Vol. 26 No.2 August 2013 MEDICINUS - dexagroup.com · Analisis Pemilihan Terapi Kelainan ... psoriasis dan diabetes retinopati. Angiogenesis berlebihan yang terjadi pada jaringan

Vol. 26 No.2 August 2013 MEDICINUS 1

Vol. 26 No.2 August 2013 MEDICINUS2


BOARD OF EDITORIAL

Chief Editor: Raymond R. Tjandrawinata, PhD, MS, MBA, FRSC.Executive Editor: dr. Ratna Kumalasari.Editorial Staff: Liana W Susanto, M biomed., dr. Lubbi Ilmiawan, dr. Prihatini Hendri, Puji Rahayu, Apt., Anggie Karunia S. Kristyanti, S.Farm., MM., Apt., Taufiq Akbar, S.Farm., Apt., Kosmas Nurhadi Indrawan, S.Farm., Apt., Ana Widyaningsih S.Farm., Apt., Natalia Ni Putu Olivia Paramita S.D., S.Farm., Apt., Lolitha Henrietta Latuputty, S.Farm., Apt., Indra Manenda Rossi, S.Sos.Peer Review: Prof. Arini Setiawati, Ph.D, Jan Sudir Purba, M.D., Ph.D, Prof. Dr. Med. Pu-ruhito, M.D., F.I.C.S., F.C.T.S, Prof. DR. Dr. Rianto Setiabudy, SpFKEditorial Office: Titan Center, Lantai 5, Jalan Boulevard Bintaro B7/B1 No. 05, Bintaro Jaya Sektor 7, Tangerang 15224, Indonesia, Tel. +62 21 7454 111, Fax. +62 21 7453111, Email: [email protected], Website: http://cme.medicinus.co/

CONTENTSInstruction for Authors

PERSPECTIVE

LEADING ARTICLE DLBS1442: Pilihan Penanganan Terkini pada EndometriosisPeranan N-Asetilsistein pada Penyakit Paru Obstruktif KronisSekilas Produk DismenoSekilas Produk Siran Forte

ORIGINAL ARTICLE (RESEARCH)Efektivitas Ekstrak Daun Zaitun (Olive, Olea europaea) Dibandingkan dengan Captopril dalam Menurunkan Tekanan Darah pada Pasien Hipertensi Derajat 1

ORIGINAL ARTICLE (CASE REPORT)Efektivitas DLBS1442 dalam Penanganan Nyeri Endometriosis dan atau Adenomiosis: Studi Pendahuluan di RSCM, JakartaTECHNOLOGYInhalasi Serbuk Kering sebagai Sistem Penghantaran Obat Pulmonar

MEDICAL REVIEWAnalisis Pemilihan Terapi Kelainan Kulit Hiperpigmentasi Meet the ExpertProf. dr. H. Soehartono Darmosoekarto, SpOG(K)-FER"Sang Ahli Kandungan yang juga Pendaki Gunung Ulung"

MEDICAL NEWSKontrol Tekanan Darah dengan YogaBelum Punya Anak? Pria lah yang Kerap Depresi!Konsumsi Minyak Ikan, Kurangi Risiko DiabetesWaspadalah, Sindrom Kecanduan Internet Merajalela!

Contribution

Medicinus Editors accept participation in form of writings, photographs and other materials in accordance with the mission of this journal. Editors reserve the right to edit or modify the writings, particulary redaction-ally without changing the content of the published articles, if necessary.

contents12

3

4

8

1122

23

35

39

47

54

57585960


MEDICINUS Editors receive original papers/articles of literature re-view, research or case reports with original photographs in the field of Medicine and Pharmacy.1. The article that is sent to the Editor are any papers/articles that

have not been published elsewhere in print. Authenticity and ac-curacy of the information to be the responsibility of the author(s).

2. The paper should be type in MS Word program and sent to our editorial staff via e-mail: [email protected]

3. Should be type with Times New Roman font, 12 point, double space on quarto size paper (A4) and should not two side of print-ing.

4. The paper should be max. 8 pages.5. All type of articles should be completed with abstract and key-

word. Abstract should not exceed 200 words.6. The title does not exceed 16 words, if more please make it into

sub title.7. The author’s name should be completed with correct address.8. Please avoid using abbreviations, acronyms.9. Writing system using a reference number (Vancouver style)10. If there are tables or images please be given a title and descrip-

tion.11. The papers that have been edited if necessary will be consulted

to the peer reviewer.12. The papers should be given with data of the authors / curriculum

vitae, and the email address (if any), telphone number / fax that can be contacted directly.

ARTICLES IN JOURNALS1. Standard journal article Vega KJ, Pina I, Krevsky B. Heart transplantation is associated with

an increased risk for pancreatobiliary disease. Ann Intern Med 1996; 124(11):980-3. More than six authors: Parkin DM, Clayton D, Black RJ, Masuyer E, Freidl HP, Ivanov E, et al. Childhood leu-kaemia in Europe after Chernobyl: 5 years follow-up. Br J Cancer 1996; 73:1006-12

2. Organization as author The Cardiac Society of Australia and New Zealand. Clinical Ex-

ercise Stress Testing. Safety and performance guidelines. Med J Aust 1996; 164:282-4

3. No author given 21st century heart solution may have a sting in the tail. BMJ 2002;

325(7357):1844. Article not in English Ryder TE, Haukeland EA, Solhaug JH. Bilateral infrapatellar

seneruptur hos tidligere frisk kvinne. Tidsskr Nor Laegeforen 1996; 116:41-2

5. Volume with supplement Shen HM, Zhang QE. Risk assessment of nickel carcinogenicity

and occupational lung cancer. Environ Health Perspect 1994; 102 Suppl 1:275-82

6. Issue with supplement Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women’s psychological reac-

tions to breast cancer. Semin Oncol 1996; 23(1 Suppl 2):89-977. Volume with part Ozben T, Nacitarhan S, Tuncer N. Plasma and urine sialic acid in

non-insulin dependent diabetes mellitus. Ann Clin Biochem 1995;32(Pt 3):303-6

8. Issue with no volume Poole GH, Mills SM. One hundred consecutive cases of flap lacera-

tions of the leg in ageing patients. N Z Med J 1990; 107(986 Pt 1):377-8

9. Issue with no volume Turan I, Wredmark T, Fellander-Tsai L. Arthroscopic ankle arthrod-

esis in rheumatoid arthritis. Clin Orthop 1995; (320):110-410. No volume or issue Browell DA, Lennard TW. Immunologic status of the cancer pa-

tient and the effects of blood transfusion on antitumor responses. Curr Opin Gen Surg 1993:325-33

11. Pagination in roman numerals Fischer GA, Sikic BI. Drug resistance in clinical oncology and he-

matology. Introduction Hematol Oncol Clin North Am 1995; Apr; 9(2):xi-xii

BOOKS AND OTHER MONOGRAPHS12. Personal author(s)

Ringsven MK, Bond D. Gerontology and leadership skills for nur-ses. 2nd ed. Albany (NY):Delmar Publishers; 1996

13. Editor(s), compiler(s) as author Norman IJ, Redfern SJ, editors. Mental health care for eldery peo-

ple. New York:Churchill Livingstone; 199614. Organization(s) as author Institute of Medicine (US). Looking at the future of the medicaid

program. Washington:The Institute; 199215. Chapter in a book Note: This Vancouver patterns according to the page marked with

p, not a colon punctuation like the previous pattern). Phillips SJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH,

Brenner BM, editors. Hypertension: Patophysiology, Diagnosis and Management. 2nd ed. New York:Raven Press; 1995.p.465-78

16. Conference proceedings Kimura J, Shibasaki H, editors. Recent Advances in clinical neu-

rophysiology. Proceedings of the 10th International Congress of EMG and Clinical Neurophysiology; 1995 Oct 15-19; Kyoto, Japan. Amsterdam:Elsevier; 1996

17. Conference paper Bengstsson S, Solheim BG. Enforcement of data protection, pri-

vacy and security in medical information. In: Lun KC, Degoulet P, Piemme TE, editors. MEDINFO 92. Proceedings of the 7th World Congress on Medical Informatics; 1992 Sep 6-10; Geneva, Swit-zerland. Amsterdam:North-Hollan; 1992.p.1561-5

18. Scientific or technical report Issued by funding/sponsoring agency: Smith P, Golladay K. Payment for durable medical equipment billed

during skilled nursing facility stays. Final report. Dallas(TX):Dept.of Health and Human Services (US), Office of Evaluation and In-spections; 1994 Oct. Report No.: HHSIGOEI69200860

Issued by performing agency: Field MJ, Tranquada RE, Feasley JC, editors. Health Services Re-

search: Work Force and Education Issues. Washington:National Academy Press; 1995. Contract No.: AHCPR282942008. Spon-sored by the Agency for Health Care Policy and Research

19. Dissertation Kaplan SJ. Post-hospital home health care: The eldery’s access

and utilization [dissertation]. St. Louis (MO): Washington Univer-sity; 1995

20. Newspaper article Lee G. Hospitalizations tied to ozone pollution: study estimates

50,000 admissions annually. The Washington Post 1996 Jun 21; Sept A:3 (col.5)

21. Audiovisual material HIV + AIDS: The facts and the future [videocassette]. St. Louis

(MO): Mosby-Year Book; 1995

ELECTRONIC MATERIAL22. Journal article on the Internet Abood S. Quality improvement initiative in nursing homes: the

ANA acts in an advisory role. Am J Nurs [serial on the Internet]. 2002 Jun [cited 2002 Aug 12]; 102(6):[about 3 p.]. Available from: http://www.nursingworld.org/AJN/2002/june/Wawatch.htm

23. Monograph on the Internet Foley KM, Gelband H, editors. Improving palliative care for can-

cer [monograph on the Internet]. Washington: National Academy Press; 2001 [cited 2002 Jul 9]. Available from: http://www.nap.edu/books/0309074029/html/

24. Homepage/Web site Cancer-Pain.org [homepage on the Internet]. New York: Associa-

tion of Cancer Online Resources, Inc.; c2000-01 [updated 2002 May 16; cited 2002 Jul 9]. Available from: http://www.cancer-pain.org/

25. Part of a homepage/Web site American Medical Association [homepage on the Internet]. Chi-

cago: The Association; c1995-2002 [updated 2001 Aug 23; cited 2002 Aug 12]. AMA Office of Group Practice Liaison; [about 2 screens]. Available from: http://www.ama-assn.org/ama/pub/category/1736.html

26. CD-ROM Anderson SC, Poulsen KB. Anderson’s electronic atlas of hema-

tology [CD-ROM]. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002

Instruction for Authors


implan dan tumbuh di dalam rongga peritoneal. Data lain menunjukkan bahwa pada endometrium, pasien dengan endometriosis memiliki sel endotel yang berproliferasi secara terus-menerus. Data ber-beda juga menunjukkan bahwa pada wanita den-gan endometriosis, akan terjadi ekspresi molekul adhesi sel integrin yang lebih tinggi di pembuluh darah endometrium dibandingkan dengan wanita normal.

Secara keseluruhan, hasil-hasil tersebut menun-jukkan adanya peningkatan angiogenesis dari endometrium wanita dengan endometriosis bila dibandingkan dengan wanita dalam kondisi nor-mal. Endometriosis adalah salah satu keluarga pen-yakit angiogenik. Jenis penyakit angiogenik lainnya adalah tumor padat, artritis, psoriasis dan diabetes retinopati. Angiogenesis berlebihan yang terjadi pada jaringan endometrium menunjukkan target baru bagi pengobat-an medis untuk endometriosis. Jadi salah satu cara untuk mengurangi endometrio-sis adalah melalui penghambatan proses angiogen-esis.

Dengan banyaknya hormon-hormon yang digu-nakan untuk pengobatan endometriosis, masih banyak kasus dimana obat yang ada tidak dapat menjawab kebutuhan para dokter dalam upaya un-tuk mengurangi dismenore yang disebabkan oleh endometriosis. Para ilmuwan dan farmakolog juga berlomba-lomba menemukan anti nyeri dan anti endometriosis yang bersifat rekuren. Obat yang ideal tentunya adalah obat yang tidak hanya menu-runkan angiogenesis, namun juga dapat menaik-kan ambang nyeri dan mengurangi inflamasi yang berkonstribusi besar pada proses inflamasi.

perspective

Pada siklus reproduksi wanita, pembentukan pem-buluh darah baru dalam tubuh yang disebut "angiogenesis," biasanya dibahas dalam kaitan-nya dengan proses penyembuhan luka dan tumor. Proses tersebut akan berlanjut dalam kaitannya dengan saluran reproduksi wanita, dimana per-tumbuhan dan pemecahan pembuluh darah meru-pakan bagian normal dari siklus menstruasi. Tapi pertumbuhan pembuluh darah yang abnormal da-pat memiliki konsekuensi yang menyakitkan dari patologi yang dihasilkan.

Misalnya, pada kondisi endometriosis yang secara ginekologi sel dari lapisan rahim (endometrium) muncul dan berkembang di luar rongga rahim dengan frekuensi kejadian yang paling tinggi ter-letak pada membran yang melapisi rongga perut. Rongga rahim sendiri dilapisi sel endometrium yang berada di bawah pengaruh hormon wanita. Sel endometrium seperti di daerah luar rahim (en-dometriosis) dipengaruhi oleh perubahan hormo-nal dan merespon de-ngan cara yang mirip dengan sel-sel ditemukan di dalam rahim. Gejala ini sering-kali memburuk seiring dengan siklus menstruasi. Endometriosis biasanya terlihat pada waktu wanita dalam kondisi reproduksi yang aktif dan diperkira-kan terjadi pada sekitar 6%-10% dari para wanita. Gejala mungkin tergantung pada situs endome-triosis aktif. Gejala utama yang timbul tergantung pada tempat endometriosis seperti terjadinya nyeri panggul yang hebat.

Ada berbagai teori yang mendasari terjadinya endometriosis, seperti teori retrograde dimana diperkirakan terjadinya aliran darah menstrual ke tuba falopii yang akan membawa jaringan endo-metrium sehingga dapat menyebabkan penem-pelan jaringan itu di tempat menempelnya jarin-gan endometrium. Namun, ada teori terbaru yang diperkirakan mendasari patogenesis endometrio-sis, yaitu angiogenesis yang berlebihan pada en-dometrium. Ditemukan banyak bukti bahwa en-dometrium wanita dengan endometriosis memiliki peningkatan kapasitas untuk berkembang biak,

Raymond R. Tjandrawinata, PhD, MS, MBA, FRSC.Chief Editor Medicinus


Endometriosis merupakan peradangan kronik yang ditandai dengan adanya jaringan menyerupai endometrium di luar kavum uteri.1,2 Penyakit ini memiliki prevalensi 6%-10% atau menyerang 176 juta perempuan pada usia reproduktif di seluruh dunia.2-4 Di RSCM sendiri sejak 2006-2010, endometriosis dijumpai pada 10% dari perempuan usia reproduktif.

Penanganan endometriosis perlu mendapatkan perhatian tersendiri karena keluhan nyeri yang mer-upakan manifestasi klinis. Penyakit ini dapat menurunkan kualitas hidup akibat keterbatasan dalam melakukan aktivitas sehari-hari.5,6 Data RSCM tahun 2010-2011 menunjukan sebanyak 43,4% pasien endometriosis merasakan nyeri derajat berat sehingga tidak dapat dapat melakukan aktivitas seha-ri-hari, 36,7% merasakan nyeri derajat sedang yang menyebabkan keterbatasan dalam melakukan aktivitas sehari-hari dan 20% merasakan nyeri derajat ringan dengan gangguan aktivitas minimal.

Terdapat dua permasalahan utama pada penderita endometriosis, yaitu nyeri dan infertilitas. Rasa nyeri dapat berupa dismenorea, dispareunia, nyeri pelvik di luar haid, nyeri saat ovulasi, diskezia, dan disuria.3,7 Berdasarkan data RSCM tahun 2006 hingga 2010, gangguan yang sering dikeluhkan pada pasien dengan endometriosis adalah adanya nyeri pelvik kronis (82,5%), dismenorea (81%), gangguan infertilitas (33,7%), nyeri punggung bawah (32,5%), dispareunia (20,9%), konstipasi (13,9%), disuria (6,9%) dan diskezia (4,6%).

Timbulnya nyeri dan infertilitas pada penderita endometriosis melibatkan tiga mekanisme penting yakni; peningkatan aktivitas aromatase pada biosintesis estrogen, peningkatan cyclooxygenase-2 (COX-2) pada jalur prostaglandin dan resistensi reseptor progesteron.2,5,8 Oleh karena itu, terapi yang dapat bekerja pada tiga jalur tersebut sangat menjanjikan dalam pengobatan nir invasif endome-triosis di masa depan.

Aromatase, cyclooxygenase-2 dan 17 β hydroxysteroid dehydrogenase 2

Terdapat peningkatan ekspresi kadar prostaglandin, estradiol dan progesteron pada lesi endome-triosis endometrium perempuan normal dibandingkan endometrium perempuan dengan endome-triosis.5,8 Aktivitas enzim COX-2, aromatase dan produksi prostaglandin E2 (PGE2) lebih rendah pada endometrium normal dibandingakan endometrium penderita endometriosis. Pada fase sekresi, pro-gesterone akan berperan sebagai anti estrogen dengan memicu enzim 17 β hydroxysteroid dehy-drogenase 2 (HSD17β2) yang mengkonversi estradiol menjadi estron.

Pada endometrium penderita endometriosis, terdapat peningkatan aktivitas COX-2 dan aromatase.Sehingga menghambat teraktifasinya enzim HSD17β2. Kondisi ini menyebabkan kadar estradiol lokal

DLBS1442: Pilihan Penanganan Terkini pada Endometriosis

Budi Wiweko, Caroline Gladys Puspita, Kanadi Sumapraja, Muharam Natadisastra, Achmad Kemal Harzief, Herbert Situmorang, Gita Pratama, Andon HestiantoroIndonesian Reproductive Medicine Research and Training Center (Ina-Repromed)Klinik Yasmin, FKUI/RSUPN Cipto Mangunkusumo Kencana, Jakarta

Leading article


leading article

Ket: Cyclooxygenase-2 (COX-2), prostaglandin E2 (PGE2) , 17 β hydroxysteroid dehydrogenase 2 (HSD17β2).

Gambar 1. Tampilan endometrium yang normal, endometrium dan lesi endometriosis.

semakin meningkat.5,8 Peningkatan kadar estro-gen menyebabkan lesi endometriosis dapat te-rus tumbuh dan berkembang sedangkan penge-luaran prostaglandin dan sitokin merangsang inflamasi, aktivasi serta invasi serat saraf di seki-tar lesi. Akibatnya, timbul rasa nyeri yang hebat pada saat haid maupun nyeri pelviks yang bersi-fat kronis.3,7,9 Endometriosis juga menyebabkan infertilitas karena menurunkan kualitas oosit dan menghambat fertilisasi dan implantasi embrio.9

Epigenetik reseptor estrogen dan pertumbu-han endometriosis

Estradiol merupakan hormon yang berperan penting pada pertumbuhan dan keberadaan lesi endometriosis serta reaksi inflamasi dan nyeri. Estradiol mencapai lesi melalui sirkulasi maupun

secara lokal untuk kemudian berfungsi dalam pertumbuhan lesi setelah berikatan dengan re-septor estrogen.1

Pada lesi endometriosis dan endometrium pen-derita endometriosis terdapat peningkatan 149 kali lebih banyak reseptor estogen (RE)-β se-dangkan RE-α hanya meningkat 9 kali.10 Hal ini disebabkan oleh proses metilasi promotor RE-β, yakni pada daerah cytosin-phosphate-guanine (CpG). Reseptor estrogen β yang berlebih ini menduduki promotor RE-α dan menurunkan aktivitasnya. Defisiensi RE-α pada endometriosis bertanggung jawab terhadap kegagalan estra-diol untuk mengekspresikan reseptor proges-teron (PR) sehingga menyebabkan defisiensi PR atau kondisi yang dikenal sebagai resistensi progeseteron.


leading article

Ket: Steroidogenetic factor (SF1), cytosin-phosphate-guanine (CpG), estrogen receptor beta (ER-β), estrogen receptor α (ER-α) prostaglandin E2 (PGE2), Cyclooxygenase-2 (COX-2), progesterone recep-tor (PR), retinoic acid (RA), 17 β hydroxysteroid dehydrogenase 2 (HSD17β2).

Gambar 2. Perubahan epigenetic pada lesi endometriosis.

Kondisi ini menyebabkan lesi endometriosis kemudian gagal berespon terhadap progesteron sehing-ga asam retinoat yang berperan dalam aktivasi HSD17β2 tidak diproduksi.5,8

Tingginya reseptor estrogen β menyebabkan peningkatan aktivasi COX-2 untuk menghasilkan pros-taglandin E2. Prostaglandin E2 ini memicu ekspresi dari gen faktor steroid untuk mengaktifkan aro-matase yang berfungsi dalam mengubah androstenedione dari kolesterol menjadi estradiol.10

Pengembangan terapi konservatif pada endometriosis

Fraksi bioaktif dari tumbuhan asli Indonesia, yakni buah Phaleria macrocarpa atau yang dikenal den-gan Mahkota Dewa saat ini dalam pengembangan dan uji klinis untuk terapi konservatif endome-triosis.11 Pada penelitian preklinis yang dilakukan Tjandrawinata dkk menunjukkan bahwa DLBS1442


leading article

mampu menghambat ekspresi gen RE-β, COX-2, dan Phospolipase A2 (cPLA2) serta meningkatkan ek-spresi gen reseptor progesteron. Kelebihan DLBS1442 lainnya adalah sifatnya yang selektif dan spesifik dalam mentargetkan implan endometriosis dan tidak mempengaruhi estrogen sistemik.11,12 Uji klinis DLBS1442 sudah pernah dilakukan dan terbukti efektif untuk meredakan dismenorea dan nyeri abdo-men serta gejala lain terkait sindrom premenstruasi. Pemberian DLBS1442 2 x 100 mg sampai dengan 3 x 100 mg per hari dimulai pada 3 hari sebelum sampai akhir menstruasi menunjukkan penurunan nilai VAS hingga 37,46%-44,28%.12 Efektifitas DLBS1442 dalam melakukan upregulation reseptor pro-gesteron down regulation reseptor estrogen β dijadikan sebagai dasar pemikiran utama mengenai ke-mungkinan manfaat DLBS1442 dalam terapi endometriosis.

Penanganan nyeri terkait endometriosis dan adenomiosis melalui penggunaan DLBS1442 di Klinik Yasmin RSCM Jakarta menunjukan adanya penurunan terhadap nilai VAS pada sepuluh kasus selama tiga siklus berturut-turut. Penurunan ini mulai terjadi setelah rata-rata pemberian DLBS1442 2-3 kali 100 mg selama 5,3 minggu untuk nyeri saat haid. Setelah tiga siklus haid, terdapat penurunan nilai VAS sejumlah 1 untuk nyeri sebelum haid, 5 untuk nyeri pada saat haid, 1 untuk disuria dan 0.5 untuk diskezia dibandingkan dengan sebelum pemberian. Penelitian pendahuluan terbatas ini membuka harapan penanganan endometriosis dengan DLBS yang dapat menghambat ekspresi gen REβ, COX-2, dan Phospolipase A2 (cPLA2) serta meningkatkan ekspresi gen reseptor progesteron yang berperan penting pada patofisiologi endometriosis.11,12

Oleh karena itu, penggunaan DLBS1442 dalam penatalaksanaan endomestriosis tampak menjanjikan meskipun masih membutuhkan uji klinis lebih lanjut, terutama penanganan nyeri, pertumbuhan dan perkembangan lesi endometriosis dan fungsi fertilisasi pasien.

1. Schweppe KW, Rabe T, Langhardt M, Woziwodzki J, Petraglia F, Kiesal L. Endometriosis-pathogenesis, diagnosis, and therapeutic options for clinical and ambulatory care. J Reproduktionsmed End 2013; 10 (1): 102-19.

2. Giudice LC. Clinical practice: endometriosis. N Engl J Med 2010; 362:2389-98.3. Taylor RN, Hummelshoj L, Stratton P, Vercellini P. Pain and endometriosis: Etiology, impat and therapeutics. Mid-

dle east fertile Soc J. 2012: 1-44. Johnson NP, Hummelshoh L. Consensus on current management of endometriosis. Hum Reprod. 2013;0(0): 1-17.5. Bulun SE. Mechanism of disease: Endometriosis. N Eng J Med 2009; 360: 268-79.6. Eriksen HF, Gunnersen KF, Sorensen JA, Munk T, Nielse n T, Knudsen UB. Psychological aspects of endometriosis:

differences between patients with or without pain on four psychological variables. European Journal of Obstet-rics and Gynecology and Reproductive Biology 2008: 100-5.

7. Kennedy S, Bergqvist A, Chapron C, D’Hooghe T, Dunselman G, Greb R, Hummelshoj L, Prentice A, Saridogan E, ESHRE Special Interest Group for Endometriosis and Endometrium Guideline Development Group. ESHRE guide-line for the diagnosis and treatment of endometriosis. Hum Reprod 2005;20:2698–2704.

8. Bulun SE, Monsavais D, Pavone ME, Dyson M, Qing Xue, Attar E, et al. Role of Estrigen Receptor-β in endometrio-sis. Semin Reprod Med 2012; 30: 39-45.

9. Stilley JA, Birt JA, Timms KL. Cellular and molecular basis for endometriosis-associated infertility. Cell Tissue Res 2012; 349: 849-62.

10. Xue Q, Lin Z, Cheng YH. Promoter methylation regulates estrogen receptor 2 in human endometrium and endo-metriosis. Biol Reprod 2007;77:681-7.

11. Tjandrawinata, R.R., P. Arifin, and A. Clarissa. New Concept in The Treatment of Premenstrual Syndrome Using Bioactive Fraction DLBS1442. Medicinus. 2011;24(3):21-4.

12. Tjandrawinata, R.R., et al. Symptomatic treatment of premenstrual syndrome and/or primary dysmenorrhea with DLBS1442, a bioactive extract of Phaleria macrocarpa. International Journal of General Medicine. 2011;4:465-76.

daftar pustaka


Peranan N-Asetilsistein pada Penyakit Paru Obstruktif Kronis

Asysyukriati R. Prawiro dan Budhi AntariksaDepartemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/RS Persahabatan

Leading article

Abstrak

Inflamasi dan stres oksidatif memegang pe-ranan penting dalam patogenesis dan progresi-fitas beberapa penyakit paru kronik seperti PPOK. Reactive oxidant species yang berasal dari asap rokok dan endogen sebagai akibat inflama-si meningkatkan oksidan pada paru. Perubahan struktur komponen penting paru disebabkan oleh stres oksidatif yang berpengaruh terha-dap kerusakan irreversible parenkim dan saluran napas paru. Stres oksidatif yang dihasilkan res-pons imun lokal, peningkatan risiko infeksi dan eksaserbasi menurunkan fungsi paru. N-asetil-sistein suatu prekursor glutation memilki efek mukolitik, antioksidan, antiinflamasi, antimi-krobial dan imunomodulator serta bermanfaat untuk menurunkan gejala, eksaserbasi, hiperin-flasi dan penurunan fungsi paru. Margin safety NAC sangat besar dan jarang menimbulkan efek samping hidroksiurea dan aspirin.

Kata Kunci : trombositemia esensial, tromboem-boli, hidroksiurea

Abstract

Inflamation and oxidative stress play an impor-tant role in the pathogenesis and progresivity of several chronic lung disease such as COPD. Reactive oxidant species from inhaled cigarette smoke and those endogenously formed by in-flamatory cells constitute an increased intrapul-monary oxidant burden. The structural changes to essential components of the lung are caused by oxidative stress, contributing to irreversible damage of both parenchyma and airway walls. Oxidative stress results in altrations in the local immune response, increasing the risk of infec-tions and exacerbation which may accelarate lung fungction decline. N-acetylcysteine, a glu-tation precursor has impact as mucolitic agent, antioxidant agent, antiinflamatory agent, anti-microbial agent, and aplied to reduce symptoms, exacerbation, hyperinflation, and lung function decline. The margin safety of NAC is very large and side effect of NAC is rare.

Keywords: inflamation, oxidative stress, NAC

PENDAHULUAN

Inflamasi dan stres oksidatif memegang peranan penting dalam patogenesis dan progresifitas beberapa penyakit paru kronis seperti penyakit paru obstruktif kronis (PPOK), asma, bronkiektasis dan fibrosis kistik.1

Paru merupakan organ dengan suplai darah yang tinggi dan secara menetap memiliki kandungan oksigen yang tinggi. Sel epitel paru secara menetap terpajan oksidan yang berasal dari endogen melalui transpor elektron dalam proses respirasi di mitokondria, aktivasi sel inflamasi yang masuk ke dalam paru dan eksogen yang berasal dari asap rokok, polusi udara seperti ozon, nitrogen dioksida dan debu dari pembakaran yang ke lingkungan. Asap rokok merupakan etiologi utama dalam patogenesis PPOK karena mengandung lebih dari 1015-17 molekul oksidan (radikal bebas) dan 4.700 bahan kimia atau isapan.2,3

Stres oksidatif berkaitan erat dengan inflamasi. Reactive oxygen species (ROS) merupakan stres oksidatif yang paling menonjol dan bekerjasama dengan reactive nitrogen species (RNS) berkaitan dengan remodeling matriks ekstraseluler dan pembuluh darah, peningkatan sekresi mukus, inaktivasi antiproteinase, apoptosis,

CONTINUING MEDICAL EDUCATION 4 skp


leading article

autofagia dan regulasi proliferasi sel.3 Ketidakimbangan protease dan antiprotease, oksidan dan antioksidan merupakan patogenesis utama terjadinya PPOK.1-5 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2011 merekomendasikan penggunaan N-asetilsistein (NAC) pada pasien PPOK (evidence B) dan Per-himpunan Dokter Paru Indonesia (PDPI) 2011 sebagai antioksidan.4,5 Tinjauan pustaka ini akan membahas penggunaan NAC pada PPOK.

PERUBAHAN PARU AKIBAT STRES OKSIDATIF

Stres oksidatif menginduksi peningkatan beberapa marker pada pasien PPOK (Tabel 1).1 Reactive oxygen spe-cies, juga yang nonradikal seperti hidrogen peroksida (H2O2) atau oksigen radikal seperti anion superoksida (O2• -) dan hidroksil radikal (OH) berada dalam kondisi tidak stabil karena memiliki elektron yang tidak berpa-sangan sehingga memicu oksidasi dan bersama-sama dengan RNS menghasilkan berbagai efek diantaranya nekrosis sel, penuaan sel, apoptosis, autofagia, peroksidase lipid dan karbonilasi protein, respon inflamasi, perubahan epigenetik, remodeling dari matriks ekstraseluler dan pembuluh darah, disfungsi endotel, inak-tivasi antiproteinase, hipersekresi mukus dan kegagalan perbaikan jaringan. Penyakit paru obstruktif kronis-merupakan penyakit yang berkaitan dengan usia yang mengalami penurunan pertahanan antioksidan en-dogen sehingga terjadi penurunan proteksi dari stres oksidatif. Patogenesis PPOK terkait dengan penjelasan diatas yang berkaitan dengan stres oksidatif bisa dilihat pada gambar 1.2,6,7

Komponen penting pertahanan antioksidan paru terletak pada epitelial lining fluid (ELF). Kadar vitamin C dan E pada ELF menurun pada perokok (Cantin dkk. 1987, Rahman dan MacNee 1996, Morison dkk. 1999). Efek ini tergantung berapa lama terpajan asap rokok dan dalam keadaan akut ditandai penurunan antioksidan dalam plasma (Rahman dkk 1996,1997), glutathion (GSH) intraseluler dari eritrosit (Maranzana dan Mehlhorn 1998) dan level GSH dalam ELF (Cantin dkk. 1987, Morrison dkk.1999).1 Komponen antioksidan lain adalah GSH, asam lipoik dan co-enzyme Q10. Semua antioksidan di atas dalam tubuh kita membentuk network antiok-sidan untuk melindungi tubuh dari penyakit.8

Penelitian secara invitro dan invivo, stres oksidatif menyebabkan perubahan utama pada bagian paru, ber-pengaruh pada kelainan patologik dan perubahan fungsional paru (Tabel 2). Peningkatan ROS menyebabkan penurunan sintesis elastin dan kolagen. Reactive oxygen species juga berefek pada struktur matriks ekstrase-luler seperti hialuronat. Depolarisasi proteoglikan menurunkan viskositas matriks ekstraseluler. Stres oksidatif juga menginisiasi atau amplifikasi perubahan pada dinding jalan napas. Peroksidase lipid juga menginisiasi pelepasan asam arakidonat dari membran fosfolipid sehingga mengeluarkan prostaglandin dan leukotrien. Peningkatan level ROS menyebabkan peningkatan produksi interleukin-1 (IL-1) dan IL-8 pada sel.1

FARMAKOLOGI N-ASETILSISTEIN

N-asetilsistein terdiri dari sebuah gugus tiol (sulfidril) dan prekursor L-sistein nama lainnya N-acetyl-L-cysteine atau asetilsistein. Rumus molekulnya adalah C5H9NO3 dengan berat molekul 163.2 (Gambar 2). N-Asetilsistein diserap dengan cepat melalui pemberian oral. Konsentrasi plasma maksimum dicapai setelah pemberian 2-3

Tabel 1. Marker biokimia yang meningkat pada PPOK


leading article


jam setelah pemberian oral dengan waktu paruh 6,3 jam. Kadar NAC dalam plasma atau cairan bronchoal-veolar lavage (BALF) setelah pemberian oral 5-14 hari tidak akan terdeteksi.1,8,9 Sadowska A.9 dalam penelitiannya menemukan setelah pemberian 600 mg NAC secara oral kadar dalam plasma mencapai puncaknya setelah 60 menit dengan kadar sekitar 4,6 µM dan menurun secara cepat menjadi 2,5 µM setelah 90 menit. Waktu paruh NAC dalam plasma sekitar 2,5 jam dan tidak terdeteksi lagi setelah pem-berian 10-12 jam.

Konsentrasi dalam plasma tertinggi adalah dengan pemberian secara intravena (IV) sebagai contoh pemberian 150 mg/kg mencapai puncak pada kadar sekitar 554 mg/L (3,4 mM) dalam 15 menit dengan waktu paruh 5,7 jam. Proporsi NAC yang berikatan dengan protein relatif rendah pada saat diinfus (30%-40%) tetapi meningkat dengan cepat setelah infusnya lengkap (60%-70%).8 Berlawanan dengan peningkatan kadar dalam plasma baik pemberian NAC secara oral ataupun IV tidak diikuti dengan peningkatan bermakna kadar ataupun metabo-litnya dalam jaringan paru ataupun cairan BALF.6 N-asetilsistein dimetabolisme dengan cepat pada dinding usus dan hati menjadi sistein yang meru-pakan prekursor langsung dalam sintesis glutation intraseluler dan akan dieksresikan melalui urin.6,8

Metabolit dari NAC yaitu sistein dan glutathion te-reduksi merupakan penanggung jawab utama efek klinik. Waktu paruh sistein bebas dalam plasma ada-lah 0,81 jam.8,9 Substitusi asetil pada gugus asam amino L-sistein bertujuan menstabilkan molekul ini terhadap oksidasi.10

PERANAN N-ASETILSISTEIN PADA PPOK

N-asetilsistein sejak diperkenalkan tahun 1960-an digunakan pertama kali sebagai mukolitik pada pe-nyakit paru akut tetapi berdasarkan beberapa pene-litian juga memiliki efek sebagai antioksidan.

N-asetilsistein juga efektif menurunkan stres oksi-datif dan inflamasi pada jalan napas ataupun polusi dari asap rokok dan udara. Efek lain yang ditemu-kan yaitu terhadap stimulasi sistem imun, terhadap penu-runan pertumbuhan bakteri atau kolonisasi bakteri bronkial, menurunkan air trapping dan mencegah hiperinflasi pada PPOK, memperlambat penurunan fungsi paru, menurunkan gejala dan kejadian eksaserbasi sehingga berdampak kepada penurunan angka perawatan rumah sakit.1-9

Berdasarkan GOLD 2011 pemberian NAC yang me-miliki efek antioksidan masih spekulasi pada pasien yang baru mengalami eksaserbasi, beberapa bukti menunjukkan pasien yang tidak mendapatkan ste-roid inhalasi pemberian mukolitik seperti NAC men-urunkan eksaserbasi (evidence B).4 Perhimpunan Dokter Paru Indonesia 2011 menyatakan pemberian NAC sebagai antioksidan dapat menurunkan ek-saserbasi, memperbaiki kulitas hidup dapat diberi-kan pada PPOK dengan eksaserbasi sering tetapi tidak dianjurkan pada pemberian rutin.5

MUKOLITIK

N-asetilsistein memiliki suatu gugus tiol (sulfhidril) yang memecah ikatan disulfida. Tiol berikatan dengan mu-koprotein dan bertanggung jawab terhadap aktivi-tas mukolitik sehingga mengalami depolimerisasi.8-10 Penelitian invitro didapatkan bahwa pemberian NAC menurunkan viskositas mukus trakeobronkial. N-asetisistein juga berfungsi menurunkan viskositas dari kanin mukus trakeal sehingga me-ningkatkan transpor mukosilier. Penelitian hewan coba dengan bronkitis kronis, pemberian NAC secara oral meng-hambat induksi hiperplasia sel goblet akibat asap rokok dan berkaitan dengan hipersekresi mukus serta mempercepat pemulihan sel goblet setelah berhenti merokok.1,6

ANTIOKSIDAN

Data penelitian invitro maupun invivo menunjukkan NAC melindungi paru dari zat toksik dengan mening-katkan pertahanan paru melalui sifat antioksidan-nya. N-asetissitein memiliki sifat antioksidan lang-sung dan tidak langsung. Gugus tiol bebas mampu berinteraksi langsung dengan bagian elektrofilik dari ROS.7,11 Interaksi ini menjadikan ROS memben-tuk formasi antara NAC-tiol dengan NAC-disulfida sebagai produk akhir utama. Efek antioksidan tak langsung pemberian NAC adalah perannya sebagai

Gambar 2. Susunan kimia NAC2

leading article


prekursor GSH. Glutation berperan sebagai faktor pelindung tubuh dari zat toksik internal seperti ni-trogen oksida (NO), sulfur oksida, komponen-kom-ponen dalam rokok dan polutan.1,2,7,10 N-asetilsistein sebagai prekursor GSH secara invitro mudah masuk ke dalam sel dan setelah itu melalui deasilasi untuk membawa sistein.1

Glutathion merupakan suatu tripeptida yaitu asam glutamat, sistein dan glisin. Sintesis GSH dalam si-toplasma sel terbagi kedalam 2 proses enzimatik. Pertama asam glutamat dan sistein diikat oleh gam-ma-glutamilsistein sintetase dan kedua glutathion sintetase menambah glisin kepada dipeptida-gam-ma-glutamilsistein ke bentuk GSH.1,10 Glutation se-cara langsung mendetoksifikasi spesies reaktif mela-lui proses konjugasi dan atau reduksi. N-asetilsistein memediasi aktivitas signal reduksi-oksidasi (redoks) sel dan transkripsi pathways seperti nuclear factor-kappaB (NF-kB) yang mengatur berbagai mediator proinflamasi.10,11

ANTIINFLAMASI

Mekanisme NAC sebagai antiinflamasi adalah kom-pleks dan berkaitan dengan aktivitas antioksidan menstabilkan keseimbangan redoks. Oksidan dan radikal bebas menyebabkan inflamasi tetapi agen an-tioksidan seperti NAC akan menghambat proses in-flamasi. Inflamasi dimediasi oleh faktor transkripsi NF-kB yang merangsang gen proinflamasi seperti sitokin (TNFα, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-12), kemokin (IL-8, magrophag infalmatory protein – 1 (MIP-1), eotaxin), molekul adhesi (intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1), vascular cell adhesion molecule 1 (V-CAM-1), E-se-lection), mediator inflamasi, faktor pertumbuhan, imunoreseptor dan proto-onkogen. Pemberian NAC menurunkan aktivitas NF-kB membentuk mediator inflamasi dan cenderung menormalkan komposisi sel dan meningkatkan konsentrasi limfosit.1,10 Pem-berian NAC meningkatkan aktivitas fagositik mak-rofag alveolar dan sekresi leukotrien B4. Petanda aktivitas inflamasi seperti eosinophil cationic protein (ECP), laktoferin dan antikimotripsin juga menurun setelah pemberian NAC.1

ANTIMIKROBIAL

N-asetilsistein merupakan obat yang bukan antibio-tik tetapi memiliki efek antibakteri. Diantara kedua komponen NAC dan antibakteri memiliki efek sin-ergi sehingga terapi antibiotik bisa optimal dalam penetalaksanaan penyakit pernapasan. C. Perez

Giraldo dkk.10 menyelidiki dampak berbagai kon-sentrasi NAC (0,003-8 mg/ml) terhadap biofilms 15 strain dari Staphylocobbus epidermidis (S. epidermid-is). Kesimpulannya berdasarkan hasil penelitiannya bahwa NAC bisa mencegah pembentukan biofilm dan perlekatan S. Epidermidis dengan komponen intravaskuler. Riise dkk.12 menemukan bahwa NAC menurunkan adhesi bakteri terhadap sel epitelial. Marchese A. dkk.13 menyelidiki aktivitas fosfomisin dibanding fosfomycin dengan NAC terhadap ak-tivitas biofilm dari Escherichia coli. Kesimpulan yang diperoleh bahwa pemberian NAC bersama fosfomi-sin akan meningkatkan aktivitas antibakterial fosfo-misin sampai 99%-99,9%.

Studi longitudinal pada 22 perokok tanpa bronkitis kronis dan 19 perokok dengan bronkitis kronis de-ngan atau tanpa tanda obstruksi dan 14 orang sehat yang tidak merokok untuk melihat flora bakteri dan efek pemberian NAC terhadap jumlah bakteri. Jum-lah koloni bakteri lebih tinggi pada perokok dengan bronkitis kronik. Jumlah bakteri intrabronkial menu-run secara bermakna pada pasien yang diberi NAC dibanding yang lain. Efek ini lebih nyata lagi pada pasien pasien yang mengalami obstruksi.7 Zhao T dan Liu Y.14 menemukan bahwa NAC memiliki sifat antibakteri dan dapat merusak biofilm yang dibuat oleh Pseudomonas aeruginosa.

Efek pemberian NAC terhadap infeksi virus influen-za dan episode menyerupai influenza melalui suatu studi terhadap 262 pasien dibandingkan terhadap plasebo. Pemberian NAC selama 6 bulan menghasil-kan penurunan bermakna frekuensi dan beratnya penyakit episode menyerupai influenza. Gejala lokal dan sistemik juga menurun secara bermakna pada kelompok yang diberi NAC.7 Vecchiarelli dkk.15

menyelidiki efek NAC secara invitro dan invivo ter-hadap pasien PPOK dengan infeksi candida. Pembe-rian NAC (600 mg) secara oral selama 15 hari seba-nyak 3x/hari, melalui evaluasi darah tepi dan cairan BAL sebelum dan sesudah terapi ternyata NAC tidak memiliki aktivitas antijamur. Berbeda secara invitro pemberian NAC dengan dosis 10 µg/ml memiliki efek antijamur melalui aktivitas fagosit dan fusi fago-som lisosom. Kemungkinan penyebab perbedaan ini karena konsentrasi invivo tidak mencukupi untuk merangsang aktivitas makrofag alveolar.15

EFEK LAIN PEMBERIAN NAC

Pemberian NAC memiliki efek imunomodulator mel-alui peningkatan respon imun dengan melin-dungi

leading article


fungsi limfosit dan makrofag jika terpajan ROS.10 Pemberian NAC pada pasien PPOK selama 20 hari dengan dosis 1200 mg/hari juga berefek pada fung-si dan struktur eritrosit sehingga bisa membawa oksi-gen lebih baik ke sel, jaringan dan organ.16 Pemberian NAC juga berdampak pada fungsi paru melalui suatu observasi di Swedia ternyata penurunan volume ek-spirasi paksa detik pertama (VEP1) pada subyek PPOK yang mendapatkan NAC selama 2 tahun lebih sedikit dibanding yang mendapatkan terapi biasa. Pasien PPOK yang diteliti berusia lebih dari > 50 tahun, pe-nurunan VEP1 didapatkan 30 ml pada subyek yang mendapat NAC dibanding 54 ml yang tidak menda-pat NAC. Setelah 5 tahun penurunan VEP1 lebih kecil dibanding kelompok yang tidak dapat NAC.1 Pembe-rian NAC juga berefek dalam mengurangi air trapping dan hiperinflasi pada PPOK. N-asetilsistein dapat juga digunakan sebagai antidot intoksikasi parasetamol.10

Efek lain pemberian NAC adalah menurunkan an-gka kejadian eksaserbasi dan perawatan rumah sakit. Stey dkk.17 melakukan suatu meta analisis terhadap 39 penelitian dengan subyek 2.011 orang. Dari kesim-pulan didapatkan bahwa pemberian NAC mencegah angka eksaserbasi dibandingkan plasebo. Namun demikian hasil uji klinis prospektif membuktikan pemberian NAC hanya bermanfaat pada pasien yang tidak mendapatkan steroid inhalasi sesuai de-ngan rekomendasi GOLD 2011 dengan evidence B.4,18 Penelitian Poole PJ dkk.19 pada subjek PPOK dengan VEP1 kurang dari 50% menunjukkan pengurangan eksaserbasi sebanyak 0,13 kali setiap bulan atau 0,8 kali setiap 6 bulan. Ini menunjukkan pemberian NAC pada pasien yang lebih berat akan lebih terlihat manfaatnya terutama pada pasien yang sering men-galami eksaserbasi yang memerlukan perawatan ru-mah sakit berulang kali. Tingkat pengurangan lebih tinggi pada pasien yang diberikan NAC ≤ 3 bulan (0,13 per subjek) dibandingkan jangka lama (0,06 per subjek). Hal ini menunjukkan bahwa pemberian NAC akan lebih terlihat dalam mengurangi kejadian eksaserbasi pada fase awal pengobatan dan man-faat lebih lanjut tidak terlihat walaupun diberikan untuk jangka waktu lama.9 Ekberg-Janson A dkk.20 melakukan penelitian pada hewan dengan bronkitis melalui pemberian isobutrilsistein yang merupakan derivat asetilsistein sekaligus donor gugus tiol tidak menunjukkan efek pada eksaserbasi. Penelitian ini menyimpulkan bahwa efek penurunan eksaserbasi bukan karena donor tiol melainkan karena efek an-tioksidan.

DOSIS DAN CARA PEMBERIAN

Pemberian NAC dapat dilakukan secara oral, intra-vena ataupun topikal dengan inhalasi. Pemberian secara inhalasi tidak meningkatkan kadar NAC sis-temik, sistein maupun GSH.21 Saat ini belum ada dosis baku NAC yang diberikan untuk pasien PPOK. Terapi efek mukolitik didapatkan pada rentang dosis 400-1200 mg/hari. Dosis tunggal 600 mg/hari me-miliki efek yang baik pada pasien PPOK. Penelitian biomarker ekspirasi melalui pengukuran kadar H2O2 ternyata menunjukkan hasil yang lebih baik dalam mengurangi stres oksidatif dengan pemberian 1200 mg/hari. Suatu studi pemberian NAC dengan dosis 1200 mg/hari, 600 mg/hari dan plasebo pada pasien PPOK derajat II–III melalui pengukuran marker infla-masi. Pemberian NAC sebanyak 1200 mg/hari menu-runkan CRP dan IL-8 secara bermakna dibandingkan 600 mg/hari dan plasebo. Kedua dosis ini dapat di-toleransi dengan baik.1

Broncitis Randomized on NAC Cost-Utility Study (BRONCUS) mendapatkan pemberian NAC dosis tunggal 600 mg/hari menurunkan eksaserbasi dan memperbaiki gejala pada PPOK khususnya yang tidak menggunakan steroid inhalasi. Pemberian dosis 1800 mg/hr meningkatkan fungsi paru pada pasien inter-stitial lung disease.7 Penggunaan NAC dalam dosis tinggi tidak perlu dikhawatirkan karena NAC memiliki safety margin yang sangat besar sehingga tidak perlu takut menggunakan NAC dalam dosis yang tinggi.10 Pemberian NAC secara inhalasi dengan dosis 3 ml NAC 10% solusio yang bisa diberikan setiap 6 jam.24

EFEK SAMPING

Pemberian NAC hingga 8000 mg tidak menyebabkan efek samping yang berarti.22 Efek samping dosis besar lebih ringan dengan pemberian oral dibandingkan pemberian IV. Pemberian NAC secara oral memiliki efek samping tersering berupa gangguan gastroin-testinal. Efek samping yang bisa timbul dengan pem-berian NAC diantaranya mual, muntah, flushing, rash, pruritus, nyeri dada, spasme bronkus, sakit kepala, dizziness, kejang dan hipotensi atau reaksi anafilaktik. Schmidt LE dkk.23 melalui studi retrospektif terhadap 529 subyek yang mngalami intoksikasi parasetamol, 45 subyek (8,5%) mengalami efek samping obat dan 18 diantaranya mengalami efek sistemik. Pemberian inhalasi bisa menimbulkan bronkospasme, rinorea, rasa panas ditenggorokan, mual dan muntah

leading article


1. Dekhuijzen PNR, Van Beurden WJC. The role for N-ace-tylsisteine in the management of COPD. Int J of COPD. 2006;1(2):99-106.

2. Rahman I, MacNee W. Antioxidant pharmacological therapies for COPD. Curr Opin in Phar. 2012;12:256-65.

3. Rahman I. Antioxidant therapeutic advances in COPD. Th Adv in Resp Diss. 2008; 2(6):351-4.

4. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary dis-ease. National Institude of Health. National Heart, Lung and Blood Institude. Update 2011.

5. Antariksa B, Djajalaksana S, Pradjnaparamita, et al. PPOK diagnosis dan penatalaksanaan. Jakarta:Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (PDPI). 2011.p.1-70.

6. Yao H, Rahman I. Current concepts on oxidative/car-bonyl stress, inflammation and epigenetics in patho-genesis of chronic obstructive pulmonary disease. Toxi-col Appl Pharmacol. 2011;254:72-85.

7. Dekhujizen PNR. Antioxidant properties of N-acetyl-cysteine: their relevance in relation to chronic obstruc-tive pulmonary disease. Eur Respir J. 2004;23:629-36.

8. Subrata G. The evidence base in the rule of N-acetyl-cysteine in the respiratory disease management. Res-pina. 2012;14:24-38.

9. Sadowska AM. N-Acetylcysteine mucolysis in the man-agement of chronic obstructive pulmonary disease. Ther Adv Respir Dis. 2012;6(3):127-35.

10. Zimen I. Acetylsisteine: a drug with interesting past and a fascinating future. Respiration. 1986;50:26-41.

11. Moldeus P, Cotgreave IA, Berggren M. Lung protection by a thiol containing antioxidant: N-acetylcysteine. Respiration. 1986;50:31-42.

12. Riise GC, Qvarfordt I, Larssona S, Eliassonc V, An-derssonc BA. Inhibitory effect of N-acetylcysteine on adherence of Streptococcus Pneumoniae and Haemo-philus Influenzae to human oropharyngeal epithelial cells invitro. Respiration. 2000;67:552-8.

13. Marchese A, Bozzolasco M, Gualco L, et al. Effect of fosfomycin alone and in combination with N-acetyl-cysteine on E.coli biofilms. Intern Journ of Antimicr. Agents. 2003;22:S95-100.

daftar pustaka

14. Zhao T, Liu Y. N-acetylcysteine inhibit biofilms pro-duced by Pseudomonas aeruginosa. BMC Microbiol. 2010;10(40):1-8.

15. Vecchiarelli A, Dottorini M, Pietrella D, et al. Macrophage activation by N-acetylcysteine in COPD patients. Chest. 1994;105:806-11.

16. Straface E. N-acetylcysteine counteracts erythrocyte alterations occurring in chronic obstructive pulmonary disease. Biochem and Biophy Research Communic. 2000:272(2):1-5.

17. Stey C, Steurer J, Bachmann S, Medici TC, Tramer MR. The effect of oral N-acetylcysteine in chronic bronchitis: a quantitative systemic review. Eur Respire J. 2000;16:253-62.

18. DeCramer M, Rutten-van Molken M, Dekhuijzen PN, Troosters T, Herwaarden-van C, Pellegrino R, et al. Effect of N-acetylcysteine on outcomes in chronic obstruc-tive pulmonary disease (Broncitis Randomized on NAC Cost-Utility Study, BRONCUS): a randomized placebo-controlled trial. Lancet; 365:1552-60.

19. Poole PJ, Black PN. Oral mucolitic drugs for exacerba-tions of chronic obstructive pulmonary disease: system-atic review. BMJ. 2001;322:1271.

20. Eksberg-Jansson A, Larson M, MacNee W, Tunek A, Wahl-gren L, Wouters EF, et al. N-isobutyrylcysteine, a donor of systematic thiols, does no reduce the exacerbation rate in chronic bronchitis. Eur Respir J. 1999;13:829-34.

21. Atkuri KR, Mantovani JJ, Herzenberg LA. N-acetylcysteine a saf antidote for cysteine/glutathione deficiency. Curr Op in pharmacol. 2007;7:355-9.

22. Zafarullah M, Li WQ, Sylvester J, Ahmad M. Molecular mechanism of N-acetylcyteine action. Cell Mol life Sci. 2003;60:6-20.

23. Schmidt LE, Dalhoff K. Risk factors in the development of adverse reactions to N-acetylcysteine patients with par-acetamol poisoning. J Clin Pharmacol. 2001;51(1):87-91.

24. Yip N. Inhaled mucomyst (N-acetylcysteine) in the man-agement of ventilator-dependent acute respiratory fail-ure. 2nd year Res Elec Resident’s J. 2004;9:35-8.

KESIMPULAN

1. Inflamasi dan stres oksidatif memegang peranan penting dalam patogenesis dan progresifitas PPOK.2. Stres oksidatif berasal dari eksogen seperti asap rokok, polutan dan endogen seperti proses di mitokondria,

inflamasi dengan stres oksidatif yang utama adalah ROS.3. Secara invitro dan invivo stres oksidatif menyebabkan perubahan pada saluran napas.4. N-asetilsistein memiliki gugus tiol merupakan prekursor GSH, memiliki efek mukolitik, antioksidan,

antiinflamasi dan antimikrobial.5. Efek NAC yang lain sebagai imun modulator, menurunkan air trapping dan mencegah hiperinflasi, memper-

lambat penurunan fungsi paru, menurunkan gejala dan kejadian eksaserbasi serta perawatan rumah sakit.6. Dosis NAC berkisar 400-1.200 mg/hari.7. Efek samping tersering adalah gejala gastrointestinal.

leading article


Pertanyaan CME (Continuing Medical Education)

Artikel CME : PERANAN N-ASETIL SISTEIN PADA PENYAKIT PARU OBSTRUKTIF KRONIS(MEDICINUS Vol.26/No.2/edisi Agustus 2013)

Pilih Benar (B) atau Salah (S) pada pernyataan di bawah dengan membubuhkan tanda (√) di samping kanan.

No. Pernyataan B S

1 Asap rokok merupakan etiologi utama dalam patogenesis PPOK karena mengandung kurang dari 10 molekul oksidan/radikal bebas dan 4.000 bahan kimia/isapan.

2 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2011 merekomendasikan penggunaan N-asetilsistein (NAC) pada pasien PPOK (evidence B) dan Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (PDPI) 2011 sebagai antioksidan.

3 Kadar vitamin C dan E pada Epitelial Lining Fluid (ELF) meningkat pada perokok.

4 N-asetisistein, sejak diperkenalkan tahun 1960-an, digunakan pertama kali sebagai mukolitik pada penyakit paru akut, juga efektif menurunkan stres oksidatif dan inflamasi pada jalan napas ataupun polusi dari asap rokok dan udara.

5 Glutation berperan sebagai faktor pelindung tubuh dari zat toksik internal seperti nitrogen oksida (NO), sulfur oksida, komponen-komponen dalam rokok dan polutan.

6 Stres oksidatif hanya berasal dari eksogen seperti asap rokok, polutan dan bukan dari endogen seperti proses di mitokondria.

7 Pemberian NAC bersama fosfomycin akan meningkatkan aktivitas antibakterial fosfomycin sampai 70%-99,9%.

8 Pemberian NAC memiliki efek imunomodulator melalui peningkatan respon imun dengan melindungi fungsi limfosit dan makrofag jika terpajan ROS.

9 N-asetilsistein memiliki gugus tiol merupakan prekursor GSH, memiliki efek mukolitik, antioksidan, antiinflamasi dan antimikrobial.

10 Pemberian NAC secara oral memiliki efek samping tersering berupa gangguan gastrointestinal. Efek samping yang bisa timbul dengan pemberian NAC diantaranya mual, muntah, flushing, rash, pruritus, nyeri dada, spasme bronkus, sakit kepala, dizziness, kejang dan hipertensi.

KETERANGAN:

− Tandai (√) pada jawaban yang dipilih.

− Sasaran dari artikel dan kuis CME ini adalah untuk dokter umum/dokter spesialis.

− Dokter akan memperoleh 3 SKP dan akan mendapatkan sertifikat jika jawaban benar ≥ 60%.

− Sertifikat akan dikirimkan setelah dokter mengerjakan setiap artikel CME dalam satu edisi terbit.

− Masa berlaku kuis CME untuk setiap edisi adalah 3 tahun setelah artikel diterbitkan, sehingga jawaban yang

diterima melewati batas waktu tersebut, tidak akan memperoleh SKP.

CARA MENGIRIM JAWABAN:

− Lipat tiga bagian (secara horizontal) lembaran ini dan selanjutnya dengan gambar seperti amplop yang telah dilengkapi alamat tujuan berada di sisi luar (lihat gambar).

− Setelah dilipat tiga bagian, kirimkan lembaran kuis dan formulir yang telah diisi ke alamat redaksi MEDICINUS

atau dengan men-scan biodata dan jawaban, lalu kirimkan ke email [email protected] atau bisa diakses langsung ke http://cme.medicinus.co/


Artikel CME : PERANAN N-ASETIL SISTEIN PADA PENYAKIT PARU OBSTRUKTIF KRONIS(MEDICINUS Vol.26/No.2/edisi Agustus 2013)

Pilih Benar (B) atau Salah (S) pada pernyataan di bawah dengan membubuhkan tanda (√) di samping kanan.

No. Pernyataan B S

1 Asap rokok merupakan etiologi utama dalam patogenesis PPOK karena mengandung kurang dari 10 molekul oksidan/radikal bebas dan 4.000 bahan kimia/isapan.

2 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2011 merekomendasikan penggunaan N-asetilsistein (NAC) pada pasien PPOK (evidence B) dan Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (PDPI) 2011 sebagai antioksidan.

3 Kadar vitamin C dan E pada Epitelial Lining Fluid (ELF) meningkat pada perokok.

4 N-asetisistein, sejak diperkenalkan tahun 1960-an, digunakan pertama kali sebagai mukolitik pada penyakit paru akut, juga efektif menurunkan stres oksidatif dan inflamasi pada jalan napas ataupun polusi dari asap rokok dan udara.

5 Glutation berperan sebagai faktor pelindung tubuh dari zat toksik internal seperti nitrogen oksida (NO), sulfur oksida, komponen-komponen dalam rokok dan polutan.

6 Stres oksidatif hanya berasal dari eksogen seperti asap rokok, polutan dan bukan dari endogen seperti proses di mitokondria.

7 Pemberian NAC bersama fosfomycin akan meningkatkan aktivitas antibakterial fosfomycin sampai 70%-99,9%.

8 Pemberian NAC memiliki efek imunomodulator melalui peningkatan respon imun dengan melindungi fungsi limfosit dan makrofag jika terpajan ROS.

9 N-asetilsistein memiliki gugus tiol merupakan prekursor GSH, memiliki efek mukolitik, antioksidan, antiinflamasi dan antimikrobial.

10 Pemberian NAC secara oral memiliki efek samping tersering berupa gangguan gastrointestinal. Efek samping yang bisa timbul dengan pemberian NAC diantaranya mual, muntah, flushing, rash, pruritus, nyeri dada, spasme bronkus, sakit kepala, dizziness, kejang dan hipertensi.

KETERANGAN:





− Masa berlaku kuis CME untuk setiap edisi adalah 3 tahun setelah artikel diterbitkan, sehingga jawaban yang

diterima melewati batas waktu tersebut, tidak akan memperoleh SKP.



− Setelah dilipat tiga bagian, kirimkan lembaran kuis dan formulir yang telah diisi ke alamat redaksi MEDICINUS

atau dengan men-scan biodata dan jawaban, lalu kirimkan ke email [email protected] atau bisa diakses langsung ke http://cme.medicinus.co/

leading article4 s kp

PERANAN N-ASETILSISTEIN PADA PENYAKIT PARU OBSTRUKTIF KRONIS

(evidence B)

epitelial lining fluid



PENDAHULUAN

Indonesia adalah negara dengan kekayaan biodiversitas kedua di dunia, memiliki banyak tanaman yang berkhasiat sebagai obat. Banyak pengobatan modern yang saat ini ada pada awalnya menggunakan tana-man, metformin misalnya yang berasal dari Galega officinalis yang digunakan sebagai oral anti diabetic atau-pun Digitalis purpurea yang mengandung digitoxin, diindikasikan untuk penyakit jantung. Karena alasan tersebut, Dexa Medica memperkenalkan DISMENO, produk hasil penelitian dari DLBS (Dexa Laboratories of Biomolecular Sciences), yang memiliki kandungan bahan aktif bioactive fraction DLBS1442

DISMENO (DLBS1442) berasal dari Phaleria macrocarpa atau dikenal dengan nama Mahkota Dewa, tanaman asli Indonesia. Dalam tahap pembuatannya, DISMENO menggunakan teknologi modern yaitu TCEBS (Tandem Chemistry Expression Bioassay System). TCEBS merupakan serangkaian proses dan metode yang sistematis un-tuk mendapatkan kandidat obat yang paling aktif dan poten untuk dikembangkan sebagai produk. Serang-kaian proses tersebut melalui berbagai tahapan bioassay system yang melibatkan ekspresi gen dan tehnik penguraian protein. Pada tahap akhir akan didapatkan produk dengan tingkat kemurnian yang tinggi. Inilah yang membedakan DISMENO dengan sediaan yang mengandung mahkota dewa lainnya.

DISMENO digunakan sebagai novel treatment untuk kasus dysmenorrhea & endometriosis. Dysmenorrhea adalah suatu kondisi medis ginekologis rasa sakit selama menstruasi yang mengganggu aktivitas sehari-hari. Dysmenorrhea dibagi menjadi 2, yaitu dysmenorrhea primer dan dysmenorrhea sekunder. Dysmenorrhea primer merupakan nyeri menstruasi tanpa patologis dari pelvik, seperti nyeri haid ringan dan premenstrual syndrome (PMS). PMS umumnya terjadi pada sebagian besar wanita, dimana hal ini terjadi karena adanya ketidakseimbangan antara estrogen dan progesteron dalam tubuh. Sedangkan dysmenorrhea sekunder merupakan nyeri menstruasi yang berhubungan dengan patologis pelvik, seperti dispareunia, endometrio-sis/adenomiosis. Patofisiologi yang terjadi pada endometriosis adalah tingginya produksi estrogen, tingginya produksi prostaglandin dan menurunnya progesteron.

DISMENO dikembangkan dengan melalui beberapa tahap pengembangan produk, sehingga dihasilkan me-kanisme kerja, antara lain:

Efek terhadap reseptor hormon:• Downregulasi ekspresi reseptor estrogen β (ER β )

sEkilas Produk : Dismeno

• Upregulasi ekspresi reseptor progesteron (PR)

• Downregulasi ekspresi COX2

Efek terhadap inflamasi:• Downregulasi dari ekspresi gen cPLA2


Mekanisme kerja DISMENO sudah terbukti melalui di salah satu penelitian dengan tujuan untuk mengevaluasi efikasi dan keamanan DLBS1442 pada penderita dysmenorhea .

Kriteria hasil uji klinis adalah: Studi klinis mengenai penggunaan DISMENO telah dilakukan, dengan tujuan untuk mengevaluasi efikasi dan keamanaan DLBS1442 pada penderita dysmenorrhea.

Metode studi klinis:1. Wanita berumur 18-40 tahun, memiliki siklus PMS yang regular (22-35 hari per siklus), paling sedikit memiliki 1

gejala psikologis dan 1 gejala somatik 5 hari sebelum menstruasi dimulai. 2. DLBS1442, 2-3 x 100 mg (baseline nyeri abdominal ringan dan sedang-berat), dengan rata-rata penggunaan 6

hari, 3 hari sebelum sampai 3 hari pertama periode menstruasi.3. Daily self-assessment dari gejala yang terkait dengan sindrom premenstruasi menggunakan Visual Analog

Score (VAS)

Hasil penelitian tersebut menunjukkan bahwa DLBS1442 mampu mengurangi berbagai gejala PMS antara lain dengan meredakan nyeri di perut, payudara, punggung dan sakit kepala secara signifikan dan juga terbukti dapat memperbaiki mood.

Primary efficacy endpoints. Secondary efficacy endpoints

• Downregulasi dari ekspresi gen PGE2 • Menurunkan ekspresi VEGF (angiogenesis) • Menghambat proliferasi pada jaringan endometriotik

• Meredakan nyeri di perut • Meredakan nyeri punggung • Meredakan nyeri payudara

• Meredakan Sakit kepala • Memperbaiki Mood • Memperbaiki mood swing

• Memperbaiki irritability • Memperbaiki perasaan tidak bahagia • Memperbaiki mood pada saat marah

Emotional/Behavioural Symptom


Kesimpulan pada studi preeliminary ini terbukti bahwa DLBS1442 efektif dan aman dalam mengurangi gejala dysmenorrhea primer termasuk nyeri abdomen dan beberapa gejala lain pada wanita dengan PMS atau dysmenorrhea.

Saat ini sedang berlangsung beberapa studi penggunaan DISMENO pada kasus-kasus endometriosis.

PROFIL PRODUK Komposisi Setiap kapsul mengandung:Bioactive fraction DLBS1442 100 mg

Indikasi: Membantu meredakan nyeri haidDosis dan cara pemberian: 3 x 1 kapsul sehariKontraindikasi:Penderita yang hipersensitif terhadap komponen ini.Efek samping :Tidak ada laporan terjadinya efek samping. Aman jika digunakan pada dosis yang telah disarankan.Kemasan: DISMENO 100 mg: Box, 5 strip @ 6 kapsul

KESIMPULAN:

DISMENO (DLBS1442) dengan komposisi bioactive fraction DLBS 1442 merupakan produk hasil karya anak bangsa yang bermanfaat untuk mengurangi gejala-gejala (fisik dan psikologis) PMS & mencegah perkembangan endometriosis, dengan mekanisme kerja; efek terhadap reseptor hormon(downregulasi ekspresi reseptor estrogen β dan upregulasi ekspresi reseptor progesteron), efek terhadap inflamasi (downregulasi ekspresi cPLA2, COX2, PGE2), menurunkan ekspresi VEGF (angiogenesis) dan menghambat proliferasi pada jaringan endometriotik.

1. Bulun SE. Mechanisms of endometriosis. The New England Journal of Medicine, 2009;360:268-79.2. Lin WC, et al. Estrogen receptor α and β in endometriosis and normal endometrium in humans. Mid Taiwan J Med

2005;10;65-723. Bulun SE, et al. Estrogen receptor β, estrogen receptor α, and progesterone resistance in endometriosis. Semin Reprod

Med 2010 January;28(1);36-43.4. Meresman GF, et al. Involvement of prostaglandins in the phatophysiology of endometriosis. Available from: http://

www.intechopen.com/books/endometriosis-basic-concepts-and-current-research-trends/involvement-of-prostaglan-dins-in-the-pathophysiology-of-endometriosis.

5. Nasir L, et al. Management of pelvic pain from dysmenorrhea or endometriosis. J Am Board Fam Pract 2004;17:S43–7.6. Huang HY. Medical Treatment of Endometriosis. Chang Gung Med J 2008;31:431-40).7. Louse JC, et al. Expression of eicosanoid biosynthetic and catabolic enzymes in peritoneal endometriosis. Human Repro-

duction 2010;25;3;734–41.8. Tjandrawinata RR, et al. New concept in the treatment of premenstrual syndrome using bioactive fraction DLBS1442.

Medicinus 2011;24(3):21-49. Tjandrawinata RR, et al. Symptomatic treatment of premenstrual syndrome and/or primary dsymenorrhea with

DLBS1442, a bioactive extract of Phaleria macrocarpa. International Journal of General Medicine 2011:4:465-7610. Dismeno. Package insert. PT Dexa Medica

daftar pustaka



sEkilas Produk : SIRAN FORTEGangguan dan penyakit pada saluran nafas sering kali dijumpai di masyarakat, terutama pada musim hujan dan pancaroba. Batuk adalah salah satunya. Batuk memang sering disepelekan namun berpotensi menjadi kronis bila diabaikan karena sudah berkembang menjadi bronkitis akut.

Bronkitis akut secara konsisten berada dalam daftar 10 besar kondisi di mana pasien memerlukan terapi medis, dengan batuk sebagai gejala yang paling sering dikeluhkan. Bronkitis kronis adalah infeksi saluran pernafasan atas (ISPA) yang ditandai batuk selama 1-3 minggu, dengan atau tanpa sputum. Warna pada sputum bukan hanya disebabkan oleh infeksi bakteri, melainkan juga dapat disebabkan oleh radikal peroksidase yang dilepaskan oleh leukosit pada sputum1.

Sputum dan radikal peroksidase memerlukan terapi mukolitik maupun antioksidan. Untuk pasien yang telah berkembang sam-pai ke chronic obstructive pulmonary disease (COPD), kedua terapi ini bahkan dianjurkan oleh Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2013, di samping bronkodilator, antikolinergik, dan kortikosteroid, baik oral maupun inhalasi.

I. N-Acetylcysteine (NAC)

N-Acetylcysteine (NAC) merupakan molekul obat yang berkhasiat sebagai mukolitik dan antioksidan. NAC telah banyak diguna-kan sebagai prekursor antioksidan glutation (GSH) selama lebih dari 30 tahun. Kini, cakupan penggunaan NAC telah meluas dan telah banyak digunakan sebagai antioksidan sekaligus mukolitik.2

A. Mukolitik

NAC memiliki dua mekanisme utama, yakni:1. Aktivitas mukolitik langsung Gugus thiol (-SH) dari NAC merusak jembatan disulfida protein sputum yang menyebabkan sputum terpotong-potong se

hingga viskositas berkurang dan mudah untuk diekspektorasi.2. Aktivasi bersihan mukosilier (mucociliary clearance) NAC membantu silia pada sel epitel saluran nafas dalam transpor fisiologis sputum untuk membersihkan saluran nafas.3

B. Antioksidan

NAC merupakan prekursor glutation (antioksidan endogen tubuh). Glutation (GSH) menetralisir reactive oxygen species (ROS) dan nitrogen reaktif pada sel melalui aktivitas antioksidan langsung dan tidak langsung (direct and indirect scavenging). Aktivi-tas ini terjadi dengan memecah langsung ROS secara reduksi maupun katalisasi oleh glutation peroksidase yang menghasilkan glutation teroksidasi yang kemudian akan direduksi kembali oleh glutation reduktase. Dengan demikian, sistem redoks dapat terjaga dan kesetimbangan GSH sebagai antioksidan endogen dalam sel tetap terjaga.2

II. Siran® Forte

A. KomposisiSetiap tablet effervescent Siran® Forte mengandung 600 mg N-Acetylcysteine.B. IndikasiSiran® Forte diindikasikan sebagai pengobatan adjuvant untuk kondisi klinik tertentu yang ditandai suara serak dan mukus kental atau mukus yang terinfeksi, seperti penyakit bronkopulmonari kronik (gangguan pulmonary kronis, emfisema bronki-tis, asma bronkitis kronis, bronkiektasis); bronkopulmonari akut (asma bronkial, bronkitis, bronkopneumonia, trakeobronkitis, komplikasi paru sehubungan dengan pembedahan).C. DosisPengobatan akut: 1 tablet satu kali sehari selama 5-10 hariPengobatan kronik: 1 tablet satu kali sehari selama 1-2 bulanPengobatan selama 6 bulan dibutuhkan untuk memperoleh hasil yang maksimal, misalnya pada pencegahan bronkitis kronis yang parah, tetapi perubahan simtomatik biasanya sudah dapat dirasakan dalam 1-2 bulan pengobatan.D. KemasanSiran® Forte tersedia dalam kemasan dus yang berisi tube berisi 10 tablet effervescent.4 (SEP)

REFERENSI:1. Medical Associates. Clinical Practice Guideline for Treatment of Acute Bronchitis; 2012.2. Dean O, Giorlando F, Berk M. N-acetylcysteine in psychiatry: current therapeutic evidence and potential mechanisms of action; J Psychiatry Neurosci 2011;36(2).3. Wolters Kluwer Health. Role of N-acetylcysteine in the treatment of acute respiratory disorders; 2005.4. Siran® Forte. Package Insert. PT Dexa Medica.


Efektifitas Ekstrak Daun Zaitun (Olive, Olea europaea) Dibandingkan dengan Captopril dalam Menurunkan Tekanan Darah pada Pasien Hipertensi Derajat 1

Endang Susalit,1 Nafrialdi Agus,2 Imam Effendi,1, Raymond R. Tjandrawinata,3 Dwi Nofiarny,31 Nephrology & Hypertension Division, Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, University of Indonesia/Dr. Cipto Mangunkusumo National General Hospital, Jl. Diponegoro 71, Jakarta 10430, Indonesia2 Pharmacology and Therapeutics Department, Faculty of Medicine, University of Indonesia/Dr. Cipto Mangunkusumo National General Hospital, Jl. Salemba 6, Central Jakarta, Indonesia3 Dexa Medica Group, Indonesia, Titan Center, 3rd Floor, Jl. Boulevard Bintaro, Block B7/B1, No. 5, Bintaro Jaya Sector 7, Tangerang 15224, Indonesia

RESEARCH

ABSTRACT

The aim of this double-blind, randomized, parallel and active-controlled clinical study was to evaluate the anti-hypertensive effect as well as the tolerabil-ity of olive leaf extract in comparison with captopril in patients with stage-1 hypertension. This study also investigated the hypolipidemic effects of Olive leaf extract in such patients. A run-in period of 4 weeks was continued subsequently by an 8-week treatment period with either olive (Olea europaea. L) leaf extract (EFLA®943) given orally at the dose of 500mg twice daily in a flat-dose manner or cap-topril given at the initial dosage regimen of 12.5mg twice daily at start and after two weeks, if neces-sary, based on subject’s response to treatment, the dose of captopril would be titrated to 25 mg twice daily. The primary efficacy endpoint was reduction in systolic blood pressure (SBP) from baseline to week-8 of treatment. The secondary efficacy end-points were SBP as well as diastolic blood pressure (DBP) changes at every time-point evaluation and lipid profile improvement.

Mean SBPs at baseline in olive and captopril group were 149.3±5.58mmHg and 148.4±5.56mmHg, re-spectively; and mean DBPs were 93.9±4.51 and 93.8±4.88mmHg, respectively. After 8 weeks of treatment, significant reductions of SBP (−11.5±8.5 and −13.7±7.6mmHg in olive and captopril groups, respectively) and DBP (−4.8±5.5 and −6.4±5.2mmHg in olive and captopril groups, respectively) from baseline were found in both groups; yet such re-ductions were not significantly different between groups. At the end of treatment, a significant re-duction of total cholesterol and triglyceride level was observed in olive group, but not in captopril group. In conclusion, olive (Olea europaea) leaf ex-tract, at the dosage regimen of 500 mg twice daily, was equivalently effective in lowering systolic and

diastolic blood pressures in subjects with stage-1 hy-pertension to captopril, given at its effective dose of 12.5–25 mg twice daily.

Keywords: Olea europaea, standardized olive leaf extract, oleuropein, captopril, hypertension, blood pressure.

ABSTRAK

Penelitian ini merupakan uji klinik dengan desain paralel, acak, tersamar ganda, dan berpembanding aktif yang bertujuan untuk membandingkan efek antihipertensi dan profil keamanan ekstrak daun olive pada pasien hipertensi derajat 1. Sebagai pem-banding, digunakan captopril. Perubahan profil lipid subjek juga diamati dalam penelitian ini. Subjek yang memenuhi kriteria penelitian menjalani pe-riode run-in selama empat minggu; dan setelahnya, mereka yang masih memenuhi kriteria penelitian diberikan kaplet yang mengandung ekstrak-ter-standar daun olive atau tablet captopril untuk di-minum selama delapan minggu. Tablet ekstrak daun olive diberikan dengan dosis tetap sebesar 500 mg, dua kali sehari selama 8 minggu periode penelitian. Captopril diberikan dengan dosis awal dua kali 12,5 mg sehari, dan setelah dua minggu, dosisnya di-titrasi menjadi menjadi dua kali 25 mg sehari bagi subjek yang tidak berespon (unforced titration). Pa-rameter efikasi primer dalam penelitian ini adalah penurunan tekanan darah sistolik setelah delapan minggu masa pengobatan; sedangkan parameter efikasi sekundernya adalah perubahan tekanan da-rah sistolik dan diastolik pada setiap interval satu minggu selama delapan minggu masa pengobatan dan perbaikan profil lipid pada setiap interval empat minggu selama delapan minggu masa pengobatan. Pada baseline, tekanan darah rerata subjek di kelom-

CONTINUING MEDICAL EDUCATION 4 skp


research

pok olive sebanding dengan kelompok captopril, yaitu sebesar 149,3 ± 5,58 mmHg (sistolik) dan 93,9 ± 4,51 mmHg (diastolik) pada kelompok olive, dan 148,4 ± 5,56 mmHg (sistolik) dan 93,8 ± 4,88 mmHg (diastolik) pada kelompok captopril. Setelah delapan minggu pengobatan, penurunan tekanan darah sistolik pada kelompok olive (−11,5 ± 8,5 mmHg) sebanding (p=0,098) dengan kelompok captopril (−13,7 ± 7,6 mmHg). De-mikian pula penurunan tekanan darah diastolik pada kelompok olive (−4,8 ± 5,5 mmHg) sebanding (p=0,065) dengan kelompok captopril (−6,4 ± 5,2 mmHg). Pada masing-masing kelompok, penurunan tekanan darah sistolik maupun diastolik tersebut sangat signifikan (p<0,001) dibandingkan sebelum pengobatan. Selain itu, pada kelompok olive terjadi penurunan signifikan kadar trigliserida dan kolesterol total. Hal yang sama tidak terjadi pada kelompok captopril. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa ekstrak-terstandar daun olive den-gan dosis 500 mg dua kali sehari memiliki efektivitas yang sebanding dengan captopril pada dosis 12,5–25 mg dua kali sehari dalam menurunkan tekanan darah sistolik dan diastolik pada pasien hipertensi derajat 1.

Kata kunci : Olea europaea, ekstrak-terstandar daun olive, oleuropein, captopril, hipertensi, tekanan darah.

LATAR BELAKANG

Berbagai bukti klinis menunjukkan bahwa penurunan tekanan darah dengan berbagai kelas obat antihi-pertensi yang ada saat ini, termasuk angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor, angiotensin-receptor blocker (ARB), α-blocker, calcium channel blocker (CCB), dan diuretik tiazid, akan mengurangi komplikasi akibat hipertensi.1 Namun demikian, sebagian besar pasien hipertensi akan membutuhkan dua atau lebih obat anti-hipertensi untuk mencapai tekanan darah sebesar < 140/90 mmHg atau sebesar < 130/80 mmHg untuk pasien hipertensi yang disertai diabetes melitus atau gagal ginjal kronis.2,3 Hal ini berarti meningkatnya kemungki-nan terjadinya efek samping obat dan biaya pengobatan. Oleh karena itu pengembangan obat herbal yang potensial untuk penanganan hipertensi dapat menjadi alternative solusi.

Sejak dahulu, daun dari pohon zaitun atau olive (Olea europaea. L) telah digunakan untuk mengatasi tekanan darah tinggi, aterosklerosis, dan diabetes mellitus, serta tujuan medis lainnya.4 Banyak dokumentasi men-catat efek antihipertensi dan penurun kadar kolesterol dari daun olive.5-9 Daun olive mengandung senyawa aktif oleuropein10 (glikosida iridoid polifenolat), oleacein11, dan asam oleanolat12. EFLA®943 merupakan ek-strak daun olive yang stabil dengan kandungan oleuropein yang terstandardisasi. Secara pre klinis, EFLA®943 telah teruji profil keamanannya dan memiliki efek antihipertensi.9 Uji klinik pendahuluan di Jerman, German Twin Study,13 yang melibatkan 20 pasang kembar monozigot dewasa dengan penyakit hipertensi derajat 1 menunjukkan bahwa pengobatan dengan menggunakan EFLA®943 pada dosis 1000 maupun 500 mg per hari selama delapan minggu menurunkan tekanan darah sistolik dan diastolik secara signifikan. Penelitian ini juga menunjukkan efektivitas ekstrak daun olive dalam menurunkan kadar kolesterol LDL secara signifikan.13

Berdasarkan hasil positif yang diperoleh dari penelitian preklinis dan uji klinik pendahuluan, kami melakukan uji klinik dengan jumlah sampel yang lebih besar untuk mengkonfirmasi efek antihipertensi dari ekstrak-ter-standar daun olive (EFLA®943). Sebagai kelompok pembanding digunakan captopril yang merupakan salah satu standard terapi untuk pasien hipertensi derajat 1. Di samping itu, penelitian ini juga mengevaluasi efek hipolipidemik dari ekstrak-terstandar daun olive, serta profil keamanan dan tolerabilitasnya pada pasien hi-pertensi derajat 1. Telah diketahui secara luas bahwa pola diet memainkan peranan penting dalam menga-tur tekanan darah. Pada subjek dengan motivasi-diri yang tinggi, perubahan pola diet sangat efektif dalam menurunkan dan mengontrol tekanan darah dan merupakan terapi awal sebelum subjek menerima regimen terapi farmakologis.14-17 Penelitian pendahuluan sebelumnya telah membuktikan bahwa ekstrak-terstandar daun olive (EFLA®943) dengan dosis 1000 mg per hari menghasilkan penurunan tekanan darah lebih baik dibandingkan dengan penurunan yang terjadi akibat modifikasi pola hidup/diet.13 Oleh karena itu, penelitian dilanjutkan dengan uji klinik ini, yaitu dengan menggunakan obat anti hipertensi standar sebagai pemban-ding (active-control), jumlah sample yang lebih besar dan melibatkan hanya pasien hipertensi yang tidak re-sponsif terhadap perubahan pola diet.


research

METODE PENELITIAN

Sebelum penelitian dimulai, protokol, lembar per-setujuan, dan informasi pasien telah dikaji dan dis-etujui oleh Komite Etik Penelitian Kedokteran, Uni-versitas Indonesia, Jakarta, Indonesia. Pelaksanaan penelitian memenuhi kaidah Deklarasi Helsinki dan Cara Uji Klinik yang Baik (CUKB)/Good Clinical Practice (GCP). Setiap subjek memberikan persetujuan ter-tulisnya (informed consent) sebelum diikutsertakan dalam penelitian.

Desain PenelitianPenelitian ini merupakan uji klinik dengan desain pa-ralel, acak, tersamar ganda, dan berpembanding aktif. Penelitian ini terdiri dari empat minggu masa run-in dengan pemberian plasebo (dan pengaturan povla makan) dan diikuti dengan delapan minggu masa pengobatan dengan captopril atau kaplet ekstrak-terstandar daun olive. Periode run-in diperlukan un-tuk menyingkirkan pasien yang sudah berespon baik hanya dengan pengaturan pola makan.

Kriteria inklusi penelitian adalah sebagai berikut: diagnosis hipertensi derajat 1 yang didefinisikan de-ngan tekanan darah sistolik sebesar 140-159 mmHg dan diastolik sebesar < 90 mmHg atau 90-99 mmHg, pada saat skrining dan setelah periode run-in; berusia 25-60 tahun pada saat skrining. Subjek yang sedang dalam pengobatan antihipertensi lain (baik obat sin-tetik maupun herbal) dapat diikutsertakan dalam pe-nelitian hanya apabila subjek bersedia menghentikan pengobatannya selama keikutsertaan subjek dalam penelitian, termasuk selama periode run-in.

Kriteria eksklusi penelitian ini adalah sebagai berikut: riwayat hipertensi sekunder seperti hiperaldosteron, feokromositoma, stenosis arteri renal, sindrom cush-ing; adanya kerusakan organ (gagal ginjal, gagal jantung kongestif, infark miokard, atau stroke enam bulan sebelum penelitian dimulai), blok jantung de-rajat 2 atau 3, penyakit katup jantung; subjek dengan diabetes mellitus; disfungsi hepatik; adanya penyakit penyerta lain yang dinilai peneliti dapat mempen-garuhi partisipasi atau evaluasi hasil penelitian; diket-ahui atau diduga alergi terhadap obat penelitian atau produk yang berhubungan; atau sedang berpartisi-pasi pada uji klinik yang lain kurang dari 30 hari sebe-lum skrining. Subjek wanita yang sedang hamil dan menyusui tidak diperbolehkan untuk berpartisipasi dalam penelitian ini.

Subjek dapat dihentikan partisipasinya dari peneli-tian bila subjek tidak mematuhi prosedur peneli-

tian atau karena terkait masalah keamanan. Subjek juga tidak dapat diikutsertakan lebih lanjut dalam penelitian apabila setelah 4 minggu periode run-in, tekanan darah sistolik subjek < 140 mmHg atau > 159 mmHg atau tekanan darah diastolik > 99 mmHg; apabila selama penelitian tekanan darah sistolik subjek meningkat > 170 mmHg atau tekanan da-rah diastolik > 110 mmHg, atau terjadi peningkatan tekanan darah sistolik lebih dari 15 mmHg diban-dingkan dengan nilai baseline. Nilai baseline untuk semua parameter dalam penelitian ini adalah nilai setelah 4 minggu periode run-in (sebelum masa pengobatan).

Selama mengikuti penelitian, subjek diinstruksikan untuk mengikuti pengaturan pola makan sehat yang dianjurkan bagi pasien hipertensi, yaitu: diet rendah lemak dan sodium (rendah lemak jenuh and lemak total, rendah kolesterol, asupan NaCl < 2.4 gram per hari). Setiap subjek diberikan buku harian un-tuk mencatat pola makan subjek setiap hari selama penelitian. Mereka juga diberikan lembar informasi mengenai jenis makanan yang diperbolehkan dan harus dihindari selama penelitian. Setelah 4 minggu periode run-in, subjek yang masih memenuhi krite-ria inklusi dan eksklusi akan dialokasikan secara acak untuk masuk ke dalam kelompok obat uji (kaplet ekstrak-terstandar daun olive) atau kontrol (tablet captopril) dan dijadwalkan untuk datang kontrol ke klinik setiap minggu untuk dilakukan evaluasi. Pada setiap kunjungan, subjek diminta untuk membawa buku harian dan sisa obat penelitian yang diberi-kan dari kunjungan sebelumnya. Pengawasan ketat dilakukan oleh team peneliti untuk memastikan kepatuhan subjek terhadap diet yang dianjurkan dan regimen pengobatan.

Parameter Efikasi dan KeamananParameter efikasi primer penelitian adalah penu-runan tekanan darah sistolik dari baseline ke akhir penelitian (setelah 8 minggu masa pengobatan). Sedangkan penurunan tekanan darah sistolik dan diastolik yang dievaluasi dari baseline ke setiap kun-jungan selama delapan minggu masa pengobatan dan perbaikan profil lipid (perubahan kadar LDL kolesterol, HDL kolesterol, total kolesterol, dan trigli-serida) yang dievaluasi dari baseline ke minggu ke-4 dan ke-8 merupakan parameter efikasi sekunder pe-nelitian.

Parameter keamanan yang dievaluasi adalah he-matologi rutin, elektrolit serum (natrium, kalium, klorida), fungsi hati (kadar alanine-aminotransferase


(ALT) dan aspartate-aminotransferase (AST)), fungsi ginjal (kadar kreatinin serum), dan kejadian tidak diinginkan (adverse events) selama penelitian, baik yang dilaporkan oleh subjek maupun yang teramati langsung oleh peneliti.

Obat Penelitian dan RegimenObat penelitian yang digunakan adalah: (1) ekstrak daun olive dalam sebuah kaplet salut selaput (Liv-itens®, Dexa Medica) yang mengandung 500 mg ek-strak EFLA® 943 dan eksipien pro compreso, atau (2) captopril tablet (Dexacap®, Dexa Medica) dosis 12.5 mg. Komponen karakteristik dalam ekstrak EFLA® 943 adalah 16-24% (m/m) oleuropein dan batch yang digunakan mengandung 19,9% (m/m).

Obat penelitian diberikan dalam bentuk tersamar ganda (double blind) dan double dummy. Obat siste-mik, termasuk herbal, atau obat selain dari obat uji yang diperkirakan dapat mempengaruhi aktivitas obat penelitian seperti antihipertensi, obat penurun lipid dan kolesterol, dan kortikosteroid tidak diper-bolehkan untuk dikonsumsi selama keikutsertaan subjek dalam penelitian. Antikoagulan atau anti-platelet masih dapat digunakan dengan perhatian.

Selama empat minggu periode run-in, dummy ka-plet olive diberikan dengan regimen satu kali satu kaplet sehari. Selama delapan minggu masa pengo-batan, kaplet ekstrak-terstandar daun olive diberi-kan dalam dosis tetap sebesar satu kaplet @500 mg ekstrak dua kali sehari. Captopril diberikan dengan dosis awal 12,5 mg dua kali sehari untuk dua minggu pertama pengobatan. Pada kedua kelompok, respon subjek terhadap obat penelitian diamati setelah 2 minggu pengobatan. Subjek dinilai berespon baik jika tekanan darah sistolik subjek < 140 mmHg atau terdapat penurunan tekanan darah sistolik minimal sebesar 5 mmHg dibandingkan baseline. Untuk subjek dengan respon baik, regimen captopril yang digunakan dalam 6 minggu berikutnya sama den-gan regimen pada 2 minggu pertama pengobatan. Sebaliknya, bagi subjek yang tidak berespon baik, dosis dummy captopril (di kelompok olive) atau cap-topril (di kelompok captopril) akan dititrasi menjadi 25 mg (dua kapsul captopril 12,5 mg) dua kali sehari untuk 6 minggu berikutnya.

Analisis Statistik Hipotesis primer penelitian adalah rerata penu-runan tekanan darah sistolik oleh ekstrak-terstandar daun olive setelah 8 minggu pengobatan ekivalen dengan penurunan yang dihasilkan oleh captopril.

Suatu studi melaporkan penurunan tekanan da-rah sistolik sebesar 9 mmHg dengan penggunaan captopril selama satu tahun.18 Dengan mengguna-kan standard deviasi (SD) sebesar 11 mmHg,18 level kemaknaan ( ) 0,05, dan power statistik 80% untuk mendeteksi perbedaan maksimal yang tidak signifi-kan secara klinis sebesar 5 mmHg antara kelompok olive dan captopril, maka dibutuhkan minimum 144 subjek (72 subjek per kelompok) untuk mengikuti penelitian ini sampai akhir.

Uji-t-independen digunakan untuk membanding-kan efikasi primer dan sekunder antar kelompok (between-group). Analisis data efikasi primer dan sekunder sebelum dan sesudah pengobatan (base-line dan akhir penelitian) pada masing-masing kelompok (within-group) menggunakan uji-t-ber-pasangan. Demikian pula parameter keamanan se-belum dan sesudah pengobatan pada masing-masing kelompok dianalisis dengan uji-t-berpasangan. Dalam analisis, data variabel parametrik dapat ditranfor-masi ke dalam bentuk log untuk memenuhi asumsi distribusi normal, atau jika normalitas masih tidak terpenuhi, digunakan uji nonparametric (i.e. uji Mann-Whitney-U untuk analisis between-group, atau Wilcoxon signed-rank untuk analisis within-group). Semua uji statistik menggunakan 5%. Program statistik SPSS versi 14.0 digunakan untuk analisis.

Kejadian tidak diharapkan (adverse events) dilapor-kan secara deskriptif meliputi jumlah dan persentase kejadian dan jumlah subjek yang mengalami kejadi-an, tingkat keparahan, dan hubungan dengan obat penelitian.

HASIL PENELITIAN

Selama Oktober 2007 hingga Agustus 2008 periode penelitian, 232 (100%) subjek diikutsertakan dalam penelitian. Dari jumlah tersebut, 179 (77,2%) masih memenuhi kriteria penelitian setelah periode run-in. Sebanyak 162 (69,8%) subjek menyelesaikan pe-nelitian sampai akhir (complete) dan 17 (7,3%) subjek withdrawn. Di antara subjek yang menyelesaikan penelitian sampai akhir, 14 (6.0%) subjek tidak patuh terhadap regimen penelitian (konsumsi obat peneli-tian < 80%), sehingga terdapat 148 (63,8%) pasien yang dapat dievaluasi untuk analisis per-protokol. Disposisi subjek secara lengkap dapat dilihat pada Gambar 1.

research


Gambar 1. Disposisi subjek

Demografi dan Karakteristik BaselineDemografi dan karakteristik baseline subjek sebanding pada kedua kelompok (Tabel 1). Pada baseline, rerata kadar kolesterol LDL dan total lebih tinggi pada kelompok Olive dibandingkan dengan kelom-pok Captopril. Di samping itu, proporsi subjek dengan kadar LDL yang tinggi (>130 mg/dL) juga lebih banyak terdapat pada kelompok Olive. Namun demikian, perbedaan nilai baseline parameter terse-but ini tidak mempengaruhi validitas evaluasi data dan interpretasinya karena data yang dianalisis dalam penelitian ini merupakan perubahan nilainya yaitu selisih antara nilai pada baseline dan akhir penelitian, bukan hanya nilai di akhir penelitian.

EVALUASI EFIKASI

Hasil analisis parameter efikasi dapat dilihat pada Tabel 2 dan Tabel 3 serta Gambar 2 dan Gambar 3. Semua parameter efikasi dianalisis berdasarkan populasi per-protokol pada 148 subjek.

Efek pada Tekanan DarahPada kedua kelompok, terjadi penurunan tekanan darah sistolik dan diastolik yang sangat bermakna dibandingkan dengan baseline (Gambar 2). Penurunan tekanan darah oleh ekstrak-terstandar daun olive (sistolik, −11,5 ± 8,6 mmHg, dan diastolik, −4,8 ± 5,5 mmHg) setara (p>0.05) dengan captopril (sistolik, −13,7 ± 7,6 mmHg and distolik, −6,4 ± 5,2 mmHg) (Tabel 2). Pada akhir penelitian, terdapat 28 (36,8%) subjek pada kelompok Captopril yang pada minggu ke-2 pengobatan perlu titrasi dosis captopril menjadi 25 mg dua kali sehari, dan 35 (48.6%) subjek pada kelompok Olive yang mendapat dummy captopril yang dititrasi menjadi dua tablet dua kali sehari (Gambar 1).

Efek pada Profil LipidPemberian ektrak daun olive menghasilkan perbaikan profil lipid dengan penurunan kadar total ko-lesterol dan trigliserida yang signifikan, disertai sedikit penurunan LDL; sedangkan captopril tidak

research


memberikan perbaikan profil lipid seperti yang dijumpai pada pemberian ekstrak-terstandar daun olive (Gambar 2). Pada subgrup subjek dengan kadar trigliserida baseline yang tinggi (> 200 mg/dL), efek ekstrak daun olive terhadap kadar trigliserida bahkan terlihat lebih nyata (Gambar 3), di mana kadar trigliserida berkurang hingga 23,2% (−53,13 ± 58,71 mg/dL) dari baseline, dibandingkan dengan penurunan pada kelom-pok Captopril sebesar 13,9% (−38,44 ± 53,53 mg/dL). Pada subgrup ini, perbedaan antar kelom-pok (between groups) yang signifikan secara klin-is tersebut ternyata tidak berbeda secara statistik

karena power statistik pada subgrup terlalu kecil untuk mendeteksi perbedaan tersebut.

Evaluasi Keamanan

Data parameter keamanan sebelum dan sesu-dah pengobatan ditunjukkan oleh Tabel 3. Pada akhir masa pengobatan, kadar ALT, hematokrit, platelet dan kadar kalium (pada kelompok Ol-ive), serta kadar ALT, kreatinin serum, hemo-globin, hitung eritrosit dan leukosit (pada kelompok Captopril) berbeda secara statistik terhadap baseline. Namun demikian, perubahan

research


tersebut secara klinis tidak relevan karena nilai absolut setiap parameter pada akhir penelitian masih dalam rentang normal dan hanya bergeser sedikit dari nilai baseline (Tabel 3). Sedangkan parameter keamanan laboratorium lainnya tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan pada akhir penelitian dibandingkan dengan baseline.

Kejadian tidak diinginkan (adverse events) umumnya ringan, dapat ditoleransi dengan baik, serta se-banding antar kelompok. Kejadian tidak diinginkan yang berkontribusi pada lebih dari 5% total kejadi-an yang diamati selama penelitian, yaitu batuk (4,6% pada kelompok Olive dan 7,0% pada kelompok Captopril) dan vertigo (5,9% pada kelompok Olive dan 6,3% pada kelompok Captopril). Sakit kepala, lelah, malaise, nyeri otot, dan kram otot dilaporkan kurang dari 5% dari kejadian total dan sebanding antar kelompok. Pada kelompok Olive, satu subjek dilaporkan menderita anemia parah akibat menor-rhagia yang persisten (serious adverse event). Subjek dirawat sampai anemia pulih kembali dan kondisi subjek stabil. Berdasarkan riwayat aborsi dan kuret, dapat disimpulkan bahwa tidak ada hubungan antara kejadian tidak diinginkan ini dengan obat penelitian. Batuk kemungkinan berhubungan den-gan penggunaan captopril (efek samping captopril), khususnya pada pasien lansia. Vertigo, nyeri otot, dan sakit kepala ada kemungkinan masih berhubungan dengan penggunaan ekstrak-terstandar daun

research


Gambar 2. Perbandingan nilai baseline dan akhir penelitian (Minggu ke-8) within-group dari tekanan darahsistolik dan diastolik, kadar kolesterol total dan trigliserida pada masing-masing kelompok. *: berbeda signifikan pada α = 0,05; ** : berbeda signifikan pada α = 0,01

Gambar 3. Kadar plasma trigliserida pada subgrup dengan kadar trigliserida baseline > 200 mg/dL. Jumlah subjek pada kelompok olive (n = 15) dan capto-pril (n = 9). Pada masing-masing kelom-pok (within-group), analisis dilakukan terhadap baseline.*: berbeda signifikan pada α = 0,05; ** : berbeda signifikan pada α = 0,01

research


olive dan captopril. Pada akhir penelitian, semua kejadian tidak diinginkan telah teratasi dengan baik (pasien pulih/stabil).

DISKUSI

Sejalan dengan penelitian klinis sebelumnya, German Twin Study, yang melibatkan 20 pasang dewasa kembar monozigot dengan hipertensi ringan (tekanan darah sistolik 120-160 mmHg dan diastolik 80-95 mmHg) yang menunjukkan aktifitas antihipertensi dan penurun kolesterol dari ekstrak-terstandar daun olive (EFLA®943),13 hasil penelitian ini mengkonfirmasi manfaat ek-strak tersebut pada subjek dengan hipertensi derajat 1 (tekanan darah sistolik pada saat base-line 140-160 mmHg). Tekanan darah sistolik dan diastolik pada kedua kelompok (kelompok Ol-ive dan Captopril) mengalami penurunan yang signifikan setelah 8 minggu pengobatan diban-dingkan dengan baseline (Gambar 2). Pada sub-jek dengan hipertensi derajat 1, ektrak daun olive pada dosis 2 x 500 mg per hari memiliki aktivitas penurunan tekanan darah sistolik dan diastolik yang sebanding dengan captopril pada dosis 2 x 12,5–25 mg per hari (dosis disesuaikan dengan respon subjek) (Tabel 2).

Efek antihipertensi dari oleuropein dan olea-cein, yang merupakan senyawa aktif ekstrak daun olive, kemungkinan berhubungan dengan penghambatan ACE: kedua senyawa tersebut dapat dipecah oleh β-glucosidase dan meng-hasilkan senyawa turunannya yang memiliki aktivitas penghambatan ACE yang tinggi.12 Ole-uropein dilaporkan memiliki efek vasodilatasi terhadap aorta tikus.19 Produk degradasi dari oleuropein, yaitu 3,4-dihydroxy-phenyl-ethanol, menunjukkan aktivitas antagonis kalsium se-cara langsung.20 Penelitian preklinis lain dengan menggunakan jantung kelinci yang diisolasi dan sel otot jantung (cardiomyocyte) tikus melapor-kan bahwa ekstrak daun olive (Olea europaea. L) menekan channel kalsium tipe L secara lang-sung dan reversibel.21 Oleh karena itu, aktivitas antihipertensi dari ekstrak daun olive kemung-kinan berasal dari kandungan oleuropein yang bertindak secara sinergis dengan senyawa aktif lainnya untuk menghasilkan aktifitas pengham-batan ACE dan pengeblokan channel kalsium. Penelitian lanjutan masih dibutuhkan untuk da-

pat menjelaskan mekanisme kerja antihipertensi dari ekstrak daun olive secara konklusif. Peneli-tian klinis ini sendiri tidak didesain untuk men-jawab pertanyaan tersebut.

Selain menurunkan tekanan darah sistolik dan diastolik, ekstrak daun olive juga memiliki nilai tambah yang ditunjukkan oleh kemampuannya untuk memperbaiki profil lipid pada subjek den-gan hipertensi derajat 1. Ekstrak-terstandar daun olive pada regimen dosis penelitian (500 mg dua kali sehari selama 8 minggu) secara signifikan menurunkan kadar kolesterol total, yaitu sebesar 2,8% dan trigliserida, sebesar 7,8% (Gambar 2). Di samping itu, pemberian ekstrak-terstandar daun olive menurunan kadar LDL (2,9%) secara signifi-kan (p=0.032) dibandingkan dengan peningka-tan LDL pada kelompok Captopril (1,7%) (Tabel 2). Hasil ini sejalan dengan German Twin Study yang menunjukkan penurunan signifikan LDL oleh ekstrak-terstandar daun olive.13 Pengobatan dengan captopril tidak menunjukkan manfaat yang signifikan pada perbaikan kadar koles-terol. Pada subkelompok subjek dengan kadar trigliserida baseline yang lebih tinggi dibanding-kan batas atas kadar normal di atas 200 mg/dL (Gambar 3), penurunan kadar trigliserida yang terjadi pada kelompok Olive makin jelas terlihat (23.2%). Hal ini mengindikasikan bahwa semakin tinggi kadar trigliserida baseline, semakin nyata penurunan yang terjadi. Penurunan kadar trigli-serida tersebut bahkan hanya sedikit lebih ren-dah dibandingkan penurunan oleh fenofibrat.22

Efek ganda dari ekstrak-terstandar daun olive, i.e. penurunan tekanan darah dan perbaikan profil lipid, sangat menguntungkan dalam men-urunkan risiko penyakit kardiovaskular. Pada analisis subkelompok, pengobatan dengan captopril juga menghasilkan penurunan kadar trigliserida meskipun dengan magnitude yang lebih rendah dibandingkan dengan ekstrak-ter-standar daun olive (Gambar 3). Uji klinis dengan captopril pada subjek dengan hipertensi dan hiperlipidemia menunjukkan efek yang tidak konsisten pada profil lipid. Beberapa penelitian mengindikasikan manfaat captopril dalam per-baikan profil lipid;23-25 namun beberapa peneli-tian lainnya tidak menunjukkan adanya manfaat maupun efek yang merugikan,26-29 seperti yang juga dijumpai pada hasil penelitian ini.

research


Berdasarkan hasil pemeriksaan laboratorium parameter keamanan, pemberian ekstrak-terstandar daun olive pada pasien hipertensi derajat 1 tidak mempengaruhi fungsi hati dan ginjal maupun pa-rameter hematologi dan keseimbangan elektrolit subjek penelitian. Pada akhir penelitian, semua nilai parameter keamanan tetap berada dalam rentang normal pada kedua kelompok. Hasil evaluasi seluruh parameter keamanan dan kejadian tidak diinginkan menunjukkan bahwa ekstrak-terstandar daun ol-ive aman dan dapat ditoleransi dengan baik pada pasien dengan hipertensi derajat 1.

KESIMPULANPemberian ekstrak-terstandar daun olive (Olea europaea. L) pada dosis 500 mg dua kali sehari (1000 mg per hari) dapat menurunkan tekanan darah sistolik dan diastolik secara efektif pada pasien hi-pertensi derajat 1, setara dengan efek antihipertensi yang dihasilkan oleh captopril pada dosis efek-tif sebesar 12,5–25 mg dua kali sehari. Penelitian ini juga secara nyata mengindikasikan manfaat ekstrak-terstandar daun olive dalam memperbaiki profil lipid, khususnya dalam menurunkan kadar LDL, kolesterol total, dan trigliserida plasma. Penelitian lanjutan yang lebih besar, yang secara khusus mengikutsertakan subjek dengan dislipidemia dibutuhkan untuk mengkonfirmasi manfaat ekstrak-terstandar daun olive terhadap profil lipid. Ekstrak-terstandar daun olive dengan pemberian oral pada dosis 500 mg dua kali sehari, aman dan dapat ditoleransi dengan baik.

ACKNOWLEDGMENTPenelitian ini didukung oleh PT Dexa Medica dan Frutarom Switzerland Ltd. Terima kasih dan peng-hargaan yang mendalam kami ucapkan kepada subjek yang telah berpartisipasi dalam penelitian ini. Kami juga mengucapkan terima kasih kepada Dr. Elysabeth, Dr. Melita, Dr. Ratih Indriani Hapsari, Dr. Meta Ardiana, Dr. Kurnia Pujiastuti untuk dukungannya dalam pelaksanaan penelitian, dan kepada Liana W. Susanto, M.Biomed, dalam analisis statistik, serta Diah Puspitasari, S.Si, dalam penyiapan manuskrip.

1. Chobanian, A.V., Bakris, G.L., Black, H.R., Cushman, W.C., Green, L.A., Izzo, J.L., Jones, D.W., Materson, B.J., Oparil, S., Wright, J.T., Roccella, E.J., National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee, 2003. The seventh report of the Joint National Commit-tee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure. JAMA 289, 2560–2572.

2. Black, H.R., Elliott, W.J., Neaton, J.D., Grandits, G., Grambsch, P., Grimm Jr., R.H., Hansson, L., Lacoucière, Y., Muller, J., Sleight, P., Weber, M.A., White, W.B., Williams, G., Wittes, J., Zanchetti, A., Fakouhi, T.D., Anders, R.J., 2001. Baseline characteristics and early blood pressure control in the CONVINCE trial. Hypertension 37, 12–18.

3. Cushman, W.C., Ford, C.E., Cutler, J.A., Margolis, K.L., Davis, B.R., Grimm, R.H., Black, H.R., Ham-ilton, B.P., Holland, J., Nwachuku, C., Papademetriou, V., Probstfield, J., Wright Jr., J.T., Alder-man, M.H., Weiss, R.J., Piller, L., Bettencourt, J., Walsh, S.M., ALLHAT Collaborative Research Group, 2002. Success and predictors of blood pressure control in diverse North American settings: the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). J. Clin. Hypertens. (Greenwich) 4, 393–404.

4. Jänicke, C., Grünwald, J., Brendler, T., 2003. Handbuch Phytotherapie. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart.

5. Cherif, S., Rahal, N., Haouala, M., Hizaoui, B., Dargouth, F., Gueddiche, M., Kallel, Z., Balansard, G., Boukef, K., 1996. A clinical trial of a titrated Olea extract in the treatment of essential arte-rial hypertension. J. Pharm. Belg. 51, 69–71.

6. Bennani-Kabchi, N., Fdhil, H., Cherrah, Y., Kehel, L., el Bouayadi, F., Amarti, A., Saïdi, M., Mar-quié, G., 1999. Effects of Olea europea var. oleaster leaves in hypercholesterolemic insulin-resistant sand rats. Therapie 54, 717–723.

7. Bennani-Kabchi, N., Fdhil, H., Cherrah, Y., El Bouayadi, F., Kehel, L., Marquie, G., 2000. Thera-peutic effect of Olea europea var. oleaster leaves on carbohydrate and lipid metabolism in obese and prediabetic sand rats (Psammomys obesus). Ann. Pharm. Fr. 58, 271–277.

8. De Pasquale, R., Monforte, M.T., Trozzi, A., Raccuia, A., Tommasini, S., Ragusa, S., 1991. Effects of leaves and shoots of Olea europaea L. and oleuropein on experimental hypercholester-olemia in rat. Plantes Med. Phytother. 25, 134–140.

9. Khayyal, M.T., El-Ghazaly, M.A., Abdallah, D.M., Nassar, N.N., Okpanyi, S.N., Kreuter, M.H., 2002. Blood pressure lowering effect of an olive leaf extract (Olea europaea) in L-NAME induced hypertension in rats. Arzneim. Forsch./Drug Res. 52, 797–802.

10. Panizzi, L., Scarpati, M.L., Oriente, G., 1960. The constitution of oleuropein; a bitter glucoside of the olive with hypotensive action. Gazz. Chim. Ital. 90, 1449–1485.

11. Somova, L.I., Shode, F.O., Ramnanan, P., Nadar, A., 2003. Antihypertensive, antiatheroscle-rotic and antioxidant activity of triterpenoids isolated from Olea europaea, subspecies aftricana leaves. J. Ethnopharmacol. 84, 299–305.

12. Hansen, K., Adsersen, A., Christensen, S.B., Jensen, S.R., Nyman, U., Smitt, U.W., 1996. Isola-tion of an angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor from Olea europaea and Olea lancea. Phytomedicine 2 (4), 319–325.

13. Perrinjaquet-Moccetti, T., Busjahn, A., Schmidlin, C., Schmidt, A., Bradl, B., Aydogan, C., 2008. Food supplementation with an olive (Olea europaea L.) leaf extract reduces blood pressure in borderline hypertensive monozygotic twins. Phytother. Res. 22, 1239–1242.

14. Appel, L.J., Moore, T.J., Obarzanek, E., Vollmer, W.M., Svetkey, L.P., Sacks, F.M., Bray, G.A., Vogt, T.M., Cutler, J.A., Windhauser, M.M., Lin, P.H., Karanja, N., 1997. A clinical trial of the effects of dietary patterns on blood pressure. DASH collaborative research group. N. Engl. J. Med. 336, 1117–1124.

daftar pustaka15. Appel, L.J., American Society of Hypertension Writing Group, Giles, T.D., Black, H.R., Izzo Jr.,

J.L., Materson, B.J., Oparil, S., Weber, M.A., 2009. ASH position paper: dietary approaches to lower blood pressure. J. Clin. Hypertens. (Greenwich) 11, 358–368.

16. He, F.J., MacGregor, G.A., 2004. Effect of longer-term modest salt reduction on blood pres-sure. Cochrane Database Syst. Rev. 3, 004937.

17. Mulrow, C.D., Chiquette, E., Angel, L., Grimm, R., Cornell, J., Summerbell, C.D., Anagnostelis, B.B., Brand, M., 2008. Dieting to reduce body weight for controlling hypertension in adults. Cochrane Database Syst. Rev. 4, CD000484.

18. Materson, B.J., Reda, D.J., Cushman, W.C., Massie, B.M., Freis, E.D., Kochar, M.S., Hamburger, R.J., Fye, C., Lakshman, R., Gottdiener, J., Ramirez, E.A., Henderson, W.G., for the Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on Anthypertensive Agents, 1993. Single-drug therapy for hypertension in men – a comparison of six antihypertensive agents with pla-cebo. N. Engl. J. Med. 328, 914–921.

19. Zarzuelo, A., Duarte, J., Jiménez, J., Gonzalez, M., Utrilla, M.P., 1991. Vasodilator effect of olive leaf. Planta Med. 57, 417–419.

20. Rauwald, H.W., Brehm, O., Odenthal, K.P., 1994. Screening of nine vasoactive medicinal plants for their possible calcium antagonistic activity. Strategy of selection and isolation for the active principles of Olea europaea and Peucedanum ostruthium. Phythother. Res. 8, 135–140.

21. Scheffler, A., Rauwald, H.W., Kampa, B., Mann, U., Mohr, F.W., Dhein, S., 2008. Olea europaea leaf extract exerts L-type Ca(2+) channel antagonistic effects. J. Ethnopharmacol. 120, 233–240.

22. Keating, G.M., Croom, K.F., 2007. Fenofibrate. A review of its use in primary dyslipidaemia, the metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus. Drugs 67, 121–153.

23. Costa, F.V., Borghi, C., Mussi, A., Ambrosioni, E., 1988. Use of Captopril to reduce serum lipids in hypertensive patients with hyperlipidemia. Hypertension 1 (3 Pt. 3), 221S–223S.

24. Ferrara, L.A., Di Marino, L., Russo, O., Marotta, T., Mancini, M., 1993. The doxazosin–Captopril in hypercholesterolemic hypertensives study doxazosin and Captopril in mildly hypercho-lesterolemic hypertensive patients. Hypertension 21, 97–104.

25. Scemama, M., Février, B., Beucler, I., Dairou, F., 1995. Lipid profile and antihypertensive ef-ficacy in hyperlipidemic hypertensive patients: comparison of rilmenidine and Captopril. J. Cardiovasc. Pharmacol. 26 (Suppl. 2), S34–39.

26. Catalano, M., Cislaghi, C., Carzaniga, G., Aronica, A., Seregni, R., Libretti, A., 1992. Effects of treatment with verapamil SR and Captopril on the lipid profile of hypertensive patients. Drugs 44 (Suppl. 1), 88–93.

27. Lacourcière, Y., Poirier, L., Boucher, S., Spenard, J., 1990. Comparative effects of diltiazem sustained-release and Captopril on blood pressure control and plasma lipoproteins in pri-mary hypertension: a randomized, double-blind, crossover study. J. Hum. Hypertens. 4 (5), 553–556.

28. Lind, L., Pollare, T., Berne, C., Lithell, H., 1994. Long-term metabolic effects of antihyperten-sive drugs. Am. Heart J. 128 (6 Pt. 1), 1177–1183.

29. Schulz, E., Bech, J.N., Pedersen, E.B., Zavala, R., Ruiz, M., Müller, G.A., 2000. Tolerability and antihypertensive efficacy of Losartan vs Captopril in patients with mild to moderate hy-pertension and impaired renal function: a randomised, double-blind, parallel study. Clin. Drug Invest. 19 (3), 183–194.

research


Technology


Artikel CME : PENDERITA STROKE DENGAN TROMBOSITEMIA ESENSIAL (MEDICINUS Vol.26/No.1/edisi Januari 2013)

Pilih Benar (B) atau Salah (S) pada pernyataan di bawah dengan membubuhkan (√) di samping kanan.

No. Pernyataan B S

1 Plateletpharesis merupakan proses penyaringan trombosit dari darah pasien dan mengembalikan plasma dan eritrosit ke sirkulasi darah pasien.

2 Prosedur plateletpharesis dilakukan dalam waktu yang lama hingga dapat menghentikan pembentukan trombosit di dalam darah.

3 Trombositemia esensial adalah kelainan myeloproliferatif yang di dalamnya terdapat kromosom Philadelphia dalam jumlah banyak.

4 Perbedaan antara trombositemia esensial dengan lekemia myelogenus kronis adalah pada ada-tidaknya kromosom Philadelphia di dalam darah.

5 Berdasarkan kriteria WHO saat ini, penggunaan hitung trombosit sebesar 600 x 109/L dianggap sudah dapat mendeteksi secara dini adanya trombositemia esensial.

6 Sakit kepala, parestesia, kulit kemerahan dengan rasa seperti terbakar, serta nyeri berdenyut pada tangan atau kaki merupakan gejala klinis yang jarang terjadi pada penderita trombositemia esensial.

7 Trombositemia esensial dapat terjadi pada ibu hamil dan jika tidak terkontrol, bisa mengakibatkan abortus spontan, pertumbuhan fetus terganggu, kelahiran prematur, atau terlepasnya plasenta

8 Risiko perdarahan pada penderita trombositemia esensial bisa terjadi bila jumlah trombosit melebihi 600.000/cmm.

9 Interferon alfa merupakan obat yang banyak dipilih oleh para penderita trombositemia esensial, karena harganya terjangkau dan relatif paling aman diantara obat lainnya.

10 Pengobatan dengan hidroksiurea tidak digunakan pada penderita trombositemia esensial tanpa gejala atau penderita yang berusia muda.

KETERANGAN:

− Mulai edisi Agustus 2012 (vol. 25/No. 2), setiap edisi Medicinus disertai dengan satu atau lebih artikel CME yang telah diakreditasi oleh IDI.





− Masa berlaku kuis CME untuk setiap edisi adalah 3 tahun setelah artikel diterbitkan, sehingga jawaban

yang diterima melewati batas waktu tersebut, tidak akan memperoleh SKP.



− Setelah dilipat tiga bagian, kirimkan lembaran kuis dan formulir yang telah diisi ke alamat email

[email protected] atau bisa diakses langsung ke www.medicinus.co

3 SKP

case report

http://cme.medicinus.co/

4 s kp

research



Efektivitas DLBS1442 dalam Penanganan Nyeri Endometriosis dan atau Adenomiosis: Studi Pendahuluan di RSCM, Jakarta

Budi Wiweko, Caroline Gladys Puspita, Kanadi Sumapraja, Muharam Natadisastra, Achmad Kemal Harzief, Herbert Situmorang, Gita Pratama, Andon Hestiantoro Indonesian Reproductive Medicine Research and Training Center (Ina-Repromed)Klinik Yasmin, FKUI/RSUPN Cipto Mangunkusumo Kencana, Jakarta

Case Report

Abstrak

Latar belakang: DLBS1442 merupakan fraksi bioaktif Phaleria macrocarpa yang memiliki efek-menurunkan ekspresi reseptor estrogen-β (RE-β) dan enzim siklo-oksigenase 2 (COX-2) serta meningkatkan ekspresi gen reseptor progesteron. Ketiga mekanisme tersebut diduga berperan dalam keluhan nyeri pada endometriosis dan atau adenomiosis.Tujuan: Mengetahui penurunan skala nyeri pasien endometriosis dan atau adenomiosis melalui pemberian DLBS1442.Metodologi: Sepuluh pasien endometriosis dan/atau adenomiosis dipilih secara konsekutif di Klinik Yasmin RS Dr. Cipto Mangunkusumo Jakarta periode Januari sampai Maret 2013. Skala nye-ri pasien (sebelum dan saat haid, dismenorea, diskezia dan disuria) dinilai menggunakan Visual Analog Score (VAS). Pasien dengan nilai VAS >4 diberikan DLBS1442 dengan dosis 2.3 x 100 mg se-lama 12 minggu dan dinilai kembali skala nyeri pada 3 siklus haid berikutnya secara berturut-turut.Hasil: Perubahan nilai VAS mulai terjadi setelah rata-rata pemberian DLBS1442 selama 5.3 minggu. Terdapat perubahan penurunan median nilai VAS dalam tiga siklus menstruasi sebesar 1 pada nyeri sebelum haid, 5 pada nyeri saat haid, 1 pada diskesia dan 0.5 pada disuria dibandingkan dengan sebelum pemberian pengobatan.Kesimpulan: DLBS1442 efektif dalam menurunkan keluhan nyeri terkait endomestriosis dan/atau adenomiosis.Kata Kunci: DLBS1442 nyeri endometriosis, adenomiosis.

Abstract

Background: DLBS1442 is a bioactive fraction of Phaleria macrocarpa which downregulates es-trogen receptor-beta (ER- β) and cyclooxygenase-2 (COX-2). DLBS 1442 also has important role in progesterone receptors gene expression downregulation. These mechanisms have important role in endometriosis and adenomyosis associated pain.Objective: In order to evaluate the effectiveness of DLBS1442 treatment in alleviating endome-triosis and/or adenomyosis related pain.Methods: Ten endometriosis and/or adenomyosis patients were recruited consecutively in Yas-min Clinic Dr. Cipto Mangunkusumo general hospital during January – March 2013. Patient’s pain, including premenstrual, during menstrual, dyskezia and dysuria, were measured using Visual Analog Scale (VAS). Patients with VAS score > 4 were given DLBS1442 3 x 100 mg for 12 weeks and evaluated every menstrual cycle over the next 3 cycles after taking DLBS1442. Result: The media VAS score reduction occurred in the first menstrual cycle after DLBS1442 treat-ment (5,3 weeks) for menstrual pain and remained declining over the two last cycles. The median VAS score reduction per cycle of premenstrual pain, dyschezia and dysuria were 1, 5, 1 and 0.5 respectively.Conclusion: This case study showed that DLBS1442 was effective in alleviating andometriosis and/or adenomyosis related pain, as demonstrated by the early VAS pain reduction. The pain al-leviation declined continuously during every following menstrual cycle. Keywords: DLBS1442, pain, endometriosis, adenomyosis.


Case report

PENDAHULUAN

Endometriosis merupakan suatu peradangan kronis yang ditandai dengan adanya jaringan yang me-nyerupai endometrium di luar kavum uteri.1 Penyakit ini diperkirakan terjadi pada 176 juta wanita di dunia atau dialami 1 dari 10 wanita pada usia reproduksi.2,3 Penderita endometriosis umumnya men-galami penurunan kualitas hidup akibat nyeri yang dirasakan, baik berupa nyeri menjelang haid (pre-haid), selama haid (dismenorea), disuria serta diskezia. Nyeri tersebut dapat dialami selama bertahun-tahun dan menimbulkan kelemahan fisik, psikologis, sosial dan gangguan produktivitas kerja.4,5

Patogenesis dan patofisiologi timbulnya endometriosis masih belum diketahui secara pasti, namun ekspresi yang berlebih dari reseptor estrogen β (RE-β) pada jaringan endometriosis diduga berperan terhadap perkembangan dan timbulnya nyeri.6 Peningkatan RE-β menyebabkan down regulation ekspresi reseptor estrogen α (RE-α) dan memicu penekanan reseptor progesteron serta peningkatan kadar siklo-oksigenase-2 (COX-2) yang berkontribusi terhadap resistensi progesteron dan reaksi infla-masi.7 Berdasarkan penemuan tersebut, penggunaan obat-obatan yang mampu menekan eskpresi RE-β dan melakukan up regulation reseptor progesteron merupakan terapi yang menjanjikan untuk mencegah resistensi progesteron dan proses inflamasi terkait nyeri pada endometriosis. 6

DLBS1442 merupakan fraksi bioaktif dari Phaleria macrocarpa atau yang lebih dikenal dengan mahko-ta dewa, suatu tumbuhan asli Indonesia. Berdasarkan studi in vitro diketahui bahwa DLBS1442 menu-runkan ekspresi gen RE-β, COX-2, dan fosfolipase A2 (cPLA2). Selain itu, DLBS1442 juga meningkat-kan ekspresi gen reseptor progesteron.8 Uji Klinis yang dilakukan Tjandrawinata dkk menunjukkan bahwa DLBS1442 efektif dalam meredakan dismenorea dan nyeri abdomen serta gejala lain terkait sindrom premenstruasi secara aman dan dapat ditoleransi.9 Berdasarkan mekanisme kerja DLBS1442 yang terbukti secara in vitro, studi pendahuluan ini dilakukan dengan tujuan untuk menilai efektivitas DLBS1442 sebagai terapi pilihan pada pengobatan nyeri terkait endometriosis dan atau adenomiosis melalui perubahan nilai Visual Analog Scale (VAS).

METODOLOGI

Kami mengamati sepuluh pasien yang datang ke klinik Yasmin RSCM Jakarta dari Januari 2013 sampai Maret 2013 secara konsekutif. Pasien yang dipilih berusia diantara 18-45 tahun, tidak sedang hamil maupun menyusui serta tidak sedang menggunakan obat kontrasepsi hormonal dalam 3 bulan tera-khir. Pasien yang masuk dalam kategori adalah pasien dengan keluhan utama nyeri pada saat haid yang dapat disertai dengan nyeri premenstruasi, disuria dan diskezia serta tidak berencana men-jalankan prosedur laparoskopi operatif maupun tindakan bedah lainnya selama 12 minggu ke depan. Kesepuluh pasien tersebut kemudian dilakukan pemeriksaan ultrasonografi (USG) transvagina yang relatif efektif dan praktis untuk mendiagnosis endometriosis dan atau adenomiosis dengan alat USG ALOKA Pro-Sound SSD 3500 plus.

Setelah diagnosis, ditegakkan rasa nyeri diukur menggunakan visual analog scale (VAS) dari 0 sampai 10. Nilai 0 menunjukkan tidak adanya rasa nyeri sedangkan nilai 10 menunjukkan rasa nyeri yang hebat. Pasien dengan VAS > 4 pada salah satu gejala diberikan terapi DLBS 1442 dengan dosis 2-3 x 100 mg selama 12 minggu dan dinilai kembali perubahan skala nyeri selama 3 siklus menstruasi beri-kutnya.

HASIL

Diantara 10 pasien yang diberikan terapi DLBS1442, didapatkan 2 pasien adenomiosis, 6 pasien endo-metrioma serta 2 pasien endometriosis dengan usia pasien berkisar antara 21 hingga 42 tahun.


Case report

Penurunan skala nyeri secara umum terjadi saat siklus haid pertama pasca pemberian DLBS1442 dan semakin menurun di setiap siklus haid berikutnya. Rerata penurunan skala nyeri pada saat haid mulai terjadi setelah 5.3 minggu (lima sampai 6 minggu) pasca pemberian DLBS1442. Pemberian DLBS1442 selama 12 minggu mampu menurunkan median nilai VAS hingga mencapai skor 1 pada keluhan nyeri sebelum haid, skor 5 pada keluhan nyeri saat haid, skor 1 pada keluhan diskezia dan skor 0.5 pada keluhan disuria.

Tabel 1. Informasi dasar Pasien


haid pasca pemberian DLBS1442 mendukung hipotesis bahwa DLBS1442 memiliki efek mene-kan ekspresi gen RE-β, menekan ekspresi COX-2 dan fosfolipase A2 (cPLA2) serta melakukan up regulation ekspresi reseptor progesteron. Melalui ketiga mekanisme tersebut, perkem-bangan lesi endometriosis dan/atau adenomio-sis diharapkan dapat ditekan meskipun masih dibutuhkan uji klinis lebih lanjut. Terapi ini juga tampak menjanjikan karena tidak menyebabkan hipoestrogen sistemik serta efek samping yang bermakna.8

KESIMPULAN

Studi pendahuluan ini menunjukan bahwa DLBS1442 bermanfaat dalam menekan nyeri se-belum dan selama haid, diskezia serta disuria. Pe-nurunan rasa nyeri terutama mulai terjadi pada 5 sampai 6 minggu pasca pemberian DLBS1442.

1. Kennedy S, Bergqvist A, Chapron C, D'Hooghe T, Dunselman G, Greb R.,dkk. ESHRE guideline for the diagnosis and treatment of 66 endome-triosis. Hum Reprod 2005 Oct;20(10):2698-704.

2. Giudice LC. Clinical practice. Endometriosis. N Engl J Med 2010 ; 362(25): 2389–98.

3. Giudice LC, Kao LC. Endometriosis. Lancet 2004;364(9447):1789–99.4. Simoens S, L. Hummelshoj, D'Hooghe T. Endometriosis: cost estimates

and methodological perspective. Hum Reprod Update 2007;13(4):395-404.

5. Sinaii N. Treatment utilization for endometriosis symptoms: a cross-sec-tional survey study of lifetime experience. Fertil Steril 2007; 87(6):1277-86.

6. Trukhacheva E. Estrogen receptor (ER) beta regulates ERMalpha expres-sion in stromal cells derived from ovarian endometriosis. J Clin Endo-crinol Metab 2009;94(2):615-22.

7. Bulun SE, Monsavais D, Pavone ME, Dyson M, Qing Xuea, Erkut Attar, dkk. Role of Estrogen Receptor-β in Endometriosis.Seminars in Repro-ductive Medicine 2012;30(1):39-43.

8. Tjandrawinata, R.R., P. Arifin, and A. Clarissa. New Concept in The Treat-ment of Premenstrual Syndrome Using Bioactive Fraction DLBS1442. Medicinus 2011;24(3):21-24.

9. Tjandrawinata, R.R., et al. Symptomatic treatment of premenstrual syn-drome and/or primary dysmenorrhea with DLBS1442, a bioactive ex-tract of Phaleria macrocarpa. International Journal of General Medicine. 2011;4:465-76.

10. Schweppe KW, Rabe T, Langhardt M, Woziwodzki J, Petraglia F, Kiesel L. Endometriosis-pathogenesis, diagnosis and therapeutic options for clinical and ambulatory care. J Reproduktionsmed.Endokrinol 2013; 10: 102-19.

11. Vercellini P, Frontino G, De Giorgi O, Pietropaolo G, Pasini R,, Crosignani PG. Continuous use of an oral contraceptive for endometriosis-associat-ed recurrent dysmenorrhea that does not respond to a cyclic pill regi-men. Fertil Steril 2003;80:560–3.

12. Kappou D, Matalliotakis M, Matalliotakis I. Medical treatments for endo-metriosis. Minerva Ginecol 2010;62(5):415-32.

13. Strowitzki T, Marr J, Gerlinger C, Faustmann T, Seitz C. Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of en-dometriosis: a 24-week, randomized, muulticentre, open-label trial. Hu-man Reproduction 2010; 25 (3): 633-41.

14. Petta CS, Ferriani RA, Abrao MS, Hassan D, Rosa JC, Podgaec S, dkk. Randomized clinical trial of levonorgestrel-releasing intrauterine sys-tem and a depot GnRH analogue for treatment of chronic pelvic pain in women with endometriosis. Hum Reprod 2005; 20 (7):1993-8.

15. Harmeet M. New developments in medical management of endome-triosis. Apollo Medicine. 2009;6(3):247-50.

16. Gambone, J.C., et al. Consensus statement for the management of chronic pelvic pain and endometriosis: proceedings of an expert-panel consensus process. Fertil Steril. 2002;78(5):961-72.

daftar pustaka

Case report

DISKUSI

Penanganan endometriosis dan/atau adenomi-osis untuk mencegah perkembangan penyakit serta rasa nyeri yang ditimbulkan seperti dis-menorea, nyeri pelviks kronis, dispareunia, disu-ria dan diskezia. Pilihan terapi yang ada dapat beruba pereda nyeri, pembedahan dan terapi hormonal.10,11 Pada nyeri terkait endometriosis, obat anti-inflamasi non steroid (OAINS), kon-trasepsi kombinasi dan progestin menjadi pili-han lini pertama sedangkan danazol atau analog GnRH menjadi pilihan berikutnya. Tindakan lap-aroskopi dapat dilakukan untuk menegakkan di-agnosis dan melakukan eksisi lesi endometriosis jika memungkinkan.12

Terapi analog GnRH dalam penanganan nyeri karena endometriosis dan/atau adenomiosis terutama bertujuan menciptakan kondisi hi-poestrogen untuk menekan pertumbuhan lesi.12

Akan tetapi penekanan fungsi ovarium untuk menciptakan kondisi hipoestrogen menyebab-kan tidak terjadinya kehamilan sehingga tidak tepat diberikan pada pasien infertilitas.

Pilihan pemberian pil konstrasepsi kombinasi (PKK) efektif dalam menurunkan 45,95% keluhan nyeri pada endometriosis pasca penggunaan 24 bulan secara terus menerus.13 Dibandingkan PKK, pemberian progestin mampu menurunkan nyeri terkait endometriosis dan kekambuhan pasca pembedahan dengan perbedaan yang tidak sig-nifikan.14 Strowitzki dkk memperlihatkan bahwa dalam waktu 24 minggu rerata penurunan VAS mencapai skor 4.75 pada pasien yang diberikan dienogest 2 mg /hari dan skor 4.6 pada pasien yang diberikan leuprolide asetat 3.75 mg setiap 4 minggu.15 Pemberian LNG-IUS juga dapat menu-runkan VAS sebesar 6 poin pada pemakaian LNG - IUS selama 6 bulan meskipun preparat ini tidak dapat diberikan pada perempuan yang belum melakukan hubungan seksual.16

Pilihan lain dalam penekanan nyeri karena endo-metriosis adalah obat anti inflamasi non steroid (OAINS) yang terbukti efektif melalui pengham-batan terhadap siklo-oksigenase pada kasus dismenorea primer. Hal yang perlu menjadi per-hatian pada pemberian OAINS jangka panjang adalah efek samping beruba ulkus lambung dan efek anti ovulasi apabila diminum saat pertenga-han siklus mentruasi.1,17,18

Terjadinya penurunan skala nyeri pada 3 siklus


Inhalasi Serbuk Kering sebagai Sistem Penghantaran Obat Pulmonar

Alasen Sembiring MilalaNephrology & Hypertension Division, Department of Internal Medicine, FacLaboratorium Farmasetika Fakultas Farmasi Universitas Surabaya

Technology

Abstrak

Pulmonary drug delivery system memiliki keung-gulan yaitu bekerja cepat pada saluran perna-pasan. Ada tiga jenis sistem penghantaran obat secara inhalasi yaitu Nebulizer, MDI (metered dose inhaler) dan DPI (dry powder inhaler). Dari ketiganya DPI yang paling disukai dengan ke-unggulan dalam penggunaannya tidak dibutuh-kan koordinasi antara penekanan alat DPI den-gan pernapasan, formulasinya lebih stabil yang kemasannya kecil sehingga mudah dibawa, penggunaannya cepat dan ramah lingkungan. Untuk meningkatkan kinerja DPI dilakukan dengan memformulasi serbuk yang lebih baik dan mengembangkan alat DPI yang lebih baik. Tujuan formulasi DPI adalah untuk mencapai distribusi partikel serbuk yang seragam, variasi dosis yang kecil, sifat alir yang bagus dan stabili-tas fisika serbuk dalam alat DPI yang memadai. Saat ini sedang dikembangkan alat DPI baru. Alat ini menggunakan energi tersimpan untuk aerosolisasi serbuk yang memudahkan peng-gunaannya.

Kata Kunci : inhalasi, nebulizer, metered dose in-haler, dry powder inhaler, alat DPI, formulasi

Abstract

Pulmonary drug delivery system has several ad-vantages that working quickly in the respiratory tract. There are three types of pulmonary deliv-ery systems including Nebulizer, MDI (metered dose inhaler) and DPI (dry powder inhaler). DPI is most preferred because of its superiority that is not required coordination of actuation with breathing, the formulations is more stable with small packaging that is easy to carry, fast and environmentally-friendly used. To improve the performance of DPI the better powder formula-tion and better DPI device development is need-ed. The aim of DPI formulations is to achieve a uniform distribution of the powder particles, a small dose variation, good flow properties and physical stability of the powder in the appropri-ate device. Currently the new DPI device is being developed. This device uses the stored energy to aerosolization of powder to improve its ease for use.

Key words: inhalation, nebulizer, metered dose inhaler, dry powder inhaler, DPI device, formula-tion

PENDAHULUAN

Penghantaran obat melalui paru-paru merupa-kan rute yang potensial untuk menghantarkan obat secara lokal ke paru-paru dan juga secara sistemik. Obat-obat yang dihantarkan men-cakup rentang terapi yang sangat luas meliputi antibiotik, antibodi, peptida, protein, dan oligo-nukleida.1 Inhalasi adalah proses pengobatan dengan cara menghirup obat agar dapat lang-sung masuk menuju paru-paru sebagai organ

sasaran. Sementara itu, nebulisasi adalah suatu cara yang dilakukan untuk mengubah larutan atau suspensi obat menjadi uap agar dapat di-hirup melalui hidung dengan cara bernapas sebagaimana lazimnya. Pengubahan bentuk ini dilakukan dengan menggunakan alat nebulizer.

Awalnya, terapi inhalasi diterapkan di India pada 4000 tahun yang lalu, dimana penderita batuk menghirup daun Atropa belladona. Pada awal abad 19 ditemukan metode nebulisasi cairan,


TEchnology

suatu pengembangan metode baru dalam farmakoterapi. Pada tahun 1920-an adrenalin diperkenalkan sebagai larutan nebulisasi. Tahun 1925 nebulisasi insulin diteliti untuk penanganan penyakit diabetes, dilanjutkan tahun 1945 peng-gunaan penisilin untuk infeksi paru-paru.2 Kemu-dian pada tahun 1950-an diperkenalkan penggu-naan steroid untuk pengobatan asma sehingga digunakan secara luas.3

Pulmonary drug delivery system atau sistem penghantaran obat pulmonar (melalui paru-paru) memiliki keunggulan yaitu bekerja cepat dan langsung pada saluran pernapasan. Metode ini biasanya digunakan dalam proses perawatan penyakit saluran pernafasan yang akut mau-pun kronis, misalnya pada penyakit asma. Pada dasarnya permukaan paru-paru dapat dicapai dengan mudah dalam satu kali pernapasan. Dalam penghantaran obat secara inhalasi, depo-sisi (proses turunnya partikel obat ke paru-paru bagian bawah) partikel obat bergantung pada sifat partikel dan cara pasien bernapas.

Aplikasi terkini pulmonary drug delivery system adalah sebagai berikut: 1) Penerapan sistem penghantaran obat ke dalam paru-paru untuk penyakit asma dan PPOK 2) Penghantaran obat pada paru-paru untuk penyakit sistik fibrosis 3) Penghantaran melalui paru-paru obat antidiabe-tes 4) Migrain 5) Angina pektoris 6) Penghanta-ran vaksin ke paru-paru 7) Emfisema 8) Penghan-taran ke paru-paru untuk pasien transplantasi 9) Penghantaran melalui paru-paru untuk hi-pertensi 10) Luka paru-paru akut. 11) Penerapan penghantaran obat ke paru-paru sebagai aero-sol surfaktan 12) Terapi gen lewat rute paru-paru 13) Penggunaan sistem penghantaran obat ke paru-paru dalam terapi kanker 14) Penghantaran pentamidin lewat paru-paru 15) Penghantaran amfoterisin lewat rute paru-paru 16) Penghan-taran gentamisin lewat rute paru-paru 17) Diag-nosis lewat paru-paru 18) Aerosol nikotin untuk terapi berhenti merokok 19) Inhalasi obat dalam terapi tuberkolosis 20) Penghantaran paru-paru untuk heparin berat molekul yang rendah 21) Penghantaran paru-paru untuk gangguan tu-lang 22) Penghantaran paru-paru obat opioid untuk terapi nyeri.

Ada tiga jenis sistem penghantaran obat secara

inhalasi yaitu Nebulizer, MDI (metered dose in-haler) dan DPI (dry powder inhaler). Nebulizer berupa obat yang dilarutkan atau disuspensikan ke dalam pelarut yang polar, umumnya air dan diubah menjadi bentuk gas atau aerosol. Aero-sol adalah dispersi suatu obat berupa cairan atau zat padat dalam suatu gas. Nebulizer mengaero-solisasi larutan obat dalam air atau suspensi obat dalam air. Alat yang digunakan dapat berupa jet nebulizer atau ultrasonic nebulizer. Nebulizer bukanlah produk yang portable, tidak dapat dijinjing dan pemberian obatnya membutuh-kan waktu yang lama, minimal 15 menit. Nebu-lisasi terutama ditujukan untuk anak-anak dan lansia penderita asma yang kesulitan menggu-nakan MDI atau DPI. Biasanya digunakan di ru-mah sakit dan saat ini penggunaannya semakin berkurang.4

MDI adalah alat terapi inhalasi dengan dosis yang terukur yang disemprotkan dalam ben-tuk gas ke dalam mulut dan dihirup. Dalam menyemprotkannya didorong menggunakan propelan. MDI mulai diperkenalkan pada tahun 1956. Obat dalam MDI dapat berupa larutan atau suspensi dalam propelan. Dapat ditambahkan eksipien khusus untuk meningkatkan stabilitas fisika atau untuk meningkatkan kelarutan obat. Penggunaan MDI memerlukan teknik tersendiri, dimana diperlukan koordinasi yang tepat antara tangan menekan alat MDI (aktuasi) dan mulut menghirup obat.5 Cara penggunaan yang keliru dapat menyebabkan hasil klinis yang tidak op-timal.6 Teknik ini masih sering digunakan secara tidak tepat oleh penderita asma sehingga perlu dilatih. Namun hal ini dapat dikoreksi dengan penggunan spacer.

Spacer merupakan sebuah tube berukuran pan-jang antara 10 sampai 20 cm yang disambung-kan ke inhaler MDI. Spacer ini bertindak sebagai wadah pemegang yang menjaga agar obat tidak terbang ke udara. Pada spacer, di bagian ujung yang berdekatan dengan mulut terdapat katup yang menjaga agar obat tidak keluar dari spacer kecuali bila dihisap. Katup tersebut akan ter-buka bila pasien menghisap spacer. Melepaskan obat ke wadah tersebut memungkinkan pend-erita asma untuk menghirupnya lebih perlahan. Spacer juga akan memperbaiki penghantaran partikel halus obat ke paru-paru hingga 22%,


Multiple unit-dose adalah DPI yang mengan-dung 4 atau 8 delapan dosis serbuk dalam satu disk. Dosis dijaga secara terpisah dalam blister aluminium sampai sebelum dihirup.7 Salah satu contoh multiple unit-dose DPI adalah Diskhaler. Digunakan untuk menghantarkan zanamivir untuk terapi infeksi yang disebabkan oleh virus, yaitu wadah berbentuk melingkar yang men-gandung empat atau delapan obat. Masing-masing blister mempunyai mekanisme sendiri, memungkinkan obat dapat dihisap melalui mu-lut. Ketika menggunakan Diskhaler, alur perna-pasan puncak pasien harus lebih besar dari 30 liter/menit agar obat dapat mencapai paru-paru.

Multiple-dose DPI, mengukur dosis obat dari reservoir. Contoh yang paling umum adalah Twisthaler, Flexhaler dan Diskus. Twisthaler mengandung bahan aktif mometason furoat, sedangkan Flexhaler mengandung bahan aktif budesonid, keduanya anti inflamasi, digunakan sebagai preventer pada penderita asma. Dis-kus menghantarkan salmeterol, flutikason atau kombinasi keduanya. Diskus mengandung 60 dosis dalam pengemas berupa strip.8

Berdasarkan desain alat maka DPI dapat diklasi-fikasikan menjadi tiga generasi.9 Yang termasuk dalam generasi pertama adalah single dose DPI yang diaktivasi oleh pernapasan pasien seperti Spinhaler10 yang menghantarkan sodium kro-moglikat sebagai pengontrol asma (Gambar 1) dan Rotahaler. Penghantaran obatnya terkait dengan ukuran partikel dan deaglomerasi obat dengan pembawa (carrier) atau campuran obat-carrier yang dihantarkan oleh aliran inspirasi. Kekurangan generasi pertama ini termasuk do-sis tunggal, sehingga penggunaannya membu-tuhkan waktu yang lama.

Gambar 1. Spinhaler, DPI generasi pertama(sumber: http://www.mikesouth.org.au/Asthma_devices/MDIs/)

TEchnology

serta mengurangi jumlah obat yang tertinggal di bagian belakang tenggorokan dan lidah.5

Sementara DPI atau inhalasi serbuk kering yang diperkenalkan pada awal tahun 1970-an ada-lah alat dengan obat dalam bentuk serbuk di-hantarkan secara lokal atau sistemik melalui rute paru-paru. Perkembangan DPI dimotivasi dengan adanya keinginan besar mencari alter-natif pengganti MDI yang terkenal tidak ramah lingkungan karena mengandung propelan CFC. Berbeda dengan MDI, DPI dirancang dalam ber-bagai macam tipe. Semuanya bervariasi bergan-tung pada tipe formulasi dan bentuk sediaan. DPI mengatasi kesulitan dalam penggunaan MDI yang seringkali sukar menyelaraskan antara aktuasi alat inhalasi dan pernapasan. Namun pada DPI diperlukan energi untuk menggerak-kan serbuk mengikuti aliran udara pernapasan dan memecah formula serbuk menjadi partikel kecil. Pada penggunaan DPI diperlukan hirupan yang cukup kuat agar obat masuk ke saluran per-napasan. Kinerja DPI tergantung dari teknik dan kemampuan pasien dalam menghirup udara dan kecepatannnya.4

DPI digolongkan berdasarkan disain dosis dan disain alat. Berdasarkan disain dosis dibagi men-jadi tiga kategori. Yang pertama single-dose DPI, secara individual berisi kapsul yang mengan-dung satu dosis pengobatan. Kedua, multiple unit-dose DPI mendispersikan dosis tunggal yang telah diukur dosisnya dalam blister obat yang sudah diatur dari pabriknya. Yang ketiga, multiple-dose DPI, dengan pengukuran dosis dari blister atau strip dari pabrik obat untuk meng-hantarkan dosis ulangan.

Single-dose DPI dioperasikan dengan mengger-akkan serbuk obat dari suatu kapsul. Contoh-nya adalah Aerolizer dan Handihaler, keduanya untuk terapi asma. Aerolizer digunakan untuk menghantarkan formoterol dan Handihaler un-tuk menghantarkan tiotropium bromid Walau-pun keduanya berbeda konfigurasi, prinsip ker-janya sama. Dalam penggunaan single-dose DPI, setiap kali digunakan pasien memasukkan kap-sul dalam drug holder. Kemudian pasien meng-hirup obat dari alat ini. Kekurangan single-dose DPI adalah pemakaiannya membutuhkan waktu yang lama.


DPI generasi kedua menggunakan teknologi yang lebih baik, mencakup multi-unit dose (pendispersian dosis individu yang sudah terukur di dalam blister, disk, dimple, tube, dan strip dari pabriknya) dan multi-dose DPI (pengukuran dosis dari reservoir serbuk). Semuanya mempunyai komponen esensial yang terdapat pada alat tersebut seperti drug holder, air inlet, kompartemen deaglomerasi, dan mouthpiece. DPI didesain sedemiki-an rupa agar dapat menginduksi turbulensi dan tabrakan antar partikel yang mampu untuk menghasilkan pelepasan partikel obat dari permukaan carrier atau deaglomerasi partikel bahan aktif dari partikel pembawa besar yang teraglomerasi. Contoh generasi kedua ini adalah Diskhaler (Gambar 2).

DPI generasi ketiga dikenal juga sebagai alat DPI aktif, yang menggunakan gas bertekanan atau impeller yang digerakkan oleh motor untuk mendispersikan obat. Alat ini lebih rumit dalam perancangannya namun user-friendly. Karena adanya sumber energi, presisi dosis dan produksi aerosol pada alat DPI aktif tidak ber-gantung pada kekuatan pernapasan pasien.9 Contohnya Diskus (Gambar 3) dan Accuhaler. Diskus mengan-dung 60 dosis dan penggunaan serta pengaturan dosisnya lebih mudah daripada Rotahaler dan Diskhaler.

Gambar 2. Diskhaler, DPI generasi kedua dan bagian-bagiannya (sumber kiri: http://www.asthma.ca/adults/treatment/diskhaler.phpkanan: http://medguides.medicines.org.uk/ai/ai1008/diskhaler.htm)

Gambar 3. Diskus, DPI generasi ketiga dan cara menggunakannya (sumber: http://www.asthmameds.ca/diskus.php)

TEchnology


Inhalasi pasif lazim digunakan pada terapi lokal (penghantaran obat ke dalam saluran pernafasan), sedangkan mekanisme dispersi aktif digunakan un-tuk obat yang ditujukan memberikan efek sistemik yang harus berpenetrasi lebih jauh ke dalam paru-paru. Efisiensi dari alat DPI yang diaktivasi oleh na-fas bergantung pada kekuatan pernapasan pasien, sedangkan dispersi serbuk pada DPI aktif terbatas pada mekanisme fisik atau elektrik (getaran, gas bertekanan, kekuatan tabrakan, dan impeller yang ada pada alat). DPI aktif sangat berguna terhadap lansia.9 Contohnya Exubera dengan udara terkom-presi untuk mengaerosolisasi serbuk yang me-ngandung insulin.1

PEMBAHASAN

DPI dikenal sebagai alat yang user-friendly. Dari ketiga tipe pulmonary drug delivery system, DPI yang paling disukai. DPI telah menjadi pilihan utama di negara-negara Eropa.7 DPI memiliki beberapa keunggulan dibandingkan MDI dan Nebulizer. Ke-unggulan DPI antara lain penggunaannya layaknya bernapas biasa sehingga tidak dibutuhkan koordi-nasi antara penekanan alat dengan pernapasan, formulanya lebih stabil11 daripada MDI dan Nebu-lizer, kemasannya kecil12 sehingga mudah dibawa, penggunaannya cepat dan ramah lingkungan.13 Na-mun memiliki kekurangan yaitu stabilitasnya dipe-ngaruhi kelembaban, rentang dosisnya terbatas dan efisiensinya bergantung pada aliran pernapasan pasien.

Karakteristik DPI yang ideal sangat penting untuk reliabilitas alat, efektivitas klinis, dan penerimaan pasien. Karakter yang diharapkan meliputi 9 poin berikut. 1) Alat yang mudah digunakan, mudah un-tuk dibawa, memiliki dosis ganda, melindungi obat dari kelembaban dan mempunyai indikator dosis yang tersisa secara audiovisual. 2) Penghantaran dosis yang akurat dan seragam meskipun dengan laju pernapasan yang berbeda. 3) Penghantaran dosis yang konsisten selama masa pakai inhaler. 4) Mempunyai ukuran partikel yang optimal untuk penghantaran obat ke paru-paru. 5) Cocok untuk berbagai macam bahan aktif dan berbagai macam dosis. 6) Adesi yang minimum antara formulasi obat dan alat DPI. 7) Kestabilan produk di dalam alat DPI. 8) Hemat (Cost effectiveness). 9) Memiliki mekanisme feedback untuk menyampaikan informasi kepada pasien mengenai pemberian dosis.9 Sayangnya,

hingga saat ini belum satu pun DPI memenuhi karakteristik ideal tersebut.

Untuk semua sediaan inhalasi dosis yang diterima oleh pasien bergantung pada empat faktor yang saling berkaitan, yaitu profil dari formulasi obat, ter-utama sifat alir serbuk, ukuran partikel, dan interaksi obat-carrier; kinerja alat inhaler, termasuk pemben-tukan aerosol dan penghantarannya; teknik inhalasi yang benar untuk deposisi obat di paru-paru; dan laju pernapasan.9

Ada dua pendekatan untuk meningkatkan kinerja DPI yaitu membuat serbuk yang lebih baik dan mengembangkan alat DPI yang lebih baik.9,14,15 Ser-buk DPIk yang baik memiliki ukuran partikel serbuk yang seragam, variasi dosis yang kecil, sifat alir yang bagus dan stabilitas fisika serbuk dalam alat DPI yang memadai. Dengan rekayasa partikel diharap-kan terjadi penurunan diameter aerodinamik, pe-nurunan densitas partikel, perubahan bentuk yang semakin bulat dan terbentuknya permukaan yang kasar.14

Dispersi dari serbuk aerosol juga dipengaruhi oleh diameter geometris partikel yang pada umumnya berkaitan dengan efisiensi deposisi di paru. Sejum-lah teknik alternatif dapat digunakan meliputi spray drying yang terspesialisasi, kristalisasi dengan ultra-sound, dan teknologi fluid superkritis. Kini tersedia teknik partikel terbaru yang dapat meningkatkan dispersi serbuk, yaitu dengan membuat partikel yang sangat porous dengan diameter geometris yang besar namun dengan diameter aerodinamik yang kecil.9

Suatu produk DPI yang baik memiliki FPF (fine par-ticle fraction) dan ED yang tinggi, konsistensi dosis dan keseragaman dosis yang tinggi.10 FPF merupa-kan fraksi partikel halus dan dosis yang dihasilkan dari DPI. Distribusi ukuran partikel sebaiknya yang relatif sempit dan siap untuk diaerosolisasi oleh gaya dispersi aerodinamik yang relatif rendah.14 Ser-buk kering untuk inhalasi diformulasi dalam bentuk aglomerat longgar dari partikel obat yang sudah termikronisasi dengan ukuran partikel aerodinamik kurang dari 5 µm, atau dalam bentuk campuran interaktif dengan partikel obat termikronisasi yang menempel pada permukaan pembawa yang uku-rannya lebih besar.16 Penghantaran obat untuk salu-ran pernafasan dengan partikel yang berukuran 2-5

TEchnology


µm menghasilkan manfaat yang optimal, sedang-kan untuk menghasilkan efek sistemik, dibutuhkan partikel yang berukuran kurang dari 2 µm.9 Meng-hirup sejumlah besar serbuk dapat menyebabkan batuk, sehingga dosis diatur kurang dari 10-20 mg. Untuk memastikan bahan aktif mencapai area paru-paru yang lebih dalam ada dua hal yang dapat di-lakukan. Pertama dengan menggabungkan antara partikel obat yang kecil dengan suatu pembawa yang lebih besar, sehingga efisiensi inhalasi me-ningkat.6 Bahan pembawa yang digunakan adalah laktosa,17,18 glukosa dan manitol. Ukuran partikel pembawa dengan diameter antara 50 dan 200 μm memastikan serbuk dapat memiliki sifat alir yang baik. Untuk mencapai bagian paru-paru yang lebih dalam, partikel obat yang kecil harus mampu me-lepaskan diri dari pembawa. Agar dapat melepaskan diri dari pembawa dengan optimal dibutuhkan ke-seimbangan gaya adesi dan kohesi yang seimbang dalam formula DPI.19,20

Kemungkinan kedua membentuk agglomerat par-tikel obat yang lebih besar yang sering disebut de-ngan soft pellet, yang bertujuan untuk mengatasi masalah sifat alir. Soft pellet ini akan terdispersi keti-ka dikeluarkan dari inhaler untuk memastikan obat mencapai paru-paru yang lebih dalam.21

Semua DPI dipengaruhi kelembaban yang dapat menyebabkan serbuk menggumpal dan mengu-rangi deagregasi partikel. Oleh karena itu serbuk harus dijaga tetap kering. Kapsul dan blister melin-dungi serbuk kering DPI lebih baik daripada wadah yang mengandung DPI multiple dose. Kelembaban memiliki pengaruh yang kuat terhadap konduk-tivitas muatan listrik pada permukaan partikel.22

Kelembaban pada udara meningkatkan konduk-tivitas sehingga memaksa terjadinya pelepasan gas. Muatan elektrostatik dan kelembaban berpengaruh pada FPF. Peningkatan kelembaban pada awalnya menyebabkan penurunan gaya adesi, tetapi ke-mudian meningkat dengan naiknya kelembaban. Pada kelembaban rendah, penurunan gaya adesi kemungkinan disebabkan oleh berkurangnya gaya elektrostatik.21

Menurut Zhou et al., faktor yang sangat penting dalam kinerja DPI adalah sifat alir dan deaglome-rasi serbuk yang baik.19 Morton et al. meneliti fak-tor terkait pengubahan formulasi serbuk. Gaya

yang terlibat dalam proses produksi menyebabkan interaksi antar partikel dalam aglomerat dan juga mendorong bermainnya suatu aturan dalam proses deaglomerasi.23 Teknologi superkritikal diterapkan untuk meningkatkan sifat permukaan bahan aktif. Partikel dengan pori-pori yang besar mengurangi gaya interpartikulat karena densitas mereka yang rendah, struktur permukaan yang tidak teratur dan atau energi bebas permukaan yang diperkecil. Dalam pendekatan yang berbeda, partikel porous yang lebih kecil telah digunakan untuk meningkat-kan deaglomerasi dan deposisi paru-paru.23

Untuk optimasi ukuran partikel diperlukan teknik analisis permukaan partikel yang juga sangat pent-ing dalam formulasi DPI. Ada beberapa metode analisis yang dapat digunakan, yaitu atomic force microscopy (AFM), micro and nanothermal analysis (MTA), IGC (inverse gas chromatography) dan XPS (X-ray photoelectron spectroscopy).

AFM diaplikasikan dalam teknik analisis mikroskopik, karakteristik struktur permukaan, morfologi, kekua-tan adesi, interaksi antar partikel obat serta interaksi obat dan pembawa.24-26 MTA digunakan untuk me-mastikan komposisi, morfologi, dan analisis termal. Selain itu untuk membedakan antara substansi obat dan eksipien dalam dispersi padat. Alat ini dapat juga untuk mengevaluasi multikomponen sistem dan informasi yang disajikan dalam tiga dimensi. IGC merupakan salah satu teknik analisis kromatografi. Elusidasi atau penentuan pada rentang fisikokimia yang besar termasuk energi permukaan, parameter kelarutan, profil energetik heterogenitas, koefisien difusi dan fungsi partikel pada permukaan padat materi dapat dilakukan dengan IGC. Sedangkan XPS berupa teknik spektroskopik kuantitas, memastikan komposisi dari aerosol serbuk kering untuk inhalasi, formula empirik, bentuk kimia dan elektronik.27

Optimasi formula obat seringkali bergantung pada jenis alat yang digunakan. Oleh karena itu, kombi-nasi obat-inhaler pada umumnya dianggap sebagai sesuatu yang unik yang perlu didemonstrasikan kinerja dan efektivitasnya secara invitro dan invivo. Efektivitas klinis DPI juga dipengaruhi oleh faktor obat seperti potensi, farmakokinetik, keamanan dan efektivitas, faktor pasien (seperti keparahan penya-kit dan usia), teknik inhalasi, dan kepatuhan.

Tiap kali aktualisasi, alat DPI menghasilkan dosis

TEchnology


tunggal.14 Dalam DPI yang pasif energi untuk memecah pengemas dosis dan energi untuk masuk ke aliran pernapasan hanya dengan mengandalkan aliran udara pernapasan. DPI yang aktif menggunakan tenaga ba-terai atau energi mekanis yang tersimpan untuk mendukung pecahnya pengemas agar melepaskan satu do-sis obat. Hancurnya pengemas obat dan penyerapan secara kolektif disebut fluidisasi serbuk dari DPI. Sekali serbuk difluidisasi, aliran pernapasan membawa keluar dari alat dan masuk ke paru-paru.14

Saat ini sedang dikembangkan DPI baru. DPI aktif mengatasi ketergantungannya terhadap aliran inspirasi dengan menerapkan beberapa teknik seperti mengaktivasi alat dengan gas yang bertekanan, menggunakan vibrator frekuensi tinggi, dan motor bertenaga baterai. Alat ini menggunakan energi tersimpan untuk aero-solisasi serbuk dengan harapan dapat mengeliminasi ketergantungan pemencaran dosis obat dan distribusi ukuran partikel.4

Kondisi yang ideal untuk suatu device inhaler adalah sebagai berikut. Penggunaannya sederhana terutama bagi pasien anak-anak dan lansia. Suatu unit inhalasi sebaiknya memiliki mekanisme kontrol. Baik mekan-isme pelepasan bahan aktif maupun deposisinya dalam saluran pernapasan cukup tinggi dan reprodusibel. Ada kebutuhan penghitungan baik untuk dosis maupun pernapasan yang tepat. Untuk alasan kompatibilitas dengan lingkungan, harus bebas propelan dan dapat diisi ulang (refillable). Selain itu harus sesuai pedoman GINA yang merepresentasikan persyaratan perawatan minimal.

C. KESIMPULAN

Dari tiga jenis pulmonary drug delivery system, DPI paling banyak dikembangkan karena memiliki banyak ke-unggulan dibandingkan MDI dan Nebulizer. Pengembangan DPI mengarah ke dua fokus yaitu memformulasi serbuk yang lebih baik dan mengembangkan alat DPI yang lebih baik. Perkembangan terbaru DPI adalah DPI aktif yang user friendly yang menggunakan energi tersimpan untuk aerosolisasi serbuk kering.

daftar pustaka1. Islam, N, Rahman, S, Pulmonary Drug Delivery: Implication for new strategy for pharmacotherapy

for neurogenerative disorders, Drug Discov. Ther, 2008, 2, 264-2762. Newhouse, MT, Encyclopedia of pharmaceutical technology, Dekker, New York, 2000,1279-12853. Ashish, K, Hiralal, C, Prajkata, U, Dheeraj, B, Dinesh, K, Pulmonary Drug Delivery System, Int J Pharm

Tech Research, 2012, Vol. 4, No. 1, 293-3054. Agoes, G., Penghantaran obat pulmonari secara inhalasi, dalam Sistem penghantaran obat

pelepasan terkendali, 2008, 354-359, Penerbit ITB Bandung5. Sunitha, R., Prabha, KS., Prasanna, PM, Drug delivery and its developments for pulmonary system,

Intern J Pharm Chem and Bio Sci, 2011, 1, 66-826. Melani, SJ, Bonavia, M, Cilenti, V, et al, Inhaler mishandling remains common in real life and is as-

sociated with reduced disease control, Repository Medicine, 2011, 105, 930-9387. Rahimpour, Y., Hamishehkar, H., Lactose engineering for better performance in dry powder inhal-

ers, Advanced Pharmaceutical Bulletin, 2012, 2(2), 183-1878. Takazawa, H., Recent development of drug delivery systems for the treatment of asthma and re-

lated disorders, Recent patents on inflammation & allergy drug discovery, 2009, 3, 232-2399. Islam, N., Gladki, E., Dry powder inhalers (DPIs)-A review of device reliability and innovation, Int J

Pharmaceutics, 2008, 360, 1-11

TEchnology


10. Virchow, JC, Crompton, GK, Dal Nego R, Importance of inhaler devices in the management of airway disease, Respir Med, 2008,102 (1): 10-19

11. Ashurst, I.I., Malton, A., Prime, D, Sumby, B., Latest advances in the development of dry pow-der inhalers, Pharm Sci Technolo Today, 2000, 3, 246-256

12. Kumaresan, C., Subramanian, N., Antoniraj, MG., Ruckmani, K., Dry powder inhaler-Formula-tion aspects, Pharma Times, 2012,Vol 44, No. 10, 14-18

13. Chow, AHL, Tong, HHY, Chattopadhyay, P, Shekunov, BY, Particle engineering for pulmonary drug delivery, Pharmaceutical Research, 2007, Vol. 24, No. 3, 411-437

14. Sunil, J., Venkatesh, G., Brahmaiah, B. Baburao, CH., Recent applications and potentially ad-minister future pharmacotherapy of pulmonary drug delivery system, IJRPC, 2012, 2, 641-646

15. Zhou, QT., Armstrong, B., Larson, I., Stewart, PJ., Morton, DAV., Understanding the influence of powder flowability, fluidization and de-agglomaeration charactheristics on the aerosoliza-tion of pharmaceutical model powders, European J Pharm Sci, 2010, 40, 412-421

16. Chougule, MB., Padhi, BK., Jinturkar, KA., Misra, A., Development of dry powder inhalers, Recent patent on drug delivery & Formulation, 2007, 1, 11-21

17. Telko, MJ., Hickey, AJ., Dry powder inhaler formulation, Repiratory Care, 2005, Vol. 50 No. 9, 1209-1227

18. Le, VNP., Thi, THH., Robins, E., Flament MP., Dry powder inhelers: Study of the parameters influencing adhesion and dispersion of fluticasone propionate, AAPS Pharm Sci Tech, 2012, 13, 477-484

19. Begat, P., Morton, DAV., Staniforth, JN., Price, R., The cohesive-adhesive balances in dry pow-der inhalers formulation I: Direct quantification by atomic force microscopy, Pharm Res, 2004, Vol. 21, No. 9, 1591-1597

20. Zhou, QT, Morton, DA, Drug lactose binding aspects in adhesive mixtures: Controlling per-formance in dry powder inhaler formulations by altering lactose carrier surfaces, Adv Drug Deliv Rev, 2012, 64, 275-284

21. Begat, P., Price, R., The influenc of force control agents on the cohesive-adhesive balance in dry powders inhaler formulations, KONA, 2005, No. 23, 109-121

22. Karner, S & Urbanetz, NA., The impact of electrostatic charge in pharmaceutical powders with specific focus on inhalation-powders, J Aerosol Sci, 2011, Vol. 42, 428-445

23. Young, PM., Sung, A., Traini, D., Kwok, H., Chan, HK., Influence of humidity on the electrostatic charge and aerosol performance of dry powder inhaler carrier based systems, Pharm Res, 2007, Vol. 24, No. 5, 963-970

24. Morton, DAV., Sou, T., Kaminskas, LM., McIntosh, MP, Orlando, L., The role and interaction effects of amino acids on the particle engineering of a mannitol-based powder formulation, The electronic conference on pharmaceutical sciences ECPS, 2011, 1-6

25. Bunker, MJ, Davies, MC, Chen, X, Robert, CJ, Single particle friction on blister packaging ma-terials used in dry powder inhalers, Eur J Pharm Sci, 2006, 29, 405-413

26. Eve, JK, Patel, N, Luk, SY, Ebbens, SJ, A study of single particle adhesion interactions usinf atomic force microscopy, Int J Pharm, 2002, 238, 17-27

27. Berard, V, Lesniewska, E, Andres, C, Pertuy, D, Laroche, C, Pourcelot, Y, Affinity scale between carrier and a drug in DPI studied by atomic force microscopy, Int J Pharm, 2002, 247, 127-137

28. Wu, X., Li, X., Mansour, H.M., Surface Analytical Techniques in Solid-State Particle Characteri-zation for Predicting Performance in Dry Powder Inhalers, KONA Powder and Particle Journal, 2010, No. 28, 3-18

TEchnology


Analisis Pemilihan Terapi Kelainan Kulit Hiperpigmentasi

Ary Widhyasti BandemRS Husada Utama/Surabaya Skin Centre

MEdical review

ABSTRAK

Bercak hitam atau coklat disebut juga dengan kelainan hiperpigmentasi atau hipermelanosis. Kelainan ini merupakan keluhan yang sangat sering ditemukan dalam praktek sehari-hari sep-erti melasma, hiperpigmentasi pasca inflamasi, lentigo solaris, freckles, nevus, dan keganasan kulit. Hipermelanosis bahkan dapat merupakan bagian dari kelainan sistemik seperti pada pe-nyakit Addison dan Akantosis Nigricans.

Saat ini tersedia beragam modalitas terapi un-tuk mengatasi kelainan hiperpigmentasi kulit , seperti misalnya berbagai bahan pemutih topi-kal, pengelupasan kimiawi, mikrodermabrasi dan terapi laser. Tulisan ini membahas masing-masing pilihan terapi tersebut dan dasar pe-milihannya. Supaya terapi yang dipilih efektif, diperlukan juga ketepatan dalam menentukan diagnosis, mengetahui patologi kelainan hiper-pigmentasi, kesiapan pasien dalam menerima terapi atau tindakan, pengetahuan teknis obat-obatan dan tindakan, dosimetri, dan lain seba-gainya

Kata kunci: hiperpigmentasi, bahan pemutih, pengelupasan kimiawi, mikrodermabrasi, laser.

ABSTRACT

Hypermelanosis is very common complain in our daily practice, and can be a sign of melas-ma, post inflammatory hyperpigmentation, lentigo solaris, freckles, nevus, skin cancer or a part of Addison diseases and Acantosis Nigricans. There are many therapies to over-come hypermelanosis such as topical bleach-ing agents, chemical peeling, microderma-bration, and laser. This paper will discussed and analyze those options. Success treat-ments also depend on correct diagnoses, histological findings, patient’s acceptance to treatments, technical knowledge and experi-ences of the physician.

Keywords: hyperpigmentation, whitening agents, chemical peeling, microdermabra-sion, laser.

PENDAHULUAN

Bercak hitam atau coklat disebut juga dengan kelainan hiperpigmentasi atau hipermelanosis. Kelainan ini merupakan keluhan yang sangat sering ditemukan dalam praktek sehari-hari dengan manifestasi yang dapat terdistribusi pada semua permukaan kulit. Apabila kelainan ini terdistribusi di wajah da-pat berupa melasma, hiperpigmentasi pasca inflamasi, lentigo solaris, freckless, nevus, keganasan kulit bahkan dapat juga merupakan bagian dari kelainan sistemik seperti pada penyakit Addison, Akantosis Nigricans dan lain lain.1,2 Pemilihan terapi untuk mengatasi kelainan hiperpigmentasi sangat beragam tergantung pada patologi kelainannya. Secara garis besar tentu dasar pemilihan tidak lepas dari cost-effectiveness yang mencakup biaya, efektivitas dan keamanannya.


medical review

Secara patologi, hiperpigmentasi yang terjadi dapat disebabkan oleh:

• Peningkatan jumlah melanin di epidermis seperti pada lentigines

• Peningkatan jumlah melanin di epidermis dan dermis bagian atas yang tersebar seperti pada melasma dan apabila sebaran melanin ini bersama makrofag dapat dijumpai pada hiperpigmentasi pasca inflamasi

• Dijumpainya melanin di dalam melanosit dan melanofag pada dermis bagian tengah dan bawah seperti pada blue nevi

• Deposisi melanosit pada dermis yang teruta-ma dijumpai pada kelainan hiperpigmentasi kongenital

• Peningkatan jumlah melanosit (hipermela-nositosis) pada epidermis dan dermis seperti pada nevus pigmentosus

• Adanya melanin pada keratinosit bersama dengan sebaran hemosiderin pada melano-fag, misalnya pada hemokromatosis dan

• Deposisi pigmen eksogen pada dermis pada tato.1,2

Dengan melihat patologi ini, maka seseorang dapat menentukan pilihan terapi untuk men-gatasi kelainan hiperpigmentasi. Secara umum dikenal beberapa modalitas terapi untuk kelain-an pigmentasi seperti hidrokuinon sebagai ba-han pemutih kulit, bahan kosmeseutikal alami, chemical peeling (pengelupasan kimiawi), mik-rodermabrasi dan terapi laser.3,4 Bahan pemutih kulit tersedia sangat beragam; di samping men-gatasi hiperpigmentasi, pada pemakaian jangka panjang dapat memicu peradangan yang pada akhirnya meninggalkan hiperpigmentasi yang justru dapat lebih berat dari sebelumnya. Pera-dangan yang berakibat munculnya hiperpigmen-tasi ini juga dapat terjadi pada pilihan terapi lainn-ya seperti chemical peeling, mikrodermabrasi dan laser, sehingga diperlukan penanganan kelainan hiperpigmentasi dengan penuh kehati-hatian.

Pada kelainan hiperpigmentasi, melanin sebagai pigmen kulit normal memegang peran pent-ing dalam manifestasi klinisnya, sehingga pada makalah ini dibahas mengenai biosintesis mela-nin, beberapa bahan pemutih topikal yang ser-ing dipakai untuk mengatasi hiperpigmentasi,

pengelupasan kimiawi superfisial, mikroderma-brasi dan terapi laser dengan tujuan mengatasi kelainan hiperpigmentasi.

BIOSINTESIS MELANIN 1,2

Sebelum membahas pilihan terapi hiperpig-mentasi, sangatlah penting untuk memahami sintesis melanin. Melanin adalah turunan indole DOPA (dihidroksi fenilalanin) yang dibentuk dalam melanosom melalui beberapa tahapan oksidasi. Berdasarkan atas warna akhir dari sinte-sis melanin, berat molekul dan derajat kelarutan-nya, dikenal dua tipe melanin yaitu melanin den-gan ciri berwarna hitam atau coklat, sukar larut dan berat molekulnya tinggi disebut eumelanin. Sementara melanin yang berwarna kuning kem-erahan, mudah larut dan berat molekul lebih rendah disebut feomelanin.

Sintesis melanin dimulai dengan hidroksilasi asam amino tirosine oleh enzim tirosinase men-jadi L-DOPA. L-DOPA berfungsi sebagai co-factor dalam proses oksidasi berikutnya dan sebagai substrat enzim tirosinase. L-DOPA dioksidasi menjadi DOPAquinone, kemudian DOPAqui-none dikonversi menjadi DOPAchrome. DO-PAchrome kemudian dikonversi oleh enzim ti-rosinase menjadi DHI (5,6-dihydroxyindole) atau dikatalisis oleh enzim DOPAchrome taumerase atau TRP2 menjadi DHICA (5,6-dihydroxy-in-dole-2-carboxylic acid). DHI kemudian di kon-versi menjadi melanin DHI yang berwarna hitam, tidak larut dan mempunyai berat molekul tinggi, sedangkan DHICA dikonversi menjadi melanin DHICA yang berwarna coklat, kurang larut dan mempunyai berat molekul sedang.

DOPAquinone juga dapat berikatan dengan glutahione atau cysteine membentuk cysteinyl DOPA yang berwana kuning kemerahan, larut, dan mempunyai berat molekul ringan yang di-sebut feomelanin.

BAHAN PEMUTIH TOPIKAL

Sampai saat ini dikenal banyak sekali jenis ba-han pemutih dengan efektivitas yang bervariasi bahkan masih banyak yang belum terbukti efek-tivitasnya berdasar pada kaidah-kaidah ilmiah.


medical review

Mekanisme kerja bahan pemutih adalah dengan menghambat pada satu atau beberapa tahapan sintesis melanin. Beberapa bahan pemutih yang sering dipakai untuk kelainan hiperpigmentasi adalah sebagai berikut:

Hidrokuinon3,4,6-8

Komponen fenol hidrokuinon dipakai secara luas untuk melasma, hiperpigmentasi pasca inflamasi, dan kelainan hiperpigmentasi lain-nya. Hidrokuinon didapatkan secara alamiah pada kopi, teh, bir, dan anggur. Mekanisme kerja hidrokuinon adalah dengan mengham-bat aktivitas tirosinase sehingga mengganggu konversi tirosin menjadi melanin. Besarnya ak-tivitas penghambatan tirosinase sampai 90%. Di samping itu hidrokuinon ini juga mengham-bat sintesa DNA dan RNA serta mempercepat degradasi melanosom.

Hidrokuinon di pasaran tersedia dalam kon-sentrasi 2%-5%. Secara umum hidrokuinon ter-golong relatif aman, labil mudah berubah warna terutama apabila terpapar UV dan merupakan baku emas sebagai bahan pemutih kulit. Be-berapa efek samping yang sering terjadi adalah iritasi kulit dan dermatitis kontak. Walaupun de-mikian, kadang dijumpai efek samping berupa okronosis yang berdampak kurang baik dalam prognosis terapi kelainan pigmentasi. Okrono-sis ini terutama muncul apabila diberikan dalam konsentrasi tinggi dan jangka waktu lama pada pasien berkulit gelap. Hidrokuinon ini dilapor-kan mempunyai efek mutagenik, sehinga di be-berapa negara seperti Afrika, Jepang dan Eropa melarang penggunaan hidrokuinon untuk tera-pi kelainan hiperpigmentasi. Untuk mengurangi efek yang tidak diinginkan, hidrokuinon dian-jurkan pemakaiannya selama 4 bulan kemudian diganti dengan bahan pemutih lainnya, begitu seterusnya secara periodik.

Asam Kojik (5-hydroxymethyl-4 pyrone)3,4,6-8

Merupakan inhibitor tirosinase yang berasal dari Aspergilus dan Penicilium. Pada industri makanan, asam kojik dipakai untuk mencegah perubahan warna makanan menjadi kecoklatan dan untuk mempercepat pematangan buah strawberi. Di pasaran tersedia dalam konsentrasi 1% dan 4%

yang dioleskan 2 kali sehari. Efek pencerahan kulit akan tampak setelah pemakaian selama 1-2 bulan. Asam kojik juga sering memunculkan efek iritasi kulit sehingga sering dikombinasikan dengan preparat steroid topikal.

Asam Azeleat (Azelaic Acid)3,4,6-8

Merupakan asam dekarbosilat berasal dari Pity-rosporum ovale. Efek lightening bersifat selektif dengan menghambat enzim tirosinase pada melanosit yang sangat aktif, sehingga tidak ber-pengaruh pada perubahan warna kulit normal. Di pasaran, tersedia pada konsentrasi 20%, di-oleskan sehari 2 kali selama 3-12 bulan. Asam azeleat secara umum ditoleransi dengan baik se-hingga dapat digunakan dalam jangka panjang. Efek samping dirasakan sedikit rasa menyengat beberapa saat setelah dioleskan berupa erite-ma, rasa gatal, panas dan skuamasi yang akan menghilang setelah 2-4 minggu pemakaian.

Vitamin C Topikal4,6-8

Vitamin C berefek pada beberapa tahap oksi-dasi melanogenesis. Mekanisme terjadinya efek pengurangan pigmentasi, disebabkan oleh ka-rena vitamin C ini mampu berinteraksi dengan ion Cu (copper/tembaga) pada tempat kerja ti-rosinase dan mengurangi konversi menjadi DO-PAquinon. Secara umum sediaan vitamin C topi-cal bersifat labil, tetapi di antara sediaan vitamin C topical ternyata magnesium Lascorbic acid 2 phosphate (MAP) merupakan yang paling stabil.

Glabridin (Ekstrak Licorice)4,6-8

Didapat dari akar Glycyrrhiza glabra linneva yang mengandung 10-40% glabridin, sebagai bahan aktifnya. Glabridin dapat menghambat aktivitas tirosinase tanpa efek sitotoksik. Glabri-din 0,5 % dapat mengurangi eritema dan pig-mentasi akibat UVB dan mempunyai efek anti-inflamasi karena dapat menghambat produksi anion superoksid.

Bearberry dan Arbutin4,6-8

Arbutin merupakan beta D glucopyranoside dari hidrokuinon yang berasal dari tanaman bear-berry (Uva ursi folium) dan juga didapatkan dari


medical review

daun cranberry dan blueberry. Mekanisme aksi diperkirakan pada penghambatan tirosinase dan DHICA (5,6 hydrokyindole 2 carboxylic acid) polimerase, serta penghambatan maturasi mela-nosom. Di Jepang bahan ini dipakai dalam kon-sentrasi 3%, tetapi konsentrasi yang lebih tinggi dapat menimbulkan hiperpigmentasi paradok-sal.

Kedelai (Soy)4,6-8

Dikenal dua fraksi protein yang berefek mengu-rangi pigmentasi yaitu soybean trypsin inhibitor dan Bowman-Birk inhibitor. Kedua protein ini terbukti secara in vitro dan in vivo mengurangi pigmentasi dan mampu mencegah pigmen-tasi yang disebabkan oleh paparan UV. Me-kanismenya melalui penghambatan pecahnya protease-activated receptor 2 (PAR-2) yang diek-spresikan di keratinosit, sehingga diperkirakan berefek menghambat transfer melanosom dari melanosit ke keratinosit. Mekanisme yang sama juga terdapat pada niasinamid yang merupakan turunan vitamin B3. Pemakaian susu soya segar dan tidak dipasteurisasi, dua kali sehari selama 12 minggu memperbaiki lesi hiperpigmentasi dengan efek samping minimal.

Niasinamid4,6-8

Niasinamid atau nikotinamid, merupakan ben-tuk aktif dari vitamin B3. Niasinamid dapat menghambat transfer melanosom ke keratinosit epidermis. Pemakaian niasinamid 5% dua kali sehari selama 8 minggu memperbaiki lesi hi-perpgimentasi. Kombinasi niasinamd 3,5% dan retinil palmitat dua kali sehari menunjukkan perbaikan lesi hiperpigmentasi setelah 4 min-ggu dibandingkan vehikulum saja.

BAHAN YANG MENINGKATKAN EFEKTIVITAS BAHAN PEMUTIH

Asam Retinoat dan Retinol4,6-8

Asam retinoat merupakan turunan vitamin A dan telah banyak digunakan sebagai bahan pemutih pada kelainan melasma dan hiperpig-mentasi pasca inflamasi (HPI) akibat acne. Me-kanisme kerja sebagai bahan pemutih belum

jelas, tetapi suatu penelitian pada binatang di-dapatkan bahwa asam retinoat mampu dapat menghambat tirosinase.

Pada tahun 1975 Kligman dan Willis menyatakan bahwa mekanisme kerja asam retinoat mampu lebih meratakan distribusikan granula pig-men di keratinosit. Penelitian lain mengatakan bahwa asam retinoat juga mengganggu trans-fer melanin ke keratinosit dan mempercepat pengelupasan epidermis. Sehingga dari berba-gai pernyataan di atas terlihat jelas bahwa asam retinoat akan berefek mengurangi pigmentasi pada kelainan-kelainan pigmentasi yang berupa bercak atau peninggian kulit akibat percepatan epidermopoiesis. Asam retinoat tersedia dalam konsentrasi 0,025%; 0,5%; 0,1% dalam vehiku-lum solusio, gel maupun krim. Di samping asam retinoat dikenal turunan turunan vitamin A yang lain seperti retinol dan adapalene, walaupun kurang efektif dibandingkan asam retinoat dan tretinoin. Efek samping yang tidak diinginkan berupa eritema, deskuamasi dan rasa seperti ter-bakar yang disebut dengan retinoid dermatitis.

Asam Glikolat4,6-8

Asam glikolat merupakan asam hidroksi alfa yang berasal dari gula tebu, yang mempunyai efek pencerahan. Manifestasi klinis GA sangat tergantung pada konsentrasi. Pada konsentrasi rendah, GA mampu melepaskan ikatan antar keratinosit sehingga deskuamasi keratinosit yang berpigmen menjadi lebih cepat, sedang dalam konsentrasi tinggi menyebabkan efek epidermolisis sehingga dapat digunakan dalam pengelupasan kimiawi guna menghilangkan la-pisan epidermis sampai lapisan dermis bagian atas.

Kombinasi dengan kortikosteroid dan kom-ponen lainnya4,6-8

Dikenal berbagai formulasi berbagai bahan yang mampu mengatasi permasalahan kelainan hiperpigmentasi. Formulasi ini ditujukan untuk meningkatkan efek terapi kelainan hiperpig-mentasi dan mengurangi efek samping kom-ponen bahan-bahan formula. Salah satu yang paling dikenal adalah Formula Kligman yang


medical review

terdiri dari hidrokuinon 5%, asam retinoat 0,1%, dan dexametason 0,1% dalam vehikulum ber-basis krim. Karena efektivitas yang cukup tinggi dengan efek samping yang relatif rendah maka terjadilah booming dalam pemakaiannya, se-hingga mulai banyak dijumpai efek samping akibat formula ini. Dalam rangka meningkatkan efektivitas dan efek samping formula ini, maka dikembangkanlah formula modifikasi Kligman, salah satunya adalah Triluma® yang terdiri dari campuran fluocinolone 0,01%, hidrokuinon 4%, dan tretinoin 0,05%

PENGELUPASAN KIMIAWI3.4,9

Pengelupasan kimiawi merupakan salah satu prosedur pengolesan bahan kimia yang mengak-ibatkan perubahan struktur epidermis maupun dermis, mempercepat turnover epidermis dan menghilangkan keratinosit berpigmen, sehingga dapat dipakai untuk kelainan hiperpigmentasi. Dikenal berbagai bahan pengelupas kimiawi sep-erti asam glikolat (GA), trichlor acetic acid (TCAA) 50% dan asam salisilat 20%-30%. Pengelupasan kimiawi dengan asam glikolat 30%-40% setiap 2-3 minggu ternyata mampu meningkatkan kerja bahan pemutih seperti hidrokuinon, wa-laupun untuk itu diperlukan kehati-hatian dalam pemakaiannya oleh karena pemakaian bahan ini pada pasien berkulit gelap dapat menyebabkan munculnya hiperpigmentasi pasca inflamasi.

Satu penelitian kasus kontrol, paralel pada 40 orang India (tipe kulit III-IV) dengan melasma sedang sampai berat, didapatkan bahwa pada kelompok kasus yang diterapi kombinasi modi-fikasi Kligman setiap hari dengan GA 30%-40% yang diberikan setiap 2-3 minggu dan dievaluasi sampai 21 minggu terjadi perbaikan yang lebih nyata dibandingkan dengan kelompok kontrol yang hanya mendapatkan terapi modifikasi Klig-man saja. MIKRODERMABRASI10

Mikrodermabrasi merupakan tindakan non in-vasif yang diperkenalkan pertama kali di Itali pada tahun 1985. Sejak saat itu, walaupun tin-dakan ini belum dibuktikan efektivitas dan efek jangka panjangnya, namun tindakan ini paling

sering dilakukan untuk keperluan estetik. Prose-dur tindakan ini memerlukan waktu sekitar 20-30 menit dan dianjurkan untuk dilakukan pen-gulangan setiap 2-4 minggu.

Mikrodermabrasi diindikasikan untuk tujuan es-tetik, termasuk untuk mengatasi kelainan hiper-pigmentasi seperti melasma, hiperpigmentasi pasca inflamasi, dan kelainan diskromia akibat penuaan kulit. Cottellessa dkk melakukan pe-nelitian kasus kontrol untuk menilai efikasi mik-rodermabrasi pada 40 pasien dengan bercak hitam di wajah. Dua puluh pasien mendapatkan mikrodermabrasi saja, sedang 20 pasien lain-nya mendapatkan terapi kombinasi mikroder-mabrasi dan TCA 15%. Delapan dari 20 pasien (40%) yang mendapatkan mikrodermabrasi mengalami perbaikan komplit lesi hiperpig-mentasi setelah 4-8 kali tindakan, sepuluh lain-nya (50%) hanya terjadi perbaikan parsial dan dua orang lainnya (10%) tidak ada perubahan setelah 8 kali terapi. Pada kelompok yang men-dapatkan mikrodermabrasi dan TCA 15% terjadi penurunan frekuensi terapi menjadi 4-6 kali dan tidak didapatkan efek samping yang serius. Pada penelitian lainnya, didapatkan bahwa mikroder-mabrasi aman dilakukan pada berbagai kelainan hiperpigmentasi dan pada berbagai tipe kulit I.

TERAPI LASER11

Prinsip penggunaan laser untuk terapi hiperpig-mentasi sama dengan untuk indikasi lain yaitu berdasarkan prinsip selektif fototermolisis. La-ser yang dipilih adalah jenis Q switched dengan panjang gelombang 500-1100 nm yang sesuai dengan target kromofornya berupa melanin. Be-berapa contoh Q switched yang dipakai adalah QS Nd YAG 532 nm, 1064nm, QS Ruby 694nm dan QS Alexanderite 755 nm. Kelainan hiperpig-mentasi yang dapat diterapi dengan laser adalah lesi-lesi hiperpigmentasi di epidermis dan der-mis, seperti: lentigo, efelid, berbagai nevus, dan tato. Seperti halnya modalitas terapi lain untuk kelainan hiperpigmentasi, terapi laser ini akan efektif dan sedikit menimbulkan efek samping apabila diawali dengan peningkatan ketepatan diagnosis, pengetatan seleksi pasien, perawatan pre laser dan post laser dengan benar.


medical review

TABIR SURYA 3,7

Tabir surya adalah bahan yang ditujukan untuk menvgurangi efek buruk pajanan sinar matahari seperti efek terbakar surya, tanning dan supresi respon imun dengan cara menyerap, memantul-kan atau menghamburkan enerji sinar matahari yang sampai di kulit. Merujuk pada mekanisme aksi tabir surya pada kejadian pigmentasi karena paparan sinar matahari, maka merupakan kewa-jiban penggunaan tabir surya pada pasien yang mendapatkan terapi untuk kelainan hiperpig-mentasi.

Dikenal dua macam tabir surya yaitu tabir surya sistemik seperti beta karoten, vitamin C, vitamin E dan tabir surya topikal baik yang bersifat fisik maupun kimiawi. Tabir surya sistemik belum ter-bukti mempunyai efek perlindungan terhadap terbakar sinar matahari dan penurunan respon imun, sedangkan tabir surya topikal dapat di-ukur efek proteksinya terhadap efek terbakar sinar matahari dengan melihat Faktor Pelindung Surya (FPS). Tabir surya yang beredar dipasaran mempunyai variasi nilai FPS dari 15 sampai 50 sesuai rekomendasi dari berbagai institusi ke-sehatan dunia bahwa penggunaan tabir surya dianjurkan dengan FPS > 15. Tidak dianjurkan tabir surya dengan FPS tinggi oleh karena ber-isiko terhadap timbulnya perasaan aman yang berlebihan, biaya tinggi, lebih berisiko terjadi reaksi iritasi, alergi, fototoksik maupun fotoa-lergi.

PERTIMBANGAN TERAPI HIPERPIGMENTASI

Telah disebutkan diatas berbagai bahan dan modalitas terapi kelainan hiperpigmentasi. Hal yang lebih penting dari semua terapi dan tinda-kan di atas adalah ketepatan dalam diagnosis, mengetahui patologi kelainan hiperpigmentasi, kesiapan pasien dalam menerima terapi atau tindakan, pengetahuan teknis obat-obatan dan tindakan, dosimetri, mengetahui indikasi, kontra indikasi, faktor risiko dan efek samping.

KESIMPULAN

Telah dibahas beberapa pilihan bahan topikal dan modalitas terapi untuk kelainan hiperpig-mentasi kulit yang meliputi berbagai bahan pe-mutih topikal, pengelupasan kimiawi, mikroder-mabrasi dan terapi laser. Dasar pemilihan terapi adalah ketepatan dalam diagnosis, mengetahui patologi kelainan hiperpigmentasi, kesiapan pasien dalam menerima terapi atau tindakan, pengetahuan teknis obat obatan dan tindakan, dosimetri, mengetahui indikasi, kontra indikasi, faktor risiko dan efek samping. Di samping itu pemakaian tabir surya yang sesuai merupakan kewajiban untuk pasien yang mendapatkan terapi kelainan hiperpigmentasi untuk mengu-rangi kemungkinan terjadinya efek samping seperti reaksi iritasi, alergi, fototoksik maupun fotoalergi, hiperpigmentasi pasca inflamasi dan timbulnya perasaan aman yang berlebihan serta biaya tinggi pada pasien.

1. Saghari S. Skin pigmentation and Pigmentation Disorders. In: Baumann L, Saghari S, Weisberg E (eds) Cosmetic Dermatology, Principles and Practice. 2nd ed. New York. Mc Graw Hill Medical. 2009; 98-108.

2. Lapeere H, Boone B, Schepper SD, Verhaeghe e, Ongenae K, Geel NV. Hypomelanosis and Hypermelanosis. In: Wolf K, Gold-smith LA, Katz St, Gilchrest BA, (eds) Fitzpatricks Dermatology in General Medicine. 7thed, vol 1, new York, McGraw Hill medical, 2008;623-40.

3. Rebat M, Halder Georgianna M, Richards. Management of Dys-chromias in Ethnic Skin. Dermatol Therapy 2004, vol 17:153-7.

4. Policarpio B. Skin Lightening and Depigmenting Agents. http:// emedicine. medscape.com. Updated Oct 26, 2009; 1-11.

5. Park HY, Pongpudpunth M, Lee J, Yaar M. Biology of Melanocyttes. In: Wolf K, Goldsmith LA, Katz St, Gilchrest BA, (eds) Fitzpatricks Dermatology in General Medicine. 7thed, vol 1, new York, Mc Graw Hill medical, 2008;593-608.

6. Marta I, Rendon, Jorge I, Gaviria. Skin Lightening Agents. In: Draelos ZD (ed) Cosmeceuticals 2nd , China, Elsevier Saun-ders,2009;103-9,

7. Marta I, Rendon, Jorge I, Gaviria. Review of Skin-Lightening Agents. Dermatol Surg 2005:31:886-9.

8. Baumann L and Allemann IB. Depigmenting Agents. In Baumann L, Saghari S, Weisberg E (eds) Cosmetic Dermatology, Principles and Practice. 2nd ed. New York. Mc Graw Hill Medical.; 2009;279-91

9. Gupta AK, Gover MD, Nouri K, Taylor S. The treatment of me-lasma: a review of clinical trials. J Am Acad Dermatol. Dec 2006;55(6):1048-65.

10. Grimes P. Microdermabrasion. In: Draelos ZD (ed) Cosmetic Der-matology. Products and Procedures.Wiley-Blackwell. 2010. 418-25.

11. Rohrer TE, Ort RJ, Arndt KA and Dover JS. Laser in the treatment of pigmented lesions. In: Kaminer MS, Arndt KA, Dover JS RohreTE, Zachary CB (eds), Atlas of Cosmetic Surgery, 2nd ed, Philadel-phia, Saunders Elsevier, 2009; 155-177.

daftar pustaka



Berangkat dari keinginan sang ibunda yang mendambakan Soehartono dewasa kelak bisa menjadi seorang dokter, pria asal Tulungagung (Jawa Timur) ini pun akhirnya berhasil mewujudkan impian orangtuanya tersebut. Meskipun, awalnya ia sempat berkeinginan besar untuk berkarier sebagai tentara atau bidang lain yang lebih bersifat adventurer, namun ternyata takdir membawanya kepada profesi medis yang hingga saat ini masih terus ia geluti dengan baik. Selain itu, di tengah kesibukan pekerjaan dan padatnya jadwal menjadi pembicara seminar, guru besar Universitas Airlangga ini pun masih sempat men-yalurkan hobi tunggalnya; naik gunung! Penasaran dengan cerita selengkapnya? Berikut hasil wawancara dengan Guru Besar Ilmu Kebidanan dan Penyakit Kandungan, Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga, Prof. dr. H. Soehartono Darmosoekarto, SpOG(K)-FER (SD) yang berhasil dirangkum oleh Redaksi Medicinus (RM).

Prof. dr. H. Soehartono Darmosoekarto, SpOG(K)-FER

Sang Ahli Kandungan yang juga Pendaki Gunung Ulung!

Meet The Expert

RM: Apa yang memotivasi Profesor hingga mau berkecimpung di dunia medis?

SD: Awalnya saya tidak pernah bercita-cita sebagai dokter, karena dari kecil saya memang ingin sekali menjadi seorang tentara. Saat ingin mendaftarkan diri ke Akademi Militer, ternyata saya tidak sesuai dengan kualifikasi akmil, yang mengharuskan bah-wa dengan status anak tengah yang diijinkan untuk mengikuti ujian masuk Akmil. Sementara saya ada-lah anak sulung. Lalu saya mendaftarkan diri juga ke beberapa universitas negeri seperti Universitas Ga-jah Mada dan ITB, bukan untuk menjadi mahasiswa kedokteran, melainkan teknik pertambangan atau geologi yang praktik kerjanya kelak sesuai dengan hobi saya; adventurer dan berinteraksi langsung dengan gunung/pengunungan. Namun ternyata, keinginan saya tersebut berseberangan dengan ke-inginan ibu saya yang sangat mendambakan anak sulungnya menjadi dokter, karena memang profesi dokter di daerah kampung halaman saya, Tulunga-gung merupakan pekerjaan yang sangat terhormat dan dibutuhkan mengingat jumlahnya yang masih sedikit, yakni hanya 2-3 dokter. Akhirnya, demi ke-inginan ibu, saya mendaftar dan lulus tes masuk Fakultas Kedokteran di Universitas Airlangga. Ka-rena saya memang tidak suka dengan dunia medis, ketika di bangku kuliah pun, dengan berbagai cara saya berupaya agar dikeluarkan dari kampus, sep-erti tidak membeli buku, modul, jurnal, malas be-lajar dan lain-lain. Tetapi mungkin karena doa dan dorongan bantuan materi juga dari orangtua, yang bersedia membiayai kuliah saya di kedokteran, jadi-

lah saya mulai menikmati masa-masa kuliah di fakul-tas kedokteran. Saat ujian tiba, meski sebelumnya ter-kenal sebagai anak yang malas belajar dan lebih menyukai bisnis jual botol obat bekas, saya justru lulus, tahun demi tahun, hingga bisa menyelesaikan pendidikan dokter muda dengan baik. Lalu, pada tahun 70-an, sejak mengetahui ibu saya terdiagno-sis ada miom dan sempat mengalami perdarahan miom, saya langsung terdorong untuk mengambil spesialis kandungan dan kebidanan hingga berhasil lulus di tahun 1977.

RM: Bagaimana bentuk dukungan keluargaterhadap karier Profesor?

SD: Dukungan yang positif selalu mengalir dari ke-luarga saya, baik istri dan anak-anak saya. Kebetulan sekali dua dari tiga anak saya mengikuti jejak saya sebagai pelayan medis. Jadi pastinya mereka semua sudah sangat memahami kondisi pekerjaan seperti saya ini. Sementara istri saya juga selalu mendukung pekerjaan saya, bahkan terkadang menemani saya saat harus melaksanakan tugas medis ataupun mengisi acara seminar/simposium atau pertemuan lain ke luar kota ataupun luar negeri untuk mem-berikan dukungan moril kepada saya dan dorongan mereka lah yang membuat saya semakin bersema-ngat dalam bekerja

RM: Adakah kendala berarti saat menjalankan profesi sebagai dokter?

SD: Sejujurnya tidak ada kendala berarti dalam men-jalankan karier sebagai dokter, karena memang


RM: Kapan waktu yang tepat untuk meluang-kan hobi tersebut?

SD: Tetapi sejak saya mengalami kecelakaan hingga otot tendon saya putus, jadi frekuensi kegiatan pen-dakian gunung saya sudah sangat berkurang. Ka-laupun kami berlibur ke daerah pegunungan, saya hanya bisa melihat-lihat keindahannya dari bagian lerengnya saja.

RM: Bagaimana perkembangan angka ke-jadian gangguan fertilitas serta proses pengobatannya hingga saat ini di Indonesia?

SD: Mengingat sistem pengobatan untuk gangguan fertilitas di Indonesia saat ini sudah semakin maju, seperti sudah dilakukannya operasi laparaskopi dan serobotik (operasi dengan menggunakan robot), ser-ta proses bayi tabung, maka bisa dikatakan bahwa angka kejadian gangguan fertilitas saat ini semakin berkurang. Prevalensi gangguan fertilitas terakhir adalah hanya 10%, dimana dari 10 pasangan suami istri, hanya 1 pasangan yang tidak subur/sulit untuk memiliki anak. Jika dibandingkan dengan jaman da-hulu, jika salah satunya (suami/istri) sudah dinyata-kan tidak subur, misalnya karena saluran reproduk-sinya buntu, tidak ada solusi lagi selain tidak punya anak selamanya atau merelakan pasangannya untuk mencari pasangan lain. Sementara saat ini, problem-atika seperti itu bisa diselesaikan dengan jalan bayi tabung. Dan seiring dengan perkembangan kemam-puan finansial masyarakat, prevalensi bayi tabung di seluruh dunia yang terakhir adalah 40%-45% dengan rata-rata kemungkinan keberhasilannya sekitar 40%. Selain bayi tabung, semakin banyak pula permintaan pasangan suami istri untuk meminta jenis kelamin tertentu pada anaknya, yakni dengan jalan insemi-nasi buatan, dengan probabilitas keberhasilan yang sama pula dengan bayi tabung.

RM: Bagaimana tips sehat ala Prof. Soe-hartono dalam menjaga kesehatan organ reproduksi?

SD: Jaga pola makan, istirahat yang cukup dan hindari stres. Untuk itu, saya ingin tekankan bahwa mengejar karier dan bekerja keras boleh saja, tapi coba luangkan waktu untuk berlibur atau menyalur-kan hobi, karena dengan begitu, tingkat ketegangan di dalam otak akan semakin turun dan stres pun akan berkurang. Stres berkurang, tubuh menjadi rileks, metabolisme pada orga reproduksi pun akan berja-lan dengan semestinya. (NDA)

yang saya suka dari pekerjaan ini adalah seringnya terdapat waktu luang untuk menyalurkan hobi ad-venturer saya, yakni mendaki gunung. Jika kendala-kendala kecil mungkin ada beberapa yang ditemui seperti masih banyak mindset masyarakat Indonesia yang berpikir negatif tentang program KB, seperti misalnya persepsi bahwa KB itu tidak aman, banyak menimbulkan efek samping bagi tubuh, dan seba-gainya, sehingga membuat mereka masih enggan untuk menggunakan alat kontrasepsi. Lalu, apa yang saya lakukan? Yang pasti harus telaten memberikan pemahaman dan gambaran yang positif mengenai bagaimana kontrasepsi bekerja, dampak yang akan terjadi jika tidak menggunakan KB.

RM: Selama menggeluti dunia medis, prestasi apa yang paling membanggakan? Apakah masih ada target lainnya yang belum tercapai?

SD: Alhamdulillah, beberapa prestasi yang cukup membanggakan sudah mampu saya capai seperti menjadi salah satu anggota konsultan BKKBN Pusat untuk mengampanyekan program dan proyek Kelu-arga Berencana, hingga saya bisa disekolahkan oleh BKKBN bekerja sama dengan WHO untuk mengam-bil program master degree di bidang penelitian dan statistik di Newcastle (Inggris). Saya juga beberapa kali memperoleh penghargaan mengenai “Fam-ily Planning”, baik dari pemerintah dan BKKBN. Saya juga menjadi Ketua Badan Pertimbangan Departe-men Obstetrik dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga ini. Sementara untuk target yang ingin saya kejar adalah terus mendidik anak-anak mahasiswa saya agar bisa menjadi pelayan me-dis yang baik dan profesional.

RM: Apa hobi profesor?

SD: Naik gunung! Dengan hobi ini, saya bisa menjela-jahi berbagai gunung dan pegunungan di tanah air seperti Gunung Wilis, Gunung Lawu, Gunung Gede, dan masih banyak lagi, bahkan di luar negeri seperti jajaran Pegunungan Rocky (Kanada), Pegunungan West Canada, Pegunungan Alpen (Italia)), Pegunun-gan Alpin (Jepang), dan lain-lain. Selain itu, dengan melakukan kegiatan adventurer seperti ini, saya seperti menemukan ketenangan dan kesegaran jiwa dan pikiran sehingga dapat menunjang motivasi saya untuk menjalankan pekerjaan saya. Maka itu, sewaktu saya melakukan tugas PTT dokter dulu, saya lebih memilih daerah pegunungan dengan medan yang menantang, karena memang sesuai dengan jiwa saya yang petualang sejati.

medical review



Medical news

Merasa segar dan relaks setelah melakukan yoga? Jawaban Anda pasti “Ya”! Namun ternyata manfaat yoga tidak hanya sebatas itu. Penelitian yang baru-baru ini dilakukan oleh beberapa ahli di Amerika Serikat menunjukkan bahwa yoga juga bermanfaat untuk menurunkan level te-kanan darah atau penyakit yang kita kenal se-bagai hipertensi.

Salah satu peneliti asal University of Pennsylva-nia, Dr. Debbie Cohen sudah membuktikan den-gan penelitian yang dilakukan selama 6 bulan terhadap 58 wanita dan pria, pada kategori usia 38-62 tahun. Dalam penelitiannya, sampel yang memiliki riwayat tekanan darah tinggi tersebut diminta untuk melakukan olahraga yoga se-banyak 3 kali seminggu. Hasil yang diperoleh adalah lebih dari 60% sampel menunjukkan pe-nurunan tekanan darah yang signifikan, yakni sekitar 3-4 digit angka pada tekanan sistolik, dan 1-2 digit angka pada tekanan diastolik. Sebagai perbandingan, cara lain untuk menurunkan te-kanan darah yaitu melalui pola diet sehari-hari (tanpa melakukan yoga), hanya bisa menurunk-an tekanan darah rata-rata 1-2 digit angka, baik sistolik maupun diastolik.

Yang lebih mengejutkan lagi, penelitian ban-dingan lainnya yang sudah dilakukan terhadap sampel yang diminta melakukan yoga bersa-maan dengan pola diet sehat, ternyata hanya berhasil menurunkan tekanan darah rata-rata sebanyak 1 digit angka pada tekanan sistolik

dan diastolik. “Hasil pada penelitian ini terliat tidak terlalu signifikan karena kemungkinan mereka yang melakukan upaya tandem antara yoga dan pola diet tidak bisa selalu konsisten dengan program tersebut pada masa yang sama.” ujar Debbie.

Peneliti senior lainnya, Dr. David Freidman dari Pusat Layanan Gagal Jantung LIJ Plainview Hos-pital, New York menyatakan hal yang sama bah-wa dengan melakukan yoga, fungsi jantung dan pembuluh darah manusia akan semakin bekerja dengan baik. “Melalui latihan bernapas dalam-dalam, meditasi, relaksasi, dan inner reflection, terdapat manfaat tambahan yang bisa menjadi pendekatan signifikan untuk usaha menyehat-kan badan dan memperbaiki fungsi organ-or-gan dalam, termasuk mengotrol level tekanan darah kita,” tukasnya. David juga menambah-kan, untuk upaya yang lebih maksimal dalam menurunkan tekanan darah, ia menganjurkan pasiennya agar bisa meluangkan waktunya un-tuk berolahraga aerobik kardio bersamaan de-ngan pola diet yang benar setiap hari, sehingga penurunan tekanan darah dan kinerja jantung yang sehat bisa tercapai.”

Jadi, apapun upaya yang dilakukan untuk ke-sehatan tubuh, poin yang terpenting adalah konsistensi. Dengan konsistensi, yakinlah bah-wa Anda akan mampu mencapai kesehatan la-hir dan batin yang optimal. Selamat melakukan yoga! (NDA)

Kontrol Tekanan Darah dengan Yoga

Kontrol Tekanan


Belum Punya Anak? Pria lah yang Kerap Depresi!

Medical news

Banyak pasangan yang sudah menikah namun belum bisa melengkapi kebahagiaan rumah tangganya de-ngan kehadiran si kecil. Selama ini banyak dikesankan bahwa kesedihan semacam itu kerap dirasakan oleh wanita. Namun ternyata sang pria juga merasakan hal yang sama, bahkan kadar kesedihan pada pria bisa me-lebihi dari yang dirasakan pasangan wanitanya. Seper-ti yang dilaporkan oleh beberapa peneliti dari Inggris bahwa pria cenderung lebih merasa depresi diban-dingkan pasangan wanitanya saat mereka belum bisa memiliki anak.

Pria yang sudah memiliki pasangan namun belum mempunyai anak lebih merasa terisolasi, kecewa, ma-rah, dan sedih yang luar biasa ketimbang pasangan wanitanya. Menurut Robin Hadley dari Keele University, bagi laki-laki, belum berhasil memiliki anak sama saja merupakan tekanan secara sosial, budaya dan keluarga, karena mungkin pertanda bahwa ia kurang bisa me-nunjukkan kelaki-lakiannya. “Pria akan merasa sangat malu saat harus bergaul dengan teman-temannya dan tentunya dengan keluarga besarnya,” jelas Robin. Se-mentara wanita hanya merasakan kekecewaan secara personal, dan juga pengaruh dorongan biologis untuk bisa memiliki anak.

Robin menambahkan, jika dilihat dari keinginan untuk memiliki anak, dari hasil survey yang ia lakukan di Lon-don, wanita memang memiliki kecenderungan lebih besar untuk bisa memiliki anak, yakni sekitar 63%, se-mentara laki-laki hanya 59%. Namun, dari persentase tersebut, lebih dari separuh laki-laki mempunyai pe-ngalaman depresi dan mengisolasi diri dari pergaulan karena belum juga mampu memberikan anak. Se- dangkan wanita yang merasa sedih dan depresi karena kondisi itu hanya kurang dari setengah persentase di atas. Dua puluh lima persen diantara laki-laki juga mengalami marah besar dibandingkan dengan wanita yang hanya sebanyak 18% merasa marah karena belum juga memiliki keturunan.

Penelitian pun dikembangkan kembali oleh para ahli di London untuk mengetahui sejauh mana rasa ke-inginan memiliki anak kembali dan juga efek depresi berikutnya ketika pasangan suami istri sudah mempu-nyai anak. Hasilnya adalah dalam hal keinginan punya anak kembali, ternyata wanita masih mempunyai ke-inginan yang besar untuk menambah keturunan yakni sekitar 59% dibandingkan dengan si ayah yang hanya 55%. Begitu pula dengan efek depresi yang terjadi saat keinginan menambah anak mulai membelenggu. Ternyata justru efek depresi kaum hawalah yang men-ingkat dalam hal ini dibandingkan pasangan pria. “Saat menginginkan anak pertama, depresi lebih banyak menyerang si suami dibandingkan istri. Namun begitu sudah mendapatkan anak dan ada keinginan untuk menambah anak lagi, jika hal tersebut belum bisa ter-capai, efek depresi, marah, kecewa, merasa bersalah bahkan hingga mengisolasi diri dari pergaulan jus-tru kerap menyerang sang istri dibandingkan suami.” lanjut Robin. Jadi, ada penurunan kurva depresi pada laki-laki jika ia sudah memiliki anak dan ada keinginan untuk menambah keturunan kembali meskipun hal itu belum bisa terkabulkan.

Robin juga sempat melakukan wawancara terhadap beberapa laki-laki yang sudah menikah bertahun-tahun namun belum memiliki anak dan jawaban yang mereka berikan menunjukkan rasa keputus-asaan mereka. “Saya sudah semakin tua, tanpa anak seakan cahaya hidup saya semakin lama semakin redup, re-dup, dan redup, dan mungkin lama-kelamaan akan menjadi gelap.” ungkap Russell (55 tahun). Sama halnya yang dirasakan oleh George yang sudah berusia 60 ta-hun. “Jika dirimu tidak punya anak ataupun cucu, kau akan semakin kehilangan dimensi dalam hidupmu.” jawab George. Sebagian besar menggambarkan bah-wa faktor rasa malu lah yang menjadi penyebab utama mengapa para pria mudah merasa depresi jika mereka tidak memiliki anak. Karena bagi kaum adam, anak merupakan kebanggaan tersendiri dan bisa mening-katkan rasa percaya diri dalam menjalani hidup. (NDA)


Konsumsi Minyak Ikan, Kurangi Risiko Diabetes

Bagi Anda yang mempunyai risiko terkena dia-betes tipe 2, tak ada salahnya untuk mulai me-ngonsumsi suplemen minyak ikan. Seperti yang ditunjukkan dari hasil penelitian terbaru Harvard School of Public Health, dengan rutin mengon-sumsi minyak ikan ternyata bisa menguragi risiko terkena diabetes tipe 2.

Suplemen yang dikenal dengan istilah asam lemak omega-3 ini mampu meningkatkan kadar hormon adiponektin yang dapat memperbaiki sensitivitas insulin dan memainkan peran pen-ting dalam proses metabolisme, seperti regresi gula darah dan peradangan. Peningkatan kadar hormon ini dalam darah juga berkaitan dengan penurunan risiko terhadap penyakit jantung.

Para peneliti melakukan studi meta-analisis yang berasal dari 14 uji klinis. Dari ulasan meta-analisis, diharapkan dapat menemukan pola yang kon-sisten melalui sistem random, uji plasebo terkon-trol yang memang dianggap sebagai standard emas dalam penelitian. “Dengan meninjau bukti dari uji klinis acak yang ada, kami menemukan bahwa suplementasi minyak ikan peningkatan adiponektin secara moderat dalam darah manu-sia," ujar Jason Wu, peneliti dari Harvard School of Public Health yang dirilis Endocrine Society Journal.

Dalam studi tersebut memantau 682 orang yang mengonsumsi suplemen minyak ikan, sementa-ra 641 sampel lainnya diberikan plasebo, seperti bunga matahari atau minyak zaitun. Hasilnya, semua sampel yang mendapatkan pengobatan dengan minyak ikan menunjukkan adanya pe-ningkatan kadar hormon adiponektin dalam da-rah mereka rata-rata sebesar 0,37 mikrogram per mililiter darah.

Karena efek minyak ikan bervariasi secara signifikan dalam sebuah studi analisis, para peneliti pun menyarankan agar kandungan asam lemak omega-3 bisa memiliki efek yang lebih kuat dalam kelompok orang tertentu. Para peneliti juga mengharapkan agar bisa dilakukan studi lebih lanjut guna menentu-kan individu yang akan memeroleh manfaat paling banyak dari suplemen minyak ikan. "Meskipun peningkatan level adiponektin dalam aliran darah telah berhasil menu-runkan risiko diabetes dan penyakit jantung koroner, namun bagaimana pengaruh min-yak ikan terhadap glukosa [gula darah], me-tabolisme dan perkembangan diabetes tipe 2 masih belum jelas," kata Jason.

Namun, Jason melanjutkan, hasil dari pene-litian tersebut menunjukkan bahwa asupan minyak ikan yang tinggi mungkin cukup un-tuk meningkatkan kadar adiponektin, dan hasil ini bisa mendukung potensi manfaat dari mengonsumsi minyak ikan terhadap kontrol glukosa dan metabolisme sel lemak. Di Amerika Serikat sendiri, sudah sekitar 37% orang dewasa dan 31% anak-anak men-gonsumsi suplemen minyak ikan sebagai pelengkap dan pengobatan Alternatif.

Studi ini dijadwalkan akan dipublikasikan di dalam Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism yang mendapatkan dukun-gan dana dari National Institutes of Health National Heart, Lung, dan Blood Institute. (NDA)


Waspadalah, Sindrom Kecanduan Internet Merajalela!

Medical news

Bagi banyak orang, mengakses internet hanya pada saat bekerja itu ternyata tidaklah cukup. Karena ke-tika Anda sedang melakukan aktivitas fisik pun, se-perti memasak, nge-gym, mengerjakan pekerjaan rumah tangga, bahkan di saat mandi, akses internet akan tetap ada pada jangkauan mata Anda. Ibarat kata selama napas berhembus, pengguna internet akan tetap merasa 'haus' inilah yang membuat pe-candu dunia maya akan tetap menyalakan PC, lap-top, tablet, ataupun smartphone mereka selama 24 jam, setiap harinya.

Melihat fenomena tersebut, para profesional me-dis di dunia menganggap kondisi ini harus men-jadi perhatian serius, sebab akan menyangkut pada gangguan kesehatan psikis bagi para penggila in-ternet ini. Penelitian pun telah digulirkan oleh para peneliti profesional dari Swansea University, Lon-don, untuk menunjukkan korelasi kecanduan in-ternet dengan peningkatan dampak depresi yang akan berujung pada efek penggunaan obat-obatan.

Hasil studi yang dilakukan terhadap 60 orang dewa-sa di Inggris menemukan bahwa peserta yang ter-golong pada kelompok pecandu internet (mampu stand by mengakses internet selama 24 jam) me-ngalami penurunan suasana hati (bad mood) yang sangat besar setelah mematikan gadget mereka, dibandingkan dengan mereka yang masuk ke dalam kelompok pengguna internet tingkat rendah (stand by di depan internet kurang dari 18 jam).

“Kecanduan Internet juga dikaitkan dengan depresi lama, ketidaksesuaian impulsif, dan kecenderungan

sifat-sifat autisme,” ungkap Phill Reed, MD, salah satu anggota tim peneliti, dan memang dampak ini merupakan 'sebuah penemuan baru'. Jadi jelas-lah sudah penelitian ini membawa pesan bahwa dengan penggunaan internet yang berlebihan bisa berdampak pada munculnya gangguan pada kehidupan si penggila internet tersebut, baik yang menyerang fisik maupun psikis. Untuk itu, melalui riset ini para peneliti berharap para pecandu inter-net bisa menghasilkan suasana hati yang mencer-minkan sifat positif setelah mereka mengakses in-ternet pada batas waktu yang ideal.

Dalam menguji kebenaran tersebut, peneliti mengambil sampel 60 orang, yang terdiri dari 32 orang penggila internet dan 28 lainnya hanya se-bagai penggun internet pada level rendah dengan usia rata-rata 24 tahun. Lalu mereka diberikan akses internet selama 20 menit, menjawab kuesioner dan juga dilakukan wawancara untuk menilai suasana hati dan tingkat kecemasan mereka setelah meng-akses internet.

Hasilnya adalah 80% dari kelompok penggila in-ternet menunjukkan suasana hati yang buruk dan mudah cemas. Sementara dari kelompok pengguna internet pada level rendah menggambarkan semua sampel pada kelompok tersebut menunjukkan mood yang positif, lebih tenang dan tidak mudah panik. Dari riset itu menunjukkan bahwa ada ko-relasi yang signifikan antara gangguan kecanduan internet dengan sifat depresi, impulsif dan perilaku non-konformis. (NDA)


CALENDAR EVENT

AUGUST

• The 5th ASEAN-OCEANIAN CONGRESS OF CLINICAL NEUROPHYSIOLOGY August 28th-30th, 2013, at Bali Nusa Dua Conference Cent-er, Nusa Dua, Bali Contact Person:Indonesian Study Group for Clinical Neurophysiology, De-partment of NeurologyFKUI-RSCM BuildingKompleks FKUI, Jl. Salemba Raya No. 6Jakarta Pusat 10430Email : [email protected] : www.aoccnbali.com

• 10th NATIONAL CONGRESS INDONESIAN SOCIETY OF ANESTHESIOLOGIST AND INTENSIVE CARETheme: Unity in DiversityAugust 28th-31st, 2013, at Crowne Plaza Hotel, Semarang Contact Person:Indonesian Society of Anesthesiologist and Intensive CareJl. Dr. Soetomo No. 16Semarang 50143Phone : +62 24 8444 364Email : [email protected] (u.p. Elin) Jl. Kebalen V No. 24Kebayoran Baru, Jakarta Selatan 12180Phone : +62 21 722 9339/725 4424/70602664/70702664Fax : +62 21 739 6261Email : [email protected] / [email protected]

• SYMPOSIUM OF THE ASIA PASIFIC LEAGUE OF ASSO-CIATIONS FOR RHEUMATOLOGY Theme: In Conjuction of 2nd Indonesia-Japan Rheumatol-ogy Forum (IJREF)August 29th-September 1st, 2013, at Bali International Convention Center, BaliContact Person:PICO Creative Center,20 Kallang Avenue Singapore 339411Phone : +65 9242 4710Fax : +65 9242 4721Email : [email protected] Conference Organization (MCO)Kompleks Perkantoran Duta Merlin blok C/35-37Jl. Gajah Mada No. 3-5Jakarta Pusat 10130Phone : +62 21 6386 9502Fax : +62 21 6386 9505Email : [email protected]

SEPTEMBER

• ECHOCARDIOGRAPHY TODAY 2013“It Is More Than Diagnostic Tool”September 7-8th, 2013, at Hotel Borobudur, JakartaContact Person:Wisma Bidakara 2nd flKompleks Rumah Sakit Hasan SadikinJl. Pasteur No. 38Sukajadi-Bandung 40161Website : www.ina-echo.com

• JAKARTA INTERNAL MEDICINE IN DAILY PRACTICE 2013“Towards Universal Health Coverage: Strengthening the Role of Primary Physicians in Internal Medicine”September 27-29th, 2013, at Hotel Mercure, Ancol, JakartaContact Person:Cimandiri One lt. 3Jl. Cimandiri I,Cikini-MentengJakarta Pusat 10330Phone : +62812 8872 3886E-mail : [email protected], [email protected] Website : www.papdijaya.org

• 1st NATIONAL ANNUAL SCIENTIFIC MEETING ON EMERGENCY MEDICINE“Hypertension-Related Problems: Management and Fu-ture Prospect”September, 27-29th, 2013, at Hotel Santika, MalangContact Person:Dr. Meliya (+62 812 691 5466)Laboratorium Ilmu Kedokteran EmergencyFakultas Kedokteran Universitas BrawijayaJl. Jaksa Agung Supraptono, no. 2MalangPhone : +62341 352276Fax : +62341 352276

OCTOBER

• THE 6th CHILD HEALTH ANNUAL SCIENTIFIC MEETING OF INDONESIAN PEDIATRIC SOCIETY"Acceleration of MDGs 2015 Achievement with Compre-hensive Management of Pediatric Problems"October 5-9, 2013, at Solo, Jawa TengahContact PersonSecretariat:Indonesian Pediatric Society, Central Java BranchDepartment of Child Health, Faculty of Medicine Sebelas Maret UniversityDr. Moewardi HospitalJl. Kol. Sutarto 132 Surakarta, Central JavaPhone : +62 271-633348Fax : +62 271-633348Email : [email protected]: www.pitika6solo.com

• 12th ASIA PACIFIC ENVIRONMENTAL AND OCCUPA-TIONAL DERMATOLOGY GROUP SYMPOSIUM (APE-ODS) in conjuction with 13th ANNUAL MEETING OF INDONESIAN SOCIETY OF DERMATOLOGY AND VE-NEREOLOGY (PIT PERDOSKI)“Role of Dermatology in Environmental and Occupa-tional HealthOctober 23-26, 2013, at The Sahid Rich Hotel, YogyakartaContact Person:Secretariat of PIT-PERDOSKICommittee of 13th Annual Meeting of Indonesian Society of Dermatology and VenereologyPERDOSKI Jogja BranchBagian Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin Radiopoetro 3rd floorJl. Farmako, Sekip Utara, ogyakarta 55281Phone : +62 274-560700Email : [email protected]: www.apeods-pit2013.com


Transferred to Transferred toBank Mandiri KCP RS Harapan Kita Bank Mandiri KCP RS Harapan KitaAcc. name : INA ECHO Acc. name :lNA ECHOAIC number : I I6-00-0594846-9 AIC number: I I7-00-0858587-9

Swift code : bmriidja

Early Bird Registration (payment before 7 June 2013) (payment after 7 June 2013)ISE Member 2,000,000 IDR 2,500,000 IDRNon ISE Member 2,250,000 IDR 2,500,000 IDRASE Member US$ 280 US$ 280Non ASE member US$ 350 US$ 350

For payment in IDR For Payment in US$

REGISTRATION FEE

(We only accept payment by TT transfer)

www.ina-echo.comPlease visit: Saturday - Sunday, 7-8 September 2013

Borobudur Hotel, Jakarta-Indonesia

Join ISE Memberfor Special

Registration Fee


Transferred to Transferred toBank Mandiri KCP RS Harapan Kita Bank Mandiri KCP RS Harapan KitaAcc. name : INA ECHO Acc. name :lNA ECHOAIC number : I I6-00-0594846-9 AIC number: I I7-00-0858587-9

Swift code : bmriidja

Early Bird Registration (payment before 7 June 2013) (payment after 7 June 2013)ISE Member 2,000,000 IDR 2,500,000 IDRNon ISE Member 2,250,000 IDR 2,500,000 IDRASE Member US$ 280 US$ 280Non ASE member US$ 350 US$ 350

For payment in IDR For Payment in US$

REGISTRATION FEE

(We only accept payment by TT transfer)

www.ina-echo.comPlease visit: Saturday - Sunday, 7-8 September 2013

Borobudur Hotel, Jakarta-Indonesia

Join ISE Memberfor Special

Registration Fee




Documents

Vol. 26 No.2 August 2013 MEDICINUS - dexagroup.com · Analisis Pemilihan Terapi Kelainan ... psoriasis dan diabetes retinopati. Angiogenesis berlebihan yang terjadi pada jaringan