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8/11/2019 VIMINOL Derivs (With 20 x Potency) - Stereoisomers of 1-(1'Benzyl-2'Pyrryl)-2-Di-sec.-butylaminoethanol and Pharmaceutical Compositions Comprising Same -
1/5
United S t a t e s P a t e n t [ 1 9 1
C o n t i
[ 5 4 ] STEREOISOMERS
0F
1 - ( 1 B E N Z Y L - Z P Y R R Y L ) - 2 - D I - S E C .
BUTYLAMINOETHANOL
AND
PHARMACEUTICAL
COMPOSITIONS
COMPRISING
SAME
[ 7 5 ] I n v e n t o r :
F r a n c o
C o n t i ,
M i l a n , I t a l y
[ 7 3 ]
A s s i g n e e :
[ 2 1 ] A p p l . N o . : 8 5 2 , 6 8 5
[ 2 2 ] F i l e d : N o v . 1 8 , 1 9 7 7
[ 3 0 ]
F o r e i g n
A p p l i c a t i o n
P r i o r i t y D a t a
Nov. 1 3 ,
1 9 7 6 [BE]
Belgium
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
255466
[ 5 1 ] I n t . 0 1 . 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . A61K 31/40;
c071) 201/44
[ 5 2 ]
U5.
: 1 .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 424/274; 260/326.5
L
[ 5 8 ]
F i e l d O f
S e a r c h
. . . . . . . . . . . . . . . .
. . 260/3265
L ;
424/274
[ 5 6 ] R e f e r e n c e s
C i t e d
U . S .
PATENT DOCUMENTS
3 , 5 5 8 , 6 5 2 l /
1 9 7 1
Teotino e t a 1 . . . . . . . . . . . . . . . .
260/3265
L
3,629,435
1 2 / 1 971 T e o t i n o e t a ] .
.
. . . . . .
.
424/274
3,857,857 1 2 / 19 74 Bella e t
a ] .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2 6 0 / 3 2 6 5 L
FOREIGN PATENT DOCUMENTS
1 1 5 4 7 4 4
6 / 1 9 6 9
U n i t e d K i n g d o m .
E t a b l i s s e m e n t
V i r i d i s , L i e c h t e n s t e i n
[ 1 1 ]
4 , 1 4 8 , 9 0 7
[ 4 5 ] A p r .
1 0 ,
1 9 7 9
P r i m a r y
E x a m i n e r J o s e T o v a r
A t t o r n e y , A g e n t , o r F i r m - J o s e p h W. M o l a s k y
[ 5 7 ] ABSTRACT
N o v e l s t e r e o i s o m e r s
o f
l - ( l ' - b e n z y 1 - 2 ' p y r r y l ) - 2 - d i - s c c .
b u t y l a m i n o e t h a n o l
o f t h e f o r m u l a :
2 2 1 1 ( C H
) c
H
( I )
2
5
/
CHOH-Cl-lr-N
I \
CH2 C H ( C H 3 ) C 2 H 5
'
R
wherein R s ?uorO o r t r i ? u o r o m e t h y l
and
t h e n on
t o x i c
t h e r a p e u t i c a l l y
a c c e p t a b l e
s a l t s t h e r e o f ; i n c l u d i n g
p h a r ma c e u t i c a l c o m p o s i t i o n s c o m p r i s i n g s a m e . T h e
s a i d p r o d u c t s
a n d
c o m p o s i t i o n s h a v e u t i l i t y
a s
a n a l g e
s 1 c s .
4
C l a i m s ,
No
D r a w i n g s
8/11/2019 VIMINOL Derivs (With 20 x Potency) - Stereoisomers of 1-(1'Benzyl-2'Pyrryl)-2-Di-sec.-butylaminoethanol and Pharmaceutical Compositions Comprising Same -
2/5
4 , 1 4 8 , 9 0 7
1
STEREOISOMERS
OF
l - ( 1 ' B E N Z Y L - 2 ' P Y R R Y L ) - 2 - D I - S E C .
BUTYLAMINOETHANOL
AND
PHARMACEUTICAL
COMPOSITIONS
COMPRISING
SAME
T h i s
i n v e n t i o n
r e l a t e s
t o
n o v e l
s t e r e o i s o m e r s
o f a
l - ( l - b e n z y l - 2 - p y r r y l ) - 2 - d i - s e c . - b u t y l a m i n o e t h a n o l
o f
t h e f o r m u l a :
U c n o H - c m - N /
\
w h e r e i n
R s
?uoro
o r t r i ? u o r o m e t h y l ;
t o t h e
n o n - t o x i c
s a l t s t h e r e o f
a n d
t o p h a r m a c e u t i c a l c o m p o s i t i o n s
com
p r i s i n g
s a m e
a s
t h e
a c t i v e
i n g r e d i e n t .
The s a i d ' p r o d u c t s
a n d
c o m p o s i t i o n s
e x h i b i t a n a l g e s i c a c t i v i t y .
BACKGROUND
I t
i s
known f r o m US.
P a t .
N o . 3 , 6 2 9 , 4 3 5 t h a t
t h e
f o l l o w i n g
c o m p o u n d s
p o s s e s s
a n a l g e s i c a c t i v i t y :
R 1
/
N CHOH-CH-N
l \
( 1 1 )
l
R
w h e r e i n R s
b e n z y l
o r s u b s t i t u t e d b e n z y l .
I n t h i s p a t e n t
R s b r o a d l y de?ned b u t
i t
a p p e a r s t h a t
o n l y
a few s u b
s t i t u t e d
b e n z y l d e r i v a t i v e s w e r e a c t u a l l y p r e p a r e d , s p e
c i ? c a l l y ,
o n l y t h e o r t h o - c h l o r o b e n z y l d e r i v a t i v e s
among
w h i c h l - [ l ' ( o - c h l o r o b e n z y l ) - 2 - p y r r y l ] - 2 - d i - s e c .
b u t y l a m i n o e t h a n o l i s
n a m e d : '
C H ( C H 3 ) C 2 1 1 5
N
C H O H C H 2 _ N \
l
CH2 ' C H ( C H 3 )
C 2 1 1 5
( I I I )
T h i s
compound
i s s a i d
t o
b e
t h e m o s t
a c t i v e
compound
w i t h i n t h e
d i s c l o s e d
c l a s s o f a m i n o e t h a n o l s a n d i t h a s
b e e n
m a r k e t e d a s
a
v a l u a b l e
a n a l g e s i c
u n d e r t h e n a m e
VIMINOLO
( W . H . O . C h r o n i c l e ,
1 9 7 0 , N 3 , l i s t 2 5 ) .
A c c o r d i n g
t o
US. a t . N o . 3 , 6 2 9 , 4 3 5 , t h e
c o m p o u n d s
I I
and I I I
a r e p r e p a r e d a s a m i x t u r e o f s t e r e o i s o m e r s
by
r e d u c i n g t h e c o r r e s p o n d i n g
k e t o
p r e c u r s o r s . D e s p i t e
many a t t e m p t s t o r e s o l v e
t h e
s a i d
s t e r e o i s o m e r i c m i x
t u r e ,
which c a n b e
more o r - l e s s
complex b e c a u s e o f t h e
n u m b e r
o f
a s s y m e t r i c
c e n t e r s
p r e s e n t
i n
t h e m o l e c u l e ,
i t
h a s b e e n i m p o s s i b l e up t o n o w t o d o
s o .
The U . S .
P a t . N o .
3 , 8 5 7 , 8 5 7 d e s c r i b e s a
method
f o r
d i r e c t l y
s y n t h e t i z i n g e a c h o p t i c a l i s o m e r o f l - [ l ( o
c h l o r o b e n z y l ) - 2 - p y r r y l ] - 2 - d i - s e c . - b u t y l a m i n o e t h a n o l
( I I I ) a n d
u s i n g t h i s
m e t h o d
f o u r
i s o m e r s
o f
o p t i c a l
p u
2
r i t y were
p r e p a r e d a n d
t h e i r
a n a l g e s i c
a c t i v i t y
d e t e r
5
1 0
2 0
2 5
3 0
3 5
40
4 5
50
5 5
6 0
6 5
m i n e d .
From
t h i s d e t e r m i n a t i o n i t was found t h a t one o f t h e
f o u r i s o m e r s , i d e n t i f i e d i n s a i d P a t e n t a s Compou n d
R 2 , i s m u ch more
a c t i v e t h a n t h e o t h e r i s o m e r s
and
a l s o , more a c t i v e
t h a n
t h e c o r r e s p o n d i n g r a c e m i c com
p o u n d
VIMINOLO.
THE
INVENTION
I t i s a n
o b j e c t
o f h i s
i n v e n t i o n t o
p r e p a r e t wo
s t e r e o
i s o m e r s o f o p t i c a l p u r i t y n e v e r b e f o r e p r e p a r e d , n o t
e v e n a s a racemic mixture.
T h e s e s t e r e o i s o m e r s h a v e
t h e
f o r m u l a :
.
w h e r e i n R
s
?uoro o r
t r i ? u o r o m e t h y l .
These n e w com
p o u n d s ha v e
q u i t e s u r p r i s i n g l y
s h o w n a n a n a l g e s i c e f
f e c t o f
a much h i g h e r
o r d e r
t h a n
t h a t e x h i b i t e d
by
VIMINOLO
a n d , a l s o , h i g h e r t h a n t h a t
o f
t h e
R 2
Compound
commonly
c o n s i d e r e d a s t h e b e s t
o f
t h e
c l a s s .
M o r e o v e r , t h i s i n c r e a s e i n a c t i v i t y
i s
n o t a c c o m p a
n i e d ,
a s
i s
u s u a l l y
t h e
c a s e ,
b y
h i g h e r
t o x i c i t y
b u t ,
o n
t h e
c o n t r a r y ,
t h e
n e w
compounds
h a v e a r e d u c e d t o x i c i t y
when c o m p a r e d a g a i n s t VIMINOLO a n d t h e R 2
C o m p o u n d .
The
n e w
compounds o f t h i s
i n v e n t i o n p o s s e s s t h e r a
p e u t i c
i n d e x e s
which a r e e x c e p t i o n a l i n t h e ? e l d
o f
analgesic
products.
These
n e w
compounds
a r e
p r e p a r e d
through a
method
o f d i r e c t s y n t h e s i s a n a l o g o u s t o t h a t d e s c r i b e d
i n
US. a t .
N o . 3 , 8 5 7 , 8 5 7
f o r
t h e
o - c h l o r o - b e n z y l d e r i v
ative.
T h i s
m e t h o d
c o m p r i s e s t h e
f o l l o w i n g
e s s e n t i a l
s t e p s :
( 1 )
P r e p a r a t i o n
o f
R , R ( )
d i ~ s e c . - b u t y l a m i n e :
( a )
R() s e c . - b u t y l a m i n e
i s
s e p a r a t e d
f r o m t h e
r a c e
m i c s e c . - b u t y l a m i n e b y m e a n s
o f
L(+) t a r t a r i c
a c i d , a c c o r d i n g t o t h e p r o c e d u r e
d e s c r i b e d
i n
T h o m e - B e r .
1 9 0 3 ,
3 6 ,
5 8 2 .
( b )
The
( - ) s e c . - b u t y l a m i n e
t h u s o b t a i n e d i s t r e a t e d
w i t h
a r a c e m i c
s e c . - b u t y l d e r i v a t i v e
o f
t h e
f o r m u l a
X - C H ( C H 3 ) C 2 I - I 5
w h e r e i n X s p r e f e r a b l y b r o m o
o r
c h l o r o ,
i n
t h e
p r e s e n c e o f a p o l a r o r g a n i c s o l
v e n t .
( c ) T h e s e p a r a t i o n o f
t h e r e s u l t i n g
R , R ( ) d i - s e c ,
b u t y l a m i n e
h y d r o b r o m i d e
o r h y d r o c h l o r i d e
i s
p e r
f o r m e d
b y
f r a c t i o n a l
c r y s t a l l i z a t i o n
f r o m
a c e t o n e
o r e t h a n o l .
( 2 )
P r e p a r a t i o n
o f t h e c h l o r o g l y o x y l - p y r r y l
d e r i v a t i v e :
A e n z y l - p y r r o l e o f t h e f o r m u l a :
8/11/2019 VIMINOL Derivs (With 20 x Potency) - Stereoisomers of 1-(1'Benzyl-2'Pyrryl)-2-Di-sec.-butylaminoethanol and Pharmaceutical Compositions Comprising Same -
3/5
4 ,
1 4 8 , 9 0 7
3
m
CH2
w h e r e i n R
s
?uoro o r t r i ? u o r o m e t h y l ,
i s
t r e a t e d
w i t h
o x a l y l c h l o r i d e
i n
t h e p r e s e n c e
o f a n
i n e r t ,
a n h y d r o u s , o r g a n i c s o l v e n t , a t a t e m p e r a t u r e o f
15
C . , under s t i r r i n g . There
i s
t h u s o b t a i n e d a
compound o f t h e f o r m u l a :
U - c o - c o - a
|
CH;
w h e r e i n R
a s t h e a b o v e - i n d i c a t e d m e a n i n g .
( 3 )
P r e p a r a t i o n
o f t h e p y r r y l - g l y o x y l a m i d e :
The c h l o r o g l y o x y l - p y r r y l d e r i v a t i v e
o b t a i n e d
i n
t h e
p r e c e d i n g
s t e p
i s
t r e a t e d
w i t h R,R() d i - s e c .
butylamine or an a c i d a d d i t i o n s a l t t h e r e o f i n an
i n e r t o r g a n i c s o l v e n t , a t
a t e m p e r a t u r e below 0
C .
and
i n
t h e
p r e s e n c e
of
b a s i c
s u b s t a n c e
s u i t a b l e f o r
b l o c k i n g
t h e
f o r m a t i o n
o f h y d r o h a l o g e n i c a c i d
t o
a f f o r d N , N - d i - s e c . - b u t y l - l - ( o - R - b e n z y l ) - 2 - p y r r y l
g l y o x y l a m i d e .
( 4 )
P r e p a r a t i o n o f
t h e
a m i n o - p y r r y l - e t h a n o l d e r i v a t i v e :
T h e N , N - d i - s e c . - b u t y l - l - ( o - R - b n z y D - Z - p y r r y l
g l o x y l
a m i d e o b t a i n e d
a c c o r d i n g t o s t e p
( 3 )
a b o v e
i s reduced b y m e a n s of
a
m e t a l l o -
or
organo
m e t a l l o
h y d r i d e ,
i n t h e p r e s e n c e o f a n i n e r t
o r g a n i c
s o l v e n t a t a
t e m p e r a t u r e
o f b etw een
a b o u t 2 0 C .
and t h e
r e ? u x
t e m p e r a t u r e . There
i s
t h u s o b t a i n e d
l - [ l - ( o - R - b e n z y l ) - 2 - p y r r y l ] - 2 d i - s e c . - b u t y l a m i n o
(1R+
S )
e t h a n o l .
The
m i x t u r e
o f t h e t w o d i a s t e r e o i s o m e r s t h u s ob
t a i n e d
i s
t r e a t e d
w i t h p - h y d r o x y b e n z o i c
a c i d
t o a f f o r d
t h e c o r r e s p o n d i n g p - h y d r o x y b e n z o a t e s
a n d t h e s e
a r e
s e p a r a t e d by f r a c t i o n a l c r y s t a l l i z a t i o n f r o m a p o l a r o r
g a n i c
s o l v e n t ,
p r e f e r a b l y , a c e t o n e .
By r e p e a t i n g t h e c r y s t a l l i z a t i o n f r o m a c e t o n e , t h e
t w o
d i a s t e r e o i s o m e r s
a r e o b t a i n e d a t p r a c t i c a l l y 100
o p t i c a l p u r i t y . A l t h o u g h
t i s n o t
p o s s i b l e
t o s t a t e which
of
t h e
t w o i s o m e r s h a s t h e (R) con?guration
a n d w h i c h
p o s s e s s e s
t h e ( S )
c o n ? g u r a t i o n ,
n e v e r t h e l e s s , t h e
two
isomers h a v e b e e n i s o l a t e d a n d
i d e n t i ? e d .
Only
one o f s a i d
i s o m e r s ,
i d e n t i ? e d h e r e i n a f t e r a s
t h e
o n e which p r e c i p i t a t e s upon c o o l i n g t h e d i a s t e r e o i s o
m e r i c
s o l u t i o n
i n
b o i l i n g
a c e t o n e ,
i s
c r i t i c a l t o t h i s i n
v e n t i o n .
The
a b s o l u t e
s p a c e
c o n ? g u r a t i o n o f t he v a s y m m e t r i c
carbon
atoms i n d i c a t e d
with an a s t e r i s k i n t h e f o r m u l a
( I ) , i s d e ? n e d
a c c o r d i n g
t o
JUPAC
T e n t a t i v e
R u l e s
f o r
t h e M o n e n c l a t u r e o f O r g a n i c
C h e m i s t r y 1 9 7 0 , 3 5 ,
2 8 4 9 - 2 8 6 9 .
1 5
20
3 0
5 0
5 5
6 5
4
The a b s o l u t e c o n ? g u r a t i o n o f d i - s e c . - b u t y l a m i n e
i s
b a s e d
on
t h e a b s o l u t e c o n ? g u r a t i o n o f s e c . - b u t y l a m i n c
( s e e A .
K j a e r ,
S . E . H a u s e n , A c t a C h e m i c a l S c a n d i n a v i a
1957, II
-
1 8 9 8 ) .
The
i s o m e r s o f l - [ l - ( o - R - b e n z y l ) - 2 ' - p y r r y l ) ] - 2 - d i
s e c . - b u t y l a m i n o ( 1 R + ' 1 S ) e t h a n o l ,
which
h a v e
shown
a
s u r p r i s i n g
a n a l g e s i c a c t i v i t y
and
which
a r e t h u s t h e
o b j e c t
of
t h e
p r e s e n t
i n v e n t i o n ,
a r e i d e n t i ? e d h e r e i n a f
t e r i n u n e q u i v o c a l
manner
t h r o u g h
t h e i r
p h y s i c a l
c h a r
a c t e r i s t i c s .
I s o m e r A:
[ 1 1 1 9 2 0
( i n
m e t h a n o l c=l ): 3 l
C.i3
C .
[ 0 . 1 9 2 0 ( i n
m e t h a n o l
c=2 ):
2 9 C . : i : 3 C .
[ 1 1 1 4 3 6 2 0 ( i n m e t h a n o l C= % ) : - 5 9 C . - _ t - 3 C .
[ ( 1 1 4 3 6 2 0
( i n
m e t h a n o l c= 2 : 5 8 C . - _ l - 3
C .
Isomer
B :
l - [ l ' - ( o - t r i ? u o r o m e t h y l b e n z y l - 2 ' - p y r r y l ] - 2 - d i - ( R , R )
s e c . - b u t y l a m i n o e t h a n o l : m . p .
o f p - h y d r o x y b e n z o a t e :
1 4 8 l 5 0
C .
[ 0 . 1 0 2 0
( i n m e t h a n o l c= % ) : 27
C.i3 C .
[ ( 1 1 0 2 0 ( i n m e t h a n o l c=2 ): 2 6 C . : L - 3
C .
[ 0 1 1 4 3 6 2 0
( i n methanol c= ): ~50 C.:3
C .
[ 0 . 1 4 3 6 2 0
( i n
m e t h a n o l c=2 ): - 4 8
C.i3 C . The
a n a l g e s i c a c t i v i t y ( E D s o ) o f
i s o m e r s
A
n d B h a s
been d e t e r m i n e d
v i a t h e h o t p l a t e t e s t
on
mice
( N / . B
Eddy e t
C o l l . J .
P h a r m a c o l . 9 8 ,
1 2 1 , 1 9 5 0 )
and v i a
t h e
t a i l
? i c k t e s t
on
r a t s (DAmour
and
S m i t h ; J . P h a r m a c o l . 1 9 4 1 ,
7 2 ,
7 4 ) . The r e s u l t i n g
v a l u e s
a r e
s e t f o r t h i n t h e f o l l o w i n g
Table
and
c o m p a r e d w i t h t h e v a l u e s g i v e n u n d e r i d e n t i c a l
c o n d i t i o n s f o r VIMINOLO
and t h e R2
Com
pound r e f e r r e d t o
h e r e i n a b o v e ( P h a r m a c o l o g i c a l
R e s e a r c h C o m m u n i c a t i o n s 8 ,
1 1 1
( 1 9 7 6 ) ) .
The
a c u t e t o x i c i t y
v a l u e s ( L D 5 0 )
h a v e
b e e n
d e t e r
mined
by t h e method
o f L i t c h ? e l d a n d
W i l c o x s o n
( J .
P h a r m a c o l . 1 9 4 9 , 9 6 , 9 9 ) b o t h f o r
t h e n e w compounds
o f t h i s i n v e n t i o n
and
f o r
VIMINOLO and
t h e R2
Compound
ED50 m g / k g ED5Q m g / k g L D 5 0
h o t p l a t e
T a i l F l i c k
mg/kg
C o m p o u n d
s . c
s . c .
i . p . T . l .
Isomer A
0 . 6 5
0 . 4 4
384 8 7 2
Isomer B
0 . 6 0 0 . 3 8
3 5 8 9 4 2
R2 Compound 1 . 1 5 0 . 7 1 2 3 0
3 2 4
VIMINOLO
1 2 . 5
1 6 7
1 3 . 3 6
From t h e above d a t a i t i s e v i d e n t t h a t t h e a n a l g e s i c
a c t i v i t y
o f t h e n e w
compounds A n d
B
R+nearly
t w i c e
t h a t o f
t h e
Compou n d
R2 whi ch i n t u r n was
s u r p r i s i n g l y
more a c t i v e
t h a n
VIMINOLO.
I t i s a l s o a p p a r e n t t h a t t h e LD50 s
much
h i g h e r f o r
n e w
compounds A
and B , t h a t i s ,
t h e y
a r e m uc h
l e s s
t o x i c
t h a n
t h e Compound R2 a n d
VIMINOLO.
The
s u p e r i o r i t y o f n e w Compounds
A
nd B i s a l s o e v i d e n t
f r o m
t h e
t h e r a p e u t i c
i n d e x e s
which h a v e
b e e n c a l c u
l a t e d
a s
a
r a t i o of LD50/ED50'
t a k i n g a s t h e
ED50 a l u e
t h a t
which
i s
o b t a i n e d
by
t h e
t a i l
? i c k
t e s t .
The n e w compounds o f t h i s i n v e n t i o n can be a d m i n i s
t e r e d
p e r 0 s ,
a n d b y i n j e c t i o n .
The
p r e s e n t
c o m p o u n d s
a r e
u s e f u l
i n t r e a t i n g a
numb er
of d i s e a s e s
w h ich
cannot
b e s a t i s f a c t o r i l y t r e a t e d w i t h a n a l g e s i c s
a d m i n i s t e r e d
8/11/2019 VIMINOL Derivs (With 20 x Potency) - Stereoisomers of 1-(1'Benzyl-2'Pyrryl)-2-Di-sec.-butylaminoethanol and Pharmaceutical Compositions Comprising Same -
4/5
4 , 1 4 8 , 9 0 7
5
p e r
0 s
a n d which
a r e t h u s
s l o w l y a s s u m e d by t h e
o r g a n
ism.
T h i s i n v e n t i o n
w i l l n o w b e d e s c r i b e d by
r e f e r e n c e t o
s p e c i ? c e x a mp l e s . H o w e v e r , i t i s t o
b e
u n d e r s t o o d t h a t
t h e s e e x a m p l e s a r e i l l u s t r a t i v e o n l y a n d n o t l i m i t a t i v e .
T h e r e f o r e , a n y s u b s t i t u t i o n o f
e q u i v a l e n t
m a t e r i a l s o r
m o d i ? c a t i o n
i n
t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s i s
c o n s i d e r e d
a s
b e i n g w i t h i n t h e
s c o p e o f
h i s
i n v e n t i o n
a n d
n o t
a
d e p a r
t u r e t h e r e f r o m .
EXAMPLE
l - [ l - ( o - F l u o r o b e n z y l ) - 2 ' - P y r r y l ] - 2 - D i - ( R , R ) - S e c .
B u t y l a m i n o ( 1 R + 1 S ) E t h a n o l ,
p - H y d r o x y b e n z o a t e
S t e p A :
R , R ( ) D i - S e c . - B u t y l a m i n e H y d r o b r o m i d e
R() s e c . - b u t y l a m i n e
i s
d i s s o l v e d i n
a b s o l u t e
e t h a n o l
a n d t o
t h i s
s o l u t i o n
i s
added (R+S) 2 - b r o m o b u t a n e i n
e x c e s s
a n d
t h e
r e s u l t i n g
m i x t u r e
i s
t h e n
r e ? u x e d o v e r
a b o u t 6 0
h o u r s .
F o l l o w i n g
r e ? u x t h e s o l u t i o n i s
h o t
? l t e r e d and t h e
? l t r a t e
i s
cooled a n d then kept a t
5 C. over about 48
h o u r s .
T h e
r e s u l t i n g
R , R ( )
d i - s e c . - b u t y l a m i n e
h y d r o
b r o m i d e
i s s e p a r a t e d b y ? l t r a t i o n a n d
t h e n
p u r i ? e d b y
s u c c e s s i v e c r y s t a l l i z a t i o n f r o m a c e t o n e .
S t e p B :
l - ( o - F l u o r o b e n z y l ) - 2 - P y r r y l g l y o x y l i c
A c i d
C h l o r i d e
A
o l u t i o n
o f o x a l y l c h l o r i d e i n
a n h y d r o u s
p e n t a n e i s
p u t i n t o a
? a s k p r o v i d e d w i t h
a
s t i r r e r , t h e r m o m e t e r ,
r e ? u x
c o o l e r a n d
t u b e
f o r n i t r o g e n
b u b b l i n g . The
s o l u
t i o n
i s m a i n t a i n e d u n d e r
a
n i t r o g e n a t o m o s p h e r e
a t
-15 C .
A o l u t i o n
o f
l - ( o - ? u o r o b e n z y l ) p y r r o l e
i n a n h y d r o u s
p e n t a n e i s t h e n d r o p p e d i n t o t h e ? a s k w i t h s t i r r i n g .
The
r a t i o
between
t h e
r e a c t a n t s
i s
on
t h e
o r d e r o f
a b o u t
1 . 5
m o l e s o f o x a l y l
c h l o r i d e p e r m o l e
o f l - ( o
? u o r o b e n z y l ) p y r r o l e .
The t e m p e r a t u r e of h e
m i x t u r e i s m a i n t a i n e d
a t 5
C .
f o r a f e w
m i n u t e s
a f t e r
t h e
a d d i t i o n
o f t h e l - ( o
? u o r o b e n z y l ) p y r r o l e i s c o m p l e t e d . Then t h e
t e m p e r a
t u r e i s s l o w l y r a i s e d t o 4 0 C . under a
s l i g h t
vacuum and
under
a n i t r o g e n s t r e a m t o
completely
remove e x c e s s
o x a l y l
c h l o r i d e
a n d s o l v e n t .
T h e r e
s
t h u s o b t a i n e d a p r e c i p i t a t e
o f l - ( o - ? u o r o b e n
z y l ) - 2 - p y r r y l g l y o x y l i c
acid c h l o r i d e .
S t e p C : N , N - D i - S e c . - B u t y l a m i d e o f l - ( o - F l u o r o b e n
z y l ) - 2 - P y r r y l g l y o x y l i c
A c i d
1 - ( o - F l u o r o b e n z y l ) - 2 - p y r r y l g l y o x y l i c a c i d c hl o r i d e
( 2 6 . 5
g . ) i s d i s s o l v e d
i n
c h l o r o f o r m ( 2 0 0
m l . )
a n d
t h e
r e s u l t i n g
s o l u t i o n ,
c o o l e d a t
5
C . , i s added
d r o p w i s e
t o a
s o l u t i o n
o f R,R() d i - s e c . ' b u t y l a m i n e h y d r o b r o
m i d e
( 2 1 g . )
a n d t r i e t h y l a m i n e ( 2 1
g . )
i n
c h l o r o f o r m
( 2 0 0
m l ) .
The
m i x t u r e i s h e a t e d
s l o w l y
u p
t o 5 0
C . , s t i r r i n g i s
m a i n t a i n e d f o r one
h o u r a n d
t h e m i x t u r e
i s
t h e n
c o o l e d
a n d washed
s u c c e s s i v e l y
w i t h
w a t e r ,
s o d i u m c a r b o n a t e
and w a t e r .
The
o r g a n i c l a y e r
i s
r e m o v e d ,
d r i e d v o v e r
s o d i u m
s u l p h a t e a n d t h e n e v a p o r a t e d t o d r y n e s s .
The r e s i d u e c o n s i s t s o f c r u d e (-) N , N - d i - s e c . - b u t y l a
m i d e o f l - ( o - ? u o r o b e n z y l ) - 2 - p y r r y l g l y o x y l i c a c i d .
S t e p D : l - [ l ' - ( o - F l u o r o b e n z y l ) - 2 - P y r r y l ] - 2 - D i - ( R , R )
S e c . - B u t y l a m i n o ( 1 R = 1 S ) E t h a n o l , p - H y d r o x y b e n z o
a t e
T h e ( )
N , N - d i - s e c . - b u t y l a m i d e o f
l - ( o - ? u o r o b e n
z y l ) ~ 2 - p y r r y l g l y o xy l i c a c i d o b t a i n e d a s a n i m p u r e p r o d
6
n o t
i n S t e p C , i s
d i s s o l v e d
i n a n h y d r o u s t o l u e n e ( 3 0 0
1 0
2 0
2 5
4 0
4 5
5 0
5 5
6 5
m l ) . a n d
t h e r e s u l t i n g
s o l u t i o n i s i n t r o d u c e d d r o p w i s e ,
w i t h s t i r r i n g ,
i n t o
a
s o l u t i o n
o f LiAlH4 a n d t e t r a h y d r o
f u r a n
i n t o l u e n e .
The
LiAlH4 c o n s t i t u t e s a b o u t a
3 0
molar
e x c e s s over t h e
a m i d e r e a c t a n t .
The r e a c t i o n m i x t u r e i s
m a i n t a i n e d a t
2 5 3 0 C .
u n t i l
t h e a d d i t i o n
o f
t h e r e a c t a n t s
i s
c o m p l e t e d a n d t h e m i x
t u r e i s
t h e n re?uxed f o r
one
h o u r .
The m i x t u r e
i s t h e n c o o l e d , e x c e s s
h y d r i d e
i s decom
p o s e d w i t h w a t e r a n d s o d i u m h y d r o x i d e
( V . M .
M i c o v i c a n d M. C . J .
M i h a i l o v i c
J . O r g . Chem. 1 9 5 3 ,
1 1 9 0 ) a n d t h e s o l v e n t i s e l i m i n a t e d b y e v a p o r a t i o n .
An
o i l y r e s i d u e
i s
o b t a i n e d ( 2 4 . 5
g . )
a n d
t h i s i s
d i s
s o l v e d i n m e t h y l e t h y l k e t o n e
( 2 0 0 m l . )
a n d t h e n t r e a t e d
w i t h a s o l u t i o n
o f
p - h y d r o x y b e n o i c a c i d ( 1 4
g . )
i n
meth
y l e t h y l k e t o n e
( 5 0
m l . ) .
The
m i x t u r e
i s a l l o w e d t o r e s t o v e r n i g h t a n d
t h e
r e s u l t i n g
p r e c i p i t a t e i s ? l t e r e d w i t h
a
w a t e r
vacuum
pump.
T h e r e
i s t h u s o b t a i n e d 2 9 . 5
g r a m s
o f l - [ 1 - ( o
? u o r o b e n z y l ) - 2 ' - p y r r y l ] - 2 - d i - ( R , R ) - s e c . - b u t y l a m i n o
( 1 R + 1 S )
e t h a n o l , p - h y d r o x y b e n z o a t e ( m . p . : l 2 8 - 1 4 2
C . w i t h d e c o m p o s i t i o n ) .
The m i x t u r e o f
d i a s t e r e o i s o m e r s t hu s
o b t a i n e d i s
d i s
s o l v e d
i n
a
s t r o n g
e x c e s s
o f b o i l i n g
a c e t o n e
u n d e r s t i r
r i n g .
U p o n
c o o l i n g
t h e a c e t o n i c s o l u t i o n
t o
room t e m p e r a
t u r e a c r y s t a l l i n e p r o d u c t p r e c i p i t a t e s
r i c h i n
o n e
o f
t h e
t wo
d i a s t e r e o i s o m e r s ,
n a m e l y ,
t h e
i s o m e r
i d e n t i ? e d a s
A n t h i s
s p e c i ? c a t i o n .
Upon
c r y s t a l l i z i n g
t h e p r e c i p i t a t e t h r e e
t i m e s , a n d
upon c o o l i n g
t h e
b o i l i n g
a c e t o n e s o l u t i o n , t h e com
p o u n d A s o b t a i n e d
i n
t h e f o r m o f a p u r e
p - h y d r o x
y b e n z o a t e
h a v i n g
a m . p .
o f
l 4 4 ~ l 4 5 C .
The s p e c i ? c r o t at o r y power o f t h e compound
A i t h
d i f f e r e n t p o l a r i z e d l i g h t s a n d
a t
v a r i o u s c o n c e n t r a t i o n s
a r e s e t
f o r t h
h e r e i n a b o v e .
The
method d e s c r i b e d
i n Example 1 was r e p e a t e d i n
a n i d e n t i c a l m a n n e r ,
e x c e p t
t h a t l - ( o - t r i ? u o r o m e t h y l
b e n z y l ) p y r r o l e
was s u b s t i t u t e d f o r t h e l - ( o - ? u o r o b e n
z y l ) p y r r o l e
o f S t e p
B .
Upon
t h e c o n c l u s i o n o f t h i s
m e t h o d , a f t e r
s e v e r a l
c r y s t a l l i z a t i o n s
f r o m a c e t o n e ,
a
s i n g l e o p t i c a l l y p u r e
i s o m e r was o b t a i n e d
from t h e
m i x t u r e o f d i a s t e r e i o s i m
e r s .
T h i s
p r o d u c t
i s
1 - [ 1 ' - ( o - t r i ? u o r o m e t h y l b e n z y l )
Z p y r r y l ] - 2 - d i - ( R , R ) - s e c . - b u t y l a m i n o e t h a n o l .
The p u r e
compound
n
t h e
f o r m o f t s p - h y d r o x y b e n
z o a t e
h a s a m e l t i n g
p o i n t
o f
l 4 8 l 5 0 C .
T h i s p r o d u c t
h a s
b e e n i d e n t i ? e d
u n e q u i v o c a l l y t h r o u g h
i t s r o t a t o r y
power w i t h d i f f e r e n t p o l a r i z e d l i g h t s a t v a r i o u s c o n c e n
t r a t i o n s .
W h a t i s c l a i m e d i s :
1 . A n o p t i c a l l y a c t i v e i s o m e r o f t h e
f o r m u l a :
U-cnon c u
N /
f * 2 \
CH2
R
w h e r e i n
R s ?uoro o r t i ? u o r o m e t hy l ; a n d t h e n o n - t o x i c
t h e r a p e u t i c a l l y
a c c e p t a b l e a c i d a d d i t i o n s a l t s t h e r e o f .
8/11/2019 VIMINOL Derivs (With 20 x Potency) - Stereoisomers of 1-(1'Benzyl-2'Pyrryl)-2-Di-sec.-butylaminoethanol and Pharmaceutical Compositions Comprising Same -
5/5
7
2 . A l - [ l ' - ( o - F l u o r o b e n z y l ) - 2 - p y r r y l ] - 2 - d i - ( R , R )
s e c . - b u t y l a r n i n o e t h a n o l a c c o r d i n g t o c l a i m 1
o f
t h e f o r
m u l a :
U-
/ C H C H 3 ) C 2 H 5
CHOH-
CHz-N\
3 1 2
c m c n n c z n s
t h e p - h y d r o x y b e n z o a t e
s a l t
o f which h a s
a m e l t i n g p o i n t
2 0
o f
1 4 4 1 4 5
C . a n d t h e f o l l o w i n g v a l u e s o f s p e c i ? c
r o t a t o r y
p o w e r :
[ c 1 1 9 2 0
( i n m e t h a n o l
c=
% ) :
3 1 - _ l - 3 C .
2 5
[ 1 ] D 2 O ( i n
m e t h a n o l c = 2 % ) :
2 9 i 3 0 C .
[ 1 2 1 4 3 6 2 0 ( i n m e t h a n o l c=1 ):
59i3
C .
30
( R , R ) - s e c . - b u t y l a m i n o e t h a n o l a c c o r d i n g t o c l a i m 1 o f 3 5
t h e
f o r m u l a :
4 5
5 0
5 5
6 5
4 , 1 4 8 , 9 0 7
8
CH2
C F 3
t h e p - h y d r o x y b e n z o a t e s a l t o f w h i c h h a s a m e l t i n g p o i n t
o f
l 4 8 - l 5 0
C .
a n d t h e
f o l l o w i n g
v a l u e s o f
s p e c i ? c
r o t a t o r y
p o w e r :
[ ( 1 . ] 9 2 0
( i n
m e t h a n o l c = 1 % ) :
2 7 i 3 C .
[ 1 1 b 2 0 ( i n
m e t h a n o l
c=2 ):
- 2 6 i 3
C .
[ a ] 4 3 6 2
( i n
m e t h a n o l
c=1 ):
- 5 0 i 3
C .
[ a ] 4 3 6 2 ( i n
m e t h a n o l c=2 ):
4 8 : l : 3 C .
4 .
A
h e r a p e u t i c
c o m p o s i t i o n
h a v i n g
a n a l g e s i c
a c t i v
i t y
which
c o m p r i s e s a s t h e
a c t i v e
i n g r e d i e n t a n e s s e n
t i a l l y
p u r e
o p t i c a l l y a c t i v e i s o m e r o f t h e
f o r m u l a :
wherein
R
s
?uoro
or t r i ? u o r o m e t h y l , or a n o n - t o x i c
t h e r e a p e u t i c a l l y
a c c e p t a b l e a c i d a d d i t i o n s a l t
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p h a r m a c o l o g i c a l l y
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