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Daniel Céspedes Correa
Camila Insunza Milla
Miguel Jiménez Briones
Iris Morales Vásquez
Yessica Muñoz Toro
Geovanna Núnez Pérez
Santiago, 2017
FARMACOLOGÍA EN GERIATRÍA
Universidad la República
Escuela de enfermería Informe
Contenido
Introducción.....................................................................................................................................2
Cambios en la farmacocinética con la edad.....................................................................................3
Absorción de drogas....................................................................................................................3
Metabolismo y biodisponibilidad de primer paso.......................................................................3
Distribución de drogas en el cuerpo............................................................................................3
Enlace proteico............................................................................................................................4
Eliminación del medicamento.....................................................................................................5
Hígado......................................................................................................................................5
Riñón........................................................................................................................................6
Cambios en la farmacodinamia con la edad....................................................................................6
Anticoagulantes...........................................................................................................................6
Drogas cardiovasculares..............................................................................................................7
Bloqueadores de los canales de calcio.....................................................................................7
Agentes betabloqueantes.........................................................................................................7
Medicamentos activos del sistema nervioso central....................................................................8
Variabilidad en la respuesta a los medicamentos............................................................................9
Uso de medicamentos en pacientes ancianos................................................................................10
Conclusiones..................................................................................................................................12
Bibliografía....................................................................................................................................13
1
Introducción
La población mundial, de personas de 65 años o más ha aumentado rápidamente en el último
siglo y se espera un aumento adicional. La proporción de la población mundial mayor de 65 años
aumenta del 11% en 2010 al 22% en 2050 y al 32% en 2100 (Sanderson & Scherbov, 2008)
(United Nations, 2011). Por otro lado, la proporción de personas mayores de 80 años en Europa
occidental aumentará del 4% en 2010 hasta el 10% en 2050 (Jansen & Brouwers, 2012).
En nuestro país, y en el mundo, el envejecimiento de la población es el resultado de varios
factores: instalación de alcantarillado y mejora del agua potable, mejora de la calidad de los
alimentos y su preservación, mejor vivienda, educación, más atención por la condición física y
avances en las ciencias médicas (Kirkwood, 2008). Específicamente, la prevención y el
tratamiento de enfermedades infecciosas y cardiovasculares y el desarrollo de medicamentos y
técnicas de anestesiología han contribuido considerablemente al aumento de la esperanza de
vida. Se está produciendo una transición epidemiológica en las principales causas de muerte,
desde enfermedades infecciosas y enfermedades agudas a enfermedades crónicas no
transmisibles y enfermedades degenerativas. Los países desarrollados en América del Norte,
Europa y el Pacífico occidental ya se sometieron a esta transición, y otros países se encuentran
en diferentes etapas de progresión (Jansen & Brouwers, 2012). Esto representa un desafío para la
salud pública. Cada vez más personas mayores tienen varias enfermedades, correlacionadas o no,
y son tratadas con cinco medicamentos o más. En la edad avanzada, la farmacocinética y la
farmacodinamia de muchas drogas se alteran. Además, la farmacoterapia puede complicarse por
las dificultades con la obtención de medicamentos o el cumplimiento de los regímenes
2
farmacológicos. La farmacoterapia segura y efectiva sigue siendo uno de los mayores desafíos en
la medicina geriátrica.
Cambios en la farmacocinética con la edad
Con el aumento de la edad y debido al cambio en el peso corporal, muchos cambios en la
farmacocinética están presentes en muchas personas mayores.
Absorción de drogas
Los estudios farmacocinéticos sobre el efecto del envejecimiento en la absorción del fármaco
han arrojado resultados contradictorios. Varios estudios no han demostrado diferencias
relacionadas con la edad en las tasas de absorción de diferentes fármacos (Gainsborough,
Maskrey, & Nelson, 1993). Pero para fármacos absorbidos por difusión pasiva hay evidencia de
bajo grado para los cambios relacionados con la edad (Jansen & Brouwers, 2012). En general, no
se necesita adaptación de la dosis debido al proceso de envejecimiento.
Metabolismo y biodisponibilidad de primer paso
Hay una reducción en el metabolismo de primer paso con el avance de la edad, la que
probablemente se deba a una reducción de la masa hepática y, en el caso de los medicamentos de
alto aclaramiento, a la consiguiente reducción del flujo sanguíneo (Jansen & Brouwers, 2012).
La biodisponibilidad de fármacos que se someten a un amplio metabolismo de primer paso,
como los opioides y la metoclopramida, puede aumentar significativamente, por lo que se
recomienda una dosis baja de inicio (Wilkinson, 1997). Por el contrario, la activación de primer
paso de varios profármacos, como los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina,
enalapril y perindopril, podría ser más lenta o reducida (Wilkinson, 1997).
3
Distribución de drogas en el cuerpo
Con el avance de la edad ocurren grandes cambios en el volumen corporal, como una reducción
progresiva en la proporción de agua corporal total y masa corporal magra, es decir, un aumento
relativo en la grasa corporal. Los fármacos hidrofílicos tienden a tener un volumen de
distribución menor que da como resultado niveles séricos más altos en las personas mayores (por
ejemplo, gentamicina, digoxina, litio y teofilina) (Jansen & Brouwers, 2012). La consecuencia
puede ser que la dosis de carga debe ser menor que en adultos jóvenes. La reducción en volumen
de distribución de los fármacos solubles en agua tiende a equilibrarse con una reducción mayor
del aclaramiento renal, con un efecto menor sobre la semivida de eliminación. Por el contrario,
los fármacos lipofílicos (por ejemplo, benzodiazepinas, morfina y amiodarona) tienen una
solubilidad en agua menor, por lo que su volumen de distribución aumenta con la edad. El efecto
principal del aumento de este volumen es una prolongación de la vida media. Se ha observado un
aumento de volumen de distribución para medicamentos como diazepam, tiopental y lidocaína.
La consecuencia es que los pacientes mayores pueden tener efectos duraderos y efectos adversos
después del cese de la terapia (Mangoni, Jansen, & Jackson, 2009).
Enlace proteico
Los compuestos ácidos (por ejemplo, diazepam, fenitoína, warfarina, ácido acetilsalicílico) se
unen principalmente a la albúmina, mientras que los fármacos básicos (por ejemplo, lidocaína,
propranolol) se unen a la glucoproteína ácida alfa-1 (Jansen & Brouwers, 2012). Aunque no se
han observado cambios sustanciales relacionados con la edad en las concentraciones de estas dos
proteínas, la albúmina se reduce comúnmente en personas con desnutrición, caquexia o
enfermedad aguda, mientras que la glicoproteína ácida alfa-1 aumenta durante la enfermedad
aguda (Jansen & Brouwers, 2012). A pesar de que los cambios en la unión a proteínas
4
plasmáticas podrían contribuir teóricamente a las interacciones farmacológicas o los efectos
fisiológicos de los fármacos altamente ligados a proteínas, su relevancia clínica es limitada para
la mayoría de los fármacos (Benet & Hoener, 2002). Sin embargo, para algunos medicamentos,
por ejemplo, la fenitoína, los efectos de los medicamentos se pueden potenciar y se puede
observar más reacciones adversas con bajas concentraciones de albúmina (Musteata, 2012).
Eliminación del medicamento
Hígado
La eliminación del fármaco por el hígado depende de la capacidad del hígado para metabolizar el
fármaco a partir de la sangre que pasa a través del órgano y el flujo sanguíneo hepático. Los
medicamentos se pueden clasificar en tres grupos según su índice de extracción (E): alto (E> 0.7,
como dextropropoxifeno, lidocaína, petidina y propranolol), intermedio (E 0.3-0.7, como ácido
acetilsalicílico, codeína, morfina, y triazolam) y una baja relación de extracción (E <0,3, como
carbamazepina, diazepam, fenitoína, teofilina y warfarina) (Jansen & Brouwers, 2012). Cuando
E es alto, el aclaramiento está limitado por el flujo sanguíneo. Cuando E es baja, los cambios en
el flujo sanguíneo producen pequeños cambios en el aclaramiento. Por lo tanto, la reducción del
flujo sanguíneo hepático con el envejecimiento afecta principalmente al aclaramiento de
fármacos con una alta relación de extracción (Jansen & Brouwers, 2012). De mucha mayor
importancia es la reducción en el volumen del hígado hasta un 30% en el rango de edad adulta.
Esto da como resultado una reducción en el aclaramiento de una magnitud similar (Zeeh & Platt,
2002). Varios estudios han demostrado reducciones significativas relacionadas con la edad en el
aclaramiento de muchos fármacos metabolizados por vías de fase 1 en el hígado, que involucran
reacciones tales como oxidación y reducción (Jansen & Brouwers, 2012). La cantidad total de
enzimas metabolizadoras de citocromo P 450 disminuye en pacientes mayores de 70 años con
5
aproximadamente 30% (Sotaniemi, Arranto, Pelkonen, & Pasanen, 1997). Por el contrario, las
vías de fase 2 (p. Ej., Glucuronidación) no parecen verse afectadas significativamente (Zeeh &
Platt, 2002). Sin embargo, en general, la reducción en el aclaramiento hepático no tiene
relevancia clínica y no es necesaria la reducción de la dosis.
Riñón
La reducción relacionada con la edad en la tasa de filtración glomerular afecta el aclaramiento de
muchos fármacos como los antibióticos solubles en agua, diuréticos, digoxina, betabloqueantes
solubles en agua, litio, fármacos antiinflamatorios no esteroideos y fármacos anticoagulantes más
nuevos como dabigatrán y rivaroxabán (Jansen & Brouwers, 2012). La importancia clínica de
tales reducciones de la excreción renal depende de la probable toxicidad del fármaco. Es
probable que los medicamentos con un índice terapéutico estrecho, como los antibióticos
aminoglucósidos, la digoxina y el litio, tengan efectos adversos graves si se acumulan solo
marginalmente más de lo esperado (Matsushita, Mahmoodi, & Woodward, 2012).
Cambios en la farmacodinamia con la edad
Los estudios de sensibilidad a los medicamentos requieren la medición de las concentraciones de
fármaco en plasma, así como la medición de los efectos de los fármacos. La farmacodinámica
está determinada por las concentraciones del fármaco en el receptor, las interacciones del
receptor del fármaco (variaciones en el número de receptores, la afinidad del receptor, la
respuesta del segundo mensajero y la respuesta celular) y la regulación homeostática. Pocos
datos están disponibles sobre las diferencias farmacodinámicas en personas muy mayores
6
Anticoagulantes
Varios estudios han demostrado que la frecuencia de eventos hemorrágicos asociados con el
tratamiento con anticoagulantes aumentan con la edad (Bowie & Slattum, 2007). Existe
evidencia de una mayor inhibición de la síntesis de factores de coagulación dependientes de
vitamina K activados en concentraciones plasmáticas similares de warfarina en pacientes de edad
avanzada en comparación con pacientes jóvenes (Leendertse, Egberts, Stoker, & Van Den Bemt,
2008). Si se prescribe a los ancianos, se deben usar las dosis apropiadas (Bauersachs, 2012).
Drogas cardiovasculares
Bloqueadores de los canales de calcio
Aunque los sujetos ancianos son menos sensibles a los efectos del verapamilo en la conducción
cardíaca, las personas mayores muestran una mayor caída en la presión arterial y la frecuencia
cardíaca en respuesta a una dosis dada de verapamilo (Bowie & Slattum, 2007). Esto podría
explicarse por una mayor sensibilidad a los efectos inotrópicos y vasodilatadores negativos del
verapamilo, así como a la disminución de la sensibilidad del barorreceptor. El diltiazem también
muestra cambios en el metabolismo relacionados con la edad, pero estos cambios no parecen
afectar la presión sanguínea o la respuesta de la frecuencia cardíaca (Montamat & Abernethy,
1989). La administración de diltiazem como inyección en bolo provoca una mayor prolongación
del intervalo PR (efecto dromotrópico) en sujetos jóvenes que en ancianos (Mangoni, Jansen, &
Jackson, 2009).
Las dihidropiridinas inicialmente tienen un mayor efecto sobre la presión arterial en personas de
edad avanzada, posiblemente debido a una disminución relacionada con la edad en la respuesta
del barorreceptor. El mayor efecto puede ser transitorio y desaparece en aproximadamente 3
meses (Bowie & Slattum, 2007).
7
Agentes betabloqueantes
La reducción de la función del adrenorreceptor β se observa en la edad avanzada. Tanto β-
agonista como β-antagonista muestran respuestas reducidas con la edad (Bowie & Slattum,
2007). Esto es secundario a una función del receptor β alterada debido a variaciones en la
confirmación del receptor, alteraciones en la afinidad de unión a la subunidad de nucleótidos de
guanina, o regulación a la baja del receptor. El número total de receptores parece mantenerse,
pero los eventos posteriores a los receptores se modifican debido a las alteraciones del entorno
intracelular. Por otro lado, la capacidad de respuesta de los α-adrenoreceptores se conserva con
el avance de la edad (Jansen & Brouwers, 2012).
Medicamentos activos del sistema nervioso central
Muchas drogas que afectan el sistema nervioso central causan una respuesta exagerada en las
personas mayores. Los pacientes ancianos son particularmente vulnerables a los efectos adversos
de los antipsicóticos, como las alteraciones motoras extrapiramidales, las arritmias y la
hipotensión postural (Jansen & Brouwers, 2012). Los agentes con efectos anticolinérgicos
también pueden afectar la cognición y la orientación en pacientes con déficit colinérgico, como
los que padecen la enfermedad de Alzheimer. La edad avanzada también se asocia con una
mayor sensibilidad a los efectos del sistema nervioso central de las benzodiazepinas. La
influencia postural se incrementa y es más probable que los pacientes pierdan el equilibrio
después de la administración de triazolam (Robin, y otros, 1996). Los efectos sedantes del
midazolam son mucho más fuertes con la dosis habitual dada (Albrecht, Ihmsen, & Hering,
1999). Se desconocen los mecanismos exactos responsables de la mayor sensibilidad a estos
medicamentos con el envejecimiento. Sin embargo, las drogas pueden penetrar el SNC más
fácilmente con el avance de la edad. Por ejemplo, la actividad funcional de la bomba de eflujo de
8
la glicoproteína P en la barrera hematoencefálica se ve reducida por el envejecimiento
(Toornvliet, van Berckel, & Luurtsema, 2006). Las diferencias informadas para las
benzodiazepinas podrían deberse a diferencias en la distribución del fármaco al SNC.
Los agentes anestésicos generalmente muestran un aumento en la sensibilidad en los ancianos.
Por ejemplo, la sensibilidad al propofol aumenta con la edad (Kazama, Takeuchi, & Ikeda,
2000). Los bloqueadores neuromusculares no muestran una mayor sensibilidad, los menores
requisitos de dosificación se deben principalmente a una farmacocinética alterada (Kazama,
Takeuchi, & Ikeda, 2000) (Scott & Stanski, 1987). La sensibilidad de los opiáceos aumenta en
aproximadamente un 50% en personas de edad avanzada.
Variabilidad en la respuesta a los medicamentos
Las personas mayores muestran una considerable variabilidad en las respuestas a los
medicamentos, así como efectos beneficiosos como efectos adversos (McLachlan, Hilmer, & Le
Couteur, 2009). Los pacientes pueden beneficiarse de antipsicóticos para el delirio y síntomas
conductuales y psicológicos en la demencia. Muchos otros antipsicóticos no muestran beneficio,
pero tienen efectos adversos (Kleijer, Van Marum, & Egberts, 2009). Aproximadamente la mitad
de los pacientes tratados con haloperidol sufren alteraciones motoras extrapiramidales,
independientemente de la dosis diaria o de la concentración sérica de haloperidol (Knol, van
Marum, Jansen, Egberts, & Schobben, 2011). Un cambio en los factores farmacogenéticos no
estaba presente. Otro ejemplo es la respuesta variable en anticoagulantes. La edad, el peso y el
genotipo de los determinantes farmacocinéticos y farmacodinámicos representan alrededor del
60% de la variabilidad en los requerimientos de dosis de warfarina (Beinema, Brouwers,
Schalekamp, & Wilffert, 2008) (Knol, van Marum, Jansen, Egberts, & Schobben, 2011) (Miao,
9
Yang, Huang, & Shen, 2007). La variabilidad en la respuesta al fármaco es multifactorial y la
consecuencia de los cambios en la función del órgano, la composición corporal, la respuesta pos
receptor, la reserva homeostática y la enfermedad comórbida (Evans & McLeod, 2003) (Hilmer,
McLachlan, & Le Couteur, 2007). Además, los factores farmacogenéticos pueden también
afectar. La fragilidad se reconoce cada vez más como un fenotipo que predice resultados de salud
adversos en personas mayores (Fried, Tangen, & Walston, 2001). La inflamación asociada con la
fragilidad tiene el potencial de alterar significativamente el transportador de fármacos y la
expresión de la enzima metabolizante, lo que contribuye a la variabilidad del aclaramiento del
fármaco (Morgan, Goralski, & Piquette-Miller, 2008). Los cambios en la expresión génica
implican una fracción muy pequeña de genes (Zahn JM, 2007).
Uso de medicamentos en pacientes ancianos
Los pacientes de edad avanzada a menudo sufren de varios trastornos crónicos y, en
consecuencia, usan más drogas que cualquier otro grupo de edad (Bauersachs, 2012). En la
mayoría de los países desarrollados, aproximadamente 2/3 de la población ≥65 años toman
medicamentos recetados y de venta libre (Bowie & Slattum, 2007). En un momento dado, una
persona mayor promedio usa 4-5 medicamentos recetados y dos medicamentos de venta libre y
llena de 12 a 17 recetas por año (Mangoni, Jansen, & Jackson, 2009). El paciente anciano frágil
usa a menudo más de cinco drogas diferentes.
Muchos residentes de hogares de ancianos usan antipsicóticos y sedantes-hipnóticos, diuréticos,
analgésicos antihipertensivos, medicamentos cardíacos y antibióticos. Los medicamentos
psicoactivos se prescriben para ~ 65% de los pacientes de hogares de ancianos y para ~ 55% de
los pacientes de cuidados residenciales; ~ 7% de los pacientes en hogares de ancianos reciben ≥3
10
medicamentos psicoactivos al mismo tiempo. Los pacientes de la comunidad usan analgésicos,
diuréticos, medicamentos cardiovasculares y sedantes con mayor frecuencia (Bowie & Slattum,
2007). Las personas mayores usan medicamentos OTC para tratar dolencias menores como
dolor, estreñimiento, resfríos y síntomas gastrointestinales (Francis, Barnett, & Denham, 2005).
Los medicamentos de venta libre más comúnmente utilizados son paracetamol, antihistamínicos
y medicamentos para las afecciones gástricas, como los antagonistas del receptor H2 y los
inhibidores de la bomba de protones. Existen preocupaciones con respecto a la seguridad de
estos medicamentos, especialmente en pacientes de edad avanzada. En particular, los sedantes
pueden aumentar el riesgo de caídas. El uso de medicamentos múltiples aumenta el riesgo de
interacciones entre medicamentos y efectos adversos. Los diversos grados de insuficiencia
hepática y renal y la posibilidad de un mayor efecto farmacodinámico de los sedantes en las
personas mayores pueden hacer que los medicamentos sin receta, incluso con dosis bajas, sean
nocivos. Muchas personas mayores usan medicamentos OTC para mejorar su sueño. Los riesgos
asociados con este uso no han sido examinados (Francis, Barnett, & Denham, 2005).
La documentación de medicamentos sin receta en registros médicos es poco común. Solo el 5%
de éstos, utilizados por los pacientes antes y durante la hospitalización, se registraron en los
cuadros de fármacos (Oborne & Luzac, 2005). Pedir a los pacientes de edad avanzada,
especialmente a los admitidos en hospitales, que usen medicamentos de venta libre es importante
para evitar las interacciones farmacológicas de doble receta y clínicamente relevantes. No solo
los antihistamínicos y lo sedantes pueden causar estas interacciones, sino también medicamentos
a base de hierbas como la hierba de San Juan. La hierba de San Juan se usa para tratar los
síntomas depresivos (Huang SM, 2004). La disponibilidad cada vez mayor de medicamentos de
venta libre claramente tiene beneficios. Sin embargo, los prescriptores siempre deben prestar
11
mucha atención al uso concomitante de éstos medicamentos para minimizar las reacciones
adversas a los medicamentos.
12
Conclusiones
Las personas mayores tienen una carga de enfermedad significativamente mayor en comparación
con los adultos más jóvenes, y consumen casi la mitad de los gastos totales de medicamentos.
Debido a los cambios en la farmacocinética y la farmacodinamia con el envejecimiento y al
aumento del riesgo de interacciones, es necesario realizar más estudios clínicos y de observación
en los ancianos.
La prescripción para pacientes geriátricos requiere una comprensión de la eficacia de la
medicación en personas mayores frágiles, la evaluación del riesgo de eventos adversos, una
decisión sobre el régimen de dosis y un control cuidadoso de la respuesta del paciente. Esto
requiere la evaluación de la evidencia de los ensayos clínicos, la aplicación de la evidencia a las
personas mayores frágiles a través de una comprensión de los cambios en la farmacocinética y la
farmacodinamia, y la atención a los problemas de gestión de medicamentos.
Dado que la mayoría de las enfermedades ocurre en las personas mayores, y que las personas
mayores son los principales receptores de la terapia farmacológica en el mundo occidental, una
mayor investigación y una mejor base de pruebas es esencial para guiar a los médicos que
manejan pacientes geriátricos.
13
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