantly. She

is

working

in a home

for seniors

as a domestic

servant.

2.5 years 24 years

„ Secundary

Disability

”-Study Fetal Alcohol and Drug Unit Seattle ,Washington

Ann P. Streissguth

et al, 1997

(Final report)

Age 3-51years

(median 14.2 years)

FAS = 178 ;

FAE = 26o ;

90 patients

> 21 years

; (median 25,6 years)

60% white, 25% Indian, 14% Black and Hispanics

H.D. 25 Jahre (Adult FAS)

Ausbildung als Koch, z.Z. arbeitslos

Prenatal

Alcohol Exposure

and Persistent

Developmental

Consequences

Berliner FAS-Langzeitstudie (n= 60)*

-

Diagnosestellung einer “Alkoholembryopathie”

AE I, II, III zwischen1977-1979. Die Diagnosestellung erfolgte nicht neonatal, sondern vor wiegend im frühen Säuglings-

und

Vorschulalter .

-

Pädiatrische, neurologische und psychiatrische Nachuntersuchungen erfolgten nach 4 und 1o Jahren (und 20 Jahren) bis in die Adoleszenz und ins junge Erwachsenenalter hinein .

Executive

Dysfunction

(EDF) (Dysexekutives

Syndrom)

__________________________________________

-

Störung der Exekutiv Funktionen: z.B. Planung, Handlungsinitiierung,

verbale Flüssigkeit, Perseverationsneigung

etc.

-

Hohe interindividuelle Variabilität der im Einzelfall dominierenden Symptome

-

Neuroanatomisch Korrelate für EF: historisch Frontalhirnsyndrom;

Frontaler Cortex, subcorticale

Strukturen, Balken, Basalganglien frontocerebellare

Schleife etc.

-

Diese Strukturen werden z.Z. intensiv mit modernen Bildverfahren bei

Patienten mit FASD untersucht

EUROMAC-StudieEEUROMACUROMAC--SStudietudie

ERGEBNIS:Bei mütterlichem Genuß von mehr als 120 g reinen Alkohol / Woche*findet sich ein: “Adverse effect on growth in infants”, d.h. die Kinder sind signifikant kleiner als die Kontrollgruppe *

Bei dieser Alkoholmenge pro Woche besteht in der Entwicklung der Kinder nach 18 Monaten mit Hilfe der “Bailey-Scales” kein Unterschied zur Kontroll-Ppopulation

* i.e. etwa 1 Glas Wein pro Tag

Alkohol und intrauterine DystrophieAlkohol und intrauterine DystrophieU. Schoeneck et.al ,U. Schoeneck et.al , Monatsschr KinderheilkdMonatsschr Kinderheilkd,1992,1992

Ergebnis:Mütter: 11 / 47 Frauen > 50g Alkohol / WocheKinder: 10 / 11 Kopfumfang < 10er Perzentile bei Geburt

9 / 11 Kopfumfang < 10er Perzentile bei der U25 / 11 Kopfumfang < 3er Perzentile bei Geburt6 / 11 Kopfumfang < 3er Perzentile bei U2

Bei 6 / 47 aller nachuntersuchten Kinder fanden sich

1 FAS*, 5 FAE

* Nur ein Kind wurde bei Geburt als FAS erkannt, die Mutter kam betrunken zur Geburt!

Exekutiv-Funktionen (EF)

-

Aufmerksamkeit für relevante und Inhibition irrelevanter

Informationen

(attention

and inhibition)

-

Prozesse der Ablauforganisation

(task

mangement)

-

Planung

(planning)

-

Überwachung ablaufender u. noch bevorstehender Prozesse

(monitoring)

-

Kodierung der Informationen im Arbeitsgedächtnis

(coding)

Smith u.Jonides, 1999)

Die diagnostische Herausforderung (2)-

Patienten mit einem FASD zeigen ein weites Spektrum möglicher Folgen. Alle sind nicht spezifisch für die pränatale Alkoholexposition.

-

Sie können sich im Laufe des Lebens ändern und unterschiedlich manifestieren.

-

Das Muster der Schädigung ist abhängig: • Vom Zeitpunkt der Einnahme, der Häufigkeit und der Menge der Alkohol-

Exposition, -

(eine kaum zuverlässig erfaßbare

Größe!)• Vom Zeitpunkt der Unterssuchung• Es ist zusätzlich kontaminiert von möglichen anderen adversen

prä-

und postnatal Expositionen oder Ereignissen.(„Polydrug-Pregnancy“)

Christian S..

T.D. lives

independantly. She

is

working

in a home

for seniors

as a domestic

servant.

2.5 years 24 years

Fetal Alcohol Spectrum Disorder

A child

born

with

FAS will suffers

from

persistent

physical,

mental and psychiatric

disabilities

which

will handicap this

person

severely

in adolescence

and especially

in adulthood.

A child

born

with

FAE will suffer

from

identical

lifelong

problems

but

this

person

often

is

handicapped

by

a missing

diagnosis

!

„Protective

factors“

are

very

important

to prevent

secondary

disabilities!

But

they

seem

be

of limited

value

to prevent

adult FASD-

patients

of

living

a dependent

life with

only

a small

chance

of getting

a job.

Fazit

Intrauterine Alcoholexposure

Children

born

to mothers

with

severe

alcohol

consumption

during

pregnancy

but

without

any

clinical

features

of FAS/FAE have

nevertheless

a high risk

to suffer

from

similar

psychiatric

disturbances

and psychosocial

problems

in adolescence

and adulthood

It

is

important

to make

a diagnosis

of „Intrauterine alcohol

exposure“

for

these

patients; they

need

our

special

care!

Fazit

Executiv-Functions

(EF) _________________________________

-

attention

and inhibition

-

task

mangement

-

planning

monitoring

-

codin

-

Smith u.Jonides, (1999)

Changes in women's drinking habits (1998 -2003 UK NOS data)

0

10

20

30

40

16-24 25-34 35-44 45-54 55-64

19982003

Teenager Schwangerschaftsraten

Tripp, BMJ

2005;330:590-593

(12

March),

*

Geburtsraten unter Teenager Schwangerschaften

*

*

Verlaufsstudien zur Entwicklung von Kindern mit pränataler Alkoholexposition

•

Deutsche Forschungsgemeinschaft, Sonderforschungsbereich 174, FU Berlin, 1994:

Vorgeburtliche Schädigung und postnatale Folgen

H.L.Spohr u. H.C.Steinhausen

Sample (N=37)

Age at first

assessmentMean

(years)

3.20

2.34

2.83

2.87

SD (years)

2.76 1.44

1.67

2.98

Age at follow-upMean

(years)

24.71

21.60

24.07

22.73

SD (years)

3.48 3.30

3.10

4.29

Duration

of follow-upMean

(years)

21.51

19.26

21.23

19.85

SD (years)

2.03 3.30

2.68

2.85

FAS FAE

Males

Females

(N=22)

(N=15)

(N=20)

(N=17)

*

*

* p < .05


Sich um MenschenKinder

zu sorgen und auf sie zu achten

beginnt vor der Geburt!

„Mothering

begins

before

birth“

Teratogene Drogen

1. CocainHeroin

2. Nikotin3. Alkohol

Martin, 6 Wochen; von seiner leiblichen Mutter vor 2 Wochen hier

im Zentrum vorgestellt.

FASD

Fetale Alkohol Spektrum StörungenFASD: Fetal Alcohol Spectrum Disorders

FAS: 4 Jahre, 15 Jahre FAS: 7 Monate, 10 Monate, 5 Jahre, 8 Jahre,13 Jahre

„Juvenile Alcohol-Syndrome“

•

Microcephaly•

Growth retardation

•

Mental retardation

(mild > moderate)•

Behavioral

and personality

disturbance

•

Facial

anomalies•

Short palpebral

fissures•

Flat

upper

lips, flat

midface•

Prominently

large nose•

Common: Strabismus / Myopie•

Confirmed

exposure

to alcohol

during

pregnancy

!

Spohr et al. Acta paed

Scand.,1994

20-Jahres-Verlauf (N=37)

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%


% o

f pat

ient

s be

low

3rd

per

cent

ile


GrGrößößee

3-6 years

12-14 years

20-23 years

Last follow-up

20 Jahres-Verlauf (N=37)

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%


% o

f pat

ient

s be

low

3rd

per

cent

ile


GewichtGewicht

3-6 years

12-14 years

20-23 years

Last follow-up

Sample (N=37)

Age at first

assessmentMean

(years)

3.20

2.34

2.83

2.87

SD (years)

2.76 1.44

1.67

2.98

Age at follow-upMean

(years)

24.71

21.60

24.07

22.73

SD (years)

3.48 3.30

3.10

4.29

Duration

of follow-upMean

(years)

21.51

19.26

21.23

19.85

SD (years)

2.03 3.30

2.68

2.85

FAS FAE

Males

Females

(N=22)

(N=15)

(N=20)

(N=17)

*

*

* p < .05


Spine-Dysgenesis Stolztenburg-Didinger,G.,Spohr

H.L. Brain

Research 1983

Dendritic

spine

„dysgenesis“

and mental retardation Purpura

DP, Science 186, 1974

What is a glass of wine?

Glass letter Volume Alcohol content (%)

No of units in glass

Number of glasses needed to have a binge (6 units in one sitting)

A 125 9 1.1 5.5B 125 13 1.6 4C 250 9 2.3 2.5D 250 13 3.25 1.8

Alcohol Teratogenic

methods

1.

Impairment of cell dysregulation

of developmental timing2.

Disruption of cellular energetics

–

3.

Altered regulation of gene expression –4.

Disrupted cell-cell interactions –

5.

Interference with growth factor signalling or other cell- signalling pathways –

6.

Impaired neurogenesis7.

Cell damage/cell death –

apoptosis,

8.

Secondary sources of damage ––

altered

glucose utilization and

transport, suppression

American Academy

of Pediatrics, 2000 Commitee

on Substance

Abuse

Pediatrics,Vol

106: 358-361,2000

Alkohol und intrauterine Dystrophie U. Schoeneck et.al , Monatsschr

Kinderheilkd,1992

Ergebnis:

Mütter: 11 / 47 Frauen > 50g Alkohol / WocheKinder: 6 / 11 Kopfumfang < 3er Perzentile bei U2

6 / 47 aller nachuntersuchten Kinder hatten FAS (1) p FAS (5) ( d.h. 6 / 62 dystrophen

Kd. = 10%)

:

Fetal alcohol

syndrome

and mental retardation:

Spine

distribution

of pyramidal cells

in prenatal

alcoholexposed

rat cerebral cortex; A Golgi

Study

Stoltenburg-Didinger

G and Spohr HL Dev

Brain

Res (1983)

dendritic

spine

A dendritic

spine

is

a small

membranous

protrusion

from

a neuron's

dendrite

that

typically

receives

input

from

a single

synapse

of an axonDendritic

spines

help

transmit

electrical

signals

to the

neuron's

cell

body. Most spines

have

a bulbous

head

(the

spine

head), and a thin

neck

that

connects

the

head

of the

spine

to the

shaft

of the

dendrite. The

dendrites

of a single

neuron

can

contain

from

thousands

up to

a few

hundred

thousand

spines. Spines

provide

an anatomical

substrate

for memory

storage

and

synaptic

transmission,They

may

also serve

to increase

the

number

of possible

contacts

between

neurons.

Motor-Cortex

of a Wistar-Rat: Golgi-staining

Cytoarchitecture

of the

Neocortex

Shapes

and lengths

of dendritic

spines

Stubby

Mushroom-shaped

Thin

Peters A. et Peters A. et KaisermannKaisermann--AbramofAbramof

Amer.J.AnatAmer.J.Anat

127,1970127,1970

Shapes

and lengths

of dendritic

spines



127,1970127,1970

Dendritic

spine

„dysgenesis“



Purpura

DP, Science 186, 1974*

1.

Golgi

studies

reveal

abnormally

long, thin

spines

and the absence

of short, thick

spines

on dendrites

of cortical

neurons

in

retarded

children

with

normal karyotypes. The

degree

of

dendritic

spine

loss

and abnormality

appears

to be

related

to age

and the

severity

of developmental

retardation. Dendritic

spine "dysgenesis" is

a common

feature

of the

microstructural

pathology

that

occurs

in mental retardation

of unknown

etiology

* F. Kennedy Center for Research in Mental Retardation and Human Development, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, New York

Golgi-staining

of a motor-cortex

of a Wistar-rat

Spine-Dysgenesis Stolztenburg-Didinger,G.,Spohr

H.L. Brain

Research 1983

Spine

distribution

of pyramidal cells

in

prenatal

alcoholexposed

rat cerebral

cortex;(day

12)

Alcohol

Control

Details of apical

pyramidal cell

dendrites

at day 40

a.

Alcohol

b.

Controlc/d. camera

lucida

Dendritic

spine

anomalies

in Fetal Alcohol Syndrome Ferrer

I and Galofre

E Neuropediatrics

18, 1987

A: Kontrollpatient( 3 Monate)

B: FAS-Patient( 4 Monate)

A: control, 3 months B: FAS: 4 months

conclusion

„Spine-dysgenesis“might

be

one

important

atiological

mechanisms

of brain-

dysfunction

and disturbance

of executive

functions

in Fetal

Alcohol syndrome

Alcohol Teratogenic

methods1.

Impairment of cell dysregulation

of developmental timing

–

altered cell cycle; impaired neurogenesis

and gliogenesis; mistimed events of cell generation, migration, neurite

outgrowth,

synaptogenesis, and myelination2.

Disruption of cellular energetics

–

altered glucose utilization and

transport, suppression of protein and DNA synthesis, oxidative stress3.

Altered regulation of gene expression

–

reduced retinoic acid

signalling, effects on other transcription factors4.

Disrupted cell-cell interactions

–

inhibition of L1 cell adhesion

molecule (L1 CAM) function5.

Interference with growth factor signalling or other cell-signalling pathways

–

reduced functioning of N-methyl-D-aspartate

(NMDA)

receptors; delayed development of the serotonin system; inhibition of insulin-like growth factors (IGF) I and II

6.

Cell damage/cell death

–

apoptosis, oxidative stress, withdrawal- induced glutamatergic

excitotoxicity

7.

Secondary sources of damage

–

altered placental function or other intrauterine factors, hypoxia/ischemia, acetaldehyde formation. disruption of cellular energetics

–

altered

glucose utilization and transport, suppression of protein and DNA synthesis, oxidative stress

8.

impairment of cell acquisition/dysregulation

of developmental timing

–

altered cell cycle; impaired neurogenesis

and gliogenesis; mistimed events of cell generation, migration, neurite

outgrowth, synaptogenesis, and myelination

9.

altered regulation of gene expression

–

reduced retinoic acid signalling, effects on other transcription

Last assessment:

< 3rd < 10th < 25th > 25th

20 Years-Follow-up

of Morphometric

Variable N= 37

Height26 < 3rd percentile

14

5

2

5

04 < 10th percentile

-

1

1

2 3 < 25th percentile

-

-

-

3

04 > 25th percentile

-

-

0

4Weight

28 < 3rd percentile

9

4

5


-

1

1

4


-

-

-

4 01 > 25th percentile

-

-

-

1

Head

Circumferance 31 < 3rd percentile

20

9

2

-


-

2

2


-

-

-

-

00 > 25th percentile

-

-

-

-

-

All patients

were

white

german

kids, diagnosed

in infancy

in Berlin

as Fetal Alcohol Syndroms (FAS) or

Fetal Alcohol Effects

(FAE)

-

All patients

in this

long

term

Follow-up

study

were

in care

of

foster-parents

(34) or

were

adopted

(3).

-

Usally, deprivated

and neglected

children

were

taken

out of

families

of chronic

alcohol

abusing

mothers

within

the

first

3 or

4

years

of life.

EEG-exminations

of children

with

Fetal Alcohol Syndrome

Spohr HL, Majewski

F, Nolte R

EEG studies

were

performed

in 61 FAS: Results1.

25% of all examinations

were

abnormal, showing

pathologic

dysrythmias

or

hpersynchronic

activity

2.

The

latter

were

more

frequently

observed

among

severely affected

children

than

in milder forms

3.

Epileptic

convulsions

were

seen

in 21 % of the

severe

cases

of FAS, whereas

fits

were

less

frequent

in moderate (7%) or

mild

forms

of FAS

7

th

Conference

of European Teratologic

Society, Herzlia

Israel (1979)

FAS in Germany•

In the

late

1970th Frank Majewski

was the

first

in Germany, who

described

FAS, but

as a geneticist

he used

the

term

Alcohol-Embryopathy, which

is still used

in our

country

He divided

the

syndrome

in 3 degrees

(mild,moderate and severe).In

1980 he organized

the

first

internatonal FAS Conference

•

Herann

Löser, a pediatric

cardiologist

in Münster described

in detail heart defects

in FAS and was engaged

in an intensive cooperation

with

fosterparents•

Ann Gibson a lovely

and powerful

Scotish

fostermother

living

in Kiel,

northern

Germany, was for a couple

of years

the

heart

of FAS World, Germany.I worked

with

her and organized

every

year

the

FAS-day in

Berlin.•

Prof.Steinhausen,child

psychiatrist

in Zürich / Switzerland

is

my

coworker

and friend

for many

years. With

him

and Dr.Judith Willms

we

did

the follow-up

studies

in Berlin

•

In spite

of the

fact

that

there

is

more

public

awareness

today

nobody

is really

interested

in this

syndrome, which

is

difficult

to diagnose

and

therefore

never

diagnosed

by

pediatriciansof

the

problem


G and H L Spohr

Fetal alcohol

syndrome


Spine

distribution

of pyramidal cells

in prenatal

alcohol-exposed

rat cerebral

cortex; a Golgi

study

Developmental

Brain

Research 11 (1983) 119-123

Kommentar in “Science”

-

J. West

, Teratologe, FAS-Forscher, Universität Texas:

Alkohol tötet nicht nur Neuronen, es hat andere

negative Effekte und führt dazu, daß

Nervenzellen

abnormal reifen. Aufgrund der multiplen Effekte des Äthanols gibt es

seiner Meinung nach “no one

silver

bullet”

Shapes

and lengths

of dendritic

spines

Stubby

Mushroom-shaped

Thin



127,1970127,1970

↓Speech

Streotypies,Depression

Dependency, Hyperactivity (C) (F) (G) (I) (M)


Lebensverhältnisse (Lifetime

Domestic

Arrangements)

A.

Beide biologische Eltern

B.

Vater / Mutter ErsatzC.

Pflegefamilie

D.

Adotive-ElternE.

Institution

F.

„Abhängiges“

LebenG.

„Unabhängiges“

Leben

H.

Leben mit PartnerI.

Eigene Familie

„Juvenile Alcohol-Syndrome“

•

Microcephaly•

Growth retardation

•

Mental retardation

(mild > moderate)•

Behavioral

and personality

disturbance

•

Facial

anomalies•

Short palpebral

fissures•

Flat

upper

lips, flat

midface•

Prominently

large nose•

Common: Strabismus / Myopie•

Confirmed

exposure

to alcohol

during

pregnancy

!

Spohr et al. Acta paed

Scand.,1994

Science vol 287, 11. Febr. 2000

Ethanol-induced

Apoptotic

Neurodegeneration and Fetal Alcohol Syndrome

Chrysanthy

Ikonomidou, Petra Bittigau

und John W.Olney

(et al)

Ethanol-induced

Apoptotic

Neurodegeneration and Fetal Alcohol Syndrome

(Ch. Ikononmidou

et al , Science, 287, 2000)

Zusammenfassung-

Äthanol wirkt

auf die Neurotransmitter

Glutamat und GABA :

•

Blockierung der NMDA-Rezeptoren für Glutamat

•

Exzessive Aktivierung der GABA-Rezeptoren

-

Dieser duale Mechanismus triggert eine ausgedehnte apoptotische Neurodegeneration im sich entwickelnden Großhrin

der Ratte

-

Der programmierten Zelltod (= Apoptosis) der Nervenzellen trifft die sensible Phase der neuronalen Synaptogenese.

-

Der Zelltod von zahlreichen Neuronen könnte Ursache sein für die Mikrocephalie

und die Entwicklungsstörung des FAS

:

Fetal alcohol

syndrome


Spine

distribution

of pyramidal cells

in prenatal

alcoholexposed

rat cerebral cortex; A Golgi

Study


G and Spohr HL Dev

Brain

Res (1983)

dendritic

spine

A dendritic

spine

is

a small

membranous

protrusion from

a neuron's

dendrite

that

typically

receives

input

from

a single

synapse

of an axonDendritic

spines

help

transmit

electrical

signals

to the

neuron's

cell

body. Most spines

have

a bulbous

head

(the

spine

head), and

a thin

neck that

connects

the

head

of the

spine

to the

shaft

of the

dendrite.

Spines

provide

an anatomical

substrate

for memory storage

and synaptic

transmission,

.

Shapes

and lengths

of dendritic

spines



127,1970127,1970

Golgi-staining

of a motor-cortex

of a Wistar-rat

Cytoarchitecture

of the

Neocortex

Dendritic

spine

„dysgenesis“



Purpura

DP, Science 186, 1974*

1.

Golgi

studies

reveal

abnormally

long, thin

spines

and the absence

of short, thick

spines

on dendrites

of cortical

neurons

in

retarded

children

with

normal karyotypes. The

degree

of

dendritic

spine

loss

and abnormality

appears

to be

related

to age

and the

severity

of developmental

retardation. Dendritic

spine "dysgenesis" is

a common

feature

of the

microstructural

pathology

that

occurs

in mental retardation

of unknown

etiology

* F. Kennedy Center for Research in Mental Retardation and Human Development, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, New York

Spine

distribution

of pyramidal cells

in

prenatal

alcoholexposed

rat cerebral

cortex;(day

12)

Alcohol

Control

Details of apical

pyramidal cell

dendrites

at day 40

a.

Alcohol

b.

Controlc/d. camera

lucida

Dendritic

spine

anomalies

in Fetal Alcohol Syndrome Ferrer

I and Galofre

E Neuropediatrics

18, 1987

A: Kontrollpatient( 3 Monate)

B: FAS-Patient( 4 Monate)

A: control, 3 months B: FAS: 4 months

conclusion

„Spine-dysgenesis“might

be

one

important

atiological

mechanisms

of brain-

dysfunction

and disturbance

of executive

functions

in Fetal

Alcohol syndrome

Alkohol-Teratogenität (u./o. Acetaldehyd)

•

Die Ursache der teratogen toxischen Wirkung des Alkohols in utero

ist bis heute unbekannt.

•

Klinische Langzeit-Studien und tierexperimentelle Untersuchungen

in den letzten 30 Jahren haben die persistierende toxische Wirkung

auf den sich entwickelnden Feten und vor allem auf dessen Gehirn

vielfach belegt.

Documents

Vortrag Prof Spohr