VIII Workshop Internacional de Atualização em HepatologiaCuritiba, Agosto de 2016

Prof. Mário Reis Álvares-da-Silva Professor Associado de Hepatologia - Universidade Federal do Rio Grande do Sul

Livre-Docente em Gastroenterologia - Universidade de São PauloCouncilor - International Association for the Study of the Liver

Diretor WGO Porto Alegre Hepatology Training Center & Project ECHO HCPA Brazil

Porto Alegre, Brasil

Nos últimos 12 meses recebi verbas de pesquisa de

AbbVie, Eisai, Fiocruz/Biomanguinhos, Janssen & Merck,

fui consultor de AbbVie, Gilead, Janssen & Merck,

escrevi textos para Bayer, BMS & Gilead,

e atuei como speaker para

AbbVie, Bayer, BMS, Gilead & Janssen

Membro do Comitê Técnico Assessor em Hepatites Virais do Ministério da Saúde do Brasil

Membro da Câmara Técnica Nacional de Transplante Hepático do Ministério da Saúde do Brasil

Conflitos de interesse

Indica doença hepática muito avançada

Prognóstico é ruim e recidiva é frequente

Oligossintomática ou assintomática

Diagnóstico envolve alta suspeição

Análise do líquido de ascite é essencial

PBE

Peritonite bacteriana espontâneaé uma complicação grave da cirrose

Demora no diagnósticoaumenta a mortalidade

Kim et al, Am J Gastroenterol 2014

• Avaliados 239 pacientes com PBE

• Cirrose + ascite

• LA com ≥ 250 neutrófilos ± cultura positiva

• Paracentese precoce (<12h) ou tardia (12 a 72h)

• Mortalidade intra-hospitalar vs. momento do diagnóstico

• Paracentese precoce (27%) vs. tardia (59%)

Fitas reagentes podem ser úteis para o diagnóstico em casos selecionados

• Análise do líquido de ascite nem sempre é possível

• Noites, finais de semana, hospitais não-universitários

• Fitas reagentes poderiam facilitar o diagnóstico

• Maior estudo publicado foi negativo - S 45,3%

• Pontos de corte utilizado não foi o ideal

• Estudos posteriores tiveram resultados positivos

Nousbaum et al, Hepatology 2007; Lopes, Alvares-da-Silva et al, Hepatology 2007; Araujo, Alvares-da-Silva et al, J Gastroenterol Hepatol 2008; Téllez-Avila et , Ann Hepatol 2012; Jha et al, J Clin Exp Hepatol 2012

Fita reagente 0 traços 1+ 2+ 3+

Multistix 10SG

6Mediana

Média

Choiceline 10Mediana

Média

88

9

13

2880 3391 11786

3810 4002 11786

7

94

28

626

5346 1440 4944

568 1890 5001

159 amostras de líquido de ascite em 71 pacientes

93% Child-Pugh B e C; MELD 15 ± 11,4

Prevalência de PBE 23,9%

Cultural positivo em 64,7%

(Escherichia coli em 36% / K.pneumoniae em 27%)

S 80%; Sp 98,5%; VPP 96,2%; Acurácia 96%

Fitas reagentes no diagnóstico da PBE: é importante definir os pontos de corte

Araujo, Alvares-da-Silva et al, J Gastroenterol Hepatol 2008

Fitas reagentes no diagnóstico da PBE: parece ainda haver espaço para o método

Koulauouzidis, World J Gastroenterol 2011

Bactérias resistentes têm se tornado frequentes em pacientes com cirrose

Cirrose

Mais infecções, germes mais resistentes

Imunodepressão

Suscetibilidade

a infecções

Resposta

inflamatória

sistêmica

Profilaxia

antimicrobiana

Translocação

bacteriana

Inibidores de

bomba de prótons

Lutz et al, World J Hepatol 2015; Bunchorntavakul et al, World J Hepatol 2016

Sangramento

digestivo

Doença avançada

Análise da cultura de líquido de asciteno Hospital de Clínicas de Porto Alegre

• Avaliação retrospectiva (Jul11-Jun13)

• Revisadas 462 culturas de ascite positivas

• Bactérias resistentes em 38% dos casos

• Estafilococos MRSA

• Gram-negativos ESBL

• Enterococos resistentes à vancomicina

• Achado é muito preocupante nesta população

Oliveira, Alvares-da-Silva et al [submitted]

Fungos têm se tornado uma causa importante de PBE nos últimos anos

Lahmer et al, PLoS One 2016

Variável

PBE

bacteriana

(n=28)

PBE

fúngica

(n=20)

PBE

cultura

negativa

(n=48)

Ausência

de PBE (n=109)

P

PBE nosocomial 62%* 65%* 51% 45% *<0,03

Uso de antibióticos (<3m) 71%* 85%* 56% 33% *<0,03

MELD 32%* 34% 29 25 *<0,03

APACHE II 26* 26* 24 22 *<0,02

SOFA 16* 16* 14 12 *<0,02

Mortalidade 75%* 90%* 69%* 45% *p<0,001

Pacientes internados em UTI (n=205)

Candida albicans (60%), Candida glabrata (13%), Candida krusei (13%)

Albumina

1,5g/kg D1

Albumina

1,0g/kg D3

Antibiótico

5 a 14 dias

Especialmente em pacientes com alto risco: BT >4mg/dL e/ou creatinina > 1mg/dL

PBE: tratamento padrão é a associação de antibióticos e albumina

Sort et al, NEJM 1999; Sigal et al, Gut 2007; Cárdenas & Ginès, Gut 2011

Tratamento antimicrobianodeve ser adaptado à nova realidade

Mattos et al, World J Gastroenterol 2014

Peritonite bacteriana espontânea

Comunidade Cuidado de saúde Nosocomial

Betalactâmicos Carbapenêmicos

Sinais de gravidade

Não Sim

Ausência de resposta

em 48 horas

Por que não usardose menor de albumina?

Albumina

1,0g/kg D1

Albumina

0,5g/kg D3

Antibiótico

5 a 14 dias

Araujo, Alvares-da-Silva et al, Gut 2012

Desfechos Regimededosestandard(n=24)

Regimededosereduzida(n=22)

P

Respostacitológica 17(81) 18(94,7) 0,345

Insuficiênciarenal

Intra-hospitalar 10(41,7) 10(45,5) 0,999

SHRtipo1 4(16,7) 3(13,6) 0,999

Em90dias 2(13,3) 1(7,1) 0,999

Reninaplasmáticanodia7 5,5(0,97-13,7) 7,19(0,2-14,3) 0,979

Mortalidade

Intra-hospitalar 5(20,8) 6(27,3) 0,734

Em90dias 9(37,5) 8(36,4) 0,999

Os grupos eram similares no baseline em relação à idade, sexo,

Child-Pugh, MELD, PAM, creatinina, sódio, bilirrubinas, albumina e INR

Ensaio clínico randomizadoduplo-cego em pacientes com PBE

Araujo, Alvares-da-Silva et al, Gut 2012

Predição da mortalidade em pacientes com peritonite bacteriana espontânea

Poca et al, Aliment Pharmacol Ther 2016

Cirrose + PBE de alto risco

Avaliada a mortalidade hospitalar - 28% (33/118)

Desenvolvido modelo preditivo com 4 variáveis

1/[1+EXP-(-3,86 + (ureia x 0,12) + (Leucócitos x 61) - (PAM x 0,05) + (Child x 0,44))]

Mortalidade maior se índice ≥ 0,245 - 57,1%

Child-Pugh Contagem de

leucócitosUreia

Pressão

arterial

média

Tempo (meses)

AKIN MELDMortalidade

90 dias (%)p

RR

IC 95%

0 16,8 ± 5,1 20 1

1 21,6 ± 5,6 50 0,109 2,5 (0,8-7,6)

2 23,1 ± 5,6 57,1 0,042 2,85 (1,03-7,8)

3 22,8 ± 6,8 62,5 0,019 3,12 (1,2-8,08)

AKIN: Acute Kidney Injury Network

Função renal é determinante namortalidade de pacientes com PBE

Araujo & Alvares-da-Silva, Ann Hepatol 2014

Resposta apropriada

sem falência hepática

Falência hepática,

complicações, ± óbito

Cirrose

Evento

precipitante

Principal fator associado: infecção (PBE)

20% dos casos sem fator precipitante

PBE é um dos principais fatoresdesencadeantes de ACLF

Jalan et al, Gastroenterology 2014

A difícil questão do tratamentointensivo fútil em cirróticos

Debate: em quem

investir?

Prognóstico

do cirrótico

em UTI é

pobre

MELD

prévio?

Candidato a

transplante?

Tratar 3 dias,

parar se mais

de 3 órgãos

falhando

Das et al, Crit Care Med 2010; Ginès et al, J Hepatol 2011

Rifaximina vs norflaxacinona profilaxia secundária da PBE

Rifaximina 1200 mg/dia

Norfloxacino 400 mg/dia

6 meses

paracentese diagnóstica

(60 dias)paracentese diagnóstica

(180 dias)n=236

Recorrência de PBE foi menor com RIF (3,88 vs. 14,1% - p=0,04)

Mortalidade foi menor com RIF (13,7 vs. 24,4% - p=0,04)

Morte associada à encefalopatia hepática foi 3X maior com NOR

Rifaximina é superior a norfloxacino na profilaxia secundária da PBE

Elfert et al, Eur J Gastroenterol Hepatol 2016

Mensagens para guardar

• PBE é uma complicação grave

• Causa frequente de ACLF, alta mortalidade associada

• Bactérias resistentes estão mais comuns

• Diagnóstico precoce deve ser incentivado

• Fitas reagentes podem ser úteis

• Tratamento com antibióticos e infusão de albumina

• Profilaxia secundária deve ser implementada