Vaikų meduloblastomos klinikinės eigos ypatumai, gydant radioterapija … · radioterapija ir palaikomąja chemoterapija Daktaro disertacija Biomedicinos mokslai, medicina (07 B)

KAUNO MEDICINOS UNIVERSITETAS

Giedrė Rutkauskienė

Vaikų meduloblastomos klinikinės eigos ypatumai, gydant

radioterapija ir palaikomąja chemoterapija

Daktaro disertacija

Biomedicinos mokslai, medicina (07 B)

Kaunas, 2006

Disertacija rengta 2000 – 2005 metais Kauno medicinos universitete

Mokslinis vadovas:

doc. dr. Liutauras Labanauskas (Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 07 B)

2

TURINYS

Santrumpos 5

Terminai ir sąvokos 5

1. Įvadas 6Darbo tikslas 7Uždaviniai 7Darbo mokslinis naujumas 7Darbo praktinė reikšmė 8

2. Literatūros apžvalga 102. 1. Klinikinė meduloblastomos išraiška 112. 2. Pacientų, sergančių meduloblastoma, ištyrimas 122. 3. Histologinio tyrimo duomenys 142. 4. Meduloblastomos klasifikacija 152. 5. Meduloblastomos prognostiniai kriterijai ir rizikos grupės 152. 6. Gydymas 182. 7. Chirurginis meduloblastomos gydymas 192. 8. Spindulinis meduloblastomos gydymas 202. 9. Meduloblastomos gydymas chemoterapija 242. 10.Kūdikių ir mažų vaikų meduloblastomos gydymas 262. 11. Standartinės rizikos meduloblastomos gydymas 282. 12. Didelės rizikos meduloblastomos gydymas 292. 13. Meduloblastomos recidyvo gydymas 32

3. Tiriamųjų kontingentas ir darbo metodai 343.1. Darbo apimtis ir tiriamųjų kontingentas 343. 2. Tyrimo metodika 35

3. 2. 1. Pacientų ištyrimas 353. 2. 2. Chirurginis gydymas 363. 2. 3. Pacientų grupės 363. 2. 4. Naujai diagnozuotos meduloblastomos gydymas 373. 2. 5. Pacientų stebėjimas dėl gydymo komplikacijų 383. 2. 6. Meduloblastomos gydymo efektyvumo vertinimas 383. 2. 7. Meduloblastomos recidyvo gydymas 393. 2. 8. Recidyvo gydymo efektyvumo vertinimas 403. 2. 9. Statistinė duomenų analizė 40

4. Tyrimo rezultatai 424. 1. Bendra meduloblastoma sergančių vaikų charakteristika 424. 2. Tiriamųjų pacientų grupių vertinimas 474. 3. Meduloblastomos gydymo rezultatai 524. 3. 1. Meduloblastoma sergančių vaikų grupės ir

vertinimo rodikliai 524. 3. 2. Radiologinio atsako vertinimas 534. 3. 3. Meduloblastomos recidyvas 554. 3. 4. Laisvo nuo progresijos išgyvenimo analizė 624. 3. 5. Bendro išgyvenimo analizė 664. 3. 6. Mirštamumas tiriamosiose grupėse 70

3

4. 4. Klinikinių požymių įtaka pacientų išgyvenimo rodikliams 714. 5. Gydymo radioterapija ir palaikomąja chemoterapija pašaliniai

reiškiniai 80

5. Rezultatų aptarimas 85

6. Išvados 94

7. Praktinės rekomendacijos 95

8. Bibliografijos sąrašas 96

9. Mokslinių straipsnių disertacijos tema sąrašas 112

Priedai 113

4

SANTRUMPOS:

CNS – centrinė nervų sistema;

IQ – intelekto koeficientas

KT – kompiuterinė tomografija;

MRT – magnetinio rezonanso tyrimas;

OS – 5 (- 4, -3, -2, -1) - penkerių (ketverių ir t.t.) metų bendras išgyvenimas - t.y. pacientų,

išgyvenusių nurodytą laiko tarpą, skaičius (proc.).

PFS-5 (- 4, -3, -2, -1) – penkerių (ketverių ir t.t.) metų laisvas nuo progresijos išgyvenimas –

t.y. pacientų, išgyvenusių nurodytą laiko tarpą be naviko progresijos, skaičius (proc.).

PI – pasiliautinieji intervalai

SN – standartinis nuokrypis

TERMINAI IR SĄVOKOS:

Alopecija – plaukų slinkimas, plikimas.

Apšvitinimas – paveikimas spinduliavimu.

Chemoterapija – gydymas cheminiais preparatais, slopinančiais navikinio audinio augimą ar

naikinantis jį.

Dispepsija – virškinimo sutrikimas, pasireiškiantis pykinimu, vėmimu, apetito stoka.

Išgyvenimas – tikimybė gyventi tam tikrą laiką

Kraniospinalinė radioterapija – spindulinis gydymas, kurio metu apšvitinamos galvos ir

nugaros smegenys.

Meduloblastoma – smegenėlių navikas, priklausantis primityviųjų neuroektoderminių navikų

grupei.

Mielosupresija [myelo – kaulų čiulpai, supressio – slopinimas] - kraujodaros slopinimas

kaulų čiulpuose.

Neoadjuvantinė chemoterapija – navikų gydymo būdas, naudojant citotoksinius

(antinavikinius) vaistus, skiriant juos prieš spindulinį gydymą.

Palaikomoji chemoterapija – navikų gydymo būdas, naudojant citotoksinius

(antinavikinius) vaistus, skiriant juos po operacinio gydymo ir radioterapijos.

Radioterapija –gydymas spinduliais.

Recidyvas – praėjusios ligos pasikartojimas, atkrytis.

Supratentorinis – lokalizacija galvos smegenyse virš smegenų padangtės.

5

1. ĮVADAS

Centrinės nervų sistemos (CNS) navikai yra viena didžiausių onkologinių ligų grupė vaikų

amžiuje. Ji sudaro 20 proc. visų vaikų piktybinių susirgimų ir užima antrą vietą pediatrinėje

onkologijoje, pagal dažnį nusileisdama tik leukozei, ir pirmaudama pagal mirtingumą [168, 173].

Meduloblastoma – piktybinis smegenėlių navikas, priklausantis primityviųjų

neuroektoderminių navikų grupei [18]. Šio susirgimo prognozė priklauso nuo eilės klinikinių

požymių, vadinamų prognostiniais kriterijais [91]. Literatūroje yra nagrinėjama daugelio kriterijų

įtaka ligos eigai: paciento amžiaus ir lyties [56, 179, 189], lokalaus naviko dydžio, jo išplitimo

užpakalinėje kaukolės dauboje bei metastazavimo už jos ribų (t.y. T ir M naviko stadijų pagal

Chang’o klasifikaciją) [39, 56, 101, 108, 155], operacijos apimties bei liekamojo naviko dydžio [39,

131, 172, 188]. Nors įvairiuose literatūros šaltiniuose nurodomi skirtingi prognostiniai kriterijai,

įtakojantys ligos eigą, tačiau pagrindiniais iš jų yra laikomi paciento amžius, meduloblastomos

išplitimas už užpakalinės kaukolės daubos ribų (M stadija) ir liekamojo pooperacinio naviko dydis

[139, 189]. Pagal juos vaikai, sergantys meduloblastoma, yra skiriami į dvi - standartinės ir didelės

rizikos grupes, kuriose išeitys, taikant vienodą gydymo metodą, taip pat yra nevienodos [115].

Didelės rizikos grupės pacientų penkerių metų laisvas nuo progresijos išgyvenimas (PFS – 5) siekia

0 - 30 proc., o standartinės rizikos pacientų grupėje 50 – 75 proc. [1, 8, 40, 130].

Pastaraisiais dešimtmečiais meduloblastomos prognozė ženkliai pagerėjo: vaikų, kuriems

diagnozuotas šis navikas, penkerių metų laisvas nuo progresijos išgyvenimas (PFS – 5) padidėjo

nuo 30 proc. (1960 metais) iki 90 proc. (2000 metais) [56, 179]. Tam turėjo įtakos pagerėjusi ir

savalaikė radiologinė diagnostika, neurochirurginės technikos ir radioterapijos pažanga [91]. Tačiau

didžiausias vaidmuo čia tenka chemoterapijai, kurios efektyvumas, gydant vaikų meduloblastomą,

intensyviai tiriamas užsienio moksliniuose darbuose [62, 125, 142, 179, 180]. Juose nagrinėjamas

įvairių citotoksinių preparatų ir jų derinių efektyvumas, gydant šį CNS naviką, tiriama, kokiai

pacientų grupei ir kada, prieš ar po radioterapijos, chemoterapija turėtų būti skiriama.

Vis tik, nežiūrint meduloblastomos studijų gausos, vieningos šio naviko gydymo taktikos iki

šiol nėra: nenustatytos optimalios radioterapijos dozės, neaiški chemoterapijos vieta spindulinio

gydymo atžvilgiu, nesurasta efektyviausia chemoterapijos schema didelės rizikos pacientų

gydymui, nėra standartinės rizikos ar mažų vaikų bei recidyvavusios meduloblastomos gydymo

standartų, nėra aprašytos ligos išeitys, taikant vieną ar kitą gydymo taktiką.

Apibendrinus literatūroje skelbiamus meduloblastomos gydymo rezultatus, buvo pastebėta,

kad iš daugelio gydymo schemų efektyviausia yra chemoterapija lomustino ir cisplatinos pagrindu,

skiriama po neurochirurginės operacijos ir spindulinio gydymo [73, 74, 140, 142, 144, 145], todėl

6

gydymas šių citotoksinių vaistų deriniu naudojamas daugelyje klinikinių meduloblastomos studijų

ir gydymo protokolų. Nuo 1999 metų Kauno medicinos universiteto klinikose pradėjus taikyti šią

palaikomosios chemoterapijos schemą meduloblastoma sergančių vaikų gydymui, buvo suplanuotas

klinikinis tyrimas, kuriuo siekiama įvertinti naujo gydymo metodo poveikį pacientų išgyvenimo

rodikliams ir ligos išeitims.

Darbo tikslas

Ištirti vaikų, sergančių meduloblastoma, klinikinių požymių svarbą ligos prognozei bei

nustatyti gydymo pooperacine radioterapija su palaikomąja chemoterapija efektyvumą ir įtaką

ligonių išgyvenimo rodikliams.

Uždaviniai:

1. Nustatyti vaikų meduloblastomos pagrindinių klinikinių požymių reikšmę ligonių

išgyvenimui;

2. Įvertinus klinikines charakteristikas bei diagnostinius tyrimus, išskirti meduloblastomos

rizikos grupes bei nustatyti šių grupių reikšmę ligos prognozei;

3. Ištirti ligonių, gydytų pooperacine radioterapija ir pooperacine radioterapija su

palaikomąja chemoterapija, išgyvenimo rodiklius bei palyginti šių dviejų metodų

efektyvumą, gydant skirtingų rizikos grupių pacientus;

4. Nustatyti faktorius, predisponuojančius vaikų meduloblastomos progresiją, bei įvertinti

naviko recidyvo gydymo galimybes;

5. Ištirti pooperacinės radioterapijos ir kombinuoto gydymo (operacijos, spindulinio ir

chemoterapijos) ankstyvąsias komplikacijas bei įvertinti jų įtaką organizmo funkcijoms.

Darbo mokslinis naujumas

Atliekant šį mokslinį darbą, pirmą kartą Lietuvoje buvo nagrinėjama meduloblastomos –

vieno piktybiškiausių vaikų CNS navikų – problema, išanalizuoti ligos klinikiniai požymiai ir

gydymo rezultatai mūsų šalyje. Išskirtinis dėmesys atkreiptas į prognostinius meduloblastomos

kriterijus, jų įtaką ligos išeitims ir pacientų išgyvenimui. Atsižvelgiant į šiuos kriterijus, pacientai

suskirstyti į rizikos grupes ir, priklausomai nuo šių grupių, buvo planuojamas nevienodas – daugiau

ar mažiau intensyvus – gydymo metodas.

7

Iki 1999 metų Lietuvoje meduloblastoma sergančių vaikų gydymui buvo skiriama tik

neurochirurginė operacija ir spindulinis gydymas. Planuojant šį mokslinį darbą, buvo pradėtas

taikyti naujas, kombinuotas meduloblastomos gydymo metodas, t. y. po pooperacinės

radioterapijos, laikomos šio naviko gydymo standartu, pradėta skirti palaikomoji chemoterapija,

kuria buvo siekiama pagerinti ligos prognozę, sumažinti recidyvo dažnį, ir mirštamumą bei pailginti

ligonių gyvenimo trukmę.

Šio darbo metu atkreiptas dėmesys į radioterapijos dozių įtaką pacientų išgyvenimo

rodikliams, o taip pat į radiologinio atsako formos svarbą, numatant tolimesnę ligos eigą, kas

nebuvo tirta nei vienoje iš ankstesnių meduloblastomos studijų.

Įvertinus naviko recidyvo įtaką meduloblastomos klinikinei eigai, labai svarbus kompleksinis

ligonių tyrimas. Šiame moksliniame darbe buvo ištirti naviko progresiją predisponuojantys

faktoriai, recidyvo dažnis bei gydymo radioterapija ir radioterapija su palaikomąja chemoterapija

efektyvumas, nustačius naviko recidyvą.

Iki šiol literatūroje mažai buvo skiriama dėmesio ankstyvosioms pooperacinės radioterapijos

ir kombinuoto gydymo (operacijos, spindulinio gydymo ir chemoterapijos) komplikacijoms. Šiame

moksliniame darbe buvo atkreiptas dėmesys į ankstyvuosius meduloblastomos gydymo pašalinius

reiškinius, nustatytas jų dažnis bei sunkumas, įvertinta šių poveikių įtaka pacientų organizmo

funkcijoms.

Darbo išvados yra labai svarbios onkologinėje praktikoje, kadangi, atskleisdamos naują

požiūrį į meduloblastomos prognostinius kriterijus, rizikos grupes, šio naviko gydymą bei jo

komplikacijas, leidžia parinkti efektyviausią bei sukeliantį mažiausiai komplikacijų, gydymo

metodą.

Darbo praktinė reikšmė

Šio mokslinio darbo pagrindinis tikslas – pritaikyti gautus rezultatus praktikoje ir pagerinti

pacientų, sergančių meduloblastoma, išgyvenimą, mažiausiai trikdant jų organizmo funkcijas.

Darbe detaliai išstudijuoti klinikiniai požymiai bei kiti rodikliai: pacientų amžius, lytis,

meduloblastomos išplitimas, operacijos radikalumas, radioterapijos dozės, radiologinis atsakas,

leidžiantys įvertinti riziką pacientui ir pasirinkti geriausią meduloblastomos gydymo būdą.

Naujas Lietuvoje meduloblastomos gydymo metodas – palaikomoji chemoterapija lomustinu,

cisplatina ir vinkristinu, skiriama po chirurginio bei spindulinio gydymo, pagerina ligos išeitis ir

pacientų išgyvenimą, ypač tiems pacientams, kurių prognozė yra nepalanki (t.y. didelės rizikos

pacientams). Net ir ligoniams, kurių prognozė yra geresnė (standartinės rizikos pacientams),

8

kombinuotas gydymas, nežiūrint didesnių komplikacijų, gali pagerinti ligos eigą, ką ir siekėme

įrodyti šio darbo metu.

Kombinuotas meduloblastomos gydymo metodas, nors ir yra efektyvus, tačiau, tuo pat metu

sukelia daugiau komplikacijų, kurios gali sutrikdyti pacientų organizmo funkcijas. Šiame darbe

atlikta pašalinių gydymo reiškinių analizė, padeda laiku juos diagnozuoti bei gydyti, taip išvengiant

neigiamos šių komplikacijų įtakos pacientų organizmo funkcijoms bei sumažinant pacientų

neįgalumą.

Gauti šio darbo rezultatai turi didelę praktinę reikšmę, nes leidžia vaikams, sergantiems

meduloblastoma, skirti efektyvų ir saugų gydymą, prailginantį šių ligonių išgyvenimą ir pagerinantį

ligos prognozę.

9

2. LITERATŪROS APŽVALGA

Centrinės nervų sistemos (CNS) navikai yra viena didžiausių vaikų onkologinių susirgimų

grupė [173]. Ji sudaro apie 20 proc. visų vaikų piktybinių ligų ir pagal dažnį užima antrą vietą

pediatrinėje onkologijoje, nusileisdama tik leukozei, o pagal mirtingumą net pralenkdama pastarąją

[168, 173].

Kiekvienais metais pasaulyje yra nustatoma nuo 2,5 iki 4 naujų CNS navikų atvejų 100.000

vaikų (iš jų 55 – 70 proc. - užpakalinėje kaukolės dauboje), iš kurių 18 – 20 proc. sudaro

meduloblastoma – dažniausias piktybinis vaikų CNS navikas [76, 135]. Sergamumas šia liga,

įvairių užsienio studijų duomenimis, siekia 0,2 - 0,7 naujų atvejų 100.000 vaikų per metus [57, 86,

157]. Ne visose šalyse sergamumas meduloblastoma yra vienodas. Pavyzdžiui, Japonijoje šio

susirgimo atvejų skaičius per metus yra žymiai mažesnis, nei kitose šalyse (čia meduloblastoma

sudaro tik 6 proc. visų vaikų CNS navikų, sergamumas siekia 0,2/100.000), nors bendras vaikų

sergamumas CNS navikais nesiskiria (3,4 / 100.000) [114]. Lietuvoje per 10 metų (1994 – 2003

metais) diagnozuoti 32 nauji vaikų meduloblastomos atvejai, kas sudaro 0,37 naujų atvejų 100.000

vaikų per metus [163, 164].

Daugelis autorių savo darbuose pažymi, kad sergamumas centrinės nervų sistemos navikais

didėja [32, 85, 127, 132], nors kai kurie jų teigia, kad šios piktybinės ligos vaikams pastaraisiais

dešimtmečiais diagnozuojamos rečiau [147, 181]. Sergamumo CNS navikais padidėjimas

greičiausiai yra susijęs su geresne sveikatos apsauga, radiologinės diagnostikos progresu ir naujų

diagnostinių procedūrų įdiegimu į praktiką [132].

Meduloblastoma – centrinės nervų sistemos navikas, priklausantis primityviųjų

neuroektoderminių navikų grupei ir augantis iš smegenėlių (dažniausiai – iš smegenėlių kirmino)

audinio [18].

Meduloblastoma – vaikų ir paauglių susirgimas, suaugusiems žmonėms jis nustatomas

ypatingai retai [84]. Šis navikas yra labai retai diagnozuojamas vaikams iki 1 metų amžiaus,

dažniausiai (apie 75 proc. atvejų) liga pasireiškia nuo 1 iki 9 metų amžiaus [62]. Pacientų amžiaus

pikas 3 – 5 metai [84, 134]. Berniukai ja serga pusantro - du kartus dažniau, nei mergaitės [84, 134].

Meduloblastomos terminas pirmą kartą literatūroje buvo paminėtas 1925 metais gydytojų

Bailey ir Cushing [14]. Jie aprašė 25 pacientus, kuriems buvo nustatytas labai piktybiškas, jautrus

spindulinei terapijai užpakalinės kaukolės daubos navikas [37]. Ilgą laiką meduloblastoma buvo

laikoma atskira susirgimų grupe. Kiek vėliau, 1987 – 1988 metais, Pasaulinės sveikatos

organizacijos (PSO) rekomendacijomis šis navikas buvo priskirtas primityviųjų neuroektoderminių

navikų klasei [88, 161]. Taigi, meduloblastoma – tai užpakalinės kaukolės daubos primityvusis

neuroektoderminis navikas.

10

2. 1. Klinikinė meduloblastomos išraiška

Pirmieji meduloblastomos simptomai yra padidėjusio intrakranijinio spaudimo požymiai,

stebimi 70 – 90 proc. pacientų [149, 175]. Jie pasireiškia klasikiniu simptomų deriniu: rytiniais

galvos skausmais, pykinimu, vėmimu bei vangumu, kurie dienos eigoje darosi mažiau intensyvūs

[91, 149, 175].

Didėjant smegenėlių navikui ir jam peraugant aplinkines smegenų struktūras, išryškėja

specifiniai užpakalinės kaukolės daubos pažeidimo simptomai. Progresuojanti smegenėlių ataksija,

stebima 63 proc. pacientų, labiausiai pažeidžia kojų raumenis [91, 137]. Smegenų kamieno

pažeidimas yra nustatomas 20 proc. pacientų [134, 137]. Jam būdingi daugybiniai galvinių nervų

pakenkimo požymiai: dvejinimasis akyse, strabizmas (21 proc.), nistagmas (20 proc.), riboti akių

obuolių judesiai, veidinio nervo parezė, klausos sutrikimai, kaklo raumenų rigidiškumas ar

kreivakaklystė (9 proc.) kombinuotas V (n. trigeminus), VII (n. facialis) ir IX (n.

glossopharyngeus) galvinių nervų branduolių pakenkimas [137, 149, 175]. Pontocerebelinio kampo

struktūrų pažeidimui būdingas klausos susilpnėjimas ir veidinio nervo parezė [91, 137].

Meduloblastomos simptomai priklauso nuo paciento amžiaus. Kūdikiai būna dirglūs, nustoja

valgyti, atsilieka jų psichomotorinė raida. Ryškėjant okliuzinės hidrocefalijos požymiams, atsiranda

“besileidžiančios saulės” simptomas, greičiau nei sveikiems kūdikiams, didėja galvos apimtis,

išplatėja kaukolės siūlės, stebimas didelis, įtemptas ir pulsuojantis momenėlis [9].

Kūdikiams ir mažiems vaikams dažniau pasireiškia nespecifiniai požymiai: vangumas,

sąmonės sutrikimas, traukuliai. Žvairumas – pagrindinis patologinis akių simptomas šioje amžiaus

grupėje [9].

Vyresniems vaikams dažniau stebimi padidėjusio intrakranijinio spaudimo požymiai

(pykinimas, vėmimas, galvos skausmai), be to, jiems yra būdingi ir tokie nespecifiniai simptomai,

kaip nuovargis, mokymosi sutrikimai, charakterio ir elgsenos kaita. Nistagmas - pagrindinis

patologinis akių simptomas šiame amžiuje [9].

Ataksija visose amžiaus grupėse nustatoma vienodai dažnai - 50 - 75 proc. pacientų [9, 149].

Meduloblastoma - vienas dažniausiai metastazuojančių CNS navikų. Išplitusi už užpakalinės

kaukolės daubos ribų liga nustatoma 11 – 43 proc. pacientų [18]. Navikas dažnai perauga aplinkines

smegenų struktūras: smegenėlių kojytes, IV smegenų skilvelį, smegenų kamieną, kaklinę stuburo

smegenų dalį; likvoro takais išsisėja į nugaros ar galvos smegenų dangalus [18]. Be to,

meduloblastoma yra linkusi plisti ir hematogeniniu keliu. Metastazių už centrinės nervų sistemos

ribų dažnis siekia nuo 1 iki 7 proc. [18]. Sisteminės metastazės dažniausiai randamos ilguosiuose

11

kauluose (78 proc. visų hematogeninių metastazių), limfmazgiuose (33 proc.), kepenyse bei

plaučiuose (15 proc.) [160].

Meduloblastomos metastazėms nugaros smegenų dangaluose, būdingi šakneliniai nugaros

skausmai, gali būti nustatomos galūnių parezės, dubens organų funkcijos sutrikimai [137, 173].

Lokalūs kaulų skausmai, pakitimai kraujo tyrimuose (pancitopenija) būdingi meduloblastomos

metastazėms kauluose ar kaulų čiulpuose [137, 175].

Pradiniai meduloblastomos klinikiniai požymiai yra nepastovūs, nespecifiniai, simuliuojantys

daugybę įvairių, ypač virškinimo sistemos, ligų, todėl gali trukti ilgą laiką iki nustatant CNS naviko

diagnozę [137, 173, 175]. Laikas nuo pirmųjų simptomų iki meduloblastomos diagnozės nustatymo

paprastai svyruoja nuo kelių savaičių iki kelių mėnesių [137, 173]. Pastaraisiais dešimtmečiais šis

periodas pastebimai trumpėja, gerėjant gydytojų žinioms apie CNS navikus bei tobulėjant

diagnostinei technikai [9, 91].

2. 2. Pacientų, sergančių meduloblastoma, ištyrimas

Pacientams, kuriems įtariamas užpakalinės kaukolės daubos navikas, yra atliekama eilė

tyrimų, leidžiančių patvirtinti arba paneigti naviko buvimą, patikslinti jo lokalizaciją, nustatyti ligos

stadiją ir rizikos grupę, suplanuoti chirurginę operaciją bei įvertinti jos radikalumą, o vėliau, po

gydymo, stebėti ligos dinamiką [55, 59, 108, 113, 139, 149, 173].

Galvos kompiuterinė tomografija (KT) – pagrindinis tyrimas padedantis patvirtinti ar paneigti

galvos smegenų naviko diagnozę [91, 139, 173]. Nors magnetinio rezonanso tyrimas (MRT) yra

tikslesnis, tačiau KT naudojama dažniau dėl tyrimo pigumo, trumpumo ir paprastumo [139]. Šiam

diagnostiniam metodui teikiama pirmenybė tais atvejais, kai paciento būklė yra sunki, ir tiriant

mažus vaikus [139]. Galvos smegenų KT tyrimas atliekamas prieš naviko operaciją, bei

ankstyvame pooperaciniame periode (24 val. po operacijos) [113, 139]. Priešoperacinės KT metu

nustatoma naviko lokalizacija, vertinamas aplinkinių galvos smegenų struktūrų peraugimas bei

diagnozuojamas meduloblastomos išplitimas galvos smegenyse virš smegenų padangtės –

supratentorinės metastazes [42, 179]. Pooperacinė KT leidžia įvertinti liekamojo naviko dydį (cm²),

kuris atspindi operacijos radikalumą, nustatyti pooperacines komplikacijas, įvertinti hidrocefalijos

dinamiką [6, 29, 42,179].

Paciento, sergančio meduloblastoma, KT stebimas homogeniškas, izo- ar hiperdensinis (t.y.

vienodo ar didesnio, nei normalus smegenų audinys, tankio), gerai kaupiantis kontrastą 3 – 5 cm

12

skersmens darinys smegenėlių kirmino, IV skilvelio ar smegenėlių pusrutulių srityje, hidrocefalijos

požymiai [55, 113, 139].

Galvos smegenų magnetinio rezonanso tyrimo (MRT) pagalba patikslinama naviko

lokalizacija, jo dydis, gretimų struktūrų, ypač smegenų kamieno, peraugimas ir suplanuojama

operacija [91, 156]. T1 rėžime meduloblastoma matoma, kaip žemo signalo gerai kaupiantis

kontrastą darinys, T2 rėžime – tarpinio tarp baltosios ir pilkosios medžiagos signalo, o FLAIR –

tokio paties, kaip ir pilkoji smegenų medžiaga signalo navikas [23, 59].

Juosmeninė punkcija ir likvoro citologinis tyrimas, kurio metu nustatomos meduloblastomos

ląstelės smegenų skystyje, atliekamas, praėjus 24 val. po operacijos [91, 189]. Jei likvoro

citologiniame tyrime randama navikinių ląstelių, jis turi būti pakartotas po 2 savaičių [91, 139,

189]. Tai padeda atskirti meduloblastomos išplitimą likvoro takais nuo vienkartinio navikinių

ląstelių patekimo į smegenų skystį operacijos metu [91, 139, 189]. Radus atipinių ląstelių likvore,

net ir nesant radiologinių naviko metastazėms būdingų pakitimų, nustatoma M1 meduloblastomos

stadija pagal Chang’o klasifikaciją ir liga vertinama, kaip išplitusi (2.1 lentelė) [29].

Nugaros smegenų MRT turi būti atliekamas visiems meduloblastoma sergantiems pacientams,

siekiant nustatyti naviko išplitimą stuburo kanale [59, 189]. Meduloblastomos metastazės nugaros

smegenyse, atliekant MRT, matomos, kaip pavieniai ar daugybiniai, gerai kaupiantys kontrastą,

smulkūs arba didesni mazgeliai ant minkštojo smegenų dangalo. Kartais gali būti stebimas ir

ištisinis kontrastinės medžiagos kaupimas smegenų dangaluose [59]. Norint patvirtinti ar paneigti

meduloblastomos išplitimą į minkštuosiuos smegenų dangalus, pacientams turi būti atliekami abu,

tiek likvoro citologinis, tiek nugaros smegenų magnetinio rezonanso, tyrimai [55, 59, 61, 113].

Neatlikus bent vieno iš jų, rizika nediagnozuoti stuburo kanale esančių naviko metastazių siekia 14

– 18 proc. [61].

Kadangi meduloblastoma plinta ir hematogeniniu keliu, todėl visiems sergantiesiems būtina

atlikti tyrimus dažniausioms naviko metastazių už CNS ribų vietoms ištirti. Pacientams, kuriems

nustatyta meduloblastomos diagnozė, turi būti atliekama kaulų scintigrafija su radioaktyviu

techneciu, krūtinės ląstos rentgeno ir pilvo organų ultragarsinis tyrimai [137, 160, 175].

Kaulų čiulpų punkcija ar biopsija yra rekomenduojama atlikti tuomet, kai kraujo tyrimuose

randamas kitomis priežastimis nepaaiškinamas vienos arba kelių kraujodaros linijų slopinimas

(anemija, trombocitopenija, leukopenija) [160].

13

2. 3. Histologinio tyrimo duomenys

Makroskopiškai meduloblastoma yra minkštas ir trapus darinys [18]. Mikroskopiškai –

sudarytas iš mažų, apvalių ląstelių su dideliu hiperchromatiniu branduoliu ir mažai diferencijuota

citoplazma, navikas [18, 75, 88, 155]. Histologiniame preparate matomos Homer – Wright rozetės

(į žiedą panašios ląstelių branduolių sankaupos apie jungiamojo audinio ir neutrofilų šerdį), stebima

įvairaus laipsnio glialinė ar neuroblastinė diferenciacija, rodanti, kad ląsteles yra nesubrendę,

galinčios diferencijuotis dviem kryptim [75, 88, 155].

Meduloblastomai, kaip ir kitiems primityviesiems neuroektoderminiams navikams, būdinga

neuroninių ir neuroendokrininių markerių išraiška, ryškiai teigiama reakcija vimentinui, židininė

reakcija sinaptofizinui ir neurofilamentiniams proteinams [35, 75].

Naujausi molekulinės genetikos pasiekimai leidžia naujai įvertinti meduloblastomos

klasifikaciją ir prognozę, išvengti klaidų, pasirenkant gydymo taktiką [22, 53, 54, 70, 71, 79, 83, 90,

94, 99, 150]. Vis daugiau autorių savo straipsniuose šio susirgimo prognozę vertina pagal navikinių

ląstelių histologinį tipą. Teigiama, kad anaplastinis meduloblastomos tipas susijęs su nepalankia

ligos prognoze, tuo tarpu, kai desmoplastinis tipas – su geresne [22, 53, 70, 94]. Vienoje iš studijų

nustatyta, kad anaplazijos laipsnis yra susijęs su blogesne ligos išeitim, siūloma histologinė

meduloblastomos klasifikacija, atsižvelgiant į anaplazijos laipsnį [53]. Didelis neurotropino-3

receptorių trkC kiekis yra geros prognozės kriterijus [83], o HER2 – vieno iš epiderminių augimo

faktorių receptorių, ir MYCC (C-myc) išraiška susijusi su bloga ligos prognoze [71, 79]. Glialinis

fibrilinės rūgšties baltymas (GFAP – glial fibrillary acidic protein) priskiriamas blogiems

prognostiniams rodikliams. Radus šio baltymo navikinėse ląstelėse, meduloblastomos recidyvo

rizika padidėja 6,7 kartus, lyginant su tais pacientais, kuriems jo nerasta [99]. Piktybinių ląstelių

apoptozės laipsnio ir 17 chromosomos delecijos vaidmuo ligos prognozei nėra visai aiškus [54, 90].

Vienoje iš naujausių histologinių meduloblastomos tyrimų Pelc su bendraautoriais įrodė, kad

kaldibindinas–d(28k) – kalcį surišantis baltymas yra patikimiausias didelės meduloblastomos

recidyvo rizikos ir blogos klinikinės išeities rodiklis [150].

Lietuvoje meduloblastomos diagnozei nustatyti dėl tipinės naviko lokalizacijos ir specifinio

histologinio vaizdo, naudojamas tik histologinis naviko tyrimas. Aukščiau minėti citogenetiniai ir

imunohistocheminiai tyrimo metodai šio naviko diagnostikai mūsų šalyje nėra taikomi.

14

2. 4. Meduloblastomos klasifikacija

Meduloblastomos klasifikacija, iki šių dienų naudojama naviko išplitimui įvertinti, buvo

sukurta 1969 metais Chang’o [29]. Pagal šią klasifikaciją vertinamas naviko dydis, jo išplitimas į

gretimas smegenų struktūras (T (tumor) stadija) bei meduloblastomos metastazavimas likvoro ir

hematogeniniu keliu (M (metastasis) stadija) (2. 1 lentelė) [29].

2. 1 lentelė. Meduloblastomos klasifikacija pagal Chang’ą

Stadija Stadijos apibrėžimasT stadija

T 1 Navikas < 3 cm skersmens, randamas vidurio linijoje smegenėlių kirmine, IV skilvelio stoge ar smegenėlių pusrutulyje

T 2 Navikas ≥ 3 cm skersmens, pažeidęs vieną gretimo nervinio audinio struktūrą, dalinai užpildęs IV skilvelį.

T 3a Navikas, peraugęs į dvi greta esančias struktūras ar visiškai užpildęs IV skilvelį, plintantis į Silvijaus vandentiekį, Magendi ar Luscha angą ir sukeliantis vidinę hidrocefaliją.

T 3b Navikas, augantis iš IV skilvelio dugno ar kitos smegenų kamieno vietos ir užpildęs IV skilvelįT 4 Navikas, plintantis per Silvijaus vandentiekį į III skilvelį, vidurines smegenis ar peraugęs

viršutinę kaklinės nugaros smegenų dalį.M stadija

M 0 Nėra subarachnoidinių, nei ekstraneurinių metastaziųM 1 Mikroskopinės naviko metastazės – atipinės ląstelės randamos likvore M 2 Metastazės randamos smegenėlių ir/ar smegenų subarachnoidiniame tarpe, III ir/ar šoniniuose

skilveliuose M 3 Metastazės nugaros smegenų subarachnoidiniame tarpeM 4 Ekstraneurinės metastazės

2. 5. Meduloblastomos prognostiniai kriterijai ir rizikos grupės

Pacientų, sergančių meduloblastoma, ligos baigtis ir išgyvenimo rodikliai yra nevienodi bei

priklauso nuo eilės požymių, vadinamų prognostiniais kriterijais [91]. Per pastaruosius

dešimtmečius užsienio klinikinėse studijose nagrinėta gausybės rodiklių (tiek naviko požymių, tiek

ir su gydymu susijusių faktorių) įtaka ligos prognozei [2, 31, 56, 100, 101, 108, 110, 155, 179, 189].

Meduloblastomos prognostiniais kriterijais buvo siūloma laikyti naviko išplitimą į aplinkines

smegenų struktūras (T stadiją) [39], ligos diseminaciją (M stadiją) [56, 101, 108, 155, 179, 189],

neurochirurginės operacijos apimtį bei likusio po operacijos naviko dydį [2, 31, 100, 179, 189],

paciento amžių [56, 189], lytį [179], netgi gydymo vietą ar ligoninę [39, 110]. Tokia

rekomenduojamų prognostinių kriterijų įvairovė rodo, kad nėra tiksliai nustatyta, kokie rodikliai

turėtų būti naudojami vaikų, sergančių meduloblastoma, išgyvenimui prognozuoti. Tradiciškai

požymiais, labiausiai įtakojančiais ligos prognozę, laikomi naviko išplitimas už pirminio židinio

ribų (M stadija), paciento amžius ir liekamojo pooperacinio naviko dydis [39, 131, 172, 188, 189].

15

Daugelyje literatūros šaltinių nurodoma, kad mažas paciento amžius susijęs su bloga ligos

prognoze [31, 56, 134, 189]. Ilgą laiką manyta, kad blogesnį kūdikių ir mažų vaikų, sergančių

meduloblastoma, išgyvenimą nulemia tai, kad jiems dažniau, nei vyresniems vaikams, nustatoma

išplitusi meduloblastoma, dažniau randamas smegenų kamieno peraugimas ir dėl to rečiau

atliekama radikali operacija [91]. Be to, mažesnio amžiaus vaikams dėl didelių spindulinių

komplikacijų negalima skirti standartinių radioterapijos dozių [43, 93, 96, 106, 136, 146, 187], kas

taip pat turi neigiamos įtakos meduloblastoma sergančių pacientų prognozei [13, 47, 48, 136, 167,

180]. Tačiau neseniai buvo paskelbti molekulinių ir citogenetinių tyrimų duomenys, rodantys, kad

jaunesnių pacientų navikinio ląstelių chromosominė struktūra skiriasi, nuo vyresnių ligonių, o tuo

pačiu, skiriasi ir biologinės naviko savybės [67, 186].

Paciento amžiaus riba, svarbi meduloblastomos išeitims, įvairiuose straipsniuose svyruoja nuo

2 iki 5 metų [56, 142], tačiau dauguma autorių tvirtina, kad labiausiai skiriasi pacientų iki ir virš

trijų metų prognozė [4, 31, 134, 159, 189]. Literatūroje pavyko rasti vienintelį straipsnį, kuriame

paneigiama paciento amžiaus, kaip prognostinio faktoriaus, vertė. Lefkowitz ir kolegos 1988 metais

paskelbė tyrimo, kuriame buvo įrodyta, kad amžius įtakos ligos prognozei neturi, rezultatus [116].

Vis tik, daugumos autorių nuomone, paciento amžius yra laikomas vienu iš pagrindinių

prognostinių kriterijų ir naudojamas, skirstant meduloblastoma sergančius vaikus į rizikos grupes

[4, 31, 56, 134, 142, 159, 189].

Paciento lytis paprastai neįtakoja meduloblastomos prognozės [25, 31, 116, 142, 189], nors

kai kuriose mokslinėse studijose buvo įrodyta, jog vyriškos lyties pacientų gydymo rezultatai yra

blogesni, nei moteriškos [44, 143, 159]. Daugelyje kitų mokslinių darbų paciento lyties reikšmė

naviko eigai iš vis nėra nagrinėjama. Lieka neaišku, ar paciento lytis turi įtakos gydymo

rezultatams, ar kiti požymiai netiesiogiai nulemia skirtingų lyčių pacientų išgyvenimą [116].

Naviko dydis ir gretimų smegenų struktūrų peraugimas įvardinamas Chang’o klasifikacijos T

stadijomis [29]. Nagrinėjant pacientų, gydytų vien pooperacine radioterapija, išgyvenimo rodiklius,

buvo nustatyta, kad T stadija turi didelę reikšmę šių ligonių prognozei [29, 42]. Tačiau

meduloblastomos gydymui pradėjus skirti palaikomąją chemoterapiją, nuomonės apie T stadijos

svarbą ligos išeitims išsiskyrė [6, 22, 25, 31, 179, 189]. Vienose studijose buvo nustatyta, kad

mažiau pažengusi T stadija sąlygoja geresnį pacientų išgyvenimą [6, 179]. CCG (Children Cancer

Group – Vaikų Vėžio Grupės) studijos duomenimis, ligos prognozė nuo T stadijos priklausė labai

nedaug [22], o kitų tyrimų duomenys šios stadijos įtakos pacientų išgyvenimui nepatvirtino [25, 31,

189]. Manoma, kad naviko dydis užpakalinėje kaukolės dauboje ligos išeitis įtakoja netiesiogiai:

pacientams, kuriems buvo nustatyta pažengusi T stadija, dažniau diagnozuojamos meduloblastomos

16

metastazės, rečiau atliekama radikali operacija, ir būtent šie faktai turi didelę reikšmę ligos

prognozei [189].

Stipriausiai iš visų klinikinių požymių meduloblastoma sergančių pacientų išgyvenimą įtakoja

naviko išplitimas CNS ir už jos ribų (t.y. M stadija) [4, 44, 56, 100, 179]. Pacientų, kuriems

diagnozuotos M0, M1 ir M 2-3 meduloblastomos stadijos PFS - 5 siekė atitinkamai 70 ± 5 proc., 57

± 10 proc. ir 40 ± 8 proc. [189]. Kai kurie autoriai tvirtina, kad meduloblastomos M1 stadija, gali

būti priskiriama geros prognozės rodikliams, kadangi piktybinių ląstelių radimas likvore pacientų

išgyvenimo nepablogina [23, 108].

Chirurginio meduloblastomos pašalinimo reikšmę pacientų išgyvenimo rodikliams pirmą

kartą pabrėžė Packer ir kolegos 1986 metais, įrodę, kad pacientų, kuriems naviko rezekcija radikali,

prognozė yra geresnė [25]. Vėliau šių tyrėjų išvadoms pritarta ir kitose studijose [31, 42, 100, 156].

1996 metais buvo paskelbti tyrimo rezultatai, kurie parodė, kad klinikinę vertę turi ne tiek

rezekcijos apimtis, kiek liekamojo pooperacinio naviko dydis [44]. Šioje studijoje buvo įrodyta, kad

pacientų, kuriems pooperacinis liekamasis navikas didesnis ar lygus 1,5 cm², ligos prognozė yra

statistiškai patikimai blogesnė, nei tų pacientų, kuriems nustatomas mažesnis, nei 1,5 cm²,

liekamasis navikas [179, 189]. Tačiau šio rodiklio įtaka buvo reikšminga tik pacientams virš 3 metų

amžiaus ir tiems, kuriems buvo diagnozuota neišplitusi (M0 stadija) meduloblastoma, t.y. tuomet,

kai nebuvo kitų dviejų blogos prognozės faktorių [189]. Nustatyta, kad vaikams, kuriems

diagnozuota M0 stadijos meduloblastoma, PFS - 5 siekė 78 ± 6 proc., jei liekamasis navikas buvo <

1,5 cm², ir 54 ± 11 proc., jei šis rodiklis buvo didesnis. Pacientams, kuriems buvo nustatyta M1 - 4

stadijos (t.y. išplitusi) meduloblastoma, operacijos radikalumas ir liekamojo naviko dydis jokios

įtakos išgyvenimui neturėjo [189]. Nors studijos rezultatai ir įrodė chirurginės operacijos reikšmę

vaikų, sergančių meduloblastoma, išgyvenimui, tačiau iš visų prognostinių kriterijų, liekamojo

naviko dydis turėjo mažiausią vertę [189].

Vis tik, chirurginės operacijos radikalumo, kaip ir liekamojo naviko, prognostinė vertė nėra

visiškai įrodyta, kadangi nemaža dalis autorių šių rodiklių įtakos meduloblastomos išeitims

nenustatė [40, 56, 116, 134].

Iš daugelio klinikinių meduloblastomos požymių tik naviko diseminacijos, arba M stadijos,

įtaka pacientų išgyvenimui visiškai įrodyta [4, 44, 56, 100, 179]. Dėl kitų prognostinių kriterijų

vieningos nuomonės straipsnių autoriai neturi [29, 44, 116, 159, 189]. Manoma, kad tokie skirtingi

tyrimų rezultatai gali būti susiję su nedideliu tiriamųjų skaičiumi bei pačių studijų skirtumais

(nevienodais pacientų atrinkimo kriterijais, diagnostinės technikos skirtumais, operacijos,

radioterapijos bei palaikomosios chemoterapijos ypatumais) [189].

17

Siekiant tiksliau įvertinti meduloblastomos prognozę, naudojamas ne vienas, o visas

kompleksas prognostinių kriterijų [115]. Atsižvelgiant į ligonio amžių, pooperacinio liekamojo

naviko dydį bei ligos išplitimą, pacientai, kuriems diagnozuota meduloblastoma, skiriami į rizikos

grupes [72, 139, 189]. Naujausių publikacijų autoriai, skirstant pacientus pagal riziką,

rekomenduoja atsižvelgti ir į biologinius navikinių ląstelių žymenis, pavyzdžiui, ląstelių apoptozę

[90, 141].

Paprastai skiriamos dvi - standartinės ir didelės meduloblastomos rizikos grupės [115].

Standartinės rizikos grupei priklauso ligoniai, kuriems nenustatytas nei vienas iš trijų blogos

prognozės požymių, t.y. vyresni, nei 3 metų amžiaus pacientai, kuriems nenustatytos

meduloblastomos metastazės (M0 stadija pagal Chang’ą), o liekamasis pooperacinis navikas

mažesnis, nei 1,5 cm2 [82, 115]. Taikant standartinę spindulinę terapiją, penkerių metų išgyvenimas

(PFS – 5) šioje grupėje, įvairių autorių duomenimis, siekia 50 – 75 proc. [1, 8, 40, 130].

Didelės rizikos grupei priklauso pacientai, kuriems nustatomas bent vienas iš trijų žemiau

išvardintų kriterijų: mažesnis, nei 3 metai, paciento amžius, išplitusi (M1-M4 stadijos)

meduloblastoma ir liekamojo naviko dydis po operacijos daugiau ar lygus 1,5 cm 2 [82, 115].

Taikant standartinę spindulinę terapiją, penkerių metų laisvas nuo progresijos išgyvenimas (PFS –

5) šioje pacientų grupėje tesiekia 0 - 30 proc. [1, 8, 40, 130].

Kai kurie autoriai be šių dviejų grupių rekomenduoja išskirti vidutinės rizikos grupę, kuomet

nustatomas tik vienas iš didelės rizikos kriterijų, bei kūdikių ir mažų vaikų grupę, kuriai priskiriami

visi meduloblastoma sergantys vaikai iki 3 metų amžiaus neatsižvelgiant į ligos išplitimą ar

liekamojo naviko dydį [91].

2. 6. Gydymas

Meduloblastomos gydymui, priklausomai nuo rizikos grupės ir paciento amžiaus, taikomas

trijų pagrindinių gydymo metodų: neurochirurginės operacijos, spindulinio gydymo ir

chemoterapijos, derinys [91, 155, 156].

Pastaraisiais dešimtmečiais vaikų, sergančių meduloblastoma, prognozė ženkliai pagerėjo. Per

40 metų pacientų laisvas nuo progresijos išgyvenimas (PFS – 5) nuo 30 proc. (1960 metais) išaugo

iki 90 proc. (2000 metais) [56, 179]. Tam turėjo įtakos pagerėjusi radiologinė diagnostika,

neurochirurgijos bei radioterapijos progresas, tačiau didžiausias vaidmuo atitenka palaikomajai

chemoterapijai, nuo 1985 metų pasaulyje tapusiai standartiniu meduloblastomos gydymo metodu

[91].

18

Nors pasaulyje plačiai vykdomos klinikinės meduloblastomos studijos, tačiau vieningos šio

naviko gydymo strategijos iki šiol nėra [107, 128]. Užsienio šalių mokslininkai nesutaria, kokią,

standartinių, sumažintų dozių, ar hiperfrakcionuotą, radioterapiją geriausia taikyti meduloblastomos

gydymui, koks turėtų būti optimalus spindulinio gydymo ir chemoterapijos santykis, t. y. kada –

prieš radioterapiją ar po jos geriausia skirti citotoksinius medikamentus, ir kokia chemoterapijos

schema šio naviko gydymui yra efektyviausia [62, 125, 142, 179, 180].

2 . 7. Chirurginis meduloblastomos gydymas

Pirmasis meduloblastomos gydymo metodas, taikomas visoms pacientų grupėms, yra

chirurginis naviko pašalinimas [156]. Operuojant naviką, siekiama atstatyti likvoro cirkuliaciją,

maksimaliai pašalinti darinį bei atlikti jo histologinį ištyrimą, be kurio neįmanomas tolimesnis

gydymas [156].

Rezekcijos apimtis - vienas iš trijų prognostinių meduloblastomos kriterijų, naudojamų

rizikos grupei nustatyti [179, 189]. Nors nėra vieningos nuomonės dėl šio kriterijaus reikšmės ligos

prognozei, tačiau visi autoriai sutinka, kad meduloblastomos operacijos metu turi būti siekiama kuo

radikaliau, tačiau nesutrikdant paciento neurologinės būklės, pašalinti naviką [36, 42, 143].

Likvoro cirkuliacijai atstatyti ir intrakranijinės hipertenzijos simptomams panaikinti pakanka

naviko pašalinimo [91, 156], todėl vidinis smegenų skilvelių šuntavimas nėra dažnas ir atliekamas

tik 5 – 8 proc. pacientų [95]. Abejones dėl šuntavimo sustiprina tai, jog kai kuriuose straipsniuose

pabrėžiama, nors ir nedidelė, meduloblastomos diseminacijos per vidinį šuntą rizika [19, 95]

Neurochirurginės komplikacijos, 1980 – 1990 metais siekusios 25 – 40 proc., pastaruoju metu

yra itin retos [2, 34]. Dažniausiai tai - galvinių nervų ir smegenų kamieno pakenkimas, sukeliantis

kvėpavimo ir rijimo sutrikimus [153]. Mutizmas po meduloblastomos pašalinimo operacijos

aprašomas iki 10 proc. pacientų [38]. Operacinis mirtingumas retas vyresniems vaikams, nors

išlieka rimta problema kūdikių tarpe [34]. Dažniausia mirties priežastimi yra kraujavimas į

smegenėles, smegenų kamieno paburkimas arba nepakankama smegenų kraujotaka ir aprūpinimas

deguonimi (išemija) [33].

19

2. 8. Spindulinis meduloblastomos gydymas

Meduloblastoma - vienas jautriausių spindulinei terapijai navikų [129]. Radiobiologiniai

eksperimentai su navikinių ląstelių kultūromis parodė, kad po 2 Gy apšvitinimo išlieka tik 27 proc.

meduloblastomos ląstelių [58].

Priešingai, negu daugelis kitų CNS navikų, meduloblastoma 11 – 43 proc. atvejų pažeidžia

gretimas smegenų struktūras bei yra linkusi plisti likvoro ir hematogeniniu keliu visoje centrinėje

nervų sistemoje ir už jos ribų, todėl vien naviko srities apšvitinimas negali užtikrinti ilgalaikio

gydymo rezultato [1, 8, 40, 130]. Šiuolaikinės meduloblastomos radioterapijos pradžia laikomas

1953 metais gydytojų Paterson ir Farr straipsnis, kuriame buvo skelbiama, kad papildomas galvos ir

nugaros smegenų (t.y. kraniospinalinis) apšvitinimas, pagerina išgyvenimo rodiklius (41 proc. OS –

5), lyginant su tais pacientais, kuriems buvo apšvitinta tik užpakalinė kauklės dauba [148]. Nuo tada

kraniospinalinė radioterapija tapo privalomu meduloblastomos spindulinio gydymo komponentu

[130].

Spindulinė terapija vaikams, sergantiems meduloblastoma, pradedama, praėjus 7 – 10 dienų

po naviko operacijos (pageidautina iki 28 pooperacinės dienos). Priešspindulinio paruošimo metu

ligoniui pagaminamos individualios imobilizavimo priemonės – termoplastinės kaukės, bei

atliekama visos numatomos švitinti zonos kompiuterinė tomografija. Panaudojant KT duomenis,

kuriamas trimatis radioterapijos planas [129].

Meduloblastomos spindulinis gydymas susideda iš dviejų etapų: kraniospinalinio (t.y. galvos

ir nugaros smegenų) bei papildomo užpakalinės kaukolės daubos (t.y. naviko srities) apšvitinimo

[129].

Kraniospinaliniam apšvitinimui skiriama 28 – 30 Gy dozė, nors kai kurie autoriai

rekomenduoja skirti didesnes kraniospinalinės radioterapijos dozę (iki 36 Gy) tiems pacientams,

kuriems nustatyta išplitusi (M1 – M4 stadijos) meduloblastoma [128, 130, 140].

Po kraniospinalinio spindulinio gydymo etapo seka papildomas naviko srities apšvitinimas

[129]. Kadangi meduloblastoma auga infiltratyviai, dažnai (iki 30 proc. atvejų) peraugdama

smegenų kamieną ar smegenėlių pusrutulius, papildomu apšvitinimu siekiama sumažinti lokalių

recidyvų dažnį. Lokaliai naviko kontrolei būtina 58 – 59,6 Gy apšvitinimo dozė [130].

Tolimųjų metastazių sritims papildomai gali būti skiriama iki 45 – 50 Gy radioterapijos dozė

[130].

Aukščiau minėtos radioterapijos dozės užtikrina 50 – 75 proc. penkerių metų laisvą nuo

progresijos išgyvenimą (PFS – 5) standartinės rizikos grupės pacientams [1, 8, 40, 130]. Žymiai

blogesni spindulinio gydymo rezultatai pasiekti didelės rizikos grupės ligoniams. Pastarųjų

gydymui skiriant standartinę radioterapiją, PFS-5 tesiekė 0 - 30 proc. [1, 8, 40, 130]. Ligos

20

prognozė taip pat yra blogesnė vaikams iki 3 metų amžiaus [8, 91, 129, 130]. Nustatyta, kad

jaunesnių pacientų, gydytų standartine spinduline terapija, penkerių metų išgyvenimas buvo du

kartus mažesnis, nei vyresnių [91]. Tai sąlygojo didesnis išplitusios meduloblastomos procentas

šioje amžiaus grupėje bei spindulinio apšvitinimo dozės, kurios dėl didelės spindulinių

komplikacijų rizikos jaunesniems pacientams buvo 15 – 25 proc. mažesnės, nei vyresniems [167].

Nukrypimai nuo radioterapijos dozės, trukmės ar apšvitinimo ploto yra labai svarbūs

meduloblastomos išeitims [28, 133, 180, 149]. Kaip rodo radiobiologinių duomenų analizė, dozės

nukrypimas siekiantis 10 proc. gali būti kliniškai reikšmingas, tiek meduloblastomos progresijai,

tiek ir galimų spindulinių komplikacijų atsiradimui [12, 87].

Nekokybiškas kraniospinalinis apšvitinimas nulemia prastesnius meduloblastomos gydymo

rezultatus, o spindulinio apšvitinimo dozių ir laukų nukrypimas nuo plano tiesiogiai susijęs su

didesne recidyvo rizika [28]. Įrodyta, kad pacientams, kuriems nustatyti 2 svarbūs nuokrypiai nuo

suplanuoto spindulinio gydymo, recidyvo rizika siekė 67 proc. Liga progresavo net 78 proc.

sergančiųjų, jei buvo nustatyti 3 svarbūs nukrypimai nuo radioterapijos plano [27].

Meduloblastomos recidyvas dažniausiai nustatomas tose srityse, kuriose spindulinės terapijos dozės

nebuvo pakankamos [133].

Neigiamą įtaką meduloblastomos gydymo rezultatams turi ne tik sumažintos radioterapijos

dozės, bet ir ilgesniam laikui atidėtas spindulinis gydymas [42, 149]. Vaikų, sergančių

meduloblastoma, gydymo rezultatai buvo dvigubai geresni, radioterapiją pradėjus iškart po

operacijos, nei tų pacientų, kuriems spindulinis gydymas atidėtas mėnesiui [119]. Ligos prognozei

svarbi ne tik radioterapijos pradžia, bet ir trukmė. Pacientų išgyvenimo rodikliai buvo blogesni, jei

spindulinis gydymas truko daugiau, kaip 50 dienų, nei tuo atveju, jei jis buvo pabaigtas laiku [42,

149]. Pabrėžiama, kad dažniausiai spindulinė terapija būdavo užtęsiama dėl kaulų čiulpų slopinimo

- mielosupresijos [149].

Nežiūrint radioterapijos efektyvumo, gydant vaikų meduloblastomą, šis metodas sukelia visą

eilę vėlyvųjų spindulinių komplikacijų: endokrinopatijas, somatinius ir neurologinius pakenkimus,

intelekto vystymosi atsilikimą ir pan. [128]. Šių pašalinių reiškinių sunkumo laipsnis priklauso nuo

radioterapijos dozės bei paciento amžiaus: aukščiau minėtos komplikacijos yra tuo dažnesnės bei

sunkesnės, kuo jaunesniame amžiuje ir kuo didesnėmis dozėmis pacientui skiriamas spindulinis

gydymas [43, 121, 136, 146, 162].

Radioterapijos metu visiems pacientams apšvitinama užpakalinė kaukolės dauba, t.y.

smegenų struktūros, esančios žemiau smegenų padangtės: smegenėlės, smilkininės skiltys, klausos

nervas ir pogumburio liauka, reguliuojanti vidaus sekrecijos liaukų funkciją. Dėl to 70 proc.

pacientų stebimas augimo sulėtėjimas, 20 proc. - skydliaukės bei 15 proc. - kitų vidaus sekrecijos

liaukų veiklos sutrikimai [93].

21

Smegenų pusrutulių apšvitinimas sukelia baltosios medžiagos nekrozę, kuri, savo ruožtu,

sutrikdo informacijos įsisavinimą, pablogina mokymosi kokybę bei sąlygoja intelekto vystymosi

atsilikimą [43, 106, 136, 146]. Literatūroje aprašoma, kad intelekto vystymasis pažeidžiamas net 90

proc. pacientų, gydytų spinduline terapija [43]. Intelekto koeficientas (IQ) vaikams, kuriems buvo

apšvitintos galvos smegenys, atsilieka vidutiniškai po 3,9 balų per metus, lyginant su sveikais

bendraamžiais, o ilgalaikiai intelekto tyrimai parodė, kad šiems vaikams IQ nesiliauja mažėjęs, net

ir praėjus 5 metams po gydymo [96, 187]. Intelekto vystymosi atsilikimas po radioterapijos

tiesiogiai susijęs su paciento amžiumi: statistiškai patikimai mažesnis IQ stebimas vaikams,

kuriems spindulinė terapija buvo taikyta jaunesniame amžiuje [43, 136, 146].

Vaikai, gydyti spinduline terapija, turi didesnę riziką susirgti piktybinėmis ligomis, lyginant

su sveikais vaikais. Paskelbti duomenys, kad iš 88 radioterapija gydytų pacientų, keturiems (t.y. 4,5

proc.) buvo diagnozuoti antriniai navikai: dviems bazalinė nevoidinė karcinoma, vienam

meningeoma ir vienam pacientui - glioblastoma [172].

Siekiant sumažinti pašalinių radioterapijos reiškinių dažnį, atliekamos studijos, kuriose

nagrinėjamas spindulinio gydymo sumažintomis dozėmis bei hiperfrakcionuotos radioterapijos

efektyvumas ir saugumas, gydant meduloblastoma sergančius vaikus. Jaunesniems, nei trijų metų

pacientams, kuriems spindulinės komplikacijos ypač dažnos, radioterapija keičiama kitais gydymo

metodais (chemoterapija), ar bent atidedama iki saugaus amžiaus, tokiu būdu stengiantis išvengti

sunkių spindulinių komplikacijų [13, 45, 62, 122, 167, 180].

Nors skiriant mažesnę kraniospinalinio apšvitinimo dozę, buvo stebimas mažesnis spindulinių

komplikacijų dažnis [13, 45, 136, 180], tačiau pablogėjo ir gydymo rezultatai. Nustatyta, kad

pacientams, kraniospinaliniam apšvitinimui skiriant sumažintą (23,4 Gy) dozę, naviko recidyvo

rizika (31 proc.) buvo dvigubai didesnė, nei vaikams, kuriems skirta standartinė (30 Gy)

radioterapijos dozė (15 proc.) [45]. Kraniospinalinė radioterapijos dozė taip pat turėjo įtakos ir

išgyvenimo rodikliams: PFS – 5 buvo mažesnis (52 proc.), skiriant sumažintos dozės, nei

standartinį CNS apšvitinimą (67 proc.) [180]. Meduloblastomos gydymo sumažinta

kraniospinalinės radioterapijos doze rezultatų nepagerino net ir pooperacinė neoadjuvantinė

chemoterapija vinkristinu, prokarbazinu, metotreksatu, užtikrinusi 55,3 proc. PFS – 5, lyginant su

standartine radioterapija (67,6 proc.) [13]. Taigi, spindulinio gydymo dozės sumažinimas, net ir

skiriant pooperacinę neoadjuvantinę chemoterapiją, nepasiteisino [13].

Intelekto vystymosi atsilikimą nulemia galvos smegenų (supratentorinis) apšvitinimas,

sukeliantis baltosios smegenų medžiagos nekrozę. Siekiant sumažinti šios komplikacijos dažnį,

buvo mėginama išbraukti supratentorinį apšvitinimą iš meduloblastomos spindulinės terapijos

programos, papildomai skiriant pooperacinę chemoterapiją pagal schemą „8 vaistai – 1 dieną“.

Nežiūrint gydymo citotoksiniais medikamentais, 69 proc. ligonių recidyvas išsivystė

22

supratentorinėje (t.y. nespinduliuotoje) zonoje [21]. Ši ir kitos panašios studijos leidžia teigti, kad

šiuo metu kraniospinalinis apšvitinimas standartine doze išlieka privalomu meduloblastomos

gydymo komponentu [21, 77, 167].

Neigiamas poveikis į vaikų, sergančių meduloblastoma, išgyvenimo rodiklius, pastebėtas ir

skiriant sumažintą užpakalinės kaukolės daubos apšvitinimo dozę. Pacientų, kuriems buvo skirta

mažesnė, nei 50 Gy, naviko srities radioterapijos dozė, OS - 5 buvo 35 proc., lyginant su tais,

kuriems šios dozės buvo didesnės (66 proc.) [167]. Kai kurie autoriai tvirtina, kad ne užpakalinės

kaukolės daubos apšvitinimo dozė, o radioterapijos laukų apimtis, turi didesnę įtaką gydymo

rezultatams [77].

Gydant standartinės rizikos grupės pacientus, spindulinio apšvitinimo dozę galima sumažinti,

nepabloginant meduloblastomos prognozės. Nustatyta, kad skiriant radioterapiją 15 – 25 proc.

mažesne spindulinio apšvitinimo doze su palaikomąja chemoterapija, šios grupės pacientams

pasiektas 79 – 95 proc. PFS – 5, nors ligoniams, atitinkantiems didelės rizikos kriterijus,

radioterapijos dozės sumažinimas, turi neigiamą įtaką ligos eigai, nežiūrint gydymo citotoksiniais

preparatais [47, 48, 136, 167].

Norint sumažinti spindulines komplikacijas mažiems vaikams, yra skiriama pooperacinė

(neoadjuvantinė) chemoterapija, radioterapiją atidedant iki “saugaus amžiaus” [13, 45, 62, 122, 167,

180]. Tačiau net ir tuo atveju ligos išeitys tuo blogesnės, kuo ilgiau atidedama radioterapija, o tai

dar kartą patvirtino spindulinio meduloblastomos gydymo svarbą [167].

Hiperfrakcionuota radioterapija - kitas radioterapijos metodas, kuris, kaip manoma, gali

sumažinti spindulinių komplikacijų dažnį. Tai yra spindulinio gydymo būdas, kurio metu skiriama

didesnė, 72 – 78 Gy apšvitinimo dozė, išdalijant ją mažomis dažnesnėmis frakcijomis, t. y. po 1 –

1,2 Gy du kartus per dieną [63]. Pirmosios studijos hiperfrakcionuotos radioterapijos efektui,

gydant CNS navikus, ištirti buvo atliktos 1991 metais [62], tačiau nagrinėti šio metodo poveikį

pacientams, sergantiems meduloblastoma, pradėta visai neseniai [5, 26, 122, 154]. Šis metodas

pagrįstas hipoteze, kad sveikas smegenų audinys mažiau pažeidžiamas, skiriant nedideles

spindulinio apšvitinimo dozes, negu navikas [6, 41, 103]. Pagal šią hipotezę, hiperfrakcionuota

radioterapija turėtų sukelti mažiau pašalinių reiškinių, silpniau veikdama normalų smegenų audinį,

ir, tuo pačiu, užtikrinti geresnį terapinį poveikį, kadangi navikiniam audiniui tenkanti spindulinio

apšvitinimo dozė yra kur kas didesnė, nei skiriant standartinę radioterapiją [6, 103].

Mokslinių studijų, tiriančių hiperfrakcionuotos radioterapijos įtaką pacientų išgyvenimui,

rezultatai yra nevienareikšmiški. Vieni autoriai tvirtina, kad pacientų, gydytų hiperfrakcionuota

radioterapija, prognozė yra geresnė, nei tų, kuriems buvo skirta standartinė apšvitinimo dozė [26,

23

122]. Kiti teigia, kad šis radioterapijos metodas neefektyvus, gydant pacientus sergančius

meduloblastoma [5, 154].

Tiriant standartinės rizikos pacientų gydymo hiperfrakcionuota spinduline terapija rezultatus,

nustatyta, kad šiuo metodu gydytų pacientų išgyvenimas (78 – 81 proc.) nesiskiria nuo standartine

radioterapija gydytų pacientų [5, 154], nors tolimųjų spindulinių komplikacijų dažnis, skiriant tokią

radioterapiją, buvo mažesnis, o intelekto vystymosi sutrikimų nebuvo stebėta nei vienam iš

tiriamųjų pacientų [26].

Apibendrinant meduloblastomos gydymo radioterapija studijų rezultatus, galima teigti, kad

standartinis (kraniospinalinis ir užpakalinės kaukolės daubos) apšvitinimas užtikrina gerą gydymo

efektą pacientams, kuriems nustatytas neišplitęs ir radikaliai pašalintas navikas, nors didelės rizikos

ligoniams gydymas vien radioterapija nėra pakankamas [1, 8, 26, 40, 130]. Be to, spindulinis

gydymas sukelia eilę komplikacijų, galinčių sutrikdyti pacientų gyvenimo kokybę [43, 136]. Nors

gydymas sumažinta spindulinio apšvitinimo doze, kaip ir hiperfrakcionuota radioterapija, sumažina

pašalinių reiškinių dažnį, tačiau ligos prognozė, taikant šiuos spindulinės terapijos metodus, yra

žymiai blogesnė, nei skiriant standartinį spindulinį gydymą [5].

Lietuvoje meduloblastomos gydymui skiriama standartinė spindulinė terapija tokiomis

pačiomis, kaip rekomenduojama medicininėje literatūroje, kraniospinalinio ir naviko srities

apšvitinimo dozėmis. Hiperfrakcionuota radioterapija, kaip ir spindulinis apšvitinimas

sumažintomis dozėmis, dėl didesnės naviko recidyvo rizikos nėra taikomi.

2. 9. Meduloblastomos gydymas chemoterapija

Nepalanki meduloblastoma sergančių vaikų prognozė, nepakankamas gydymo radioterapija

efektyvumas, ypač skiriant ją didelės rizikos pacientams [8, 129, 130] bei dažnos vėlyvosios

spindulinio gydymo komplikacijos [43, 136] vertė ieškoti naujų efektyvesnių ir saugesnių šio

naviko gydymo metodų.

Gausus kraujagyslių tinklas meduloblastomos audinyje ir didelė besidalijančių ląstelių

frakcija, rodo, jog šis navikas gali būti jautrus chemoterapijai [66]. Meduloblastomos gydymą

citotoksiniais vaistais pateisina tas faktas, kad navikui peraugus IV skilvelį, yra pažeidžiamas

hematoencfalinis barjeras ir dėl to nėra kliūčių citotoksiniams preparatams patekti į navikinį audinį

[91]. Be to, šis navikas linkęs metastazuoti, kas dar labiau įrodo sisteminės chemoterapijos būtinybę

[91, 156].

Chemoterapijos poveikis meduloblastomos ląstelėms buvo nustatytas, tiriant ląstelių modelius

in vitro ir in vivo (laboratoriniuose gyvulėliuose), prieš pradedant citotoksinius preparatus skirti

24

žmonėms II ir III fazės klinikinėse studijose [65, 66, 118, 171]. Tiriant navikinių ląstelių kultūras in

vitro, nustatytas meduloblastomos ląstelių jautrumas nitrozoureos preparatams (lomustinui),

cisplatinai, vinkristinui, metotreksatui, ciklofosfamidui ir eilei kitų citotoksinių medikamentų [118,

171].

Klinikiniai darbai, kurių metu vertinamas chemoterapijos efektyvumas meduloblastoma

sergantiems vaikams, buvo pradėti vykdyti nuo 1975 metų [142]. Nors pirmosios studijos buvo

nerandomizuotos, gydymas pacientams skiriamas neatsižvelgiant į rizikos grupes, tačiau jų

rezultatai įrodė, kad kai kurie citotoksiniai preparatai yra veiksmingi šio susirgimo gydymui, ir davė

pradžią meduloblastomos chemoterapijos erai [107, 125, 179].

Pati efektyviausia ir iki šiol plačiai naudojama palaikomosios chemoterapijos schema

lomustinu, cisplatina ir vinkristinu, pasiūlyta Packer ir kolegų, buvo pradėta taikyti 1983 – 1988

metais vykdytoje vaikų meduloblastomos studijoje. Apibendrinus šios studijos rezultatus, nustatyta,

kad, skiriant palaikomąją chemoterapiją lomustinu, cisplatina ir vinkristinu, pagerėjo vaikų,

sergančių meduloblastoma PFS – 5 (87 proc.), lyginant su ankstesniais pacientų, kuriems skirtas

vien spindulinis gydymas, išgyvenimo rodikliais (33 proc.) [142]. Atsižvelgiant į meduloblastomos

prognostinius kriterijus, buvo nustatyta, kad šis gydymo metodas ypač efektyvus pacientams,

kuriems nustatytas išplitęs navikas, nors lokalios meduloblastomos atveju tokios įtakos ligos

prognozei, skiriant palaikomąją chemoterapiją, stebėta nebuvo [142].

Palaikomoji chemoterapija ciklofosfamidu ir vinkristinu, užtikrinusi 81 proc. PFS – 5

pacientams, sergantiems meduloblastoma, [125], o taip pat ir MOPP schema (mechlorethaminas,

vinkristinas, prednizolonas, prokarbazinas), kurią skiriant PFS – 5 buvo 68 proc. [107], reikšmingai

pagerino pacientų išgyvenimo rodiklius, lyginant juos su vaikų, gydytų vien pooperacine

radioterapija, rezultatais.

Tačiau ne visi citotoksiniai vaistai yra efektyvūs meduloblastomos gydymui. Vaikų, sergančių

meduloblastoma, gydymas radioterapija su vinkristinu, prednizolonu bei intratekaliniu (t.y.

švirkščiamu į smegenų skilvelius) metotreksatu buvo neefektyvus. Pacientų išgyvenimo rodikliai,

skiriant tokį gydymą, buvo prastesni, lyginant su standartine radioterapija gydytų ligonių rezultatais

[84]. Be to, nustatyta, kad spindulinės terapijos ir intratekalinio metotreksato kombinacija yra labai

toksiška, sukelianti sunkią komplikaciją – leukoencefalopatiją (t.y. baltosios smegenų medžiagos

pakenkimą) [3].

Chemoterapijos schemos su nitrozoureos preparatais (lomustinu) buvo mažai efektyvios, jei

kartu nebuvo skiriama ir cisplatina. Po standartinės radioterapijos skiriant lomustiną ir vinkristiną

(be cisplatinos), pasiektas toks pats PFS-5, kaip ir vien pooperacine radioterapija gydytiems

vaikams (53 proc. abiejose pacientų grupėse) [179]. Spindulinę terapiją papildžius 8 palaikomosios

chemoterapijos lomustinu, prednizolonu ir vinkristinu kursais, išgyvenimas radioterapijos (52 proc.)

25

ir palaikomosios chemoterapijos pacientų grupėse (57 proc.) statistiškai patikimai nesiskyrė [56].

Palaikomoji pospindulinė chemoterapija prokarbazinu, 6-tioguaninu, dibromducitoliu, lomustinu ir

vinkristinu taip pat nepagerino vaikų, sergančių meduloblastoma, prognozės [155].

Mažai efektyvios buvo ir chemoterapijos schemos cisplatinos pagrindu, neskiriant lomustino

meduloblastomos gydymui. Palaikomoji chemoterapija cisplatina, ifosfamidu ir etopozidu, taikyta

po standartinių dozių radioterapijos, neturėjo teigiamos įtakos pacientų išgyvenimo rodikliams

[170].

Spindulinės terapijos atidėjimas, net ir skiriant agresyvią priešspindulinę chemoterapiją

schema “8 vaistai per 1 dieną” (vinkristinas, hidroksiurea, prokarbazinas, lomustinas, cisplatina,

citarabinas, metilprednizolonas, ciklofosfamidas), sąlygojo blogus vaikų meduloblastomos gydymo

rezultatus [69].

Meduloblastomos studijos, nagrinėjančios chemoterapijos efektyvumą, parodė, kad kai kurių

citotoksinių preparatų (ypač chemoterapijos schemos su lomustinu ir cisplatina) skyrimas yra

veiksmingas, pailginantis laisvą nuo ligos progresijos laikotarpį ir sumažinantis ligos recidyvo

riziką, gydymo metodas, net ir neskirstant pacientų į rizikos grupes [107, 125, 142]. Be to, buvo

atkreiptas dėmesys, kad chemoterapija yra žymiai efektyvesnė pacientams, kuriems nustatytos

naviko metastazės [142, 179]. Pirmųjų nerandomizuotų klinikinių tyrimų pagrindu buvo pradėtos

ilgalaikės multicentrinės randomizuotos studijos, kurios padėjo įvertinti kombinuoto

meduloblastomos gydymo metodo efektyvumą bei surasti veiksmingiausią meduloblastomos

gydymo schemą [7, 64, 105, 120, 151].

Nežiūrint užsienyje vykdomų studijų, Lietuvoje vaikų, sergančių meduloblastoma, gydymui

iki 1999 metų buvo taikyta tik standartinių dozių pooperacinė radioterapija. Gydymo rezultatai

nebuvo patenkinami, penkerių metų išgyvenimas visų meduloblastoma sergančių vaikų tarpe

tesiekė 16,7 proc. [164].

2. 10. Kūdikių ir mažų vaikų meduloblastomos gydymas

Nors kūdikiams ir mažiems vaikams meduloblastoma diagnozuojama rečiau, nei

vyresniems, tačiau, nežiūrint naujausių gydymo metodų, šios amžiaus grupės ligonių prognozė yra

labai bloga [49, 183]. Pacientų iki trijų metų amžiaus išgyvenimas siekia 30 – 50 proc. neišplitusios

ligos atveju, ir tik kelis procentus, jei randamos meduloblastomos metastazės [49, 68, 104, 183,

187]. Blogesnes ligos išeitis jaunesniems pacientams apsprendžia tai, kad jiems dažniau randama

išplitusi meduloblastoma. Be to, šiems pacientams dėl mažo amžiaus ir su tuo susijusių

komplikacijų rečiau atliekama radikali operacija, jiems negalima taikyti standartinių dozių

26

spindulinės terapijos – pagrindinio meduloblastomos gydymo būdo, ar skirti agresyvią

chemoterapiją [8, 91, 130].

Kūdikiai ir maži vaikai dažniau, nei vyresni, kenčia nuo radioterapijos komplikacijų, ypač

psichomotorinio ir intelekto vystymosi atsilikimo [185]. Siekiant sumažinti pašalinius radioterapijos

reiškinius, vaikams iki 3 metų, segantiems meduloblastoma, spindulinę terapiją siūloma atidėti ar iš

vis jos neskirti, keičiant ją poopracine neoadjuvantine chemoterapija [43, 136, 146].

Pooperacinė neoadjuvantinė chemoterapija MOPP schema (mechlorethaminas, vinkristinas,

prednizolonas ir prokarbazinas) buvo efektyvi kūdikių ir mažų vaikų meduloblastomos gydymui.

Net ir neskiriant radioterapijos, ši citotoksinių medikamentų kombinacija užtikrino 66 proc. PFS - 5

vaikams iki 3 metų amžiaus [16]. Likusiems 34 proc. pacientų, kuriems liga progresavo, buvo

skiriamas spindulinis gydymas standartinėmis apšvitinimo dozėmis. Tiems vaikams, kuriems dėl

naviko progresijos skirta radioterapija, buvo stebėtas didesnis ūgio atsilikimas (žemiau 5

procentilės) bei IQ sumažėjimas (85), lyginant su tais pacientais, kuriems spindulinė terapija taikyta

nebuvo (ūgis tarp 25 ir 95 procentilės ir IQ – 100) [11]. Patenkinamas vaikų iki 3 metų išgyvenimas

buvo nustatytas, skiriant chemoterapiją ciklofosfamidu, vinkristinu, karboplatina, etopozidu su

metotreksatu arba be jo, tačiau tik neišplitusios už užpakalinės kaukolės daubos ribų

meduloblastomos atveju [80, 165].

Kiti citotoksinių medikamentų deriniai, skiriami kūdikių ir mažų vaikų meduloblastomos

gydymui, nebuvo efektyvūs [80, 98, 158, 185]. Spindulinio gydymo atidėjimas ilgesniam laikui,

nežiūrint agresyvios neoadjuvantinės chemoterapijos, nulėmė trumpą ligos remisiją, didelę recidyvo

(dažniausiai užpakalinėje kaukolės dauboje) riziką ir mažą pacientų išgyvenimą, kuris, įvairių

studijų duomenimis, tesiekė 22 – 34 proc. [49, 52, 68, 80, 89, 185, 187]. Žymiai palankesnė ligos

prognozė ir geresnis PFS - 5 buvo nustatyti tiems pacientams, kuriems po chemoterapijos buvo

skirta radioterapija standartine ar sumažinta apšvitinimo doze, nei tuo atveju, jei spindulinis

gydymas iš vis nebuvo skirtas, kas dar kartą įrodė radioterapijos svarbą [98, 158].

Geriausi kūdikių ir mažų vaikų, sergančių meduloblastoma, gydymo rezultatai buvo pasiekti,

skiriant pooperacinę radioterapiją sumažintomis dozėmis su palaikomąja chemoterapija lomustinu,

cisplatina ir vinkristinu. Taip gydant nustatytas 69 proc. PFS - 6 su minimaliu intelekto koeficiento

(IQ) sumažėjimu [74].

Naujausiose kūdikių ir mažų vaikų meduloblastomos studijose yra nagrinėjamas didelių dozių

chemoterapijos su autologine kaulų čiulpų transplantacija efektyvumas. Nežiūrint didelių

citotoksinių preparatų dozių, sukeliančių sunkias komplikacijas [73], PFS – 5, skiriant tokį gydymo

metodą, tesiekė 25 – 49 proc., o OS – 5 – 40 – 61 proc. [30, 81, 123, 143].

27

Apibendrinus kūdikių ir mažų vaikų meduloblastomos gydymą, galima pasakyti, kad

radioterapijos atidėjimas ilgesniam laikui, net ir skiriant neoadjuvantinį gydymą citotoksiniais

vaistais, nėra efektyvus, ypač, nustačius išplitusį naviką [80, 98, 158, 185]. Efektyviausias gydymo

metodas šioje pacientų amžiaus grupėje yra sumažintų dozių radioterapija su palaikomąja

chemoterapija lomustinu, vinkristinu ir cisplatina, leidžiantis iki minimumo sumažinti spindulines

komplikacijas [72].

2. 11. Standartinės rizikos meduloblastomos gydymas

Spindulinė terapija – pagrindinis standartinės rizikos meduloblastomos gydymo metodas,

užtikrinantis 50 – 75 proc. PFS - 5 pacientams, kuriems nustatytas lokalus ir radikaliai pašalintas

navikas [1, 8, 40, 130]. Literatūros duomenimis, šios pacientų grupės gydymui po standartinės

radioterapijos skirta palaikomoji chemoterapija nepagerina ligos prognozės, neskaitant papildomų

komplikacijų (mielosupresijos, dispepsijos ir kt.), kurias sukelia citotoksiniai preparatai [20].

Packer ir kolegų studijoje pabrėžiamas abejotinas palaikomosios chemoterapijos lomustinu,

cisplatina ir vinkristinu efektas standartinės rizikos grupės pacientams, nors labiau pažengusių

meduloblastomos stadijų gydymui ši schema buvo efektyvi [142, 144, 145].

Kaip jau buvo minėta, kraniospinalinė radioterapija vaikams sukelia eilę komplikacijų, tokių,

kaip intelekto vystymosi atsilikimas, endokrininės sistemos pakenkimas ir didesnis antrinių navikų

dažnis spindulinio apšvitinimo zonose [45, 96, 128, 187]. Šios komplikacijos pablogina pacientų

gyvenimo kokybę, sukeldamos augimo ir brendimo atsilikimą, pažinimo ir mokymosi problemas

[46, 102], o pašalinių reiškinių išvengti galima tik sumažinus spindulinio apšvitinimo dozes [43,

136, 146]. Bandymai gydyti meduloblastoma sergančius vaikus sumažintomis spindulinės terapijos

doze be papildomo citotoksinių vaistų skyrimo nebuvo sėkmingi [12, 28, 45, 133], ir nors

spindulinės komplikacijos, gydant šiuo metodu, buvo gerokai mažesnės [43, 136, 146], tačiau dėl

didelės naviko recidyvo rizikos tokia radioterapija be palaikomosios chemoterapijos netaikoma net

standartinės rizikos pacientų gydymui [21, 77, 167, 180] .

Siekiant sumažinti radioterapijos komplikacijų dažnį ir, tuo pačiu, nepabloginti gydymo

rezultatų, standartinės meduloblastomos rizikos grupės pacientų gydymui siūloma skirti

radioterapiją sumažinta kraniospinaline doze kartu su neoadjuvantine (priešspinduline) ar

palaikomąja (pospinduline) chemoterapija [13, 17, 74, 117, 138, 176, 177].

Standartinės rizikos pacientų gydymas priešspinduline chemoterapija ir radioterapija

sumažinta kraniospinaline doze nebuvo efektyvus [13, 117, 138]. Neigiamą įtaką tokio gydymo

28

rezultatams turėjo spindulinės terapijos atidėjimas, kadangi, kaip parodė studijų duomenys, ligos

prognozė buvo tuo blogesnė, kuo ilgiau radioterapija buvo atidedama [13]. Tik vienoje studijoje

nustatytas patenkinamas pooperacinės chemoterapijos vinkristinu, etopozidu, karboplatina ir

ciklofosfamidu, skiriant ją prieš standartinių dozių radioterapiją, efektas [176]. Šios studijos

rezultatams įtakos turėjo ne tiek neoadjuvantinės chemoterapijos schema, kiek spindulinės terapijos

parametrai: atkreiptas dėmesys, kad radioterapija šiems pacientams buvo atidėta trumpam laikui, ir

jos dozė buvo ne sumažinta, o standartinė [177].

Taigi, kaip parodė aukščiau minėtos studijos, atidėjus radioterapiją, blogesni rezultatai

pasiekiami, net ir gydant standartinės rizikos grupės pacientus [13, 138]. Tuo tarpu, palaikomoji

chemoterapija, skiriama po spindulinio gydymo sumažinta kraniospinaline doze, geriau, nei kiti

metodai sumažina tolimųjų radioterapijos komplikacijų dažnį, tuo pačiu, nepablogindama ligos

prognozės [17, 74]. Iš visų palaikomosios chemoterapijos schemų, taikytų po kraniospinalinės

radioterapijos sumažinta doze, efektyviausias buvo gydymas lomustinu, cisplatina ir vinkristinu,

užtikrinęs 79 - 86 proc. PFS – 5 su minimaliomis radioterapijos komplikacijomis, tokiomis, kaip

intelekto vystymosi atsilikimas [17, 74]. Panašūs rezultatai pasiekti standartinės rizikos grupės

pacientams skiriant sumažintų dozių radioterapiją su palaikomąja chemoterapija vinkristinu,

cisplatina ir ciklofosfamidu [17].

Lietuvoje standartinės meduloblastomos rizikos pacientų gydymui taikoma tik kraniospinalinė

radioterapija. Pastarosios efektyvumas, gydant šios grupės pacientus, yra kiek mažesnis, nei

skelbiama užsienio studijose – PFS – 5 čia tesiekia 33,3 proc. [164].

Įvertinę standartinės rizikos pacientų, sergančių meduloblastoma, gydymo rezultatus,

nustatėme, kad standartinių dozių spindulinė terapija užtikrina patenkinamą šios grupės pacientų

išgyvenimą [8, 129, 130], ir chemoterapija, skiriama kartu su radioterapija, ligos prognozės

nepagerina [176, 177]. Skiriant gydymą citotoksiniais medikamentais po radioterapijos sumažinta

doze, galima išvengti nepageidaujamų spindulinio gydymo reiškinių, tuo pačiu, nepabloginant ligos

išeičių [17, 74].

2. 12. Didelės rizikos meduloblastomos gydymas

Didelės rizikos meduloblastomos grupės, kuriai priklauso jaunesni, nei 3 metų, vaikai ir

pacientai su išplitusiu ar/ir nevisiškai pašalintu naviku [115], prognozė yra labai bloga, ir vien

gydymas spinduline terapija nepajėgia užtikrinti ilgalaikės ligos remisijos. Literatūros duomenimis,

šių pacientų laisvas nuo progresijos išgyvenimas, jų gydymui skiriant vien radioterapiją, tesiekia 0 -

29

30 proc. [1, 8, 40, 130]. Todėl, skiriant chemoterapiją jų gydymui, siekiama pagerinti ligos

prognozę, sumažinti šių pacientų mirštamumą ir pagerinti išgyvenimo rodiklius [91]. Gydant

didelės rizikos grupės pacientus, naudojamos dvi jau minėtos gydymo taktikos: spindulinė terapija

standartinėmis dozėmis su po ja sekančia palaikomąja chemoterapija [142, 145], arba

neoadjuvantinė chemoterapija, spindulinę terapiją atidedant nuo kelių savaičių iki pusės metų [7,

13, 64, 105, 109, 120, 151].

Skiriant neoadjuvantinę chemoterapiją didelės rizikos pacientams, buvo tikimasi sumažinti

naviko metastazavimo riziką, tuo pačiu pagerinant šios grupės pacientų prognozę [105, 151]. Be to,

naviko atsakas į priešspindulinę chemoterapiją gali būti naudojamas, kaip prognostinis rodiklis,

leidžiantis nuspręsti, kokią, daugiau ar mažiau agresyvią, terapiją taikyti vėlesniame gydymo etape

[7, 64, 120]. Vis tik, kaip ir standartinės, taip ir didelės rizikos grupės pacientams, radioterapijos

atidėjimas ilgesniam laikui, nežiūrint gydymo citotoksiniais medikamentais, yra susijęs su

blogesnėmis meduloblastomos išeitimis [13, 92, 109, 190].

Pradinis neoadjuvantinės chemoterapijos efektas didelės rizikos grupės pacientų gydymui

daugelyje studijų buvo patenkinamas. Skiriant priešspindulinę chemoterapiją cisplatina ir

vinkristinu, 83 proc. pacientų pasiektas pilnas radiologinis atsakas, karboplatina, etopozidu ir

metotreksatu - 78 proc., 57 proc. pacientų - pilnas atsakas stebėtas į chemoterapiją “8-ni vaistai per

1 dieną” ir ciklofosfamidu, 25 proc. - pilnas radiologinis atsakas nustatytas, gydant melfalanu, [7,

64, 105, 120, 151].

Nežiūrint gero pradinio atsako į priešspindulinę chemoterapiją, pastarosios rezultatai nėra

ilgalaikiai. Nors neoadjuvantinė chemoterapija cisplatina ir etopozidu sąlygojo radiologinį atsaką 7

iš 8 pacientų, tačiau visiems pacientams liga progresavo per 8 – 48 mėn. (vidutiniškai per 18 mėn.)

[109]. Pacientams, kuriems buvo diagnozuota išplitusi meduloblastoma, gydymas priešspindulinės

chemoterapijos “8-ni vaistai per 1 dieną” kursais ir 8 tokios pačios chemoterapijos kursais po

standartinės radioterapijos, užtikrino tik 45 proc. PFS – 5 [83]. Neoadjuvantinė chemoterapija

prednizolonu, vinkristinu, prokarbazinu ir metotreksatu ir po jos skiriama radioterapija

standartinėmis dozėmis sąlygojo 56,3 proc. PFS-5 [13]. Panašūs rezultatai (53 proc. PFS-5),

pasiekti, skiriant neoadjuvantinę chemoterapiją etopozidu ir karboplatina, standartine radioterapija

bei palaikomąja 6 mėnesių chemoterapija ciklofosfamidu ir vinkristinu [92, 190].

Didelės rizikos grupės pacientus gydant kitomis neoadjuvantinės chemoterapijos schemomis,

rezultatai buvo dar blogesni. Skiriant priešspindulinę neoadjuvantinę chemoterapiją įvairiomis

citotoksinių medikamentų (cisplatinos, karboplatinos, vinkristino, ciklofosfamido, etopozido,

metotreksato) kombinacijomis, radioterapiją atidedant ilgesniam laikui, tepasiektas 33 - 37 proc.

PFS-5 ir 60 proc. OS-5 [89, 112, 178, 182]. Nustatyta, kad meduloblastomos gydymo rezultatai

30

priklauso nuo radioterapijos pradžios: kuo laikas nuo operacinio gydymo iki spindulinės terapijos

trumpesnis, tuo pacientų išgyvenimo rodikliai buvo geresni [182].

Kaip ir radioterapijos atidėjimas ilgesniam laikui, taip ir spindulinio apšvitinimo dozės

sumažinimas, didelės rizikos grupės pacientams padidino recidyvo riziką ir mirštamumą, nežiūrint

kartu skiriamos palaikomosios chemoterapijos [21, 47, 48, 155, 167]. Taikant spindulinę terapiją

sumažinta kraniospinaline (23 - 25 Gy) doze ir chemoterapija įvairiais citotoksiniais vaistais

(prokarbazinu, 6-tioguaninu, dibromodulcitoliu, lomustinu bei hidroksiurea ir t.t). PFS – 5 tesiekė

21 – 33 proc. [21, 47, 48, 155, 167].

Lyginant klinikinių studijų duomenis, nustatyta, kad efektyviausias didelės rizikos grupės

pacientų, sergančių meduloblastoma, gydymo metodas yra standartinė kraniospinalinė radioterapija

su palaikomąja chemoterapija [91, 142, 145, 156, 190]. Teigiamą šio metodo efektą, gydant

išplitusią meduloblastomą, pirmieji aprašė Packer ir kolegos 1988 metais [142, 145]. Jie įrodė, kad

skiriant chemoterapiją vinkristinu, cisplatina ir lomustinu po standartinės spindulinės terapijos,

stebėtas geresnis PFS – 2 (96 proc.), lyginant su kontroline pacientų, kuriems taikyta tik spindulinė

terapija (59 proc.), grupe. PFS – 5 didelės rizikos pacientų grupėje buvo 83 ± 6 proc.: pacientų,

kuriems buvo nustatytos meduloblastomos metastazės, PFS - 5 buvo prastesnis (67 proc.), lyginant

su tais vaikais, kuriems metastazių nebuvo (90 proc.). Šios studijos rezultatams neigiamos įtakos

neturėjo nei mažesnis pacientų amžius, nei smegenų kamieno pakenkimas, nei didelis liekamasis

pooperacinis navikas ar spindulinės terapijos dozių sumažinimas [142, 145]. Lyginant šią

palaikomosios chemoterapijos schemą su protokolu “8-ni vaistai per 1 dieną”, nustatyta, kad

gydymas lomustinu, cisplatina ir vinkristinu buvo efektyvesnis (PFS-5 atitinkamai - 83 ir 51 proc.)

[190]. Gydymo Packer pasiūlyta schema efektyvumas buvo nagrinėjamas randomizuotame tyrime,

kuriame vienai pacientų grupei buvo skirta neoadjuvantinė chemoterapija ifosfamidu, etopozidu,

metotreksatu, cisplatina ir citarabinu, standartinę spindulinę terapiją atidedant, o kitai - spindulinė

terapija ir po jos palaikomoji terapija 8 lomustino, cisplatinos ir vinkristino kursais. PFS – 5 buvo

62 proc. pirmoje ir 84 proc. - antroje pacientų grupėje [108].

Siekiant dar labiau pagerinti didelės rizikos grupės pacientų prognozę, atliekami tyrimai,

kuriuose vertinamas didelių dozių chemoterapijos su autologine kaulų čiulpų transplantacija,

efektyvumas. Šių studijų rezultatai parodė, kad net ir skiriant itin agresyvią ir toksišką

chemoterapiją tebuvo pasiektas 74 proc. PFS - 5, kuris nesiskyrė nuo vien radioterapija ir

palaikomąja chemoterapija gydytų pacientų rezultatų [174].

Lietuvoje iki 1999 metų didelės meduloblastomos rizikos pacientų gydymui buvo skiriama

vien tik standartinių dozių kraniospinalinė radioterapija. Nei vienas šios grupės pacientas, gydomas

spinduline terapija, neišgyveno daugiau, kaip du metus [163, 164].

31

Apibendrinant literatūros duomenis, galima teigti, kad standartinė radioterapija, skiriama iš

karto po operacinio gydymo, su palaikomąja chemoterapija yra efektyviausias didelės rizikos

pacientų gydymo metodas, užtikrinantis 84 - 87 proc. PFS-5 [142, 145]. Priešspindulinės

(neoadjuvantinės) ir didelių dozių chemoterapijos su autologine kaulų čiulpų transplantacija efektas

šiai pacientų grupei nėra įrodytas [13, 92, 109, 174, 190]. Prastesnius pastarųjų dviejų gydymo

metodų rezultatus nulėmė tai, kad radioterapija buvo atidėta ilgesniam laikui [182]. Pašaliniai

neoadjuvantinės chemoterapijos reiškiniai (ypač mielosupresija) šį laiką dar labiau prailgina, ir tai

neigiamai įtakoja ligos prognozę ir pacientų išgyvenimą [182].

2. 13. Meduloblastomos recidyvo gydymas

Nežiūrint šiuolaikinio meduloblastomos gydymo, 30 – 40 proc. pacientų liga recidyvuoja

[91]. Nustačius meduloblastomos recidyvą, radioterapijos galimybės ribotos dėl didelės suminės

spindulinio apšvitinimo dozės ir nervinio audinio nekrozės rizikos [91, 156]. Todėl pagrindinis

progresuojančios meduloblastomos gydymo metodas – intensyvi chemoterapija [10, 50, 51, 52, 60,

73, 78, 152].

Pirmieji vaikų meduloblastomos recidyvo gydymo rezultatai buvo paskelbti 1990 metais

Lefkowitz ir bendraautorių [73]. Pacientams, kuriems diagnozuota progresuojanti meduloblastoma,

buvo skirta chemoterapija lomustinu, cisplatina ir vinkristinu. Atsakas stebėtas visiems pacientams:

66 proc. - pilnas atsakas, 33 proc. pacientų - dalinis atsakas. Vis tik, šio gydymo efektas buvo

trumpalaikis - vidutinė pacientų gyvenimo trukmė tesiekė 18,5 mėnesio. Mažos etopozido dozės,

geriamos kasdien, taip pat nebuvo efektyvios naviko recidyvo gydymui [10].

Kadangi įprastų dozių chemoterapija nėra efektyvi meduloblastomos progresijos atveju, todėl

užsienio studijose naviko recidyvui gydyti yra taikoma didelių dozių chemoterapija su autologine

kaulų čiulpų transplantacija [50, 51, 52, 60, 78, 152].

Pirmosios didelių dozių chemoterapijos studijos rezultatai nebuvo patenkinami: gydant

recidyvavusią meduloblastomą tiotepa, etopozidu su autologine kaulų čiulpų transplantacija, efektas

buvo trumpalaikis ir vidutinė gyvenimo trukmė tesiekė 3,5 mėn. [60]. Efektyvus meduloblastomos

recidyvo gydymas buvo chemoterapija tiotepa, karboplatina bei etopozidu su autologine kaulų

čiulpų transplantacija, sąlygojusi 34 proc. PFS – 3 ir 46 proc. OS - 3 [51]. Gydant kitomis

chemoterapijos schemomis tik 33 proc. pacientų išgyveno nuo 27 iki 49 mėnesių. Gyvenimo trukmė

nuo recidyvo nustatymo vidutiniškai siekė 10,5 mėn. [50, 52, 78, 152]. Be kita ko, buvo įrodyta,

kad recidyvo gydymo rezultatai yra tuo geresni, kuo mažesnis recidyvavusio naviko tūris. Todėl

32

nustačius ligos progresiją rekomenduojama atlikti pakartotinę operaciją arba darinio dydį sumažinti

radioterapija ar chemoterapija [15, 51].

Klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad skiriant didelių dozių chemoterapiją su autologine

kaulų čiulpų transplantacija, pagerėja pacientų, kuriems nustatyta ligos progresija, išgyvenimo

rodikliai, pailgėja jų gyvenimo trukmė, ypač tiems pacientams, kuriems meduloblastomos recidyvas

buvo lokalus [50, 52, 78, 152]. Tačiau šiuos duomenis vertinti reiktų atsargiai, kadangi nėra atliktos

randomizuotos recidyvo gydymo studijos [50]. Be to, gydymas didelių dozių chemoterapija yra

labai toksiškas, pacientų mirštamumą sąlygoja ne tiek meduloblastomos recidyvas, kiek paties

gydymo komplikacijos [152].

Apžvelgę vaikų meduloblastomos klinikinių tyrimų rezultatus, nustatėme, kad

meduloblastomos gydymas pooperacine radioterapija su palaikomąja chemoterapija yra efektyvus

šio naviko gydymo metodas [97, 111, 124, 126]. Pacientams, kuriems diagnozuota išplitusi ar

neradikaliai pašalinta meduloblastoma, šis gydymo metodas pailgina išgyvenimą, sumažina naviko

recidyvo riziką bei mirštamumą [142, 145]. Standartinės rizikos pacientams, skiriant chemoterapiją,

galima sumažinti radioterapijos dozes, o kartu ir spindulines komplikacijas bei pagerinti šių

pacientų gyvenimo kokybę [17, 72, 140]. Kūdikiams ir vaikams iki trijų metų amžiaus, kuriems

spindulinis centrinės nervų sistemos apšvitinimas sukelia eilę pavojingų komplikacijų, skiriant

gydymą citotoksiniais medikamentais, spindulinė terapija gali būti atidėta ilgesniam laikui, ar net iš

vis pakeista chemoterapija [16, 98, 158], o nustačius meduloblastomos recidyvą, vienintelis

gydymo metodas - didelių dozių chemoterapija su autologine kaulų čiulpų transplantacija [50, 52,

78, 152].

Iš visų palaikomosios chemoterapijos schemų veiksmingiausias buvo gydymas lomustinu,

cisplatina ir vinkristinu, kuris buvo efektyvus, skiriant jį tiek didelės, tiek ir standartinės rizikos

grupės pacientams, o taip pat kūdikiams ir mažiems vaikams [17, 24, 74, 68, 166, 140, 183]. Net ir

nustačius meduloblastomos recidyvą, tokia chemoterapija prailgino pacientų gyvenimo trukmę [73].

33

3. TIRIAMŲJŲ KONTINGENTAS IR DARBO METODAI

3. 1. Darbo apimtis ir tiriamųjų kontingentas:

Mokslinė studija buvo atlikta 2000 – 2005 metais Kauno medicinos universiteto klinikų

Vaikų ligų klinikoje. Joje panaudoti pacientų, kuriems 1994 – 2003 metais diagnozuota

meduloblastoma, gydymo rezultatai. Tyrimo metodikai pritarta Kauno regioniniame biomedicininių

tyrimų etikos komitete (protokolo Nr.151).

Per 10 metų laikotarpį (1994 – 2003 metais) KMUK buvo diagnozuoti 32 nauji vaikų

meduloblastomos atvejai, iš kurių šioje klinikinėje studijoje pagal žemiau pateiktus įtraukimo

kriterijus buvo tirti 27 pacientai.

Įtraukimo į mokslinį darbą kriterijai:

1. Vaikai nuo 3 iki 18 metų amžiaus;

2. Naujai diagnozuota bei histologiškai patvirtinta meduloblastoma arba jos recidyvas;

3. Atlikti visi numatyti darbo metodikoje diagnostiniai tyrimai, reikalingi ligos stadijai

nustatyti;

4. Atliktas suplanuotas meduloblastomos gydymas – standartinė spindulinė terapija arba

radioterapija su 8 palaikomosios chemoterapijos kursais.

Šiame moksliniame darbe tirti vaikai ir paaugliai nuo 3 iki 18 metų amžiaus, kuriems Kauno

Medicinos Universiteto Klinikose 1994 – 2003 metais buvo įtarta, operuota ir histologinio tyrimo

metu patvirtinta meduloblastoma.

Jaunesni, nei 3 metų, vaikai į tyrimą neįtraukti, nes radioterapija – pagrindinis

meduloblastomos gydymo metodas - dėl didelių pašalinių poveikių šiems pacientams neskiriamas.

Kadangi vaikams iki trijų metų amžiaus nebuvo galima taikyti visų numatytų gydymo metodų,

todėl lyginti jų išeičių su kitų, vyresnių pacientų, gydymo rezultatais negalėjome, ir toliau šių

pacientų duomenys nebuvo nagrinėjami moksliniame darbe.

Moksliniame darbe nagrinėta šių kriterijų įtaka ligos prognozei:

1. Paciento amžius diagnozės nustatymo metu;

2. Paciento lytis;

3. Naviko užpakalinėje kaukolės dauboje skersmuo (cm) bei aplinkinių smegenų

struktūrų peraugimas (T stadija);

4. Meduloblastomos išplitimas už užpakalinės kaukolės daubos ribų (M stadija);

34

5. Naviko rezekcijos apimtis;

6. Liekamojo pooperacinio naviko dydis (cm²);

7. Radioterapijos (kraniospinalinės ir naviko srities) dozė;

8. Palaikomoji chemoterapija;

9. Radiologinio atsako į gydymą pobūdis.

3. 2. Tyrimo metodika

3. 2. 1. Pacientų ištyrimas

Siekiant nustatyti tikslią naviko lokalizaciją, išplitimą į gretimas galvos smegenų struktūras,

naviko diseminaciją centrinėje nervų sistemoje ir už jos ribų, buvo atliktas detalus pacientų,

sergančių meduloblastoma, ištyrimas. Tiriamiesiems buvo atlikti šie tyrimai:

1. Priešoperacinė galvos smegenų kompiuterinė tomografija (KT) arba/ir magnetinis

rezonanso tyrimas (MRT),

2. Pooperacinė galvos smegenų kompiuterinė tomografija (KT),

3. Liumbalinė punkcija ir citologinis smegenų skysčio ištyrimas,

4. Nugaros smegenų magnetinio rezonanso tyrimas (MRT),

5. Kaulų scintigrafija su radioaktyviu techneciu,

6. Ultragarsinis pilvo organų tyrimas,

7. Krūtinės organų rentgeno tyrimas.

Visi tyrimai buvo atlikti prieš operaciją arba ankstyvame pooperaciniame periode, prieš

pradedant skirti meduloblastomos gydymą, Kauno medicinos universiteto klinikų radiologinės

diagnostikos ir branduolinės medicinos skyriuose.

Priešoperacinės galvos smegenų KT ar/ir MRT metu buvo vertinama naviko lokalizacija, jo

dydis bei gretimų galvos smegenų struktūrų peraugimas (t.y. Chango klasifikacijos T stadija),

nustatomos meduloblastomos metastazės galvos smegenyse virš smegenų padangtės – tentorium.

Pooperacinė KT visiems pacientams buvo atlikta ankstyvame pooperaciniame periode, kitą

parą po operacijos. Šio tyrimo metu nustatytas liekamojo pooperacinio naviko dydis (cm²).

Naviko diseminacija nugaros smegenyse buvo vertinama, atliekant liumbalinę punkciją (24

val. po operacijos, o radus piktybinių ląstelių likvore, kartojama po 2 sav.) bei nugaros smegenų

MRT. Kaulų scintigrafija su radioaktyviu techneciu, pilvo organų ultragarsinis bei krūtinės ląstos

rentgeno tyrimai buvo atlikti hematogeninėms metastazėms už CNS ribų nustatyti.

Atlikus visus minėtus diagnostinius tyrimus, pacientams nustatyta meduloblastomos stadija (T

ir M) pagal Chang’o klasifikaciją (2. 1 lentelė) bei įvertinta paciento rizikos grupė .

35

3. 2. 2. Chirurginis gydymas

Tiriamieji pacientai operuoti Kauno medicinos universiteto klinikų vaikų neurochirurgijos

skyriuje, praėjus 1 – 3 paroms, po užpakalinės kaukolės daubos naviko nustatymo.

Meduloblastomos rezekcijos apimtis tiriamiesiems buvo nustatyta pagal neurochirurginės

operacijos protokolo įrašus bei pooperacinės KT duomenis.

Operacijos apimties įvertinimas:

1. Radikali – pašalintas visas navikas, pooperacinėje KT nenustatoma liekamojo naviko

požymių.

2. Beveik radikali (arba subtotali) – pašalinta daugiau nei 90 % naviko masės, pooperacinėje

KT matomas liekamasis navikas pooperacinio ploto pakraščiuose;

3. Dalinė rezekcija – pašalinta nuo 10 iki 90 % naviko masės;

4. Biopsija – pašalinta mažiau 10 % naviko masės.

Histologinis operacijos metu pašalinto naviko tyrimas atliekamas Kauno medicinos

universiteto klinikose0 patologinės histologijos laboratorijoje.

3. 2. 3. Pacientų grupės

Visi pacientai, įvertinus ligos išplitimą ir liekamojo naviko dydį, buvo priskirti standartinės

arba didelės rizikos grupei.

Standartinės rizikos grupei buvo priklausė tie pacientai, kuriems nebuvo nustatytos

meduloblastomos metastazės (M0 stadija pagal Chang’ą) ir liekamojo pooperacinio naviko dydis

pooperacinėje KT buvo mažesnis, negu 1,5 cm ².

Didelės rizikos grupei priklausė pacientai, sergantys išplitusia meduloblastoma (M1 – 4

stadija), arba/ir kuriems pooperacinėje KT randamas didesnis negu 1,5 cm ² liekamasis navikas.

Įvertinus riziką pacientui bei atsižvelgiant į planuojamą gydymo metodą, visi pacientai išskirti

į tris tiriamąsias grupes:

1. Standartinės rizikos pacientų, gydytų pooperacine radioterapija (SR) grupė;

2. Didelės rizikos pacientų, gydytų pooperacine radioterapija (DR) grupė;

3. Didelės rizikos pacientų, gydytų pooperacine radioterapija kartu su palaikomąja

chemoterapija (DCh), grupė.

Pirmųjų dviejų pacientų grupių (SR ir DR) gydymui po operacijos buvo skirta spindulinė

terapija standartinėmis dozėmis. Visi standartinės rizikos pacientai buvo gydyti pooperacine

spinduline terapija, kadangi, literatūros duomenimis, šių pacientų ligos prognozė yra patenkinama,

skiriant radioterapiją, ir palaikomosios chemoterapijos skyrimas šių pacientų išgyvenimą pagerina

nedaug. Didelės rizikos pacientams taikytas dvejopas gydymas. Pacientams, kuriems

36

meduloblastoma buvo diagnozuota 1994 – 1998 metais, gydymui buvo skirta operacija ir

radioterapija. Didelės rizikos pacientams, gydytiems 1999 – 2003 metais, po pooperacinės

spindulinės terapijos buvo skiriama palaikomoji chemoterapija.

3. 2. 4. Naujai diagnozuotos meduloblastomos pooperacinis gydymas

Visiems tiriamiesiems pacientams po operacijos buvo skirtas gydymas radioterapija

standartinėmis dozėmis. Spindulinis gydymas pradėtas, praėjus 7 – 10 dienų po operacijos,

histologiškai verifikavus meduloblastomą, nustačius jos išplitimą ir liekamojo naviko dydį, bei

įvertinus riziką pacientui.

Radioterapija tiriamiesiems pacientams buvo atliekama dviem etapais: kraniospinaliniu, kurio

metu apšvitinamos visos galvos bei nugaros smegenys, bei papildomu užpakalinės kaukolės daubos

(naviko ložės) apšvitinimu. Kraniospinaliniam apšvitinimui skirta 30 Gy, o papildomam naviko

srities apšvitinimui – 58 – 60 Gy dozė. Tiriamiesiems ligoniams skirtas standartinis spindulinis

frakcionavimas – t. y. jiems buvo skiriama 1,8 – 2 Gy vienkartinė spindulinė dozė vieną kartą per

dieną, 5 dienas per savaitę. Viso spindulinio gydymo trukmė – 6 savaitės.

Palaikomoji chemoterapija po radioterapijos buvo skirta tik tiems pacientams, kuriems,

įvertinus meduloblastomos išplitimą bei liekamojo pooperacinio naviko dydį, nustatyta didelė

rizika. Ši chemoterapija susidėjo iš dviejų etapų: (1) spindulinio gydymo metu skiriamo vinkristino

ir (2) 8 pospindulinės chemoterapijos kursų trimis citotoksiniais preparatais: lomustinu, cisplatina ir

vinkristinu.

Vinkristinas radioterapijos metu buvo skiriamas nuo pirmos spindulinio gydymo savaitės. Šis

citotoksinis medikamentas buvo švirkščiamas į veną kartą savaitėje visą radioterapijos laikotarpį.

Vienkartinė vinkristino dozė - 1,5 mg/m² (maksimali dozė 2 mg). Spindulinio gydymo metu buvo

suleistos 6 vinkristino injekcijos.

Palaikomoji chemoterapija pradėta, praėjus 4 savaitėms po spindulinės terapijos pabaigos. Jos

metu buvo skiriami aštuoni chemoterapijos kursai trijų citotoksinių preparatų (lomustino,

cisplatinos ir vinkristino) deriniu. Vienam chemoterapijos kursui skirtas lomustinas kapsulėmis 75

mg/m2 1 kurso dieną; cisplatinos infuzija 70 mg/m2 1 kurso dieną bei vinkristinas, švirkščiamas į

veną, 1,5 mg/m2 1, 8 ir 15 chemoterapijos kurso dienomis. Kartu su cisplatinos infuzija skiriamas

didelis (3 l/m²) intraveninio skysčio kiekis su mikroelementais ir manitoliu

Palaikomajai chemoterapijai buvo suplanuoti aštuoni kursai, leidžiami su 6 savaičių intervalu.

Visos palaikomosios chemoterapijos trukmė 52 savaitės. Detalus kombinuoto gydymo protokolas

bei palaikomosios chemoterapijos planas pateikiami 1 ir 2 prieduose.

37

3. 2. 5. Pacientų stebėjimas dėl gydymo komplikacijų

Tiriamieji visą gydymo radioterapija ir palaikomąja chemoterapija laikotarpį buvo reguliariai

stebėti, vertinta jų somatinė ir neurologinė būklė, dispepsijos ir infekcijos požymiai. Kartą savaitėje,

skiriant radioterapiją, ir prieš kiekvieną palaikomosios chemoterapijos kursą meduloblastoma

sergantys vaikai buvo sveriami, jiems atliekami laboratoriniai kraujo, šlapimo ir biocheminiai

tyrimai (kepenų fermentų, kalio, natrio, šlapalo ir kreatinino kiekis kraujyje) kepenų bei inkstų

funkcijai įvertinti. Audiogramos klausos pakenkimams nustatyti tiriamiesiems buvo atliekamos

prieš spindulinį gydymą ir kartojamos prieš kiekvieną chemoterapijos kursą (t.y. kas 1,5 – 2

mėnesius).

Pašaliniai radioterapijos ir chemoterapijos poveikiai vertinami laipsniais nuo I iki IV, pagal

Pasaulinės Sveikatos Organizacijos (PSO) chemoterapijos toksiškumo kriterijus (3 priedas) ir

užrašomi paciento ligos istorijoje.

3. 2. 6. Meduloblastomos gydymo efektyvumo vertinimas

Radiologiniai tyrimai, kuriais vertinamas meduloblastomos gydymo efektyvumas (galvos KT

ir nugaros smegenų MRT) pacientams buvo atliekami, praėjus mėnesiui po spindulinio gydymo

pabaigos (SR ir DR grupėse) arba prieš pirmąjį palaikomosios chemoterapijos kursą (DCh grupėje).

DCh grupės pacientams šie tyrimai kartojami kas 3 mėn. visą palaikomosios chemoterapijos

laikotarpį, atsaku į palaikomąją chemoterapiją laikant didžiausią gydymo efektą, užfiksuotą

radiologinio tyrimo metu.

Pirmaisiais dviem metais po diagnozės nustatymo galvos smegenų KT kartojama kas tris

mėnesius, nugaros smegenų MRT – kas 6 mėnesius. Trečiais – penktais metais po gydymo galvos

smegenų KT atliekama kas 6 mėnesius, nugaros smegenų MRT – kas metai.

Kaulų scintigramos, ultragarsinis pilvo organų tyrimas, krūtinės ląstos rentgenograma

kartojama pirmus 5 metus kas pusmetį tuo atveju, jei minėtuose tyrimuose buvo randami pakitimai.

Atliekant aukščiau minėtus tyrimus buvo vertinamas radiologinis ligos atsakas – t.y. naviko

ar/ir jo metastazių sumažėjimas bei ligos recidyvas ar progresija (naujo navikinio darinio

atsiradimas ar tolimesnis buvusio navikinio darinio augimas)

Rodikliai, naudoti gydymo rezultatų įvertinimui:

- radiologinis atsakas – tai naviko ir jo metastazių sumažėjimas, nustatomas

pacientams, atliekant radiologinius tyrimus.

Pagal naviko sumažėjimo laipsnį nustatėme tris radiologinio atsako formas:

1. Pilnas radiologinis atsakas – radiologiškai nėra nustatoma naviko ar jo metastazių

požymių,

38

2. Dalinis radiologinis atsakas – naviko ar jo metastazių sumažėjimas daugiau kaip 50 proc.,

3. Stabili ligos eiga – naviko ar jo metastazių sumažėjimas mažiau nei 50 proc.

- recidyvo dažnis - pacientų, kuriems atliekant radiologinius tyrimus nustatomas

meduloblastomos recidyvas ar progresija, skaičius (proc.);

- laisvas nuo progresijos laikas - tai periodas, kurį tiriamieji pacientai išgyveno be

ligos progresijos ar recidyvo;

- laisvo nuo progresijos išgyvenimo funkcija, įvertinta Kaplan-Meier metodu ir

išreikšta tikimybe išgyventi nurodytą laiko tarpą be naviko recidyvo ar progresijos

(proc.);

- gyvenimo trukmė – periodas nuo diagnozės nustatymo iki paciento mirties;

- bendro išgyvenimo funkcija, įvertinta Kaplan-Meier metodu ir išreikšta tikimybe

išgyventi nurodytą laiko tarpą (proc.);

- mirštamumas - tai mirusių pacientų skaičius (proc.) tiriamoje pacientų grupėje.

3. 2. 7. Meduloblastomos recidyvo gydymas

Meduloblastomos progresija arba recidyvas – buvusio liekamojo naviko ir/ar jo metastazių

padidėjimas arba naujų navikinių darinių atsiradimas.

Nustačius meduloblastomos recidyvą ar ligos progresiją tiriamiesiems pacientams buvo

taikoma trejopa taktika:

1. gydymas neskirtas dėl sunkios paciento būklės ar atsisakius artimiesiems;

2. radioterapija skirta pacientams, kuriems recidyvas diagnozuotas iki 1999 metų;

3. radioterapija su chemoterapija skirta pacientams, kuriems meduloblastomos recidyvas

nustatytas po 1999 metų.

Spindulinis gydymas recidyvo atveju taikytas tik naviko ar didesnių jo metastazių sritims.

Naviko recidyvui užpakalinėje kaukolės dauboje skirta 56 – 60 Gy spindulinio apšvitinimo dozė, o

metastazių CNS sritims - 30 Gy dozė. Dėl didelių suminių radioterapijos dozių, galinčių sukelti

nervinio audinio nekrozę, kraniospinalinis apšvitinimas nustačius meduloblastomos recidyvą,

neskirtas.

Planuojant meduloblastomos recidyvo gydymą radioterapija ir palaikomąja chemoterapija,

radioterapijos metu, kaip ir gydant naujai diagnozuotą meduloblastomą, kartą per savaitę į veną

leidžiamas vinkristinas 1,5 mg/m² (maksimali dozė – 2 mg). Praėjus keturioms savaitėms po

39

radioterapijos pabaigos pradedama palaikomoji chemoterapija trimis citotoksiniais preparatais, kaip

ir aukščiau minėtoje naujai diagnozuotos meduloblastomos gydymo schemoje. Lomustinas 75

mg/m2 geriamas 1 kurso dieną, cisplatina 70 mg/m2 , skiriama ilgalaike infuzija, 1 kurso dieną bei

vinkristinas leidžiamas į veną srove po 1,5 mg/m2 1, 8, 15 kurso dienomis. Palaikomoji

chemoterapija meduloblastomos recidyvo gydymui tęsiama iki 8 kursų su 6 savaičių intervalais

pabaigos, arba iki tolesnės meduloblastomos progresijos.

3. 2. 8. Recidyvo gydymo efektyvumo vertinimas

Pacientų, kuriems skirtas meduloblastomos recidyvo gydymas, stebėjimas dėl gydymo

komplikacijų ir naviko atsako į gydymą buvo toks pats, kaip ir naujai diagnozuotos

meduloblastomos atveju. Pacientams atliekami kraujo ir biocheminiai tyrimai kartą per savaitę

radioterapijos metu bei prieš kiekvieną chemoterapijos kursą, reguliariai stebima jų somatinė ir

neurologinė būklė. Galvos smegenų KT ir nugaros smegenų MRT kartojami kas 3 mėnesius.

Gydymo efektyvumas meduloblastomos recidyvo atveju vertinamas, skaičiuojant radiologinį

atsaką į recidyvo gydymą bei atliekant išgyvenimo nuo recidyvo nustatymo analizę Kaplan – Meier

metodu.

3. 2. 9. Statistinė duomenų analizė

• Duomenys apdoroti SPSS 12.0 (Statistical Package for Social Sciences 12.0 for

Windows), Statistica 5 bei Statistica 6 statistinės analizės programomis.

• Skaičiuoti kiekybinių parametrų (požymių), tokių, kaip laisvo nuo progresijos periodo bei

gyvenimo trukmės, aritmetiniai vidurkiai ir medianos, pateikti su 95 proc.

pasikliautinaisiais intervalais, leidžiančiais įvertinti šių požymių skirtumus tiriamosiose

grupėse su ne mažesniu, nei 0,95, testo galingumu. Tekste vidurkiai pateikti su ± 95 proc.

pasikliautinaisiais intervalais (PI).

• Kadangi tiriamosios imtys nedidelės, todėl, vertinant rezultatų skirtumus pacientų grupėse

naudoti neparametriniai statistiniai metodai, leidžiantys tiksliai įvertinti mažų imčių

duomenis [191]. Kiekybinių požymių (pacientų amžiaus, naviko dydžio, radioterapijos

dozių, laisvo nuo progresijos laiko ir gyvenimo trukmės) skirtumo tarp dviejų grupių

įvertinimui buvo taikytas tikslus Mann-Whitney U testas, o tuo atveju, kai grupių skaičius

viršijo dvi – tikslus Kruskal - Wallis ranginis kriterijus. Daugkartiniams poriniams

palyginimams taikyti Student – Newman – Keuls (SNK) ir Dunn’s testai. Statistinių

hipotezių apie požymių nepriklausomumą tikrinimui buvo taikytas tikslus (mažoms

imtims) arba asimptotinis χ² kriterijus. Pagal šį kriterijų buvo nustatoma tokių rodiklių,

40

kaip meduloblastomos stadijos, radiologinio atsako formos, recidyvo, gydymo

komplikacijų nuo tiriamosios pacientų grupės ar gydymo metodo statistinė

priklausomybė. Neprametriniais kriterijais įvertintų hipotezių tikrinimui buvo pasirinktas

tikslus reikšmingumo lygmuo (p) < 0,05.

• Išgyvenimo funkcijų tikimybių bei radiologinio atsako, recidyvo ir mirštamumo dažnumų

palyginimui tiriamosiose grupėse taikytas tikslus tikimybių palyginimo kriterijus.

• Reikšmingumo lygmuo (p), tikrinant statistines hipotezes, buvo pasirinktas 0,05.

Skirtumo tarp tikimybių (dažnumų) didumo nustatymui, kai primos rūšies klaida (α) lygi

0,05, buvo įvertinama antros rūšies klaida (β) bei testo galingumas (B), kuris

skaičiuojamas 1 - β. Testo galingumas buvo laikomas pakankamu, kai antros rūšies klaida

(β) neviršijo 0,2, o testo galingumas buvo didesnis, nei 0,8.

• Išgyvenimo funkcijoms įvertinti panaudotas Kaplan-Meier metodas, o šių funkcijų

palyginimui buvo taikomi log ranginis, Breslow ir Tarone Ware statistiniai testai (tekste

pateiktas tik vienas iš jų – log ranginis, geriausiai apibendrinantis išgyvenimo funkcijų

skirtumus). Sudaryti išgyvenimo funkcijoms (gyvenimo trukmės vidurkiams bei

medianoms) 95 proc. pasikliautinieji intervalai (PI) leido nustatyti skirtumus tarp

išgyvenimo funkcijų su galingumu 0,95.

• Planuojant mokslinį darbą, reikalingas atvejų skaičius buvo apskaičiuotas Statistica 6.

statistine programa. Nustatyta, kad planuojant 60 proc.išgyvenimo tikimybių ar požymio

dažnumo skirtumą su galingumu 0,8, pakanka 8 atvejų tiriamojoje grupėje.

41

4. TYRIMO REZULTATAI

4. 1. Bendra meduloblastoma sergančių vaikų charakteristika

Kauno medicinos universiteto klinikose per 10 metų laikotarpį (1994 – 2003 metais) nustatyti

32 nauji vaikų meduloblastomos atvejai.

Vaikų, kuriems per tiriamąjį laikotarpį buvo diagnozuotas šis navikas, amžius svyravo nuo 3

mėn. iki 15 metų (78 proc. meduloblastoma sergančių vaikų buvo jaunesni, nei 10 metų), o amžiaus

pikas 4 – 6 metai (28,1 proc. tiriamųjų diagnozė buvo nustatyta šiame amžiuje). Pacientų amžiaus

vidurkis – 88 mėn., t.y. 7 metai ir 4 mėnesiai.

Sergančiųjų meduloblastoma pasiskirstymas pagal amžių pateiktas 1 pav.

0123456789

10

0 - 2 2 - 4 4 - 6 6 - 8 8 - 10 10 - 12 12 - 14 14 - 16

Amžius (metai)

Atv

ejų

skai

čius

1 pav. Pacientų pasiskirstymas pagal amžių

Įvertinę sergančiųjų lytį, nustatėme, kad meduloblastoma dažniau serga berniukai, nei

mergaitės (2 pav.).

42

75 proc.

25 proc.

Vyr. lytis Mot. lytis

2 pav. Meduloblastoma sergančių pacientų pasiskirstymas pagal lytį

Tarp tiriamųjų buvo 24 (75 proc.) vyriškos lyties ir 8 (25 proc.) - moteriškos lyties pacientai,

berniukų : mergaičių santykis buvo 3 : 1.

Pirmieji meduloblastomos požymiai, dėl kurių tiriamieji pacientai kreipėsi į gydytojus,

pateikti 4. 1 lentelėje.

4. 1 lentelė. Meduloblastomos simptomai Simptomai Atvejų skaičius Procentai

Padidėjusio intrakranijinio spaudimo požymiai 32 100Smegenėlių ataksija 10 31,3

Galvinių nervų pakenkimas 3 9,4

Dažniausi nusiskundimai, dėl kurių tiriamieji pacientai kreipėsi į medicinos įstaigą, kaip

matyti lentelėje, buvo padidėjusio intrakranijinio spaudimo požymiai: pykinimas, vėmimas ir

galvos skausmai, nustatyti visiems pacientams. Kiti nusiskundimai buvo nustatyti rečiau: trečdaliui

pacientų buvo stebimi koordinacijos ir pusiausvyros sutrikimai (smegenėlių ataksija), dešimtadaliui

– galvinių nervų pakenkimas, pasireiškęs nistagmu, ribotais akių judesiais, žvairumu ar dvejinimusi

akyse.

Įvertinę tiriamųjų pacientų ligos anamnezę nustatėme, kad laikas nuo pirmųjų simptomų

atsiradimo iki naviko diagnozės nustatymo svyravo nuo 7 dienų iki 6 mėnesių (vidurkis – 38

dienos).

Dažniausia meduloblastomos lokalizacija - smegenėlių kirminas, kur navikas nustatytas 75

proc. pacientų. Kitos lokalizacijos navikas randamas rečiau (4.2 lentelė).

4. 2 lentelė. Meduloblastomos lokalizacija užpakalinėje kaukolės dauboje

43

Lokalizacija Atvejų skaičius ProcentaiSmegenėlių kirminas 24 75

IV skilvelis 4 12,5Smegenėlių pusrutuliai 2 6,25

Smegenėlės ir smegenų kamienas 2 6,25

Kaip jau buvo minėta, užpakalinės kaukolės daubos naviko dydis bei gretimų struktūrų

peraugimas yra įvardijamas T stadijomis pagal Chang’ą. T stadijos tiriamųjų pacientų tarpe

pavaizduotos 4. 3 lentelėje.

4. 3 lentelė. Meduloblastomos T stadijos pagal Chang’o klasifikaciją

Kaip matyti lentelėje, pacientams dažniausiai buvo diagnozuota T3a stadija pagal Chang‘ą

(40,6 proc.). Kitos stadijos randamos rečiau, o T1 ir T4 stadija nenustatyta nei vienam ligoniui.

Naviko skersmuo kompiuterinėje tomografijoje, atliktoje prieš operaciją, svyravo nuo 2 iki 5 cm

(vidurkis – 4,0 ± 0,3 cm).

Meduloblastoma – vienas dažniausiai metastazuojančių CNS navikų. Jos diseminacija už

užpakalinės kaukolės daubos ribų vertinama Chang’o klasifikacijos M stadijomis: M0 stadijai

priskiriama lokali, neišplitusi meduloblastoma, o M1 – 4 – navikas su metastazėmis centrinėje

nervų sistemoje arba už jos ribų (2. 1. lentelė).

Iš 32 vaikų, kuriems 1994 – 2003 metais buvo nustatyta meduloblastomos diagnozė, tik 29

pacientams buvo atlikti visi reikalingi tyrimai ir galima buvo įvertinti meduloblastomos išplitimą

(4.4 lentelė) bei metastazių lokalizaciją (4. 5 lentelė).

4. 4 lentelė. Meduloblastomos diseminacija (M stadija)

Kaip matome lentelėje, daugiau, nei pusei tiriamųjų (51,7 proc.) buvo nustatyta lokali

meduloblastoma (M0 stadija). Naviko diseminacija centrinėje nervų sistemoje buvo randama 14

(48,3 %) pacientų. Trylikai iš jų MRT pagalba nustatytas meduloblastomos išplitimas nugaros

smegenyse (M3 stadija), vienam pacientui meduloblastomos ląstelių buvo rasta citologinio likvoro

tyrimo metu (M1 stadija). Nei vienam ligoniui nebuvo nustatyta supratentorinių metastazių ar ligos

T stadija Atvejų skaičius ProcentaiT 2 9 28,1T 3a 13 40,6T 3b 10 31,3Viso 32 100

M stadija Atvejų skaičius ProcentaiM 0 15 51,7M 1 1 3,5M 3 13 44,8Viso 29 100

44

išplitimo už CNS ribų (M2 ir M4 stadijos). Visiems pacientams, kuriems nustatyta

meduloblastomos diseminacija, metastazės buvo randamos nugaros smegenų dangaluose (4.5

lentelė).

4. 5 lentelė. Meduloblastomos metastazių lokalizacija centrinėje nervų sistemoje Metastazės CNS Atvejų skaičius Procentai

Kaklinėje nugaros smegenų dalyje 3 23,1Krūtininėje nugaros smegenų dalyje 5 38,5

Juosmeninėje nugaros smegenų dalyje 2 15,4Kryžmeninėje nugaros smegenų dalyje 2 15,4

Daugybinės metastazės nugaros smegenų dangaluose 1 7,6Viso 13 100

Dažniausiai naviko metastazės buvo randamos krūtininėje (39 proc.) ir kaklinėje (23 proc.)

nugaros smegenų dalyse, lyginant su kitomis sritimis, kuriose metastazės buvo randamos rečiau (8 –

15 proc.).

Pirmasis ir svarbus ligos prognozei meduloblastomos gydymo metodas yra chirurginė naviko

rezekcija. Kaip minėta darbo metodikoje, naviko operacija pagal apimtis yra skirstoma į radikalią,

subtotalią, dalinę ir biopsiją. Kadangi radikalią nuo subtotalios operacijos atskirti sudėtinga, o

prognozės atžvilgiu jos nesiskiria, tai radikali ir subtotali operacija priskiriamos vienai operacijos

apimties grupei (4. 6 lentelė).

4. 6 lentelė. Naviko pašalinimo operacijos apimtysOperacijos apimtis Atvejų skaičius ProcentaiRadikali ir subtotali 15 46,9

Dalinė 15 46,9Biopsija 2 6,2

Viso 32 100

Kaip matyti lentelėje, radikali/subtotali ir dalinė naviko pašalinimo operacija buvo atliktos

vienodai dažnai – po 47 proc. tiriamųjų. Biopsija atlikta tik dviems pacientams.

Geriausiai rezekcijos apimtį atspindi liekamojo naviko dydis pooperacinėje KT, matuojamas

cm². Tačiau tik 29 iš 32 (90,6 proc.) tiriamųjų pacientų buvo atlikti radiologiniai tyrimai, leidžiantys

įvertinti šį rodiklį. Pooperacinėje KT liekamojo naviko dydis svyravo nuo 0 iki 4 cm² (vidurkis –

0,9 ± 0,2 cm²).

Priimta manyti, kad liekamojo naviko dydis 1,5 cm² yra riba, lemianti ligos prognozę, dėl to į

ją yra atsižvelgiama, skiriant sergančiuosius meduloblastoma į rizikos grupes. Šio darbo

duomenimis, dažniau buvo nustatytas mažesnis, nei 1,5 cm², liekamasis navikas (3 pav.).

45

66%

34%

< 1,5 cm ² > 1,5 cm²

3 pav. Pooperacinio liekamojo naviko dydis

Devyniolikai (66 proc.) tiriamųjų pacientų šis navikas buvo mažesnis, nei 1,5 cm², o kitiems

34 proc. jis buvo didesnis ar lygus 1,5 cm².

Pagal meduloblastomos išplitimą, vertinamą M stadija pagal Chang’ą, bei liekamojo naviko

dydį tiriamieji buvo skiriami į standartinės ir didelės rizikos grupes (4 pav.).

.

19

10

0 5 10 15 20

Atvejų skaičius

Didelės rizikos grupė

Standartinės rizikosgrupė

4 pav. Meduloblastomos rizikos grupės

Iš 29 pacientų, kuriems buvo atlikti visi suplanuoti tyrimai, standartinei rizikos grupei

priskirta 10 (34,5 proc.), didelės rizikos – 19 (65,5 proc.) pacientų. Trims pacientams rizikos grupės

nustatyti negalėjome dėl duomenų trūkumo. Nei vienas iš šių trijų pacientų ir į tolimesnį tyrimą

nebuvo įtrauktas.

46

Iš 32 pacientų, kuriems 1994 – 2003 metais KMUK buvo diagnozuota meduloblastoma, penki

(16 proc.) į tolimesnį tyrimą neįtraukti: du iš jų buvo jaunesni, nei 3 metų amžiaus, dėl ko jiems

negalėjome skirti standartinio meduloblastomos gydymo – radioterapijos; vienas pacientas mirė

netrukus po operacijos, dar dviejų ligonių artimieji atsisakė gydymo.

4. 2. Tiriamųjų pacientų grupių vertinimas

Į mokslinį darbą buvo įtraukti, nuosekliai ištirti, gydyti ir stebėti 27 pacientai, kuriems 1994 –

2003 metais buvo diagnozuota meduloblastoma. Pagal prognostinius kriterijus (meduloblastomos

išplitimą, liekamojo pooperacinio naviko dydį) ir taikytą gydymą, tiriamuosius išskyrėme į tris

grupes:

1. SR - standartinės rizikos pacientai (t.y. pacientai, kuriems nustatyta lokali, be metastazių

(M 0 stadijos) meduloblastoma ir liekamojo naviko dydis pooperacinėje KT mažesnis,

negu 1,5 cm²), kurių gydymui po naviko pašalinimo operacijos skirta radioterapija;

2. DR - didelės rizikos pacientai (t.y. pacientai, kuriems nustatyta išplitusi ir/ar neradikaliai

pašalinta meduloblastoma, kai liekamasis navikas didesnis arba lygus 1,5 cm²), kurių

gydymui po naviko pašalinimo operacijos skirta radioterapija;

3. DCh - didelės rizikos pacientai, kurių gydymui po naviko rezekcijos skirtas spindulinis

gydymas su palaikomąja chemoterapija lomustinu, cisplatina ir vinkristinu.

Kiekvienai tiriamųjų grupei priskirta po 9 pacientus.

Prieš pradėdami nagrinėti gydymo rezultatus, įvertinome pacientų charakteristikas atskirose

grupėse bei lyginome šias grupes tarpusavyje pagal klinikinius kriterijus, galinčius turėti įtakos

ligos išeitims. Tuo buvo siekiama įsitikinti, jog jokia kita priežastis, be gydymo metodo, neįtakoja

pacientų išgyvenimo.

Pacientų amžius, vienas iš ryškiausių kriterijų, turinčių įtakos pacientų išgyvenimui, todėl

buvo svarbu nustatyti, šio požymio skirtumus tiriamųjų pacientų grupėse (4. 7 lentelė).

4. 7 lentelė. Pacientų amžius tiriamosiose grupėseAmžiaus rodikliai SR DR DCh

Pacientų amžius (min.-max.), mėn. 36 - 139 36 - 173 54 - 178Amžiaus vidurkis (± SN), mėn. 81±10 94±18 108±14

Visų tiriamųjų amžiaus vidurkis buvo 94 ± 14 mėn. (t.y. 7 m. ir 10 mėn.). Nors didžiausias

amžiaus vidurkis buvo nustatytas DCh grupėje, tačiau pagal tikslų Kruskal – Wallis testą statistiškai

patikimo skirtumo pagal amžių tarp grupių nenustatyta (p>0,05).

47

Iš 27 tiriamųjų pacientų 22 (t.y. 81,5 proc.) buvo vyriškos lyties. Pacientų pasiskirstymas

pagal lytį tiriamosiose grupėse pateiktas 4. 8 lentelėje.

4. 8 lentelė. Tiriamųjų pacientų pasiskirstymas pagal lytį tiriamosiose grupėseLytis SR DR DCh

Berniukai, n 9 7 6Mergaitės, n - 2 3

Kaip matyti lentelėje, visose trijose grupėse berniukų buvo daugiau, tačiau daugiausiai jų

buvo SR grupėje, kur jie sudarė 100 proc. Pagal tikslų χ ² kriterijų statistinės priklausomybės tarp

pacientų lyties ir tiriamosios grupės nustatyta nebuvo (p>0,05).

Meduloblastomos dydis ir išplitimas į gretimas struktūras (T stadija) gali įtakoti ligos išeitis,

todėl, siekdami išvengti šio rodiklio įtakos gydymo rezultatams, vertinome T stadijų pasiskirstymą

trijose tiriamosiose grupėse (4. 9 lentelė).

4. 9 lentelė. Meduloblastomos T stadija tiriamųjų pacientų grupėse

T stadija SR DR DCh

n proc. n proc. n proc.

T2 4 44,4 1 11,1 3 33,3T 3a 4 44,4 3 33,3 4 44,4T 3b 1 11,1 5 55,6 2 22,2

Tiriamiesiems pacientams dažniausiai diagnozuota T3a meduloblastomos stadija – 11

pacientų (40,7 proc.). T2 ir T3b stadijos nustatytos vienodai dažnai – po 8 atvejus kiekviena (29,6

proc.). Kaip matome lentelėje, T2 stadija dažniausiai nustatyta standartinės rizikos pacientų grupėje,

o T3b dažniausiai buvo randama didelės rizikos pacientų grupėse, bet statistinės priklausomybės

tarp tiriamosios grupės ir T stadijos nenustatėme (p>0,05; tikslus χ² testas).

Naviko skersmuo priešoperacinėje KT svyravo nuo 2 iki 5 cm (vidurkis - 4,0 ± 0,3 cm). SR

grupėje jis buvo 3,89 ± 0,2 cm, DR – 4 ± 0,3 cm ir DCh - 4,2 ± 0,2 cm. Pagal tikslų Kruskal –

Wallis kriterijų statistinio naviko dydžio skirtumo tiriamosiose grupėse nenustatėme (p>0,05).

Meduloblastomos diseminacija (M stadija pagal Chang’o klasifikaciją) yra vienas iš trijų

rodiklių, pagal kuriuos pacientai skiriami į rizikos grupes, todėl nustatytas akivaizdus ryšys tarp M

stadijos ir tiriamųjų pacientų grupių (4. 10 lentelė).

48

4. 10 lentelė. Meduloblastomos M stadija tiriamųjų pacientų grupėse

M stadijaSR DR DCh

n proc. n proc. n proc. M 0 9 100 2 22,2 2 22,2M 1 - - - - 1 11,1M 3 - - 7 77,8 6 66,7

Nediseminuota (M0 stadijos) meduloblastoma buvo diagnozuota 40,7 proc. tiriamųjų, o

naviko metastazės - 49,3 proc. pacientų. Visiems SR grupės pacientams buvo nustatyta M0 stadija.

Abiejose didelės rizikos (DR ir DCh) grupėse naviko diseminacija (M1 – M3 stadija) buvo

nustatyta vienodai dažnai: 7 iš 9 pacientų (77,8 proc.) kiekvienoje didelės rizikos grupėje.

Pagal tikslų tikimybių palyginimo kriterijų nustatytas M stadijos skirtumas tarp standartinės

(SR) ir didelės rizikos (DR ir DCh) grupių (p<0,001), kuris buvo numatytas, skirstant tiriamuosius į

rizikos grupes, o didelės rizikos (DR ir DCh) grupėse išplitusi meduloblastoma nustatyta vienodai

dažnai (p>0,05).

Radikali ar beveik radikali (subtotali) operacija atlikta daugiau, kaip pusei (51,9 proc.)

tiriamųjų. Likusiems navikas pašalintas dalinai. Operacijos apimtis ir liekamojo naviko dydis

pooperacinėje KT standartinės rizikos (SR) grupėje skyrėsi, lyginant su didelės rizikos grupėmis,

kadangi į juos, kaip ir į M stadiją, buvo atsižvelgta, skiriant pacientus į šias grupes (4. 11 ir 4. 12

lentelės).

4. 11 lentelė. Operacijos apimtis tiriamųjų pacientų grupėse

Operacijos apimtisSR DR DCh


Radikali/subtotali 9 100 3 33,3 3 33,3Dalinė/biopsija - 6 66,7 6 66,7

Visiems standartinės rizikos grupėje pacientams (SR) buvo atlikta radikali naviko rezekcija.

Tarp didelės rizikos pacientų tik trečdaliui – t.y. po tris ligonius kiekvienoje (DR ir DCh) grupėje -

navikas pašalintas visiškai.

Panašūs rezultatai gauti, tiriant liekamojo naviko dydžio vidurkį (5 pav.) ir pacientų, kuriems

randamas mažesnis ar didesnis, nei 1,5 cm², liekamasis navikas skaičių tiriamosiose grupėse.

49

0,16

1,5

1

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

cm2

SR DR DCh

5 pav. Liekamojo naviko dydžio vidurkiai tiriamosiose grupėse

Tiriamiesiems pacientams liekamojo naviko dydis pooperacinėje kompiuterinėje

tomografijoje buvo nuo 0 iki 4 cm² (vidurkis 0,86 ± 0,3 cm²). Standartinės rizikos (SR) grupės

pacientams liekamojo naviko dydžio vidurkis buvo 0,16 ± 0,06 cm² (min. - 0, max. - 1,4 cm²). DR

ir DCh grupėse naviko dydžio vidurkiai pooperacinėje kompiuterinėje tomografijoje atitinkamai

buvo 1,5 ± 0,5 ir 1,0 ± 0,4 cm².

Dviems trečdaliams (66,7 proc.) tiriamųjų pacientų buvo nustatytas mažesnis, nei 1,5 cm²

liekamasis navikas. Pacientų pasiskirstymas pagal liekamojo naviko dydį tiriamosiose grupėse

pavaizduotas 4. 12 lentelėje.

4. 12 lentelė. Liekamojo naviko dydžiai tiriamosiose grupėse

Liekamasis navikasSR DR DCh


Liekamasis navikas < 1,5 cm² 9 100 4 44,4 5 55,6Liekamasis navikas ≥1,5 cm ² - 5 55,6 4 44,4

Nei vienam standartinės rizikos grupės pacientui nenustatytas didesnis, nei 1,5 cm² liekamasis

navikas. Tuo tarpu, didelės rizikos grupėje, didesnis nei 1,5 cm² pooperacinis navikas nustatytas

daugiau nei pusei (55,6 proc.) DR ir 44,4 proc. DCh pacientų.

Pagal tikslų tikimybių palyginimo kriterijų, operacijos apimtis ir liekamojo naviko dydis

statistiškai patikimai skyrėsi tarp standartinės (SR) ir didelės rizikos (DR ir DCh) grupės pacientų

(p<0,001). Šis skirtumas paaiškinamas tuo, kad liekamojo naviko dydis, o netiesiogiai, ir rezekcijos

50

apimtis, buvo kriterijai, pagal kuriuos sergantieji meduloblastoma skiriami į grupes. Abiejose

didelės rizikos (DR ir DCh) grupėse, nei operacijos apimtis, nei liekamojo naviko dydis statistiškai

patikimai nesiskyrė (p>0,05).

Spinduliniam meduloblastomos gydymui šios studijos pacientams suplanuotas 30 Gy

kraniospinalinis ir 58 – 60 Gy papildomas naviko srities apšvitinimas. Nors radioterapija

sumažintomis dozėmis nebuvo planuojama nei vienai pacientų grupei, kai kuriems iš jų dėl

pašalinių poveikių buvo skirtos mažesnės spindulinio gydymo dozės. Siekdami nustatyti

radioterapijos skirtumus tiriamosiose grupėse, galinčius įtakoti gydymo rezultatus, vertinome

kraniospinalinio (4. 13 lentelė) ir naviko srities apšvitinimo dozes (4. 14 lentelė) kiekvienoje iš šių

grupių.

4. 13 lentelė. Kraniospinalinio apšvitinimo dozė tiriamųjų pacientų grupėse

Radioterapijos dozės SR DR DCh

Radioterapijos dozės, Gy (min. – max.) 20 - 30 20 - 30 23 - 30Dozių vidurkis (± SN), Gy 26,4±3,3 23,5±3,3 29±0,8

Kraniospinalinio apšvitinimo dozė tiriamųjų tarpe svyravo nuo 20 iki 30 Gy (vidurkis - 26,3 ±

3,0 Gy). Šios dozės vidurkis buvo didžiausias DCh ir mažiausias DR grupėje, tačiau pagal Kruskal

– Wallis testą statistiškai patikimo kraniospinalinės dozės skirtumo tiriamosiose grupėse

nenustatėme (p>0,05).

Naviko srities radioterapijos dozė tiriamiesiems pacientams buvo nuo 45 iki 60 Gy (vidurkis –

56 ± 1,2 Gy). Mažiausiai nuo spindulinio gydymo plano buvo nukrypta DCh grupėje, čia vidutinė

radioterapijos dozė naviko sričiai buvo didesnė, už kitų dviejų grupių (4. 14 lentelė).

4. 14 lentelė. Naviko srities radioterapijos dozė tiriamųjų pacientų grupėse

Radioterapijos dozės SR DR DCh

Radioterapijos dozės (min. – max.), Gy 50 - 60 45 - 60 56 - 60Dozių vidurkiai (± SN), Gy 56,4 ±1 55 ±1,6 58,6 ±0,7

Pagal tikslų Kruskal – Wallis testą statistiškai patikimo naviko srities apšvitinimo dozės

skirtumo nustatyta nebuvo (p>0,05).

Įvertinę klinikinius rodiklius, diagnostinių tyrimų duomenis bei radioterapijos dozes,

nenustatėme nei vieno iš šių požymių statistiškai patikimo skirtumo, galinčio įtakoti gydymo

51

rezultatus tiriamosiose grupėse. Stebėtas tik meduloblastomos diseminacijos (M stadijos) ir

liekamojo naviko dydžio skirtumas tarp standartinės ir didelės rizikos pacientų grupių, kadangi į

šiuos požymius buvo atsižvelgta, skirstant tiriamuosius į grupes. Tačiau nei M stadija, nei

liekamojo naviko dydis dviejose didelės rizikos (DR ir DCh) pacientų grupėse statistiškai patikimai

nesiskyrė (p>0,05).

4. 3. Meduloblastomos gydymo rezultatai

4. 3. 1. Meduloblastoma sergančių vaikų grupės ir vertinimo rodikliai

Meduloblastoma sergantys vaikai, įtraukti į mokslinį tyrimą, suskirstyti į jau minėtas tris

grupes – SR, DR ir DCh.

Lyginant šių trijų tiriamųjų grupių gydymo rodiklius, buvo siekiama nustatyti klinikinių

požymių įtaką ligos prognozei, radioterapijos veiksmingumą standartinės bei didelės rizikos

pacientų gydymui, įvertinti ir palyginti pooperacinės radioterapijos ir kombinuoto gydymo

(operacijos radioterapijos ir palaikomosios chemoterapijos) efektyvumą, gydant vaikų

meduloblastomą.

Vertinimo rodikliai, naudoti gydymo rezultatų įvertinimui, detaliau apibūdinti darbo

metodikoje. Tai:

1. Radiologinis atsakas;

2. Recidyvo dažnis;

3. Laisvas nuo progresijos laikas;

4. Laisvo nuo progresijos išgyvenimo funkcija;

5. Gyvenimo trukmė;

6. Bendro išgyvenimo funkcija;

7. Mirštamumas.

4. 3. 2. Radiologinio atsako vertinimas

Radiologinis atsakas į skiriamą gydymą bei jo forma yra svarbūs vertinimo kriterijai,

atspindintys pradinį gydymo efektą. Jie vertinami, atliekant KT ir/ar MRT praėjus 4 savaitėms po

spindulinio gydymo pabaigos arba reguliariai juos kartojant per visą chemoterapijos kursą, atsaku

laikant didžiausią pasiektą gydymo efektą (6 pav.)

52

174

33

Pilnas atsakas Dalinis atsakas Stabili ligos eiga Atsako nebuvo

6 pav. Radiologinio atsako formos tiriamiesiems pacientams

Šio tyrimo metu radiologinis atsakas stebėtas 24 (88,9 proc.) iš visų 27 tiriamųjų pacientų.

Pilnas atsakas nustatytas 17 (70,6 proc.), dalinis – 4 (16,7 proc.), stabili ligos eiga – 3 (12,5 proc.)

pacientams.

Radiologinio atsako bei jo formos skirtumai trijose tiriamųjų pacientų grupėse pavaizduoti

4. 15 lentelėje.

4. 15 lentelė. Radiologinio atsako dažnis ir formos tiriamosiose grupėse

Radiologinio atsako dažnis ir forma

SR DR DCh


Radiologinis atsakas, viso: 9 100 6 66,7 9 100Iš jų:

Pilnas atsakas 6 66,7 2 22,2 9 100Dalinis atsakas 1 11,1 3 33,3 - -

Stabili ligos eiga 2 22,2 1 11,1 - -Atsakas nestebėtas - - 3 33,3 - -

Kaip matyti lentelėje, radiologinis atsakas nustatytas visiems SR ir DCh grupės pacientams.

DR grupėje radiologinis atsakas nustatytas tik 66,7 proc. (t.y. 6 iš 9 pacientų). Radiologinio atsako

dažnis šiose trijose tiriamųjų pacientų grupėse statistiškai patikimai nesiskyrė (p>0,05), tačiau

nagrinėdami atsako į gydymą formas trijose tiriamosiose grupėse, pagal tikslų χ² testą nustatėme

statistinę priklausomybę tarp radiologinio atsako formos ir tiriamųjų pacientų grupės (p<0,01)

(4. 16 lentelė).

4. 16 lentelė. Porinė radiologinio atsako ir tiriamųjų grupių dažnių lentelė

53

Atsako forma pacientų grupėse Pilnas atsakas Dalinis atsakasStabili ligos

eiga

Atsakas

nestebėtas

SR

n 6 1 2 -Proc. 66,7 11,1 22,2 -

Koreguotos liekanos 0,3 -0,4 1,3 -1,3

DR n 2 1 3 3Proc. 22,2 11,1 33,3 33,4

Koreguotos liekanos -3,1 1,9 0,0 2,6

DChn 9 - - -

Proc. 100 - - -Koreguotos liekanos 2,8 -1,5 -1,3 -1,3

Pagal koreguotas liekanas matyti, kad priklausomybę tarp tiriamosios pacientų grupės ir

radiologinio atsako apsprendžia tai, jog DCh grupėje pilnas radiologinis atsakas į naviko gydymą

buvo nustatytas dažniau, o DR grupėje pilnas atsakas stebėtas rečiau, nei būtų tuo atveju, jei šie

požymiai būtų nepriklausomi.

Vertindami radiologinio atsako formas tiriamosiose grupėse pagal tikslų tikimybių

palyginimo kriterijų, nustatėme, kad DR grupėje pilnas radiologinis atsakas nustatytas 78 proc.

rečiau (t.y. 2 iš 9 pacientų), nei DCh (9 iš 9) grupėje (p<0,01, antros rūšies klaida β<0,05, testo

galingumas B=0,95). Tuo tarpu, radiologinio atsako dažnis DCh ir SR bei SR ir DR grupėse

statistiškai patikimai nesiskyrė (p>0,05).

4. 3. 3. Meduloblastomos recidyvas

Šio tyrimo metu meduloblastomos recidyvas nustatytas 16 iš 27 (59,3 proc.) tiriamųjų

pacientų. Išskirtos dvi pagrindinės recidyvo formos: lokalus - meduloblastomos recidyvas ar

progresija užpakalinėje kaukolės dauboje, ir išplitęs – recidyvas su išsisėjimu centrinėje nervų

sistemoje ir už jos ribų (4. 17 lentelė).

4. 17 lentelė. Recidyvo formos Recidyvo forma Pacientų skaičius ProcentaiLokalus recidyvas 5 31,2Išplitęs recidyvas

Iš jų:

Recidyvas su išplitimu CNS

Recidyvas su išplitimu už CNS ribų

11

9

2

68,8

81,8

18,2

Lokalus meduloblastomos recidyvas užpakalinėje kaukolės dauboje sudarė apie trečdalį (35,2

proc.) visų recidyvo atvejų. Dviems trečdaliais (68,8 proc.) atvejų recidyvas buvo išplitęs už

užpakalinės kaukolės ribų. Dažniausiai naviko metastazės buvo nustatomos CNS ir dviems

pacientams – už CNS ribų (ilguosiuose kauluose).

54

Meduloblastomos recidyvo dažnis trijose tiriamosiose grupėse pavaizduotas 7 pav.

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9A

tvej

ų sk

aiči

us

SR DR DCh

7 pav. Recidyvo dažnis tiriamųjų pacientų grupėse

DR grupėje recidyvas buvo nustatytas dažniausiai - 9 iš 9 pacientų. Navikas recidyvavo 6

(66,7 proc.) SR ir tik vienam DCh grupės pacientui (11,1 proc.). Pagal tikslų χ ² kriterijų nustatyta

statistinė priklausomybė tarp recidyvo dažnio ir šių tiriamųjų grupių (p<0,0001) (4. 18 lentelė).

4. 18 lentelė. Recidyvo dažnis tiriamosiose grupėse

Recidyvo dažnis pacientų grupėse Recidyvo nėra Recidyvas

SR

n 3 6Proc. 33,3 66,7

Koreguotos liekanos -0,6 0,6

DR

n 0 9Proc. - 100

Koreguotos liekanos -3,0 3,0

DChn 8 1

Proc. 88,9 11,1Koreguotos liekanos 3,6 -3,6

Pagal koreguotas liekanas matyti, kad DCh grupėje meduloblastomos recidyvas buvo

nustatytas rečiau, o DR grupėje – dažniau, nei tuo atveju, jei šie požymiai būtų nepriklausomi.

Lygindami recidyvo dažnį tiriamosiose grupėse pagal tikslų tikimybių palyginimo kriterijų,

nustatėme, kad šis rodiklis nesiskyrė tarp SR ir DR grupių (p>0,05), nors recidyvas statistiškai

patikimai buvo retesnis DCh, nei kitose dviejose tiriamųjų pacientų grupėse. Šioje grupėje

55

meduloblastomos recidyvo rizika buvo 55,5 proc. mažesnė, nei SR (p<0,05, β<0,2, testo

galingumas B=0,8) ir 88,9 proc. – nei DR grupėje (p<0,001, β<0,01, testo galingumas B=0,99).

Meduloblastomos recidyvo formos pateiktos 4. 19 lentelėje.

4. 19 lentelė. Recidyvo formos trijose tiriamųjų grupėse

Meduloblastomos recidyvo formos

SR DR DChn proc. n proc. n proc.

Lokalus naviko recidyvas 1 11,1 5 55,6 -Išplitęs naviko recidyvas 5 55,5 4 44,4 1 11,1

Metastazės CNS 5 55,5 2 22,2 1 11,1Metastazės už CNS ribų - 2 22,2 -

Meduloblastomos recidyvas užpakalinėje kaukolės dauboje dažniau randamas DR (55,6

proc.), nei kitose dviejose grupėse, tuo tarpu, kai SR grupėje dažniau nustatytas išplitęs už pirminio

židinio ribų naviko recidyvas. Vis tik, recidyvo formos tiriamosiose grupėse statistiškai patikimai

nesiskyrė ir pagal tikslų χ² kriterijų statistinė priklausomybė tarp tiriamųjų grupių ir recidyvo

formos nebuvo nustatyta (p>0,05).

Naginėjant meduloblastomos progresijos priklausomybę nuo įvairių klinikinių požymių, buvo

siekiama įvertinti predisponuojančius faktorius, turinčius įtakos naviko recidyvo išsivystymui.

Pagal tikslų tikimybių palyginimo kriterijų nustatyta, kad vienintelis faktorius, turėjęs įtakos

recidyvo atsiradimui, buvo gydymo metodas. Recidyvas diagnozuotas net 15 (83,3 proc.) pacientų,

kurių gydymui buvo skirta pooperacinė radioterapija, ir tik vienam (11,1 proc.), gydytam

pooperacine radioterapija su palaikomąja chemoterapija. Taigi, ligos progresijos tikimybė buvo

72,2 proc. mažesnė, skiriant palaikomąją chemoterapiją. (p<0,001). Esant pirmos rūšies klaidai

0,05, antros rūšies klaida neviršija 0,01 (testo galingumas B=0,99).

Tuo tarpu, pacientų rizikos grupė, operacijos apimtis, meduloblastomos stadija, paciento

amžius bei radioterapijos dozės recidyvo atsiradimui įtakos neturėjo (p>0,05).

Recidyvo dažnis priklausė ir nuo radiologinio atsako formos. Ištyrėme, kad meduloblastoma

recidyvavo 6 iš 17 (35,3 proc.) pacientų, kuriems buvo nustatytas pilnas radiologinis atsakas, ir

visiems 7 (100 proc.) vaikams, kuriems buvo randamas nepilnas atsakas arba stabili ligos eiga, t.y.

recidyvo tikimybė yra 64,7 proc.didesnė, jei nustatomas nepilnas radiologinis atsakas (p<0,01,

β<0,1; B = 0,9).

4. 3. 3. 1. Meduloblastomos recidyvo gydymas

Meduloblastomos recidyvo gydymas buvo skirtas 11 iš 16 pacientų, kuriems buvo nustatyta

ligos progresija: 5 pacientams taikyta lokali radioterapija užpakalinės kaukolės daubos ir/ar

metastazių sritims (radioterapijos grupė) ir 6 - radioterapija su palaikomąja chemoterapija

56

lomustinu, cisplatina ir vinkristinu (chemoterapijos grupė). Recidyvo gydymas nebuvo taikytas 5 iš

16 ligos progresijos atvejų. (4. 20 lentelė).

4. 20 lentelė. Recidyvo gydymo grupės Recidyvo gydymo taktika Pacientų skaičius Procentai

Gydymas neskirtas 5 31,25Skirta lokali radioterapija 5 31,25

Radioterapija ir palaikomoji chemoterapija 6 37,5

Nagrinėjant meduloblastomos recidyvo gydymo efektyvumą, buvo vertinamas radiologinis

atsakas į gydymą, skaičiuojama gyvenimo trukmė nuo recidyvo nustatymo ir atliekama išgyvenimo

funkcijų analizė Kaplan-Meier metodu.

Radiologinis atsakas į recidyvo gydymą ir jo formos buvo vertintos taip pat, kaip ir naujai

diagnozuotos meduloblastomos atveju. Šį rodiklį nagrinėjome tik tiems vienuolikai pacientų,

kuriems buvo skirtas meduloblastomos recidyvo gydymas.

Radiologinis atsakas stebėtas tik 4 iš 11 (36,4 proc.) pacientų, kuriems buvo taikytas vienas ar

kitas recidyvo gydymo metodas. Pilnas atsakas nebuvo nustatytas nei vienam pacientui. Dviems

pacientams stebėtas dalinis atsakas (18,2 proc.) ir dviems – stabili ligos eiga (18,2 proc.). Atsakas į

recidyvo gydymą bei jo formos, priklausomai nuo gydymo metodo, pavaizduoti 4. 21 lentelėje.

4. 21 lentelė. Radiologinis atsakas į recidyvo gydymą

Atsako į recidyvo gydymą forma Radioterapijos gr. Chemoterapijos gr.n proc. n proc.

Atsako nebuvo 4 80 3 50Radiologinis atsakas, viso: 1 20 3 50

Dalinis atsakas - - 2 33Stabili ligos eiga 1 20 1 17

Nors chemoterapijos grupėje radiologinis atsakas į recidyvo gydymą buvo dažnesnis (50

proc.), tačiau nei atsako dažnis, nei jo forma statistiškai patikimai nuo recidyvo gydymo metodo

nesiskyrė (p > 0,05).

Pacientų, kuriems buvo diagnozuotas meduloblastomos recidyvas, išgyvenimo ir rizikos

funkcijos nagrinėtos Kaplan-Meier metodu ir pavaizduotos grafiškai (8 ir 9 pav.).

57

2520151050

Gyvenimo trukmė nuo recidyvo nustatymo (mėn.)

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Kum

ulia

cini

s iš

gyve

nim

as

8 pav. Išgyvenimo funkcija, nustačius meduloblastomos recidyvą

20151050


3,0

2,5

2,0

1,5

1,0

0,5

0,0

Kum

ulia

cinė

rizi

ka

9 pav. Kumuliacinės rizikos funkcija, nustačius naviko recidyvą

Visų pacientų, kuriems buvo nustatyta meduloblastomos progresija, gyvenimo trukmės nuo

recidyvo nustatymo vidurkis - 8,8 ± 3,3 mėn. Šio rodiklio mediana (t.y. laikas, per kurį mirė pusė

visų pacientų) buvo 6 ± 1,9 mėn. Kaip matyti Kaplan – Meier kreivėse (8 ir 9 pav.), daugiau kaip

pusė tiriamųjų, mirė per 6 mėnesius nuo naviko progresijos. Metus išgyveno tik kiek mažiau, nei

trečdalis (31,3 proc.) pacientų. Visi pacientai, kuriems meduloblastoma recidyvavo, mirė per dvejus

58

metus nuo recidyvo nustatymo. Tikimybė išgyventi 6 mėn., nustačius ligos progresiją, buvo 56,3 ±

12,4 proc., metus – 31,3 ± 11,6 proc. ir 2 metus – 0 proc..

Norėdami įvertinti aukščiau minėtų gydymo metodų efektyvumą ligos progresijos atveju,

analizavome gyvenimo trukmės nuo recidyvo nustatymo vidurkį ir medianą trijose recidyvo

gydymo grupėse (4. 22 lentelė).

4. 22 lentelė. Pacientų išgyvenimo rodikliai meduloblastomos recidyvo atveju

Gydymo

metodas

Vidurkiai, mėn. Mediana, mėn.

Reikšmė SP

95 proc. PIApatinė

riba

Viršutinė

riba Reikšmė SP

95 proc. PIApatinė

riba

Viršutinė

ribaNetaikyta 5,0 1,4 2,2 7,8 4,0 1,1 1,9 6,1

Radioterapija 4,4 1,3 1,8 7,0 4,0 1,1 1,9 6,1Chemoterapija 15,5 2,2 11,2 19,8 16,0 1,2 13,7 18,3Visi pacientai 8,8 1,7 5,5 12,0 6,0 0,9 4,1 7,9

Kaip matyti lentelėje, didžiausias gyvenimo trukmės nuo recidyvo nustatymo vidurkis (15,5 ±

4,3) bei mediana (16 ± 2,3 mėn.) buvo chemoterapijos grupėje.

Lyginant gyvenimo trukmę nuo recidyvo nustatymo pagal tikslų Mann-Whitney U kriterijų,

nustatyta, kad ji buvo ilgesnė, skiriant adjuvantinę chemoterapiją (p<0,01), nei kitose dviejose

grupėse. Pacientų, kuriems recidyvo metu gydymas nebuvo taikytas, gyvenimo trukmės vidurkiai

statistiškai patikimai nesiskyrė nuo tų, kuriems skirta radioterapija (p>0,05).

Kumuliacinės išgyvenimo ir rizikos funkcijos, priklausomai nuo recidyvo gydymo metodo,

pavaizduotos Kaplan-Meier kreivėmis (10 ir 11 pav.).

2520151050


1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Kum

ulia

cini

s iš

gyve

nim

as

radioterapijanetaikyta

Radioterapija iradjuvantnėchemoterapija

Recidyvo gydymotipas

59

10 pav. Išgyvenimo funkcija, nustačius meduloblastomos recidyvą

20151050


2,0

1,5

1,0

0,5

0,0

Kum

ulia

cinė

rizi

ka

radioterapijanetaikyta

radioterapija iradjuvantinėchemoterapija

Recidyvo gydymotipas

11 pav. Kumuliacinės rizikos funkcija, nustačius meduloblastomos recidyvą

Kaplan-Meier kreivėse matyti, kad pacientų, kuriems gelbstinti terapija neskirta ar skirtas

vien spindulinis gydymas, tikimybė išgyventi 6 mėnesius siekė tik 20 ± 17,9 proc., o metus – 0

proc. Tuo tarpu, recidyvo chemoterapijos grupėje tikimybė išgyventi 6 mėn. nuo recidyvo

nustatymo siekė 100 proc., metus - 83,3 ± 15,2 proc., o pusantrų metų - 33,3 ± 19,2 proc. Nei vienas

šios grupės pacientas neišgyveno daugiau, kaip 2 metus.

Pacientų, kuriems nustatytas meduloblastomos recidyvas, išgyvenimo funkcijų palyginimai

pateikti 4. 23 lentelėje.

4. 23 lentelė. Poriniai išgyvenimo funkcijų palyginimai (log ranginis testas)

Gydymo metodas

Netaikytas Radioterapija Chemoterapijaχ ² p χ ² p χ ² p

Netaikytas - - 0,255 0,614 8,453 0,004Radioterapija 0,255 0,614 - - 9,128 0,003Chemoterapija 8,453 0,004 9,128 0,003 - -

Meduloblastomos recidyvo chemoterapijos grupėje pacientų išgyvenimo funkcija statistiškai

patikimai skyrėsi nuo tiriamųjų, gydytų vien radioterapija ar negydytų visai (p<0,01; β<0,1). Tuo

tarpu, taikant radioterapiją ar visai neskyrus gydymo, statistiškai patikimo skirtumo tarp išgyvenimo

funkcijų nebuvo nustatyta (p>0,05).

Pacientų mirštamumas meduloblastomos recidyvo atveju buvo 100 proc., nepriklausomai nuo

ligos progresijos gydymo.

60

4. 3. 4. Laisvo nuo progresijos išgyvenimo analizė

Atliekant laisvo nuo progresijos išgyvenimo funkcijų analizę, nustatomi tokie rodikliai, kaip

laisvo nuo progresijos laiko – periodo, kurį tiriamieji pacientai išgyveno be ligos recidyvo ar

progresijos - vidurkis ir mediana ir laisvo nuo progresijos išgyvenimo tikimybė – tikimybė (proc.)

išgyventi nurodytą laiką be recidyvo ar ligos progresijos. Laisvo nuo progresijos išgyvenimo

rodiklius nustatėme visiems tiriamiesiems pacientams kartu ir atskirai kiekvienai tiriamajai grupei,

lygindami jų rezultatus tarpusavyje.

Visų tiriamųjų pacientų laisvo nuo progresijos laiko vidurkis buvo 29,9 ± 9,5 mėn. Šio

rodiklio mediana – t.y. laikas per kurį ligos recidyvas buvo nustatytas pusei pacientų - 17 ± 9,7

mėn. Laisvo nuo progresijos išgyvenimo ir kumuliacinės rizikos funkcija pavaizduota Kaplan –

Meier kreivėmis (12 ir 13 pav.).

6050403020100

Laisvas nuo progresijos periodas (mėn.)

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Kum

ulia

cini

s iš

gyve

nim

as

Cenzūruoti atvejai

Išgyvenamumofunkcija

12 pav. Laisvo nuo progresijos išgyvenimo funkcija

61

6050403020100


1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Kum

ulia

cinė

rizi

kaCenzūruoti atvejaiRizika

13 pav. Kumuliacinės rizikos funkcija

Iš Kaplan-Meier kreivių matyti, kad meduloblastomos recidyvo rizika didėja pirmaisiais

dviem metais, praėjus šiam periodui, nebuvo nustatytas nei vienas naujas ligos recidyvo atvejis. Iš

visų tiriamųjų pacientų pirmus metus be recidyvo išgyveno mažiau nei du trečdaliai, o per du metus

– tik trečdalis sergančiųjų. Vienerių metų laisvo nuo progresijos išgyvenimo tikimybė siekė 63 ±

9,1 proc., o dvejų ir daugiau metų – 37,2 ± 9,9 proc.

Laisvo nuo progresijos išgyvenimo rodikliai tiriamųjų pacientų grupėse pateikti 4. 24

lentelėje.

4. 24 lentelė. Laisvo nuo progresijos išgyvenimo rodikliai tiriamosiose grupėse

Pacientų

Grupė


Reikšmė SP95 proc. PI

Apatinė

riba

Viršutinė

ribaReikšmė SP

95 proc. PIApatinė

riba

Viršutinė

ribaSR 28,9 7,5 14,1 43,7 20,0 8,9 2,5 37,5DR 7,4 1,7 4,1 10,8 7,0 2,9 1,2 12,8DCh 54,6 5,0 44,8 64,5 - - - -

Visi pacientai 29,1 4,9 19,5 38,7 17,0 4,6 7,9 26,1

Lentelėje matome, kad didžiausias laisvo nuo progresijos laiko vidurkis buvo DCh grupėje

(54,6 ± 9,8 mėn.). Laisvo nuo progresijos laiko mediana nustatyta tik SR (20 ± 17,5 mėn.) ir DR (7

± 5,8 mėn.) grupėse, o DCh grupėje per stebėjimo laikotarpį recidyvas nustatytas mažiau, nei pusei

sergančiųjų, todėl šioje pacientų grupėje laisvo nuo progresijos laiko mediana nebuvo pasiekta.

62

Pagal tikslų Mann-Whitney U kriterijų nustatėme, kad laisvas nuo progresijos laikas

statistiškai patikimai skyrėsi visose trijose tiriamųjų grupėse: DR - DCh (p<0,01), SR – DR

(p<0,01) ir SR - DCh (p<0,05).

Kaplan-Meier kreivėse perteikta trijų tiriamųjų pacientų grupių laisvo nuo progresijos

išgyvenimo funkcijų bei kumuliacinės rizikos analizė (14 ir 15 pav.).

6050403020100


1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Kum

ulia

cini

s iš

gyve

nim

as

SR-cenzūruotiDCh-cenzūruotiSRDRDCh

Pacientų grupės

14 pav. Laisvo nuo progresijos išgyvenimo funkcija tiriamosiose grupėse

6050403020100


2,5

2,0

1,5

1,0

0,5

0,0

Kum

ulia

cinė

rizi

ka SR-cenzūruotiDCh-cenzūruotiSRDRDCh

Pacientų grupės

15 pav. Kumuliacinės rizikos funkcija tiriamosiose grupėse

63

Kaip matyti Kaplan-Meier kreivėse, laisvo nuo progresijos išgyvenimo tikimybė per

pirmuosius metus DR grupėje siekė 22,2 ± 13,9 proc., SR – 66,7 ± 15,7 proc. ir DCh – 100 proc., o

per pirmus du ir daugiau metų – DR – 0 proc. , SR – 33,3 ± 15,7 proc. ir DCh grupėje – 88,9 ± 11,7

proc.

Laisvo nuo progresijos išgyvenimo funkcijos skirtumai tiriamosiose grupėse pavaizduoti 4. 25

lentelėje.

4. 25 lentelė. Poriniai išgyvenimo funkcijų palyginimai (log ranginis testas)

Tiriamoji grupė

SR DR DChχ ² p χ ² p χ ² p

SR - - 7,894 0,005 4,471 0,034DR 7,894 0,005 - - 17,420 0,000DCh 4,471 0,034 17,420 0,000 - -

Atliekant laisvo nuo progresijos išgyvenimo funkcijų analizę, nustatytas statistiškai patikimas

laisvo nuo progresijos išgyvenimo funkcijų skirtumas visose trijose tiriamųjų pacientų grupėse – SR

ir DR (p<0,01; β<0,2), DR ir DCh (p<0,0001; β<0,15). Laisvo nuo progresijos išgyvenimo

funkcijos statistiškai patikimai skyrėsi taip pat ir SR ir DCh grupėse (p<0,05), tačiau šiam testui

trūksta statistinės galios (β>0,2)

4. 3. 5. Bendro išgyvenimo analizė

Atliekant bendro išgyvenimo funkcijos analizę, apskaičiuojami pacientų išgyvenimo nuo

diagnozės nustatymo iki mirties rodikliai. Šios analizės metu nustatomi gyvenimo trukmės – laiko

nuo meduloblastomos diagnozės nustatymo iki mirties - vidurkis ir mediana bei bendro išgyvenimo

tikimybė – t.y. tikimybė (proc.) išgyventi nurodytą laiko tarpą. Bendro išgyvenimo rodiklius

nustatėme visiems tiriamiesiems pacientams kartu ir atskirai kiekvienai tiriamajai grupei, lygindami

šias grupes tarpusavyje.

Bendro išgyvenimo funkcija ir kumuliacinė rizika pavaizduota Kaplan-Meier kreivėmis (16 ir

17 pav.).

64

6050403020100

Gyvenimo trukmė (mėn.)

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Kum

ulia

cini

s iš

gyve

nim

as

Cenzūruoti atvejai

Išgyvenamumofunkcija

16 pav. Bendro išgyvenimo funkcija tiriamosiose grupėse

6050403020100


1,2

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Kum

ulia

cinė

rizi

ka

Cenzūruoti atvejaiRizika


Iš Kaplan-Meier kreivių matyti, kad per pirmus metus mirė mažiau, nei ketvirtadalis, o per

pirmus du metus – daugiau nei pusė visų tiriamųjų pacientų. Visos pacientų, sergančių

meduloblastoma, mirtys įvyko per 3,5 metų nuo diagnozės nustatymo. Praėjus šiam periodui,

nemirė nei vienas tiriamasis pacientas. Vienerių metų bendro išgyvenimo tikimybė siekė – 77,8 ± 8,

dviejų – 51,9 ± 9,6, trejų – 39,2 ± 9,7, o ketverių ir daugiau – 33,6 ± 9,8 proc.

65

Visų tiriamųjų pacientų gyvenimo trukmės vidurkis buvo 32,1 ± 8,2 mėn., o mediana - 25 ±

7,7 mėn. Bendro išgyvenimo analizės rodikliai trijose tiriamosiose pacientų grupėse pateikti 4. 26

lentelėje.

4. 26 lentelė. Bendro išgyvenimo rodikliai tiriamųjų pacientų grupėse

Pacientų

grupė


Reikš-

mėSP

95 proc. PIApatinė

riba

Viršutinė

ribaReikšmė SP

95 proc. PIApatinė

riba

Viršutinė

ribaSR 37,2 6,2 25,1 49,3 36,0 16,4 3,8 68,1DR 14,3 2,5 9,5 19,2 14,0 7,5 0 28,6DCh 48,4 7,1 34,4 62,4 - - - -

Visi pacientai 32,1 4,2 23,9 40,3 25,0 3,9 17,3 32,7

Trumpiausia gyvenimo trukmė nustatyta DR grupės pacientams – 14,3 ± 4,8 mėn., o ilgiausia

– DCh (48,4 ± 14,0 mėn.). Gyvenimo trukmės mediana SR (36 ± 32,8 mėn.) ir DR (14 ± 14 mėn.)

grupėse statistiškai patikimai nesiskyrė, o DCh grupėje gyvenimo trukmės mediana

neapskaičiuojama, kadangi tiriamuoju laikotarpiu daugiau kaip pusė pacientų liko gyvi.

Lygindami laisvą nuo progresijos laiką pagal tikslų Mann-Whitney U kriterijų trijose

tiriamosiose grupėse, nustatėme, kad šis rodiklis statistiškai patikimai skyrėsi SR – DR (p<0,01),

DR - DCh (p<0,01), tačiau lyginant gyvenimo trukmę SR ir DCh grupėse, statistinio skirtumo

nebuvo nustatyta (p>0,05).

Bendro išgyvenimo funkcijos analizė ir kumuliacinė rizika trijose tiriamųjų pacientų grupėse

nustatyta Kaplan – Meier metodu ir pavaizduota Kaplan – Meier kreivėmis (18 ir 19 pav.).

6050403020100


1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Kum

ulia

cini

s iš

gyve

nim

as

SR-cenzūruotiDCh-cenzūruotiSRDRDCh

Pacientų grupės

66

18 pav. Bendro išgyvenimo funkcija tiriamosiose grupėse

6050403020100


2,5

2,0

1,5

1,0

0,5

0,0

Kum

ulia

cinė

rizi

ka SR-cenzūruotiDCh-cenzūruotiSRDRDCh

Pacientų grupės


Kaplan-Meier kreivėse matyti, kad bendro išgyvenimo tikimybė DR grupėje buvo mažiausia:

ji siekė 55,6 ± 15,7 proc. per pirmuosius ir tik 11,1 ± 10,5 proc. per dvejus metus nuo

meduloblastomos diagnozės nustatymo. SR ir DCh grupių pacientams vienerių metų bendro

išgyvenimo tikimybė siekė 88,9 ± 10,5, dviejų metų – 77,8 ± 13,9 proc. DCh bei 66,7 ± 15,7 proc.

SR grupėje. Vėliau šis rodiklis SR ir DCh grupėse išsiskiria: SR grupėje bendro išgyvenimo

tikimybė mažėja iki 33,3 ± 15,7 proc., o DCh grupėje jis išlieka pastovus (77,8 ± 13,9 proc.).

Bendro išgyvenimo palyginimai trijose tiriamųjų pacientų grupėse pateikti porinėje

palyginimų 4. 27 lentelėje.

4. 27 lentelė. Poriniai bendro išgyvenimo palyginimai tiriamųjų pacientų grupėse

Tiriamoji grupė SR DR DChχ ² P χ ² p χ ² p

SR - - 8,505 0,004 1,255 0,263DR 8,505 0,004 - - 10,511 0,001DCh 1,255 0,263 10,511 0,001 - -

Atlikus bendro išgyvenimo analizę, nustatyta, jog bendro išgyvenimo funkcija statistiškai

patikimai skiriasi DR ir kitose dviejose – SR ir DCh (p<0,01; β<0,15) – grupėse. Tuo tarpu, SR ir

DCh grupėse pacientų išgyvenimo funkcija statistiškai patikimai nesiskyrė (p>0,05).

67

4. 3. 6. Mirštamumas tiriamosiose grupėse

Nežiūrint naujausių gydymo metodų, meduloblastoma sergančių pacientų mirštamumas yra

didelis, ypač recidyvavusios ligos atveju. Mūsų tiriamųjų pacientų tarpe šis rodiklis siekė 63 proc.

Visi pacientai, išskyrus vieną, mirė progresavus meduloblastomai. Vienas DCh grupės pacientas

mirė nuo aspiracinės pneumonijos, nenustačius ligos progresijos radiologiniuose tyrimuose.

Akivaizdus mirštamumo skirtumas stebėtas trijose tiriamųjų pacientų grupėse (20 pav.).

22,2

100

66,7

0 20 40 60 80 100

Atvejų skaičius (proc.)

DCh

DR

SR

20 pav. Mirštamumas tiriamosiose grupėse

Didžiausias mirštamumas buvo DR grupėje, kurioje mirė visi 9 pacientai. SR grupėje mirė 6

iš 9, o DCh grupėje – 2 iš 9 pacientų. Pagal tikslų tikimybių palyginimo kriterijų nustatyta, kad

pacientų mirštamumas buvo 77,8 proc. mažesnis DCh grupėje, lyginant ją su DR grupe (p<0,001;

β<0,01). Lyginant SR su DR ir SR su DCh grupėmis, tokio ligonių mirštamumo skirtumo nustatyta

nebuvo (p>0,05).

4. 4. Klinikinių požymių įtaka pacientų išgyvenimo rodikliams

Didelę įtaką pacientų išgyvenimui turi ne tik pasiriktas gydymo metodas, bet ir klinikiniai

požymiai, vadinami prognostiniais kriterijais. Norėdami įvertinti prognostinių kriterijų reikšmę

meduloblastomos prognozei ir gydymo rezultatams, šiame darbe tyrėme paciento charakteristikų

(amžiaus, lyties), klinikinių ligos požymių (naviko skersmens, T ir M stadijų pagal Chang‘ą) bei su

gydymu susijusių rodiklių (operacijos apimties, liekamojo pooperacinio naviko dydžio,

radioterapijos dozių, palaikomosios chemoterapijos bei radiologinio atsako formų) įtaką pacientų

68

išgyvenimui. Tuo tikslu buvo skaičiuojamas laisvas nuo progresijos laikas ir gyvenimo trukmė bei

atlikta išgyvenimo funkcijų analizė Kaplan-Meier metodu.

Norėdami įvertinti pacientų amžiaus įtaką tiriamųjų išgyvenimo rodikliams, nagrinėjome

keturias pacientų (3 - 5, 5 - 7, 7 - 10 ir virš 10 metų) amžiaus, grupes. Trumpiausias laisvas nuo

progresijos periodas ir gyvenimo trukmė nustatyta jaunesnių vaikų (nuo 3 iki 5 metų) grupėje –

atitinkamai 22,4 ± 5 ir 30,1±6,8 mėn. Nors vyresniems vaikams šie rodikliai buvo didesni, tačiau

statistiškai patikimo skirtumo laisvo nuo progresijos laiko, gyvenimo trukmės ir išgyvenimo

funkcijų skirtingose pacientų amžiaus grupėse nenustatėme (p>0,05).

Paciento lytis įtakos išgyvenimo rodikliams neturėjo. Nagrinėjant berniukų ir mergaičių

išgyvenimo funkcijas, statistiškai patikimo jų skirtumo šiose dviejose grupėse nustatyta nebuvo

(p>0,05). Mergaičių laisvo nuo progresijos laiko vidurkis buvo 21,6 ± 11,8 mėn., o berniukų - 32,2

± 10,5 mėn. Gyvenimo trukmės vidurkis nustatytas mergaitėms - 24,3 ± 9,1 mėn. ir berniukams

31,5 ± 8,7 mėn.

Pirminio naviko dydis nei laisvo nuo progresijos, nei bendro išgyvenimo rodiklių neįtakojo

(p>0,05). Nagrinėdami laisvo nuo progresijos ir bendro išgyvenimo funkcijas pacientams, kuriems

buvo diagnozuotos T2, T3a ir T3b meduloblastomos stadijos, statistiškai patikimo šių funkcijų

skirtumo, priklausomai nuo T stadijos, nenustatėme (p>0,05).

Vertindami laisvo nuo progresijos ir bendro išgyvenimo funkcijas pagal meduloblastomos

išplitimą, neatsižvelgdami į gydymo metodą, nenustatėme šių rodiklių skirtumo tarp pacientų,

kuriems buvo diagnozuota lokali (M0) ir išplitusi (M1-M3) meduloblastoma (p>0,05). Tačiau

išgyvenimo funkcijų analizę atlikę pacientams, gydytiems tik spinduline terapija, nustatėme, kad

laisvas nuo progresijos laikas (26,7 ± 14,0 mėn.) ir gyvenimo trukmė (36,2 ± 10,6 mėn.) buvo

statistiškai patikimai ilgesni M0, nei M1-3 stadijos pacientams (laisvo nuo progresijos laiko

vidurkis – 7,5 ± 3,4 mėn. ir gyvenimo trukmė - 12,8 ± 4,4 mėn.) (p<0,01). Be to, išgyvenimo

funkcijos lokalios ir diseminuotos ligos atveju taip pat skyrėsi. Dviejų ir daugiau metų laisvo nuo

progresijos išgyvenimo tikimybė pacientams, kuriems buvo diagnozuota M0 meduloblastomos

stadija buvo 30 ± 10,4 proc., ir 0 proc. pacientams, kuriems buvo diagnozuota M1 – 3 stadija

(p<0,01; β<0,2). Dviejų ir daugiau metų bendro išgyvenimo tikimybė neišplitusios ligos atveju

buvo 60 ± 15,5 proc., o diseminuotos – 0 proc. (p<0,001; β<0,15). Laisvo nuo progresijos ir bendro

išgyvenimo funkcijos pavaizduotos Kaplan – Meier kreivėmis. (21 ir 22 pav.).

69

6050403020100


1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Kum

ulia

cini

s iš

gyve

nim

as

Cenzūruoti atvejaiM 0 stadijaM 1 - 4 stadija

Meduloblasotmosdiseminacija

21 pav. Laisvo nuo progresijos išgyvenimo funkcija, priklausomai nuo M stadijos

6050403020100


1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Kum

ulia

cini

s iš

gyve

nim

as

Cenzūruoti atvejaiM 0 stadijaM 1 - 4 stadija

Meduloblastomosdiseminacija

22 pav. Bendro išgyvenimo funkcija, priklausomai nuo M stadijos

Vertindami operacijos radikalumo bei liekamojo pooperacinio naviko dydžio įtaką ligos

išeitims, išgyvenimo funkcijų analizę atlikome pacientams, kuriems buvo atlikta radikali ir

neradikali (dalinė/biopsija) operacija, o taip pat tiriamiesiems, kuriems nustatytas < 1,5 cm² ir ≥ 1,5

cm² liekamasis navikas, kadangi būtent šis liekamojo pooperacinio naviko dydis turi daugiausiai

reikšmės ligos prognozei). Tačiau laisvo nuo progresijos ir bendro išgyvenimo funkcijos,

70

priklausomai nuo operacijos apimties ar liekamojo naviko dydžio, statistiškai patikimai nesiskyrė,

ne tik visiems, bet ir M0 stadijos ar gydytiems vien radioterapija, pacientams (p>0,05).

Nuokrypis nuo radioterapijos dozių gali turėti įtakos meduloblastomos gydymo rezultatams.

Siekdami įvertinti spindulinės terapijos reikšmę meduloblastomos prognozei, nagrinėjome pacientų,

gydytų standartinėmis ir sumažintomis naviko srities bei kraniospinalinėmis radioterapijos dozėmis,

išgyvenimo rodiklius.

Kraniospinalinio apšvitinimo dozė statistiškai patikimai įtakojo vaikų, sergančių

meduloblastoma, ligos išeitis. Pacientų, kuriems buvo skirta standartinė (30 Gy) apšvitinimo dozė,

laisvas nuo progresijos laikas (36,1 ± 10,6 mėn.) ir gyvenimo trukmė (40,4 ± 9,0 mėn.) buvo

ilgesni, nei tiems tiriamiesiems, kuriems kraniospinalinio apšvitinimo dozė buvo sumažinta

(atitinkamai 7,8 ± 3,5 ir 13,7 ± 5,0 mėn.). Pagal Mann – Whitney U testą, laisvas nuo progresijos

laikas (p<0,001) ir gyvenimo trukmė (p<0,01) statistiškai patikimai skyrėsi, priklausomai nuo CNS

apšvitinimo dozės.

Atlikę išgyvenimo funkcijų analizę Kaplan – Meier metodu, nustatėme, kad tiek laisvo nuo

progresijos, tiek ir bendro išgyvenimo funkcijos skyrėsi standartine ir sumažintų dozių

kraniospinaline radioterapija gydytiems pacientams. Dviejų ir daugiau metų laisvo nuo progresijos

išgyvenimo tikimybė vaikams, kuriems buvo skirta standartinė (30 Gy) spindulinio apšvitinimo

dozė buvo 50 ± 11,4 proc., ir 0 proc. pacientams, kuriems buvo skirta sumažinta radioterapijos dozė

(p <0,01; β<0,15). Dviejų ir daugiau metų bendro išgyvenimo tikimybė, skiriant 30 Gy nugaros ir

galvos smegenų apšvitinimui, buvo 65 ± 10,7 proc., o mažiau, nei 30 Gy – 14,3 ± 6,2 proc. (p<0,01;

β<0,2). Laisvo nuo progresijos ir bendro išgyvenimo funkcijos pavaizduotos Kaplan – Meier

kreivėmis (23 ir 24 pav.).

6050403020100


1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Kum

ulia

cini

s iš

gyve

nim

as

Cenzūruoti atvejaiCenzūruoti atvejai>=30 Gy<30 Gy

Kraniospinalinėsradioterapijos dozės

71

23 pav. Laisvo nuo progresijos išgyvenimo funkcijos, priklausomai nuo kraniospinalinės

radioterapijos dozės

6050403020100


1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Kum

ulia

cini

s iš

gyve

nim

as

Cenzūruoti atvejai>=30 Gy<30 Gy

Kraniospinalinėsradioterapijos dozės

24 pav. Bendro išgyvenimo funkcijos, priklausomai nuo kraniospinalinės dozės

Radioterapijos dozė, skirta naviko srities apšvitinimui, įtakos pacientų išgyvenimui neturėjo.

Nors skiriant sumažintą (<58 Gy) užpakalinės kaukolės daubos apšvitinimo dozę, nustatytas

trumpesnis laisvas nuo progresijos laikas (22 ± 10,4 mėn.), bei gyvenimo trukmė (27,4 ± 9,8 mėn.),

nei skiriant 58 – 60 Gy užpakalinei kaukolės daubai (atitinkamai 36 ± 14,8 ir 35 ± 12,6 mėn.),

tačiau nei vieno šių rodiklių skirtumas nebuvo statistiškai patikimas (p>0,05).

Norėdami įvertinti gydymo metodo įtaką visų pacientų išgyvenimui, neišskiriant jų pagal

rizikos grupes, atlikome radiologinio atsako, recidyvo, mirštamumo ir išgyvenimo funkcijų analizes

tiriamųjų, gydytų vien radioterapija ir radioterapija su palaikomąja chemoterapija, grupėse. Pagal

tikslų tikimybių palyginimo kriterijų buvo nustatyta, kad radiologinis atsakas, recidyvo dažnis ir

pacientų mirštamumas skyrėsi, priklausomai nuo taikyto gydymo metodo (4. 28 lentelė).

4. 28 lentelė. Vertinimo rodikliai, priklausomai nuo gydymo metodo

Rodiklis

Radioterapija

(n - 18)

Chemoterapija

(n – 9)n proc. n proc.

p β

Radiologinio atsako dažnis 15 83,3 9 100 0,25 -Pilnas radiologinis atsakas 8 44,4 9 100 0,005 0,07Dalinis radiologinis atsakas 3 16,7 - 0,27 -

Stabili ligos eiga 4 22,2 - 0,17 -

72

Recidyvo dažnis 15 83,3 1 11,1 0,0005 0,05Mirštamumas 15 83,3 2 22,2 0,004 0,1

Pagal tikslų tikimybių palyginimo kriterijų nustatyta, kad pilnas radiologinis atsakas (p<0,01;

β<0,1), recidyvo dažnis (p<0,001; β<0,05) ir mirštamumas (p<0,01; β<0,1) statistiškai patikimai

skyrėsi radioterapijos ir chemoterapijos grupėse su didesniu, nei 0,8 galingumu, nors atsako dažnio

skirtumo skirtingo gydymo metodo grupėse nustatyta nebuvo (p>0,05).

Laisvo nuo progresijos ir bendro išgyvenimo rodikliai radioterapijos ir palaikomosios

chemoterapijos grupėse taip pat skyrėsi (4. 29 ir 4. 30 lentelės).

4. 29 lentelė. Laisvo nuo progresijos išgyvenimo rodikliai, priklausomai nuo gydymo

metodo

Gydymo

metodas


Reikšmė SP95 proc. PI

Apatinė

riba

Viršutinė

ribaReikšmė SP

95 proc. PIApatinė

riba

Viršutinė

ribaRadioterapija 18,2 4,6 9,1 27,2 8,0 1,1 5,9 10,1Chemoterapija 54,6 5,0 44,8 64,5 - - - -Visi pacientai 29,1 4,9 19,5 38,7 17,0 4,6 7,9 26,1

Meduloblastomos gydymui skiriant radioterapiją ir palaikomąją chemoterapiją, buvo

nustatytas didesnis laisvo nuo progresijos laiko vidurkis (54,6 ± 9,8 mėn.), nei radioterapijos

grupėje (18,2 ± 9,1 mėn.). Mediana – laikas per kurį mirė pusė pacientų, radioterapijos grupėje

buvo 8 ± 2,1 mėn., chemoterapijos grupėje šis rodiklis nebuvo pasiektas, kadangi daugiau, nei pusė

šiuo metodu gydytų pacientų išgyveno. Laisvas nuo progresijos laikas pagal tikslų Mann-Whitney

U kriterijų šiose dviejose pacientų gydymo grupėse statistiškai patikimai skyrėsi (p<0,01).

4. 30 lentelė. Bendro išgyvenimo rodikliai, priklausomai nuo gydymo metodo

Gydymo

metodas


Reikšmė SP

95 proc. PIApatinė

riba

Viršutinė

ribaReikšmė SP

95 proc. PIApatinė

riba

Viršutinė

ribaRadioterapija 25,8 4,3 17,4 34,1 18,0 4,2 9,7 26,3Chemoterapija 48,4 7,1 34,4 62,4 - - - -Visi pacientai 32,1 4,2 23,9 40,3 25,0 3,9 17,3 32,7

Gydymo metodas turėjo įtakos ir gyvenimo trukmei, kuri buvo statistiškai patikimai ilgesnė

palaikomąja chemoterapija gydytiems pacientams (p<0,05), o šio rodiklio mediana palaikomosios

chemoterapijos grupėje nebuvo pasiekta.

Atlikę išgyvenimo funkcijų analizę Kaplan – Meier metodu, nustatėme, kad tiek laisvo nuo

progresijos, tiek ir bendro išgyvenimo funkcijos skyrėsi, priklausomai nuo meduloblastomos

gydymo metodo. Dviejų ir daugiau metų laisvo nuo progresijos išgyvenimo tikimybė pacientams,

73

gydytiems vien pooperacine radioterapija, buvo 16,7 ± 6,8 proc., ir 88,9 ± 10,5 proc. tiems

pacientams, kuriems po pooperacinės radioterapijos buvo skirta adjuvantinė chemoterapija (p

<0,001; β<0,01). Dviejų ir daugiau metų bendro išgyvenimo tikimybė, skiriant gydymą vien

spinduline terapija buvo 33,3 ± 6,7 proc., o taikant kombinuotą gydymo metodą - 77,8 ± 13,9 proc.

(p<0,01; β<0,2). Laisvo nuo progresijos ir bendro išgyvenimo funkcijos pavaizduotos Kaplan –

Meier kreivėmis (25 ir 26 pav.).

6050403020100


1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Kum

ulia

cini

s iš

gyve

nim

as

Cenzūruoti atvejaiCenzūruoti atvejaiRadioterapija

Adjuvantinėchemoterapija

Gydymo taktika

25 pav. Laisvo nuo progresijos išgyvenimo funkcijos, priklausomai nuo gydymo metodo

6050403020100


1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Kum

ulia

cini

s iš

gyve

nim

as

Cenzūruoti atvejaiCenzūruoti atvejaiRadioterapija

Adjuvantinėchemoterapija

Gydymo taktika

26 pav. Bendro išgyvenimo funkcijos, priklausomai nuo gydymo metodo

74

Vertindami radiologinio atsako įtaką meduloblastomos prognozei, atlikome laisvo nuo

progresijos ir bendro išgyvenimo analizę pacientams, kuriems buvo nustatytas pilnas, ir nepilnas

(dalinis ar stabili ligos eiga) atsakas į gydymą (4. 31, 4. 32 lentelės).

4. 31 lentelė. Laisvo nuo progresijos išgyvenimo rodikliai, priklausomai nuo radiologinio

atsako formos

Radiologinis

atsakas


Reikš-

mėSP

95 proc. PIApatinė

riba

Viršutinė

riba

Reikš-

mėSP

95 proc. PIApatinė

riba

Viršutinė

ribaPilnas 42,3 5,8 31,0 53,6 - - - -

Nepilnas 10,6 2,3 6,1 15,1 8,0 0,4 7,2 8,8Visi pacientai 32,3 5,1 22,3 42,4 20,0 4,7 10,7 23,3

Lentelėje matyti, kad laisvas nuo progresijos laikas ir jo mediana buvo ilgesni pacientams,

kuriems nustatytas pilnas radiologinis atsakas, lyginant su pacientais, kuriems šis atsakas buvo

dalinis, ar vertintas, kaip stabili ligos eiga (tikslus Mann – Whitney U testas, p<0,01).

4. 32 lentelė. Bendro išgyvenimo rodikliai, priklausomai nuo radiologinio atsako

Radiologinis

atsakas


Reikš-

mėSP

95 proc. PIApatinė

riba

Viršutinė

riba

Reikš-

mėSP

95 proc. PIApatinė

riba

Viršutinė

ribaPilnas 42,1 5,1 32,1 52,0 - - - -

Nepilnas 19,9 4,6 10,9 28,8 16,0 2,6 10,9 21,1Visi pacientai 35,2 4,3 26,9 43,6 27,0 9,2 9,0 45,0

Gyvenimo trukmė buvo statistiškai patikimai ilgesnė pilno radiologinio atsako grupėje

(p<0,01), o gyvenimo trukmės mediana šiems pacientams nebuvo pasiekta per visą stebėjimo laiką.

Išgyvenimo funkcijos taip pat skyrėsi, priklausomai nuo radiologinio atsako formos. Dviejų ir

daugiau metų laisvo nuo progresijos išgyvenimo tikimybė pacientams, kuriems buvo stebėtas pilnas

atsakas, buvo 63 ± 12 proc., ir 0 proc. pacientams, kuriems stebėtas dalinis atsakas ar stabili ligos

eiga (p <0,001; β<0,1). Dviejų ir daugiau metų bendro išgyvenimo tikimybė, nustačius pilną atsaką,

buvo 64,7 ± 11,6 proc., o dalinį ar stabilią ligos eigą – 16,7 ± 5,5 proc. (p<0,01; β<0,2). Laisvo nuo

progresijos ir bendro išgyvenimo funkcijos pavaizduotos Kaplan – Meier kreivėmis (27 ir 28 pav.).

75

6050403020100


1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Kum

ulia

cini

s iš

gyve

nim

as

Cenzūruoti atvejai

Dalinis atsakas irstabili ligos eiga

Pilnas atsakasRadiologinis atsakas

27 pav. Laisvo nuo progresijos išgyvenimo analizė, priklausomai nuo radiologinio atsako

formos

6050403020100


1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Kum

ulia

cini

s iš

gyve

nim

as

Cenzūruoti atvejai

Dalinis atsakas,stabili ligos eiga

Pilnas atsakasRadiologinis atsakas

28 pav. Bendro išgyvenimo funkcija, priklausomai nuo radiologinio atsako formos

Įvertinę įvairių klinikinių požymių įtaką meduloblastomos išeitims, nustatėme, kad iš šių

rodiklių tik meduloblastomos išplitimas už užpakalinės kaukolės daubos ribų statistiškai patikimai

ir su pakankamu galingumu, didesniu, nei 0,8, įtakojo tiriamųjų pacientų, gydytų radioterapija,

išgyvenimą. Su gydymo metodu susijusių požymių įtaka ligos išeitims buvo didesnė: vertinimo

76

rodikliams turėjo įtakos ir kraniospinalinio apšvitinimo dozė, ir palaikomosios chemoterapijos

skyrimas, ir radiologinio atsako forma.

4. 5. Gydymo radioterapija ir palaikomąja chemoterapija pašaliniai reiškiniai

Nagrinėjant gydymo pooperacine radioterapija ir pooperacine radioterapija su palaikomąja

chemoterapija rezultatus, svarbu įvertinti ne tik naujo gydymo metodo efektyvumą, bet ir jo

pašalinius reiškinius.

Dvidešimt trims tiriamiesiems pacientams buvo taikytas gydymas standartine spinduline

terapija (18 – naujai diagnozavus naviką ir 5 – meduloblastomos recidyvo gydymui). Penkiolika

pacientų buvo gydyti pooperacine radioterapija su palaikomąja chemoterapija lomustinu, cisplatina

ir vinkristinu (9 iš jų naujai diagnozuoto naviko ir 6 – meduloblastomos recidyvo gydymui).

Pašalinių reiškinių dažnis buvo vertintas pacientams atskirai radioterapijos (23 atvejams) ir

kombinuoto gydymo metu (15 atvejų). Gydymo komplikacijų sunkumas vertintas laipsniais nuo I

iki IV pagal PSO rekomendacijas (4. 33 lentelė).

4. 33 lentelė. Radioterapijos ir kombinuoto gydymo pašaliniai reiškiniai

Pašaliniai reiškiniai Radioterapija

(n – 23)

Kombinuotas gydymas

(n – 15)n proc. n proc.

p β

Alopecija 23 100 15 100 1,0 -Mielosupresija 18 78,3 15 100 0,06 -

Dispepsija 15 65,2 15 100 0,01 0,15Svorio sumažėjimas 11 47,8 14 93,3 0,004 0,2Polinkis infekcijoms 5 21,7 7 46,7 0,1 -

Odos pakenkimas 1 4,3 - 0,67 -Klausos pakenkimas - 4 26,7 0,01 0,23

Nervų sist. pakenkimas - 3 20 0,05 0,4Kepenų pakenkimas - 1 6,7 0,27 -

Dažniausias pašalinis reiškinys, stebimas spindulinio gydymo metu, buvo nuplikimas. Kaulų

čiulpų slopinimas stebėtas 78,3 proc. radioterapija gydytų pacientų, dispepsijos požymiai, svorio

sumažėjimas, padidėjęs polinkis infekcijoms nustatyti rečiau. Vienam pacientui stebėtas radiacinis

odos pakenkimas. Visiems pacientams kombinuoto gydymo metu buvo stebima alopecija

(nuplikimas), mielosupresija ir dispepsijos požymiai. Daugeliui pacientų stebėtas kūno svorio

sumažėjimas, kiti pašaliniai reiškiniai nustatyti rečiau.

Kaip matome 4. 33 lentelėje, kurioje pateiktos skirtingų gydymo metodų komplikacijos ir jų

palyginimas, tik dispepsijos požymiai ir kūno svorio sumažėjimas kombinuoto gydymo metu buvo

statistiškai patikimai dažnesni, nei skiriant radioterapiją (p<0,05; β<0,2). Klausos ir nervų sistemos

77

pakenkimo dažnumas taip pat skyrėsi (p<0,05), tačiau jų skirtumo didumui nustatyti trūko

statistinės galios (β>0,2).

Kraujodaros slopinimas kaulų čiulpuose (mielosupresija) yra viena dažniausių ir

pavojingiausių gydymo komplikacijų. Mielosupresijos dažnis ir laipsnis radioterapijos ir

kombinuoto gydymo metu pateiktas 4. 34 lentelėje.

4. 34 lentelė. Mielosupresija radioterapijos ir kombinuoto gydymo metu Mielosupresijos laipsnis Nebuvo I º II º III º

Radioterapija

n 5 7 6 5Procentai 21,7 30,4 26,2 21,7

Koreguotos liekanos 1,3 2,5 -0,2 -2,6

Kombinuotas

gydymas

n 0 0 5 10Procentai - - 33,3 66,7

Koreguotos liekanos -1,3 -2,5 0,2 2,6Mielosupresija stebėta 78,3 proc. pooperacine radioterapija gydytų pacientų. Trečdaliui (30,4

proc.) tiriamųjų kaulų čiulpų slopinimas buvo nežymus (I°). Nei vienam iš šių pacientų dėl

mielosupresijos nereikėjo skirti papildomo gydymo, tačiau daliai pacientų dėl šios komplikacijos

buvo sumažintos radioterapijos dozės, kas galėjo įtakoti gydymo radioterapija rezultatus.

Kombinuoto gydymo metu mielosupresija buvo dažnesnė (100 proc.), bei gilesnė. Visiems

pacientams buvo nustatytas vidutinio arba sunkaus (II – III°) laipsnio kraujodaros slopinimas, kurio

gydymui 5 (33,3 proc.) pacientams skirti granuliocitų kolonijas stimuliuojantys faktoriai ir 4 (26,7

proc.) - eritrocitų masės transfuzijos. Pagal tikslų χ ² kriterijų nustatyta mielosupresijos laipsnio

priklausomybė nuo gydymo metodo (p<0,01), apspręsta tuo, kad radioterapijos metu dažniau buvo

lengva (I°), o kombinuoto – sunki (III °) mielosupresija.

Kadangi mielosupresija skiriama į laipsnius pagal leukocitų, hemoglobino ir trombocitų kiekį

periferiniame kraujo tyrime, apskaičiavome ir šių kraujo rodiklių skirtumus radioterapijos ir

kombinuoto gydymo metu (4. 35 lentelė).

4. 35 lentelė. Kraujo rodikliai radioterapijos ir kombinuoto gydymo metuRodiklis Radioterapija Kombinuotas gydymas

Leukocitai, x109/l 2,92±1,1 1,62±0,95Hemoglobinas, g/l 110,1±17,3 81,3±9,5

Trombocitai, x109/l 177±38 83,5±28,5

Visi kraujo rodikliai, pagal tikslų Mann Whitney U testą, buvo statistiškai patikimai didesni

spindulinio, nei kombinuoto gydymo metu (p<0,0001).

Alopecija (nuplikimas) stebėtas visiems pacientams ir kombinuoto gydymo, ir radioterapijos

metu, tačiau radioterapijos metu stebėtas lokalus nuplikimas spindulinio apšvitinimo zonose (II°, o

radioterapijos su palaikomąja chemoterapija metu - visiškas nuplikimas (IIIº) (p<0,0001).

78

Dispepsijos požymiai: apetito sumažėjimas, pykinimas ir vėmimas, buvo dažnas, nors ir

lengvai gydomas vėmimą slopinančiais vaistais, pašalinis efektas (4. 36 lentelė).

4. 36 lentelė. Dispepsijos požymiai radioterapijos ir kombinuoto gydymo metu

Dispepsijos laipsnis Nebuvo I º II º III º

Radioterapija

n 8 10 5 0Procentai 34,8 43,5 21,7 -

Koreguotos liekanos 2,5 2,4 -1,8 -3,0

Kombinuotas

gydymas

n 0 1 8 6Procentai - 6,7 53,3 40,0

Koreguotos liekanos -2,5 -2,4 1,8 3,0Dispepsijos požymiai buvo dažnesni kombinuoto gydymo (100 proc.), nei pooperacinės

radioterapijos (66,7 proc.) metu. Pagal tikslų χ ² kriterijų buvo nustatyta statistinė priklausomybė

tarp dispepsijos laipsnio ir gydymo metodo (p<0,05), kurią nulėmė tai, kad radioterapijos metu

dažniau buvo lengva (I°), o kombinuoto gydymo metu – sunki (III°) dispepsija, nei būtų tuo atveju,

jei šie požymiai būtų nepriklausomi.

Svorio pakitimai buvo nustatomi, reguliariai sveriant pacientą radioterapijos metu bei prieš

kiekvieną palaikomosios chemoterapijos kursą. Šios komplikacijos dažnis taikant skirtingus

gydymo metodus grupėse pateiktas 4. 37 lentelėje.

4. 37 lentelė. Svorio sumažėjimas radioterapijos ir kombinuoto gydymo metuSvorio sumažėjimo laipsnis Nebuvo I º II º III º

Radioterapija

n 12 10 1 0Procentai 52,2 43,5 4,3 -

Koreguotos liekanos 2,7 -0,5 -2,1 -1,1

Kombinuotas

gydymas

n 0 1 8 6Procentai - 6,7 55,3 40

Koreguotos liekanos -2,7 0,5 2,1 1,1

Pagal koreguotas liekanas nustatyta statistinė priklausomybė tarp gydymo metodo ir svorio

kritimo, pasireiškusi tuo, kad radioterapijos metu pacientų kūno masė dažniau buvo stabili, o

kombinuoto gydymo metu dažniau stebėtas svorio sumažėjimas, nei būtų tuo atveju, jei šie

požymiai būtų nepriklausomi.

Infekcijų dažnis, taikant du skirtingus meduloblastomos gydymo metodus, statistiškai

patikimas nesiskyrė (p>0,05). Retų pašalinių poveikių dažnis ir sunkumo laipsniai pagal tikslų χ²

kriterijų, priklausomai nuo gydymo metodo, pateikti 4. 38 lentelėje.

4. 38 lentelė. Retos komplikacijos radioterapijos ir kombinuoto gydymo metu

79

KomplikacijosRadioterapija Kombinuotas gydymas

n proc. n proc.p

Poveikis odai (IIIº) 1 4,3 - >0,05Neurotoksiškumas - 3 20,0

Iº - 2 13,3IIº - 1 6,7 <0,05

Poveikis į klausą - 4 26,7IIº - 2 13,3IIIº - 2 13,3 <0,05

Kepenų pakenkimas (IIº) - 1 6,7 >0,05Sunkus (III º) odos pakenkimas radioterapijos metu stebėtas vienam pacientui. Vienam

pacientui, skiriant palaikomąją chemoterapiją, nustatytas kepenų pakenkimas. Tačiau statistinės šios

komplikacijos ir gydymo metodo priklausomybės nebuvo nustatyta (p>0,05).

Taikant kombinuotą gydymą penktadaliui pacientų stebėtas periferinės nervų sistemos

pakenkimas, pasireiškęs jutimo sutrikimais ir galūnių parezėmis. Keturiems iš kombinuotu metodu

gydytų pacientų nustatytas klausos pakenkimas, dviems iš jų buvo reikalinga korekcija klausos

aparatu. Taikant spindulinį gydymą, nestebėtas nei nervų sistemos, nei klausos pakenkimas. Pagal

tikslų χ ² kriterijų, nustatėme statistinę priklausomybę tarp klausos ir nervų sistemos pakenkimo bei

gydymo metodo (p<0,05).

Ištyrę ankstyvųjų šalutinių gydymo reiškinių dažnį, nustatėme, kad daugelis komplikacijų

(kraujodaros slopinimas, nuplikimas, dispepsijos požymiai, svorio sumažėjimas ir kt.) buvo

dažnesni ir sunkesni kombinuoto meduloblastomos gydymo metu, nors tik nervų sistemos

pakenkimas ir klausos susilpnėjimas ryškiau ir ilgam laikui sutrikdė pacientų organizmo funkcijas.

80

5. REZULTATŲ APTARIMAS

Meduloblastoma yra antras pagal dažnį vaikų centrinės nervų sistemos navikas, sudarantis

apie 20 proc. visų piktybinių CNS susirgimų šiame amžiuje [76, 135]. Nežiūrint to, sergamumas šia

piktybine liga vaikų tarpe yra palyginti nedidelis ir sudaro 0,2 – 0,7 naujų atvejų 100.000 vaikų iki

18 metų amžiaus per metus [57, 86, 114, 157]. Lietuvos statistikos departamento duomenimis

Lietuvoje vaikų iki 18 metų skaičius 1994 – 2003 metais svyravo nuo 700 iki 880 tūkst. Įvertinus

per dešimt metų nustatytų meduloblastomos atvejų skaičių (32 pacientai) ir gyventojų struktūrą

pagal amžių, vaikų sergamumas šia liga Lietuvoje sudaro 0,37 naujų atvejų 100 000 vaikų (0 – 18

metų) per metus [163, 164] ir atitinka sergamumą meduloblastoma pasaulyje. Taigi, nedidelis

tiriamųjų pacientų skaičius yra susijęs su ligos retumu.

Vaikų meduloblastoma, nežiūrint jos retumo, kelia daug problemų, daugiausiai dėl blogos

prognozės ir didelio pacientų mirštamumo [1, 8, 130], kurie labai priklauso nuo eilės klinikinių

požymių, tokių, kaip paciento amžius bei lytis, ligos stadijos, liekamojo pooperacinio naviko dydis

[2, 31, 56, 100, 101, 108, 110, 155], dar vadinamų prognostiniais kriterijais ar rizikos faktoriais.

Kadangi tikslus požymių, lemiančių ligos eigą, nustatymas padeda prognozuoti pacientų

išgyvenimą ir parinkti tinkamą meduloblastomos gydymo metodą, vienas iš šio darbo metu keliamų

uždavinių buvo nustatyti klinikinių faktorių reikšmę tiriamųjų pacientų gydymo rezultatams.

Paciento amžius yra laikomas vienu svarbiausių meduloblastomos prognostinių kriterijų [31,

56, 134, 189]. Vis tik, kai kurių autorių nuomone, amžius mažai įtakoja ligos prognozę [116], be to

nėra tiksliai nustatyta amžiaus riba, reikšminga ligonių išgyvenimui [142]. Siekdami patikslinti,

kiek paciento amžius įtakojo mūsų darbo rezultatus, tyrėme išgyvenimo rodiklius skirtingose

ligonių amžiaus grupėse. Šios analizės metu nustatėme, kad nors laisvo nuo progresijos laiko ir

gyvenimo trukmės vidurkiai yra mažesni 3 – 5 metų pacientams, nei vyresniems ligoniams, tačiau

statistiškai patikimo išgyvenimo rodiklių skirtumo tarp amžiaus grupių nustatyta nebuvo (p>0,05).

Nors mūsų rezultatai ir nepatvirtino pacientų amžiaus įtakos ligos prognozėms, tačiau tai

neprieštarauja literatūroje skelbiamai nuomonei, kadangi mūsų tyrimo metu tirti tik vyresni nei trejų

metų vaikai, o būtent šis amžius, kaip parodė dauguma studijų, yra svarbus pacientų išgyvenimui

[31, 56, 134, 189].

Literatūroje nėra aiškios nuomonės apie lyties įtaką ligos prognozei [25, 44, 116, 143, 159],

todėl siekėme nustatyti šio požymio vertę, prognozuojant ligos išeitis. Nustatėme, kad nei laisvo

nuo progresijos, nei bendro išgyvenimo funkcijos statistiškai patikimai nesiskyrė tarp vyriškos ir

moteriškos lyties pacientų (p>0,05). Taigi, mūsų rezultatai patvirtina autorių, teigiančių, kad lytis

išgyvenimui įtakos neturi, duomenis [25, 116]

81

Literatūros šaltiniuose neradome vieningos nuomonės dėl naviko dydžio ir gretimų struktūrų

peraugimo, išreikšto Chang’o klasifikacijos T stadijomis, reikšmės pacientų išgyvenimui [6, 25, 31,

179, 189,]. Išnagrinėję meduloblastoma sergančių vaikų išgyvenimo rodiklių skirtumus pagal T

stadijas, nustatėme, kad šis klinikinis požymis nei laisvo nuo progresijos, nei bendro išgyvenimo

funkcijų statistiškai patikimai neįtakojo (p>0,05), kas patvirtino dalies autorių, teigiančių, jog ligos

prognozė nuo T stadijos nepriklauso, nuomonę [25, 31, 189].

Meduloblastomos, kaip vieno labiausiai metastazuojančių galvos smegenų naviko,

diseminacija, išreiškiama M stadijomis, labiausiai iš visų naginėtų požymių įtakoja ligos prognozę

ir pacientų išgyvenimą [4, 25, 44, 56, 100, 179, 189]. Nors dėl M stadijos prognostinės vertės visi

autoriai turi vieningą nuomonę, tačiau nėra aišku, kaip M stadijos įtaka ligos prognozėms priklauso

nuo gydymo metodo [100, 142, 144, 145, 179, 189]. Siekdami įsitikinti M stadijos įtaka ligos

prognozei, vertinome naviko diseminacijos reikšmę pacientų išgyvenimo rodikliams.

Atlikę išgyvenimo analizę, atsižvelgiant į M stadiją, nustatėme, kad šis požymis statistiškai

patikimai įtakoja tiriamųjų pacientų, kuriems skirtas gydymas pooperacine radioterapija,

išgyvenimą: vaikams, kuriems buvo nustatyta išplitusi meduloblastoma (M1 – M3 stadija), tiek

laisvas nuo progresijos laikas (7,5 ± 3,4 mėn.) (p<0,01), tiek ir gyvenimo trukmė (12,8 ± 4,4 mėn.)

(p<0,001) buvo statistiškai patikimai trumpesni, o laisvo nuo progresijos ir bendro išgyvenimo

funkcijos blogesnės (p<0,01; β <0,2) nei neišplitusios meduloblastomos (M0 stadija) atveju. Tačiau,

ištyrę M stadijos įtaką visų, ir gydytų pooperacine radioterapija ir radioterapija su palaikomąja

chemoterapija, pacientų išgyvenimo rodikliams, nepriklausomai nuo gydymo metodo, nustatėme,

kad nei vienas iš šių rodiklių nuo M stadijos statistiškai patikimai nepriklausė. (p>0,05). Kadangi

pacientams, kuriems nustatyta diseminuota meduloblastoma, buvo skirtas nevienodas gydymo

metodas (vieniems – pooperacinė radioterapija, o kitiems – pooperacinė radioterapija su

palaikomąja chemoterapija), tai manome, kad tokį išgyvenimo rodiklių nuo M stadijos skirtumą

sąlygojo teigiama palaikomosios chemoterapijos įtaka. Šios išvados neprieštarauja literatūros

duomenims, teigiantiems, jog naviko išplitimas yra reikšmingas prognostinis faktorius tik

pacientams, gydytiems vienodu metodu [4, 44, 56, 100, 179].

Nors liekamojo naviko dydis, o netiesiogiai ir operacijos apimtis, tradiciškai laikomi

patikimais meduloblastomos rizikos faktoriais, tačiau autorių nuomonės dėl šių rodiklių reikšmės

išsiskyrė [1, 25, 31, 40, 42, 56, 100, 116, 134, 179, 189]. Kadangi operacijos radikalumo svarba

ligos prognozėms nėra nustatyta, šiame darbe vertinome rodiklių, atspindinčių operacijos

radikalumą (t.y. rezekcijos apimties ir liekamojo pooperacinio naviko) įtaką pacientų išgyvenimui.

Mūsų tiriamiems pacientams nei vieno iš minėtų rodiklių reikšmės ligos išeitims nenustatėme

(p>0,05). Kadangi šią analizę galėjo įtakoti skirtinga M stadija ir palaikomosios chemoterapijos

skyrimas, išgyvenimo analizė pagal operacijos apimtį ir liekamojo naviko dydį buvo atlikta

82

pacientams, kuriems diagnozuota M0 stadijos meduloblastoma, gydytiems vien pooperacine

radioterapija, tačiau net ir šiems ligoniams nei operacijos apimties, nei liekamojo naviko dydžio

įtaka ligos prognozei nebuvo nustatyta (p>0,05), priešingai literatūroje vyraujančiai nuomonei [1,

25, 31, 42, 100, 179, 189].

Įvertinę klinikinių požymių (paciento amžiaus ir lyties, meduloblastomos stadijų, operacijos

radikalumo) reikšmę ligos eigai, nustatėme, kad vienintelis kriterijus, statistiškai patikimai su

galingumu ne mažesniu, nei 0,8, įtakojęs pacientų išgyvenimo funkcijas buvo meduloblastomos

išplitimas (M stadija) radioterapija gydytiems pacientams (p<0,01; β<0,2). Kiti klinikiniai

požymiai, net ir liekamojo pooperacinio naviko dydis, kuris yra laikomas vienu iš svarbiausių

prognostinių kriterijų, meduloblastomos išeitims poveikio neturėjo.

Norint tiksliau įvertinti pacientų, sergančių meduloblastoma, išgyvenimą būtinas

kompleksinis svarbiausių prognostinių faktorių (M stadijos ir liekamojo pooperacinio naviko)

įvertinimas, o tai įmanoma padaryti sugrupavus ligonius į rizikos grupes [72, 139, 189].

Mūsų mokslinio darbo metu tiriamieji pacientai pagal pasaulyje priimtus prognostinius

faktorius, atitiko standartinės ir didelės rizikos kriterijus. Atsižvelgiant į riziką pacientui ir skiriamą

gydymo metodą, pacientus išskyrėme į tris tiriamąsias grupes – SR, DR ir DCh.

Siekdami nustatyti ir palyginti gydymo pooperacine radioterapija efektyvumą standartinės ir

didelės rizikos pacientams, vertinimo rodiklių skirtumus nagrinėjome atskirai DR ir SR tiriamosiose

grupėse, kadangi šių dviejų grupių pacientai buvo gydyti vienodu gydymo metodu: pooperacine

radioterapija. DCh grupės pacientams buvo skiriamas kitoks, t. y. kombinuotas, gydymo metodas,

todėl, vertinant rizikos grupės įtaką ligos prognozei, į šią pacientų grupę nebuvo atsižvelgta.

Ištyrę ir palyginę SR ir DR grupių pacientų gydymo rezultatus, įrodėme, kad nors radiologinis

atsakas, recidyvo dažnis ir mirštamumas SR ir DR grupėse statistiškai nesiskyrė (p>0,05), tačiau

standartinės rizikos pacientų, gydytų pooperacine radioterapija, išgyvenimo funkcijos buvo

statistiškai patikimai geresnės, nei didelės rizikos ligoniams. SR grupės pacientų laisvas nuo

progresijos laikas buvo statistiškai patikimai ilgesnis (28,9 ± 14,8 mėn.), nei DR grupėje (7,4 ± 3,3

mėn.) (p<0,05), taip pat, kaip ir laisvo nuo progresijos išgyvenimo funkcija, kuri standartinės

rizikos pacientams buvo geresnė (p<0,01; β<0,2).Rizikos kriterijai turėjo įtakos ir bendro

išgyvenimo funkcijai. Vidutinė gyvenimo trukmė standartinės rizikos pacientams buvo statistiškai

patikimai ilgesnė (37,2 ± 12,1), negu didelės rizikos pacientų tarpe (14,3 ± 4,8 mėn.) (p<0,01).

Statistiškai patikimas skirtumas stebėtas ir atlikus bendro išgyvenimo funkcijų analizę SR ir DR

pacientų grupėse (p<0,01; β<0,15).

Ištyrę SR ir DR grupių pacientų gydymo efektyvumą, nustatėme, kad meduloblastomos

prognozė statistiškai reikšmingai priklauso nuo rizikos kriterijų ir pacientų grupavimas pagal šiuos

požymius turi būti naudojamas praktikoje. Lyginant šio darbo rezultatus su analogiškais užsienio

83

studijų duomenimis, pateiktais literatūroje, matyti, kad mūsų tiriamųjų pacientų išgyvenimas buvo

kur kas blogesnis [1, 8, 40, 130]. Nėra visai aišku, kas sąlygojo tokį mūsų rezultatų ir literatūros

duomenų skirtumą, kadangi ir operacinis gydymas, ir radioterapijos dozė atitiko literatūros

rekomendacijas [128, 130, 140]. Manome, kad neigiamos įtakos radioterapija gydytų pacientų

išgyvenimui galėjo turėti spindulinio gydymo dozės sumažinimas, kadangi daliai pacientų dėl

pašalinių reiškinių radioterapijos dozės buvo sumažintos 10 – 25 proc.

Nuokrypis nuo spindulinio gydymo plano, o ypač spindulinės terapijos dozės sumažinimas,

apsprendžia blogesnius gydymo rezultatus [28, 54, 77, 133, 136, 149, 167, 180]. Nors radioterapijos

kokybės svarba pacientų išgyvenimui neabejoja nei vienas iš autorių, tačiau nėra iki galo aišku, kuri

spindulinio gydymo dozė – kraniospinalinė ar naviko srities - labiausiai įtakoja ligos prognozę [54,

77, 136, 167, 180].

Norėdami įvertinti radioterapijos dozės įtaką meduloblastomos prognozei, atlikome laisvo

nuo progresijos ir bendro išgyvenimo funkcijų analizę pacientams, gydytiems standartine ir

sumažinta pooperacinio spindulinio apšvitinimo doze. Naviko srities spindulinės terapijos dozės

įtaka ligos išeitims mūsų darbo metu nebuvo nustatyta. Ištyrę pacientų, gydytų standartine (58 - 60

Gy) ir sumažinta (mažiau 58 Gy) naviko srities apšvitinimo doze, išgyvenimo funkcijas, nustatėme,

kad nei laisvo nuo progresijos, nei bendro išgyvenimo rodikliai statistiškai patikimai nesiskyrė

(p>0,05). Priešingai, sumažinta kraniospinalinės radioterapijos dozė (<30 Gy) sąlygojo trumpesnį

laisvą nuo progresijos laiką (7,9 ± 3,2 mėn.) ir gyvenimo trukmę (13,7 ± 5,0 mėn.), lyginant su

standartine (30 Gy) kraniospinalinės radioterapijos doze gydytų pacientų rodikliais (laisvo nuo

progresijos laikas – 33,7 ± 10,7 ir gyvenimo trukmė - 37,9 ± 9,8 mėn.) (p<0,01). Tiek laisvo nuo

progresijos, tiek ir bendro išgyvenimo funkcijos statistiškai patikimai skyrėsi, priklausomai nuo

kraniospinalinės radioterapijos dozės (p<0,01, β<0,2).

Šiame darbe buvo įrodyta tik kraniospinalinės radioterapijos dozės įtaka pacientų

išgyvenimui, kas patvirtina autorių, teigiančių, kad kraniospinalinė radioterapijos dozė labiausiai

įtakoja ligos prognozę, nuomonę [54, 136, 180]

Meduloblastomos prognozė, jos gydymui skiriant vien pooperacinę radioterapiją, yra bloga,

ypač didelės rizikos pacientams [8, 129, 130]. Nors palaikomoji chemoterapija ir pagerina vaikų,

sergančių šiuo naviku, išgyvenimą, tačiau įvairių meduloblastomos chemoterapijos studijų

rezultatai yra skiriasi, priklausomai nuo taikytos gydymo schemos [74, 107, 125, 142, 144, 145,

179].

Literatūroje įrodyta, kad palaikomoji chemoterapija yra efektyvi meduloblastomos gydymui,

net ir neatsižvelgiant į riziką pacientui [107, 125, 142, 179]. Todėl norėdami įvertinti palaikomosios

chemoterapijos lomustinu, cisplatina ir vinkristinu efektą, pirmiausia išnagrinėjome šios gydymo

schemos įtaką visiems pacientams, nepriklausomai nuo rizikos grupių ar prognostinių kriterijų.

84

Ištyrę pacientų, gydytų pooperacine radioterapija ir kombinuotu gydymo metodu, vertinimo

rodiklius, nustatėme, kad gydymas citotoksiniais preparatais užtikrina ir geresnį pradinį atsaką, ir

ilgalaikę ligos kontrolę, net ir neatsižvelgiant į rizikos kriterijus. Palaikomąja chemoterapija

gydytiems vaikams buvo dažnesnis pilnas radiologinis atsakas (p<0,01; β<0,1), mažesnis recidyvo

dažnis (p<0,001; β<0,05) ir mirštamumas (p<0,01; β<0,1), lyginant su vien spinduline terapija

gydytais pacientais. Laisvas nuo progresijos laikas (54,6 ± 9,8 mėn.) ir gyvenimo trukmė (48,4 ±

14,0 mėn.) pacientams, kuriems skirta pooperacinė radioterapija ir palaikomoji chemoterapija, buvo

statistiškai patikimai ilgesnė, nei gydytiems vien radioterapija (atitinkamai - 18,2 ± 9,1 ir 25,8 ± 8,4

mėn.) (p<0,05). Laisvo nuo progresijos (p<0,001; β<0,01), ir bendro išgyvenimo (p<0,01; β<0,2)

funkcijos statistiškai patikimai skyrėsi, priklausomai nuo taikyto gydymo būdo. Gydant

tiriamuosius pooperacine radioterapija, penkerių metų laisvo nuo progresijos išgyvenimo tikimybė

siekė 16,7 ± 6,8 proc., o papildomai skiriant palaikomąją chemoterapiją ši tikimybė išaugo iki 88,9

± 10,5 proc. ir atitiko literatūroje pateikiamus užsienio studijų rezultatus [74, 142, 144, 145].

Palaikomoji chemoterapija ypač efektyvi didelės rizikos pacientų gydymui [7, 64, 91, 120,

142, 145, 156]. Siekdami įvertinti gydymo pooperacine radioterapija su palaikomąja chemoterapija

efektyvumą išplitusios ir/ar neradikaliai pašalintos meduloblastomos atveju, skaičiavome ir

lyginome didelės rizikos pacientų gydymo pooperacine radioterapija ir pooperacine radioterapija su

palaikomąja chemoterapija (t..y. DR ir DCh) rezultatus. Kadangi SR grupės pacientai neatitiko

didelės rizikos kriterijų, tai jų duomenys šiame etape nebuvo nagrinėjami.

Tiriant meduloblastomos gydymo skirtingais metodais efektyvumą didelės rizikos

pacientams, nustatyta, kad pilnas radiologinis atsakas buvo 78 proc. dažnesnis (p<0,01; β<0,05), o

recidyvas (p<0,001; β<0,01) ir mirštamumas (p<0,001; β<0,01) retesni, jei po operacinio ir

spindulinio gydymo buvo papildomai skiriama palaikomoji chemoterapija. Tuo tarpu, vien

pooperacinė radioterapija, skiriama didelės rizikos ligonių gydymui, neužtikrino nei gero

radiologinio atsako, nei ilgalaikės ligos kontrolės, nes ligos recidyvas nustatytas visiems DR grupės

pacientams. Mirštamumas šioje grupėje siekė 100 proc. Laisvas nuo progresijos laikas ir gyvenimo

trukmė buvo statistiškai patikimai ilgesni DCh grupėje ( atitinkamai 54,6 ± 9,8 mėn. ir 48,4 ± 14,0

mėn.), lyginant su DR grupe (7,4 ± 3,3 mėn. ir 14,3 ± 4,8 mėn.) (p<0,01). Statistiškai patikimai

skyrėsi ir išgyvenimo funkcijos šiose dviejose pacientų grupėse: tikimybė išgyventi penkerius

metus be ligos progresijos DCh grupėje siekė 88,9 ± 11,7 proc., o DR grupėje - 0 proc. (p<0,0001;

β<0,01).

Literatūros duomenimis, standartinės rizikos pacientų gydymui pooperacinė radioterapija yra

pakankamai efektyvi, ir palaikomosios chemoterapijos skyrimas šios pacientų grupės gydymo

rezultatus pagerina nedaug [142, 144, 145]. Kadangi mūsų darbo metu standartinės rizikos pacientų

išgyvenimo funkcijos nebuvo patenkinamos (penkerių metų laisvo nuo progresijos ir bendro

85

išgyvenimo tikimybė tesiekė 33 ± 15,7 proc.), norėjome įsitikinti gydymo pooperacine radioterapija

su palaikomąja chemoterapija efektyvumu ir šiems, sąlyginai mažos rizikos grupės, pacientams. Šio

darbo metu pacientai, kuriems diagnozuota neišplitusi ir radikaliai pašalinta meduloblastoma, buvo

gydyti tik pooperacine radioterapija, todėl tiesiogiai palyginti pooperacinės radioterapijos ir

kombinuoto gydymo efektyvumo, gydant standartinės rizikos pacientus, negalėjome.

Netiesiogiai vertindami standartinės rizikos ligonių gydymo pooperacine radioterapija (SR)

rezultatus su didelės rizikos kriterijus atitinkančių pacientų, gydytų pooperacine radioterapija su

palaikomąja chemoterapija (DCh) grupės duomenimis, nustatėme, kad palaikomoji chemoterapija,

skiriama po pooperacinės radioterapijos, pagerino pacientų išgyvenimo rodiklius net labiau

pažengusios stadijos ir neradikaliai išoperuotos meduloblastomos atveju. Nežiūrint gero pradinio

radiologinio atsako, kuris statistiškai patikimai nesiskyrė SR ir DCh pacientų grupėse (p>0,05),

recidyvo dažnis (p<0,05; β<0,2) buvo 55 proc. didesnis standartinės rizikos pacientams, gydytiems

vien radioterapija. Laisvas nuo progresijos laikas DCh grupėje (54,6 ± 9,8 mėn.) buvo statistiškai

patikimai ilgesnis, negu SR (28,9 ± 14,8 mėn.) (p<0,05), ir nors laisvo nuo progresijos išgyvenimo

tikimybė buvo geresnė DCh grupėje (p<0,05), tačiau šio skirtumo įvertinimui neužteko statistinio

galingumo (β>0,2). Priešingai, gyvenimo trukmė, kaip ir bendro išgyvenimo funkcija, SR ir DCh

grupėse statistiškai patikimai nesiskyrė (p>0,05). Manome, kad tokį laisvo nuo progresijos ir bendro

išgyvenimo funkcijų skirtumą, lyginant dvi minėtas pacientų grupes, nulėmė tai, kad DCh grupėje

vienas pacientas mirė nenustačius ligos recidyvo, kas padidino šios grupės mirštamumą ir

sutrumpino bendrą gyvenimo trukmę.

Ištyrę gydymo pooperacine radioterapija ir pooperacine radioterapija su palaikomąja

chemoterapija efektyvumą tiriamųjų pacientų grupėse, nustatėme, kad pooperacinis spindulinis

gydymas neužtikrina ilgalaikės ligos kontrolės nei didelės, nei standartinės rizikos grupės

pacientams. Ligonių, gydytų šiuo metodu, išgyvenimas SR ir DR grupėse yra daug blogesnis, nei

pateikiama literatūroje [1, 8, 40, 130]. Papildomas palaikomosios chemoterapijos skyrimas

statistiškai patikimai pagerino didelės rizikos pacientų (DCh) išgyvenimą, lyginant su gydymu

pooperacine radioterapija (DR). Didelės rizikos pacientams skiriant kombinuotą gydymą (DCh)

pasiekti geresni rezultatai, netgi lyginant juos su mažiau pažengusios meduloblastomos gydymo

pooperacine radioterapija (SR) rezultatais. Įvertinus šiuos duomenis, galime teigti, kad

meduloblastomos gydymas pooperacine radioterapija su palaikomąja chemoterapija yra efektyvus

visiems pacientams ir gali būti sėkmingai taikomas tiek didelės, tiek ir standartinės rizikos pacientų

gydymui.

Mokslinio darbo metu buvo iškelta hipotezė, kad radiologinis atsakas į gydymą gali būti

laikomas prognostiniu tolimesnės ligos eigos rodikliu. Iki šiol radiologinio atsako reikšmė ligos

prognozei nebuvo nagrinėta ir tokie duomenys literatūros šaltiniuose nepateikiami. Įvertinę

86

radiologinio atsako formos (pilno ir nepilno: t.y. dalinio ir stabilios ligos eigos) įtaką pacientų

išgyvenimui, nustatėme, kad pacientų, kuriems diagnozuotas pilnas radiologinis atsakas, laisvas nuo

progresijos laikas (42,3 ± 11,3 mėn.) ir gyvenimo trukmė (42,1 ± 10 mėn.) buvo statistiškai

patikimai ilgesni, nei dalinio atsako ir stabilios ligos eigos atveju (atitinkamai 10,6 ± 4,5 mėn. ir

19,9 ± 10,0 mėn.) (p<0,01). Atlikę išgyvenimo analizę, nustatėme, kad radiologinio atsako forma

turėjo įtakos tiek laisvam nuo progresijos (p<0,001; β<0,1), tiek ir bendram išgyvenimui (p<0,01;

β<0,15): abi šios išgyvenimo funkcijos buvo statistiškai patikimai geresnės, jei pacientui nustatytas

pilnas atsakas.

Nežiūrint agresyvaus meduloblastomos gydymo, 30 – 40 proc. pacientų navikas progresuoja

[91]. Mūsų tyrimo metu recidyvas nustatytas net 59,3 proc. tiriamųjų. Visi naviko recidyvai buvo

nustatyti per pirmuosius du metus nuo diagnozės nustatymo, kaip ir skelbiama literatūroje [50, 52,

78, 152].

Recidyvavus meduloblastomai, ligos prognozė yra labai bloga, o mirštamumas siekia 100

proc., todėl recidyvo atsiradimą predisponuojančių faktorių įvardinimas gali sumažinti naviko

progresijos riziką, pagerinti pacientų išgyvenimą bei sumažinti mirštamumą. Šio darbo metu

nustatėme, kad svarbiausias faktorius, įtakojantis recidyvo atsiradimą, yra gydymo metodas, o

tiksliau – palaikomosios chemoterapijos skyrimas. Nustatėme, kad naviko recidyvo tikimybė yra

72,2 proc. mažesnė, tiems pacientams, kuriems skirtas gydymas pooperacine radioterapija su

palaikomąja chemoterapija (p<0,001; β<0,01).

Recidyvo rizikai įvertinti labai svarbios yra radiologinio atsako į gydymą formos. Šio tyrimo

metu nustatėme, kad pacientams, kuriems stebėtas pilnas atsakas, skiriant meduloblastomos

gydymą, recidyvo tikimybė buvo 64,7 proc. mažesnė, nei dalinio radiologinio atsako ar stabilios

ligos atveju (p<0,01; β<0,1).

Nustačius meduloblastomos recidyvą, kaip jau minėta, buvo laikomasi trejopos taktikos:

gydymas neskiriamas, skiriama radioterapija, arba radioterapija ir palaikomąja chemoterapija

lomustinu, cisplatina ir vinkristinu, kaip ir naujai diagnozuotos meduloblastomos atveju.

Lygindami šių trijų meduloblastomos recidyvo gydymo grupių rodiklius, nustatėme, kad

lokali radioterapija, skiriama recidyvavusios meduloblastomos gydymui, nebuvo efektyvi: pacientų,

kuriems meduloblastomos progresijai gydyti taikytas šis metodas, išgyvenimo rodikliai nesiskyrė

nuo tų pacientų, kuriems gydymas iš vis nebuvo skirtas (p>0,05).

Meduloblastomos recidyvo gydymui po radioterapijos paskyrus palaikomąją chemoterapiją,

gyvenimo trukmė nuo recidyvo nustatymo buvo statistiškai patikimai ilgesnė (15,5 ± 4,3 mėn.),

lyginant su radioterapija gydytais pacientais, ar tais, kuriems recidyvo gydymas visai neskirtas

(atitinkamai - 4,4 ± 2,6 ir 5 ± 2,8 mėn.) (p<0,01; β<0,2). Vis tik, palaikomosios chemoterapijos

efektyvumas, gydant meduloblastomos recidyvą, buvo laikinas, kadangi visi pacientai, kuriems

87

nustatyta ligos progresija, mirė per 2 metus, kas atitinka ir literatūros duomenis [116]. Kadangi,

meduloblastomos recidyvo atveju mirštamumas siekė 100 proc., nepriklausomai nuo gydymo

metodo, vienintelis būdas pagerinti pacientų išgyvenimą yra išvengti naviko progresijos. To galima

pasiekti, skiriant radioterapiją su palaikomąja chemoterapija ligos pradžioje, kadangi šis gydymo

metodas, kaip jau buvo minėta, statistiškai patikimai (p<0,001; β<0,01) sumažina recidyvo riziką, o

tuo pačiu ir mirštamumą.

Vertinant naujo gydymo metodo efektyvumą, svarbu nustatyti ne tik šio metodo poveikį

pacientų išgyvenimui ir ligos eigai, bet ir pašalinius reiškinius, kurie gali sutrikdyti paciento

organizmo funkcijas ar kelti pavojų jo gyvybei. Literatūroje yra nemažai nagrinėjamos vėlyvosios

meduloblastomos gydymo (dažniausiai – radioterapijos) komplikacijos: intelekto vystymosi

atsilikimas, vidaus sekrecijos liaukų funkcijos sutrikimus ir kt. [43, 121, 136, 146, 162]. Tačiau apie

ankstyvuosius pašalinius meduloblastomos gydymo reiškinius duomenų randama nedaug.

Norėdami nustatyti skirtingų gydymo metodų komplikacijas ir jų poveikį pacientų organizmo

funkcijoms, nagrinėjome radioterapija ir kombinuotu metodu (spinduline ir chemoterapija)

gydytiems pacientams nustatytų pašalinių reiškinių dažnį ir sunkumą.

Vertinant meduloblastomos gydymo pašalinius reiškinius, nustatyta, kad dažniausia ir

radioterapijos, ir kombinuoto gydymo komplikacija, nustatyta 100 proc. pacientų buvo alopecija

(nuplikimas), kuri buvo laikina ir, nekreipiant dėmesio į psichologinius aspektus, neturinti įtakos

paciento gyvybinėms funkcijoms. Nors alopecijos dažnis, taikant šiuos du gydymo metodus ir

nesiskyrė (p>0,05), tačiau spindulinio gydymo metu buvo stebimas plaukų slinkimas tik

radioterapijos zonose (židininis), kombinuoto gydymo – visiškas nuplikimas.

Kraujodaros slopinimas kaulų čiulpuose (mielosupresija) – viena dažniausių ir radioterapijos,

ir kombinuoto gydymo komplikacijų, nustatyta didžiajai daliai tiriamųjų. Tačiau kombinuoto

gydymo metu dažniau buvo nustatyta sunki (III °) mielosupresija (67 proc.), tuo tarpu, kai

radioterapijos metu kraujodaros slopinimas buvo lengvas (I°) (33 proc.). Leukocitų, hemoglobino ir

trombocitų kiekis, skiriant radioterapiją, mažiau nukrypo nuo normos, nei kombinuoto gydymo

metu (p<0,0001).

Nežiūrint mielosupresijos dažnumo, šis pašalinis reiškinys nesutrikdė pacientų organizmo

funkcijų. Kai kurie iš pacientų skundėsi nežymiu nuovargiu ir silpnumu, sąlygotu mažakraujystės,

tačiau šie simptomai nebuvo ryškūs. Vis tik, ši komplikacija įtakojo gydymo kokybę: pablogėjus

kraujo tyrimų rodikliams, daliai pacientų buvo sumažintos spindulinio apšvitinimo ir citotoksinių

preparatų dozės, atidedamas eilinis chemoterapijos kursas, o tai galėjo turėti neigiamos įtakos

gydymo rezultatams. Be to, dėl šios komplikacijos pacientams buvo atliekamos kraujo komponentų

transfuzijos, skiriamas brangus gydymas granuliocitų kolonijas stimuliuojančiais faktoriais, pailgėjo

šių pacientų buvimo stacionare laikas (ypač palaikomosios chemoterapijos metu).

88

Trečia pagal dažnį gydymo komplikacija – dispepsija. Jos požymiai - pykinimas, vėmimas,

apetito stoka – buvo stebimi visiems pacientams kombinuoto ir dviems trečdaliams (67 proc.) –

spindulinio gydymo metu. Šis nepageidaujamas reiškinys buvo ne tik dažnesnis, bet ir stipriau

išreikštas pacientams, gydytiems kombinuotu gydymo metodu (p<0,001). Skiriant gydymą šiuo

metodu, dažniau buvo nustatyta vidutinė (II °) – 53 proc. ir sunki (III °) – 40 proc. dispepsija, kai

tuo tarpu, trečdaliui radioterapija gydytų pacientų ši komplikacija nebuvo stebėta visai, o 44 proc. ji

buvo lengva (I °).

Kūno masės sumažėjimas, lyginant su svoriu prieš gydymą, buvo dažnesnis kombinuoto

gydymo metu (p<0,05). Radioterapijos metu pusei pacientų svoris liko stabilus, o papildomai

skiriant palaikomąją chemoterapiją, tik vieno paciento svoris nepakito.

Labiausiai pacientų organizmo funkcijas sutrikdė nervų sistemos pakenkimas, pasireiškęs

galūnių parezėmis ir kontraktūromis, ir klausos pakenkimas, nustatyti kombinuoto gydymo metu.

Trims (20 proc.) pacientams šio gydymo metu nustatytas nervų sistemos pakenkimas, vienam –

sunkus, su galūnių kontraktūromis. Klausa buvo pakenkta 4 (26,7 proc.) pacientų, dviems iš jų

reikėjo korekcijos klausos aparatais. Radioterapija gydytiems pacientams nei viena iš šių dviejų

komplikacijų nebuvo diagnozuota (p<0,05).

Kitų komplikacijų – polinkio infekcijoms, odos pažeidimo ir kepenų funkcijos sutrikimo –

dažnis statistiškai patikimai nesiskyrė, taikant skirtingus gydymo metodus.

Įvertinę pašalinius pooperacinės radioterapijos ir kombinuoto meduloblastomos gydymo

reiškinius, nustatėme, kad tokių gydymo komplikacijų, kaip alopecijos, mielosupresijos,

dispepsijos, kūno svorio sumažėjimo, neurotoksiškumo ir poveikio klausai, dažnis bei sunkumo

laipsnis statistiškai patikimai didesnis buvo skiriant kombinuotą gydymo metodą (p<0,05).

Dauguma šių pašalinių poveikių buvo laikini, gerai koreguojami specialiais medikamentais ar

kraujo komponentų transfuzijomis ir nesukeliantys ryškesnio organizmo funkcijų pablogėjimo.

Tačiau nervų sistemos bei klausos pakenkimas, kurie buvo pastovūs, reikalaujantys ilgalaikės

reabilitacijos ir korekcijos specialiais įtvarais ar klausos aparatais, stipriai sutrikdė pacientų

organizmo funkcijas ir sukėlė jų neįgalumą.

Apibendrindami mokslinio darbo rezultatus, galime teigti, kad pooperacinė radioterapija su

palaikomąja chemoterapija yra labai efektyvus, tiek standartinės, tiek ir didelės rizikos grupės

pacientų gydymo metodas. Šis gydymo būdas yra saugus, kadangi ankstyvosios komplikacijos, nors

ir dažnesnės kombinuoto gydymo metu, nebuvo pavojingos pacientų gyvybei ir sveikatai. Dauguma

jų buvo laikinos, o klausos ir nervų sistemos pakenkimo galima išvengti, atidžiai stebint ligonius,

laiku pastebint šiuos pašalinius reiškinius ir koreguojant gydymą.

89

6. IŠVADOS:

1. Klinikiniai požymiai ir rodikliai, statistiškai patikimai įtakojantys pacientų, sergančių

meduloblastoma, išgyvenimą, yra naviko išplitimas už pirminio židinio ribų (M stadija),

pooperacine radioterapija gydytiems pacientams (p<0,01; β<0,2), radiologinio atsako

forma (p<0,01; β<0,15) ir kraniospinalinės radioterapijos dozės (p<0,01; β<0,2);

2. Vaikų, sergančių meduloblastoma, sugrupavimas pagal rizikos kriterijus turi didelę

reikšmę meduloblastomos prognozės įvertinimui, kadangi laisvas nuo progresijos laikas ir

gyvenimo trukmė buvo statistiškai patikimai ilgesni standartinės, negu didelės rizikos

pacientams (p<0,01);

3. Palaikomoji chemoterapija skiriama po meduloblastomos operacijos ir radioterapijos,

buvo efektyvesnė, nei pooperacinis spindulinis gydymas, visų, o ypač didelės rizikos

pacientų gydymui: šis gydymo metodas statistiškai patikimai pagerino radiologinį atsaką

(p<0,01; β<0,1), sumažino recidyvo riziką (p<0,001; β<0,05) ir mirštamumą (p<0,01;

β<0,1) bei prailgino laisvą nuo progresijos laiką ir gyvenimo trukmę (p<0,05);

4. Didelės rizikos pacientams skiriant pooperacinę radioterapiją su palaikomąja

chemoterapija, pasiekti geresni gydymo rezultatai: mažesnis recidyvo dažnis (p<0,05;

β<0,2), ilgesnis laisvas nuo progresijos laikas (p<0,05), netgi lyginant juos su standartinės

rizikos pacientų, gydytų vien pooperacine radioterapija, grupe.

5. Statistiškai patikimai recidyvo riziką sumažina ligos pradžioje skirtas gydymas

pooperacine radioterapija su palaikomąja chemoterapija (p<0,001; β<0,01).

6. Meduloblastomos recidyvo gydymui skiriant radioterapiją su palaikomąja chemoterapija,

gyvenimo trukmė nuo recidyvo nustatymo buvo statistiškai patikimai ilgesnė, nei

radioterapija gydytiems pacientams (p<0,01), tačiau šis recidyvo gydymo metodo

efektyvumas buvo laikinas ir pacientų mirštamumo nesumažino.

7. Meduloblastomos kombinuoto gydymo sukelti pašaliniai reiškiniai, tokie, kaip dispepsija,

mielosupresija, kūno svorio sumažėjimas, buvo statistiškai patikimai dažnesni ir sunkesni,

nei pooperacinės radioterapijos metu (p<0,05), bet pacientų organizmo funkcijas ryškiau

sutrikdė tik nervų sistemos ir klausos pakenkimas, nustatytas kombinuoto gydymo metu.

90

7. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS

Atlikę šį mokslinį darbą, bei įvertinę jo rezultatus, galime pateikti šias vaikų

meduloblastomos gydymo rekomendacijas.

Visiems vaikams, kuriems diagnozuota ir histologiškai patvirtinta meduloblastoma, būtinas

detalus ištyrimas (liumbalinė punkcija, stuburo smegenų MRT, kaulų scintigrafija, krūtinės ląstos

rentgeno ir pilvo organų ultragarsinis tyrimas) dėl galimų metastazių CNS ar už jos ribų, kadangi

ligos išplitimas – pagrindinis faktorius, įtakojantis ligos išeitis. Pooperacinė KT ar MRT,

vertinančios liekamojo naviko dydį, taip pat svarbios ir turi būti atliekamos, nors šio tyrimo metu

operacijos apimties svarba gydymo rezultatams ir nebuvo įrodyta.

Pacientams, kuriems nustatyta išplitusi už pirminio židinio ir neradikaliai pašalinta

meduloblastoma (t.y. didelės rizikos grupės ligoniams), rekomenduojama po operacinio ir

spindulinio gydymo skirti palaikomąją chemoterapiją vinkristinu, lomustinu ir cisplatina, kadangi

gydymas vien pooperacine radioterapija šiems pacientams neefektyvus.

Įvertinę nepatenkinamus meduloblastomos gydymo radioterapija rezultatus standartinės

rizikos pacientų grupėje, rekomenduojame palaikomąją chemoterapiją ta pačia schema skirti net ir

šių, santykinai geros prognozės, ligonių gydymui.

Spindulinis gydymas be palaikomosios chemoterapijos meduloblastomos recidyvo gydymui

neefektyvus, o kadangi ir chemoterapija lomustinu, cisplatina ir vinkristinu taip pat neužtikrina

ilgalaikės ligos kontrolės naviko progresijos atveju, todėl didelių dozių chemoterapija su autologine

kaulų čiulpų transplantacija turėtų būti skiriama šių pacientų gydymui.

Pagal šio darbo rezultatus bus kuriamas vaikų meduloblastomos diagnostikos ir gydymo

protokolas, naudojamas visų šiuo naviku sergančių pacientų gydymui.

Atliekant mokslinį darbą “Vaikų meduloblastomos klinikinės eigos ypatumai, gydant

radioterapija ir palaikomąja chemoterapija”, buvo paliestos tik kelios šios ligos gydymo problemos.

Siekiant detaliau išnagrinėti vaikų meduloblastomą, reikalingos multicentrinės ilgalaikės studijos,

kuriose būtų tiriama ir standartinės, ir didelės rizikos grupių gydymas chemoterapija, vertinami

gydymo sumažintomis radioterapijos dozėmis rezultatai bei tolimosios gydymo pasekmės.

91

8. BIBLIOGRAFIJOS SĄRAŠAS

1. Agerlin N; Gjerris F; Brincker H; Haase J; Laursen H; Moller KA; Ovesen N; Reske-

Nielsen E; Schmidt K. Childhood medulloblastoma in Denmark 1960-1984. A population-

based retrospective study. Childs Nerv Syst 1999 Jan;15(1):29-36

2. Albright AL, Wisoff JH, Zeltzer PM, Deutsch M, Finlay J, Hammond D. Current

neurosurgical treatment of medulloblastomas in children. A report from the Children's

Cancer Study Group. Pediatr Neurosci 1989;15:276-82.

3. Allen J, Rosen G, Mehta B, Horten B, (1980) Leucoencephalopathy following hight-dose

IV methotrexate chemotherapy with leucovorin rescue. Cancer treat Rep 64: 1261-1274.

4. Allen JC, Bloom J, Ertel I, Ewans A, Hammon D, Jones H, Levin V, Jenkin D, Sposto R,

Wara W Brain tumors in children: current cooperative and intitutionaly chemotherapy

trials in newly diagnozed and reccurent disease. Semin Oncol 13: 110-122, 1985

5. Allen JC, Donahue B, DaRosso R, et al: Hyperfractionated craniospinal radiotherapy and

adjuvant chemotherapy for children with newly diagnosed medulloblastoma and other

primitive neuroectodermal tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 36:1155--1161, 1996

6. Allen JC, Donahue B, DaRosso R, Nirenberg A. Hyperfractionated craniospinal

radiotherapy and adjuvant chemotherapy for children with newly diagnosed

medulloblastoma and other primitive neuroectodermal tumors. Int J Radiat Oncol Biol

Phys 1996;36:1155-61.

7. Allen JC, Helson L, Jereb B et al. Preradiation chemotherapy for newly-diagnosed

childhood brain tumors. A modified phase II trial. Cancer 1983;52:2001–2006

8. Allen, J. C., Donahue, B., DaRosso, R., Nirenberg, A.: Hyperfractionated craniospinal

radiotherapy and adjuvant chemotherapy for children with newly diagnosed

medulloblastoma and other primitive neuroectodermal tumors. Int J Radiat Oncol Biol

Phys 1996;36(5):1155-61

9. Alston RD, Newton R, Kelsey A, Newbould MJ, Birch JM, Lawson B, McNally RJ.

Childhood medulloblastoma in northwest England 1954 to 1997: incidence and survival.

Dev Med Child Neurol. 2003 May;45(5):308-14.

10. Ashley DM, Meier L, Kerby T et al: Responce or recurrent medulloblastoma to low-dose

oral etoposide. J Clin Oncol 14:1922-1927, 1996

11. Ater JL, van Eys J, Woo SY, Moore B 3rd, Copeland DR, Bruner J MOPP chemotherapy

without irradiation as primary postsurgical therapy for brain tumors in infants and young

children. J Neurooncol; 32(3):243-52 1997

92

12. Back M, Ahern V, Berry M, Borg M, Sexton M, Cameron F, Stevens G, Allison R, Childs

J, Barton M Importance of radiation time and dose factors on outcome for childhood

medulloblastoma. Australas Radiol. 2005 Aug;49(4):298-303

13. Bailey CC, Gnekow A, Wellek S et al. Prospective randomised trial of chemotherapy

given before radiotherapy in childhood medulloblastoma. International Society of

Paediatric Oncology (SIOP) and the (German) Society of Paediatric Oncology (GPO):

SIOP II. Med Ped Oncology 1995;25:166–178

14. Bailey P, Cushing H:Medulloblastoma cerebelli:a common type of midcerebellar glioma

of childhood. Arch Neurol Psychiatr 14: 192-244, 1925

15. Balter-Seri J, Mor C, Shuper A, Zaizov R, Cohen IJ Cure of recurrent medulloblastoma:

the contribution of surgical resection at relapse. Cancer; 79(6):1241-7 1997

16. Baram TZ, van Eys JV, Dowell RE, et al. Survival and neurologic outcome of infants with

medulloblastoma treated with surgery and MOPP chemotherapy; a preliminary report.

Cancer 1987;60:173-177

17. Barker JL, Ellenbogen RG, Geyer JR. Concurrent chemotherapy and reduced-dose cranial

spinal irradiation followed by conformal posterior fossa tumor bed boost for average-risk

medulloblastoma: efficacy and patterns of failure. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 Mar

15;58(4):1161-1164

18. Becker LE, Giangaspero F, Rorke LB, et al. Embrional tumors. In: Kleihues P, Cavenee

WK, eds. World Health Organization Classification of tumors, Pathology and Genetics of

Tumors of the Nervous System. Lyon, France: IARC Press, 2000: 123-148.

19. Berger MS, Baumeister B, Geyer JR, Milstein J, Kanev PM, LeRoux PD. The risks of

metastases from shunting in children with primary central nervous system tumors. J

Neurosurg 1991; 74:872-7.

20. Bergman I, Jakacki RI, Heller G, Finlay J Treatment of standard risk medulloblastoma

with craniospinal irradiation, carboplatin, and vincristine. Med Pediatr Oncol; 29(6):563-7

1997

21. Bouffet,E.; Bernard,J.L.; Frappaz,D. et al: M4 protocol for cerebellar medulloblastoma:

supratentorial radiotherapy may not be avoided. Int J Radiat Oncol Biol Phys 24:79-85,

1992.

22. Brown HG, Kepner JL, Perlman EJ, et al. "Large cell/anaplastic" medulloblastomas: a

Pediatric Oncology Group Study. J Neuropathol Exp Neurol 2000;59:857-65

23. Buhring U, Strayle-Batra M, Freudenstein D, Scheel-Walter HG, Kuker W MRI features

of primary, secondary and metastatic medulloblastoma. Eur Radiol; 12(6):1342-8

2002 UI

93

24. Calaminus G, Janssen G, Lenard HG, Bock WJ, Reifenberger G, Schmitt G, Gobel U

Combined therapy of medulloblastoma: review of 46 patients treated in a single

institution, Neuroediatrics 29(2): 102 – 107, 1998

25. Caputy AJ, McCullogh DC, Manz HJ, Patterson K, Hamock MK A review of the factors

influencing the prognosis of medulloblastoma. The importance of cell differentiation. J

Neurosurg 66: 80 – 87, 1987

26. Carrie C, Alapetite,C.; Mere,P.; Aimard,L. et al. Quality control of radiotherapeutic

treatment of medulloblastoma in a multicentric study: the contribution of radiotherapy

technique to tumour relapse. The French Medulloblastoma Group. Radiother.Oncol 24:77-

81, 1992.

27. Carrie C, Hoffstetter S; Gomez F; Moncho V; Doz F; Alapetite C; Murraciole X; Maire

JP; Benhassel M; Chapet S; Quetin P; Kolodie H; Lagrange JL; Cuillere JC; Habrand JL

Impact of targeting deviations on outcome in medulloblastoma: study of the French

Society of Pediatric Oncology (SFOP). Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999 Sep

1;45(2):435-9

28. Carrie C, Muracciole X, Gomez F, Habrand JL, Benhassel M, Mege M, Mahe M, Quetin

P, Maire JP, Soum F, Baron MH, Clavere P, Chapet S, Gaci Z, Kolodie H, Maingon P,

Vie B, Bernier V, Alapetite C, Hoffstetter S, Grill J, Lafay F Conformal radiotherapy,

reduced boost volume, hyperfractionated radiotherapy, and online quality control in

standard-risk medulloblastoma without chemotherapy: Results of the French M-SFOP 98

protocol. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 May 28

29. Chang CH, Housepian EM, Herbert C Jr: An operative staging system and a megavoltage

radioterapeutic technique for cerebellar medullobalstoma. Radiology 93: 1351-1359,

1969.

30. Chi SN, Gardner SL, Levy AS, Knopp EA, Miller DC, Wisoff JH, Weiner HL, Finlay JL.

Feasibility and response to induction chemotherapy intensified with high-dose

methotrexate for young children with newly diagnosed high-risk disseminated

medulloblastoma. J Clin Oncol.2004 Dec 15;22(24):4881-7

31. Choux M, Lena G, Hassoun J Prognosis and long-term follow-up in patients with

medulloblastoma. Clin Neurosurg 30: 246-277, 1983

32. Clausen N, Garwicz S, Glomstein A, Jonmundsson G, Kruss S, Yssing M. (1990)

Medulloblastoma in Nordic children, part I. Incidence and mortality. Acta Paediatr Scand

Suppl 371.

94

33. Clerico A, Sordi A, Ragni G, Festa A, Cappelli C, Maini CL. Brief report: transient

mutism following posterior fossa surgery studied by single photon emission computed

tomography (SPECT). Med Pediatr Oncol 2002;38:445-8.

34. Cochrane DD, Gustavsson B, Poskitt KP, Steinbok P, Kestle JR. The surgical and natural

morbidity of aggressive resection for posterior fossa tumors in childhood. Pediatr

Neurosurg 1994; 20:19-29.

35. Coffin CM, Braun JT, Wick MR et al. A clinicopathologic and immunohistochemical

analysis of 53 cases of medulloblastoma with emphasis on synaptophysin expression.

Mod Pathol 1990;3:163-170

36. Cohen BH, Packer RJ: Chemotherapy for medulloblastoma and primitive

neuroectodermal tumors. J Neurooncol 29:55--68, 1996

37. Cushing H:Experiences with the cerebellar medulloblastoma: A critical review. Acta

Pathol Microbiol Scand 7: 1 - 86, 1930

38. Dailey AT, McKhann GM 2nd, Berger MS. The pathophysiology of oral pharyngeal

apraxia and mutism following posterior fossa tumor resection in children. J Neurosurg

1995;83:467-75.

39. Danjoux CE, Jenkin RD, McLaughlin J, Grimard L, Gaspar LE, Dar AR, Fisher B,

Whitton AC, Kraus V, Springer CD, et al. Childhood medulloblastoma in Ontario, 1977-

1987: population-based results. Med Pediatr Oncol; 26(1):1-9 1996

40. David KM, Casey AT, Hayward RD, Harkness WF, Phipps K, Wade AM

Medulloblastoma: is the 5-year survival rate improving? A review of 80 cases from a

single institution. J Neurosurg; 86(1):13-21 1997

41. Deborah R. Gold, M.D., Roger J. Packer, M.D., and Bruce H. Cohen, M.D. Treatment

strategies for medulloblastoma andprimitive neuroectodermal tumors. Neurosurg Focus 7

(2):Article 1, 1999

42. Del Charco JO, Bolek TW, McCollough WM, et al: Medulloblastoma: time-dose

relationship based on a 30-year review. Int J Radiat Oncol Biol Phys 42:147--154, 1998

43. Dennis, M., Spiegler, B. J., Hetherington, C. R., Greenberg, M. L.: Neuropsychological

sequelae of the treatment of children with medulloblastoma. J Neurooncol 1996;29(1):91-

101.

44. Deutsch M Medulloblastoma: staging and treatment outcome Int J Radiat Oncol Biol Phys

14: 1103-1107, 1988

45. Deutsch M, Thomas PRM, Krischer J, et al: Results of a prospective randomized trial

comparing standard dose neuraxis irradiation (3,600 cGy/20) with reduced neuraxis

irradiation (2,340 cGy/13) in patients with low-stage medulloblastoma. A combined

95

Children's Cancer Group-Pediatric Oncology Group Study. Pediatr Neurosurg 24:167--

177, 1996

46. Donahue B (1992)Short- and long- term complications of radiation terapy for pediatric

brain tumors. Pediatr Neurosurg 18:207-217

47. Duffner PK, Cohen ME, Thomas P: Late effects of treatment on the intelligence of

children with posterior fossa tumors. Cancer 51:233--237, 1983

48. Duffner PK, Cohen ME: The long-term effects of central nervous system therapy on

children with brain tumors. Neurol Clin 9:479--495, 1991

49. Duffner PK, Horowitz ME, Kricher JP et al. Posoperative chemotherapy and delayed

radiation in children less than 3 years of age with malignant brain tumors. N Engl J Med

1993;328:1725-1731

50. Dunkel IJ, Boyett JM, Yates A et al: High-dose carboplatin, thiotepa, and etoposide with

autologous stem-cell rescue for patients with reccurent medulloblastoma. J Clin Onco

16:222-228, 1998

51. Dunkel IJ, Finlay JL: High-dose chemotherapy with autologous stem cell rescue for

patients with medulloblastoma. J Neurooncol 29:69-74, 1996

52. Dupuis-Girod S, Hartmann O, Benhamou E et al. Will high-dose chemotherapy followed

by autologous bone marrow transplantation supplant cranio-spinal irradiation in young

children treated for medulloblastoma? J Neurooncol 1996;27:87–98

53. Eberhart CG, Cohen KJ, Tihan T, Goldthwaite PT, Burger PC. Medulloblastomas with

systemic metastases: evaluation of tumor histopathology and clinical behavior in 23

patients. J Pediatr Hematol Oncol 2003;25:198-204.

54. Emadian SM, McDonald JD, Gerken SC, et al: Correlation of chromosome 17p loss with

clinical outcome in medulloblastoma. Clin Cancer Res 2:1559--1564, 1996

55. Erdem E, Zimmermann RA, Haselgrove JC, et al.: Diffusion - weigted imaging and fluid

attenuated inversion recovery imaging in the evaluation of primitive neuroectodermal

tumors. Neuroradiology 2001; 43:927-933

56. Evans A, Jenkin D, Sposto R, Ortega J, Wilson C, Wara W, Ertel I, Kramer S, Chang C,

Leikin S, Hammond G (1990) The treatment of medulloblastoma: results of prospective of

radiation therapy with and without CCNU, vincristine and prednisone. J Nuerosurg 72:

572-582.

57. Farinotti M, Ferrarini M, Solari A, Filippini G, Incidence and survivalof childhood CNS

tumours iun region of Lombardy, Italy. Brain 1998, Aug 121 (Pt 8) 1429 – 36.

96

58. Fertil B, Malaise EP: Intrinsic radiosensitivity of human cell lines is correlated with

radioresponsivenes of human tumors: Analysis of 101 published survival curves. Int J

Radiat Oncol Biol Phys 11:1699-1707, 1985.

59. Figeroa RE, el Grammal T, Brooks BS et al.:MR findings on primitive neuroectodermal

tumors. J Comput Assist Tomogr 1989:13:773-778

60. Finlay JL, Goldman S, Wong MC et al. Pilot study of high-dose thiotepa and etoposide

with autologous bone marrow rescue in children and young adults with reccurent CNS

tumors. The Children’s Cancer Group. J Clin Oncol 14:2495-2503,1996

61. Fouladi M, Gajjar A, Boyett JM, Walter AW, Thompson SJ, Merchant TE, Jenkins JJ,

Langston JW, Liu A, Kun LE, Heideman RL. Comparison of CSF cytology and spinal

magnetic resonance imaging in the detection of leptomeningeal disease in pediatric

medulloblastoma or primitive neuroectodermal tumor. J Clin Oncol 1999

Oct;17(10):3234-7

62. Freeman CR, Krischer J, Sanford RA, et al: Hyperfractionated radiation therapy in brain

stem tumors. Results of treatment at the 7020 cGy dose level of Pediatric Oncology Group

study #8495. Cancer 68:474--481, 1991

63. Freeman CR, Lehnert S: Radiotherapy dose-fractionation schedules. Hyperfractionation

and accelerated treatment regimens. Neurol Clin 9:351--362, 1991

64. Friedman HS, Schold SC Jr, Mahaley MS et al. Phase II treatment of medulloblastoma

and pineoblastoma with melphalan: clinical therapy based on experimental models of

human medulloblastoma. J Clin Oncol 1989;7:904–911

65. Friedman HS, Schold SC Jr, Mahaley MS Jr, et al: Phase II treatment of medulloblastoma

and pineoblastoma with melphalan: clinical therapy based on experimental models of

human medulloblastoma. J Clin Oncol 7:904--911, 1989

66. Friedman HS, Schold SC Jr: Rational approaches to the chemotherapy of

medulloblastoma. Neurol Clin 3:843--853, 1985

67. Geyer JR, Patterson K, Boyett J, et al: Ploidy of primitive neuroectodermal tumors of the

CNS (PNET) in infants treated with chemotherapy: Report from the Children’s Cancer

Group (CCG), Med Pediatr Oncol 25: 268, 1995

68. Geyer JR, Zeltzer PM, Boyett JM, et al. Survival of infants with primitive

neuroectodermal tumors or malignant ependymomas of the CNS treated with eight drugs

in 1 day: a report from the Childrens Cancer Group. J Clin Oncol 1994; 12:1607-15.

69. Gentet JC, Bouffet E, Doz F, et al: Preirradiation chemotherapy including "eight drugs in

1 day" regimen and high-dose methotrexate in childhood medulloblastoma: results of the

M7 French Cooperative Study. J Neurosurg 82:608--614, 1995

97

70. Giangaspero F, Perilongo G, Fondelli MP, et al. Medulloblastoma with extensive

nodularity: a variant with favorable prognosis. J Neurosurg 1999;91:971-7.

71. Gilbertson RJ, Pearson AD, Perry RH et al. Prognostic significance of the c-erbB-2

oncogene product in childhood medulloblastoma. Br J Cancer 1995: 71: 473-477

72. Giordana MT, Schiffer P, Schiffer D Prognostic factors in medulloblastoma Childs Nerv

Syst; 14(6):256-62 1998

73. Gold DR, Packer RJ, Cohen BH Treatment strategies for medulloblastoma and primitive

neuroectodermal tumors. Neurosurg focus 7(2) Article 1, 1999

74. Goldwein JW, Radcliffe J, Johnson J, Moshang T, Packer RJ, Sutton LN, Rorke LB,

D’Angio GJ (1996) Updated results of a pilot study of low-dose craniospinal irradiation

plus chemotherapy for children under five with cerebellar medulloblastoma. Int J Radiat

Oncology Biol Phys 34:899-904

75. Gould VE, Jansson DS, Molenaar WM, et al.: Primitive neuroectodermal tumors of the

central nervous system. Patterns of expression of neuroendocrine markers, and all classes

of intermediate filament proteins. Lab Invest 1990; 62: 498-509

76. Goussia AC ,et al.: Cytogenetic and molecular genetic abnormalities in primitive

neuroectodermal tumors of the central nervous system. Anticancer Res 2000, 20: 65- 73

77. Grabenbauer GG, Beck JD, Erhardt J, Segenschmiedt MH, Seyer I, Thierauf P, Sauer R

Postoperative radiotherapy of medulloblastoma. Impact of radiation quality on treatment

outcome, Am J Clin Oncol 19(1) 1996 73 – 7, 1996 Feb.

78. Graham ML, Herdon JE II, Casey JR et al: High-dose chemotherapy with autologous

stem-cell rescue in patients with recurrent and high-risk pediatric brain tumors. J Clin

Oncol 15:1814-1823, 1997

79. Gratzer MA, Hogarty MD, Janss AJ et al. MYC messenger RNA expression predicts

survival outcome in childhood primitive neuroectodermal tumor/medulloblastoma. Clin

Cancer Res 2001; 7: 2425-2433

80. Grill J, Sainte-Rose C, Jouvet A, Gentet JC, Lejars O, Frappaz D, Doz F, Rialland X,

Pichon F, Bertozzi AI, Chastagner P, Couanet D, Habrand JL, Raquin MA, Le Deley MC,

Kalifa C; French Society of Paediatric Oncology. Treatment of medulloblastoma with

postoperative chemotherapy alone: an SFOP prospective trial in young children. Lancet

Oncol. 2005 Aug;6(8):573-80

81. Grodman M, Gardner I, Dunkel, W. Mason, K. Dhodapkar Outcome of children less than

3 years old diagnosed with non-metastatic medulloblastoma treated with chemotherapy on

Head Start I and II protocols Proc Am Soc Clin Oncol 22: page 804, 2003

98

82. Grotzer MA Current outcome predictor in childhood primitve neuroectodermal tumors J

Pediatr Neurol 2003; 1(2): 75 – 82

83. Grotzer MA, Janss AJ, Fung K et al. TrkC expression predicts good clinical outcome in

primitive neuroectodermal brain tumors. J Clin Oncol 2000; 18:1027-1035

84. Gurney JG, Bunin GR. CNS and miscellaneous intracranial and intraspinal neoplasm. In:

Ries LAG, Kosary CL, Hankey BF et al., eds. Cancer incidence and survival among

children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. NIH Pub No 99-4649.

Bethesda: National Cancer Institute, 1999:51-64.

85. Gurney JG, Kadan-Lotick N. (2000) Brain and other central nervous system tumours:

rates, trends and epidemiology. Curr Opin Oncol 13: 160–6.

86. Gurney JG, Wall DA, Jukich PJ, et al. The contribution of nonmalignant tumors to CNS

tumor incidence rates among children in tile United States. Cancer Causes Control (in

press).

87. Halperin EC: Impact of radiation technique upon outcome of treatment for

medulloblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 36:233-239, 1996.

88. Hart MN, Earle KM: Primitive neuroectodermal tumors of the brain in children. Cancer

32: 890 - 897, 1973

89. Hartsell WF, Gajjar A, Heideman RL, et al: Patterns of failure in children with

medulloblastoma: effect of preirradiation chemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys

39:15--24, 1997

90. Haslam RH, Lamborn KR, Becker LE, et al: Tumor cell apoptosis present at diagnosis

may predict treatment outcome for patients with medulloblastoma. J Pediatr Hematol

Oncol 20:520--527, 1998

91. Heideman R, Packer RJ, Albright LA, Freeman CR, Rorke LB.: Tumors of central

nervous system. In Principles and Practice of pediatric Oncology, Pizzo PA, Poplack DG,

editors, 1997, Lippincott-Raven, Philadelphia, p. 638-652

92. Heideman RL, Kovnar EH, Kellie SJ, Douglass EC, Gajjar AJ, Walter AW, Langston JW,

Jenkins JJ, Li Y, Greenwald C, Sanford RA, Kun LE, (1995) Preirradiation chemotherapy

with carboplatin and etopozide in newly diagnosed embrional pediatric CNS tumors. J

Clin Oncol 13:2247-2254

93. Heikens J, Michiels EM, Behrendt H, Endert E, Bakker PJ, Fliers E. Long-term neuro-

endocrine sequelae after treatment for childhood medulloblastoma. Eur J Cancer;

34(10):1592-7 1998.

99

94. Helton KJ, Gajjar A, Hill DA, Boop FA, Kun LE, Langston JW. Medulloblastoma

metastatic to the suprasellar region at diagnosis: a report of six cases with

clinicopathologic correlation. Pediatr Neurosurg 2002;37:111-7.

95. Hoffman HJ, Hendrick EB, Humphreys RP. Metastasis via ventriculoperitoneal shunt in

patients with medulloblastoma. J Neurosurg 1976;44:562-6.

96. Hoppe-Hirsch E, Renier D, Lellouch-Tubiana A, Sainte-Rose C, Pierre-Kahn A, Hirsch

JF. Medulloblastoma in childhood: progressive intellectual deterioration. Childs Nerv Syst

1990;6: 60-5.

97. Hughes EN, Shillito J, Salan SE, Loeffler JS, Cassady JR, Tarbell NJ Medulloblastoma at

the joint center for radiation therapy between 1968 and 1984. Cancer 61: 1992 – 1998,

1988.

98. Jakacki RI, Feldman H, Jamison C, Boaz JC, Luerssen TG, Timmerman R. A pilot study

of preirradiation chemotherapy and 1800 cGy craniospinal irradiation in young children

with medulloblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 Oct 1;60(2):531-6

99. Janss AJ, Yachnis AT, Silber JH, et al: Glial differentiation predicts poor clinical outcome

in primitive neuroectodermal brain tumors. Ann Neurol 39:481--489, 1996

100.Jenkin D, Goddart K, Armstrong D, Becker L, Berry M, Chan H, Doherty M, Greenberg

M, Hendrick B, Hoffman H et al.: Poterior fossa medulloblastoma in childhood: treatment

results and a proposal for a new staging system. Int J Radiat Biol Phys 19: 265-274, 1990

101.Jenkin D; Shabanah MA; Shail EA; Gray A; Hassounah M; Khafaga Y; Kofide A;

Mustafa M; Schultz H. Prognostic factors for medulloblastoma. Int J Radiat Oncol Biol

Phys 2000 Jun 1;47(3):573-84

102.Johnson DL, McCabe MA, Nicolson HS, Joseph AL, Getson %, Byrne J, Brasseux C,

Packer RJ, Reaman G (1994) Quality of long term survival in young children with

medulloblastoma. J Neurosurg 80:1004-1010

103.Juozaitytė E, Jaruševičius L Nestandartiniai dozės frakcionavimo būdai

neuroonkologijoje. Non – standart methods of radiotherapy fractionation in

neurooncology. Lietuvos radiologų darbai 1991, p. 101-102

104.Kalifa C, Raquin M, Bouffet E, et al. Chemotherapy without irradiation in

medulloblastoma patients younger than three: A prospective study by the SFOP. Proc

ASCO 1995;14:438.

105.Kellie SJ, Wong CK, Pozza LD, Waters KD, Lockwood L, Mauger DC, White L,

Activity of postoperative carboplatin, etoposide, and high-dose methotrexate in pediatric

CNS embryonal tumors: results of a phase II study in newly diagnosed children. Med

Pediatr Oncol; 39(3):168-74 2002

100

106.Kiltie AE, Lashford LS, Gattamaneni HR Survival and late effects in medulloblastoma

patients treated with craniospinal irradiation under three years old.Med Pediatr Oncol;

28(5):348-54 1997

107.Kircher JP, Ragab AH, Kun L, Kim TH, Laurent JP, Boyett JM, Cornell CJ, Link M,

Luthy AR, Camitta B (1991). Nitrogen mustard, vincristine, procarbazine and

prednisolone as adjuvant chemotherapy in the treatment of medulloblastoma. J Nuerosurg

74:905-909.

108.Kortmann RD, Kuhl J, Timmermann B et al. Postoperative neoadjuvant chemotherapy

before radiotherapy: results of the German prospective randomized trial HIT’91. Int J

Radiat Oncol Biol Phys 2000: 46: 269-279.

109.Kovnar EH, Kellie SJ, Horowitz ME, Sanford RA, Langston JW, Mulhern RK, et al.

Preirradiation cisplatin and etoposide in the treatment of high-risk medulloblastoma and

other malignant embryonal tumors of the central nervous system: a phase II study J Clin

Oncol 1990; 8, 330-336

110.Kramer S, Meadows AT, Pastore G, et al: Influence of place of treatment on diagnosis,

treatment and survival in three pediatric solid tumors. J Clin Oncol 2: 917 – 923, 1984.

111.Kuhl J, Modern treatment strategies in medulloblastoma Child’s Nerv Syst. 1998 Jan-

Feb; 14 (1-2): 2-5.

112.Kuhl J, Muller HL, Berthold F, Kortmann RD, Deinlein R, Maab F, Graf N, et al (1998)

Preradiation chemotherapy of children and young adults with malignant brain tumors:

results of the German pilot trial HIT’88-89. Klin Padiatr 210:227-233

113.Kumar R, Achari G, Banerjee D, et al.: Uncommon presentation of medulloblastoma.

Childs Nerv Syst 2001; 17: 538-542

114.Kuratsu J, Uchio Y. Epidemiological study of primary intracranial tumors in childhood.

A population – based survey in Kumamoto Prefecture, Japan. Pediatr Neurosurg 1996

Nov; 25 (5) 240 – 6

115.Laurent JP: A classification system for primitive neuroectodermal tumors

(medulloblastoma) of the posterior fossa. Cancer 1985, 56: 1807-1809

116.Lefkovitz IB, Packer RJ, Ryan SG, Shah N, Alavi J, Rorke LB, Sutton LN, Schut L Late

recurrence of primitive neuroectodermal tumour/ medulloblastoma. Cancer 62: 826 –

830, 1988.

117.Levin VA, Rodriguez LA, Edwards MSB et al. Treatment of medulloblastoma with

procarbazine, hydroxyurea, and reduced radiation doses to whole brain and spine. J

Neurosurg 1988;68:383–387

101

118.Lewandowicz GM, Harding B, Harkness W, Hayward R, Thomas DG, Darling JL

Chemosensitivity in childhood brain tumours in vitro: evidence of differential sensitivity

to lomustine (CCNU) and vincristine. J Hematol Oncol 20:125--130, 1998

119.Liu Y, Zhu Y, Gao L, Xu G, Yi J, Liu X, Li Y. Radiation treatment for medulloblastoma:

a review of 64 cases at a single institute. Jpn J Clin Oncol. 2005 Mar;35(3):111-5.

120.Loeffler JS, Kretschmar CS, Sallan SE et al. Pre-irradiation chemotherapy for infants and

poor prognosis children with medulloblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys

1988;15:177–181

121.Lusting RH, Rose SR, Burghen GA, et al: Hypothalamic obesity caused by cranial insult

in children: altered glucose and insulin dynamics reversal by somatostatin agonist. J

Pediatr 135: 162-8, 1999

122.Marymont MH, Geohas J, Tomita T, et al: Hyperfractionated craniospinal radiation in

medulloblastoma. Pediatr Neurosurg 24:178--184, 1996

123.Mason WP, Grovas A, Halpern S, Dunkel IJ, Garvin J, Heller G, Rosenblum M, Gardner

S, Lyden D, Sands S, Puccetti D, Lindsley K, Merchant TE, O'Malley B, Bayer L,

Petriccione MM, Allen J, Finlay JL Intensive chemotherapy and bone marrow rescue for

young children with newly diagnosed malignant brain tumors. J Clin Oncol 1998

Jan;16(1):210-21

124.Mazzola CA, Pollack IF Medulloblastoma Current Treatment Options in Neurology 5:

189 – 198, 2004.

125.McIntosch S, Chen M, Sartain PA et al. Adjuvant chemotherapy for medulloblastoma.

Cancer 1985;56:1316–1319

126.McLean TW Medulloblastomas and Central Nervous System Primitive Neuroectodermal

Tumors; Current Treatment Options in Oncology 2003, 4: 499 – 508

127.McNally RJQ, Cairns DP, Eden OB, Alexander FE, Taylor GM, Kelsey AM, Birch JM.

(2002) An infectious aetiology for childhood brain tumours? Evidence from space-time

clustering and seasonality analyses. Br J Cancer 86: 1070–7.

128.Merchant TE, Pritchard DL, Vargo JA, Sontag MR Radiation Therapy for the Treatment

of Childhood Medulloblastoma Electromedica 2001; 69 (1): 61 – 71

129.Merchant TE, Pritchard LD, Vargo JA, Sontag MR: Radiation therapy of childhood

medulloblastoma: The rationale for current techniques, strategies, and dose-volume

considerations. Electromedica 1: 69, 2001

130.Merchant, T. E., Wang, M.-H., Haida, T., Lindsley, K. L., Finlay, J. L., Dunkel, I. J.,

Rosenblum, M. K., Leibel, S. A.: Medulloblastoma: longterm results for patients treated

102

with definitive radiation therapy during the computed tomography era. Int J Radiat Oncol

Biol Phys 36:29-35, 1996.

131.Michiels EM, Heikens J, Jansen MJ, Oldenburger F, Voute T.Are clinical parameters

valuable prognostic factors in childhood primitive neuroectodermal tumors? A

multivariate analysis of 105 cases. Radiother Oncol. 2000 Mar;54(3):229-38.

132.Miltenburg D, Louw DF, Sutherland GR. Epidemiology of Childhood Brain Tumors Can.

J. Neurol. Sci. 1996; 23: 118-122

133.Miralbell R, Bleher A, Huguenin P, Ries G, Kann R, Mirimanoff RO, Notter M, Nouet P,

Bieri S, Thum P, Toussi H Pediatric medulloblastoma: radiation treatment technique and

patterns of failure. Int J Radiat Oncol Biol Phys; 37(3):523-9 1997

134.Modha A, Vassilyadi M, George A, Kuehn S, Hsu E, Ventureyra EC. Medulloblastoma

in children--the Ottawa experience. Childs Nerv Syst. 2000 Jun;16(6):341-50.

135.Morris JH:The nervous system. In Robbins Pathologic Basis of Disease. Edited by Cotran

RS, Kumar V, Collins T. Philadelphia: WB Saunders Company; 1999: 1419-1420

136.Mulhern RK, Kepner JL, Thomas PR, et al: Neuropsychologic functioning of survivors of

childhood medulloblastoma randomized to receive conventional or reduced-dose

craniospinal irradiation: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 16:1723--1728,

1998

137.O’Brien Donnacha F, Allcut David, Claird J, Kennedy M, Marks JC, Roberts Gareth A.

Posterior fossa tumours in chilhood: evaluation of presenting clinical features. IMJ 2001

February vol. 94 No 2

138.Oyharcabal – Bourden V, Kalifa C, Gentet JC, Frappaz D, Edan C, Chastagner P, Sariban

E, Pagnier A, Babin A, Pichon F, Neuenschwander S, Vinchon M, Bours D, Mosseri V,

Le Gales C, Ruchoux M, Carrie C, Doz F. Standard-risk medulloblastoma treated by

adjuvant chemotherapy followed by reduced-dose craniospinal radiation therapy: a French

Society of Pediatric Oncology Study J Clin Oncol. 2005 Jul 20;23(21):4726-34.

139.Packer RJ, Cogen P, Vezina G, et al: Medulloblastoma: clinical et biological aspects.

Neurooncol 1999; 1: 232-250,

140.Packer RJ, Goldwein J, Nicholson HS, Vezina LG et al. Treatment of children with

medulloblastoma with reduced dose craniospinal radiation therapy and adjuvant

chemotherapy: A Children Cancer Group Study. J Clin Oncol, 1999 Jul 17(7): 2127 – 36

141.Packer RJ, Rood BR, MacDonald TJ. Medulloblastoma: present concepts of stratification

into risk groups. Pediatr Neurosurg. 2003 Jul;39(2):60-7.

103

142.Packer RJ, Siegel KR, Sutton LN, Evans AE, D’Angio G, Rorke LB, Bunin GR, Schut L.

Efficacy of adjuvant chemotherapy for patients with poor-risk medulloblastoma Neuro-

oncology program, Childrens hospital of Philadelphia. Ann Neurol 24: 503 – 508, 1988

143.Packer RJ, Sutton LN, D'Angio G, et al: Management of children with primitive

neuroectodermal tumors of the posterior fossa/medulloblastoma. Pediatr Neurosci

12:272--282, 1985/86

144.Packer RJ, Sutton LN, Elterman R, Lange B, Goldwein J, Nicholson HS, Mulne L,

Boyett J, D’ Angio G, Wechler-Jentzsch K, et al Outome for children with

medulloblastoma treated with radiation and cisplatin, CCNU, and vincristine

chemotherapy. Journal of Neurosurgery 81(5): 690-698, 1994

145.Packer RJ, Sutton LN, Goldwein JW, et al: Improved survival with the use of adjuvant

chemotherapy in the treatment of medulloblastoma. J Neurosurg 74:433--440, 1991

146.Palmer, S. L., Glass, J. O., Reddick, W. E., Goloubeva, O., Gajjar, A., Merchant, T. E.,

Mulhern, R. K.: Patterns of cognitive functioning among survivors of pediatric

medulloblastoma: A longitudinal analysis. In press.

147.Parkin DM, Kramarova E, Draper GJ, Masuyer E, Michaelis J, Neglia J, Qureshi S,

Stiller CA. (eds) (1998) International Incidence of Childhood Cancer, vol II. IARC

Scientific Publications no. 144. Lyon: International Agency for Research on Cancer.

148.Paterson E, Farr RF: Cerebellar medulloblastoma treatment of irradiation of whole central

nervous system. Acta Radiol 39: 323-336, 1954.

149.Paulino AC, Wen BC, Mayr NA, et al. Protracted radiotherapy treatment duration in

medulloblastoma. Am J Clin Oncol 2003; 26:55-9.

150.Pelc K, Vincent S, Ruchoux MM, et al. Calbindin-d(28k): a marker of recurrence for

medulloblastomas. Cancer 2002;95: 410-9.

151.Pendergrass TW, Milstein JM, Geyer JR, et al (1987) Eight drugs in one day

chemotherapy for brain tumors: experience in 107 children and rationale for preradiation

chemotherapy. J Clin Oncol 5:1221-1231

152.Perez-Martinez A, Lassaletta A, Gonzalez-Vicent M, Sevilla J, Diaz MA, Madero L.

High-dose chemotherapy with autologous stem cell rescue for children with high risk and

recurrent medulloblastoma and supratentorial primitive neuroectodermal tumors. J

Neurooncol. 2005 Jan;71(1):33-8

153.Pollack IF, Polinko P, Albright AL, Towbin R, Fitz C. Mutism and pseudobulbar

symptoms after resection of posterior fossa tumors in children: incidence and

pathophysiology. Neurosurgery 1995;37:885-94.

104

154.Prados MD, Edwards MSB, Chang SM, et al: Hyperfractionated craniospinal radiation

therapy for primitive neuroectodermal tumors: results of a Phase II study. Int J Radiat

Oncol Biol Phys 43:279--285, 1999

155.Prados MD, Wara W, Edwards MS, Ater J, Rabbit J, Lamborn K, Davis R, Levin VA

Treatment of high-risk medulloblastoma and other primitive neuroectodermal tumors with

reduced dose craniospinal radiation therapy and multi-agent nitrosourea-based

chemotherapy. Pediatr Neurosurg; 25(4):174-81 1996

156.Raimondi AJ: Pediatric Neurosurgery. Philadelphia, 1987, p. 256-257.

157.Ries LAG. Kosary CL, Hankey BF, et al., editors. SEER cancer statistics review, 1973-

1995. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 1998

158.Rivera-Luna R, Lopez E, Rivera-Marquez H et al. Survival of children under 3 years old

with medulloblastoma: a study from the Mexican Cooperative Group for Childhood

Malignancies (AMOHP), Child’s Nervous System 18: 38 – 42, 2002 Feb,

159.Roberts RO, Lynch CF, Jones MP, Hart MN. (1991) Medulloblastoma: a population-

based study of 532 cases. J Neuropathol Exp Neurol 50: 134–44.

160.Rochkind S, Blatt I, M Sadeh and Y Goldhammer. Extracranial metastases of

medulloblastoma in adults: literature review. Journal of Neurology, Neurosurgery, and

Psychiatry, 1991, Vol 54, 80-86.

161.Rorke LB, Gilles FH, Davis RL, et al: Revision of the World Health Organization

classification of brain tumors for childhood brain tumors. Cancer 56: 1869 - 1886, 1985

162.Rose SR, Lusting RH, Pitukcheewanont P, Broome DC, et al: Diagnosis of hidden central

hypothyroidism in survivors of childhood cancer. J Clin Endocrinol Metab 84: 4472-9,

1999

163.Rutkauskiene G, Labanauskas L Treatment of patients of high-risk group of

medulloblastoma with the adjuvant lomustine, cisplatin, and vincristine chemotherapy.

Medicina 2005, t. 41, Nr. 12. p. 1026 - 1034

164.Rutkauskiene G, Labanauskas L, Jarusevicius L The results of the treatment of childhood

medulloblastoma with radiotherapy at Kaunas University of Medicine Hospital in 1994 –

2000. Medicina 2006, t. 42, Nr. 1. p. 22 – 32,

165.Rutkowski S, Bode U, Deinlein F, Ottensmeier H, Warmuth-Metz M, Soerensen N, Graf

N, Emser A, Pietsch T, Wolff JE, Kortmann RD, Kuehl J. Treatment of early childhood

medulloblastoma by postoperative chemotherapy alone N Engl J Med. 2005 Mar

10;352(10):978-86.

166.Sachivko NV, Konoplia NE, Petrovich SV, Sharak EV Role of adjuvant chemotherapy in

the treatment of medulloblastoma in children Vopr Oncol 2002; 48 (3): 318 – 21

105

167.Saran FH, Driever PH, Thilmann C, Mose S, Wilson P, Sharpe G, Adamietz IA, Bottcher

HD Survival of very young children with medulloblastoma (primitive neuroectodermal

tumor of the posterior fossa) treated with craniospinal irradiation Int J Radiat Oncol Biol

Phys; 42(5):959-67 1998

168.Sardinas, N., Marcos R., Pestana, EM, Vargas, J, Chi-Ramirez, D (1999) Tumors of the

posterior fossa in children. Rev Neurol 28: 1153-1158;

169.Sarkar C, Pramanik P, Karak AK, et al. Are childhood and adult medulloblastomas

different? A comparative study of clinicopathological features, proliferation index and

apoptotic index. J Neurooncol 2002;59:49-61.

170.Sawamura Y, Ikeda J, Ishii N, et al: Combined irradiation and chemotherapy using

ifosfamide, cisplatin, and etoposide for children with medulloblastoma/posterior fossa

primitive neuroectodermal tumor--results of a pilot study. Neurol Med Chir 36:632--638,

1996

171.Schuster JM, Friedman HS, Bigner DD: Therapeutic analysis of in vitro and in vivo brain

tumor models. Neurol Clin 9:375--382, 1991

172.Stavrou T, Bromley CM, Nicholson HS, Byrne J, Packer RJ, Goldstein AM, Reaman GH.

Prognostic factors and secondary malignancies in childhood medulloblastoma. J Pediatr

Hematol Oncol. 2001 Oct;23(7):431-6.

173.Stevenson KL, Pediatric brain tumors, J Neuroscience 1: 10-20, 2004

174.Strother D, Ashley D, Kellie SJ, et al. Feasibility of four consecutive high-dose

chemotherapy cycles with stem-cell rescue for paterns with newly diagnosed

medulloblastoma or supratentorial PNET after craniospinal radiotherapy: results of

collaborative study. J Clin Oncol 2001; 19 (10):2696 – 704,

175.Sutton L, Shut L: Cerebellar tumors. In: McLaurin R, Shut L, Venes J, Epstein F (eds)

Paediatric Neurosurgery: Surgery of the Developing Nervous System. WB Saunders,

Philadelphia pp 338-346, 1989

176.Taylor RE, Bailey CC, Robinson K, Weston CL, Ellison D, Ironside J, Lucraft H,

Gilbertson R, Tait DM, Walker DA, Pizer BL, Imeson J, Lashford LS; Results of a

randomized study of preradiation chemotherapy versus radiotherapy alone for

nonmetastatic medulloblastoma: The International Society of Paediatric Oncology/United

Kingdom Children's Cancer Study Group PNET-3 Study. J Clin Oncol. 2003 Apr

15;21(8):1581-91

177.Taylor RE, Bailey CC, Robinson KJ, Weston CL, Ellison D, Ironside J, Lucraft H,

Gilbertson R, Tait DM, Saran F, Walker DA, Pizer BL, Lashford LS Impact of

radiotherapy parameters on outcome in the International Society of Paediatric

106

Oncology/United Kingdom Children's Cancer Study Group PNET-3 study of

preradiotherapy chemotherapy for M0-M1 medulloblastoma. Int J Radiat Oncol Biol

Phys. 2004 Mar 15;58(4):1184-94.

178.Taylor RE, Bailey CC, Robinson KJ, Weston CL, Walker DA, Ellison D, Ironside J,

Pizer BL, Lashford LS. Outcome for patients with metastatic (M2-3) medulloblastoma

treated with SIOP/UKCCSG PNET-3 chemotherapy. Eur J Cancer. 2005 Mar;41(5):727-

34.

179.Tait DM, Thorton-Jones H, Bloom HJ, et al: Adjuvant chemotherapy for

medulloblastoma: the first multi-centre control trial of the International Society of

Paediatric Oncology (SIOP I). Eur J Cancer 26: 464 – 469, 1990

180.Thomas PR, Deutsch M, Kepner JL, Boyett JM, Krischer J, Aronin P, Albright L, Allen

JC, Packer RJ, Linggood R, Mulhern R, Stehbens JA, Langston J, Stanley P, Duffner P,

Rorke L, Cherlow J, Friedman HS, Finlay JL, Vietti TJ, Kun LE. Low-stage

medulloblastoma: final analysis of trial comparing standard-dose with reduced-dose

neuraxis irradiation. J Clin Oncol. 2000 Aug;18(16):3004-11

181.Thorne RN, Pearson ADJ, Nicoll JAR, Coakham HB, Oakhill A, Mott MG, Foreman NK.

(1994) Decline in incidence of medulloblastoma in children. Cancer 74: 3240–4.

182.Tornesello A, Mastrangelo S, Piciacchia D, Bembo V, Colosimo C, Di Rocco C,

Mastrangelo R Progressive disease in children with medulloblastoma/PNET during

preradiation chemotherapy Neurooncol 1999; 45 (2): 135-40.

183.van Eys J, Cangir A, Coody D, Smith B. MOPP regimen as primary chemotherapy for

brain tumors in infants. J Neurooncol 1985;3:237-44.

184.Van Eys J, Chen T, Moore T, Cheek W, Sexauer C, Starling C (1981) Adjuvant

chemotherapy for medulloblastoma and ependymoma using IV vincristine, intrathecal

methotrexate and intrathecal hidrocortizone: a Southwest Oncology group Study. Cancer

Treat Rep 65:681-684

185.Walter AW; Mulhern RK; Gajjar A; Heideman RL; Reardon D; Sanford RA; Xiong X;

Kun LE Survival and neurodevelopmental outcome of young children with

medulloblastoma at St Jude Children's Research Hospital. J Clin Oncol 1999

Dec;17(12):3720-8

186.Weil MD, Lamborn K, Edwards MS, Wara WM Influence of a child's sex on

medulloblastoma outcome. JAMA; 279(18):1474-6 1998.

187.White L, Kellie 5, Gray F, et al. Postoperative chemotherapy in children less than 4 years

of age with malignant brain tumors. Promising initial response to a VATOPEC-based

107

regimen: A study of the Australian and New Zealand Children's Cancer Study Group

(ANZCCSG). J Pediatr Hematol Oncol 1998:20:125-30.

188.Wolff JE; Huettermann U; Ritter J; Straeter R; Palm D; Ruebe C; Kraehling KH; Jurgens

H Medulloblastoma: experience of a single institution Klin Padiatr 1998 Jul-

Aug;210(4):234-8

189.Zeltzer PM, Boyett JM, Finlay JL et al. Metastasis stage, adjuvant treatment, and residual

tumor are prognostic factors for medulloblastoma in children: conclusion from the

Children’s Cancer Group 921 randomized phase III study. J Clin Oncol 1999; 17: 832 –

845

190.Zelzer P, Boyett J, Finlay JL et al. Tumor staging at diagnosis and therapy type for PNET

determine survival. Report from the Children’s Cancer Group CCG-921. Med Pediatr

Oncol 1995;25:238–245

191.Siegel S, Castellan NJ,Jr (1988) Nonparametric statistics for the Behavioral Sciences.

McGraw-Hill Book Company.

108

9. MOKSLINIŲ STRAIPSNIŲ DISERTACIJOS TEMA SĄRAŠAS

1. Rutkauskiene G, Labanauskas L Treatment of patients of high-risk group of

medulloblastoma with the adjuvant lomustine, cisplatin, and vincristine chemotherapy.

Medicina 2005, t. 41, Nr. 12. p. 1026 – 1034

2. Rutkauskiene G, Labanauskas L, Jarusevicius L The results of the treatment of childhood

medulloblastoma with radiotherapy at Kaunas University of Medicine Hospital in 1994 –

2000. Medicina 2006, t. 42, Nr. 1. p. 22 – 32

109

PRIEDAI1 priedas. Kombinuoto meduloblastomos gydymo ir stebėjimo planas

Operacija

1-2

KT,

MRT

Radioterapija

6 60 Gy naviko sričiai

30 Gy kraniospinalinė RT

VCR 1k/sav 6 injekcijos

KT,4 MRT

CCNU,6 CP,

VCR

Truk

mė

sava

itėm

is

CCNU,6 CP,

VCR

KT,MRT

6 CCNU,CP,

VCR

CCNU,6 CP,

VCR

KT,MRT

6 CCNU,CP,

VCR

CCNU,6 CP,

VCR

KT,MRT

6 CCNU,CP,

VCR

CCNU,6 CP,

VCR

110

CCNU (lomustinas) 75 mg/m 1 dieną per os, CP - Cisplatina 70 mg/m 1 dieną lašiniu būdu į veną su hiperhidratacija ir manitoliu, VCR – vinkristinas 1,5 mg/m (max-2 mg) 1,8, 15 dienomis į veną srove

111

2 priedas. Palaikomoji chemoterapija

Vardas, pavardė ______________________________________________________

Gimimo data______________________

Ūgis: __________ svoris: ___________ kūno paviršiaus plotas: ____________

Bloko numeris: _________

Cisplatina 70 mg/m2

CCNU 75mg/m2per os

Vinkristinas Vinkristinas Vinkristinas 1,5 mg/m2 iv 1,5 mg/m2 iv 1,5 mg/m2

__________ ___________ ____________1diena 8 diena 15 diena

Infuzija: 1200 ml/m2 per 12 val = ____________ml(5% Gliukozės tirpalas : NaCl 0,9 % = 1 : 1+ KCl 7,45 % 2,0 ml / 100ml = ____________ml+ magnio 20 % 1,2 ml / 100 ml ____________ml+Ca gliukonato 10 % 2,6 ml / 100 ml = ____________ml+ Manito 20 % 10 ml / 100 ml = ____________ml

CCNU 75 mg /m2 per os = _____________ mg

Vincristin 1,5 mg /m2 iv bolus(max. 2 mg) = _____________mg

Cisplatin 70 mg / m2 = ___________ mg

NaCl 0,9 % 70 ml / m2 per 6 val Pradžia 6 h po 1 infuzijos (paralelinės infuzijos) Manitas 20 % 40 ml / m2 į v. bolusu =

___________ ml

Infuzija: 2400 ml/m2 per 24 val = __________ml(5% Gliukozės tirpalas : NaCl 0,9 % = 1 : 1)+ KCl 7,45 % 2,0 ml / 100ml = __________ml+ magnio 20 % 1,2 ml / 100 ml = __________ml+Ca gliukonato 10 % 2,6 ml / 100 ml = __________ml

112

3 priedas. Toksiškumo kriterijai (PSO klasifikacija)

Kraujo tyrimaiLaipsnis 0 1 2 3 4

Hemoglobinas (g/l) Amžiausnorma > 100 80 - 100 65 - 79 < 65

Leukocitai (x10 9/l) > 4,0 3,0 – 3,9 2,0 – 2,9 1,0 – 1,9 < 1,0Granuliocitai (x 10 9/l) > 2,0 1,5 – 1,9 1,0 – 1,4 0,5 – 0,9 < 0,5Trombocitai (x 10 9/l) > 100 75 - 99 50 – 74,9 25 – 49,9 < 25

KlausaLaipsnis 0 1 2 3 4

Klausospajėgumas N

Asimptominis klausos

netekimas

Nedidelė hiperakuzija

Stiprus pažeidimas,

klausos aparato korekcija

Nekoreguo-jamas kurtumas

Audiometrija Nėra pažeidimo < 15 bB< 2kHz

16 – 30 dB< 2 kHz

31 – 60 dB< 2 kHz

60 dB< 2 kHz

NeurologijaLaipsnis 0 1 2 3 4

Centrinis Nėra Praeinantiletargija

Mieguistumas,dezorientacija

Mieguistumas, dezorientacija, haliucinacijos

Koma, traukuliai

Periferinis Nėra Parestezijos

Lengvos paresezijos,

nedidelis silpnumas

Neatsistatančios parestezijos, motorikos sutrikimas

Paralyžius

Infekcijos / KarščiavimasLaipsnis 0 1 2 3 4

Infekcijos Nėra Lengvos Vidutinės, a/b nereikalingi

Didelio 0

reikalingi a/b i/v

pavojingas sepsis,

hipotonijaKarščiavimas.

(0C) Nėra 37,1-38 38,1 - 40 > 40, < 24 h >40, > 24 h

InkstaiLaipsnis 0 1 2 3 4

Kreatininas N < 1,5 x N 1,5-3 x N 3,1-6 x N > 6 x N

Proteinurija (g/l) Nėra <3 3 - 10 > 10 Nefrotinissindromas

Hematurija Nėra Mikroskopinė Makroskopinė, be cilindrų

Makroskopinė,su cilindrais

Reikalinga transfuzija

Kretinino klirensas(ml/min)

> 90 60 - 89 40 - 59 20 - 39 <19

113

Pykinimas / vėmimasLaipsnis 0 1 2 3 4

Pykinimas Nėra Maitinimas pakankamas

Maitinimas sumažintas Nevalgo -

Vėmimas (per 24 val.) 0 1 2 - 5 6 - 10

>10, reikalingas parenterinismaitinimas

Bendriniai simptomaiLaipsnis 0 1 2 3 4Svorio

kritimas < 5 % 5 – 9,9 % 10 – 19,9 % > 20 % -

Alopecija Nėra Minimali, nepastebima Ryški, ribota Pilna, grįžtama Pilna,

negrįžtama

Gleivinės / virškinamasis traktasLaipsnis 0 1 2 3 4

Stomatitas, mukozitas Nėra Erozijos,

eritema

Skausmingoserozijos ir eritema,

gali pats valgyti

Plačios opos, eritema, tik

skystas maistas

Enterinis ar parenterinis maitinimas reikalingas

Diarėja (k/dieną) Nėra 2 - 3 4 – 6 arba naktinis

tuštinimasis7 - 9 arba išmatų

nelaikymas

>10 su krauju, reikalingi

parenteriniai skysčiai

Obstipacija Nėra Nedidelė Ryški Subileus Ileus > 96 val.

OdaLaipsnis 0 1 2 3 4

Odos pakenkimas Nėra Eritema

Pleiskanojimas,niežulys, vaskulitas

Šlapia deskvamacija,

išopėjimas

Eksfoliacinis dermatitas,

nekrozė

KepenysLaipsnis 0 1 2 3 4

Bilirubinas <1,25 x N 1,26-2,5xN 2,6-5 x N 5,1-10 x N > 10 x NALT/AST N <2,5 x N 2,6-5 x N 5,1-20 x N > 20 x N

PlaučiaiLaipsnis 0 1 2 3 4

Kvėpavimo sutrikimai Nėra

Nėra simptomų, patologinis kvėpavimo.

testas

Dusulys po didelio krūvio

Dusulys po normalaus

krūvio

Dusulys ramybėje

ŠirdisLaipsnis 0 1 2 3 4

Kardiomiopatija NėraAsimtominė, IF

sumažėja < 20 % N

Asimtominė, IF sumažėja > 20 %

N

Kompen-suojama vaistais

Refrakterinis širdiesnepa-

kankamumasKS/išmetimo

frakcija > 30 % 21 – 30 % 21 – 25 % 16 – 20 % < 16 %

114

4 priedas. Palaikomosios terapijos korekcija:

Kraujo tyrimas prieš bloko pradžią

Leukocitai < 2000/ mcl arba Atidėti mažiausiai 1 savaiteiNeutrofilai < 500 /mcl arba iki bus pasiekta apatinė normos ribaTrombocitai < 100 000/mcl

Kraujo tyrimas po bloko

Leukocitai < 500 /mcl arba CCNU sekančiame bloke Neutrofilai < 50 /mcl ir sepsis sumažinti iki 50 mg/m2

Pakartotinas kritimas, Cisplatina sekančiame blokenežiūrint į profilaktiką G-CSF sumažinti iki 50 mg/ m2

Trombocitai < 30 000/mcl ir CCNU sekančiame blokereikalinga substitucija sumažinti iki 50 mg/m2

Pakartotinas kritimas CCNU daugiau neduoti Trombocitų/leukocitų kritimas CCNU sekančiame bloke neduotiužtęsiantis terapiją daugiau 2 savaičių o paskui CCNU sumažinti iki 50 mg/m2

Pakartotinas kritimas CCNU nebeduoti

VCR neurotoksiškumas

Traukuliai per VCR infuziją VCR neduoti tame cikle, o paskui VCR sumažinti iki 1 mg/m2 Po pertraukos – 100 % dozėsAstenija, Raumenų silpnumas, dideli pilvo skausmai VCR iš bloko išbraukti

Inkstų funkcija prieš bloko pradžią

Kreatininas > 1,2 mg/dl arba 1 sav pertraukaKreatinino klirensas Radionuklidinis inkstų funkcijos < 80 ml/ min x 1,73 m3 ištyrimas Glomerulų filtracija Cisplatina keičiama į Karboplatiną > 60 ml/min x 1,73 m2 400 mg/m2

Glomerulų filtracija < 60 ml/min Platinos preparatų neskirti

Klausos pakenkimas:Klausos sutrikimas 1-3 kHz 16-30 db Cisplatina keičiama į karboplatiną 4-8 kHz > 40 db 400 mg/m2 1 – kHz > 30 db Platinos preparatų neskirti

Kūno svorio sumažėjimas > 10 % , CCNU mažinti iki 50 mg/m2lyginant su svoriu po spindulinės terapijosTolimesnis svorio kritimas Nuo CCNU atsisakyti

115

116

Documents

Vaikų meduloblastomos klinikinės eigos ypatumai, gydant radioterapija … · radioterapija ir palaikomąja chemoterapija Daktaro disertacija Biomedicinos mokslai, medicina (07 B)