Aus der Neurologischen Klinik

des St. Josef-Hospitals Bochum -Universitätsklinik-

der Ruhr-Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. med. H. Przuntek

______________________________________________________

Validierung des 13C-Na-Oktanoat-Atemtests [OAT] zur Beurteilung des Einflusses der gastralen Motilität

auf die Pharmakokinetik des L-Dopa mittels der isotopenselektiven nicht-dispersiven Infrarotspektrometrie

[NDIRS]

Inaugural-Dissertation zur

Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer

Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum

vorgelegt von

Jörg Wieczorek aus Witten

2004

1

Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr

1. Referent: : Prof. Dr. med. T. Müller

2. Referent: : PD Dr. med. F. Schmitz

Tag der mündlichen Prüfung: 18.01.2005

2

Diese Arbeit widme ich in Dankbarkeit

meinen Eltern

3

INHALTSVERZEICHNIS

Teil 1 Einleitung

1.1. Einführung _____________________________________________ 8

1.2. Parkinson-Syndrom ______________________________________ 9

1.2.1. Epidemiologie __________________________________________ 9

1.2.2. Pathologische Charakteristika ______________________________ 9

1.2.3. Ätiologie und Pathogenese _________________________________ 12

1.2.4. Klinische Symptomatik ___________________________________ 14

1.2.5. Diagnose _______________________________________________ 16

1.2.6. Therapie _______________________________________________ 16

1.2.6.1. L-Dopa ________________________________________________ 18

1.3. Gastrale Motilität ________________________________________ 20

1.3.1. Physiologie der Magenentleerung ___________________________ 20

1.3.2. Steuerung der Magenentleerung ____________________________ 22

1.3.2.1. Myogene Steuerung der Magenentleerung ____________________ 23

1.3.2.2. Neuronale Steuerung der Magenentleerung ____________________ 24

1.3.2.3. Hormonelle Steuerung der Magenentleerung __________________ 25

1.3.3. Pathologische Magenentleerung ____________________________ 25

1.3.4. Messung der gastralen Motilität _____________________________ 26

1.3.4.1. Prinzip des 13C-Oktansäure-Atemtests ________________________ 26

1.3.4.2. Verfahren zur gastralen Motilitätsmessung ____________________ 28

Teil 2 Patienten und Methodik

2.1. Probanden und Patienten __________________________________ 34

2.1.1. Patientenkollektiv ________________________________________ 34

2.1.1.1. Einschlusskriterien _______________________________________ 34

2.1.1.2. Ausschlusskriterien ______________________________________ 34

2.1.2. Kontrollkollektiv ________________________________________ 35

2.1.2.1. Einschlusskriterien _______________________________________ 35

2.1.2.2. Ausschlusskriterien ______________________________________ 35

2.1.3. UPDRS ________________________________________________ 36

2.2. Methodik ______________________________________________ 36

4

2.2.1. Durchführung ___________________________________________ 36

2.2.2. Prinzip und Durchführung der Levodopa-Bestimmung und der

3-OMD-Bestimmung _____________________________________ 37

2.2.3. 13C-Oktanoat-Atemtest ____________________________________ 38

2.2.3.1. Isotopenselektive nicht-dispersive Infrarotspektrometrie (NDIRS) __ 38

2.2.3.1.1. Funktionsprinzip ________________________________________ 38

2.2.3.2. Testmahlzeit ____________________________________________ 40

2.2.3.3. Sicherheit stabiler Isotope _________________________________ 41

2.2.3.4. Herstellung von 13C-markierten Kohlenstoff-Verbindungen _______ 41

2.2.4. Mathematische und statistische Auswertung der Ergebnisse ______ 42

2.2.4.1. Mathematische Auswertung ________________________________ 42

2.2.4.1.1. 13C-Oktanoat-Atemtest ____________________________________ 42

2.2.4.1.2. L-Dopa-Plasmaspiegelwerte _______________________________ 43

2.2.4.2. Statistische Auswertung ___________________________________ 44

2.2.4.3. Genehmigungen _________________________________________ 44

Teil 3 Ergebnisse

3.1. Allgemeine statistische Parameter der Gruppen ________________ 45

3.1.1. Kontrollkollektiv ________________________________________ 45

3.1.2. Patientenkollektiv ________________________________________ 46

3.1.2.1. Allgemeine Statistik des Patientenkollektivs ___________________ 46

3.1.2.2. Schweregrad der Erkrankung _______________________________ 47

3.1.2.2.1. Einteilung nach der modifizierten Hoehn&Yahr-Skala des UPDRS _ 47

3.1.2.2.2. Einteilung nach UPDRSgesamt _______________________________ 48

3.1.3. Einflussfaktoren _________________________________________ 48

3.1.3.1. Geschlecht _____________________________________________ 48

3.1.3.2. Alter __________________________________________________ 50

3.1.3.3. Größe, Gewicht, BMI _____________________________________ 51

3.1.4. L-Dopa-Gruppe _________________________________________ 52

3.2. Analytische Statistik _____________________________________ 55

3.2.1. Abhängigkeit der Magenentleerung von klinischen Parametern ____ 55

3.2.1.1. Kontrollkollektiv vs. Patientenkollektiv ______________________ 55

3.2.1.2. Abhängigkeit der gastralen Motilität von klinischen Parametern ___ 58

5

3.2.1.2.1. Hoehn&Yahr ___________________________________________ 58

3.2.1.2.2. UPDRSgesamt ____________________________________________ 59

3.2.1.3. Abhängigkeit der gastralen Motilität von Krankheitsvariablen _____ 60

3.2.1.3.1. Subscore UPDRS 22 (Rigor) _______________________________ 61

3.2.1.3.2. Subscore UPDRS 20+21 (Tremor) __________________________ 61

3.2.1.3.3. Primärsymptom Tremor ___________________________________ 62

3.2.2. Einfluss von L-Dopa auf die Magenentleerung _________________ 63

3.2.3. Zusammenhang der gastralen Motilität und L-Dopa-

Pharmakokinetik ________________________________________ 64

3.2.4. Zusammenhang zwischen der L-Dopa-Pharmakokinetik und

dem Alter ______________________________________________ 66

Teil 4 Diskussion

4.1. Methodendiskussion ______________________________________ 67

4.1.1. Motilitätsmessung _______________________________________ 67

4.1.1.1. 13C-Oktansäure-Atemtest __________________________________ 67

4.1.1.2. Funktions-Szintigraphie vs. 13C-Oktanoat-Atemtest _____________ 67

4.1.1.3. NDIRS vs. IRMS ________________________________________ 68

4.1.2. Einflussfaktoren auf die Magenmotilität ______________________ 69

4.1.2.1. Physische Konstitution ____________________________________ 69

4.1.2.2. Geschlecht _____________________________________________ 69

4.1.2.3. Alter __________________________________________________ 70

4.1.2.4. Bewegungseinfluss _______________________________________ 70

4.1.3. L-Dopa-Plasmaspiegelbestimmung __________________________ 71

4.2. Ergebnisdiskussion _______________________________________ 72

4.2.1. Einfluss von L-Dopa auf die Magenentleerung _________________ 72

4.2.2. Veränderungen der gastralen Motilität beim Parkinson-Syndrom ___ 73

4.2.3. Einfluss der gastralen Motiliät auf die Pharmakokinetik

des L-Dopa _____________________________________________ 76

6

5. Zusammenfassung 78

6. Literaturverzeichnis 81

7 Anhang 113

8. Danksagung 127

9. Lebenslauf 128

7

Abkürzungsverzeichnis 3-OMD 3-O-Methyldopa

AUC* area under curve

BMI body mass index

BMR basic metabolism rate

Cmax maximale Plasmakonzentration

COMT Catechol-0-Methyl-Transferase

cPDR prozentuale kumulative Wiederfindungsrate

DOB delta over baseline

EGG Elektrogastrographie

ENS enterisches Nervensystem

GEC gastric emptying coefficient

H&Y Hoehn&Yahr

HPLC HighPerformance Liquid Chromatographie

IRIS InfraRot Isotopen Analysator

IRMS Isotopenverhältnis-Massenspektrometrie

k1 Resorptions-Konstante

L-Dopa Levodopa, 3,4-Dihydroxyphenyl-L-Alanin

MAO-B Monoaminooxidase B

MMC migrierender myoelektrischer Komplex

MPP+ 1-Methyl-4-Phenyl-Pyridiniumion

MPTP 1-Methyl-4-Phenyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridin

NDIRS Isotopenselektive, nicht-dispersive Infrarotspektrometrie

PDR prozentuale Wiederfindungsrate

t½b durch Atemtest ermittelte Magenentleerunshalbwertzeit

tlagb durch Atemtest ermittelte Dauer der lag Phase

tmaxb durch Atemtest ermittelter Zeitpunkt der maximalen Magenent-

leerung

UPDRS Unified Parkinson’s Disease Rating Scale

ZNS zentrales Nervensystems

Es werden die SI-Einheiten (Système International d´Unités) und deren abgeleitete

Größen benutzt. Weitere Abkürzungen richten sich nach den von der IUPAC (Interna-

tional Union of Pure and Applied Chemistry) empfohlenen Größen und Einheiten.

8

Teil 1 Einleitung

1.1. Einführung

Schon 1817 beschrieb James Parkinson die gastrointestinalen Symptome des nach ihm

benannten Parkinson-Syndroms: „The bowels, which had been all along torpid, now, in

most cases, demand stimulating medicines of very considerable power: the expulsion of

the fæces from the rectum sometimes requiring mechanical aid. (...) so much are the

actions of the muscles of the tongue, pharynx, &c. impeded by impaired action and per-

petual agitation, that the food is with difficulty retained in the mouth until masticated;

and then as difficulty swallowed. (...) the saliva fails of being directed to the back part

of fauces, and hence is continually draining from the mouth.“ (PARKINSON 1817).

In einer Vielzahl von Studien sind seitdem eine Magenatonie und eine reduzierte Ma-

genmotilität anhand von Leitsymptomen (dyspeptische Beschwerden, Völlegefühl, epi-

gastrisches Druckgefühl und rezidivierendes Erbrechen) und anderen indirekten Zei-

chen beschrieben worden. Bisher sind nur wenige Daten über den direkten Nachweis

einer gastralen Motilitätsstörung im Zusammenhang mit der 3,4-Dihydroxyphenyl-L-

Alanin (L-Dopa)-Konzentration im Plasma verfügbar. In dieser Studie wird mit dem

nicht-invasiven, strahlungsfreien 13C-Oktanoat-Atemtest die Magenmotilität bei Patien-

ten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom untersucht. Parallel dazu wird die L-Dopa-

Konzentration im Plasma bestimmt. Es soll untersucht werden, ob ein Zusammenhang

zwischen Magenentleerung und L-Dopa-Pharmakokinetik besteht.

9

1.2. Parkinson-Syndrom

1.2.1. Epidemiologie

Die Zahl der an Parkinson-Syndrom Erkrankten wird in Deutschland auf etwa 150.000

bis 200.000 geschätzt. Durch bessere Frühdiagnostik und einer allgemein steigenden

Lebenserwartung ist mit einer steigenden Inzidenz dieser Erkrankung zu rechnen

(VIEREGGE 1990). Das Parkinson-Syndrom gehört zu den häufigsten neurodegenerati-

ven Erkrankungen. Die Prävalenzrate beträgt in Europa und Nordamerika 0,1-0,2 % und

nimmt im Alter stark zu. Bei den 55- bis 64-jährigen beträgt sie 0,3 %, 1,0 % bei den

65- bis 74-jährigen, 3,1 % bei den 75- bis 84-jährigen und 4,3 % bei den 85- bis 94-

jährigen (DERIJK ET AL. 1995). Im Vergleich von fünf europäischen Ländern konnten

diese Ergebnisse bestätigt werden (DERIJK ET AL. 1997). 80 % der Patienten sind älter

als 65 Jahre (KURTZKE ET KURLAND 1977). In China und Japan beträgt die Prävalenz

dagegen nur 0,05 % (HARADA ET AL. 1983). Besonders niedrige Prävalenzraten wurden

für die schwarze Bevölkerung Afrikas und der USA gefunden (KESSLER 1978, TEKLE-

HAIMANOT ET AL. 1990). Leider liegen keine Migrationsstudien vor, die der Frage nach-

gehen, welches Risiko eine Population in eine neue Umgebung mitbringt.

Bei Männern und Frauen finden sich die gleichen Prävalenzraten (SUTCLIFFE ET AL.

1985, GRANIERI ET AL. 1991). Es besteht kein Unterschied zwischen verschiedenen so-

zialen Schichten oder zwischen der Stadt- und Landbevölkerung. Die Mortalität ist

zwei- bis fünfmal so hoch wie bei gleichaltrigen Kontrollpersonen (LOUIS ET AL. 1997,

LANG ET AL. 1998). Ausgehend von der momentanen Entwicklung rechnet man damit,

dass neurodegenerative Erkrankungen im Jahr 2040 die cancerösen Erkrankungen als

zweithäufigste Todesursache bei älteren Menschen abgelöst haben werden (LILIENFELD

ET AL. 1993).

1.2.2. Pathologische Charakteristika

Das Parkinson-Syndrom ist eine Erkrankung, die das extrapyramidale System befällt.

Die Vermittlung zwischen Großhirn und alpha-Motoneuronen läuft über viele synapti-

sche Verbindungen zwischen Neuronen in verschiedenen Kernen des Gehirns. Insbe-

sondere sind dies die Kerne der Basalganglien und die mit diesen assoziierten Kernge-

biete (Striatum, d. h. Nucleus caudatus und Putamen, Pallidum, Substantia nigra, Nuc-

10

leus subthalamicus). Die Verschaltung der Basalganglien folgt dem folgenden groben

Schema:

Das Striatum erhält afferente Impulse vom assoziativen Kortex, motorischem Kortex,

Thalamus und Substantia nigra. Die efferenten Impulse des Striatums wirken - über die

Freisetzung des überwiegend hemmenden Neurotransmitters GABA (Gammaaminobut-

tersäure) - auf das Pallidum und die Substantia nigra. Von dort bestehen, über die Zwi-

schenstation Thalamus, Verbindungen zum Kortex. Man kann also von einer Schleife

sprechen, ausgehend von der Hirnrinde, über das Striatum zu Pallidum und Substantia

nigra und weiter über den Thalamus zurück zum Kortex in das supplementär-

motorische und das primär motorische Areal (TREPEL 1995).

Abb. 1 Schema zur großen Schleife Hirnrinde - Basalganglien - Thalamus - motorische

Rindenfelder, mit den wichtigsten Verschaltungen zwischen den Teilzentren der Basal-

ganglien. Die Neurone der Basalganglien sind fast ausschließlich inhibitorisch (blau),

mit GABA als Transmitter. Exzitatorische Neuronen (rot). Aus: K. GOLENHOFEN:

PHYSIOLOGIE; MÜNCHEN 1997

Neuropathologisch ist das Parkinson-Syndrom unter anderem durch eine Degeneration

dopaminerger Neurone gekennzeichnet. Hauptsächlich sind Neurone des ventro-

lateralen Anteils der Subtantia nigra, welche auf das Putamen (Striatum) projizieren,

betroffen (GIBBS ET LEE 1991). Neben diesen dopaminergen Systemen sind auch andere

11

neuronale Systeme betroffen, so z. B. das noradrenerge System mit dem Locus coeru-

leus und dem dorsalen Vaguskern, das serotonerge und das cholinerge System mit dem

Nucleus basalis Meinert, dem Hypothalamus, dem zerebralen Kortex und zentrale und

periphere Anteile des autonomen Nervensystems (DEL TREDICI ET AL. 2002, RIESS ET

AL. 1999, AGID 1991, JELLINGER 1984, 1987). Es konnte gezeigt werden, dass neuronale

Zellen bestimmte Strukturen aufweisen müssen, im Sinne einer selektiven Vulnerabili-

tät, um in den Krankheitsprozess mit einbezogen zu werden (BRAAK ET AL. 2000).

Die Degeneration der Neurone der Subtantia nigra ruft einen starken Abfall der Dopa-

minkonzentration in diesem Bereich hervor. Dadurch kommt es zu einer funktionellen

Überaktivität striataler cholinerger Interneurone, und das Zusammenspiel der Transmit-

ter gerät in ein Ungleichgewicht. Hieraus resultieren motorische Störungen (DENGLER

1995, SCHMIDT 1994). Normalerweise befinden sich 80 % des Dopamins in den Basal-

ganglien, die wiederum nur 0,5 % des Gesamtgewichts des Gehirns ausmachen (ILLERT

1994). Symptome treten aber erst auf, wenn 60-70 % der Dopamin produzierenden Zel-

len ausgefallen sind und 80 % des striatalen Dopamins fehlt (HORNYKIEWICZ ET AL.

1986). Es wird angenommen, dass die Degeneration schon Jahre vor Auftreten der ers-

ten Symptome beginnt (CALNE ET AL. 1985, DEXTER ET AL. 1986, CALNE ET EISEN

1990). Bis zur Ausprägung der ersten Symptome wird der Dopaminmangel wahrschein-

lich durch eine Steigerung der Dopaminsynthese pro Zelle (AGID ET AL. 1971, SPINA ET

COHEN 1989, LEWITT ET AL. 1992) und durch eine erhöhte Empfindlichkeit der postsy-

naptischen Dopaminrezeptoren ausgeglichen (MCGEER ET AL. 1977).

Ein weiteres neuropathologisches Korrelat sind die Lewy-Körperchen (LANG ET AL.

1998). Bei Vorliegen einer Degeneration der Substantia nigra lassen sich in 80 % der

Fälle diese Einschlusskörperchen finden. Sie finden sich aber auch bei anderen degene-

rativen Krankheiten wie z. B. dem Morbus Alzheimer, der corticobasalen Degeneration,

der Motorneuronen-Erkrankung, der Ataxia teleangietasia und der Hallervorden-Spatz-

Erkrankung (RAIPUT ET AL. 1991). Es handelt sich dabei um eosinophile, konzentrische,

zytoplasmatische Einschlüsse in noch vitalen Nervenzellen der Substantia nigra (RIEDE

ET SCHÄFER 1993). In den Lewy-Körperchen befinden sich unter anderem das Stress-

protein Ubiquitin und α-Synuklein (SPILLANTINI ET AL. 1997). Lewy-Körperchen finden

sich beim Parkinson-Syndrom aber auch außerhalb der Substantia nigra, so z. B. in be-

stimmten Regionen des limbischen Systems, im Locus coeruleus, im Raphe nuclei, im

Nucleus basalis Meynert, im Thalamus, im Hypothalamus, im zerebralen Neokortex

und in Zentren zur Regulation autonomer Funktionen (LANG ET AL. 1998, BRAAK ET AL.

12

1997, GIBB UND LEES 1988). Bei den neuropathologischen Untersuchungen von Patien-

ten ohne Parkinson-Syndrom nahm das Auftreten von Lewy-Körperchen von 3,8 % auf

12,8 % zwischen dem 60. und 90. Lebensjahr zu. Begleitende pathologische Verände-

rungen deuten an, dass diese Lewy-Körperchen Zeichen eines präsymptomatischen Sta-

diums des Parkinson-Syndrom sind (LANG ET AL. 1998).

1.2.3. Ätiologie und Pathogenese

Die Ätiologie des Parkinson-Syndrom ist nach wie vor nicht geklärt. Momentan geht

man von einer multifaktoriellen Genese der Erkrankung aus. Kontrovers diskutiert wird

der jeweilige Beitrag von genetischen Einflüssen und Umwelteinflüssen.

Eine große Rolle scheinen Alterungsvorgänge zu spielen. Es zeigt sich ein deutlicher

Zusammenhang zwischen höherem Alter und Erkrankungswahrscheinlichkeit. So be-

trägt das durchschnittliche Erkrankungsalter ungefähr 60 Jahre. Ca. 1,4 % der Europäer

und US-Amerikaner über 55 Jahren leiden unter dieser Krankheit (DERIJK ET AL. 1995).

MCGEER zeigte 1971, dass es mit zunehmendem Alter zu einem Absinken der Tyrosin-

hydroxylase-Aktivität kommt. Tyrosinhydroxylase ist der limitierende Faktor bei der

Umwandlung von Tyrosin zu Dopamin in der Katecholamin-Synthese. Durch einen

Rückgang dieses Enzyms kommt es somit zu einer Verringerung der Dopaminkon-

zentration.

Es zeigt sich, dass eine positive Familien-Anamnese einen starken Risikofaktor darstellt

(SEMCHUK ET AL. 1993, TAYLOR ET AL. 1999). So zeigt sich, dass erstgradig Verwandte

von Patienten mit Parkinson-Syndrom ein um 1,5 bis 9,5mal erhöhtes Risiko haben an

einem Parkinson-Syndrom zu erkranken (TAYLOR ET AL. 1999, MARTILLA 1989,

ALONSO ET AL. 1986, MARDER ET AL. 1996, PAYAMI 1994, VIEREGGER 1995). Des Wei-

teren zeigt sich, dass 16 bis 27,5 % der Patienten mit Parkinson-Syndrom einen Ver-

wandten mit Parkinson-Syndrom haben. 6,8 bis 16 % der Patienten mit Parkinson-

Syndrom haben einen erkrankten Elternteil oder erkrankten Geschwisterteil (SEMCHUK

ET AL. 1993, TAYLOR ET AL. 1999, MARDER ET AL. 1996, PAYAMI ET AL.1994, MARTIN

ET AL. 1973, LAZZARINI ET AL. 1994). Der Mehrzahl der Patienten mit Parkinson-

Syndrom liegt ein polygener Erbgang zu Grunde. Allerdings wurden in den letzten Jah-

ren einige größere Parkinson-Familien mit autosomal-dominatem, beziehungsweise

rezessivem Erbgang beschrieben. Diese ermöglichen eine Kartierung der betroffenen

Genorte im menschlichen Genom (RIESS ET AL. 1999). Die Genorte, die für das Parkin-

13

son-Syndrom entdeckt sind, werden nach der zeitlichen Reihenfolge ihrer Lokalisation

mit PARK1, 2, 3 und 4 bezeichnet, der Vererbungsmodus wird dabei nicht berücksich-

tigt.

1996 wurde in einer großen italienisch-amerikanischen Familie der Genort PARK1 ge-

funden. Es handelt sich dabei um eine autosomal dominante Form des Parkinson-

Syndroms (POLYMEROPOULOS ET AL. 1997). Eine ähnliche Mutation wurde 1998 in ei-

ner deutschen Familie entdeckt (KRÜGER ET AL. 1998). Bei beiden Familien war es zu

einer Mutation des α-Synuklein-Moleküls gekommen. α-Synuklein scheint im Vesi-

keltransport der präsynaptischen axonalen Endigungen eine Rolle zu spielen. Der Trans-

port scheint bei den Betroffenen gestört zu sein, da die mutierten α-Synuklein-Moleküle

miteinander aggregieren und amyloid-ähnliche Filamente bilden (CONWAY ET AL. 2000,

ENGELENDER ET AL. 1999). Es konnte mittlerweile gezeigt werden, dass α-Synuklein ein

wesentlicher Bestandteil der Lewy-Körperchen ist (SPILLANTINI ET AL. 1997). Lewy-

Körperchen lassen sich aber auch bei 80 % der Patienten mit Parkinson-Syndrom ohne

diese Mutation finden.

Eine weitere Mutation für Parkin (PARK2), hauptsächlich in Japan beschrieben, führt

über einen autosomal-rezessiven Erbgang zu einem juvenilen Parkinson-Syndrom. Als

pathologisches Merkmal zeigt sich eine selektive Degeneration dopaminerger Neuronen

der Zona compacta der Substantia nigra (MATSUMINE ET AL. 1997, HATTORI ET AL.

1998). Diese Parkin-Mutationen wurden auch in Europa und Nordafrika bei Patienten

mit Parkinson-Syndrom gefunden (LÜCKING ET AL. 2000, ABBAS ET AL. 1999).

In drei deutschen und einer dänischen Familie konnte der Genort PARK3 identifiziert

werden. Der Erbgang dieses Gens ist autosomal-dominant, die Penetranz dieser Mutati-

on beträgt aber nur 40 % (RIESS ET AL. 1999).

Bei PARK4 handelt es sich um einen Aminosäureaustausch im Gen für die Ubiquitin-

carboxyterminale Hydrolase L1 (LEROY ET AL. 1998). Dieser Defekt wurde in einer

deutschen Familie identifiziert.

Als weitere Ursache für das Parkinson-Syndrom werden immer wieder Fälle beschrie-

ben, die mit einer Exposition gegenüber einem Toxin einhergehen. So werden Mangan,

Kupfer, Blei, Eisen, Quecksilber und Zink als Risikofaktoren diskutiert (GORELL ET AL.

1999, IREGREN 1999). Auch Pestizide aus der modernen Landwirtschaft (RITZ ET AL.

2000, SEMCHUK ET AL. 1993) und Stoffe, die in der Industrie vorkommen, wie z. B. n-

Hexan (VANACORE ET AL. 2000, RYBICKI ET AL. 1993), werden für das Parkinson-

Syndrom mit verantwortlich gemacht.

14

Ende der siebziger Jahre traten bei jungen Drogenkonsumenten drogeninduzierte For-

men des Parkinson-Syndroms auf. Dies führte zur Entdeckung von MPTP (1-Methyl-4-

Phenyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridin) (DAVIS ET AL. 1979, BALLARD ET AL. 1985,

BLANCHET ET AL. 1999). MPTP entsteht unkontrolliert bei der Heroinherstellung und

erzeugte bei einigen Drogenabhängigen ein Parkinson-Syndrom. Außerdem hat es

strukturelle Ähnlichkeit mit einigen Pestiziden. Diese Substanz gelangt in die Astrocy-

ten und wird dort von der Monoaminoxidase B über eine weitere Zwischenstufe in das

eigentlich toxische MPP+ (1-Methyl-4-Phenyl-Pyridiniumion) umgewandelt und aktiv

über den Dopamintransporter in die dopaminergen Zellen der Substantia nigra aufge-

nommen. Es reichert sich in den Mitochondrien an und hemmt dort die NADH-

Ubiquinon(CoQ)-Reduktase (Komplex I) der Atmungskette. Vermutlich führt das zu ei-

ner reduzierten ATP-Synthese und somit zum Zelltod. Des Weiteren dient die At-

mungskette dem Abbau reaktiver Stoffwechselmetabolite. Solche Radikale entstehen in

der Substantia nigra bereits unter physiologischen Bedingungen in besonders großer

Menge (BEAL ET AL. 1997, RIEDERER ET AL. 1999, SCHAPIRA 1999). Außerdem hemmen

MPTP und MPP+ auch die Tyrosinhydroxylase, das Schlüsselenzym der Dopaminbio-

synthese (BEAL 1998, HELLENBRAND 1993, JENNER 1996, REICHMANN ET AL. 1993,

LANGE ET AL. 1992). Das Verständnis der toxischen Wirkungsweise von MPTP brachte

erste Hinweise auf eine mitochondriale Störung beim Parkinson-Syndrom. Biochemi-

sche Untersuchungen konnten diesen Hinweis bestätigen. Es wurden Defekte im Kom-

plex I der Atmungskette in der Pars compacta Substantia nigra von Patienten mit Par-

kinson-Syndrom gefunden (REICHMANN ET AL. 2000, SCHAPIRA ET AL. 1989, LISKA

1998). Man schätzt, dass zwischen 10 und 30 % aller Patienten mit Parkinson-Syndrom

einen Defekt des biochemischen Komplexes I aufweisen (SCHAPIRA ET AL. 1998).

1.2.4. Klinische Symptomatik

Bei dem Parkinson-Syndrom handelt es sich um ein hypokinetisches-hypertones Syn-

drom mit den drei Kardinalsymptomen Tremor, Rigor und Akinese. Obwohl das Par-

kinson-Syndrom als Einheit beschrieben wird, variieren die Symptome erheblich und

demonstrieren damit die Komplexität, mit der Einzelbewegungen zu einer Gesamtbe-

wegung zusammengesetzt werden (KOLB ET AL. 1996). Entsprechend der Dominanz der

Ausprägung eines der Kardinalsymptome werden drei klinische Subtypen unterschie-

den. Ist der Tremor vorherrschendes Symptom, spricht man vom Tremor-Dominanz-

15

Typ. Diese Form hat die günstigste Prognose (MARTILLA 1976). Die schlechteste Pro-

gnose hat der Akinese-Rigor-Typ, vor allem wenn Akinese und Rigor früh auftreten.

Dieser Dominanz-Typ fällt durch eine schnelle Progression auf. Der häufigste Typ ist

der Äquivalenztyp. Hier sind die drei Kardinalsymptome gleich ausgebildet (EICHHORN

ET AL. 1994). Dies lässt sich durch neuropathologische Untersuchungen bestätigen. Ent-

sprechend dem Domianz-Typ finden sich unterschiedliche Läsionsmuster in Gehirna-

realen. (FEARNLEY ET LEES 1991, LAROCHELLE ET AL. 1971, TAYLOR ET AL. 1986,

PAULUS ET JELLINGER 1991).

Neben den Hauptsymptomen leiden die Patienten aber auch häufig unter vegetativen

Problemen (JÖRG 1993, MASUHR ET NEUMANN 1998). Diese wären u. a.:

vermehrte Talksekretion der Haut („Salbengesicht“, Seborrhö)

Obstipation und Harnverhalt bei erschwertem Miktionsbeginn

orthostatische Hypotonie, Ödeme

Schlafstörungen, nächtliches Schwitzen

vermehrte Produktion von Speichel, der zum starken Speichelfluss führen kann,

wenn aufgrund der Akinese auch das spontane Schlucken vermindert ist,

Gastroparese (HARDOFF ET AL. 2001)

Diese Symptome haben ihren Ursprung wahrscheinlich in einer Degeneration von Neu-

ronen, die extrastriatär liegen, z. B. im Hypothalamus und im Nucleus amygdaloideus

(FISCHER 1995, JÖRG 1993).

Neben diesen Symptomen zeigt sich eine weitere Fülle von Beeinträchtigungen, die ei-

nen Hinweis geben auf die komplizierten und komplexen Verschaltungen der Neuronen.

Hier sei deshalb noch auf neuropsychiatrische Veränderungen wie das häufige Auftre-

ten von Depression und Angst oder dem dementiellen Abbau hingewiesen (MÜLLERET

AL. 1997).

16

1.2.5. Diagnose

Die Diagnose des Parkinson-Syndrom wird nach wie vor durch das klinische Bild ge-

stellt. Das Vorhandensein von zwei der drei Kardinalsymptome Tremor, Rigor und A-

kinese ist richtungsweisend, wenn keine andere Ursache für diesen Befund verantwort-

lich ist (FISCHER, W. 1995, HUGHES ET AL. 1992A, 1992B). Zur Diagnose gehören noch

eine Beeinträchtigung der Stellreflexe, ein progredienter Verlauf von mehr als 10 Jahren

und ein asymmetrisches klinisches Bild mit konstanter Bevorzugung einer Körperseite

(OERTEL ET AL. 1996). Eine hundertprozentige Sicherheit gibt es dabei aber nicht. Häu-

fige Fehldiagnosen sind z. B. die Multisystem-Atrophie und die progressive supra-

nukleäre Blickparese (JELLINGER 1986). Post-mortem Untersuchungen an Patienten mit

Parkinson-Syndrom konnten zeigen, dass nur in 76 % der Fälle die Diagnose bestätigt

werden konnte (HUGHES ET AL. 1992). Als erstes führen meistens motorische Störungen

der kleinen Muskeln und Muskelgruppen zu der Diagnose Parkinson-Syndrom. In 80 %

der Fälle beginnt die Erkrankung unilateral und häufig mit einseitigem distalen Ru-

hetremor in den oberen Extremitäten (POEWE ET OERTEL 1992, PRZUNTEK 1992). Der

Ruhetremor hat eine Frequenz von 4-8 Schlägen pro Sekunde (BIRKEMEYER 1985).

Einen wichtigen diagnostischen Wert haben pharmakologische, dopaminerge Stimulati-

onstests z. B. mit L-Dopa oder Apomorphin. Bei Vorliegen eines Parkinson-Syndroms

kann bei Gabe eines L-Dopa-Präparats in Kombination mit einem peripheren Decarbo-

xylasehemmer eine klinische Besserung beobachtet werden (POEWE ET OERTEL 1992).

Spezifisch genetische Marker konnten bisher nur für einige wenige Parkinson-Syndrom

Fälle gefunden werden. (KRÜGER ET AL. 1998, RIESS ET AL. 1999). Genauso wenig

konnten bis jetzt biochemische Parameter oder neuroradiologische Untersuchungsver-

fahren gefunden werden, die breit anwendbar wären (BROOKS 1997).

1.2.6. Therapie

Eine der ersten entscheidenden Schritte in der Therapie des Parkinson-Syndroms mach-

te CHARCOT 1892 mit der Behandlung durch Nachtschattengewächse (Solanaceen). Die-

se Therapie blieb bis zur Einführung synthetischer Anticholinergika (SIEGWALD 1946)

das Mittel der Wahl. 1960 entdeckten dann EHINGER und HORNYKIEWICZ, dass die Do-

paminkonzentration in den Basalganglien der Patienten mit Parkinson-Syndrom deut-

lich verringert war. Diese Entdeckung führte dazu, dass BIRKEMAYER und

17

HORNYKIEWICZ 1961 und unabhängig davon BARBEAU ET AL. 1961 die Substitutionsthe-

rapie mit L-Dopa (3,4-Dihydroxyphenyl-L-Alanin) entwickelten. L-Dopa ist die direkte

metabolische Vorstufe des Dopamins und kann die Blut-Hirn-Schranke, im Gegensatz

zu Dopamin, passieren. L-Dopa wird aber in der Peripherie von Decarboxylase-

Enzymen verstoffwechselt, was zu starken Nebenwirkungen, wie z. B. Herzrhythmus-

störungen und Hypertonie führt (LÜLLMANN 1999). Eine deutliche Verbesserung dieser

Therapie brachte die Einführung der Kombinationsbehandlung mit L-Dopa und Bense-

razid bzw. Cardidopa. Diese beiden Substanzen hemmen die periphere L-Dopa-

Dekarboxylase, so dass weniger periphere Dopaminnebenwirkungen auftreten.

(BIRKEMAYER ET BIRKEMAYER 1989, CALNE ET AL. 1971, LIEBERMANN ET AL.

1975)(Abb.2,➁ ). Dadurch kann die Dosis Levodopa, die zur Erreichung vergleichbarer

klinischer Effekte notwendig ist, auf ca. 20 % der bei der Monotherapie notwendigen

Dosis gesenkt werden (ROCHE 2001). Dafür treten aber zentrale Nebenwirkungen wie

Angstzustände, Verwirrtheitszustände, Wahnvorstellungen und Hyperkinesien mehr in

den Vordergrund (BIRKEMAYER ET BIRKEMAYER 1989). Nach wie vor stellt Levodopa

das Mittel der Wahl bei der Erstbehandlung des Parkinson-Syndroms dar (COTZIAS ET

AL. 1969). Lediglich bei jüngeren Patienten sollte man eine Therapie mit Dopamin-

Agonisten in Betracht ziehen um eventuelle Spätkomplikationen hinaus zu schieben

(OERTEL ET AL. 1996).

L-Dopa (Siehe Abb.2,➀ ) ist der direkte Vorläufer von Dopamin und wird nach entera-

ler Resorption aktiv über die Blut-Hirn-Schranke transportiert. Im Anschluss wird es

von verbleibenden nigrostriatalen Nervenendigungen und auch von nicht-neuronalen

Strukturen aufgenommen und von einer Decarboxylase für aromatische Aminosäuren

(DDC, Abb.2) zu Dopamin umgewandelt. Dopamin kann dann an den postsynaptischen

Neuronen an den D1- und D2-Rezeptoren wirken.

Alternative Therapiemöglichkeiten stellen z. B. die Dopamin-Agonisten (Abb.2, ➃ ) dar

(Apomorphin, Alpha-Dihydro-Ergocryptin, Bromocriptin, Cabergolin, Lisurid, Pergo-

lid). Diese stimulieren selektiv und direkt die postsynaptischen dopamiergen D1- und

D2- Rezeptoren (KUHN ET MÜLLER ET AL. 1997). Ein weiterer therapeutischer Ansatz-

punkt ist die Erhöhung der Dopaminkonzentration im synaptischen Spalt durch Hem-

mung der Monoaminooxidase B (MAO-B) durch Selegilin (Abb.2, ➄ ) oder durch

Hemmung der Catechol-0-Methyl-Transferase COMT durch Tolcapone und Encapone

(Abb.2, ➂ ). Außerdem werden noch Anticholinergika angewandt. Sie bewirken wahr-

scheinlich eine Minderung einer glutamatergen bzw. cholinergen Überaktivität in den

18

Basalganglien (OERTEL ET AL. 1996) und wirken somit gut auf vegetative Symptome

und den Tremor.

Abb. 2 Schematische Darstellung einer dopaminergen Synapse und ihrer Beeinflussung

durch Parkinson-Mittel. (30MD = 3-O-Methyldopa; DDC = Dopa-Decarboxylase; SV =

Speichervesikel; MAO-B = Monoaminooxidase-b; DOPAC = Dihydroxyphenylessig-

säure; AR = Dopaminautorezeptor; DT = Dopamintransporter; D1,D2 = Dopaminrezep-

toren). Aus: Georg Thieme Verlag nach: HOPF H.C. u.a.: Neurologie in Klinik und Pra-

xis. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1999: S. 54

1.2.6.1. L-Dopa

Die Resorption von Levodopa findet hauptsächlich im oberen Abschnitt des Duode-

nums (WADE ET AL. 1973, GUNDERT-REMY ET AL. 1983) durch ein aktives Transportsys-

tem statt (NUTT ET AL. 1984). Die maximale Plasmakonzentration wird etwa eine Stunde

nach Einnahme einer Standardform Madopar® 125T (enthalten 100 mg Levodopa +

28,5 mg Benserazidhydrochlorid, Roche) erreicht (ZIEGLER ET AL. 1994). Die Resorpti-

on ist von einer Reihe von Faktoren abhängig. Nur auf einige soll hier eingegangen

werden. So zeigt sich, dass bei der Einnahme eines L-Dopa-Präparats nach einer Mahl-

zeit das Ausmaß und die Geschwindigkeit der Resorption reduziert waren (CONTIN ET

AL. 1998). Aber auch die Art der Mahlzeit spielt eine Rolle. So führt ein hoher Protein-

gehalt in der Nahrung zu einer schlechteren Wirkung des Levodopas. Das höhere Ange-

bot an großen neutralen Aminosäuren behindert die Aufnahme des Levodopas über die

19

Blut-Hirn-Schranke (LEENDERS ET AL. 1986, ERIKSSON ET AL. 1988). Die Resorption aus

dem Darm, und somit der Blut-Plasma-Spiegel, werden nicht durch den Proteingehalt

der Nahrung beeinflusst (ROBERTSON ET AL. 1991).

Der Magen beeinflusst durch seine Motilität und Acidität die Resorption des Levodopas

(RIVER-CALIMLIM ET AL. 1971, FERMAGLICH ET AL. 1972). Diese Tatsache ist zweifach

von Bedeutung. Levodopa wirkt selbst hemmend auf die Magenentleerung, was wie-

derum verzögernd auf die Resorption wirkt (ROBERTSON ET AL. 1992). Zum Anderen ist

die Magenmotilität bei Patienten mit Parkinson-Syndrom auch oft generell verlangsamt

(HARDOFF ET AL. 2001). In der Praxis versucht man dem durch die Gabe von Metoc-

lopramid-Präparaten entgegen zu wirken (MEARRICK ET AL. 1974).

20

1.3. Gastrale Motilität

1.3.1. Physiologie der Magenentleerung

Der Magen hat drei Hauptfunktionen:

1. Speicherung der aufgenommenen Nahrung

2. Durchmischen und Zermahlen der Nahrung

3. Kontrollierte Entleerung (WIENBECK ET AL. 1986).

Abb. 3 Grundlegende Anatomie des Magens

Funktionell lässt sich der Magen in zwei Bereiche unterteilen. Nach der Nahrungsauf-

nahme kommt es im oralen Korpus und Fundus zu einer Relaxationsphase, durch die

der proximale Magen ohne wesentliche intragastrale Druckschwankungen Nahrungs-

mittel aufnehmen und somit eine Reservoirfunktion übernehmen kann. Anschließend

tonisiert dieser Magenabschnitt langsam, wodurch die Nahrung Richtung Antrum und

Pylorus geschoben wird. Im distalen Abschnitt, bestehend aus aboralem Korpus und

Antrum, führen lumenverschließende Kontraktionswellen dazu, dass der Nahrungsbrei

entweder durch den Pylorus in das Duodenum getrieben wird oder dass der Nahrungs-

21

brei bei geschlossenem Pylorus durchmischt und zerkleinert wird (MINAMI ET AL. 1984,

LÜBKE ET WIENBECK 1985, WEGENER ET AL. 1988, COOK 1975, URBAIN ET AL. 1988).

Die Magenentleerung ist von einer Reihe von Faktoren abhängig. Einige dieser Fakto-

ren lassen sich durch folgende Formel verdeutlichen:

E: Abnahme des Volumens V im Magen in der Zeiteinheit dV/dt

Pm: Druck im Magen

Pd: Druck im Duodenum

Rp: Widerstand im Pylorus

Die Entleerung ist abhängig vom Füllungszustand des Magens. Ein großes Volumen im

Magen führt zu einem erhöhten Druck Pm und somit zu einer schnelleren Entleerung.

Ein weiterer sehr wichtiger Einflussfaktor ist die Konsistenz der Nahrung. Entsprechend

der Größe und der Konsistenz der Nahrung wird ein unterschiedlicher Widerstand am

Pylorus (Rp) erzeugt. Flüssigkeiten erzeugen einen sehr geringen Widerstand. Ihre Ent-

leerung ist hauptsächlich von dem Druckgradienten zwischen Magen und Duodenum

abhängig. Der intragastrale Druck wird hauptsächlich durch den Kontraktionszustand

des proximalen Magens bestimmt, die Regulation der Flüssigkeitsentleerung unterliegt

also dem proximalen Magen (WILLBUR ET KELLY 1973, DOLARS ET AL. 1994, MINAMI

ET MCCALLUM 1984). Feste und größere Nahrungsbestandteile erzeugen einen höheren

Widerstand am Pylorus und werden somit langsamer entleert als Flüssigkeiten. Bestand-

teile, die größer als 1-2 mm sind, müssen erst zerkleinert und verflüssigt werden. Sie

werden durch den kontrahierten Pylorus zurückgehalten, in den Magen zurück gepresst

und dort so lange durch phasische Antrum- und Pyloruskontraktionen zerkleinert und

mit Magensaft vermischt, bis sie eine chymusähnliche Konsistenz erlangen, wodurch

erst die Weiterleitung ins Duodenum ermöglicht wird. Der distale Magen ist somit mehr

für die Entleerung der festen Bestandteile der Nahrung verantwortlich (FELDMAN ET

SCHILLER 1983, MÜLLER-LISSNER 1986, SMOUT 1986, HINDER ET AL. 1977, KELLY

1980, MEYER 1980). Diese zeitliche Phase der Verarbeitung stellt eine Entleerungsver-

zögerung dar und entspricht der Lag-Phase. Die Entleerungskurve von Flüssigkeiten

zeigt nur selten eine Lag-Phase, schon allein deshalb weil eine Zerkleinerung von Flüs-

p

dm

RPPE −

=

22

sigkeit nicht nötig ist (COLLINS ET AL. 1986, BRADEN ET AL. 1995, NUSYNOWITZ ET

BENEDETTO 1994).

Unverdauliche Partikel mit einem Durchmesser über 3 mm, die nicht weiter zerkleinert

werden können, gelangen während den interdigestiven Perioden in das Duodenum. Dies

geschieht durch einen speziellen interdigestiven myoelektrischen Komplex (s. 1.3.2.1.).

Durch sehr starke Antrumkontraktionen werden die großen Partikel durch den Pylorus

getrieben (FELDMAN ET SCHILLER 1983, KELLY ET AL. 1980, HINDER ET AL. 1977,

SMOUT 1986, WIENBECK ET AL. 1986).

Des Weiteren hängt die Magenentleerung noch von einer ganzen Reihe anderer Fakto-

ren ab. So wird z. B. saurer Inhalt langsamer entleert als neutraler, hyperosmolarer lang-

samer als hypoosmolarer, Fette (besonders mit langkettigen Fettsäuren mit mehr als 14

C-Atomen) langsamer als Eiweißabbauprodukte, mit Ausnahme von Tryptophan. Aber

auch ein hoher Kaloriengehalt verzögert die Entleerung (LIN ET AL. 1989, HUNT ET AL.

1985, HUNT ET KNOX 1968, CHANG 1996). Die zugehörigen Rezeptoren sitzen im

Zwölffingerdarm. Durch einen Feedbackmechanismus stellt der Körper sicher, dass nur

die Nahrungsmenge dosiert in den Dünndarm gelangt, die optimal aufgespalten und

resorbiert werden kann (BARNERT ET WIENBECK 1999). Einige Untersuchungen konnten

zeigen, dass 8 bis 16 kJ/min an das Duodenum weitergegeben werden (RIGAUD ET AL.

1982). Wasser und niedrig-kalorische Flüssigkeiten führen zu keiner Kontraktion

(MALAGELADA ET AL. 1993). Außerdem konnte auch eine zirkadiane Variation der Ma-

genentleerung gezeigt werden (DATZ 1991, GOO ET AL. 1987).

1.3.2. Steuerung der Magenentleerung

Die Steuerung der Magenentleerung ist ein komplexer Vorgang, der im Wesentlichen

über die drei folgenden Wege reguliert wird:

myogen, Veränderung der Kontraktilität

neurogen, Störung der Regulation der Kontraktilität

hormonell, Verschiebung des Hormon-Gleichgewichts

In der Regel findet sich eine Kombination dieser Mechanismen (LAYER ET KÖLBEL

1991).

23

1.3.2.1. Myogene Steuerung der Magenentleerung

An den Schluckakt ist eine kurzzeitige Tonusminderung des Magens gekoppelt, die so-

genannte rezeptive Relaxationsphase. Bei weiterer Wanddehnung durch Nahrung

schließt sich daran die sogenannte adaptive Relaxation, auch Akkomodation genannt, an

(CANNON 1911, KELLY 1980, WEGENER ET AL. 1988). Hierbei handelt es sich um eine

längere Phase, die eine Magenfüllung ohne erhebliche Druckschwankungen ermöglicht.

So ist die Aufnahme eines Volumens von ca. zwei Litern möglich, ohne dass der intra-

gastrale Druck mehr als 10 mmHg ansteigt. Durch diese Relaxation wird der proximale

Magen seiner Reservefunktion gerecht. Elektrophysiologisch kann man zwei Abschnitte

des Magens unterteilen. Im proximalen Teil des Magens liegt das Ruhemembranpoten-

tial der Muskelzellen mit -50 mV oberhalb des Schwellenpotentials für Muskelkontrak-

tionen ohne spontane Potentialschwankungen. Dadurch kommt es hier zu einer perma-

nenten Kontraktion (tonische Kontraktion) (MÜLLER-LISSNER 1986, MINAMI ET

MCCALLUM 1984). Im Gegensatz dazu liegt im distalen Magenabschnitt, bestehend aus

aboralem Korpus, Antrum und Pylorus, das Ruhemembranpotential der Muskelzellen

bei -70 mV bis -50 mV, also unterhalb des Schwellenpotentials (MÜLLER-LISSNER

1986, EL SHARKAWAY ET AL. 1978). Durch sich spontan depolarisierende Zellen kommt

es in diesem Bereich zu phasischen Kontraktionen. Hierbei übernehmen glatte Muskel-

zellen in der Muscularis propria der großen Kurvatur in der Mitte des Korpus eine

Schrittmacherfunktion. Mit drei bis vier Entladungen pro Minute haben sie die höchste

Frequenz spontaner Depolarisationen (HINDER ET KELLY 1977). Diese Depolarisationen

führen zu peristaltischen Kontraktionen, welche nach distal fortschreiten und so die

Nahrung aus dem Magen treiben (SMOUT 1986, KELLY 1980, MINAMI ET MCCALLUM

1984, MÜLLER-LISSNER 1986).

Von diesem Vorgang zu unterscheiden ist ein Zyklus, der während der Nüchternperiode

stattfindet, die interdigestive Motilität. Diese Aktivitätsfront wird als migrierender my-

oelektrischer Komplex (MMC) oder migrating motor complex bezeichnet. Er nimmt

seinen Ausgang im Magen oder im oberen Dünndarm, seltener im unteren Ösophagus

und wandert mit einer Geschwindigkeit von fünf bis zehn Zentimeter pro Minute zum

Ileum. Insgesamt dauert der Vorgang ca. zwei Stunden und beginnt dann von vorne

(SARNA 1985).

24

Dieser myoelektrische Komplex ist in vier Phasen unterteilt:

Phase I: 45 bis 60 Minuten, motorische Ruhe

Phase II: 30 bis 45 Minuten, irreguläre phasische Kontraktionen

Phase III: 5 bis 15 Minuten, reguläre propulsive kontraktile Aktivität,

drei Konrtaktionen pro Minute

Phase IV: kurze Übergangsphase zwischen Phase I und Phase III

Während dieser interdigestiven Kontraktionen werden nicht-zerkleinerbare Partikel

durch den geöffneten Pylorus aus dem Magen in den Dünndarm geschoben (MINAMI ET

MCCALLUM 1984).

1.3.2.2. Neuronale Steuerung der Magenentleerung

Das enterische Nervensystem (ENS) ist die größte Ansammlung von Ganglienzellen

und Nervenfasern außerhalb des zentralen Nervensystems (ZNS). Hierzu zählen der

Plexus myentericus Auerbach, zwischen Längs- und Ringmuskulatur und der Plexus

submucosus Meissner in der Tela submukosa. Von den Chemorezeptoren, Mechanore-

zeptoren und Thermorezeptoren des Gastrointestinaltraktes, das heißt den sensorischen

enterischen Neuronen, werden Signale sowohl an das ZNS als auch an die enterischen

Interneuronen weitergeleitet. Diese miteinander vernetzten Interneuronen des ENS er-

halten auch Signale vom ZNS (FONE ET AL. 1990, WIENBECK 1996). Der Hauptanteil

erfolgt dabei parasympathisch (THOMPSON 1994). Das parasympathische Nervensystem

übermittelt seine Informationen hauptsächlich über den Nervus Vagus und seine Äste.

Die Innervation führt zu einer Aktivierung der motorischen Neuronen, die wiederum

über neuromuskuläre Synapsen direkt auf die Muskelzellen wirken. So wird der Grund-

tonus im proximalen Magen bestimmt. Des Weiteren führt die parasympathische Inner-

vierung zu einer Steigerung des Fundustonus und gleichzeitig zu einer Senkung des

Wiederstands am Pylorus. Das führt zu einer Steigerung der transpylorischen Flussrate

(MALBERT ET AL. 1994). Außerdem nimmt das vagale System noch starken Einfluss auf

die Koordination der Motilität (MINAMI ET MCCALLUM 1984, MÜLLER-LISSNER 1986).

Das sympathische Nervensystem übermittelt seine Informationen über paravertebrale

Ganglien, hauptsächlich dem Truncus coeliacus. Die Innervation durch den Sympathi-

kus spielt aber nur eine untergeordnete Rolle.

Als Neurotransmitter in den synaptischen Spalten werden eine Reihe von Substanzen

freigesetzt. Acetylcholin und Substanz P sind beispielsweise spezifische Neurotransmit-

25

ter für eine stimulierende neuromuskuläre Übertragung, wohingegen vasoaktives in-

testinales Peptid, Stickstoffmonoxid (NO) und Katecholamine einen inhibitorischen

Effekt haben (LUNDBERG ET AL. 1979, WIENBECK 1996).

1.3.2.3. Hormonelle Steuerung der Magenentleerung

Die Magenentleerung wird von einer Reihe von Hormonen gesteuert. Colecystokinin,

Motilin und besonders Gastrin verstärken die Kontraktion (BOROVICKA ET AL. 1996,

LUX 1986). Secretin, Gucagon, GIP (gastric inhibitory polypeptide), VIP (vasoactive

intestinal polypeptide) und Somatostatin schwächen sie. Ganz geklärt ist die Funktion

der einzelnen Substanzen aber noch nicht (ENCK ET AL. 1994).

1.3.3. Pathologische Magenentleerung

Bei einer pathologischen Magenentleerung kommt es überwiegend zu einer Verlangsa-

mung der Magenentleerung. In Frage kommen dabei Störungen der nervalen oder hu-

moralen Versorgung, sowie generalisierte Störungen der glatten Muskulatur und ex-

traintestinale Erkrankungen. Als Symptome einer verzögerten Magenentleerung werden

Nausea, Völlegefühl und epigastrische Schmerzen beschrieben. Symptome einer be-

schleunigten Magenentleerung sind hingegen postbrandiale Unruhe, Benommenheit,

Schwindel, Tachykardie und Schweißausbruch. Die Symptome eine gastralen Motili-

tätsstörung können aber vielfältig und unspezifisch sein, so dass auch ausgeprägte Stö-

rungen symptomlos bleiben können. Zu der vergleichsweise selteneren beschleunigten

Magenentleerung können z. B. ein Ulcus duodeni, das Zöllinger-Ellison-Syndrom oder

Operationen führen. Die bisher bekannten und häufigsten Ursachen einer verlangsamten

gastralen Motilität sind in der folgenden Tabelle dargestellt.

26

Tab. 1 Ursachen einer verlangsamten Magenentleerung

1.3.4. Messung der gastralen Motilität

1.3.4.1. Prinzip des 13C-Oktansäure-Atemtests

Der 13C-Oktansäure-Atemtest ermöglicht eine indirekte, nicht-invasive und strahlungs-

freie Messung der Magenentleerung der festen Phase einer Testmahlzeit. Stabile Isotope

werden seit gut 60 Jahren in der Medizin eingesetzt. Sie haben zu der Klärung vieler

Stoffwechselwege beigetragen (SCHOENHEIMER 1942). 1993 beschrieben GHOOS ET AL.

erstmalig die Bestimmung der Magenentleerung einer fest-flüssigen Testmahlzeit unter

Verwendung von 13C-Oktansäure, einer mittelkettigen Fettsäure, die nach rascher duo-

denaler Absorption unter Generierung von 13CO2 hepatisch oxidativ metabolisiert wird,

welches dann in der Ausatmungsluft messbar ist. Die Freisetzung der mit 13C-

Oktansäure markierten Substanz aus dem Magen in das Duodenum stellt dabei den ge-

schwindigkeitsbestimmenden Schritt dar. Somit stellt der zeitliche Anstieg des 13CO2-

Gehalts in dem Exhalat einen indirekten Parameter der Magenentleerung dar (BRADEN

ET AL. 1993, PFAFFENBACH ET AL. 1995).

Passagere Ursachen: Chronische Ursachen:

-Postoperativ -Diabetes mellitus

-Akute Infektion -Postoperativ

-Idiopathisch

-Amyloidose

-Achlorhydrie

-Stoffwechselstörung:

-Hypo-/Hyperkaliämie

-Hypo-/Hyperkalzämie

-Acidose

-Hepatisches Koma/Myxödem -Tumore des ZNS

-Kollagenosen:

-Sklerodermie

-Dermatomyositis

-Lupus erythematodes -Dysrhytmien (Tachygastrie)

-Anorexia nervosa

-Medikamente:

-Morphine

-Anticholinergika

-L-Dopa

-Psychopharmaka

-Dystrophia myotonica

27

Stabile Isotope sind gesundheitlich unbedenklich. Sie kommen in großen Mengen in der

täglichen Nahrung vor. So enthält eine Mahlzeit bestehend aus 100 g Protein, 100 g Fett

und 300 g Kohlenhydraten 2,73 g 13C. Der menschliche Körper enthält 1,98 g 13C/kg

Körpergewicht und produziert ca. 4,5 bis 6 mg 13CO2/kg/h. 13C stellt 1,108 % des ge-

samten in der Natur vorkommenden Kohlenstoffs dar. Stabile Isotope können somit

auch bei Kindern, Neugeborenen und Schwangeren benutzt werden. Auch bestehen kei-

ne ethischen Bedenken gegen den Einsatz von 13C bei gesunden Probanden oder bei

Wiederholungsmessungen.

Bei der Untersuchung ist ein Ausgangswert als „Null-Wert“ nötig, da die Aufnahme der

markierten Testmahlzeit einer Anreicherung mit 13C entspricht. Eine 10-stündige abso-

lute Nahrungskarenz ist also eine dringende Voraussetzung für die Untersuchung.

Stabile Kohlenstoff-Isotope werden auch bei einer Reihe anderer Indikationen zur Dia-

gnostik eingesetzt. Im Folgenden sind kurz die Anwendungsgebiete genannt, die sich

nach LEMBCKE (1997) im klinischen Alltag durchgesetzt haben:

Nachweis der Helicobacter pylori-Infektion (13C-Harnstoff-Atemtest)

Ermittlung der Geschwindigkeit der Magenentleerung (13C-Acetat-Atemtest für

flüssige Nahrung, 13C-Oktanoat-Atemtest für feste Nahrung)

Diagnose einer bakteriellen Überbesiedlung des Dünndarms (13C-Xylose-Atemtest)

Ermittlung der Demethylierungsfunktion der Leber (13C-Aminopyrin- bzw. 13C-

Coffein-Atemtest)

Diagnose der Pankreas-Funktion bzw. der pankreatischen Steatorrhoe (13C-Hiolein-, 13C-Triolein-, 1,3-Distearyl-2-[13C]octanoat-, Cholestearyl-[13C]octanoat-Atemtest)

28

1.3.4.2. Verfahren zur gastralen Motilitätsmessung

Es stehen mittlerweile eine Reihe von Verfahren zur Bestimmung der Magenmotilität

zur Verfügung. Diese lassen sich in invasive und nicht-invasive unterteilen. Im Weite-

ren sollen die wichtigsten dieser Verfahren kurz schematisch aufgelistet werden, da sie

für eine Reihe von Motilitätsuntersuchungen bei Patienten mit Parkinson-Syndrom An-

wendung gefunden haben.

Invasive Untersuchungsverfahren:

Endoskopie/Intubation

Kochsalz-Wiedergewinnung

antroduodenale Manometrie

Nicht-invasive Untersuchungsverfahren:

Szintigraphie

Magnetresonanz

H2-Atemtest

Kutane Elektrogastrographie (EGG)

Medikamenten-Absorptionstest

Ultraschallmethoden/sagittale Antrumplanimetrie

29

Invasive Verfahren

Endoskopie /Intubationsmethode

Prinzip:

Es erfolgt eine oro- oder nasogastrale Intubation. Nach Aufnahme einer in Volumen und

Konzentration festgelegten Testmahlzeit wird über den Tubus in festgelegten Zeitab-

ständen Magen- und Duodenalinhalt aspiriert.

Vorteil:

Dieses Verfahren wurde lange Jahre angewendet und hat viele Informationen für das

Verständnis der Magenentleerungsfunktion geliefert. Es kommt zu keiner Strahlenbelas-

tung. (GOLDSTEIN UND BOYLE 1965, GEORGE 1968, HUNT 1974, MALAGELADA ET AL.

1976, MEEROFF ET AL. 1973, BRÖMSTER ET AL.1966, SHEINER 1975)

Nachteil:

Exakte Informationen können nur über die Entleerung von flüssigen Mahlzeiten ge-

sammelt werden. Ein Tubus im Magen ist äußerst unangenehm für den Patienten und

kann zudem selbst die Motilität beeinflussen (GOLDSTEIN UND BOYLE 1965, GEORGE

1968, HOLT ET AL. 1980, SIEGEL ET AL.1989, TYMPNER ET AL. 1986, VANTRAPPEN 1994).

Außerdem ist die Untersuchung zeitaufwendig.

Kochsalz-Wiedergewinnungsmethode

Prinzip:

Bei dem Patienten wird über einen Tubus eine definierte Menge Kochsalzlösung in den

Magen gebracht und nach einer halben Stunde wieder aspiriert. Nach dieser Zeit sollte

höchstens noch die Hälfte des applizierten Volumens aspirierbar sein.

Vorteil:

Einfache Methode, keine Strahlenbelastung, nur geringer Zeitaufwand.

Nachteil:

Es können nur Informationen über die Entleerung von Flüssigkeiten gesammelt werden.

Die Aussagekraft ist sehr beschränkt, da nur sehr pathologische Verzögerungen erfasst

werden können. Auch diese Methode arbeitet mit einem Tubus im Magen, was äußerst

unangenehm für den Patienten ist und zudem selbst die Motilität beeinflusst (LAYER

UND KÖLBEL 1991, VANTRAPPEN 1994, READ 1983).

30

Manometrie

Prinzip:

Intraluminale Drücke im Verdauungstrakt werden über einen konstant perfundierenden

Katheter abgeleitet und aufgezeichnet. Die Plazierung der Sonde ist invasiv und erfor-

dert eine radiologische Kontrolle (MANDELSTAM ET AL. 1969, MALAGELADA ET AL.

1976, CAMILLERI UND MALAGELADA 1984).

Vorteil:

Es lassen sich verschiedene Aktivitätsstufen der interdigestiven Magen-Darm-Motilität

differenzieren. Es können Stärke, Konfiguration und Muster des interdigestiven migrie-

renden motorischen Komplexes beurteilt werden.

Nachteil:

Wegen ihres großen technischen Aufwandes, der hohen Belastung für den Patienten und

der Beschränkung auf flüssige Testmahlzeiten wird die Manometrie heute kaum noch

angewandt (MALAGELADA ET AL. 1976, MANDELSTAM ET AL. 1969). Im Übrigen führt

eine beschleunigte Entleerung zu keinem pathologischen Befund (LAYER UND KÖLBEL

1991).

Nicht-invasive Untersuchungsverfahren

Funktions-Szintigraphie

Prinzip:

Eine Gammakamera misst während des Verdauungsvorganges radioaktive Isotope (z. B. 99mTc), welche in eine Nahrung inkorporiert wurden. So ist eine Magenentleerungdi-

agnostik unter nahezu physiologischen Bedingungen möglich (WEGENER ET AL. 1988,

VANTRAPPEN 1994).

Vorteil:

Die Funktions-Szintigraphie ist die am besten evaluierte und standardisierte Methode.

Sie gilt im Moment als Goldstandard. Messungen von fester, flüssiger und fest-flüssiger

Mahlzeit sind möglich (CHRISTIAN ET AL. 1981, CHRISTIAN ET AL. 1983, TOTHILL ET AL.

1978).

Nachteil:

Auf Grund des szintigraphischen Prinzips kommt es zu einer Strahlenbelastung. Im Üb-

rigen ist ein großer apparativer Aufwand und geschultes Personal nötig.

31

Magnetresonanz (MRI)

Prinzip:

Mit der Magnetresonanz lassen sich dreidimensionale Bilder von der Mahlzeit und dem

Magen darstellen (SCHWIZER ET AL. 1994, LEHMANN ET AL. 1996).

Vorteil:

Es findet sich eine hohe Korrelation zur Szintigraphie. Es ist eine Messung der Ge-

samtmagenmotilität mit großer Spezifität möglich. Außerdem wird die Darstellung von

dreidimensionalen Bildern ermöglicht (VANTRAPPEN 1994).

Nachteil:

Diese Methode ist nicht standardisiert und befindet sich noch in der klinischen Evalua-

tion. In der Zukunft mag sie aber ein sinnvolles Verfahren darstellen (FEINLE ET AL.

1999, KUNZ ET AL. 1999). Momentan ist eine Untersuchung nur in aufrechter Position

und nur von Flüssigkeiten möglich. Außerdem ist der apparative Aufwand sehr groß.

Wasserstoff-Atemtest

Prinzip:

Nicht absorbierbare Kohlenhydrate, z. B. Laktulose, werden durch die Darmflora unter

der Bildung von Wasserstoff vergoren. Das dabei gebildete H2 wird resorbiert und ab-

geatmet, die Menge kann in der endexspiratorischen Atemluft ermittelt werden. Das

Zeitintervall zwischen der Aufnahme einer definierten Menge Laktulose und dem An-

stieg der H2-Atemkonzentration gibt unter physiologischen Bedingungen die Mund-

Coecum-Transitzeit wieder (CARIDE ET AL. 1984).

Vorteil:

Einfache Methode ohne Strahlenbelastung.

Nachteil:

Es wird die orozökale Transitzeit bestimmt. Man kann also die Magenentleerung nicht

von der Dünndarmtransitzeit abgrenzen. Bei bakterieller Fehlbesiedlung des Dünndarms

wird bereits im proximalen Intestinum H2 gebildet. Dieses kann eine beschleunigte Pas-

sage vortäuschen. Laktulose wird auch durch die orale Flora verstoffwechselt (LAYER

ET KÖLBEL 1991).

32

Kutane Elektrogastrographie (EGG)

Prinzip:

Das EGG mißt die myoelektrische Aktivität des Magens über Hautelektroden. Dadurch

werden Informationen über Frequenz, Amplitude und Wellenform der elektrischen Sig-

nale des Magens geliefert (ALVAREZ 1922, PFAFFENBACH ET AL. 1995B).

Vorteil:

Beim EGG kommt es weder zu einer Strahlenbelastung, noch zu anderen Belastungen

für den Patienten. Ein Untersuchungszeitraum von 30-60 min genügt (LEVANON ET AL.

1998).

Nachteil:

Es besteht keine 1:1-Korrelation zwischen Magenkontraktion und EGG (NELSEN ET

KOHATZU 1968). Die Darstellbarkeit, Quantifizierung und Standardisierbarkeit der e-

lektrischen Aktivität des Magens ist schwierig (ABELL ET AL. 1985). Es gibt noch keine

allgemeingültige Definition für Bradygastrie und Tachygastrie (ABELL ET AL.1988).

Medikamenten-Absorptionstest

Prinzip:

Der Absorptionstest ist ein indirekter Funktionstest. Es wird eine Substanz (z. B. Para-

cetamol) oral appliziert, welche im Magen nur gering und im Dünndarm vollständig

resorbiert wird. Die Wiederfindungsrate im Serum ist somit der Faktor für die Bestim-

mung der Magenentleerung (HEADING ET AL. 1973).

Vorteil:

Es ist kein großer apparativer Aufwand nötig und es entsteht keine Strahlenbelastung.

Nachteil:

Es ist notwendig, die Serum-Proben in kurzen Zeitabständen abzunehmen. Wegen der

großen Belastung für den Patienten werden sie außerhalb wissenschaftlicher Untersu-

chungen kaum eingesetzt (MEDHUS ET AL. 1999). Außerdem werden keine Informatio-

nen über die Entleerung von natürlichen, gemischten Testmahlzeiten geliefert. Unre-

gelmäßigkeiten im Metabolismus der Testsubstanz und in der Resorptionsfähigkeit des

Dünndarms beeinflussen das Ergebnis (LAYER ET KÖLBEL 1991).

33

Sagittale Antrumplanimetrie

Prinzip:

Durch sonographische Messungen kann die Entleerung einer festen oder flüssigen

Mahlzeit beurteilt werden.

Vorteil:

Es entsteht keine Strahlenbelastung. Die Messung der flüssigen Mahlzeit zeigt gute

Korrelation zur Funktionsszintigraphie (BOLONDI ET AL. 1985, WEDMANN ET AL. 1990).

Nachteil:

Bei festen Mahlzeiten kann nur eine Bestimmung der kompletten Entleerungszeit erfol-

gen, nicht aber der Entleerungshalbwertzeit (BENINI ET AL. 1999). Es kann nur das Vo-

lumen im Magen Antrum, nicht aber im Fundus oder Corpus beurteilt werden

(SCARPIGNATO 1990). Die größten Nachteile sind der große Zeitaufwand für die Unter-

suchung und die Notwendigkeit eines erfahrenen Untersuchers (VANTRAPPEN 1994).

34

Teil 2 Patienten und Methodik

2.1. Probanden und Patienten

2.1.1. Patientenkollektiv

In einer offenen Studie wurden 37 Patienten (14 Frauen, 23 Männer, medianes Alter 63,

35-83 Jahre, median UPDRS 45 (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale), median

Hoehn&Yahr 2), die am idiopathischen Parkinson-Syndrom erkrankt waren, untersucht.

2.1.1.1. Einschlusskriterien

Alter über 18 Jahre bis 80 Jahre

Stationäre Patienten der Neurologischen Universitätsklinik und der Medizinischen

Universitätsklinik I des St. Josef-Hospitals, Ruhr-Universität Bochum

Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom, mit und ohne Fluktuationen, ver-

schiedene Stadien nach Hoehn&Yahr

Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten

2.1.1.2. Ausschlusskriterien

Extraintestinale Erkrankungen mit bekannter Beeinflussung der ösophagogastra-

len Motilität wie Diabetes mellitus, Schilddrüsenerkrankungen oder Kollageno-

sen

Tumore; sonstige, schwere lokale und systemische Erkrankungen (Infektionen)

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes, insbesondere:

Entzündliche Läsion des Dünn- und Dickdarmes

Leberzirrhose

Ulkuserkrankung des Magens und des Duodenums

Gastroösophageale Refluxerkrankung

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (M. Crohn und Colitis Ulcerosa)

Malassimilationssyndrome (einheimische Sprue, Morbus Whipple)

Zustand nach Operation des oberen Gastrointestinaltrakts

Schwere restriktive und/oder obstruktive Lungen- und Atemwegserkrankungen

Nierenerkrankungen

Schwangerschaft und Stillzeit

Verminderte Compliance

35

2.1.2. Kontrollkollektiv

22 Probanden (11 Frauen, 11 Männer, medianes Alter 64, 48-71 Jahre) wurden in die

Studie zur Bestimmung von Kontrollwerten für den 13C-Oktanoat-Atemtest mittels

isotopenselektiver, nicht-dispersiver Infrarotspektrometrie (NDIRS) eingeschlossen.

2.1.2.1. Einschlusskriterien

Alter über 18 Jahre bis 80 Jahre

Schriftliche Einverständniserklärung der Probanden

Personen ohne idiopathisches Parkinson-Syndrom oder anderen neurologischen

Erkrankungen

2.1.2.2. Ausschlusskriterien

Extraintestinale Erkrankungen mit bekannter Beeinflussung der ösophagogastra-

len Motilität wie Diabetes mellitus, Schilddrüsenerkrankungen oder Kollageno-

sen

Tumore; sonstige, schwere lokale und systemische Erkrankungen (Infektionen)

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes, insbesondere:

Entzündliche Läsion des Dünn- und Dickdarmes

Leberzirrhose

Ulkuserkrankung des Magens und des Duodenums

Gastroösophageale Refluxerkrankung

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (M.Crohn und Colitis Ulcerosa)

Malassimilationssyndrome (einheimische Sprue, Morbus Whipple)

Zustand nach Operation des oberen Gastrointestinaltrakts

Schwere restriktive und/oder obstruktive Lungen- und Atemwegserkrankungen

Nierenerkrankungen

Schwangerschaft und Stillzeit

Verminderte Compliance

36

2.1.3. UPDRS

Die Patienten wurden mit Hilfe der Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS)

untersucht.

Die UPDRS wurde 1987 entwickelt. Sie gliedert sich in vier Teilabschnitte. Der erste

Abschnitt ergibt eine quantitative Einschätzung der klinischen Zeichen des Parkinson-

Syndroms und hilft bei der Wertung der Schwere des Krankheitszustandes. Dies

schließt die geistige Affektion, Beweglichkeit, Bewältigung der Alltagsroutine, sowie

eine Wertung der Beweglichkeit zum Zeitpunkt der Untersuchung ein. Anamnestisch

wird eine Einschätzung der Schwankungsbreite der Beweglichkeit im Verlauf motori-

scher Fluktuationen getroffen.

Mit dem zweiten Teil werden einige klinische Aspekte der Langzeittherapie untersucht.

Dritter und vierter Teil schließlich stellen modifizierte Skalen nach Hoehn&Yahr

(H&Y), beziehungsweise nach England und Schwab, dar.

2.2. Methodik

2.2.1. Durchführung

Am ersten Studientag erfolgt die Anamnese und klinische Untersuchung des Patienten.

Die Untersuchung des Patienten wird von einem unabhängigen Untersucher durchge-

führt. Der Patient wird aufgeklärt und gibt seine schriftliche Einverständniserklärung

ab.

Am zweiten Studientag erfolgt der 13C-Oktanoat-Atemtest. Vor Durchführung des Tests

erhält der Patient 8 Stunden keine Nahrung und keine Flüssigkeit. Die letzte Medikation

liegt ebenfalls 8 Stunden zurück. Um 7.00 h erhält der Patient das mit 100 mg 13C-

Oktanoat markierte Testfrühstück. Die Testmahlzeit wird in 10 Minuten aufgenommen.

Vor dem Frühstück wird die erste Atemprobe als Nullwert gesammelt. Nach Aufnahme

der Testmahlzeit werden über vier Stunden in 15-minütigen Abständen insgesamt 16

weitere Exhalat-Proben in vornummerierten Atembeuteln (Tecobag, Tessoraux GmbH,

Bürstadt, 1300 ml) gesammelt. Nach Ablauf der vier Stunden werden die Atemgasbeu-

tel direkt an den NDIRS-Analysator (InfraRot Isotopen Analysator (IRIS); Wagner A-

nalysen Technik, Worpswede, Germany) angeschlossen. Hier erfolgt die Bestimmung

des 13CO2/12CO2-Isotopenverhältnisses.

37

Am dritten Studientag wird der 13C-Oktanoat-Atemtest analog zum zweiten Studientag

durchgeführt. Zur Testmahlzeit wird dem Patienten 125 mg Madopar T oral verab-

reicht. Parallel zum Atemtest wird der L-Dopa-Plasma-Spiegel ermittelt. Dazu wird vor

der Medikation ein Null-Wert ermittelt und danach in den Abständen

30/60/90/120/150/180/210/240 min jeweils 5 ml Vollblut aus einer Verweilkanüle in

ein EDTA (ethylene diamine tetraacetic acid)-Röhrchen gewonnen. Die L-Dopa- und 3-

O-Methyldopa (3-OMD)-Konzentration werden mit der HighPerformance Liquid

Chromatographie (HPLC) ermittelt.

2.2.2. Prinzip und Durchführung der Levodopa-Bestimmung und der 3-OMD-Bestim-

mung

Als L-Dopa-Präparat wurde eine Tablette Madopar® 125T verwendet. Arzneilich wirk-

same Bestandteile dieses Präparats sind 100 mg Levodopa und 28,5 mg Benserazid-

hydrochlorid, entsprechend 25 mg Benserazid. Weitere Bestandteile sind mikrokristalli-

ne Cellulose, Maisquellstärke, Magnesiumstearat, D-Mannitol, Calciumhydro-

genphosphat, Crospovidon, Ethylcellulose, Eisenoxidhydrat E172, hochdisperses Silici-

umdioxid, Docusat-Natrium.

Bei der Blutentnahme zur Bestimmung des L-Dopa-Plasmaspiegels wird 5 ml Blut in

einem EDTA-Röhrchen mit Zusatz von 25 µl 0,5 % Natriumdisulfit gewonnen. Das

Blut wird sofort bei 2000 g, 4 °C, 10 Minuten zentrifugiert und das Serum anschließend

bis zur Bestimmung bei -80 °C eingefroren.

Der Überstand der zentrifugierten, deproteinisierten Proben wird durch die Kartuschen

gespritzt und verworfen. Nach einer Wasserspülung werden die zu bestimmenden Sub-

stanzen (Levodopa, 3-OMD) mit 1000 µl 15 % Ethanol eluiert. Das Eluat wird der

HPLC-ED-Bestimmung zugeführt.

Die HPLC (High Performance Liquid Chromatographie) ist eine Methode zur Analyse

löslicher, fester und flüssiger Substanzgemische. Die zu analysierende Probe wird dabei

in einer mobilen Phase (Eluens) gelöst und mit dieser durch eine Säule transportiert, die

die stationäre Phase enthält. Die Affinitätsunterschiede der Probenbestandteile zur mo-

bilen Phase führen dann zu einer Auftrennung des Substanzgemisches am Ende der

Säule. Mittels verschiedener Messverfahren ist anschließend eine quantitative Bestim-

mung der in der Probe enthaltenen Substanzen möglich. Dabei wird im Detektor der

38

austretende Konzentrationspeak in ein elektrisches Signal übertragen. Bei entsprechen-

den Potentialdifferenzen zwischen Eluens und Probe wird dabei die Redoxreaktion der

Probe ausgenutzt und man erhält ein Messpotential.

Die chromatographische Trennung von Levodopa und 3-OMD wird mit dem HPLC-

System der Firma Milton-Roy durchgeführt. Die amperometrische Detektion erfolgt mit

einer Detektorzelle (Metrohm, Modell 656) in Verbindung mit dem dazugehörigen

Strom-/Spannungsmessgerät (Modell 641). Die mobile Phase enthält bei pH 3,35: 84 %

(v/v) 0,1 M Natriumphosphat, 16 % (v/v) Methanol, 2,6 mM 1-Octansulfonat-

Natriumsalz, 0,1 mM EDTA und 0,25 mM Triethylamin. Bei einer Flussrate von 1,5

ml/min wird das vorbereitete Plasma an C18-reversed Phase-Säulen (Nucleosil 120-5

Füllung) getrennt (Hersteller-Firma Bischoff). Als Vorsäulen dienen LiChrosorb RPLS

cartridges (10 µm). Das Injektionsvolumen beträgt 20 µl (loop). Die amperometrischen

Bedingungen: Upol-750 mV, Uout-50 nA. Unter diesen Bedingungen ergibt sich für die

zu bestimmenden Substanzen ein linearer Zusammenhang zwischen der Stoffmenge und

der Höhe der Peaks. Die Konzentrationen werden unter Verwendung eines externen

Standards mit einem Integrator (CI-10b der Firma Milton-Roy) gerechnet und graphisch

ausgegeben (Sekonic-Drucker, LCD-Milton-Roy).

2.2.3. 13C-Oktanoat-Atemtest

2.2.3.1. Isotopenselektive nicht-dispersive Infrarotspektrometrie (NDIRS)

Zur Bestimmung des Isotopenverhältnisses 13CO2/12CO2 im CO2 des Exhalats wurde in

dieser Studie der InfraRot Isotopen Analysator (IRIS) der Wagner Analysen Technik

Vertiebs-GmbH, D-27726 Worpswede, ein isotopenselektives, nicht-dispersives Infra-

rotspektrometer, eingesetzt.

2.2.3.1.1. Funktionsprinzip

Die chemischen und biochemischen Eigenschaften eines Elements werden durch die

Struktur der Elektronenhülle seiner Atome und damit auch durch die Zahl Z der Elekt-

ronenhülle geprägt. Da die Elektronenzahl Z (Ordnungszahl) aus Gründen der Elektro-

neutralität gleich der Protonenzahl P im Atomkern ist, stimmen die Isotope desselben

39

chemischen Elements hinsichtlich ihrer chemischen und biochemischen Eigenschaften

annähernd überein. Für die physikalischen und vor allem die kernphysikalischen Eigen-

schaften trifft das auf keinen Fall zu. Dies nutzt die Infrarot-Absorptionsspektrometrie.

Die Absorptionsspektren der asymmetrischen Streckschwingungen von 13CO2 und 12CO2 sind bei 4,3 µm ausreichend voneinander getrennt um dies messen zu können.

Die Frequenz einer Linie oder Bande im optischen Spektrum eines Atoms oder Mole-

küls hängt nämlich nicht nur von der Struktur seiner Elektronenhülle, sondern im gerin-

gen Maße auch von der Masse der Atomkerne ab. Bei Spektrallinien, die durch Ände-

rung des Schwingungszustandes der Atome im Molekül oder des Rotationszustandes

des Moleküls zu Stande kommen, ist dieser Einfluss evident. Die optische Spektrosko-

pie wird seit langem erfolgreich zur quantitativen Bestimmung der Konzentration von

bestimmten Gasen in Luft oder anderen Gasen eingesetzt. Dabei wird das Licht durch

ein Interferometer, ein Prisma oder ein Gitter geleitet und so die Strahlung nach ihrer

Frequenz bzw. Wellenlänge in ihre spektralen Bestandteile zerlegt und gemessen.

Abb. 4 Schema einer NDIR-Messeinheit

Legende

1) mit reinem 12CO2 gefüllter Detektor

2) mit reinem 13CO2 gefüllter Detektor

3) mit dem zu analysierenden Gas gefüllte Messküvetten

4) Membranmanometer

5) Lampen, die ein Kontinuum im Infraroten emittieren

40

Das NDIR-Verfahren arbeitet ohne solche dispersiven Verfahren, wie Prisma, Gitter

oder Interferometer. Hierbei wird ein Detektor (siehe Abb.4, 1,2) verwendet, der nur für

eine Wellenlänge sensitiv ist. Die Spezifität der Detektoren, die für die Messung der

Strahlungsintensität verwendet werden, kommt dadurch zu Stande, dass sie mit einem

isotopenreinen Gas, d. h. für die Isotopenanalyse des Kohlenstoffs im Kohlendioxid mit 13CO2 bzw. mit 12CO2 gefüllt werden. Sie sprechen deshalb nur auf solche Frequenzen

an, die den Linien bzw. Banden im Spektrum dieser Gase entsprechen. Durch die Ab-

sorption der infraroten Strahlung erwärmt sich das Gas in den Detektoren. Nach dem

Gesetz von Gay-Lussac kommt es zu einer Druckerhöhung, die zu der Temperaturerhö-

hung proportional ist. Diese Druckerhöhung wird nun durch ein Membranmanometer

(siehe Abb.4, 4) gemessen. Die Druckschwankung ist proportional zur Transmission

und umgekehrt proportional zur Gaskonzentration in der Messzelle. Der InfraRot Isoto-

pen Analysator IRIS besitzt zwei IR-Kanäle. In dem ersten IR-Kanal wird ein Messbe-

reich von 0-500 ppm 13CO2 und im zweiten IR-Kanal ein Messbereich von 0-5 Vol% 12CO2 erfasst. Zur Reduzierung der Restquerempfindlichkeit zwischen 13CO2 und 12CO2

wurden Detektoren vom Lehrer- und Luft-Typ verwendet. Des Weiteren befindet sich

eine Filterzelle, die mit reinem 12CO2 gefüllt ist, in dem 13CO2-Kanal. Diese Filterzelle

blockiert fast vollständig interferierende Wellenlängen. Die verbleibende Restqueremp-

findlichkeit wird durch mathematische Korrektur kompensiert. Durch Thermostatisie-

rung auf 40 °C und durch eine gasdichte Verpackung werden Messfehler durch Umge-

bungstemperaturschwankungen und Schwankungen in der CO2-Konzentration der Um-

gebungsluft vermieden.

2.2.3.2. Testmahlzeit

Eine standardisierte Testmahlzeit ist eine wichtige Grundvoraussetzung für eine Ma-

genmotilitätsmessung, da die gastrale Motilität abhängig ist vom Fettgehalt, Proteinge-

halt, Konsistenz der Nahrung und Kaloriengehalt. Als Testmahlzeit wählten wir eine

Mahlzeit, die in der Literatur am häufigsten verwendet wird, um Vergleiche mit anderen

Studien zu ermöglichen. Gleichzeitig sollte die Mahlzeit auch physiologische Verhält-

nisse schaffen und von dem Patienten gut akzeptiert werden. Die Testmahlzeit besteht

aus einem Rührei, der Menge entsprechend einem mittelgroßem Ei, 60 g Weißbrot, 5 g

Margarine und 150 ml Wasser. Der Gesamtkaloriengehalt beträgt 250 kcal, darin ent-

halten sind 14 g Proteine, 26 g Kohlenhydrate und 10 g Fett. Die Mahlzeit wurde von

41

der Küche des St. Josef-Hospitals zubereitet. Vor dem Braten des Rühreis wurden 100

mg 13C-Oktanoat, das als Marker dient, in das Ei eingerührt. Die Patienten wurden an-

gehalten, das Frühstück in aufrecht sitzender Position innerhalb von 10 Minuten aufzu-

nehmen. Rührei und Weißbrot sollten abwechselnd gegessen werden. Während des

Tests wurden die Patienten und Probanden angehalten, sitzen zu bleiben und sich nur

wenig zu bewegen.

2.2.3.3. Sicherheit stabiler Isotope

Die Toxizität von 13C wurde in Tierversuchen in Mengen, die ein Vielfaches der bei 13C-Atemtesten bzw. anderen 13C nutzenden Verfahren gebräuchlichen Mengen betru-

gen, überprüft. Eine 60-prozentige Anreicherung von 13C, in einem Zeitraum von über

200 Tagen, wies bei Mäusen keine toxischen Wirkungen auf (GREGG ET AL. 1973,

1975). Ebenso konnte keine Teratogenität bzw. Embryotoxizität von 13C gezeigt wer-

den. Präimplantierte Embryonen mit einer 13C-Anreicherung von 15-20 %, d. h. einer

Konzentration, welche ca. zehnfach höher liegt als bei klinischen 13C-Standardtests,

entwickelten sich ohne nachweisbare Missbildungen (GREGG 1974). Obwohl der Effekt

von noch höheren Gewebeanreicherungen von 13C unbekannt ist, lässt sich deshalb in

Hinblick auf die geringen Substratmengen in klinischen Studien und besonders auf-

grund des hohen natürlichen Anteils von 13C am Gesamtkohlenstoffpool des Körpers

ein allenfalls sehr geringes Toxizitätsrisiko vermuten.

2.2.3.4. Herstellung von 13C-markierten Kohlenstoff-Verbindungen

Zur Herstellung von stabilen 13C-markierten Kohlenstoff-Verbindungen wird die Tief-

temperatur-Gegenstromdestillation verwendet. Bei dieser Methode wird der Kohlenstoff

zuerst verflüssigt. 13CO hat einen höheren Siedepunkt als 12CO und wird deshalb am

unteren Ende der verwendeten Gegenstromkolonne angereichert. Anschließend wird

dieses dann zu Kohlendioxid oxidiert und dient so unter anderem als Ausgangsmaterial

für die Herstellung von 13C-Oktanoat.

42

2.2.4. Mathematische und statistische Auswertung der Ergebnisse

2.2.4.1. Mathematische Auswertung

2.2.4.1.1. 13C-Oktanoat-Atemtest

Für die Menge des 13C-Anteils in einem Substrat wird der δ-Wert angegeben. Dieser

errechnet sich wie folgt:

a: der Mengenanteil an 13C in Prozent

a0: PDB-Standardwert: 1,11123 (Als Standardwert wird der 13C-Gehalt des Kalzi-

umkarbonats des Fossils Belemnitella der Pee-Dee-Kreideformation in South Caroli-

ne, USA genutzt)

Aus dem δ-Wert errechnet sich der DOB (delta over baseline). DOB (DOB=δ-δBaseline)

beschreibt die Abweichung des gemessenen δ-Werts nach Applikation des 13C (δ) von

dem gemessenen δ-Werts vor der Applikation des 13C (δBaseline). Diese beiden Werte

werden von dem Infrarotspektrometer und der zugehörigen Software (IRIS, Vers. 1.2)

ermittelt.

Im Folgenden soll die Berechnung der prozentualen Wiederfindungsrate (PDR) und die

prozentuale kumulative Wiederfindungsrate (cPDR) aus δ-Werten behandelt werden,

wie man sie bei der nicht-dispersiven isotopenselektiven Infrarotspektrometrie erhält.

n: Anzahl der 13C-Atome im Substratmolekül

APE: Anreicherung des Substrats (atom percent excess)

MG: Molekulargewicht

DOB: delta over baseline, Differenz zwischen dem Deltawert der Probe und dem

Ausgangswert

‰1000)(

0

013 ×−

=a

aaCδ

nSubstratmgAPEm

mmolMGDOB

CC

PDReingeatmet

ausgeatmet

××××

××==

min

min5 2

13

13

43

Die prozentuale kumulative Wiederfindungsrate (cPDR) wird aus der prozentualen

Wiederfindungsrate (PDR) berechnet und beschreibt über die betrachtete Kumulations-

zeit den globalen Prozess.

ti: Zeitpunkt der Abnahme in min.

Durch nicht-lineare Regression der Werte PDR und cPDR erhalten wir die angenäherten

Konstanten a, b, c, m, k, β. Aus diesen lassen sich die Halbwertzeit der Magenentlee-

rung (t½b), die lag Phase (tlagb) und ein die gastrale Motiliät beschreibender Koeffi-

zient, GEC (gastric emptying coefficient) errechnen.

2.2.4.1.2. L-Dopa-Plasmaspiegelwerte

Die Berechnung der AUC (area under curve) erfolgte nach der Trapezoidformel (AUC-

geo) und nach der Bateman-Formel (AUCBateman). Die Invasion und Elimination wurde

mit der Bateman-Funktion berechnet.

Bateman-Funktion:

a: Dosis / scheinbares Verteilungsvolumen

k1: Invasionskonstante

k2: Evasionskonstante

6015

215

15+−

×

+

+= ++

titicPDRcPDRcPDRcPDR titititi

−

−= β

1

21 21ln1

kt

=

ktlag βln

aGEC ln=

)( 12

21

1 tetekk

kay kk −− −×−

×=

44

2.2.4.2. Statistische Auswertung

Als verteilungsfreies Testverfahren für den Vergleich der zentralen Tendenzen der un-

terteilten Subgruppen wurde der Rangsummentest nach Mann-Whitney verwendet. Kor-

relationen wurden mit dem Spearman-Rangkorrelationstest auf Signifikanz geprüft.

Folgende Signifikanzniveaus wurden festgelegt:

nicht signifikant p ≥ 0,05

signifikant p < 0,05

sehr signifikant p < 0,01

hoch signifikant p < 0,001

Die Berechnung der durch Regression angenäherten Konstanten wurde mit der Software

GraphPadPrism® und zur Kontrolle noch einmal mit SPSS® für Windows®, Vers. 10.0

berechnet. Die Graphiken wurden mit der Software GaphPadPrism® erstellt.

Der Computer, der für die Berechnungen benutzt wurde, hat die folgenden Leistungsda-

ten Pentium III, 1,1 GigaHerz, Windows® XP.

2.2.4.3. Genehmigungen

Patienten und Probanden wurden umfassend über die Durchführung, den Zweck und

mögliche Komplikationen der Untersuchungen am vorhergehenden Tag aufgeklärt. Die

Einwilligung in die Untersuchung erfolgte bei allen Probanden und Patienten schriftlich.

Die Durchführung der Studie wurde durch die Ethik-Kommission der Medizinischen

Klinik der Ruhr-Universität Bochum genehmigt.

45

Teil 3 Ergebnisse

3.1. Allgemeine statistische Parameter der Gruppen

3.1.1. Kontrollkollektiv

Das Kontrollkollektiv umfasst 22 gesunde, freiwillige Probanden die unter keines der in

2.1.2.2. genannten Ausschlusskriterien fallen.

Tab. 2 Statistische Werte des Kontrollkollektivs

Kontrollen

Anzahl 22 Weiblich 11 (50 %)

Alter (Jahre) 64 ± 6,8 Gewicht (kg) 75 ± 13,5

Größe (m) 1,77 ± 0,09 BMI 23,7 ± 2,5

t½b (min) 107,3 ± 9,9 GEC 3 ± 0,4

tlagb (min) 70,1 ± 10,2 tmaxb (min) 73,6 ± 19

Die Personen des Kontrollkollektivs sind zwischen 48 und 71 Jahre alt, das mittlere

Lebensalter beträgt 64 Jahre (± 6,8 Jahre) und liegt damit im gleichen Bereich wie das

Alter der Patientengruppe (63,7 Jahre). Die mittlere Körpergröße der Kontrollpersonen

liegt bei 1,77 m (± 0,09 m), das mittlere Gewicht bei 75 kg (± 13,5 kg). Die Ge-

schlechtsverteilung beträgt 50 % Frauen und 50 % Männer. Für die Halbwertzeit der

Magenentleerung (t½b) wurde für diese Gruppe ein Mittelwert von 107,3 min (± 9,9

min) ermittelt. Der GEC betrug im Mittel 3 (± 0,4), tlagb 70,1 min (± 10,2 min). Der

Zeitpunkt der durchschnittlichen maximalen Entleerung (tmaxb) war bei dieser Mes-

sung nach 73,6 min (± 19 min) erreicht.

46

3.1.2. Patientenkollektiv

3.1.2.1. Allgemeine Statistik des Patientenkollektivs

Das Patientenkollektiv umfasst 37 Patienten, die am idiopathischen Parkinson-Syndrom

erkrankt sind.

Tab. 3 Statistische Werte des Patientenkollektivs

Patienten ohne Medikation Gruppe A

Anzahl 37 Weiblich 14 (37,8 %)

Alter (Jahre) 63,7 ± 11,1 Gewicht (kg) 73,4 ± 15,2

Größe (m) 1,71 ± 0,09 BMI 25,1 ± 4,9

Alter bei Beginn der Symptome (Jahre) 57 ± 11,2 Krankheitsdauer (M) 79,5 ± 60

Medikationsdauer (M) 67,5 ± 60 Fam. Belastung mit Parkinson-Syndrom 6 (16,2 %)

Dyspepsie 14 (37,8 %) Vaskuläre Risikofaktoren 15 (40,5 %)

Primärsymptome an -oberer Extremität 30 (81,1 %) -unterer Extremität 7 (18,9 %)

Primärsymptom Tremor 21 (56,8 %) On-Off Fluktuation 9 (24,3 %)

Dyskinesien 8 (21,6 %) Orthostase 11 (29,7 %) mit L-Dopa behandelt 25 (67,6 %) t½b (min) 168,3 ± 42

GEC 2,3 ± 0,7 tlagb (min) 104,6 ± 32,1 tmaxb (min) 111,1 ± 28,4

Der Anteil an Frauen beträgt in der Patientengruppe 37,8 %, das mittlere Lebensalter

liegt bei 63,7 Jahren (± 11,1 Jahre). Der jüngste Patient ist 35 Jahre, der älteste ist 83

47

Jahre alt. Die Patienten sind im Mittel 1,71 m (± 0,09 m) groß und haben ein Gewicht

von 73,4 kg (± 15,2 kg). Im Mittel begann die Erkrankung mit dem 57. Lebensjahr (±

11,2 Jahre), das früheste Erkrankungsalter liegt bei 35 Jahren, das höchste bei 75 Jah-

ren. Die mittlere Krankheitsdauer beträgt somit 79,5 Monate (± 60 Monate). Die Medi-

kationsdauer ist etwas kürzer und beträgt im Mittel 67,5 Monate (± 60 Monate). 67,6 %

der Patienten werden mit L-Dopa behandelt. 81,1 % der Patienten bemerkten die ersten

Symptome an den oberen Extremitäten. 56,8 % gaben an, einen Tremor als erstes Sym-

ptom verspürt zu haben. 27 % der Patienten litten unter Fluktuationen, 24,3 % hatten

zeitweise Dyskinesien. 37,8 % der untersuchten Patienten hatten zeitweise dyspeptische

Beschwerden. Ein am Parkinson-Syndrom erkranktes Familienmitglied gaben 16,2 %

an. Bei den Patienten ermittelten wir eine Magenentleerungshalbwertzeit (t½b) von

168,3 min (± 42 min), der GEC betrug 2,3 (± 0,7), tlagb war 104,6 min (± 32,1 min)

und der Zeitpunkt, an dem die maximale Magenentleerung (tmaxb) stattfand, betrug

111,1 min (± 28,4 min).

3.1.2.2. Schweregrad der Erkrankung

Der Schweregrad der Erkrankung wurde nach zwei Skalen eingeteilt:

modifizierte Hoehn&Yahr-Skala des UPDRS,

UPDRSgesamt.

3.1.2.2.1. Einteilung nach der modifizierten Hoehn&Yahr-Skala des UPDRS

Tab. 4 Einteilung der Patienten nach der Hoehn&Yahr-Skala

Hoehn&Yahr Anzahl(Prozent) 1 12 (32,4 %)

1,5 5 (13,5 %) 2 4 (10,8 %)

2,5 3 (8,1 %) 3 11 (29,7 %) 4 2 (5,4 %) 5 0 (0 %)

48

In der Gruppe 5 der Hoehn&Yahr-Skala befinden sich keine Patienten, da diese für un-

sere Untersuchung zu krank waren. Bei der Analyse der Daten werden die Patienten in

zwei Gruppen zusammen gefasst. In die Gruppe der Leichterkrankten werden die Pati-

enten mit einem Wert von 1 bis 2 auf der Hoehn&Yahr-Skala eingeteilt, das sind 21

Patienten. In die Gruppe der Schwererkrankten werden die Patienten mit Werten von

2,5 bis 4 eingeteilt, das sind 16 Patienten.

3.1.2.2.2. Einteilung nach UPDRSgesamt

Tab. 5 Verteilung der Patienten nach UPDRSgesamt

UPDRSgesamt Anzahl (Prozent) 0-30 11 (29,7 %) 31-60 19 (51,3 %) 61-92 7 (18,9 %)

Der UPDRSgesamt umfasst 42 Unterpunkte, die zu einem Gesamt-Score aufaddiert wer-

den. Aufgeteilt wurde dann nach dieser Skala in die Leichterkrankten (0-30 Punkte),

Schwererkrankten (31-60 Punkte) und Schwersterkrankten (61-92 Punkte).

3.1.3. Einflussfaktoren

3.1.3.1. Geschlecht

Abb. 5 Vergleich von t½b des Kontrollkollektivs in Bezug zum Geschlecht

p=0,89

Männer Frauen80

90

100

110

120

Geschlecht

t½b

(min

)

49

Abbildung 5 zeigt den Unterschied der Halbwertzeit der Magenentleerung des Kon-

trollkollektivs in Bezug auf das Geschlecht. Der Mittelwert von t½b beträgt bei den

Männern 106,6 min (± 12,2 min) und bei den Frauen 108,1 min (± 7,5 min). Mit dem U-

Test nach Mann-Whitney zeigt sich kein signifikanter (p = 0,89) Unterschied.

Abb. 6 Vergleich von t½b des Patientenkollektivs in Bezug zum Geschlecht

Abbildung 6 zeigt den Unterschied der Halbwertzeit der Magenentleerung des Patien-

tenkollektivs in Bezug auf das Geschlecht. Der Mittelwert von t½b beträgt bei Männern

167,6 min (± 37,5 min) und bei Frauen 169,4 min (± 49,9 min). Mit dem U-Test nach

Mann-Whitney zeigt sich kein signifikanter (p = 0,87) Unterschied.

p=0,87

Männer Frauen0

100

200

300

400

Geschlecht

t½b

(min

)

50

3.1.3.2. Alter

Abb. 7 Vergleich von t½b des Kontrollkollektivs in Bezug zum Alter

Abbildung 7 zeigt den Unterschied der Halbwertzeit der Magenentleerung des Kon-

trollkollektivs in Bezug auf das Alter. Die Gruppe wurde aufgeteilt in die Gruppe der

47- bis 65-jährigen und die 66- bis 71-jährigen. Der Mittelwert von t½b beträgt bei den

47- bis 65-jährigen 109,7 min (± 9,7 min) und bei den 66- bis 71-jährigen 105,6 min (±

10,2 min). Mit dem U-Test nach Mann-Whitney zeigt sich kein signifikanter (p = 0,45)

Unterschied.

Abb. 8 Vergleich von t½b der Patienten in Bezug zum Alter

p=0,45

47-65 Jahre 66-71 Jahre80

90

100

110

120

Alter

t½b

(min

)

p=0,54

39-65 Jahre 66-83 Jahre0

100

200

300

400

Alter

t½b

(min

)

51

Abbildung 8 zeigt den Unterschied der Halbwertzeit der Magenentleerung des Patien-

tenkollektivs in Bezug auf das Alter. Die Gruppe wurde aufgeteilt in die Gruppe der 39-

bis 65-jährigen und die 66- bis 83-jährigen. Der Mittelwert von t½b beträgt bei den 39-

bis 65-jährigen 167,5 min (± 33 min) und bei den 66- bis 83-järigen 169,3 min (± 52,6

min). Mit dem U-Test nach Mann-Whitney zeigt sich kein signifikanter (p = 0,54) Un-

terschied.

3.1.3.3. Größe, Gewicht, BMI

Tab. 6 Korrelationskoeffizienten von Größe, Gewicht, BMI zu t½b und tlagb

p = t½b tlagb Patienten

Größe (m) 0,676 0,618 Gewicht (kg) 0,917 0,793

BMI 0,494 0,912 Kontrollen

Größe (m) 0,326 0,936 Gewicht (kg) 0,836 0,215

BMI 0,405 0,158

In Tab. 6 sind die Korrelationskoeffizienten p nach Spearman für Größe, Gewicht und

BMI (body mass index) zu t½b und tlagb bei Patienten und Kontrollen aufgelistet. Es

besteht kein Zusammenhang zwischen Größe, Gewicht, BMI zu t½b und tlagb.

52

3.1.4. L-Dopa-Gruppe

Bei sieben Personen des Kontrollkollektivs und bei 28 Patienten wurde zusätzlich zu

dem 13C-Oktanoat-Test ohne Medikation am folgenden Tag der gleiche Test durchge-

führt mit Gabe einer Tablette Madopar® 125T. Zusätzlich wurde ein Dopa-Plasma-

Profil erstellt. Diese 35 Probanden bilden zusammen die L-Dopa-Gruppe.

Tab. 7 Statistische Werte der Kontrollgruppe mit L-Dopa-Gabe

Kontrollen mit L-Dopa

Anzahl 7 Weiblich 3 (42,9 %)

Alter (Jahre) 59 ± 9,9 Gewicht (kg) 75,4 ± 16

Größe (m) 1,76 ± 0,1 BMI 24,1 ± 3,3

t½b (min) 130,2 ± 19,4 GEC 2,6 ± 0,3

tlagb (min) 76,6 ± 16,1 tmaxb (min) 83,6 ± 19,1

Die Personen der Kontrollgruppe mit L-Dopa-Gabe sind zwischen 48 und 71 Jahren alt,

das mittlere Lebensalter beträgt 59 Jahre (± 9,9 Jahre). Die mittlere Körpergröße der

Kontrollpersonen liegt bei 1,76 m (± 0,1 m), das mittlere Gewicht bei 75,4 kg (± 16 kg).

42,9 % dieser Gruppe sind Frauen. Für die Magenentleerungshalbwertzeit wurde für

diese Gruppe ein Wert von 130,2 min (± 19,4 min) ermittelt. Der GEC betrug 2,6 (±

0,3), tlagb 76,6 min (± 16,6 min) und der Zeitpunkt der maximalen Entleerung war nach

83,6 min (± 19,1 min) erreicht.

53

Tab. 8 Statistische Werte der Patientengruppe mit L-Dopa-Gabe

Patienten mit L-Dopa

Anzahl 28 Weiblich 11 (39,3 %)

Alter (Jahre) 64 ± 10,7 Gewicht (kg) 72,9 ± 16

Größe (m) 1,7 ± 0,09 BMI 25,3 ± 5,2

Alter bei Beginn der Symptome (Jahre) 57 ± 11,4 Krankheitsdauer (M) 82,4 ± 63,6

Medikationsdauer (M) 70 ± 62 Fam.Belastung mit Parkinson-Syndrom 5 (17,9 %)

Dyspepsie 11 (39,3 %) Vaskuläre Risikofaktoren 11 (39,3 %)

Primärsymptome -oberer Extremität 24 (85,7 %) -unterer Extremität 4 (14,3 %)

Primärsymptom Tremor 15 (53,6 %) On-Off Fluktuation 7 (25 %)

Dyskinesien 7 (25 %) Orthostase 9 (32,1 %) mit L-Dopa behandelt 19 (67,9 %) t½b (min) 198,1 ± 127,5

GEC 2,4 ± 0,7 tlagb (min) 107,1 ± 44,1 tmaxb (min) 107,7 ± 37,9

Das mittlere Lebensalter der Patientengruppe, die mit L-Dopa-Gabe gemessen wurde,

liegt bei 64,7 Jahren (± 10,7 Jahre). Der jüngste Patient ist 35 Jahre, der älteste ist 83

Jahre alt. Die Patienten sind im Mittel 1,7 m (± 0,09 m) groß und haben ein Gewicht

von 72,9 kg (± 16 kg). 39,3 % der Patienten sind Frauen. Im Mittel begann die Erkran-

kung mit dem 57. Lebensjahr (± 11,4 Jahre), das früheste Erkrankungsalter lag bei 35

Jahren, das höchste bei 75 Jahren. Die mittlere Krankheitsdauer beträgt somit 82,4 Mo-

nate (± 63,6 Monate), die Medikationsdauer ist etwas kürzer und beträgt im Mittel 70

Monate (± 62 Monate). 67,9 % der Patienten wurden mit L-Dopa behandelt. 85,7 % der

Patienten bemerkten die ersten Symptome an den oberen Extremitäten. 53,6 % gaben

54

an, einen Tremor als primäres Symptom verspürt zu haben. 25 % der Patienten litten

unter Fluktuationen und Dyskinesien. 39,3 % der untersuchten Patienten hatten zeitwei-

se dyspeptische Beschwerden. 17,9 % der Patienten gaben ein am Parkinson-Syndrom

erkranktes Familienmitglied an. Bei diesen Patienten ermittelten wir eine Magenentlee-

rungshalbwertzeit ( t½b ) von 198,1 min (± 127,5 min), der GEC betrug 2,4 (± 0,7),

tlagb war 107,1 min (± 44,1 min) und der Zeitpunkt, an dem die maximale Magenent-

leerung (tmaxb) stattfand, betrug 107,7 min (± 37,9 min).

Tab. 9 Messwerte der L-Dopa-Gruppe

mit L-Dopa ohne L-Dopa t½b (min)

GEC tlagb (min) tmaxb (min)

184,5 ± 117,2 2,4 ± 0,6

101,6 ± 41,9 102,9 ± 36

161 ± 48,9 2,4 ± 0,7

100,6 ± 35,6 104,6 ± 32,4

AUCgeo (ng*h/l) AUCBateman (ng*h/l)

Cmax k1

906,5 ± 654 938,3 ± 641 602,5 ± 534

2,1 ± 1

Tabelle 9 stellt die gemeinsamen Messwerte der 35 Probanden der L-Dopa-Gruppe zu-

sammen. Die mittlere Entleerungshalbwertzeit beträgt 184,5 min (± 117,2 min). Bei

Messung dieser Probanden ohne Gabe eines L-Dopa-Präparats war die Halbwertzeit

23,5 Minuten kürzer, nämlich 161 min (± 48,5 min). GEC beträgt bei Messung mit L-

Dopa-Gabe 2,4 (± 0,6) und ohne 2,4 (± 0,7). Tlagb unterscheidet sich nur leicht, näm-

lich mit L-Dopa-Gabe 101,6 min (± 41,9 min), ohne 100,6 min (± 35,6 min). Gleiches

gilt für den Zeitpunkt der maximalen Entleerung, auch er unterscheidet sich nur gering-

fügig mit L-Dopa-Gabe 102,9 min (± 36 min), ohne 104,6 min (± 32,4 min).

AUC, als Parameter der Gesamtexposition mit L-Dopa, wurde zweimal berechnet. Ein-

mal wurde die Fläche geometrisch unter den gemessenen Punkten der L-Dopa-

Blutplasma-Konzentration (AUCgeo) berechnet und zum anderen als Fläche unter der

ermittelten Bateman-Funktion berechnet (AUCBateman). AUCgeo beträgt im Mittel 906,5

± 654 ng*h/l und AUCBateman beträgt 938,3 ± 641 ng*h/l. Die maximale Konzentration

(Cmax) beträgt 602,5 ± 534 ng*h/l. Mit der Bateman-Formel wurde eine durchschnittli-

che Resorptions-Konstante (k1) von 2,1 (± 1) berechnet.

55

3.2. Analytische Statistik

3.2.1. Abhängigkeit der Magenentleerung von klinischen Parametern

3.2.1.1. Kontrollkollektiv vs. Patientenkollektiv

Verglichen werden die Messungen des Kontrollkollektivs und die des Patientenkollek-

tivs. Diese Unterschiede werden anhand der Parameter t½b, GEC, tlagb und tmaxb mit

dem Mann-Whitney U-Test im Weiteren statistisch deutlich gemacht.

Abb. 9 Vergleich zwischen Kontrollkollektiv und Patientenkollektiv in Bezug auf t½b

Zwischen dem Kontrollkollektiv und dem Patientenkollektiv zeigt sich ein hoch signifi-

kanter Unterschied von p < 0,0001 bei der Messung der Magenentleerungshalbwertzeit.

Der Mittelwert des Kontrollkollektivs beträgt 107,3 min, der Mittelwert des Patienten-

kollektivs 168,3 min. Die Streuung der Werte der Patienten ist mit 42 min deutlich grö-

ßer als die der Kontrollen mit 9,9 min. Der kleinste Wert lag bei den Patienten bei 113,6

min, der größte Wert bei 326,7 min. Die Werte der Kontrollgruppe lagen zwischen 85,5

min und 117,8 min.

Patienten Kontrollen0

100

200

300

400

p<0,0001

t½b

(min

)

56

Abb. 10 Vergleich Kontrollkollektiv und Patientenkollektiv in Bezug auf den GEC

Hier zeigt sich ebenfalls ein hoch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Grup-

pen (p < 0,0001). Als mittlerer GEC errechnete sich bei dem Kontrollkollektiv ein Wert

von 3 ± 0,4 und bei den Patienten ein Wert von 2,3 ± 0,7.

Abb. 11 Vergleich Kontrollkollektiv und Patientenkollektiv in Bezug auf tlagb

Patienten Kontrollen0

1

2

3

4

p<0,0001

GE

C

Patienten Kontrollen0

100

200

300

p<0,0001

tlag

b (m

in)

57

Der mittlere tlagb-Wert liegt bei der Kontrollgruppe bei 70,1 min (± 10,2 min) und bei

der Patientengruppe bei 104,6 min (± 32,1 min). Auch hier zeigt der Mann-Whitney U-

Test einen hoch signifikanten Unterschied von p < 0,0001.

Abb. 12 Vergleich Kontrollkollektiv und Patientenkollektiv in Bezug auf tmaxb

Auch der Unterschied in Bezug auf tmaxb zeigt sich als hoch signifikant (p < 0,0001).

Der Zeitpunkt der maximalen Entleerung ist bei den Kontrollpersonen im Mittel nach

73,6 min (± 19 min) erreicht, bei den Patienten im Mittel nach 111,1 min (± 28,4 min).

Bei allen vier errechneten Parametern zeigt sich also ein hoch signifikanter Unterschied

von p < 0,0001. Tab. 10 fasst diese Werte noch einmal zusammen. Graphisch deutlich

werden diese signifikanten Unterschiede auch bei Betrachtung der Abb.13. An den

Kurven ist zu erkennen, dass die Personen in der Kontrollgruppe ihren Zeitpunkt der

maximalen Entleerung früher erreicht haben und der Magen schneller entleert wird,

während die Magenentleerung der Patienten verlängert ist.

Tab. 10 Parameter der Magenentleerung im Vergleich

Patienten Kontrollen t½b (min) 168,3 ± 42 107,3 ± 9,9 tlagb (min) 104,6 ± 32,1 104,6 ± 32,1 tmaxb (min) 111,1 ± 28,4 73,6 ± 19

GEC 2,3 ± 0,7 3,0 ± 0,4

Patienten Kontrollen0

100

200

p<0,0001

tmax

(min

)

58

Abb. 13 Mittlere 13CO2-Ausstoßkurve der Patienten und Kontrollen

3.2.1.2. Abhängigkeit der gastralen Motilität von klinischen Parametern

3.2.1.2.1. Hoehn&Yahr

Die Patienten wurden in zwei Gruppen aufgeteilt. Einmal die Leichterkrankten

(Hoehn&Yahr 1 bis 2) und die Schwererkrankten (Hoehn&Yahr 2,5 bis 4).

Abb. 14 Aufteilung nach Hoehn&Yahr

0 30 60 90 120 150 180 210 2400

5

10

Patienten

Kontrollen

t (min)

DO

B (o

/oo)

H&Y 1-2 H&Y 2,5-40

100

200

300

400

t½b

(min

)

p=0,001

59

Die Halbwertzeit der Leichterkrankten ist im Mittel mit 149,7 min (± 28,2 min) deutlich

schneller als bei den Schwererkrankten mit 192,7 min (± 45,2 min). Bei Durchführung

einer linearen Regression, bei der t½b gegen die Hoehn&Yahr-Skala aufgetragen wird,

ergibt sich die Regressionsgerade y = 22,68±6,35∗x+121,7±14,35, r = 0,52, p = 0,0011.

Die angegebene Geradengleichung unterscheidet sich signifikant von der Ursprungsge-

raden y = x.

Abb. 15 X-Y Plot der t½b -Werte gegen H&Y mit linearer Regressionsgeraden

Es besteht also ein signifikanter Zusammenhang zwischen der gastralen Motilität und

dem klinischen Erscheinungsbild der Krankheit, eingeteilt nach Hoehn&Yahr.

3.2.1.2.2. UPDRSgesamt

Eine weitere Einteilung des Krankheitsbildes der Patienten wurde anhand des UPDRS

vorgenommen.

Es wurden eingeteilt -Leichterkrankte UPDRSgesamt 0-30 Punkte

-Schwererkrankte UPDRSgesamt 31-60 Punkte

-Schwersterkrankte UPDRSgesamt 61-92 Punkte

0 1 2 3 4 50

100

200

300

400

Hoehn&Yahr

t½b

(min

)

60

Abb. 16 Aufteilung nach UPDRSgesamt

Die Einteilung nach UPDRSgesamt weist nicht so deutliche Unterschiede auf wie die Ein-

teilung nach Hoehn&Yahr. Zwischen den Untergruppen der Leichterkrankten und der

Schwererkrankten zeigt sich genauso wenig ein Unterschied wie zwischen den Schwer-

erkrankten und den Schwersterkranken. Nur zwischen den Leichterkrankten und den

Schwersterkrankten zeigt sich ein signifikanter Unterschied (p = 0,016). Bei der Durch-

führung einer linearen Regression ergibt sich kein signifikanter Zusammenhang (p =

0,063) zwischen der Magenentleerungshalbwertzeit und dem UPDRSgesamt-Score.

3.2.1.3. Abhängigkeit der gastralen Motilität von Krankheitsvariablen

Da sich der UPDRS aus vielen Unterpunkten zusammensetzt, ist es möglich, einzelne

Symptom-Komplexe in Zusammenhang mit der Magenentleerung zu bringen.

0-30 31-60 61-920

100

200

300

400p=0,89 p=0,4

p=0,016

UPDRS gesamt

t½b

(min

)

61

3.2.1.3.1. Subscore UPDRS 22 (Rigor)

Der UPDRS Subscore 22 beschreibt die Quantität des Rigors des Patienten an Nacken

und Extremitäten. Es können Null bis 20 Punkte erreicht werden.

Abb. 17 X-Y Plot der t½b -Werte gegen UPDRS 22 mit linearer Regressionsgeraden

Die Gleichung für die Regressionsgerade lautet: y=5,764±1,390∗x+138,2±9,238, r =

0,4754.

Der Zusammenhang zwischen Rigor und Magenentleerungshalbwertzeit ist somit hoch

signifikant (p < 0,0001)

3.2.1.3.2. Subscore UPDRS 20+21 (Tremor)

Der UPDRS Subscore 20 beschreibt den Ruhetremor, Punkt 21 beschreibt den Aktions-

und Haltetremor der Hände. Es sind Null bis 28 Punkte möglich.

0 5 10 150

100

200

300

400

UPDRS 22

t½b

(min

)

62

Abb. 18 X-Y Plot der t½b -Werte gegen UPDRS 20+21 mit linearer Regressionsgera-

den

Der Zusammenhang zwischen Tremor und Halbwertzeit ist auf dem Niveau p = 0,029

signifikant. Die Regressionsgrade lautet: y=-3,048±1,340∗x+183,1±9,224, r = -0,3749.

3.2.1.3.3. Primärsymptom Tremor

Dieser Vergleich bezieht sich auf die anamnestische Angabe des Patienten über seine

Primärsymptome.

Abb. 19 Tremor als Primärsymptom

0 5 10 150

100

200

300

400

UPDRS 20+21

t½b

(min

)

kein Tremor Tremor0

100

200

300

400

t½b

(min

)

p=0,005

63

Mit einem Signifikanzniveau von p = 0,005 zeigt sich ein deutlicher Zusammenhang

zwischen der Tremorsymptomatik zu Beginn der Erkrankung und der Geschwindigkeit

der Magenentleerung nach einer durchschnittlichen Erkrankungsdauer von 79,5 Mona-

ten (± 60 Monaten).

3.2.2. Einfluss von L-Dopa auf die Magenentleerung

Bei Vergleich der Magenentleerungshalbwertzeit der Probanden der L-Dopa-Gruppe

zeigen sich folgende Unterschiede: Bei den Patienten, die am Parkinson-Syndrom er-

krankt waren und unter Fluktuationen litten, zeigt sich bei allen sieben untersuchten

Patienten eine Beschleunigung der Magenentleerung. Bei den sieben gesunden Proban-

den, die untersucht worden sind, zeigt sich hingegen bei allen eine Verlangsamung bei

Dopa-Gabe. Bei weiteren 21 Patienten ohne On-Off-Symptomatik zeichnete sich kein

einheitliches Bild ab. Sechs Patienten hatten eine schnellere Entleerung, 15 Patienten

hatten eine langsamere. Bei diesen Patienten lässt sich keine weitere Einflussgröße er-

kennen, die mit dem Einfluss von L-Dopa auf die Magenentleerung zusammenhängt.

Tab. 11 Einfluss von L-Dopa auf die Magenentleerung

Anzahl Probanden Patienten Patienten mit Fluk. ohne Flukt.

Schneller m. L-Dopa 0 7 6 Langsamer m. L-Dopa 7 0 14

Tab. 12 t½b-Messwerte der Kontrollgruppe

Kontrollen ohne mit Diff. L-Dopa L-Dopa 1 117,6397 128,1515 -10,51 2 112,0024 112,2653 -0,26 3 89,86876 114,0553 -24,19 11 95,38633 123,5933 -28,21 13 113,9115 118,6183 -4,71 14 117,8411 157,4725 -39,63 15 114,9303 157,3465 -42,42

64

Tab. 13 t½b- Messwerte der Patientengruppe mit Fluktuationen

Patienten ohne mit Diff. L-Dopa L-Dopa

27 187,3129 140,9109 46,40 34 255,9902 157,0062 98,98 40 179,5494 148,424 31,13 43 172,8279 127,3176 45,51 53 189,4946 107,5467 81,95 54 186,1113 151,3338 34,78 58 179,5468 146,4101 33,14

Bei der Kontrollgruppe verlangsamt sich die Magenentleerung im Mittel um 21,42 min

(± 16,7 min). Bei den Patienten beschleunigt sich die Entleerung im Mittel um 53,13

min (± 26,64 min).

3.2.3. Zusammenhang der gastralen Motilität und L-Dopa-Pharmakokinetik

Abb. 20 L-Dopa-Plasma-Spiegel und Atemgaskurve

Die Abb. 20 zeigt den mittleren Konzentrationsverlauf des L-Dopa im Plasma im Ver-

gleich zur Atemgaskurve der 35 Probanden der L-Dopa-Gruppe. Es zeigt sich deutlich,

dass die höchste Konzentration des L-Dopas vor dem Resorptionshöhepunkt des 13C-

Oktanoats erreicht ist. Tmaxb des L-Dopa-Plasma-Spiegels liegt im Mittel bei 50 min

(± 34 min), tmaxb der Atemgaskurve liegt bei 103 min (± 36 min).

0 60 120 180 2400

5

10 DOB (o/oo)

L-Dopa (ng/ml)

0

150

300

450

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

L-D

opa (ng/ml)

65

Für weitere statistische Berechnungen werden einige kennzeichnende Parameter des L-

Dopa-Plasma-Spiegels im Vergleich zur Magenentleerung betrachtet.

AUC (area under curve)

AUC beschreibt die Fläche unter der Dopamin-Plasma-Kurve und ist somit ein Maß für

die Gesamtexposition mit dem Medikament. AUC wurde zweimal berechnet. Erstens

wurde geometrisch die Fläche unter den Messwerten berechnet, und zweitens wurde mit

der Bateman-Formel aus den Messwerten eine Funktion erstellt, die den Verlauf des

Blutplasmaspiegels beschreibt. Mit dieser Funktion wurde dann die Fläche unter der

Kurve berechnet. Bei der Rangkorrelation nach Spearman von AUCgeo und AUCBateman

gegen t½b der Magenentleerung zeigt sich kein signifikanter Zusammenhang (AUCgeo,

t½ p = 0,472), (AUCBateman, t½ p = 0,524). cPDR beschreibt die Fläche unter der Atem-

gaskurve, ist also das Gegenstück zu AUC. Es wurde cPDR nach 60, 120, 180 und 240

Minuten berechnet, außerdem ebenfalls AUC nach 60, 120, 180 und 240 Minuten, wo-

bei der Wert bei 240 gleich dem Gesamtwert ist. Die Werte wurden mit einer bivariaten

Korrelation verglichen. Bei Korrelation der Werte nach 60 Minuten ergibt sich ein Sig-

nifikanzniveau von p = 0,810, nach 120 Minuten von p = 0,885 und nach 180 Minuten

von p = 0,991. Die Korrelation der Gesamtflächen ergibt p = 0,997. Es lässt sich auch

hier kein Zusammenhang zwischen Dopa-Plasma-Profil und Magenentleerung zeigen.

k1 und Cmax

Der Wert des Blutplasmaspiegels eines Medikaments wird durch die Invasion und Eli-

mination bestimmt. Für diese Fragestellung ist aber nur die Invasion von Interesse, da ja

gezeigt werden soll, ob ein Zusammenhang zwischen Resorption des Medikaments und

der Magenentleerung besteht. Mit der Bateman-Funktion lässt sich durch lineare Reg-

ression eine Invasions-Konstante berechnen, welche die Resorption eines Medikaments

beschreibt. Ein weiterer Parameter, der die Resorption beschreibt, ist die maximale

Konzentration (Cmax). Es besteht statistisch kein Zusammenhang zwischen den Resorp-

tionskonstanten k1 und der Halbwertzeit der Magenentleerung (p = 0,632). Zwischen der

maximalen Konzentration und der Halbwertzeit der Magenentleerung ist ebenfalls kein

statistischer Zusammenhang zu finden (p = 0,789).

66

3.2.4. Zusammenhang der L-Dopa-Pharmakokinetik mit dem Alter

Bei einer Unterteilung der Personen (n = 35) der L-Dopa-Gruppe in eine Gruppe jünge-

rer Personen (39-62 Jahre; n = 14 ) und eine Gruppe älterer Personen (63-83 Jahre; n =

21 ), fand sich ein signifikanter Unterschied (p = 0,0231). Die mittlere AUC bei der

Gruppe der Jüngeren beträgt 589 ± 405 ng*h/l, die mittlere AUC bei der Gruppe der

Älteren beträgt 1112 ± 715 ng*h/l.

Abb. 21 Abhängigkeit der AUC von L-Dopa mit dem Alter

63-83 Jahre 39-62 Jahre0

1000

2000

3000

4000

p=0,0231

Alter

AU

C (n

g*h/

l )

67

Teil 4 Diskussion

4.1. Methodendiskussion

4.1.1. Motilitätsmessung

4.1.1.1. 13C-Oktansäure-Atemtest

Wie schon eingangs beschrieben, stellt der 13C-Oktansäure-Atemtest eine einfache,

nicht-invasive und strahlungsfreie Methode dar. Die Untersuchung ist einfach durchzu-

führen und belastet den Patienten kaum. Sie kann leicht am Krankenbett oder außerhalb

des Krankenhauses durchgeführt werden. Der Untersucher braucht keine besonderen

Kenntnisse und kann problemlos mehrere Untersuchungen parallel durchführen (MAES

ET AL. 1994A). Der apparative Aufwand ist nicht sehr groß, wenn die Proben-

Auswertung mit der NDIRS-Technik durchgeführt wird. Als einziger Nachteil ist die

lange Untersuchungsdauer von vier Stunden zu nennen. In dieser Studie ergab sich dar-

aus ein Problem, da die Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom auf die re-

gelmäßige Einnahme ihrer Medikamente angewiesen sind, diese Medikation aber für

die Zeit der Untersuchung abgesetzt werden muss.

4.1.1.2. Funktions-Szintigragphie vs. 13C-Oktanoat-Atemtest

GHOOS ET AL. (1993) verglichen den 13C-Oktanoat-Atemtest mit dem Goldstandard, der

Funktions-Szintigraphie. In ihrer Studie untersuchten sie 16 gesunde Probanden und 20

Patienten mit dyspeptischen Beschwerden. Die Atemgasproben wurden parallel zu der

Szintigraphie gewonnen. Zwischen diesen beiden Verfahren fanden sie eine sehr hohe

Korrelation in Bezug auf die Magenentleerungshalbwertzeit (r = 0,89), aber auch die

Lag-Phase der beiden Messmethoden zeigte eine hohe Korrelation. Bestätigt wurden

diese Ergebnisse durch Braden und seine Mitarbeiter (r = 0,95 bzw. r = 0,87) (BRADEN

ET AL. 1995). Es konnte in einer In-vitro-Untersuchung gezeigt werden, dass die li-

pophile Oktansäure im Eigelb gut lösbar ist und eine bessere Bindung an Eigelb auf-

weist, als das in der Funktions-Szintigraphie eingesetzte 99mTc (GHOOS ET AL. 1993). So

waren nach 180 min noch 95 % des 13C-Oktanoats an das Eigelb gebunden. Somit kön-

nen die Ergebnisse als repräsentativ für die Entleerung von festen Mahlzeiten gesehen

68

werden. Das unterschiedliche Bindungsverhalten stellt möglicherweise die Ursache für

die geringen Unterschiede in den Ergebnissen der beiden Methoden, zugunsten des 13C-

Oktanoat-Atemtestes, dar.

4.1.1.3. NDIRS vs. IRMS

In einer Reihe von Studien wird zur Auswertung die Atemgasproben häufig die Isoto-

penverhältnis-Massenspektrometrie (isotope ratio mass spectometry, IRMS) genutzt.

IRMS stellt das Standardmessverfahren für das Kohlenstoffisotopenverhältnis in der

Atemluft dar. Aufgrund ihrer unterschiedlichen Molekülmassen, 12CO2 = 44 und 13CO2

= 45, lassen sich stabil markierte und nicht markierte Moleküle in dem Magnetfeld des

Massenspektrometers trennen. Dieses Verfahren hat aber den Nachteil, dass für die A-

nalyse aufwendige Apparaturen und besonders qualifiziertes Personal nötig sind, so

dass dieses Verfahren nur in wenigen geeigneten Laboratorien durchgeführt werden

kann. Die Atemgasproben sind allerdings sehr stabil und verändern ihren Isotopengehalt

über Monate hinweg nicht, so dass ein Transport per Post möglich ist (BRADEN ET AL.

1995, SCHOELLER ET AL 1977, 1979). Die nicht-dispersive Infrarotspektroskopie hat den

Vorteil eines deutlich geringeren Kostenaufwands (Gerätemodell IRIS, der Firma Wag-

ner Analysen Technik, Bremen: ca. 25000 € vs. 60000 € IRMS), kleinerer Geräteaus-

maße, einfacherer Bedienung und Wegfall des Versandes der Proben auf dem Postweg.

Es ist zu erwarten, dass die nicht-dispersive Infrarotspektroskopie die Isotopenverhält-

nis-Massenspektrometrie weitgehend verdrängen wird. Bei Vergleich der beiden Ver-

fahren ergab sich eine gute Korrelation in Bezug auf die Magenentleerungszeit (r =

0,918) und lag-Phase (r = 0,924) (LEMBCKE 1997). Diese hohe Korrelation wird durch

weitere Studien bestätigt. KOLETZKO (1995) zeigte mit seiner Arbeitsgruppe eine hohe

lineare Korrelation (DOB, y=1,068±0,0012x+2,088±0,21; r = 0,96; p < 0,001). Bestätigt

wurde das noch einmal durch die Ergebnisse von BRADEN (1996) mit seiner Arbeits-

gruppe an 538 konsekutiven 13C-Harnstoff-Atemtests (DOB, y=0,87±0,01x+0,29±0,15;

r = 0,945; p < 0,001).

69

4.1.2. Einflussfaktoren auf die Magenmotilität

4.1.2.1. Physische Konstitution

Grundsätzlich lässt sich sagen, dass der zeitliche Verlauf des 13C-Gehalts in der Luft

abhängig ist von der Geschwindigkeit der Zellatmung, ausgedrückt als basale Metaboli-

sationsrate (BMR; basic metabolism rate). Die BMR ist wiederum abhängig von Kör-

permasse, Körpergröße, Alter und Geschlecht. Während des Kohlenstoff-Stoffwechsels

tritt der 13C-Kohlenstoff in den körpereigenen Kohlenstoff-Pool ein, bevor er zu Koh-

lendioxid metabolisiert und mit der Atemluft ausgeschieden wird. In diesem körperei-

genen Pool findet eine Isotopenverdünnung statt. Je größer die körpereigenen Pools

sind, in die das Substrat bzw. seine Metaboliten eintreten, um so größer wird die Isoto-

penverdünnung sein, die das 13C des Substrats erfährt. Um diese individuellen Unter-

schiede zu normieren, wird die Menge des applizierten 13C-Substrats auf die Körper-

masse des Patienten bzw. des Probanden bezogen (LEODOLTER 1997). In dieser Unter-

suchung konnte weder in der Kontrollgruppe, noch in der Patientengruppe ein Zusam-

menhang der Magenentleerungshalbwertzeit oder der lag-Phase zu Körpergröße, Kör-

permasse oder BMI (body mass index) gezeigt werden (s. Kap. 3.1.3.3., Tab. 6). Dieser

beschriebene Verdünnungseffekt schränkt die Sensitivität und Spezifität des 13C-

Oktanoat-Atemtestes jedoch ein (SCHOELLER ET AL. 1977). Das Problem der unter-

schiedlichen CO2-Produktion kann aber nur teilweise durch die Bestimmung des Leer-

werts am Beginn der Untersuchung und Einbezug der Körpermasse in die Berechnung

kompensiert werden. Die Ergebnisse der Tests sind also hinsichtlich ihrer quantitativen

Aussage unter diesem Vorbehalt zu sehen (HEPNER 1974).

4.1.2.2. Geschlecht

Der Einfluss des Geschlechts wird in der Literatur widersprüchlich diskutiert. In einer

ganzen Reihe von Studien (HOROWITZ ET AL. 1984B, WIERSEMA ET AL. 1993, IRVINE ET

AL. 1993, BURGSTALLER ET AL. 1992, RICCI ET AL. 1993, MOORE ET AL. 1981, MOORE ET

AL. 1983, CHRISTIAN ET AL. 1980, WIENER ET AL. 1981, COLLINS ET AL. 1983) ergab sich

kein signifikanter Unterschied zwischen der Magenentleerung von Männern und Frau-

en. Andere Studien (GILL ET AL. 1987, WALD ET AL. 1981, NOTIVOL ET AL. 1984) zeigen

allerdings eine verlangsamte Magenentleerung bei Frauen während ihrer Menstruation

70

auf. Eine Rolle sollen dabei die Sexualhormone spielen. In der Lutealphase mit erhöh-

tem Progesteron ist die Magenentleerung im Vergleich zur Follikelphase (Progesteron

erniedrigt) sowohl für feste als auch für flüssige Mahlzeiten signifikant verlangsamt.

Zwei weitere Studien (DATZ ET AL. 1987, HUTSON ET AL. 1989) bestätigen dies und be-

legen, dass Frauen in der Postmenopause die gleiche Magenentleerungsgeschwindigkeit

haben wie Männer, also eine schnellere als menstruierende Frauen. Ursache dafür

scheint der Wegfall der variablen inhibitorischen Effekte der Sexualhormone auf die

Magenentleerung zu sein. In unserer Studie zeigte sich kein signifikanter Unterschied in

der Magenentleerung zwischen den Geschlechtern (Patienten p = 0,87, Probanden p =

0,89) für die Magenentleerungshalbwertzeit. An dieser Studie haben allerdings aus-

schließlich Frauen in der Postmenopause teilgenommen, so dass hormonelle Störfakto-

ren im Vorfeld ausgeschlossen wurden.

4.1.2.3. Alter

In einigen Studien wird eine Abhängigkeit der Magenentleerung vom Alter beschrieben

(WEGENER ET AL. 1988B, HOROWITZ ET AL. 1984A, MOORE ET AL 1983, EVANS ET AL

1981). MAES ET AL. fanden hingegen keinen Unterschied in der Magenentleerung zwi-

schen Kindern und Erwachsenen bei niedrig kalorischen (GEC: p = 0,1286; t½: p =

0,2372; tlag: p = 0,0851) oder hoch kalorischen festen Mahlzeiten (GEC: p = 0,1165;

t½: p = 0,2751; tlag: p = 0,0604). Bei der Magenentleerung von flüssiger Milch fand er

aber bei Kindern eine signifikante Verlangsamung (GEC: p = 0,0048; t½: p = 0,0052;

tlag: p = 0,0180) (MAES ET AL. 1995, GHOOS ET AL. 1993B). In unserer Arbeit fanden

wir weder bei der Kontrollgruppe (p = 0,45), noch bei der Patientengruppe (p = 0,54)

einen Zusammenhang zwischen der Magenentleerungszeit und dem Alter. Die Kon-

trollgruppe und die Patientengruppe dieser Studie stimmen aber in ihrer Altersvertei-

lung überein, und es sind nur Personen höheren Alters darin vertreten, so dass die Al-

tersabhängigkeit der Magenentleerung keinen Einfluss auf unsere Studie hat.

4.1.2.4. Bewegungseinfluss

Der Einfluss von Bewegung auf die Motilität wird kontrovers diskutiert. In älteren Stu-

dien wird beschrieben, dass es bei leichter Arbeit zu einer beschleunigten Entleerung,

hingegen bei einer anstrengenden bis erschöpfenden Arbeit zu einer Verlangsamung

71

kommt (CAMPBELL ET AL. 1928, HELLENBRANDT ET AL. 1934). Bestätigt wurde das

durch MUDAMBO (1997). Seine Arbeitsgruppe ließ eine Gruppe von 18 Männern eine

Strecke von 16 km mit 30 kg Gepäck bei 39 °C in drei Stunden laufen. Nach dieser Be-

lastung war die Magenentleerung bei den Probanden deutlich langsamer als vorher. Ei-

ne andere Studie konnte zeigen, dass sich bei einer Belastung von 60 % der eigenen

maximalen Leistung über eine Stunde, die Entleerung signifikant beschleunigte

(NIEUWENHOVEN ET AL. 1999). Andere Studien zeigen wiederum bei geringer bis mittle-

rer Arbeit keine Veränderung der Magenentleerung (CAMMACK ET AL. 1982, COENEN ET

AL. 1992). Es lässt sich aber sagen, dass der Einfluss der Entleerung abhängig ist von

der Aktivität des zu Untersuchenden, die Aktivität aber entsprechend ihrer Intensität

und Dauer unterschiedlich Einfluss nimmt. Es konnte gezeigt werden, dass der Trai-

ningsstatus der Patienten nicht die Magenentleerung beeinflusst (REHRER ET AL. 1989).

In unserer Studie saßen die Patienten und Probanden die gesamte Zeit. Es waren nur

kurze Aktivitäten, z. B. Gang zur Toilette, gestattet. Die Aktivität des Patienten nimmt

aber beim 13C-Oktanoat-Atemtest noch gesondert Einfluss auf die Ergebnisse. Während

der Bewegung tritt im Skelettmuskel mehr Kohlendioxid auf. Dieses mehr anfallende

Kohlendioxid mischt sich mit dem 13CO2 und führt so zur Konzentrationsminderung

und Verdünnung des 13CO2. Daraus resultiert eine Verschiebung des 13CO2/12CO2-

Verhältnisses im exhalierten CO2 (NIEUWENHOVEN ET AL. 1999, SCHOELLER ET AL.

1977). Eine nur minimale Beeinflussung der Ergebnisse des 13C-Oktanoat-Atemtests

kommt durch eine Aktivierung der hepatischen und intestinalen Enzyme, die für die

Verstoffwechselung des 13CO2 zuständig sind, zu Stande (SHAND ET AL. 1975). Deshalb

ist es wichtig, während des 13C-Oktanoat-Atemtests die körperliche Aktivität des Pati-

enten zu standardisieren und möglichst gering zu halten (DATZ 1991).

4.1.3. L-Dopa-Plasmaspiegelbestimmung

Zur Bestimmung der L-Dopa-Plasma-Konzentration wurde die HPLC-Methode (High

Performance Liquid Chromatographie) benutzt. Diese Methode hat sich als schnell, ein-

fach und zuverlässig erwiesen (BARUZZI ET AL. 1986). Andere aufwendigere Verfahren,

wie die indirekte elektrochemische Messung oder die radioenzymatische Detektion,

weisen bei kleineren L-Dopa-Konzentrationen eine höhere Genauigkeit auf. Bei den

Konzentrationsmengen, wie sie bei der L-Dopa-Substitutiontherapie erreicht werden,

zeigen sie allerdings keinen die Genauigkeit betreffenden Vorteil (BOOMSMA ET AL.

72

1988). Im Übrigen kommt es bei der HPLC zu keinen Interferenzen mit anderen Medi-

kamenten.

4.2. Ergebnisdiskussion

Die gastrale Motilität der Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom wird durch

zwei Komponenten beeinflusst, zum Einen durch die Krankheit selbst, zum Anderen

pharmakologisch. Das L-Dopa beeinflusst seine Pharmakokinetik also auch selbst.

4.2.1. Einfluss von L-Dopa auf die Magenentleerung

In einer ganzen Reihe von Studien konnte gezeigt werden, dass Dopamin eine regulie-

rende Funktion im Gastrointestinaltrakt, besonders auf den Magen, hat (GLAVIN ET AL.

1990, LEFEBVRE ET AL. 1992, SAHYOUN ET AL. 1982, VALENZUELA ET AL. 1976, JORGE

ET AL. 1976, SCHUURKES ET AL. 1981, ROBERTSON ET AL. 1990, ROBERTSON ET AL. 1992,

MEARRICK ET AL. 1974, HARADA ET AL 1993, BERKOWITZ ET AL. 1977, EVANS ET AL.

1980, RIVERA-CALIMLIM ET AL. 1970). Dopamin reguliert die mikrovaskuläre Durchblu-

tung in der Magenmukosa (KAISE ET AL. 1993, KULLMANN ET AL. 1983). Die Magenmo-

tilität kann durch Dopamin gehemmt werden (ROBERTSON ET AL. 1992, ROBERTSON ET

AL. 1990, EVANS ET AL. 1980, JORGE ET AL. 1976, SCHUURKES ET AL. 1981, MEARRICK

ET AL. 1974, HARADA ET AL 1993, BERKOWITZ ET AL. 1977, RIVERA-CALIMLIM ET AL.

1970) und durch Dopamin-Rezeptor-Antagonisten stimuliert werden (PARKER ET AL.

1985, VAN NUETEN 1978).

Die parasympathische, viszeromotorische Innervation des Magens erfolgt durch den

Nervus Vagus. Die meisten seiner Fasern sind cholinerg und führen über das enterische

Nervensystem zu gastralen Kontraktionen (FURNESS ET AL. 1975, GABELLA 1979). In

diesen efferenten Fasern finden sich aber auch geringe Mengen von Dopamin (EAKER

ET AL. 1988, ELDRUP ET AL. 1989). Es ist nicht geklärt, ob Dopamin selber bioaktiv ist

oder eine Vorstufe darstellt (SHICHIJO ET AL. 1997). Die parasympathische Beeinflus-

sung der gastralen Motilität geht von den dorsalen motorischen vagalen Kernen in der

Medulla oblongata aus. Eine Reihe von Arbeitsgruppen konnte zeigen, dass dopaminer-

ge Zellen in den dorsalen motorischen vagalen Kernen in der Medulla oblongata vor-

kommen (MAQBOOL ET AL. 1993, LOEWY ET AL 1994, RUGGIERO ET AL. 1993, MANIER

ET AL. 1990). Andere Autoren vermuten, dass Dopamin über periphere Rezeptoren im

73

Magen die Motiliät beeinflusst (SCHUURKES ET AL. 1981), möglicherweise durch die

Beeinflussung der cholinergen neuronalen Aktivität (SHICHIJO ET AL. 1997). Ob nun der

Effekt einer exogenen L-Dopa-Gabe auf die gastrale Motilität durch eine Interaktion mit

Dopamin-Rezeptoren, die zentral in der Medulla oblongata liegen oder durch periphere

Rezeptoren in der Magenwand zu Stande kommt, ist noch nicht geklärt. Allerdings

schließen sich diese Ergebnisse nicht gegenseitig aus, so dass eine Regulation über bei-

de Wege wahrscheinlich ist.

Mit unserer Studie können wir bestätigen, dass L-Dopa die Magenentleerung beim ge-

sunden Probanden hemmt. Bei allen sieben gesunden Probanden fand sich unter L-

Dopa-Gabe eine langsamere Magenentleerung (∆ 21,4 ± 16,7 min) als ohne L-Dopa-

Gabe. Bei der Patientengruppe, die unter Fluktuationen litt, zeigt sich allerdings ein

gegenteiliges Bild. Alle sieben Patienten hatten eine schnellere Entleerung (∆ -53,1 ±

26,6 min ) unter L-Dopa-Substitution. Bestätigt werden diese Ergebnisse durch

HARDHOFF ET AL. (2001). Dieser fand bei der Magenmotilitätsmessung von Patienten

mit idiopathischem Parkinson-Syndrom mit Fluktuationen im „on-Stadium“ eine be-

schleunigte Entleerung. DJALDETTI ET AL. (1995) beschrieben eine verlangsamte Entlee-

rung bei Patienten mit Parkinson-Syndrom mit Fluktuationen im „off-Stadium“. Um

genauere Aussagen zu diesem Ergebnis zu machen, wären allerdings weitere Untersu-

chungen an größeren Patientenkollektiven nötig. Möglicherweise hat die Langzeitbe-

handlung mit L-Dopa Veränderungen an den dorsalen motorischen vagalen Kernen in

der Medulla oblongata zur Folge, welche zu einer Veränderung der vagalen Aktivität

führt (HARDOFF ET AL. 2001).

4.2.2. Veränderungen der gastralen Motilität beim Parkinson-Syndrom

In vielen Studien wurde mit verschiedenen Untersuchungsmethoden eine Beeinträchti-

gung der gastralen Motilität bei Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom ge-

zeigt. Bei Befragung geben diese Patienten deutlich häufiger gastrointestinale Sympto-

me, wie Schluckbeschwerden, Übelkeit, Sodbrennen und Verstopfungen an (EDWARDS

ET AL. 1991, EDWARDS ET AL. 1993), als vergleichbare Kontrollgruppen. Belegt werden

diese subjektiven Beschwerden mit Ergebnissen anderer Studien. Mehrere Arbeitsgrup-

pen, die den Goldstandard zur Motilitätsmessung nutzen, nämlich die Szintigraphie,

fanden eine signifikant verlangsamte Entleerung im Vergleich zur Kontrollgruppe

(HARDOFF ET AL. 2001, DJALDETTI ET AL. 1996, BOZEMAN ET AL. 1990). Auch die myoe-

74

lektrische Aktivität, gemessen mit der Elektrogastrographie, zeigt eine deutliche Verän-

derung bei Patienten mit Parkinson-Syndrom (KRYGOWSKA-WAJS ET AL. 2000, SOYKAN

ET AL. 1999, KANEOKE ET AL. 1994). Bei unseren Messungen mit dem 13C-Oktansäure-

Atemtest konnten wir ebenfalls eine hoch signifikante Verlangsamung der Magenent-

leerung bei Patienten mit Parkinson-Syndrom feststellen. In allen bestimmten Parame-

tern zeigte sich ein deutlicher Unterschied zur Kontrollgruppe (Tab. 10).

Wir fanden eine Abhängigkeit der gastralen Motilität von der Intensität der Erkrankung.

Patienten in einem fortgeschrittenen Stadium (Hoehn&Yahr 2,5-4) hatten eine deutlich

langsamere Entleerung (t½b = 192,1 ± 45,2 min) als Patienten in einem frühen Krank-

heitsstadium (Hoehn&Yahr 1-2, t½b = 149,7 ± 28,2 min). Es ergibt sich ein linearer

Zusammenhang mit y=22,68±6,35∗x+121,7±14,35 als Gerade.

Die Unterscheidung anhand der quantifizierten UPDRSgesamt als Kriterium für das

Krankheitsstadium ist nicht signifikant. Bei der Einteilung in leichtes Stadium

(UPDRSgesamt 0-30), mittelschweres Stadium (UPDRSgesamt 31-60) und schwerstes Sta-

dium (UPDRSgesamt 61-92) findet sich nur ein Unterschied zwischen den Leichterkrank-

ten (t½b = 147 ± 24,2 min ) und den Schwersterkrankten (t½b = 194 ± 60,6 min). Ein

linearer Zusammenhang lässt sich nicht zeigen. Der UPDRSgesamt-Score stellt allerdings

keinen repräsentativen Wert dar, da die verschiedenen Symptome als Subscores unter-

schiedlich stark gewichtet werden.

Andere Studien fanden ebenfalls einen Zusammenhang des Stadiums der Krankheit mit

der gastralen Motilität (KRYGOWSKA-WAJS ET AL. 2000). Die Progression der Erkran-

kung zeigt sich so wahrscheinlich auch in der Intensität dieses Symptoms. Des Weiteren

fanden wir in dieser Studie erstmalig einen Zusammenhang zwischen dem klinischen

Bild und der Magenentleerung. So zeigt sich ein Zusammenhang zwischen Rigor und

Magenentleerung und Tremor und Magenentleerung. Der Rigor wurde durch den Un-

terpunkt des UPDRS 22 beschrieben. Es zeigt sich ein hoch signifikanter Zusammen-

hang (p < 0,0001) mit der Geraden : y=5,764±1,390∗x+138,2±9,238. Die Werte für eine

Tremor-Symptomatik, die durch die Unterpunkte UPDRS 20 und UPDRS 21 repräsen-

tiert werden, sind umgekehrt proportional zu der Magenentleerungshalbwertzeit, aller-

dings nicht ganz so signifikant wie der Zusammenhang mit dem Rigor (p = 0,029). Die

Geradengleichung lautet : y=-3,048±1,340∗x+183,1±9,224. Außerdem fand sich ein

signifikanter Zusammenhang (p = 0,005) mit der Art der Primärmanifestation. Patienten

mit dem Primärsymptom Tremor hatten eine kürzere Magenentleerungshalbwertzeit

75

(t½b = 152,2 ± 28,7 min) als wenn die Krankheit ohne Tremor-Symptomatik begann

(t½b = 189,4 ± 47,8 min).

Für die Ursache dieser gastralen Motilitätsverlangsamung beim Parkinson-Syndrom

kommen Ursachen im ZNS, sowie auch Veränderungen im ENS in Frage. Die Steue-

rung der verschiedenen gastralen Funktionen erfolgt über das enterische Nervensystem.

Dieses nimmt eine Reihe autonomer Funktionen wahr, integriert aber auch die Impulse

aus dem ZNS. Wie bereits erwähnt, erfolgt die parasympathische Innervation des Ma-

gens über den Nervus Vagus. In ihm verlaufen viszeroefferente und viszeroafferente

Nervenfasern. Der viszeromotorische Kern des N. Vagus ist der Ncl. dorsalis n. vagi in

der Medulla oblongata. In neuesten Autopsiestudien an Patienten mit Parkinson-

Syndrom fanden sich in allen Fällen Lewy-Körperchen und Lewy-Neuriten in dieser

Struktur (DEL TREDICI ET AL. 2002), so dass eine frühzeitige Beteiligung des dorsalen

Glossopharyngeus/Vagus Komplexes beim Parkinson-Syndrom sehr wahrscheinlich ist

und so auch Einfluss auf den Gastrointestinal-Bereich nimmt.

Im ENS konnten ebenfalls veränderte Strukturen bei Parkinson-Patienten belegt wer-

den. Im Wesentlichen besteht das ENS aus zwei ganglienhaltigen Plexus, dem Plexus

myentericus (Auerbach) zwischen äußerer und innerer Schicht der Tunica muscularis

und dem Plexus submukosa in der Tela submukosa. Es besteht eine gewisse Arbeitstei-

lung zwischen den einzelnen Plexus, indem der Plexus myentericus eher für die Inner-

vation der Tunica muscularis, der Plexus submukosus eher für jene der Mukosa zustän-

dig ist. WAKABAYASHI ET AL. (1990, 1993) fanden in allen Bereichen des ENS Lewy-

Körperchen, vom oberen Ösophagus bis zum Rektum. Die größte Anzahl fand sich in

dem Plexus myentericus des unteren Ösophagus aber auch in dem Plexus submukosa.

Die Strukturen dieser Lewy-Körperchen sind identisch zu denen im ZNS

(WAKABAYASHI ET AL. 1993, WAKABAYASHI ET AL. 1990, WAKABAYASHI ET AL. 1988,

OYANAGI ET AL. 1990, QUALMAN ET AL. 1984). Diese neuropathologischen Korrelate

bestätigen, dass das enterische Nervensystem beim Krankheitsprozess des Parkinson-

Syndroms mit einbezogen ist.

PAULUS ET AL. (1991) konnten an klinischen und neuropathologischen Daten von 45

Patienten mit Parkinson-Syndrom zeigen, dass es neuropathologische Unterschiede in

den verschiedenen Subgruppen des Parkinson-Syndroms gibt. So fand sich beim Akine-

se-Rigor-Typ im Vergleich zum Tremor-Typ ein größerer neuronaler Zellverlust im

Locus ceruleus, medialer und lateraler Subtantia, und schwerere Gliosis, extraneuronale

Melanin Ablagerungen und neuroaxonale Dystrophie in der Substantia nigra. Über un-

76

terschiedliche Veränderungen im Glossopharyngeus/Vagus Komplex oder dem enteri-

schen Nervensystem liegen keine Untersuchungen vor. Dennoch lässt sich sagen, dass

die unterschiedlichen neuropathologischen Veränderungen bei den Subgruppen des

Parkinson-Syndroms einen unterschiedlichen Einfluss auf die gastrale Motilität zu ha-

ben scheinen (PAULUS ET AL. 1991).

4.2.3. Einfluss der gastralen Motiliät auf die Pharmakokinetik des L-Dopa

In unserer Studie verglichen wir bei sieben gesunden Probanden (59 ± 9,9 Jahre) und 28

Patienten mit Parkinson-Syndrom (64,7 ± 10,7 Jahre) die gastrale Motilität mit der

Pharmakokinetik einer einzelnen Dosis Madopar® 125T (100 mg L-Dopa, 28,5 mg

Benserazidhydrochlorid). In älteren Studien wird eine umgekehrte Abhängigkeit der

Bioverfügbarkeit von L-Dopa und der Magenentleerungszeit beschrieben (RIVERA-

CALIMLIM ET AL. 1971, MEARRICK ET AL. 1974). Diese Ergebnisse konnten in unserer

Studie nicht bestätigt werden. Es gab keinen Zusammenhang zwischen der Magenent-

leerung (t½b, tlagb, tmaxb, GEC, cPDR) und dem L-Dopa-Plasma-Spiegel (AUCgeo,

AUCBateman, Cmax, k1, tmax). Die beiden Arbeitsgruppen, die einen Zusammenhang auf-

zeigen konnten, verwendeten für ihre Untersuchung nur L-Dopa ohne einen Decarboxy-

lase-Hemmer. In der Magenmukosa findet sich eine hohe Aktivität der Dopa-

Decarboxylase (RIVERA-CALIMLIM ET AL. 1971, MEARRICK ET AL. 1974). Eine längere

Verweildauer des L-Dopas im Magen, verursacht durch eine verlangsamte Motilität,

führt so zu einer stärkeren Verstoffwechselung und so zu einem niedrigeren Plasma-

Spiegel. EVANS ET AL. (1981, 1980) verwendeten bei ihrer Untersuchung ein L-Dopa-

Präparat mit Carbidopa und konnten auch keinen Zusammenhang zwischen Magenent-

leerung und L-Dopa-Plasma-Spiegel herstellen (EVANS ET AL. 1981, EVANS ET AL.

1980). Die Pharmakokinetik des L-Dopas ist wahrscheinlich abhängig von weiteren

Faktoren. Eine ganze Reihe von Studien (CONTIN ET AL. 1991, GRANERUS ET AL. 1973,

EVANS ET AL. 1981, EVANS ET AL. 1980), auch an Tiermodellen (AWAPARA ET AL.

1975), fanden eine Altersabhängigkeit der AUC des L-Dopa. Als Ursache wird eine

Abnahme der peripheren Dopa-Decarboxylase-Aktivität diskutiert, die zu einer höheren

AUC führt. Ein hoch signifikanter Zusammenhang, wie er in den erwähnten Studien

beschrieben wird, fand sich bei unseren Untersuchungen nicht so ausgeprägt. Bei einer

Unterteilung der Patienten in eine Gruppe jüngerer Patienten (39-62 Jahre) und eine

77

Gruppe älterer Patienten (63-83 Jahre) fand sich ein signifikanter Unterschied (p =

0,0231).

In Tiermodellen konnte eine Abnahme der Aktivität der peripheren Dopa-

Decarboxylase nach Langzeit-Darreichung von Levodopa beobachtet werden (DAIRMAN

ET AL. 1971, TATE ET AL. 1971, TANAKA ET AL. 1973). Ein Zusammenhang der L-Dopa-

Pharmakokinetik mit der Dauer der L-Dopa-Therapie ließ sich bei uns nicht zeigen,

muss aber als Einflussfaktor in Betracht gezogen werden.

In einer Studie an 49 gesunden Freiwilligen zeigte sich eine große Variabilität bei der

Absorption des L-Dopa (WADE ET AL. 1974). Die maximale Plasma-Konzentration

(Cmax) schwankte zwischen 0,25 bis 2,42 µg/ml, der Zeitpunkt von Cmax schwankte zwi-

schen 30 Minuten und 4 Stunden. Der Wert für AUC schwankte zwischen 32,4 und

304,8 µg*min/ml. In 40 % der Untersuchungen fanden sich zwei oder mehr Plasma-

Peaks. Eine kausale Erklärung findet sich in der Literatur nicht, deutlich wird aber, dass

die L-Dopa-Pharmakokinetik auch beim gesunden Probanden wahrscheinlich noch von

einem oder mehreren Faktoren beeinflusst wird.

Der Zeitpunkt der maximalen Plasma-Konzentration des L-Dopa beträgt bei unserer

Untersuchung 49,7 ± 34,1min, der Zeitpunkt der maximalen Magenentleerung beträgt

102,9 ± 36 min, also deutlich später. Nur bei fünf der untersuchten Personen (n = 35)

fand sich eine maximale Plasma-Konzentration des L-Dopa nach dem Zeitpunkt der

maximalen Magenentleerung. Das gibt Hinweise darauf, dass eine Weitergabe des Me-

dikaments vor der Entleerung der festen Nahrung des Magen stattfindet. Das Medika-

ment wird also möglicherweise mit der flüssigen Phase des Magens entleert und nicht

mit der festen. Eine weitere Arbeitsgruppe am St. Josef-Hospital führte eine ähnliche

Untersuchung an Patienten mit Parkinson-Syndrom durch, untersuchte aber die Entlee-

rung einer flüssigen Nahrung. Die - noch unveröffentlichten - Ergebnisse zeigen einen

deutlichen Zusammenhang zwischen flüssiger Magenentleerung und L-Dopa-

Pharmakokinetik.

78

5. Zusammenfassung

Einleitung:

Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom leiden überdurchschnittlich häufig an

einer verlangsamten gastralen Motilität. Diese Resorptionsstörung führt möglicherweise

zu Wirkungsschwankungen des L-Dopa. Die Messung der gastralen Aktivität wird mit

dem 13C-Oktanoat-Atemtest für feste Speisen durchgeführt. Dabei handelt es sich um

eine nicht-invasive, indirekte Methode, die mit nicht toxischen, strahlungsfreien, stabi-

len Kohlenstoffisotopen arbeitet.

Ziele dieser Studie sind :

1. Validierung des 13C-Oktanoat-Atemtests zum Nachweis einer Motilitätsstörung beim

idiopathischen Parkinson-Syndrom.

2. Nachweis eines Zusammenhangs zwischen der gastralen Motilität und dem klini-

schen Erscheinungsbild des idiopathischen Parkinson-Syndroms.

3. Nachweis eines Zusammenhangs zwischen der gastralen Motilität und der Pharma-

kokinetik des L-Dopa.

Methodik:

22 freiwillige Probanden (F/M=1; 48-71 Jahre) und 37 Patienten mit idiopathischem

Parkinson-Syndrom (F/M=0,61; 35-83 Jahre) erhielten nach 10-stündiger Nahrungska-

renz ein mit 100 mg 13C-Oktanoat markiertes Testfrühstück (60 g Rührei, 60 g Weiß-

brot, 5 g Margarine und 150 ml Wasser). Atemgasproben wurden vor Substratverabrei-

chung und danach in Zeitabständen von 15/30/45/60/75/90/105/120/135/150/165

/180/195/210/225/240 Minuten gesammelt. Das 13C/12C-Isotopenverhältnis jeder Atem-

gasprobe wurde mit einem isotopenselektiven nicht-dispersiven Infrarotspektrometer

(IRIS; Fa. Wagner, Worpswede) als „delta over baseline“ bestimmt und hieraus die ma-

ximale Wiederfindungsrate (PDRmax), sowie die kumulative prozentuale Wiederfin-

dungsrate (cPDR) ermittelt. Aus diesen Werten wurde t½b, tlagb, tmaxb und GEC er-

rechnet. An 7 freiwilligen (F/M=0,75; 48-71 Jahre) Probanden und 28 Patienten mit

idiopathischem Parkinson-Syndrom (F/M=0,65; 35-83 Jahre) wurde der 13C-Oktanoat-

Atemtest wiederholt, zum Testfrühstück wurde aber zusätzlich eine Tablette Madopar®

125T (100 mg Levodopa und 28,5 mg Benserazidhydrochlorid) oral verabreicht. Blut-

proben zur Bestimmung des L-Dopa-Plasma-Spiegels wurden parallel zu den Atemgas-

proben in den Abständen 30/60/90/120/150/180/210/240 Minuten gewonnen. Analysiert

79

wurden die Blutproben mit der „high performance liquid chromatography“ (HPLC).

Aus der L-Dopa-Plasma-Konzentrationskurve wurden mittels der Bateman-Formel k1

(Invasionskonstante), Cmax (maximale Plasmakonzentration) und AUCBateman („area un-

der curve“, beschreibt die gesamte zur Verfügung stehende Menge eines Substrats) er-

rechnet. AUC wurde zur Kontrolle ein zweites Mal berechnet als AUCgeo über die Tra-

pezoidformel. Die Untersuchung der Patienten erfolgte mittels des UPDRS und der mo-

difizierten Skala nach Hoehn&Yahr. Korrelationen wurden mit dem Spearman-

Rangkorrelationstest, Unterschiede zwischen den Gruppen mit dem Mann-Whitney U-

Test auf Signifikanz geprüft (Signifikanzniveau p = 0,05).

Ergebnisse:

1. Der Mann-Whitney U-Test als verteilungsfreies Testverfahren für den Vergleich der

zentralen Tendenzen der gastralen Motilität der Kontrollgruppe und der Patientengruppe

ergab in den ermittelten Parametern t½b (p < 0,0001), tlagb (p < 0,0001), tmaxb (p <

0,0001) und GEC (p < 0,0001) einen hoch signifikanten Unterschied. Es ergab sich kein

signifikanter Unterschied in Bezug auf das Alter (Kontrollgruppe, t½b: p = 0,45; Patien-

tengruppe, t½b: p = 0,54), Geschlecht (Kontrollgruppe, t½b: p = 0,89; Patientengruppe,

t½b: p = 0,87) oder BMI (Kontrollgruppe, t½b: p = 0,41; Patientengruppe, t½b: p =

0,49).

2. Es fand sich eine lineare Korrelation zwischen dem Stadium der Erkrankung

(Hoehn&Yahr) und t½b (y=22,68±6,35*x+121,7±14,35, r = 0,52, p = 0,0011).

Des Weiteren fand sich sowohl zwischen den Symptomen Rigor als auch Tremor und

t½b eine lineare Korrelation. Das Symptom Rigor wurde durch den Unterpunkt 22 des

UPDRS quantifiziert. Es fand sich ein hoch signifikanter linearer Zusammenhang mit

der Geraden y=5,764±1,390*x+138,2±9,238, r = 0,4754, p < 0,0001. Das Symptom

Tremor wurde durch die Unterpunkte 20+21 quantifiziert. Es fand sich ein signifikanter

linearer Zusammenhang mit der Geraden y=-3,048±1,340*x+183,1±9,224, r = -0,3749,

p = 0,029.

3. Zwischen den die L-Dopa-Resorption beschreibenden Parametern (k1, Cmax, AUCBa-

teman, AUCgeo) und den die gastrale Motilität beschreibenden Parametern (t½b, tlagb,

tmaxb und GEC) fand sich kein signifikanter Zusammenhang. Allerdings zeigte sich ein

Zusammenhang zwischen der L-Dopa-Verfügbarkeit (AUCgeo) und dem Alter (Mann-

Whitney U-Test, p = 0,0231). In 28 Fällen der untersuchten Patienten/Probanden (n =

80

35) fand sich der Zeitpunkt der maximalen L-Dopa Plasma-Konzentration (49,7 ± 34,1

min) vor tmaxb der Magenentleerung (102,9 ± 36 min).

Diskussion:

1. Der 13C-Oktanoat-Atemtest ermöglicht die nicht-invasive Differenzierung von Pati-

enten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom und gesunden Probanden. Es besteht kei-

ne Notwendigkeit einer alters- oder geschlechtsbezogenen Auswertung.

2. Es konnte gezeigt werden, dass das Stadium der Erkrankung auch Einfluss auf die

Intensität einer gastralen Motilitätsstörung hat. Die gastrale Motilität ist abhängig vom

klinischen Bild der Erkrankung, was eventuell durch eine unterschiedliche Einbezie-

hung neuroanatomischer Strukturen bei dem idiopathischen Parkinson-Syndrom zu

Stande kommt.

3. Es konnte kein Zusammenhang zwischen der Magenentleerung einer festen Mahlzeit

und dem L-Dopa-Plasma-Spiegel gefunden werden. Das hat möglicherweise seine Ur-

sache in einer Überlagerung von anderen Effekten, wie z. B. dem Alter. Möglicherweise

wird aber auch das applizierte Medikament nicht mit der festen Phase einer Mahlzeit

entleert.

81

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7. Anhang

Tab. 14 Patienten/Probanden-Charakteristika

Patie

nten

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1 1 13.02.54 0 85 1,9 23,5 2 1 25.01.54 0 75 1,8 24,2 3 1 08.06.39 0 100 1,8 30,5 4 1 18.07.39 0 77 1,8 25,1 5 1 19.03.32 0 83 1,8 25,1 6 0 09.08.34 0 68 1,7 23 7 0 29.01.35 0 67 1,7 23,2 8 1 01.10.42 0 85 1,9 24,6 9 0 12.12.35 0 60 1,8 19,6 10 0 17.09.34 0 59 1,7 20,9 11 0 02.10.30 0 55 1,7 20 12 1 14.05.31 0 87 1,8 25,7 13 0 01.03.40 0 58 1,6 22,1 14 1 16.02.50 0 85 1,9 23,5 15 0 10.06.31 0 70 1,7 24,8 16 0 01.02.44 0 65 1,7 22,8 17 0 25.06.33 0 59 1,7 20,9 18 0 03.03.34 0 71 1,8 22,7 19 0 18.07.37 0 62 1,7 22,2 20 1 17.11.33 0 89 1,9 24,7 21 1 06.10.37 0 91 1,9 24,7 22 1 02.08.34 0 95 1,9 27,5 23 1 08.06.58 40 1 1 0 0 0 1 67 1,9 18,8 0 0 24 1 13.09.31 64 1 1 1 0 0 1 70 1,7 24,6 0 0 25 1 09.06.19 72 1 1 0 0 0 1 84 1,8 26,5 0 0 26 1 06.04.45 56 1 1 1 0 0 1 97 1,9 27,7 0 0 27 0 25.09.36 49 1 0 0 0 0 1 85 1,7 29,4 1 1 28 0 20.05.35 64 1 1 1 0 0 1 61 1,6 23,8 0 0 29 1 23.11.36 62 1 0 0 0 0 1 124 1,7 42,9 0 0 30 0 09.01.30 71 0 0 1 0 0 1 74 1,7 27,2 0 0 31 1 12.05.25 72 1 0 0 1 0 1 70 1,6 26,3 0 0 32 1 08.11.43 53 1 0 0 1 1 1 95 1,9 27,8 0 0 33 1 21.07.52 47 1 1 0 1 1 1 85 1,8 27,8 0 0 34 1 31.07.34 57 1 0 0 0 0 1 75 1,8 22,6 1 1 35 1 23.06.39 60 0 0 1 0 0 1 85 1,8 25,7 0 0 36 1 17.11.39 57 1 0 1 1 0 1 75 1,8 24,5 0 0 37 0 14.10.33 63 0 0 1 0 0 1 56 1,7 20,1 0 0 38 0 11.01.26 71 1 1 1 1 0 1 71 1,7 25,2 0 0 39 1 09.03.45 51 1 0 1 0 0 1 64 1,8 20,9 0 0 40 1 16.10.35 63 0 0 0 0 0 1 50 1,6 18,6 1 1 41 0 30.06.32 55 1 1 0 0 0 1 48 1,7 17 1 1 42 0 06.03.29 55 1 1 0 1 0 1 65 1,6 24,2 0 0

114

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115

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116

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117

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118

Patie

nten

/Pro

band

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RS

gesa

mt

Hoe

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Mor

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Seite

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onun

g, li

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0=o

hne

Hal

luzi

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ff

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Trem

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Im Weiteren sind die Messwerte des 13C-Oktanoat-Atemtests und die Werte des L-

Dopa-Plasma-Spiegels der Patienten und Probanden graphisch dargestellt.

Messwerte des 13C-Oktanoat-Atemtests des ersten Untersu-

chungstages

Messwerte des zweiten Untersuchungstages des 13C-Oktanoat-

Atemtests (Untersuchung nach L-Dopa Gabe)

L-Dopa Plasma-Konzentration am zweiten Untersuchungstag

119

Pat./Prob. 1

0 60 120 180 2400

10

20

0

100

200

300

Zei t (min)

DO

B (o

/oo)

L-Dopa (ng/m

l)

Pat./Prob. 2

0 60 120 180 2400

5

10

15

0

200

400

600

800

Zei t (min)

DO

B (o

/oo)

L-Dopa (ng/m

l)

Pat./Prob. 3

0 60 120 180 2400

5

10

15

0

100

200

300

400

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

L-Dopa (ng/m

l)

Pat./Prob. 4

0 60 120 180 2400

5

10

15

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

Pat./Prob. 5

0 60 120 180 2400

5

10

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

Pat./Prob. 6

0 60 120 180 2400.0

2.5

5.0

7.5

10.0

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

Pat./Prob. 7

0 60 120 180 2400

5

10

15

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

Pat./Prob. 8

0 60 120 180 2400

5

10

15

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

120

Pat./Prob. 9

0 60 120 180 2400

10

20

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

Pat./Prob. 10

0 60 120 180 2400

10

20

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

Pat./Prob. 11

0 60 120 180 2400

5

10

15

20

25

0

200

400

600

800

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

L-D

opa (ng/ml)

Pat./Prob. 12

0 60 120 180 2400

5

10

15

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

Pat./Prob. 13

0 60 120 180 2400

10

20

0

200

400

600

Zeit (m)

DO

B (o

/oo)

L-Dopa(ng/m

l)

Pat./Prob. 14

0 60 120 180 2400

5

10

15

0

50

100

150

Zeit (m)

DO

B (o

/oo)

L-D

opa(ng/ml)

Pat./Prob. 15

0 60 120 180 2400

10

20

0

150

300

450

600

Zeit (m)

DO

B (o

/oo)

L-Dopa(ng/m

l)

Pat./Prob. 16

0 60 120 180 2400

5

10

15

Zei t (m)

DO

B (o

/oo)

121

Pat./Prob. 17

0 60 120 180 2400

5

10

15

Zei t (m)

DO

B (o

/oo)

Pat./Prob. 18

0 60 120 180 2400.0

2.5

5.0

7.5

10.0

Zeit (m)

DO

B (o

/oo)

Pat./Prob. 19

0 60 120 180 2400

5

10

15

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

Pat./Prob. 20

0 60 120 180 2400

5

10

15

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

Pat./Prob. 21

0 60 120 180 2400.0

2.5

5.0

7.5

10.0

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

Pat./Prob. 22

0 60 120 180 2400

10

20

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

Pat./Prob. 23

0 60 120 180 2400

5

10

15

0.0

0.5

1.0

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

L-Dopa (ng/m

l)

Pat./Prob. 24

0 60 120 180 2400

10

20

0

100

200

300

400

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

L-Dopa (ng/m

l)

122

Pat./Prob. 25

0 60 120 180 2400

5

10

15

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

Pat./Prob. 26

0 60 120 180 2400

10

20

0

100

200

300

400

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

L-Dopa (ng/m

l)

Pat./Prob. 27

0 60 120 180 2400

5

10

15

0

200

400

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

L-Dopa (ng/m

l)

Pat./Prob. 28

0 60 120 180 2400

5

10

15

0

200

400

600

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

L-Dopa (ng/m

l)

Pat./Prob. 29

0 60 120 180 2400.0

2.5

5.0

7.5

10.0

0

200

400

600

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

L-Dopa (ng/m

l)

Pat./Prob. 30

0 60 120 180 2400.0

2.5

5.0

7.5

10.0

0

100

200

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

L-Dopa (ng/m

l)

Pat./Prob. 31

0 60 120 180 2400

5

10

15

0

200

400

Zei t (min)

DO

B (o

/oo)

L-Dopa (ng/m

l)

Pat./Prob. 32

0 60 120 180 2400

5

10

15

0

200

400

600

Zei t (min)

DO

B (o

/oo)

L-Dopa (ng/m

l)

123

Pat./Prob. 33

0 60 120 180 2400

5

10

15

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

Pat./Prob. 34

0 60 120 180 2400

5

10

15

0

500

1000

1500

2000

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

L-Dopa (ng/m

l)

Pat./Prob. 35

0 60 120 180 2400

10

20

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

Pat./Prob. 36

0 60 120 180 2400

5

10

15

0

50

100

150

Zei t (min)

DO

B (o

/oo)

L-Dopa (ng/m

l)

Pat./Prob. 37

0 60 120 180 2400

10

20

0

200

400

600

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

L-Dopa (ng/m

l)

Pat./Prob. 38

0 60 120 180 2400

10

20

0

100

200

300

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

L-Dopa (ng/m

l)

Pat./Prob. 39

0 60 120 180 2400

5

10

15

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

Pat./Prob. 40

0 60 120 180 2400

10

20

0

1000

2000

3000

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

L-D

opa (ng/ml)

124

Pat./Prob. 41

0 60 120 180 2400

5

10

15

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

Pat./Prob. 42

0 60 120 180 2400

10

20

0

200

400

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

L-Dopa (ng/m

l)

Pat./Prob. 43

0 60 120 180 2400

10

20

0

100

200

300

400

500

Zei t (min)

DO

B (o

/oo)

L-Dopa (ng/m

l)

Pat./Prob. 44

0 60 120 180 2400

5

10

15

0

100

200

300

400

Zei t (min)

DO

B (o

/oo)

L-Dopa (ng/m

l)

Pat./Prob. 45

0 60 120 180 2400.0

2.5

5.0

7.5

10.0

0

100

200

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

L-D

opa (ng/ml)

Pat./Prob. 46

0 60 120 180 2400

5

10

15

0

200

400

600

Zei t (min)

DO

B (o

/oo)

L-Dopa (ng/m

l)

Pat./Prob. 47

0 60 120 180 2400

5

10

15

0

200

400

Zei t (min)

DO

B (o

/oo)

L-Dopa (ng/m

l)

Pat./Prob. 48

0 60 120 180 2400

5

10

15

0

200

400

600

Zei t (min)

DO

B (o

/oo)

L-Dopa (ng/m

l)

125

Pat./Prob. 49

0 60 120 180 2400

5

10

15

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

Pat./Prob. 50

0 60 120 180 2400

5

10

15

0

500

1000

1500

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

L-D

opa (ng/ml)

Pat./Prob. 51

0 60 120 180 2400

10

20

0

500

1000

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

L-D

opa (ng/ml)

Pat./Prob. 52

0 60 120 180 2400

10

20

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

Pat./Prob. 53

0 60 120 180 2400

10

20

0

500

1000

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

L-D

opa (ng/ml)

Pat./Prob. 54

0 60 120 180 2400

5

10

15

0

300

600

900

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

L-Dopa (ng/m

l)

Pat./Prob. 55

0 60 120 180 2400

10

20

30

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

Pat./Prob. 56

0 60 120 180 2400

5

10

15

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

126

Pat./Prob. 57

0 60 120 180 2400

5

10

15

0

300

600

900

Zei t (min)

DO

B (o

/oo)

L-Dopa (ng/m

l)

Pat./Prob. 58

0 60 120 180 2400

10

20

30

0

300

600

Zei t (min)

DO

B (o

/oo)

L-Dopa (ng/m

l)

Pat./Prob. 59

0 60 120 180 2400

10

20

0

300

600

900

1200

Zeit (min)

DO

B (o

/oo)

L-Dopa (ng/m

l)

127

8. Danksagung

Mein Dank gilt:

Herrn Prof. Dr. med. T. Müller für die freundliche Überlassung des Themas und die

Übernahme des Referats.

Herrn Dr. med. O.Götze für seine stete Unterstützung und wertvollen Anregungen.

Herrn Dr. med. D. Woitalla für seine motivierende Art und hervorragende Betreuung.

Allen Patienten mit Parkinson-Syndrom, die an dieser Studie teilgenommen haben.

Nicht zuletzt Frau Daniela Heller für ihre Unterstützung und für ihre Aufmunterung bei

der Erstellung dieser Arbeit.

128

9. Lebenslauf

Name: Jörg Wieczorek

Geburtsdatum: 29.12.1975

Nationalität: deutsch

Konfession: evangelisch

Schulbildung:

1982-1986 Harkort-Grundschule, Witten-Stockum

1986-1995 Besuch des Albert-Martmöller-Gymnasiums in

Witten

Zivildienst:

1995-1996 Universität Witten/Herdecke, Institut für moleku-

lare Biochemie

Studium:

1996 Beginn des Studium der Humanmedizin an der Ruhr

Universität Bochum

1999 Ärztliche Vorprüfung an der Ruhr-Universität Bochum

2001 Erstes Staatsexamen der Humanmedizin an der Ruhr-

Universität Bochum

2003 Zweites Staatsexamen der Humanmedizin an der Ruhr-

Universität Bochum

2004 Drittes Staatsexamen der Humanmedizin an der Ruhr-

Universität Bochum