V škole DMNS SINAPSAdrustvoneurologasrbije.org/sinapsa/SINAPSA_19_20.pdf · 2017-11-07 · Jesen/zima 2017. 19-20. broj Impulsivno-kompulsivna pona-šanja u Parkinsonovoj bolesti

Jesen/zima 2017.19-20. broj

Impulsivno-kompulsivna pona-šanja u Parkinsonovoj bolesti

Anticipacija kaobiološki fenomen

Prvi epileptički napad:Dijagnostički i terapijski pristup

Izveštaj sa V škole DMNS posve-ćene neuromišićnim bolestima

Toksične neuropatije

www.drustvoneurologasrbije.org

Stručni, informativni, komercijalni časopisSa

mo

za s

truč

nu ja

vnos

tDEC. 2017.

ISSN

221

7-98

79

SINAPSA

Mozak u plamenu – Da li se iza prve psihotične epizode krije ANTI – NMDAR encefalitis?

SINAPSA

Revijalni radTOKSIČNE NEUROPATIJE

Granična oblastMOZAK U PLAMENU – DA LI SE IZA PRVE PSIHOTIČ-NE EPIZODE KRIJE ANTI-NMDAR ENCEFALITIS?

Da li ste znali?

Revijalni radPRVI EPILEPTIČKI NAPAD: DIJAGNOSTIČKI I TERAPIJ-SKI PRISTUP

Prikaz slučajaSIRINGOMIJELIJA U LONGITUDINALNOM EKSTEN-ZIVNOM TRANSVERZALNOM MIJELITISU KOD BO-LESNIKA SA OBOLJENJEM IZ SPEKTRA NEUROMIJE-LITIS OPTIKA

Neurologija i umetnostPRIKAZ KNJIGE „ČOVEK KOJI JE POBRKAO SVOJU ŽENU SA ŠEŠIROM“ OLIVERA SAKSA

Istorija medicineISTORIJA NEUROENDOSKOPIJE U SVETU I KOD NAS

Doktorska disertacijaDUGOROČNA PROGNOZA BOLESNIKA SA AKUTNIMISHEMIJSKIM MOŽDANIM UDAROM LEČENIHTROMBOLITIČKOM TERAPIJOM

SADRŽAJ

4

13

22

28

31

37

34

IzveštajIZVEŠTAJ SA V ŠKOLE MLADIH NEUROLOGA SRBIJE

11

39

Obaveštenje o dobitniku stipendijeIZVEŠTAJ O DOBITNIKU STIPENDIJE „DR LAZA K. LAZAREVIĆ“ – BAYER 2016.

Prikaz slučajaINTRAKRANIJALNE CISTE I FOKALNA EPILEPSIJA: STUDIJA SLUČAJEVA I KONTROLA

Izlazni testNEUROMIŠIĆNE BOLESTI U KLINIČKOJ PRAKSI

Istorija medicineHENRI MOLEJSON (HM) – ČOVEK BEZ PAMĆENJA

5255

49

IzveštajIZVEŠTAJ SA EVROPSKE ŠKOLE DEČJE NEUROLOGIJE (BUDIMPEŠTA, 4–7. APRIL 2017.)

OglasROCHE

IzveštajIZVEŠTAJ SA SASTANKA O FOKALNOJ KORTIKALNOJDISPLAZIJI

Klinički asistent ukazujeIMPULSIVNO-KOMPULSIVNA PONAŠANJA U PAR-KINSONOVOJ BOLESTI

NajavaURGENTNE NEUROLOŠKE BOLESTI – DIJAGNOS-TIČKI POSTUPAK I LEČENJE

NajavaXI/XVII KONGRES NEUROLOGA SRBIJE SA MEĐUNA-RODNIM UČEŠĆEM

58

66

60

68

72RepetitorijumANTICIPACIJA KAO BIOLOŠKI FENOMEN

46

2

Stručni, informativni, komercijalni časopisDEC. 2017.

3528 55

CIP - Каталогизација у публикацијиНародна библиотека Србије, Београд 64ISSN 2217-9879

SINAPSA

Glavni i odgovorni urednik

Redakcijski odbor

Recenzenti

Recenzenti broja

Lektor za srpski i engleski jezik

Grafički dizajn

Tehnička podrška

Adresa Redakcije

Izdavačka delatnost Društva neurologa Srbije, Beograd

Časopis Društva mladih neurologa SrbijePrvi broj je štampan 2012. godine.

Olivera Tamaš

Tamara Švabić-MeđedovićAna KosaćStojan PerićAna Podgorac

Vladimir S. KostićRanko RaičevićDragoslav Sokić

Marija ŽarkovMarina SvetelNikola VojvodićIrena Dujmović BašuroskiZorica Stević

Aleksandra Mešter Trajković

Aniko Olah Lošonc

„Čikoš“ štamparija, Subotica

Sinapsa izlazi šestomesečno (dva dvobroja godišnje)u tiražu od 500 primeraka.Sinapsa je besplatna publikacija za stručnu javnost.Sva prava su zaštićena.Prijem rukopisa se vrši elektronski, putem imejl [email protected], naslovljeno„Rad Sinapsa“, uz napomenu u tekstu poruke zakoju rubriku se šalje.

Društvo neurologa SrbijeCrnotravska 17Poštanski pregradak 1211129 Beograd 102, Srbijawww.drustvoneurologasrbije.org

Milutin PetrovićSrđan LjubisavljevićMaja Stefanović BudimkićViktor Pasovski

IMPRESUM

Stručni, informativni, komercijalni časopis DEC. 2017.

3

Stručni, informativni, komercijalni časopis

UvodToksične neuropatije karakteriše oštećenje ve-ćeg broja perifernih nerava i one nastaju kao posledica korišćenja različitih lekova ili upotre-be hemijskih sredstava i industrijskih hemij-skih agenasa na radnom mestu ili u životnojokolini. Pojava toksične neuropatije je zavisna od doze i trajanja izlaganja ovim agensima. Ve-ćina simptoma nastaje subakutno i progredira u hronično stanje. Lekovi i toksini uzrokuju oko2–4% svih perifernih neuropatija (PN) [1].

Zbog toksičnog efekta različitih lekova ili he-mijskih agenasa može doći do: 1) oštećenja sa-mog tela neurona, najčešće u senzitivnim gan-glijama dorzalnih korenova – neuronopatije,2) segmentne demijelinizacije – mijeliniopatijeili švanopatije i 3) aksonske degeneracije. Dis-talna aksonopatija je najčešći patološki supstrat toksičnih PN. Senzorne neuronopatije sreću sekao komplikacija primene cisplatina, nitrofu-rantoina, izonijazida ili piridoksina, a mijelino-patije kao posledica terapije kardiološkim le-kovima, perheksilinom i amiodaronom ili usledizloženosti olovu i arseniku [2].

Simptomi bolestiPacijenti sa toksičnom PN se žale na postepenpočetak tegoba u vidu trnjenja, žarenja ili mra-vinjanja u stopalima. Kasnije se simptomi šireproksimalno i prisutni su u distribuciji „čara-pa i rukavica”. U nekim slučajevima pacijenti mogu razviti i mišićnu slabost, i to više distal-nih nego proksimalnih mišića, sa otežanim ho-dom. Bol takođe može biti dominantan simp-tom, kada treba razmišljati o neuropatiji tan-kih vlakana. Dodatno, mogu biti prisutni isimptomi autonomne disfunkcije.

Potreban je visok stepen kliničke sumnje da bise otkrila toksična etiologija PN. Započinjanje

terapije novim lekom u poslednjih nekolikonedelja ili meseci trebalo bi da pobudi sum-nju na toksičnu etiologiju.

Nakon akutnog izlaganja visokim dozama određenih štetnih agenasa, toksična etiologija PN se lakše ustanovi. Međutim, PN indukovane hemijskim agensima na radnom mestu su obič-no posledica dugotrajnog izlaganja niskim do-zama ovih agenasa i na njih se često i ne sumnja.

Toksične PN izazvane određenim agensima iz životne sredine se još ređe etiološki razjaš-njavaju, jer vrlo retko ulaze u diferencijalno-di-jagnostičko razmatranje lekara. U svakom slu-čaju, da bi se postavila dijagnoza toksične PNmoraju se isključiti sve druge diferencijalno-di-jagnostičke mogućnosti [3].

Neurološki nalazU neurološkom nalazu se obično registruje oš-tećenje senzibiliteta u distribuciji „čarapa i rukavica”, sniženi ili ugašeni Ahilovi refleksi, a utežim slučajevima i slabost distalnih mišića do-njih ekstremiteta. Ukoliko postoji oštećenjedorzalnih ganglija ili debelih mijelinizovanihvlakana, prisutna su oštećenja proprioceptiv-nog i vibracionog senzibiliteta sa ataksijom.Moguće su i pojedinačne lezije perifernih ilikranijalnih nerava, pre svega n. opticus-a. Mogubiti prisutni i znaci oštećenja centralnog nerv-nog sistema (CNS) nakon dužeg trajanja boles-ti ili čak u fazi oporavka.

Hemijski agensi koji dovode do pojave PNVeliki je broj različitih hemijskih agenasa kojidovode do pojave PN. Hemijski agensi kojinajčešće uzrokuju oštećenje perifernih nerava,njihova primena u industriji i tip PN kojuizazivaju su prikazani u Tabeli 1.

TalijumTalijum se koristi u proizvodnji stakla i metalnihlegura. Apsorbuje se preko kože, oralnim pu-tem i inhalacijom.

Akutno trovanje talijumom uzrokuje glavobo-lju, abdominalne bolove/kolike, vertigo, letar-giju, tremor, bolove i parestezije u distalnim

REVIJALNI RAD

Toksične neuropatije

Autor: Ana Nikolić Klinika za neurologiju, KCS, Beograd

DEC. 2017.

4


5

Tabela 1 – Spisak najčešćih industrijskih toksina koji izazivaju neuropatije

ja se nekoliko nedelja nakon intoksikacije. Ne-fropatija, anemija i hepatotoksičnost su sis-temske manifestacije. Autonomna disfunkcija takođe može biti deo kliničke prezentacije. Koristan znak intoksikacije talijumom je prisus-tvo erozija proksimalnih delova noktiju [4].

delovima ekstremiteta, što je praćeno slaboš-ću i atrofijom mišića.

Očuvani mišićni refleksi omogućavaju diferen-ciranje intoksikacije talijumom od Gijen-Bare-ovog sindroma (GBS). Alopecija je glavno kli-ničko obeležje intoksikacije talijumom i razvi-

Industrijski toksiniAkrilamid

Arsenik

Ugljen disul�d

Etilen oksid

n-heksan

Olovo

Živa

Metil n-butil keton

OrganohlorinOrganofosfatiPerhloroetilen

StirenTalijum

Toluen

Trihloroetan(metil hloroform)Trihloroetilen

Vinil hlorid

Ksilen

Tip PNSenzorimotorna, aksonalna

Senzorimotorna, aksonalno-demijelinizacionaSenzorimotorna, aksonalna

Senzorimotorna, aksonalna

Senzorimotorna, aksonalno-demijelinizacionaMotorna, aksonalno-demijelinizaciona

Motorna, aksonalna


Senzorimotorna, aksonalnaSenzorimotorna, aksonalnaSenzitivna, aksonalna

Senzitivna, aksonalnaSenzorimotorna, aksonalna




Senzitivna, aksonalna

Senzitivna, aksonalna

Upotreba u industrijiRudarstvo i izgradnja tunela, lepkovi, boje, pre-rada otpada, proizvodnja papira, industrija celu-loze, izrada fotogra�jaPesticidi, pigmenti, određene boje, morski plo-dovi, livnice, poluprovodnici, seča drvaIndustrija viskoze, eksplozivi, boje, konzervansi, tekstil, cement, lakoviSterilizacija medicinskih instrumenata, hemijski prekursorLepkovi, komponente nafte, lakova, sredstva za čišćenje metalaLemljenje, olovna sačma, ilegalno proizvedena alkoholna pića, insekticidi, skladišta baterija,to-pionice, livnice, olovne boje, olovno staklo, o-lovne cevi Naučni instrumenti, električna oprema, amalga-mi, izrada fotogra�ja, preparisanje životinja, tekstilna industrija, pigmenti Boje, lakovi, mastila koja se brzo suše, sredstva za čišćenje metala, sredstva za uklanjanje bojaInsekticidiInsekticidiHemijsko čišćenje, odmašćivači, tekstilna industrijaSastojak �berglasa, brodogradnja, poliester smolaRodenticidi, fungicidi, legure žive i srebra, pro-izvodnja sočiva, fotoelektrične ćelije, infracrve-ni optički instrumentiBoje, razređivači, lož ulje, sredstva za čišćenje, lakoviOdmašćivači, gorivo

Sredstvo za čišćenje, komponenta boja, rastva-rači gume, lakoviProizvodnja plastike, podne obloge, tapetarstvo,različiti aparati, ambalaža za pakovanjeFiksator uzoraka u patologiji, boje, lakovi, mas-tilo, lepkovi, cement


izloženost nižim dozama olova dovodi do dis-talne aksonalne PN. Bolesnici se najčešće žale na zamor, abdominalne bolove, probleme saspavanjem i tremor. S obzirom da pojava PN nije u direktnoj korelaciji sa nivoom olova u kr-vi, smatra se da u etiološkoj osnovi leži pore-mećaj metabolizma porfirina [9].

ArsenikArsenik se koristi kao pesticid, u industriji kože i zaštite drveta, kao i u topionicama. Kod pacije-nata sa keratozom se registruje značajno veća akumulacija arsenika u kosi i noktima u od-nosu na osobe bez keratoze [10]. Argininska varijanta P53 negativno utiče na reparacione kapacitete osoba izloženih arseniku, dovodeći do povećane akumulacije hromozomskih ab-normalnosti [11]. Akutna intoksikacija arseni-kom dovodi do hemoragijskog gastritisa i he-patocerebralnog sindroma, što je praćenoencefalopatijom.

OrganofosfatiOrganofosfati se koriste kao pesticidi, industrij-ske hemikalije i bojni otrovi. Uzrokuju pojavu muskarinskih i nikotinskih neželjenih efekata, znake oštećenja CNS i dovode do odložene pojave PN. Nakon izlaganja organofosfatimadolazi do inhibicije acetilholin esteraze (AChE)u plazmi. Kada dođe do inhibicije 50% AChE dolazi do autonomne disfunkcije, dok je inhi-bicija od 80% udružena sa mišićnom slabošću.

Odložena neurotoksičnost organofosfata se manifestuje pojavom aksonalne PN. Kod ovih bolesnika su inicijalni znaci inhibicije AChE obično odsutni ili sasvim blagi. Spasticitet i po-jačani mišićni refleksi se razvijaju 1–3 meseca nakon trovanja.

KsilenKsilen je organski rastvarač, koji je čest sastojak boja, a koristi se i u drugim industrijskim pro-cesima. Usled izlaganja ovom toksinu dolazi do dominantnog oštećenja vibracionog sen-zibiliteta [12]. Međutim, opisani su i slučajeviteške distalne, simetrične PN sa izraženim ste-penom mišićne slabosti posle izloženosti ovom toksinu. Smanjeno snabdevanje terminalnih

6

DimetilaminopropionitrilDimetilaminopropionitril (DMAP) se koristi kao katalizator u proizvodnji poliuretanske pene i akrilamidnih jedinjenja za fugovanje. Koristi se kao vodootporan agens pri izradi tunela i cevovoda. Izloženost ovom agensu u industri-ji dovodi do izražene urinarne i seksualne dis-funkcije, kao i do distalne senzitivne PN.

Ugljen disulfidUgljen disulfid se najčešće koristi za proizvod-nju viskoze. Ovaj neurotoksin dovodi do po-jave distalne motorne aksonalne PN čak i pri izloženosti niskim dozama ove supstance [5].

Etilen oksid (EtO)EtO se koristi za sterilizaciju u bolničkim uslovi-ma. Nakon dugotrajne izloženosti ovom agensujavljaju se simptomi PN kao što su trnjenje i slabost mišića ekstremiteta, grčevi u nogama ismetnje sa hodom. Smetnje obično prestaju ne-koliko meseci po prestanku izloženosti EtO [6].

ŽivaNeorganska živa se koristi u nekim industrijskimgranama i može dovesti do pojave PN sa češ-ćom zahvaćenošću motornih u odnosu na sen-zitivne nerve. Radnici izloženi isparenjima ne-organske žive tokom dužeg vremenskog peri-oda razvijaju mišićnu slabost, poremećaj koor-dinacije pokreta, tremor, oštećenje senzibilite-ta i pozitivan znak Babinskog. Takođe je opisanonekoliko bolesnika koji su razvili reverzibilnukliničku sliku sličnu amiotrofičnoj lateralnojsklerozi [7].

Organska živa se krivi za veći broj poznatih ekoloških katastrofa. Najčešći simptomi kod izloženih bolesnika su povišen prag bola i hi-perestezije na ekstremitetima u distribuciji „ča-rapa i rukavica” [8].

OlovoDve najčešće manifestacije intoksikacije olo-vom su encefalopatija kod dece i PN kod odras-lih. Akutna izloženost visokim dozama olova dovodi do pojave motorne PN sa minimalnim senzitivnim simptomima i čestom slabošću eks-tenzora šaka, tzv. visećim šakama. Hronična


7

nervnih završetaka hranljivim materijama mo-že dovesti do disfunkcije neurona kod ljudi iživotinja izloženih ovom rastvaraču [13].

PerhloroetilenPerhloroetilen (PERC) je agens koji se najčešćekoristi za hemijsko čišćenje. Hronična izlože-nost PERC može dovesti do pojave aksonalne PN sa dominantnim oštećenjem površinskog i vibracionog senzibiliteta, često praćenog bo-lom, sa oštećenjem senzitivnog dela n. trigemi-nus-a [14] i tremorom.

TrihloroetilenTrihloroetilen (TCE) se koristi kao odmašćivač u brojnim industrijskim procesima. Opisani su slučajevi bolesnika kod kojih je do intoksikacije TCE došlo usled dugogodišnje upotrebe kon-taminirane bunarske vode [15]. Ovi bolesnici su od simptoma imali hiperesteziju, trnjenje, mravinjanje, zamor, gubitak energije i somno-lenciju. Druga studija je pokazala postojanje subkliničkog oštećenja n. trigeminus-a [16].

Lekovi koji dovode do pojave PNOdređeni broj lekova, najčešće onih koji se ko-riste za terapiju malignih bolesti, srčanih obo-ljenja, HIV infekcije, kao i nakon transplantacijeorgana, imaju potencijal da uzrokuju PN. Veći-na PN uzrokovanih lekovima su dozno zavisne inakon prestanka njihove primene dolazi do po-boljšanja. Prisustvo bilo kakvog oblika PN prezapočinjanja terapije je bazičan faktor rizika.

Lekovi koji najčešće dovode do pojave PN, kao itip PN do koje dovode, prikazani su u Tabeli 2.

Antineoplastični lekovi

Cisplatin Cisplatin ima toksičan efekat na periferne nerve i smatra se da dovodi do disfunkcije voltažno zavisnih Na+ kanala [17], sa posledičnom po-javom hiperekscitabilnosti aksona, repetitivnih pražnjenja i oksidativnog stresa.

Klinički, dolazi do distalnog oštećenja senzibi-liteta i u težim slučajevima do ataksije. Uprkos prekidu terapije može se nastaviti pogoršanje

Tabela 2 – Neuropatije kao posledica upotrebe različitihlekova

LekoviKardiovaskularni lekoviStatiniAmiodaronHidralazinPerheksilin

HemoterapeuticiVinkristinDocetakselPaclitakselCisplatinOksaliplatinBortezomid

TalidomidAntimikrobni lekoviIzoniazid

Etambutol

LinezolidMetronidazolNitrofurantoinHloramfenikolDapsonFluorohinolonioralno ili paren-teralnoInhibitori nukleo-zidne reverznetranskriptazeImunosupresiviInhibitori TNF alfaLe�unomidOstali lekoviCimetidinDisul�ramIzoniazidZlato

LitijumAzot oksidFenitoinPiridoksin

Tip PN

Senzitivna, aksonalnaSenzitivna, demijelinizacionaSenzitivna, aksonalnaSenzorimotorna,demijelinizaciona

Senzitivna, aksonalnaSenzorimotorna, aksonalnaSenzorimotorna, aksonalnaSenzitivna, aksonalnaSenzitivna, aksonalnaBolna senzitivna neuronopatija, neuropatija tankih vlakanaSenzitivna neuronopatija

Senzitivna, aksonalna, ponekad bolnaSenzitivna, aksonalna;optička neuropatijaSenzitivna, aksonalnaSenzitivna, aksonalnaSenzorimotorna, aksonalnaSenzitivna, aksonalnaMotorna, aksonalnaSenzitivna, aksonalna

Senzitivna, bolna neuropatija tankih vlakana

Senzitivna, aksonalnaMotorna, aksonalna

Motorna, aksonalnaMotorna, aksonalnaSenzitivna, aksonalnaSenzorimotorna, aksonalno-demijelinizacionaSenzorimotorna, aksonalnaSenzitivna, aksonalnaSenzitivna, aksonalnaSenzitivna, aksonalna


Imunomodulatorni lekoviIzvesni imunomodulatorni lekovi mogu doves-ti do pojave imunski posredovane demijelini-zacione PN u formi GBS ili hronične inflama-torne demijelinizacione poliradikuloneuropa-tije (CIDP). Izolovana obustava ovakvih lekova nije dovoljna za poboljšanje stanja, već dodat-na terapija, najčešće terapijske izmene plazme (TIP), intravenski imunoglobulini (IVIG) ili kor-tikosteroidi.

Antagonisti faktora nekroze tumora-alfa, tzv.TNFα

Antagonisti TNFα se koriste u terapiji određenih grupa bolesnika sa inflamatornim bolestima zglobova ili creva, kao i kod bolesnika sa psori-jazom. U ovu grupu lekova spadaju monoklon-ska antitela infliksimab i adalimumab, kao i solubilni fuzioni protein etanercept. Ovi lekovi dovode do pojave inflamatorne demijelinizaci-one PN, koja nastaje brzo po započinjanju tera-pije i nakon obustave leka ne dolazi do spon-tanog oporavka [22].

Interferon alfa (IF-α)IF-α se koristi u terapiji određenih virusnih in-fekcija (hepatitis C) i malignih bolesti (najčešće malignog melanoma). IF-α izuzetno retko dovodi do pojave demijelinizacione PN, koja povoljno terapijski reaguje na primenu kor-tikosteroida, TIP ili IVIG [23].

Interferon beta (IF-β)IF-β se primenjuje u terapiji multiple skleroze i veoma retko dovodi do nastanka imunski posredovane demijelinizacione PN, u formi CIDP [24].

Imunosupresivni lekoviImunosupresivni lekovi su najčešće indikovani kod pacijenata nakon transplantacije organa, kao i kod autoimunih bolesti. Takrolimus i cik-losporin A retko dovode do pojave PN, koja je češće demijelinizaciona i sa najprominentnijim senzitivnim simptomima [25], ali je opisana i aksonalna forma PN.

8

simptoma PN. Neurofiziološkim pregledom se potvrđuje postojanje senzitivne neuronopatije.

Vinkristin Dokazano je da različiti vinca alkaloidi (vinkris-tin, vinblastin, vindesin, vinorelbin i vinflunin) dovode do pojave PN. Vinkristin je najtoksičniji od svih navedenih lekova jer ometa aksonskitransport, što rezultuje pojavom distalne sen-zorimotorne, više senzitivne PN. Vinkristin čes-to dovodi do pojave PN kada se primenjuje uuobičajenim dozama, ali retko dovodi do težeonesposobljenosti unutar prvih nekoliko me-seci terapije [18].

Taksol Taksol, kao i ostali lekovi iz ove grupe, mogu dovesti do oštećenja samog tela neurona, naj-češće u senzitivnim ganglijama, ili aksona ili i jednog i drugog. Senzorna neuropatija blažeg stepena dijagnostikuje se kod 85% bolesnika. Samo kod 2% bolesnika registruje se teži oblik polineuropatije [19].

Bortezomib i talidomidBortezomib i talidomid se koriste u terapiji mul-tiplog mijeloma. Kombinovana hemioterapijasa ova dva leka ima veći rizik od razvoja PN nego upotreba pojedinačnih lekova. PN uzrokovana bortezomibom se javlja kod čak 75% bolesnika, a teške forme bolesti su prisutne kod oko 30% ovih pacijenata [20]. Oba leka najčešće dovode do pojave dominantno senzorne neuropatije.

Antibiotici

Izoniazid Izoniazid dovodi do pojave dozno zavisne sen-zitivne aksonalne PN. U cilju prevencije PN uz-rokovane ovim lekom ordinira se vitamin B6 u dozi od 50 do 100mg.

NitrofurantoinNitrofurantoin je antibiotik koji se najčešće ko-risti za lečenje urinarnih infekcija. Ovaj lek ret-ko dovodi do pojave PN, koja je najčešće doznozavisna senzorimotorna i aksonalna, ali su opi-sani i slučajevi neuropatije tankih vlakana [21].


9

Ostali lekoviPiridoksinU slučajevima intoksikacije piridoksinom pr-venstveno dolazi do oštećenja tela senzitivnih neurona u senzitivnim ganglionima [26]. Usled toga dolazi do senzitivne PN ili neuronopatije sa ataksijom. Oštećenje proprioceptivnog sen-zibiliteta je obično izraženije nego oštećenje senzibiliteta za bol i temperaturu. Često dolazi do afekcije i Gaserovog gangliona istovremeno sa ganglionima dorzalnih korenova, usled čega može biti prisutna i utrnutost lica. Snaga mišića je najčešće očuvana, a mišićni refleksi mogu biti ugašeni.

StatiniStatini su hipolipemici i, u prvom redu, simvas-tatin, pravastatin i fluvastatin mogu dovesti do pojave senzorimotorne PN, naročito nakon duže upotrebe leka, a do oporavka najčešće dolazi po obustavi terapije [27].

LevodopaLevodopa se koristi u terapiji Parkinsonove bolesti. Tek skoro je primena ove terapije do-vedena u vezu sa pojavom PN, jer je vrednost kumulativne doze leka bila u jasnoj korelaciji sa povišenim vrednostima metilmalonične kiseline i homocisteina, kao i sa sniženim vred-nostima vitamina B12 [28]. Po pravilu je to sub-akutna ili hronična senzorimotorna aksonalna PN, udružena sa deficitom vitamina B12 i/ili vitamina B6. U poslednjih nekoliko godina, od kada se koristi kontinuirana intraduodenalna terapija primenom levodope/karbidope u vidu intestinalnog gela kod pacijenata u odmakloj formi Parkinsonove bolesti, evidentirana je ve-ća učestalost polineuropatija [29].

AmiodaronAmiodaron je antiaritmik, koji retko dovodi do pojave PN [30], najčešće udruženo sa ataksi-jom i tremorom.

Inhibitori nukleozidne reverzne transkrip-taze (NRTI) NRTI se koriste kao deo antiretroviralne tera-pije HIV infekcije i često mogu doprineti nas-tanku PN kod bolesnika sa HIV. PN je kod ovih

bolesnika multifaktorijalna i na njenu pojavu, pored terapije, utiču i nizak broj CD4+ ćelija, prisustvo tumora i konzumiranje alkohola. Ova forma PN se klinički prezentuje kao bolna, senzitivna neuropatija sa čestom afekcijom i tankih vlakana.

Diferencijalna dijagnoza toksičnih PNKod postojanja sumnje na toksičnu PN, neop-hodno je uvek isključiti sve druge moguće eti-ološke faktore pre nego što se PN proglasi tok-sičnom, čak i kada postoje jasni anamnestički podaci o izloženosti nekom toksičnom agensu. Najčešće diferencijalno-dijagnostički dolaze u obzir etilična, dijabetesna, uremijska, metabo-ličke, nutritivne, paraneoplastične PN i PN ud-ružena sa deficitom vitamina B12. Takođe, tre-ba razmišljati i o GBS, CIDP, amiotrofičnoj late-ralnoj sklerozi, Lambert-Itonovom mijastenič-nom sindromu i mijasteniji gravis.

TerapijaToksične PN su obično blage i sa predominant-nim senzitivnim simptomima i obično ne zah-tevaju neku specifičnu terapiju osim prekida-nja izloženosti toksinu ili leku koji je doveo do pojave PN. Važno je savetovati prekid konzumiranja alkohola, jer alkohol značajnodoprinosi oštećenju nerava kod osoba izlože-nih toksinima ili lekovima, čak i u uslovima konzumiranja umerene količine alkohola. Uko-liko su tegobe izraženije i zahtevaju određe-nu terapiju savetuju se različite farmakološkei nefarmakološke mere.

Farmakološke mere lečenja intoksikacije teš-kim metalima obuhvataju primenu različitih helatora, najčešće dimerkaprola (BAL), dimer-kaptosukcinične kiseline (DMSA), dimerkapto-propan sulfonata (DMPS), D-penicilamina i eti-len-diamin-tetra sirćetne kiseline (EDTA).

Simptomatska terapija svih toksičnih neuropa-tija obuhvata terapiju bola i neprijatnih senzi-tivnih senzacija tricikličnim antidepresivima,antiepilepticima, opijatima ili kapsaicin kre-mom lokalno. Takođe je zapažen povoljan uči-nak alfa-lipoične kiseline [31], koja deluje kao helator i oslobađa od slobodnih radikala, a


25. De Weerdt A, Claeys KG, De Jonghe P, Ysebaert D, Chapelle T, Roeyen G, et al. Tac-rolimus-related polyneuropathy: case report and review of the literature. Clin Neurol Neurosurg. 2008; 110: 291–4.26. Schaumburg HH, Spencer PS. The neurology and neuropathology of the occu-pational neuropathies. J Occup Med. Nov 1976;18(11): 739–42.27. Corrao G, Zambon A, Bertù L, Botteri E, Leoni O, Contiero P. Lipid-lowering drugs prescription and the risk of peripheral neuropathy an exploratory case-control study using automated databases. J Epidemiol Community Health, 2004; 58: 1047–51.28. Toth C, Breithaupt K, Ge S, Duan Y, Terris JM, Thiessen, A et al. Levodopa, Meth-ylmalonic acid, and Neuropathy in Idiopathic Parkinson disease, ANN Neurol. 2010; 67: 28–36.29. Muller T, Van Laar T, Cornblath D R., Odlin P, Klostermann F, Ebersbach G et al. Peripheral neuropathy in Parkinson’s disease: Levodopa exposure and implications for duodenal delivery, Parkinsonism and Related Disorders, 2013; 19 501–507.30. Orr CF, Ahlskog JE. Frequency, characteristics, and risk factors for amiodarone neurotoxicity. Arch Neurol. 2009; 66: 865–9.31. Halat KM, Dennehy CE. Botanicals and dietary supplements in diabetic peripher-al neuropathy. J Am Board Fam Pract. Jan-Feb 2003; 16(1): 47–57.32. Argyriou AA, Chroni E, Koutras A, et al. Vitamin E for prophylaxis against chemo-therapy-induced neuropathy: a randomized controlled trial. Neurology. Jan 11 2005; 64(1): 26–31.33. Halat KM, Dennehy CE. Botanicals and dietary supplements in diabetic peripher-al neuropathy. J Am Board Fam Pract. Jan-Feb 2003; 16(1): 47–57.34. Flora SJS, Pande M, Bhadauria S, Kannan GM. Combined administration of tau-rine and meso 2,3-dimercaptosuccinic acid in the treatment of chronic lead intoxi-cation in rats. Human and Experimental Toxicology, 2004; 23(4): 157–166.35. Caylak E, Aytekin M, Halifeoglu I. Antioxidant effects of methionine, α-lipoic acid, N-acetylcysteine and homocysteine on lead-induced oxidative stress to erythrocytes in rats. Experimental and Toxicologic Pathology. 2008; 60(4–5): 289–294.36. Kannan GM, Flora SJS. Combined administration of N-acetylcysteine and monoisoamyl DMSA on tissue oxidative stress during arsenic chelation therapy. Bio-logical Trace Element Research, 2006; 110(1): 43–59.37. Becker A, Soliman K. The role of intracellular glutathione in inorganic mercu-ry-induced toxicity in neuroblastoma cells. Neurochemical Research, 2009; 34(9): 1677–1684.38. Li Y-F, Dong Z, Chen C, et al. Organic selenium supplementation increases mer-cury excretion and decreases oxidative damage in long-term mercury-exposed residents from Wanshan, China. Environmental Science & Technology, 2012; 46: 11313–11318.

10

opisuje se poboljšanje simptoma PN i nakonterapije vitaminom E [32], omega-6 masnimkiselinama (gama linoleinskom i linoleinskom) [33], taurinom [34], metioninom [35], N-acetil-cisteinom [36], glutationom [37] i selenom [38].

ZaključakToksične neuropatije predstavljaju grupu neu-ropatija, koja nije retka, ali se veoma retko di-jagnostikuje, verovatno zbog toga što se retko misli na ovu grupu neuropatija i zbog toga što je nekada teško utvrditi izloženost potencijal-no štetnom agensu. Rana dijagnostika ovih neuropatija je od presudnog značaja za dalje uspešno lečenje.

Reference1. Pratt RW, Weimer LH. Medication and toxin-induced peripheral neuropathy. Semin Neurol. 2005; 25: 204–16.2. Barton A, McLean B. An unusual case of peripheral neuropathy possibly due to arsenic toxicity secondary to excessive intake of dietary supplements. Ann Clin Bi-ochem. May 29 2013.3. Vegosen L, Davis MF, Silbergeld E, Breysse PN, Agnew J, Gray G, et al. Neurologic symptoms associated with cattle farming in the agricultural health study. J Occup Environ Med. 2012; 54(10): 1253–8.4. Wadia RS, Sadagopan C, Amin RB, Sardesai HV. Neurological manifestations of organophosphorous insecticide poisoning. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1974; 37: 841–7.5. Ruijten MW, Salle HJ, Verberk MM. Verification of effects on the nervous system of low level occupational exposure to CS2. Br J Ind Med. 1993; 50(4): 301–7.6. Schroder JM, Hoheneck M, Weis J, Deist H. Ethylene oxide polyneuropathy: clini-cal follow-up study with morphometric and electron microscopic findings in a sural nerve biopsy. J Neurol. 1985; 232(2): 83–90.7. Adams CR, Ziegler DK, Lin JT. Mercury intoxication simulating amyotrophic lateral sclerosis. JAMA, Aug 5 1983; 250(5): 642–3.8. Yoshida Y, Kamitsuchibashi H, Hamada R, et al. Truncal hypesthesia in patients with Minamata disease. Intern Med. 1992; 31(2): 204–7.9. Thomson RM, Parry GJ. Neuropathies associated with excessive exposure to lead. Muscle Nerve, 2006; 33(6): 732–41.10. Ghosh P, Banerjee M, de Chaudhuri S, Chowdhury R, Das JK, Mukherjee A, et al. Comparison of health effects between individuals with and without skin lesions in the population exposed to arsenic through drinking water in West Bengal, India. J Expo Sci Environ Epidemiol. 2007; 17: 215–23.11. de Chaudhuri S, Kundu M, Banerjee M, Das JK, Majumdar P, Basu S, et al. Arse-nic-induced health effects and genetic damage in keratotic individuals: Involvement of p53 arginine variant and chromosomal aberrations in arsenic susceptibility. Mu-tat Res. 2008; 659: 118–25.12. Demers RY, Markell BL, Wabeke R. Peripheral vibratory sense deficits in sol-vent-exposed painters. J Occup Med. 1991; 33(10): 1051–4.13. Padilla SS, Lyerly DP. Effects of p-xylene inhalation on axonal transport in the rat retinal ganglion cells. Toxicol Appl Pharmacol. Dec 1989; 101(3): 390–8.14. Juntunen J, Antti-Poika M, Tola S, Partanen T. Clinical prognosis of patients with diagnosed chronic solvent intoxication. Acta Neurol Scand. 1982; 65(5): 488–503.15. Bernad PG, Newell S, Spyker DA. Neurotoxicity and behavior abnormalities in a cohort chronologically exposed to trichloroethylene. Vet Hum Toxicol. 1987; 29: 475.16. Feldman RG. Neurotoxic effects of trichloroethylene in drinking water. In: Isaac-son RL, Jensen KF, eds. The Vulnerable Brain and Environmental Risks: Toxins in Air and Water. Vol 3. Plenum Press; 1994.17. Park SB, Lin CS, Krishnan AV, Goldstein D, Friedlander ML, Kiernan MC. Dose ef-fects of oxaliplatin on persistent and transient Na+ conductances and the develop-ment of neurotoxicity. PLoS One 2011;6:e18469.18. Pal PK. Clinical and electrophysiological studies in vincristine induced neuropa-thy. Electromyogr Clin Neurophysiol 1999; 39: 323–30. 19. Krzysztof Brzeziński. Chemotherapy-induced polyneuropathy. Part I. Pathophys-iology Wspolczesna Onkol. 2012; 16: 72–78.20. Argyriou AA, Iconomou G, Kalofonos HP. Bortezomib-induced peripheral neu-ropathy in multiple myeloma: a comprehensive review of the literature. Blood, 2008; 112: 1593–9.21. Tan I, Polydefkis J, Ebenezer G, Hauer P, McArthur J. Peripheral Nerve Toxic Effects of Nitrofurantoin. Arch Neurol. 2012; 69: 265–268.22. Lozeron P, Denier C, Lacroix C, Adams D. Long-term course of demyelinating neuropathies occurring during tumor necrosis factor-α-blocker therapy. Arch Neu-rol. 2009; 66: 490–7.23. Okanoue T, Sakamoto S, Itoh Y, Minami M, Yasui K, Sakamoto M, et al. Side effects of high dose interferon therapy for chronic hepatitis. C. J Hepatol. 1996; 25: 283–91.24. Pirko I, Kuntz NL, Patterson M, Keegan BM, Weinshenker BG, Rodriguez M. Con-trasting effects of IFN beta and IVIG in children with central and peripheral demyeli-nation. Neurology, 2003; 60: 1697–9.


11

Predsednice Organizacionog odbora Škole,asist. dr Ivana Basta sa Klinike za neurologiju KCS, dr Olivera Tamaš iz Opšte bolnice Subo-tica i sekretar Škole Stojan Perić sa Klinike zaneurologiju KCS, pobrinuli su se da organiza-cija i realizacija Škole proteknu u najboljem re-du i raspoloženju.

Prilikom pripreme Škole zadat je cilj da se sluša-ocima približe dileme koje imamo u dijagnos-tici i lečenju neuromišićnih oboljenja, a isto ta-ko i da se ponude rešenja za neke od njih – da-nas, nakon završetka Škole, složili smo se da jecilj ostvaren.

U uvodnoj reči profesorka Dragana Lavrnić is-takla je da je ova oblast neurologije u posled-njoj deceniji doživela pravu ekspanziju novih otkrića, počev od novih imunoloških i genet-skih testova koji nam služe u potvrdi dijagnoza bolesti, preko novih elektrofizioloških metoda i utvrđenih dijagnostičkih kriterijuma za pojedi-ne entitete, pa do uvođenja novih lekova u okvi-ru imunološke, genske i palijativne terapije koja je donedavno bila imaginacija, a sada postaje realnost ili čak svakodnevna klinička rutina.

Radi što boljeg sagledavanja patologije pro-gram Škole je podeljen u pet sesija. U Školi je učestvovalo 16 predavača i 31 prezenter – speci-jalizanti iz svih univerzitetskih gradova u Srbiji.

Odabrani su klasični oblici amiotrofične lateral-ne skleroze sa prikazima tipičnih slučajeva, di-ferencijalnom dijagnozom ove bolesti sa prika-zima nekih dijagnostičkih zamki i lečenje. Na-dalje, prikazane su varijante kliničke ekspre-sije stečene autoimune mijastenije gravis sa prikazima tipičnih pacijenata i najčešće dijag-nostičke greške sa kojima se susrećemo u kli-ničkom radu, a dat je i prikaz osnovnih terapij-skih smernica u lečenju ove bolesti.

Takođe su prikazane i kliničke karakteristike najčešćih mišićnih distrofija odraslih, miotonič-ne distrofije tip 1 i 2, kao i najčešćih udno-po-jasnih mišićnh distrofija, uz prikaze tipičnih slu-čajeva, a takođe i najčešće i neke manje česteneuropatije, sa osvrtom na vodiče u njihovojdijagnostici i terapiji.

U organizaciji Društva neurologa Srbije, na Pa-liću je 14. i 15. oktobra 2016. godine održana jubilarna, „V škola mladih neurologa Srbije“, ovaj put posvećena neuromišićnim bolestima, a pod nazivom „Neuromišićne bolesti u klinič-koj praksi – Izazovi u dijagnostici i lečenju“.Rukovodioci Škole bili su: prof. dr Dragana Lavr-nić sa Klinike za neurologiju Kliničkog centraSrbije i prof. dr Vesna Martić sa Klinike za neuro-logiju Vojnomedicinske akademije. Dvodnev-ni skup, koji je održan u turističkom kompleksu na jezeru Palić, otvorio je predsednik Društva neurologa Srbije, prof. dr Ranko Raičević, is-takavši kako je Škola posvećena mladim neu-rolozima bez lažne skromnosti najbolji vid edu-kacije na ovim prostorima, ne samo u oblasti neuronauka, nego i biomedicine uopšte.

IZVEŠTAJ

Izveštaj sa V škole mladih neurologaSrbije


12

Polaznici i predavači „V škole mladih neurologa Srbije”


13

UvodPojava prvog epileptičkog napada predstavlja dramatičan događaj kako za osobu kojoj se de-sio, tako i za ljude u neposrednom okruženju ili članove porodice, naročito ukoliko su bili sve-doci same epizode. Zbrinjavanje i dijagnostika osoba koje su imale prvi epileptički napad je relativno česta situacija u svakodnevnoj kli-ničkoj praksi. Ukoliko se posle jednog takvog događaja pacijent obrati za medicinsku po-moć, lekar mora da odredi potencijalni uzrok (postojeću bolest ili provokacioni faktor) i da donese odluku o tome da li je i koja terapija potrebna. Uopšteno, odluka o daljem lečenju se bazira na inicijalnoj kliničkoj proceni i na re-zultatima predstojećih ispitivanja, prvenstve-no na EEG i MR nalazu. Od prvorazrednog jeznačaja razlikovati epileptičke napade od ne-epileptičkih napada kakvi su konvulzivna sin-kopa i napadi provocirani metaboličkim i/ilitoksičnim činiocima, s obzirom na to da oni ne-maju medicinske i socijalne konsekvence hro-nične epilepsije [1]. Posle inicijalnog zbrinjavanja i dijagnostičke obrade pacijenta sa prvim epileptičkim napa-dom (Tabela 1) lekar mora da donese tešku odluku: da li da preporuči uzimanje antiepilep-tičkih lekova (AEL) ili ne. Takva jedna odluka u sebi sadrži različite i važne aspekte, kao što su procena verovatnoće i moguće posledice po-jave novog napada, efikasnost i izbor AEL u od-nosu na posebne potrebe pacijenta i potenci-jalne rizike vezane za hroničnu antiepileptičku terapiju [2].

REVIJALNI RAD

Prvi epileptički napad: Dijagnostički i tera-pijski pristup

Autor: Nikola VojvodićKlinika za neurologiju, KCS, Beograd

Posle svakog teoretskog predavanja o određe-nom entitetu prikazani su tipični slučajevi bo-lesti, a kasnije i oni manje tipični, koji nam u radu često predstavljaju značajan problem, a koji su posebno istaknuti u poslednjoj sesiji pod nazivom „Zamke“. Od svega navedenog možda su najveću vrednost ipak imali video prikazi pacijenata iz bogate arhive III kliničkog odeljenja Klinike za neurologiju Kliničkog cen-tra Srbije, te su nam do sada neviđeni patološki entiteti ilustrovani na najbolji mogući način. U ovogodišnjoj školi mladih neurologa Srbijeučestvovalo je više od 200 polaznika. Sudi-onici stručnog skupa su najvećim delom bili kolege i koleginice iz Srbije, ali na naše veli-ko zadovoljstvo, velikim delom i iz zemalja uokruženju. Sve to potvrđuje kako interesovanjeza Školu iz godine u godinu raste, što nas is-kreno raduje. Neformalno druženje svih polaz-nika omogućeno je tokom svečane večere kojaje održana na Majkinom salašu, gde su po-laznici Škole imali prilike da uživaju uvojvođanskim specijalitetima.

Školu neuromišićnih bolesti podržale su broj-ne farmaceutske kompanije, kojima se i ovomprilikom iskreno zahvaljujemo, istakavši činje-nicu da bez njihove pomoći realizacija V školene bi bila moguća.

Tradiciju nastavljamo već sledeće godine, kadaćemo izučavati urgentnu neurologiju. Vidimo se!

Društvo neurologa Srbije


Kod preostalih pacijenata je veoma važno na osnovu inicijalne procene razlikovati one koji su imali akutni simptomatski ili provocira-ni napad (oko 10%) od onih koji su imali prvi spontani napad i kojih je oko 20% [4]. Akutni simptomatski napadi predstavljaju napade koji se javljaju u sklopu akutno nastalih lezi-ja mozga, odnosno sedam dana od nastanka moždanog udara ili traumatske lezije mozga ili tokom trajanja infekcije centralnog nervnog sistema (meningoencefalitis). Iako je rizik od pojave novih napada kod ovih bolesnika mali (oko 30%), njihov medicinski značaj se ogle-da u činjenici da se oni uglavnom javljaju kod osoba mlađih od 65 godina (2/3) i da je rizik od mortaliteta unutar prvih 30 dana sko-ro devet puta veći u odnosu na pacijente sa prvim spontanim epileptičkim napadom [7].

Provocirani napadi su izazvani poznatim sistem-skim, metaboličkim, medikamentnim i toksič-nim faktorima koji imaju epileptogeno dej-stvo (Tabela 2). Po pravilu se radi o generali-zovanim konvulzivnim, retko fokalnim napadi-ma (npr. hipoglikemija). Prepoznavanje ovih napada je veoma važno pošto oni nemaju medicinske i socijalne konsekvence epileptič-kih napada i terapijski pristup se bazira na uk-lanjanju neposrednog provokacionog faktora. Primena AEL je u nekim situacijama opravdana tokom ograničenog vremenskog perioda, na primer u slučajevima rekurentnih provocira-nih napada, odnosno ponavljanih (čestih) eks-pozicija provocirajućem faktoru [8].

14

Tabela 1 – Inicijalna dijagnostička obrada bolesnika sa prvim epileptičkim napadom

Tabela 2 – Najčešći uzroci provociranih napada

Uzimanje detaljnih anamnestičkih i heteroanam-nestičkih podataka o: i) kliničkoj prezentaciji napada; ii) mogućim provocirajućim faktorima (Tabela 2); iii) eventualnom postojanju blagih i za pacijenta irelevantnih simptoma kao što su olfak-tivne halucinacije, fenomeni „već viđenog”, krat-kotrajni „prekidi filma”, epigastrične senzacije itd.Neurološki i somatski pregled, uključujući i pre-gled kardiologa i EKG.Laboratorijske analize krvi i urina, uključujući i toksikološke analize tamo gde je indikovano.Neurofiziološka obrada: i) standardni EEG u us-lovima budnosti i ii) EEG posle deprivacije spa-vanja.Neuroradiološka obrada: i) kompjuterizovana to-mografija (CT) i ii) magnetna rezonanca (MR) en-dokranijuma.

Alkoholni apstinencijalni sindromNaglo ukidanje benzodijazepina ili barbiturataMetabolički poremećaji (hipoglikemija, hiper-glikemija, hiponatrijemija, hipokalcemija)Zloupotreba različitih supstanci (kokain, amfeta-mini, fenciklidin)Pojedini lekovi (tramadol, teofilin, imipenem, bu-ropion, klozapin)

Epileptički napad kao izolovan događajBlizu 10% ljudi u opštoj populaciji ima bar jedan,a oko 5% više epileptičkih napada u toku svogživota [3]. Većina ljudi (oko 70%) koja se prvi putobraća za medicinsku pomoć zbog epileptič-kog napada imala je ranije jedan ili više napada,i oni zapravo imaju neprepoznatu hroničnu epi-lepsiju [4]. Nije neobično da se pacijenti obrate lekaru tek posle prvog generalizovanog to-ničko-kloničkog napada, a da prethodno nisu pridavali značaj pojavi jutarnjih mioklonizama, ugrizima jezika u toku spavanja, kratkotrajnim „prekidima filma“, fenomenima „već viđenog“ ili iznenadnim epigastričnim senzacijama sa mig-racijom ka sredogruđu. Zato je važno da se paž-ljivim uzimanjem anamneze i postavljanjemciljanih pitanja uz korišćenje adekvatnog voka-bulara identifikuje ova kategorija bolesnika kodkojih je indikovano uvođenje AEL [1].

Posle dva neprovocirana epileptička napada koja su se javila u razmaku većem od 24h, rizik od pojave novih napada je veći od 60% i is-punjeni su kriterijumi za dijagnozu hronične epilepsije. S druge strane, višestruke napade unutar 24-časovnog perioda treba posma-trati kao jedan izolovani epileptički napad i u odsustvu neurofizioloških i/ili radioloških markera epilepsije ne treba uvoditi AEL [5,6].

taka o prethodnoj leziji mozga i u kontekstu normalnog neurološkog nalaza i urednih EEG i neuroradioloških nalaza nazivaju se najpre idiopatskim napadima, mada bi se većina na-pada u ovoj kategoriji pre mogla označiti kao kriptogeni, pošto termin idiopatski pretpostav-lja postojanje predisponirajuće genetske os-nove [11]. Kod ovih pacijenata nisu ispunjeni kriterijumi za postavljanje dijagnoze hronične epilepsije odnosno uvođenje AEL, i njih u da-ljem periodu treba isključivo ambulantno pra-titi, uz povremene EEG kontrole (Tabela 3) [8].

Rizik od pojave novih napadaMogućnost javljanja novog epileptičkog napa-da ima snažne socijalne, profesionalne i emo-cionalne posledice po pacijenta. Pitanje da li uvoditi antiepileptičku terapiju ili ne je od velikog značaja i suštinski je određeno verovat-noćom javljanja novog napada [12]. Prve studijekoje su se bavile istovremenom procenom vre-mena potrebnog za pojavu recidiva i proporci-je pacijenata sa prvim napadom kod kojih se javio recidiv pokazale su da se učestalost no-vog posle prvog napada kreće od 14 do 36% za jednogodišnji, odnosno 29 do 48% za tro-godišnji period praćenja [13,14]. Učestalost re-cidiva je bila još veća u podgrupi pacijenata sa prvim generalizovanim toničko-kloničkim na-padom, gde je iznosila 62% za jednogodišnji, odnosno 71% za trogodišnji period praćenja (Slika 1) [15]. Uprkos sve većem broju studija koje se bave ovim pitanjem, dostupna literatu-ra ne nudi konzistentan odgovor koji se odnosi na prognozu posle prvog spontanog epilep-


15

Tabela 3 – Klasifikacija prvih epileptičkih napada i tera-pijska intervencija

Rizik za pojavu epileptičkih napada je tri puta veći kod hroničnih alkoholičara nego u opštojpopulaciji, obično se javlja kod osoba koje alkohol konzumiraju duže od deset godina imože biti posledica: i) apstinencijalnog sin-droma (pojava napada unutar 6–48h od pre-stanka konzumiranja alkohola); ii) akutne al-koholne intoksikacije (unutar 24h od unosavećih količina alkohola) i iii) razvoja hronične epilepsije usled strukturnih promena u mozgunastalih zbog hroničnog unosa alkohola [9]. Apstinencijalne napade treba lečiti benzo-diazepinima a ne antiepilepticima, pošto je verovatnoća recidiva mala ukoliko pacijent ostane u apstinenciji. Kod osobe koja je hronični alkoholičar, prvi napad koji nije u vezi sa apstinencijalnim sindromom ili akut-nom intoksikacijom ne treba lečiti antiepi-lepticima, zbog slabe komplijanse i male ve-rovatnoće za pojavu recidiva. Prednost treba dati lečenju zavisnosti od alkohola, a ne pre-venciji budućih napada antiepilepticima [10].

Spontani (neprovocirani) prvi (izolovani) napad može biti posledica već postojeće poznate lezi-je mozga za koju se veruje da je uzrok napada. Ovakvi napadi sa poznatom etiologijom kate-gorišu se terminom kasni simptomatski napadi. Najčešći uzroci ovih napada su ranije preležani moždani udar (skoro 70%), zatim trauma moz-ga (oko 25%) i prethodna infekcija CNS (5%). U blizu 50% slučajeva radi se o osobama starijim od 65 godina, a rizik od pojave novog napa-da se kreće od 45% (bolesnici sa prethodnom traumatskom lezijom mozga) do 70% (bole-snici sa prethodnim moždanim udarom) [7].

Ponekada EEG i MR nalazi omogućavaju postavljanje dijagnoze epileptičkog sindroma već posle prvog spontanog epileptičkog na-pada (npr. idiopatske generalizovane epilep-sije, mezijalna temporalna epilepsija na terenu hipokampalne skleroze itd.), što implicira veliku verovatnoću pojave novih napada i predstav-lja indikaciju za neodložno uvođenje AEL [2,8].

Nasuprot njima, neprovocirani prvi napadi koji se jave u odsustvu anamnestičkih poda-

Vrsta napadaAkutni simptomatski napadProvocirani napad

Kasni simptomatski napadNapad udružen sa epileptičnim sindromomKriptogeni (idiopatski) napad

LečenjeLečenje akutne bolesti mozgaUklanjanje provocirajućeg faktoraUvođenje hronične AE terapijeUvođenje hronične AE terapijeAmbulantno praćenje


tičkog napada, mada metaanalize sugerišu darizik od recidiva iznosi oko 42% za dvogodiš-nji period praćenja [16]. Interesantno je da nijedna populaciona epidemiološka studija nije pokazala uzrast bolesnika kao nezavistan faktor rizika za recidiv napada. U populaciji dece, epileptički napadi su češće deo idiopat-skih sindroma, sa dobrom prognozom i većom verovatnoćom dostizanja spontane remisije. S druge strane, dilema da li su stariji pacijenti sa prvim epileptičkim napadom u većem riziku od recidiva napada i da li je njima potrebna AE terapija, čak i u slučajevima urednih inici-jalnih EEG i neuroradioloških nalaza, nije do kraja razrešena. Izvesno je da starije osobe sa neprovociranim napadom nemaju idiopatsku epilepsiju i da se po pravilu radi o fokalnom napadu, čak i kada se napad prezentovao ge-neralizovanim motornim manifestacijama,najčešće na terenu cerebrovaskularnih lezi-ja [17]. U jednoj studiji, kojom su obuhvaćeni bolesnici sa prvim epileptičkim napadom nakon 50. godine života, pokazano je da je učestalost recidiva napada unutar 12 meseci među ispitanicima sa urednim EEG i neurora-diološkim nalazima iznosila blizu 30%. S druge strane, kod onih ispitanika kod kojih je uvedena AE terapija, puna jednogodišnja remisija je us-postavljena kod oko 90%. Nažalost, unutar prve godine praćenja umrlo je 33% ispitanika [18].

Koji su razlozi za ovako heterogene rezul-tate u različitim studijama?Odgovor bi mogao da leži u različito dizaj-niranim studijama. Tako, na primer, u retro-spektivnim studijama uspeh u prikupljanju nalaza umnogome zavisi od ishoda, pošto je pojava recidiva napada značajna za održa-vanje kontakta sa pacijentom. To znači da je u retrospektivnoj analizi mnogo lakše doći do pacijenata koji su imali ponovljene napade, nego do onih koji nisu. Drugi potencijalni problem u retrospektivnim studijama je taj što istraživači imaju slabiju kontrolu kada je u pitanju inicijalna procena pacijenta i njegove prethodne istorije. Na taj način postoji mo-gućnost da u studiju budu uključeni i pacijen-ti koji su ranije već imali epileptičke napade, ali zbog njih nisu tražili medicinsku pomoć. Već je spomenuto da je više od dve trećine pacijenata koji su zatražili pomoć zbog epilep-tičkog napada u ranijem periodu imalo jednu ili više epizoda koje mogu da se shvate kao epi-leptičke [4,11]. Ovi pacijenti imaju rizik od 60–85% za pojavu novih napada i svakako mogu da u značajnoj meri utiču na rezultate studi-je kada je u pitanju procena rizika od pojave novog epileptičkog napada [19]. Treći prob-lem u vezi sa retrospektivnim studijama leži u činjenici da se do podataka dolazi najčešće

16

Slika 1 – Kumulativna verovatnoća recidiva posle prvog toničko-kloničkog napada

Preuzeto i adaptirano iz: Elwes RDC, Chesterman P, Reynolds EH. Prognosis after a first untreated tonic-clonic seizure. Lancet, 1985; 2: 752–753 [15].


17

u kratkom vremenskom periodu posle prvog napada. Odlaganjem terapije do drugog napa-da lekar može jasnije da identifikuje one paci-jente kojima je lečenje zaista potrebno. Druga implikacija se odnosi na terapijski efekat AEL. Ukoliko lekar želi da proceni terapijski efekat nekog leka ili inicijalni odgovor na terapiju ra-zličitim lekovima, većina događaja od interesa će se desiti unutar prve godine praćenja. Pro-cenjeni stepen rizika za novi epileptički napad unutar prve godine iznosi do 60% u različitim studijama, pa je malo verovatno da će se do-datne informacije dobiti praćenjem dužim od jedne godine [2]. Treće, česta klinička praksa, naročito kod dece, podrazumeva da se lekovi obustave posle dvogodišnjeg perioda remisi-je, ali je u ovoj uzrasnoj populaciji, kao što je već spomenuto, veća učestalost epileptičkih sindroma sa dobrom prognozom (benigna rolandička epilepsija, dečija apsansna epilep-sija), pa se teško takva praksa može sprovesti u populaciji odraslih bolesnika, gde je etiološ-ka osnova napada sasvim različita i u većini slučajeva isključuje idiopatske sindrome [21].

Koji su prediktivni faktori recidiva?Uprkos razlikama u proceni rizika od po-jave novog napada u različitim studijama, uočeno je postojanje nekih zajedničkih faktora udruženih sa povećanim rizikom od recidiva. U većini studija rizik od recidiva je veći kod paci-jenata sa anamnezom o prethodnim lezijama mozga, parcijalnim napadima, izmenjenim neurološkim nalazom i prisustvom EEG abnor-malnosti. U ekstenziji prospektivne opserva-cione studije Hauzera i saradnika [4], publiko-vane 1990. godine, praćeno je 208 pacijenata sa prvim neprovociranim epileptičkim napa-dom. Učestalost recidiva za celu grupu je pro-cenjena na 14%, 29% i 34% za period praćenja od jedne, tri odnosno pet godina. U podgrupi od 149 pacijenata sa prvim napadom označe-nim kao idiopatskim, rizik je procenjen na 10%, 24% i 29% za jednu, tri, odnosno pet godi-na. Ovo se značajno razlikovalo od podgrupe od 59 pacijenata sa napadima u sklopu pret-hodne lezije (moždani udar, povreda, infek-cija) CNS (kasni simptomatski napadi), gde je rizik procenjen na 26%, 41% i 48% za jednu,

kroz hospitalne protokle ili izveštaje specijali-zovanih neuroloških ambulanti i EEG labora-torija, što znači da jedan broj pacijenata koji se posle prvog napada obratio svom lekaru opšte prakse, internisti ili dežurnom lekaru u urgent-nom centru ostaje van domašaja istraživača. U specijalizovane ustanove se najčešće upu-ćuju pacijenti sa dodatnim faktorima rizika, koji mogu značajno uticati i na pojavu novog napada [20]. Nezavisno od tipa studije (retro-spektivne ili prospektivne), na heterogenost nalaza može da utiče i vreme regrutovanja pacijenta, kao i dužina posmatranog vremen-skog perioda. Pacijenti mogu biti posmatra-ni od trenutka prvog napada ili od momenta kada se jave specijalizovanoj zdravstvenoj ustanovi. Navedena vremenska razlika može iznositi od nekoliko nedelja do nekoliko mese-ci, što značajno može skratiti posmatrani vre-menski period do pojave novog napada. S druge strane, neki pacijenti u međuvremenu mogu dobiti drugi napad i samim tim bivaju isključeni iz daljeg praćenja. Takođe, i različi-ta dužina ukupnog perioda praćenja (jedno-godišnje, trogodišnje, petogodišnje) može biti uzrok različite učestalosti ponovnih napada u studijama koje su se bavile ovim pitanjem [16].

Ima li sličnosti u pomenutim studijama?I pored navedenih razlika, pomenute studije imaju i neke zajedničke zaključke. Većina studi-ja ističe da je rizik od recidiva najveći u prvih šest meseci posle inicijalnog napada. Kod svih pacijenata koji su imali više od jednog napada recidiv se ispoljio kod 40–60% pacijenata u ovom vremenskom intervalu. U svakoj studi-ji je uočeno da od svih pacijenata koji su bili bez napada bar jednu godinu, manje od 10% dobije novi napad unutar naredne dve. Studije sa dužim periodom praćenja su pokazale i da je preko 80% četvorogodišnjeg rizika za po-javu recidiva dostignuto unutar prve dve go-dine praćenja. Ovakav vremenski obrazac za rekurentne epileptičke napade ima tri važne implikacije kada je u pitanju terapijski pristup. Prvo, većina osoba koje će dobiti drugi napad dobiće ga u prvih nekoliko meseci posle inici-jalne epizode. To znači da će većina osoba koje su u riziku za nove napade biti identifikovana


tri, odnosno pet godina. Ukupno posmatrano, rizik za pojavu recidiva u podgrupi sa kasnim simptomatskim napadima bio je 2,5 puta veći. Kod pacijenata sa idiopatskim napadima, fak-tori koji su statistički značajno udruženi sa pojavom recidiva bili su postojanje braće i se-stara sa epilepsijom, prisustvo generalizovanih šiljak-talas kompleksa u EEG nalazu i anamne-za o prethodnom akutnom simptomatskom (provociranom) napadu (npr. febrilne konvulzi-je). Mogući faktori rizika za koje nije pokazana statistički značajna udruženost sa recidivom napada bili su abnormalan neurološki nalaz, izmenjen EEG (izuzev generalizovanih šiljak-ta-las kompleksa), epileptički status ili multipli napadi (unutar 24h), starost, pol, tip napada, Todova paraliza, anamneza o epilepsiji kod roditelja i anamneza o akutnim simptomat-skim napadima kod rođaka prvog stepena srodstva. Kod pacijenata sa simptomatskim uzrokom napada, Todova paraliza, prethod-ni akutni simptomatski napadi i prezentacija prvog napada u vidu epileptičkog statusa ili multiplih napada unutar 24h predstavljali su faktore rizika statistički značajno udružene sa povećanim rizikom od recidiva. U ovoj pod-grupi EEG nalaz je bio bez značaja, kao i neu-rološki nalaz, tip napada, starost, pol i prisus-tvo epilepsije kod srodnika prvog stepena [4].

U nedavno objavljenom vodiču za lečenje pr-vog spontanog epileptičkog napada, koji izda-je Američka akademija za neurologiju i koji sebazira na analizi 281 publikacije, istaknuto je daje rizik od recidiva napada najveći kodpacijenata sa:

i) kasnim simptomatskim napadom; ii) epilep-tiformnim EEG promenama; iii) značajnim neu-roradiološkim abnormalnostima i iv) noćnimnapadom [8].

Rizik od ponovnog napada u funkciji EEG nalazaIako većina studija koje su uzimale u obzir EEG nalaz ističu veći rizik za pojavu recidiva u prisus-tvu EEG abnormalnosti, prediktivni značaj EEG nalaza nije u potpunosti jasan. U jednoj studiji EEG nalaz je čak bio statistički beznačajan [22], dok Hauzer i saradnici nalaze od značaja jedi-no generalizovane šiljak-talas komplekse, i to u podgrupi pacijenata sa idiopatskim napadi-ma, što je već spomenuto [4]. Nekoliko studija u dečijoj populaciji nalazi relativni rizik od 2,0 kod pacijenata sa epileptiformnim promena-ma, odnosno 1,3 kod pacijenata sa nespecifič-nim abnormalnostima. Ukupno gledano, posle dvogodišnjeg perioda praćenja učestalost re-cidiva napada iznosi 27% kod pacijenata sa normalnim EEG nalazom, 58% kod pacijenata sa epileptiformnim promenama u EEG nalazu i 37% kod pacijenata sa nespecifičnim abnor-malnostima [23,24]. Šrajner i Polman-Eden u prospektivnoj studiji nalaze značajnu ulogu standardnog EEG nalaza i EEG nalaza posle deprivacije spavanja u predikciji rekurentnih napada, sa relativnim rizikom od 4,5 kod ispi-tanika sa EEG abnormalnostima [25].

Zajedno uzimajući u obzir etiologiju i EEG na-laz, pokazano je da je rizik najmanji u grupi pacijenata sa kriptogenim (idiopatskim) napa-dom i normalnim EEG nalazom (24%), a najveći u grupi pacijenata sa poznatom etiologijom tj. epileptogenom lezijom detektovanom na

18

Nameće se zaključak da je jedan od najzna-čajnijih prediktivnih faktora za pojavu recidi-va napada postojanje prethodne lezije moz-ga. To se najbolje vidi na primeru akutnih simptomatskih napada. Kod ovih bolesnika je rizik za pojavu recidiva manji od 25% i kod njih nije potrebno uvoditi AE terapiju. Ali, ukoliko se spontani napad javi kod bolesnika sa anamnezom o prethodnom akutnom simptomatskom napadu, rizik od recidiva raste na više od 60% i uvođenje AE terapije je apsolutno indikovano.

Faktori rizika za pojavu recidiva posle prvog spontanog epileptičkog napada u dečijoj populaciji su slični kao kod odraslih [8].

Kod pacijenta sa prvim epileptičkim napa-dom i urednim neurološkim i neuroradiološ-kim nalazima, prisustvo EEG promena u vidu generalizovanih šiljak-spor talas kompleksa od 3Hz snažno govori u prilog idiopatske generalizovane epilepsije.


19

MR i patološkim EEG nalazom (65%). Rizik od rekurentnog napada kod pacijenata sa idiopat-skim napadom i izmenjenim EEG nalazom je 48%, isto koliko i kod pacijenata sa poznatom etiologijom i urednim EEG nalazom. Ukupan rizik za pojavu ponovnog napada tokom peri-oda praćenja od dve godine kod pacijenata sa prvim spontanim epileptičkim napadom iznosi 42% (Slika 2) [16].

Da li je jedan napad dovoljan za postavlja-nje dijagnoze epilepsije?Klasično, epilepsija se definiše kao hronično oboljenje koje se karakteriše spontanim po-navljanjem epileptičkih napada [1,11]. To bi značilo da pacijente sa jednim epileptičkim napadom ili više provociranih napada ne treba kategorisati kao osobe koje imaju epilepsiju i da kod njih uvođenje hronične AE terapije nije indikovano. Međutim, polazeći od saznanja da osobe sa epilepsijom imaju stalno prisutnu ne-normalnu bazalnu električnu aktivnost mozga koja ih čini sklonima epileptičkim napadima, nametnula se potreba za modifikovanjem gore pomenute definicije epilepsije [26]. Abnormal-

na sklonost ka javljanju epileptičkih napada je zajednička osobina svih epilepsija i pred-stavlja centralni koncept definisanja epilep-sije kao hroničnog oboljenja [27]. To dopušta mogućnost da se dijagnoza epilepsije postavi i posle jednog epileptičkog napada, ukoliko se dopunskim pregledima dokaže prisustvo izmenjene aktivnosti mozga koja povećavaverovatnoću za javljanje novih napada, tj. pos-tojanje biološke osnove epilepsije. To se pre svega odnosi na prisustvo interiktalnih abnor-manosti u EEG nalazu, odnosno postojanje neuroradiološke lezije mozga za koju se zna da ima visok epileptogeni potencijal (hipokam-palna skleroza, fokalna kortikalna displazija, embrionalni tumori itd.) [5].

Savremena definicija epilepsije podrazume-va da se dijagnoza ove bolesti može postaviti posle dva spontana (neprovocirana) epilep-tička napada ili jednog spontanog napada i povećanog rizika od pojave novog napada od preko 60% u narednih deset godina ili u slučaju dijagnoze epileptičkog sindroma [5].

Slika 2 – Verovatnoća recidiva posle prvog epileptičkog napada u kontekstu neuroradiološkog i EEG nalaza

Preuzeto i adaptirano iz: Berg AT, Shinnar S. The risk of seizure recurrence following a first unprovoked seizure: A quantitative review. Neurology, 1991; 41: 965–972 [16].


Analizom 300 konsekutivnih pacijenata sa kli-ničkom dijagnozom prvog epileptičkog napa-da, pokazano je postojanje interiktalnih abnor-malnosti u EEG nalazu kod 61% ispitanika, dok je MR pregled mozga pokazao postojanje epi-leptogenih lezija kod 38 pacijenata od 263 kod kojih je bio urađen (14%). Prethodno rađen CT pregled mozga je propustio da pokaže posto-janje lezije kod 16 pacijenata kod kojih je MR nalaz bio pozitivan. S druge strane, nijedan pacijent sa generalizovanim prvim napadom i generalizovanim epileptiformnim abnormal-nostima u EEG nalazu nije imao neuroradi-ološki detektovanu strukturnu leziju mozga [28]. Na osnovu gore navedenih nalaza može se zaključiti da skoro 2/3 pacijenata sa kliničkom dijagnozom prvog epileptičkog napada ispu-njava kriterijume za dijagnozu epilepsije. Iako manje senzitivan od EEG snimanja, MR pregled ima veliki značaj u otkrivanju epileptogenih lezija mozga, što je naročito važno kod bole-snika koji u kasnijem toku mogu predstavljati kandidate za hirurško lečenje epilepsije. Jedino kod pacijenata sa generalizovanim EEG abnor-malnostima, tj. elektrokliničkim sindromom koji odgovara idiopatskoj generalizovanoj epi-lepsiji, MR pregled mozga nije neophodan.

Da li rano uvođenje AE lekova popravlja prognozu?Osnovno pitanje o kome lekari razmišljaju ka-da odlučuju o tome da li uvesti ili ne uvesti AET posle prvog napada jeste da li će lekovi dovesti do pune kontrole napada, odnosno koliko će re-dukovati rizik od recidiva. Dve randomizovanestudije su pokušale da odgovore na to pitanje.U prvoj studiji (The First Seizure Trial – FIRST) obuhvaćeno je ukupno 397 pacijenata sa prvim generalizovanim toničko-kloničkim (GTK) napadom, starosti od 2 do 70 godina. Kod 193 je putem randomizacije odlučeno da se odloži uvođenje AET. U ovoj kohorti ispitani-ka recidiv napada se javio kod 18% unutar prva tri meseca, 28% unutar šest meseci i kod 51% unutar dve godine. S druge strane, kod lečenih ispitanika novi epileptički napad se javio kod samo 25% unutar dve godine, što nedvosmis-leno ukazuje na to da uvođenje AEL posle prvog neprovociranog GTK napada značajno smanjuje rizik od recidiva [29].Evropska multicentrična studija (MESS), u kojoj su značajno učešće imali i naši epileptolozi, a kojom je obuhvaćeno 1847 ispitanika sa jed-nim ili nekoliko retkih napada, randomizovanih da odmah započnu sa AET ili da sačekaju sledeći napad, pokazala je slične rezultate kao i

20

Slika 3 – Rizik od recidiva posle prvog i više epileptičkih napada kod ispitanika u MESS studiji, randomizovanih da odmah dobiju AET ili posle prvog sledećeg napada

Preuzeto i adaptirano iz: Marson A, Jacoby A, Johnson A. et al. Immediate versus deferred antiepileptic drug treatment for early epilep-sy and single seiyures: a randomised controlled trial. Lancet, 2005; 365(9467); 2007–2013 [30].


21

Reference1. Sokić D, Nikić P, Vojvodić N, Milivojević D, Janković S. Gubitak svesti: Nacionalni vodič za lekare u primarnoj zdravstvenoj zaštiti. Srpsko lekarsko društvo, Beograd, 2005.2. Hauser WA. Should People Be Treated After a First Seizure? Arch Neurol. 1986; 43: 1287–1288.3. Forsgren L. et al. Incidence and clinical characterization of unprovoked seizures in adults: a prospective population-based study. Epilepsia, 1996; 37: 224–229.4. Hauser WA. et al. Seizure recurrence after a 1st unprovoked seizure: An extended follow up. Neurology, 1990; 40: 1163–1170. 5. Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A. et al. ILAE official report: a practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia, 2014; 55(4): 475–482.6. Kho LK, Lawn ND, Dunne JW, Linto J. First seizure presentation: do multiple sei-zures within 24 hours predict recurrence? Neurology, 2006; 67(6): 1047–1049.7. Hesdorffer DC, Benn EK, Cascino GD, Hauser WA. Is a first acute symptomatic seizure epilepsy? Mortality and risk for recurrent seizure. Epilepsia, 2009; 50(5): 1102–1108.8. Krumholz A, Wiebe S, Gronseth GS. et al. Evidence-based guideline: manage-ment of an unprovoked first seizure in adults: reprt of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology, 2015; 84(16): 1705–1713.9. Hillbom M, Pieninkeroinen I, Leone M. Seizures in alcohol-dependent patients: epidemiology, pathophysiology and management. CNS Drugs, 2003; 17(14): 1013–1030.10. Freedland ES, McMicken DB. Alcohol related seizures, part II: clinical presentation and management. J Emerg Med. 1993; 11: 605–618.11. Hauser WA, Annegers JF, Kurland LT. Prevalnece of Epilepsy in Rochester, Minne-sota: 1940–1980. Epilepsia, 1991; 32(4): 429–445.12. Hart RG, Easton JD. Seizure Recurrence After a First, Unprovoked Seizure. Arch Neurol. 1986; 43: 1289–1290.13. Hauser WA, Anderson VE, Loewenson RB. et al. Seizure recurrence after a first unprovoked seizure. N Engl J Med. 1982; 307: 522–528.14. Annegers JF, Shirts SB, Hauser WA. et al. Risk of recurrence after an initial unpro-voked seizure. Epilepsia, 1986; 27: 43–50.15. Elwes RDC, Chesterman P, Reynolds EH. Prognosis after a first untreated ton-ic-clonic seizure. Lancet, 1985; 2: 752–753.16. Berg AT, Shinnar S. The risk of seizure recurrence following a first unprovoked seizure: A quantitative review. Neurology, 1991; 41: 965–972.17. Rowan AJ, Ramsay RE, Collins JF. et al. New onset geriatric epilepsy: a rand-omized study of gabapentin, lamotrigine and carbamayepine. Neurology, 2005; 64(11): 1868–1873.18. Ruggles KH, Haessly SM, Berg RL. Prospective study of seizures in the elderlz in the Marshfiels Epidemiologic Study Area (MESA). Epilepsia, 2001; 42(12): 1594–1599.19. Hauser WA, Rich SS, Jacobs MP et al. Patterns of seizure occurrence and recur-rence risks in patients with newly diagnosed epilepsy. Epilepsia, 1983; 24: 516.20. Huff JS, Morris DL, Kothari RU, Gibbs MA; Emergency Medicine Seizure Study Group. Emergency department management of patients with seizures: a multi-center study. Acad Emerg Med. 2001; 8(6): 622–628.21. Shinnar S, Vining EPG, Mellits ED. et al. Discontinuing antiepileptic medication in children with epilepsy after two years without seizures: a prospective study. N Engl J Med. 1985; 313: 976–980.22. Hopkins A, Garman A, Clarke C. The first seizure in adult life. Lancet, 1988; 1: 721–726.23. Shinnar S, Berg AT, Moshe SL, Petix M, Maytal J, Kang H, Goldensohn ES, Hauser WA. Risk of seizure recurrence following a first unprovoked seizure in childhood: a prospective study. Pediatrics, 1990 Jun;85(6):1076–1085.24. Shinnar S, Berg AT, O’Dell C, Newstein D, Moshe SL, Hauser WA. Predictors of mul-tiple seizures in a cohort of children prospectively followed from the time of their first unprovoked seizure. Ann Neurol. 2000 Aug; 48(2): 140–147.25. Schreiner A, Phlmann-Eden B. Value of the early electroencephalogram after a first unprovoked seizure. Clin Electroencephalogr. 2003; 34(3): 140–144.26. Sokić D. Klasifikacija epileptičkih napada i epileptičkih sindroma. Klinička i eks-perimetalna neurologija, 1996; 1(2): 101–102.27. Prince DA, Connors BW. Mechanisms of interictal epileptogenesis. Adv Neurol. 1986; 44: 275–299.28. King MA, Newton MR, Jackson GD. et al. Epileptology of the first-seizure pres-entation: a clinical, electroencephalographic, and magnetic resonance imaging study of 300 consecutive patients. Lancet, 1998; 352: 1007–1011.29. First Sezure Trial Group. Randomized clinical trial on the efficacy of antiepilep-tic drugs in reducing the risk of relapse after a first unprovoked tonic-clonic seizure. Neurology, 1993; 43(3): 478–483.30. Marson A, Jacoby A, Johnson A. et al. Immediate versus deferred antiepileptic drug treatment for early epilepsy and single seiyures: a randomised controlled trial. Lancet, 2005; 365(9467); 2007–2013.31. Temkin NR, Dikmen SS, Wilensky AJ. et al. A randomized, double-blind study of phenytoin for the prevention of post-traumatic seizures N Engl J Med. 1990; 323(8): 497–502.32. Patanwala AE, Kurita A, Troung E. Low-dose levetiracetam for seizure prophylax-is after traumatic brain injury. Brain, 2016; 30(2): 156–158.33. Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B. et al. ILEA treatment gudelines: evi-dence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial mon-otherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia, 2006; 47(7): 1094–1120.34. Kwan P, Sander JW. The natural history of epilepsy: an epidemiological view. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2004; 75: 1376–1381.

FIRST studija kada je u pitanju procenat recidi-va u prve dve godine praćenja. Ispitanici ran-domizovani da odmah započnu sa AET imali su smanjenje broja recidiva napada i to za 10% ukoliko je terapija uvedena posle prvog napa-da, odnosno za 20% ukoliko je terapija uvede-na posle više napada (Slika 3). U kohorti bole-snika randomizovanih da odmah započnu sa primenom AET bilo je i kraće vreme dostizanja dvogodišnje remisije, ali statistički nesigni-fikantno. Međutim, posle pet godina praćenja pokazano je da je procenat ispitanika u remisiji bio skoro podjednak u grupi sa ranom i grupi sa odloženom terapijom (76% naspram 77%), što ukazuje na to da rano uvođenje AEL (odmah posle prvog napada), odnosno odložena AET do prvog sledećeg spontanog napada, nema uticaj na dugotrajnu prognozu epilepsije [30].

ZaključakOdluka da se posle prvog spontanog (neprovo-ciranog) napada započne hronična antiepilep-tička terapija nije jednostavna ni za lekara ni za pacijenta. Ona mora da bude rezultat dobro odmerene procene, koja treba da obuhvati analizu: i) rizika od pojave novog napada; ii) ko-risti i potencijalnih neželjenih efekata hronične primene AEL i iii) motivacije samog pacijenta (strah od novog napada, profesija, posebne potrebe itd.). To znači da nije moguće dati uopšten stav po pitanju toga da li posle prvog neprovociranog napada treba uvoditi hroničnu AE terapiju, već svaki slučaj treba razmotriti in-dividualno [33]. U većini slučajeva, pogotovo ukoliko se radi o spontanom epileptičkom na-padu sa urednim EEG i MR nalazima, bolje je sačekati sa uvođenjem terapije, jer će se već u roku od nekoliko meseci pokazati da li se radi o izolovanom događaju ili početku epilepsije kao hroničnog oboljenja, kada je primena dugo-trajne AE terapije apsolutno indikovana [34].

Profilaktička upotreba AEL pre pojave prvog napada kod bolesnika sa tumorom mozga, moždanim udarom ili kraniotomijom nije opravdana. S druge strane, postoje dokazi da rana AET posle teške kraniocerebralne traume smanjuje rizik od pojave ranih post-traumatskih napada [31,32].


zato je od posebne važnosti informisanje struč-ne javnosti o diferencijalno-dijagnostičkim pro-cedurama neophodnim za utvrđivanje oveforme encefalitisa. Smatramo da bi u univer-zitetskim centrima bilo važno da se kod svakeprve psihotične epizode sa atipičnom prezen-tacijom obave analize specifičnih IgG anti-tela usmerenih prema NR1/2 subjedinicamaNMDA receptora, čak i ukoliko rutinske neuro-vizuelizacione metode, EEG i pregledi likvorapokažu uredne nalaze. Na ovaj način otvara semogućnost da se spasu životi mnogih (mladih)ljudi, koji su do pre svega nekoliko godina imalifatalnu prognozu.

Ključne reči: psihoza, encefalitis, NMDA, tera-tom, ovarijum, antitela

UvodPrva psihotična epizoda je diferencijalno-di-jagnostički izazov koji u vreme napretka neu-ronauke zahteva da kliničar bude u maksimal-noj stručnoj kondiciji. Od njega se očekuje da budno i spremno prati razvoj prekliničkih i kliničkih naučnih disciplina, čiji rezultati pris-tižu intenzivno i obimno, dok se u isto vreme na principima drevne kliničke veštine – pažljive opservacije i posvećenog praćenja pacijenta – udubljuje u svaki slučaj ponaosob. Uspešnost u diferencijalnoj dijagnostici prve psihotične epi-zode predviđa povoljniji tok i ishod lečenja, ali ukoliko se dijagnoza postavi pogrešno ili kasno postoji rizik od niza medicinskih i nemedicinskih komplikacija (neracionalna upotreba psiho-farmaka, stigmatizacija, diskriminacija, nepsi-hijatrijske komplikacije, fatalni ishod) [1,2]. Psihotična simptomatologija je jedno od glav-nih obeležja poremećaja iz shizofrenog spek-tra, koja se manifestuju pozitivnim simptomima(sumanute ideje, halucinacije, narušeno testi-ranje realnosti), negativnodezorganizovanomfenomenologijom (dezorganizovano mišljenje,govor i ponašanje, zaravnjen afekat, narušenostvoljno-nagonskih dinamizama), kao i psihomo-tornom usporenošću ili agitacijom. Prema pos-lednjem, jedanaestom izdanju Međunarodne klasifikacije bolesti (MKB-11) Svetske zdravstve-ne organizacije koje je u pripremi, kao i prema

22

Posvećeno svim obolelima bez dijagnoze.

SažetakUvod: Psihotična simptomatologija je jednood glavnih obeležja poremećaja iz shizofre-nog spektra, međutim, prva psihotična epizo-da može predstavljati diferencijalno-dijagnos-tički izazov ukoliko postoji atipična prezenta-cija fenomenologije. Svrha aktuelnog prikazaje skrenuti pažnju na neophodnost diferenci-jalno-dijagnostičkog razmatranja anti-NMDARencefalitisa kod slučajeva prve psihotične epi-zode sa atipičnom manifestacijom kao rela-tivno novog kliničkog entiteta čija je dijag-nostika danas moguća, a pravovremena te-rapija koja dovodi do potpunog i brzogizlečenja dostupna.Prikaz bolesnika: U aktuelnom prikazu pred-stavljen je slučaj pacijentkinje rane adultne do-bi sa atipičnom prezentacijom prve psihotič-ne epizode. Promenama u mentalnom statusuprethodila je epizoda subfebrilnosti. Pažljivomanamnezom i detaljno sprovedenim diferen-cijalno-dijagnostičkim postupkom, uključujućipozitivnu imunoserološku analizu autoantite-la za receptore NMDA, utvrđeno je da je psiho-tičnost bila posledica primarnog poremeća-ja – anti-NMDAR encefalitisa. Nakon hirurškoguklanjanja teratoma ovarijuma, koji je bio uz-rok autoimune reakcije, pacijentkinja se pot-puno oporavila. Zaključak: Anti-NMDAR encefalitis je za medi-cinu relativno novija dijagnostička kategorija i

GRANIČNA OBLAST

Mozak u plamenu – Da li se iza prve psi-hotične epizode krije anti-NMDAR encefa-litis?

Autori: Nađa P. Marić1,2, Sanja Andrić Pet-rović2, Zorana Pavlović1,2, Igor Petrović1,3

1 Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu, Beograd2 Klinika za psihijatriju, KCS, Beograd3 Klinika za neurologiju, KCS, Beograd


23

neurologa i pedijatara), ali i šire javnosti, na ne-ophodnost diferencijalno-dijagnostičkog raz-matranja anti-NMDAR encefalitisa kod sluča-jeva prve psihotične epizode sa atipičnom manifestacijom kao relativno novog kliničkog entiteta čija je dijagnostika u Srbiji danas mo-guća, a pravovremena terapija koja dovodi do potpunog i brzog izlečenja dostupna.

petom izdanju Dijagnostičko-statističkog pri-ručnika za mentalne poremećaje (DSM-5) Ame-ričke asocijacije psihijatara [3], psihotičnost jeoznačena kao najvažniji/jezgrovni simptom shi-zofrenije. Prema DSM-5, sumanute ideje, ha-lucinacije, dezorganizovani govor/mišljenje, iz-menjeno ponašanje (naročito ono koje bi tre-balo da je usmereno prema određenom cilju)i negativna simptomatologija predstavljajupet stubova u dijagnostici shizofrenije kojimamogu biti pridodati afektivni simptomi (mani-ja, depresija), narušenost saznajnih funkcija isocijalne adaptacije – kako bi dijagnostičkapreciznost bila poboljšana [4]. Međutim, psiho-tični simptomi se, pored poremećaja iz shizo-frenog spektra gde su najtipičniji, mogu javitii kod različitih psihijatrijskih i somatskih obolje-nja [5]. Veliki broj somatskih oboljenja se možemanifestovati psihotičnom simptomatologi-jom, a uzroci tzv. sekundarnih psihoza suprikazani u Tabeli 1 [6].

Važno obeležje neshizofrenih (sekundarnih) psihotičnih epizoda je atipična prezentacija poremećaja, što bi trebalo da pobudi naročitu pažnju kliničara prilikom diferencijalne dijag-nostike prve psihotične epizode. Atipičnost može podrazumevati odsustvo psihijatrijskog herediteta u porodičnoj anamnezi, početak bolesti u neuobičajenom (starijem) uzrastu, po-javu simptomatologije u vrlo kratkom vremen-skom periodu, prisustvo vizuelnih/taktilnih halucinacija, katatonih fenomena, fluktuacija svesti, pojava paradoksalnog ili lošeg terapij-skog odgovora i slično, što često ukazuje na to da se u osnovi psihotične simptomatologi-je ne nalazi primarni psihijatrijski poremećaj. Procenjuje se da približno 6% psihotičnih poremećaja predstavlja sekundarni fenomen u odnosu na neko drugo (primarno) nepsihi-jatrijsko stanje ili poremećaj [7]. Visoka pažnja tokom dijagnostike prve psihotične epizode može olakšati put ka pronalaženju kauzalne terapije (npr. kod NMDAR encefalitisa, hor-monskog disbalansa, određenih intoksikacija i neuroinfekcija), tj. ka kompletnom izlečenju.

Svrha aktuelnog prikaza bolesnika bila je da se skrene pažnja kliničara (naročito psihijatara,

UzrociKongenitalni

Intoksikacije

Jatrogeni

TraumatskiEkspanzivne lezijeCerebrovaskularni

Autoimuni

Metabolički/endokrini

Infektivni

Degenerativni/ demijelinizacijski/ poremećajinepoznate etiologije

PrimerAgenezija korpusa kalozumaVelokardiofacijalni sindromPsihoaktivne supstan-ce (fenciklidin, MDMA, LSD, kanabis, etil)Teški metali (olovo, živa, arsen)Primena antimalarika, steroida, izonijazidaPovreda glaveTumori mozgaMoždani udarSubduralni hematomSistemski lupusNMDAR encefalitisDe�citi vitamina B i DHiponatrijemijaHepatička encefa-lopatijaUremijaHiperadrenalizamTireoidna disfunkcijaAkutna intermitentna por�rijaFeohromocitomVilsonova bolestNeurosi�lisToksoplazmozaHIV encefalopatijaParkinsonova bolestDemencija sa Levijevim telimaHantingtonova bolestMultipla skleroza

Tabela 1 – Klasifikacija mogućih uzroka sekundarnihpsihoza


Prikaz bolesnikaPacijentkinja uzrasta 27 godina, neudata, poreklom iz univerzitetskog grada u Srbiji, koja je završila Prirodno-matematički fakultet (smer turizam i hotelijerstvo) i ostvarila četiri godine radnog staža, bez psihijatrijskih poremećaja u prošlosti i bez psihijatrijskih poremećaja u porodici, javila se na neurohirurški pregled u decembru 2014. godine zbog nagle pojave glavobolje, optičkih i akustičkih perceptivnih obmana, prostorno-vremenske dezorijentisa-nosti, visoke anksioznosti praćene telesnim ko-relatima i upadljive izmene u ponašanju (psiho-motorna usporenost, konfuznost, povremenonepovezan govor). Pojava navedenih tegoba jevremenski koincidirala sa subfebrilnošću, ali i sazlouopotrebom psihoaktivnih supstanci (etil,hašiš), te je pod sumnjom na postojanje „psi-hoorganskog“ sindroma realizovana hitna hos-pitalizacija na odeljenju neurohirurgije. Od-luka da se ispita na neurohirurgiji bila je rela-tivno neobična s obzirom na kliničku sliku, međutim, motiv za tu odluku bila je činjenicada je na ovom mestu prijem bio olakšan i ubr-zan spletom tehničkih okolnosti. Na neurohi-rurgiji bio je obavljen CT endokranijuma sa an-giografijom krvnih sudova mozga i nalaz je bio uredan. Nakon konstatacije da nema indikacijaza neurohirurškim lečenjem, pacijentkinja je bila upućena na psihijatrijsku eksploraciju.

U regionalnom zdravstvenom centru bila je re-alizovana prva psihijatrijska hospitalizacija, to-kom koje je pacijentkinja konzilijarno pregle-dana od strane neurologa, infektologa i psihi-jatra. Od komplementarne dijagnostike suobavljeni EEG snimanje i lumbalna punkcija sa standardnim citološkim, virusološkim i bio-hemijskim pregledima likvora. Nalaz je poka-zivao da je makroskopski CSF bistar, pritisak je bio pojačan, citološki pregled nije ukazao na prisustvo ćelijskih elemenata, nivo prote-ina iznosio je 0,31g/l, glukoze 3,60mmol/l, hlo-rida 120mmol/l. Tokom virusoloških analiza in-dikovanih od strane konzilijuma (virus humaneimunodeficijencije – HIV, citomegalovirus – CMV(IgM/G), Epštajn-Barov virus – EBV (IgM/G),t. gondi, hepatitis B – HbSAg, hepatitis C – HCV, morbili, rubela, antitela na b. burg-

dorferi) nije uočen klinički značajan nalaz. Tokom psihološkog testiranja uočeno je pos-tojanje kognitivnog deficita srednjeg/težegstepena, kao i progresivna mnestička deteri-oracija za koju je pretpostavljeno da je nas-tala u kratkom vremenskom periodu.

U terapiju su uvedeni atipični antipsihotik, olanzapin, i benzodijazepinski anksiolitik, ali je zbog nezadovoljavajućeg terapijskog odgovo-ra i perzistiranja simptoma koji su ukazivali na postojanje progresivnog neurološkog obolje-nja pacijentkinja, pod dijagnozom akutnog tranzitornog psihotičnog poremećaja i pod sumnjom na Krojcfeld-Jakobovu bolest, upu-ćena na dalje neurološko ispitivanje i lečenje u istom centru. Tokom hospitalizacije na odelje-nju neurologije ponovljeno je EEG snimanje (uredan nalaz) i načinjen je NMR endokrani-juma sa angiografijom, gde je uočen nespeci-fičan nalaz – na T2W/FLAIR sekvenci, pogodnoj za vizuelizaciju edema, inflamatornih promena i lezija bele mase. Uočena je hiperdenzna lezi-ja frontalno periventrikularno levo, benignih karakteristika i otvorene etiologije. Ovaj nalaz nije pobudio specifične sumnje, već je i daljeporemećaj tretiran kao psihijatrijski, zbog čegaje u januaru 2015. godine pacijentkinja upuće-na na Kliniku za psihijatriju Kliničkog centraSrbije. Najpre je shvaćen kao bipolarni pore-mećaj, u dispanzeru je propisana terapija (ati-pični antipsihotik), a zatim je predložen nasta-vak dispanzerskog praćenja. Ubrzo nakon ovogpregleda traženo je drugo mišljenje psihijatra, posle čega je usledila hospitalizacija na ode-ljenju za rane intervencije u psihijatriji.

Objektivno, u psihičkom statusu pri prijemu evidentirani su upadljiv izgled i ponašanje (bi-hejvioralna dezorganizacija, neadekvatna mi-mička ekspresija, ideoafektivna disocijacija, ha-lucinatorno ponašanje, manirovanost, dezinhi-bicija, erotizovanost, hostilnost), verbalni kon-takt je bio znatno otežan (nelogični odgovori na postavljena pitanja, produžena latenca), pacijentkinja je bila nesigurno vremenski ori-jentisana, a zbog opserviranog halucinatornogponašanja pretpostavka je bila da doživljavaperceptivne obmane. Pažnja, pamćenje i upam-

24


25

hipermetabolizma glukoze temporomezijalno i bazalno obostrano, koje su odgovarale tem-poralnom encefalitisu, a imunofluorescentna tehnika analize IgG u serumu je pokazala pozi-tivan nalaz autoantitela prema receptorima za NMDA u visokom titru (1:100).

Tokom boravka na psihijatrijskom odeljenju postignuto je diskretno simptomatsko pobolj-šanje u smislu uspostavljanja adekvatnije bi-hejvioralne kontrole, ali su perzistirali nesta-bilnost afekta, umereni pad voljno-nagonskih dinamizama, stereotipije i oscilacije kognitivne efikasnosti. Nakon kompletiranja diferencijal-no-dijagnostičkog postupka pacijentkinja je,pod dijagnozama organskog katatonog pore-mećaja i anti-NMDAR encefalitisa, upućena na dalje lečenje u Kliniku za neurologiju Kliničkog centra Srbije, Odeljenje za degenerativne bo-lesti CNS. Prema protokolu za autoimune ence-falitise, otpočeto je lečenje terapijskim izmena-ma plazme (pet terapijskih kura na drugi dan) i imunosupresivom azatioprinom u dozi od 100mg/dan.

S obzirom da je prema podacima iz literature anti-NMDAR encefalitis u najvećem broju slučajeva povezan sa ovarijalnim tumorima [8], pacijentkinja je konzilijarno pregledana od strane ginekologa, neurologa i psihijatra, nakon čega su indikovani CT i UZ male karlice. Nalazi su ukazali na moguće postojanje terato-ma levog jajnika, zbog čega je realizovana hos-pitalizacija u ginekološko-akušerskoj klinici, a potom je operisana tumorska promena koja je makroskopski imponovala kao dermoid. Pa-tohistološkim nalazom je naknadno potvrđeno da je u pitanju bio teratom, odnosno benigna dermoidna cista jajnika, koja je sadržala dobro diferentovane tkivne elemente poreklom iz sva tri klicina lista, sa dominacijom ektodermalne komponente. U tkivu je nađen i minimalni fragment zrelog moždanog tkiva. Paralelno sa sprovođenjem simptomatskog i kauzalnog lečenja, kliničko stanje pacijentkinje se vid-no poboljšavalo. Terapijska izmena plazme u formi terapije održavanja nastavljena je tokom naredna tri meseca, a terapija azatriopinom je obustavljena nakon šest meseci. Dnevne doze

ćivanje bili su kompromitovani, a postignuće na Mini-Mental skali bilo je 19/30. Afekat je bio labilan, evidentirani su emocionalna inkonti-nencija, anksioznost umerenog/povremeno vi-sokog stepena i snižen prag frustracione tole-rancije. U sferi voljnih dinamizama evidentira-ni su pojedini simptomi katatonog sindroma, a u sferi nagona hiperapeticija i hipersomnija. Uvid i kritičnost bili su grubo kompromitovani.

Ukupan utisak je bio da se radi o atipičnoj pre-zentaciji psihoze, gde dominira simptomato-logija shizoafektivnog spektra, ali je uz manič-no/dezorganizovano ponašanje i katatoni sin-drom postojala i hipersomnija, što je pobudilo sumnju da se iza opisane psihotične epizodekrije atipičan uzrok. Kao što je poznato, i ma-nična i psihotična stanja prati redukcija spa-vanja (osim kada medikamenti prouzrokuju hi-persomniju), pa je opservacija nemedikamen-tozne hipersomnije postala naša centralna kli-nička zagonetka. Vrlo pažljivo, simptomatska terapija uključivala je niske doze tipičnog anti-psihotika – haloperidola i benzodijazepinskoganksiolitika (što je terapija izbora kod katato-nog sindroma), uz pojačan nadzor radi spreča-vanja bihejvioralne diskontrole. Istovremeno, intenzivirana je eksploracija.

Najpre su obavljene rutinske laboratorijske analize krvi i urina, koje su uglavnom bile u granicama referentnih vrednosti. Hormonske analize su pokazale izvesna odstupanja, poput hiperprolaktinemije (usled primene D2 anta-gonista), povišenih vrednosti FT3 i hiperkorti-zolemije, ali je deksametazonski test pokazao adekvatnu supresiju sekrecije kortizola. Nakon pažljive analize anamnestičkih podataka o na-gloj pojavi psihotične simptomatologije kod mlade osobe ženskog pola sa prodromalnom subfebrilnošću i progresivnim kognitivnim pa-dom, kao i zbog neuobičajene kliničke prezen-tacije, postavljena je sumnja na encefalitis. Kako je prethodno obavljenim pregledima lik-vora isključena većina infektivnih uzročnika zapaljenja, postavljena je sumnja na autoimu-ni encefalitis, pa je i dalja dijagnostička eksplo-racija nastavljena u tom pravcu. Načinjeni PET endokranijuma je ukazao na postojanje zona


primenjivanih psihofarmaka su postepenoredukovane (do kompletnog isključivanja), aimunološki parametri su se vratili u referentne okvire. Posle šest meseci od prvih simptoma poremećaja postignuta je kompletna remisija sa premorbidnim nivoom funkcionisanja.

DiskusijaU aktuelnom prikazu predstavljen je slučajmlade pacijentkinje sa atipičnom prezentaci-jom prve psihotične epizode, kod koje je paž-ljivom anamnezom i detaljno sprovedenim di-ferencijalno-dijagnostičkim postupkom kaoprimarni poremećaj utvrđen autoimuni anti-NMDAR encefalitis. Pravovremena dijagnostika i primena kauzalne terapije u ovom slučaju su omogućili oporavak do premorbidnog nivoa i kompletno izlečenje.

NMDA receptori predstavljaju ligand-zavisne jonske kanale sastavljene od dve subjedinice – NR1, za koju se vezuje glicin i NR2, za koju se vezuje glutamat, sa glavnom ulogom u sinap-tičkoj transmisiji i plastičnosti [9]. Anti-NMDAR encefalitis je dijagnostički entitet novijeg datu-ma, koji je po prvi put opisan 2005. godine u prikazu slučaja istraživačke grupe predvođene profesorom Đuzepom Dalmauom sa Univer-ziteta u Pensilvaniji [10], dok je 2007. godine dobio zvaničan naziv i kategorizaciju autoimu-ni encefalitis [11]. U slučaju paraneoplastične etiologije, u približno 80% slučajeva radi se o mlađim ženskim osobama (medijana uzrasta 23 godine) i najčešće je udružen sa prisustvom tumora (uglavnom teratoma), odnosno u osno-vi poremećaja je autoimuna reakcija usmere-na primarno prema ekstracelularnim N-termi-nalnim domenima NR1/2 subjedinica NMDA receptora u mozgu [12]. Procenjuje se da kod većine slučajeva (približno 59%) imunološku senzitizaciju usmerenu prema NMDA recep-torima uzrokuje ovarijalni teratom u čijem sas-tavu se nalaze fragmenti neuralnog tkiva [5,12]. NMDA receptori su najgušće raspoređeni u frontotemporalnim regionima mozga i ima-ju ulogu u modulaciji ponašanja, afektiviteta, motorike, memorije i učenja [13], zbog čega klinička prezentacija poremećaja najčešće po-drazumeva iznenadnu pojavu najpre neuobiča-

jenog ponašanja, zatim simptoma psihotičnos-ti u užem i širem smislu, katatonih fenomena, epileptičnih napada i poremećaja pamćenja, što sve u kratkom vremenu može da progre-dira do diskinezija, autonomne disregulacije, hipoventilacije, konfuznosti, fluktuacija svesti i kome [8,10,14]. Pojavi opisane rapidno pro-gresivne neuropsihijatrijske simptomatologije tipično prethodi prodromalna slika nalik influ-enci, koja podrazumeva hipertermiju/groznicu i izraženu glavobolju [15]. Karakteristični nevoljni pokreti u vidu horeje, dominantno oro-buko-lingvalne distribucije, koji se opisuju kod preko polovine bolesnika, nisu bili prisutni kod naše bolesnice. Međutim, kao i u slučaju koji prikazujemo, skoriji izveštaji naglašavaju značaj katatonije kao jednog od karakteris-tičnih ispoljavanja ove forme encefalitisa [8].

Za razliku od relativno karakteristične kliničke slike anti-NMDAR encefalitisa, koja donekle olakšava postavljanje dijagnoze, nalazi neuro-vizuelizacionih metoda imaju manju predik-tivnu vrednost. Kod svega polovine pacijenata se na T2/FLAIR sekvenci NMR mogu uočiti ne-specifične promene signala u jednom ili više regiona mozga, poput hiperintenznih prome-na u medijalnim temporalnim lobusima, punk-tiformnih promena u frontalnom ili parijetal-nom korteksu ili diskretnog zadebljanja menin-ga [12,15].Procenjuje se da približno 75% dijagnostiko-vanih slučajeva ima povoljan ishod, koji podra-zumeva potpuno izlečenje ili samo blage se-kvele, dok u 25% slučajeva zaostaju teški defi-citi ili nastupa smrtni ishod (u 5–7% slučajeva, najčešće kao posledica autonomne disfunkci-je) [8,12,16,17]. Karakteristično obeležje osoba koje su se uspešno oporavile od anti-NMDAR encefalitisa je nesećanje na period trajanja po-remećaja, kao posledica narušenih NMDA re-ceptor-posredovanih mehanizama sinaptičke plastičnosti, koji se nalaze u osnovi funkcija pamćenja i učenja [18]. Prema skorašnjem pre-gledu literature na temu anti-NMDAR encef-alitisa, kojim je obuhvaćeno 100 razjašnjenih slučajeva, pravovremena dijagnostika i tera-pija su ocenjeni kao najznačajniji prognostički faktor. Pacijenti kod kojih se tumor hirurški

26


27

NMDAR encefalitisa kod svih slučajeva prve psihotične epizode kojima može da prethodiepizoda febrilnosti/subfebrilnosti, a koji su pra-ćeni dezorijentacijom, fluktuacijama stanja svesti, naglašenim kognitivnim deficitima, dis-kinezijama, autonomnom disfunkcijom i rapid-nom deterioracijom. Kadgod je to moguće, po-trebno je (makar u univerzitetskim centrima) obezbediti mogućnost da se kod atipične prve psihotične epizode obave analize specifičnih IgG antitela usmerenih prema NR1/2 subjedi-nicama NMDA receptora, čak i ukoliko rutinske neurovizuelizacione metode, EEG i pregledi likvora pokažu uredne/nespecifične nalaze. Na ovaj način otvara se mogućnost da se spasu životi mnogih (mladih) ljudi koji su do pre sve-ga nekoliko godina imali fatalnu prognozu. Zahvaljujući lekarima poput Đuzepa Dalmaua i pacijentima poput Suzane Kalahan, novinarki koja je svoj put od dijagnoze do izlečenja opi-sala u autobiografskoj knjizi „Mozak u plamenu – Mojih mesec dana ludila“ (prevod u izdanjuProfil Knjiga DOO, Zagreb, 2014: originalno iz-danje FreePress, 2012), o anti-NMDAR encefali-tisu se danas sve više zna, a u literaturi je do 2014. godine bilo opisano preko 170 slučajeva povezanih sa ovarijalnim teratomom [21].

Dve godine nakon našeg prvog susreta sa slučajem anti-NMDAR encefalitisa, prikazima slučajeva se ovim radom pridružujemo i mi. Za to vreme, kod jedne mlade i zdrave devojke, koja se vratila da radi na prekookeanskom tu-rističkom brodu, polako bledi sećanje na krat-ku plovidbu u nepoznatom pravcu.

ZahvalnicaZahvaljujemo se prof. dr Vesni Kesić za gine-kološke konsultacije i dr Igoru Đoriću za profe-sionalnu podršku lekarima pacijentkinje i ličnu podršku porodici pacijentkinje.

NapomenaOvaj slučaj je prikazan na akreditovanim stručnim sastancima tokom 2016. godine u Beogradu. Akreditacija je obavljena od strane Zdravstvenog saveta Srbije 2015. godine.

odstrani i otpočne imunoterapija unutar četiri meseca od pojave simptoma imaju značajno manje neuroloških sekvela, manju verovatnoćupojave relapsa i značajno brži oporavak u poređenju sa pacijentima kod kojih tumor nije pronađen ili je kasnije tretiran [12].

Optimalno zbrinjavanje obolelih sa an-ti-NMDAR encefalitisom podrazumeva multi-disciplinarni pristup. Primena simptomatske psihijatrijske terapije je samo prvi korak, koji nosi sa sobom rizik od serije komplikacija i vrlo brzo postaje neefikasan. Nešto bolji efe-kat ima primena imunomodulatorne terapije, ali tu postoji mogućnost od progresije boles-ti usled postojanja primarnog uzroka, pa nije retko da bolest uđe u fazu daljeg pogoršanja tj. sve intenzivnijeg oštećenja motorike, pa i ugroženosti koja zahteva potporu vitalnih funkcija u jedinici intenzivne nege/respirator-nom centru. Bez dvoumljenja jedino je hirur-ško uklanjanje primarnog uzroka autoimunog odgovora (najčešće teratoma) kompletna, kau-zalna terapija i kao takva predstavlja metod izlečenja [17].

Anti-NMDAR encefalitis je za medicinu rela-tivno novija dijagnostička kategorija. On pripa-da imunološki posredovanim oboljenjima, ko-ja se često javljaju u sklopu paraneoplastičnog sindroma, a ono što je važno jeste da je bolest potpuno izlečiva ukoliko je pravovremeno di-jagnostikovana i tretirana. Uprkos prisustvu dramatične, potencijalno životno ugrožava-juće simptomatologije, anti-NMDAR encefa-litis ima bolju prognozu od većine drugih au-toimunih encefalitisa [19,20]. Međutim, usled atipične i heterogene kliničke prezentacije saprominentnom psihijatrijskom simptomatolo-gijom, kao i najčešće urednih/nespecifičnihnalaza neurovizuelizacionih metoda, često os-taje neprepoznat i/ili pogrešno dijagnostiko-van kao primarni psihotični poremećaj ili virus-ni encefalitis.

Svrha aktuelnog prikaza bolesnika je bila da se skrene pažnja kliničara (naročito psihijatara,neurologa i pedijatara) na neophodnost dife-rencijalno-dijagnostičkog razmatranja anti-


Reference1. McGorry PD, Killackey E, Yung AR. Early intervention in psychotic disorders: de-tection and treatment of the first episode and the critical early stages. Med J Aust. 2007; 187(7 Suppl): S8–10. 2. Del-Ben CM, Rufino AC, Azevedo-Marques JM, Menezes PR. Differential diagnosis of first episode psychosis: importance of optimal approach in psychiatric emergen-cies. Rev Bras Psiquiatr. 2010; 32 Suppl. 2: S78–86.3. American Psychiatric association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fifth Edidion (DSM-5). Washington, DC; 2013.4. Millan ML, Andrieux A, Bartzokis G, Cadenhead K, Dazzan P, Fusar-Poli P. et al. Al-tering the course of schizophrenia: progress and perspectives. Nat Rev Drug Discov. 2016; 15(7): 485–515.5. Sheitman BB, Lee H, Strous R, Lieberman JA. The evaluation and treatment of first-episode psychosis. Schizophr Bull. 1997; 23(4): 653–61.6. Keshavan MS, Kaneko Y. Secondary psychoses: an update. World Psychiatry, 2013; 12(1): 4–15.7. Perala J (2013). Epidemiology of psychotic disorders. Academic dissertation, Fac-ulty of Medicine, University of Helsinki, Finland. 8. Dalmau J, Lancaster E, Martinez-Hernandez E, Rosenfeld MR, Balice-Gordon R. Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR en-cephalitis. Lancet Neurol. 2011; 10(1): 63–74.9. Lynch DR, Anegawa NJ, Verdoorn T, Pritchett DB. N-methyl-D-aspartate receptors: different subunit requirements for binding of glutamate antagonists, glycine antag-onists, and channel-blocking agents. Mol Pharmacol. 1994; 45(3): 540–5.10. Vitaliani R, Mason W, Ances B, Zwerdling T, Jiang Z, Dalmau J. Paraneoplastic encephalitis, psychiatric symptoms, and hypoventilation in ovarian teratoma. Ann Neurol. 2005; 58(4): 594–604. 11. Dalmau J, Bataller L. Limbic encephalitis: the new cell membrane antigens and a proposal of clinical-immunological classification with therapeutic implications. Neurologia, 2007; 22(8): 526–38.12. Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, Rossi JE, Peng X, Lai M. et al. Anti-NMDA-re-ceptor encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies. Lancet Neu-rol. 2008; 7(12): 1091–8.13. Dzamba D, Honsa P, Anderova M. NMDA receptors in glial cells: pending ques-tions. Curr Neuropharmacol. 2013; 11(3): 250–62.14. Katepur AK, Patil D, Shankarappa A, Swamy S, Chandrashekar NS, Chandrashekar P. et al. Anti-NMDAR encephalitis – a clinicalcuriosity. World J SurgOncol. 2014; 12: 256.15. Dalmau J, Tuzun E, Wu HY, Masjuan J, Rossi JE, Voloschin A. et al. Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma. Ann Neurol. 2007; 61(1): 25–36.16. Keller S, Roitman P, Ben-Hur T, Bonne O, Lotan A. Anti-NMDA receptor encephali-tis presenting as an acute psychotic episode in a young woman: an underdiagnosed yet treatable disorder. Case Rep Psychiatry, 2014; 2014: 868325.17. Mann AP, Grebenciucova E, Lukas RV. Anti-N-methyl-D-aspartate-receptor en-cephalitis: diagnosis, optimal management, and challenges. Ther Clin Risk Manag. 2014; 10: 517–25.18. Lau CG, Zukin RS. NMDA receptor trafficking in synaptic plasticity and neuropsy-chiatric disorders. Nat Rev Neurosci. 2007; 8: 413–26.19. Graus F, Keime-Guibert F, Rene R, Benyahia B, Ribalta B, Ascaso C. et al. An-ti-Hu-associated paraneoplastic encephalomyelitis: analysis of 200 patients. Brain, 2001; 124(Pt 6): 1138–48.20. Dalmau J, Graus F, Villarejo A, Posner JB, Blumenthal D, Thiessen B. et al. Clinical analysis of anti-Ma2-associated encephalitis. Brain, 2004; 127(Pt 8): 1831–44.21. Acien P, Acien M, Ruiz-Macia E, Martin-Estefania C. Ovarian teratoma-associat-ed anti-NMDAR encephalitis: a systematic review of reported cases. Orphanet J Rare Dis. 2014; 9:157.

28

NEUROLOGIJA I UMETNOST

Prikaz knjige „Čovek koji je pobrkao svoju ženu sa šeširom“ Olivera Saksa

Autor: Ana PodgoracInstitut za mentalno zdravlje, Beograd

Oliver Saks (1933-2015), lekar, profesor neuro-logije i psihijatrije na Univerzitetu Kolumbija i priznati pisac, napisao je veliki broj knjiga. Od njih je, pored „Buđenja”, knjige koja je inspiri-sala nastanak istoimenog filma nagrađenogOskarom, najčitanija zbirka priča pod nazivom „Čovek koji je pobrkao svoju ženu sa šeširom”. Knjiga sadrži dvadeset i četiri kratke priče grupisane u četiri dela, pri čemu svaki deo pred-stavlja grupu priča ljudi sa specifičnim prob-lemima na nivou određenih moždanih funkcija.

Ova knjiga predstavlja pažljivo izabrane pričeautorovih pacijenata obolelih od neuroloških bolesti, prožete obostranim emocijama. Napi-sana živopisno, prigodnim jezikom, uz objaš-njenja stručnih pojmova, pružajući uvid u ši-rok spektar neuroloških i neuropsihijatrijskihstanja i poremećaja, knjiga, osim neurolozima,psihijatrima i lekarima uopšte, ostaje prijem-čiva široj čitalačkoj publici.

Prvi deo nazvan je „Manjak“. Manjak ili nedosta-tak, odnosno delimičan ili potpun gubitak ne-ke od funkcija mozga, može da se, između os-talog, manifestuje kao afonija, afemija, afazija, aleksija, apraksija, agnozija, amnezija, ataksija. U priči „Čovek koji je pobrkao svoju ženu sa šeširom“, Dr. P. je muzičar kod koga se javlja problem u vidu nemogućnosti da prepozna oblike koji ga okružuju, uključujući i svoje lice, lice svoje žene, svoje stopalo, cipele. Iz tog ra-zloga, jednom prilikom zgrabio je svoju ženu i pokušao da je stavi na glavu, jer je mislio da je ona njegov šešir. Uprkos tome, posedujući svojevrsnu „muzičku inteligenciju“, sve aktiv-nosti je nesmetano obavljao ukoliko bi isto-vremeno i pevao, i opet, ukoliko bi prestao da peva, sve bi se tegobe ponovo ispoljavale. „Izgubljeni mornar“ je priča o Džimiju Dž, le-


29

sa povećanim prilivom energije. U priči „Pita-nje identiteta“ gospodin Tompson nije u sta-nju da tačno prepozna osobe, pri čemu ih is-tovremeno zamenjuje izmišljenim likovima.

U trećem delu, nazvanom „Portali“, sadržane su priče o maštanjima, snovima, spiritualnim i drugim nesvesnim doživljajima nazivanim „portalima ili magnovenjima ili sećanjima“. „Sećanje“ je priča o gospođi O’C. i njenom snu kojim se vratila u svoje detinjstvo provedeno u Irskoj. Ali, nasuprot drugim snovima, ovaj san je nastavio da traje i nakon buđenja, i pacijent-kinja je od tada živela u svojim uspomenama na detinjstvo. U priči „Nezadrživa nostalgija“ opisane su nostalgične uspomene na dane pre početka bolesti pacijentkinje stare šezdeset i tri godine, koja već više od trideset godina boluje od Parkinsonove bolesti ranog početka. „Put u Indiju“ je priča o devetnaestogodišnjoj Indijki sa tumorom mozga i njenim snovima i vizijama u kojima se vraća u Indiju, u svoj pređašnji, svakodnevni život. Uživanje u ovim snoviđenjima se nastavlja dan za danom, sve do kraja devojčinog života. „Pas pod kožom“ je priča o dvadesetdvogodišnjem studentu medicine koji je sanjao da je pas. Od tada je i počeo da njuši okolo, baš kao pas, pri čemu mu se čulo mirisa značajno izoštrilo. Mogao je da po mirisu prepozna svaku ulicu, radnju, hranu. „Ubistvo“ je priča o čoveku koji je pod dejstvom halucinogenih droga ubio svoju de-vojku, sa inicijalnim nesećanjem za događaj i psihotičnom reakcijom koja je usledila, a koju su zamenili neprihvatanje, kajanje i krivica.

Četvrti deo, ili „Svet jednostavnog“, i sastoji se od priča ljudi sa specifičnim umom, drugači-jim od drugih po svojoj jednostavnosti, nevi-nosti i transparentnosti. „Rebeka“ je priča o devetnaestogodišnjoj devojci koja voli priče, poeziju i druge vrste umetnosti, dok se u poje-dinim trenucima ponaša veoma detinjasto, ob-lači se naopako, navlači rukavice na stopala i gu-ra šake u cipele. Nakon smrti bake koja ju je, na-kon prerane smrti oba roditelja, odgojila, Rebe-ka je izgubila jedini oslonac i postepeno tonu-la. Pridruživši se specijalnoj pozorišnoj grupi uspela je da se izbori sa gubitkom i svoj talenat

puškastom devetnaestogodišnjem momku ko-ji je tokom četrdesetih godina dvadesetog ve-ka radio u podmornici kao radio-operater. Če-trdeset godina kasnije, sećanje mu je ogra-ničeno na životne događaje samo do njegove devetnaeste godine, tako da on sebe i dalje smatra devetnaestogodišnjakom. Istovreme-no, Džimi je u stanju da napamet poredi ceo periodni sistem elemenata i sa neverovatnom tačnošću rešava složene aritmetičke i alge-barske zadatke. „Bestelesna dama“ je priča o dvadesetsedmogodišnjoj mladoj ženi sa dvo-je male dece, čiji se život promenio nakon što je iznenada zadobila abdominalni bol praćen nemogućnošću kontrole pokreta nogu, zbog čega je bila primorana da ponovo uči da hoda. Slična ovoj je i priča pod naslovom „Čovek koji je pao sa kreveta“, o čoveku koji nije osećao svoju nogu i, smatrajući je za tuđu, pokušao da je izbaci iz kreveta. „Ruke“ je naslov priče o Madleni, šezdesetogodišnjoj slepoj ženi kojaje prestala da koristi ruke doživljavajući ih kaobeskorisne „izrasline od testa“. Poslednja priča, „Predsednički govor“, opisuje slučaj pacijentasa globalnom afazijom kom se, usled nemo-gućnosti da razume značenje reči, predsed-nički govor čini veoma smešnim, tako da se on,slušajući ga, glasno smeje i ljuti.

U drugom delu, nazvanom „Višak“, grupisane su priče o ljudima kod kojih je određena funk-cija mozga pojačana, odnosno, javlja se „u višku”. „Vickasti Rej“ je priča o dvadesetčetvo-rogodišnjem mladiću Reju sa Žil de Turetovim sindromom. Zahvaljujući višku energije i brzini pokreta, kojima se, između ostalog, ovaj sin-drom odlikuje, Rej je odlično svirao bubnjeve i igrao pingpong. Nakon što je doktor Saks po-čeo da ga leči haloperidolom, Rej je počeo da oseća da je sa usporenjem i gubitkom su-višnih pokreta počeo da gubi i samog sebe, tako da je na kraju odlučio da se ne leči, već da nastavi da živi sa svojim Žil de Turetovim sindromom. „Kupidonova bolest“ je priča o Nataši K, devedesetogodišnjoj ženi koja je iz-nenada počela da se oseća značajno mlađe i živahnije. Sedamdeset godina ranije bila je dobila sifilis, nazivan i Kupidonovom bolešću. I ona je izabrala da se ne leči i nastavi da živi


prikaže fantastičnim predstavama. Priča oMartinu A. je priča o šezdesetjednogodišnjemčoveku sa Parkinsonovom bolešću koji je pre-ležao meningitis. Ovaj čovek je imao nevero-vatnu „muzičku memoriju“, koja se ogledala u tome da je prepoznavao dve hiljade različitihopera. Istovremeno, ponašao se i govorio kaodete. U priči „Blizanci“, Džon i Majkl, dvade-setšestogodišnji blizanci, su poznati po svojojneverovatnoj sposobnosti da pamte dokumen-tarne filmove, algoritme i vreme. Istovremeno,nisu u stanju da izračunaju najjednostavnijuračunsku radnju, jer je njihov svet veoma jed-nostavan, samo pamćenje, memorisanje bezrazumevanja.

Svojim pričama Oliver Saks, osim interesant-nih kliničkih prikaza pacijenata sa poremećaji-ma moždanih funkcija dominantno na nivoudesne moždane hemisfere, pred čitaoce stavljai značajna filozofska i etička pitanja. Saks piše uduhu bogate tradicije narativnih istorija bolesti koja počinje sa Hipokratom, usavršava se to-kom devetnaestog veka, jenjava „dolaskombezlične neurološke nauke”, a zatim ponovooživljava u radovima sovjetskog psihologa A.R.Lurije. Ova tradicija ohrabruje lekare da sluša-ju sa stručnim interesovanjem, i da se fokusira-ju ne samo na očigledne ispade funkcija, već na pacijente u celini, kao kompletna ljudska bića.Ovakav stav, obeležen nežnom pažnjom, os-novna je nit knjige „Čovek koji je svoju ženupobrkao sa šeširom“.

30

Dela Olivera Saksa: Migraine (1970), Awakenings (1973), A Leg to Stand On (1984), The Man Who Mistook His Wife for a Hat (1985), Seeing Voices: A Journey Into the World of the Deaf (1989), An Anthropologist on Mars (1995), The Island of the Colorblind (1997), Uncle Tungsten: Memories of a Chemical Boyhood (2001), Oaxaca Journal (2002), Musicophilia: Tales of Music and the Brain (2007), The Mind’s Eye (2010), Halluci-nations (2012), On the Move: A Life (2015), Gratitude (2015)


31

liku od ranije ubrizgavanog vazduha, prepoz-najući rizik od preterane drenaže likvora. Skarf (Scarff) je 1935. razvio novi endoskop sa sočivima pod uglom, sa monopolarnom dija-termijom, sistemom za irigaciju i aspiraciju.Ovaj trenutak dao je novi polet neuroen-doskopiji. Sve do 1949, kada su Nulsen i Špilc (Nulsen, Spiltz) ugradili prvi šant sa pumpicom u kontroli hidrocefalusa. Procedura je bila us-pešna. Tako je koagulacija horoidnog pleksusa potpuno zaboravljena, a neuroendoskopska ventrikulostomija treće komore ostala da čeka bolja vremena. Inovacije rigidnih i fleksibilnih optičkih sistema doprinele su naglom razvoju savremenih endoskopa, sa mogućnošću kva-litetnog prenosa i svetla i slike. Grifit (Griffith) počinje da radi sa Hopkinsovim (Hopkins) en-doskopom, sa 23 dece, bez operativne smrt-nosti i u 50% slučajeva uspešno, koagulacijom pleksusa. Razvojem instrumentarijuma endos-kopska ventrikulostomija treće komore dobija na popularnosti sedamdesetih godina, tako da Grifit, Vri i Džons (Vries, Jones) prvi objavljuju primenu neuroendoskopske ventrikulostomije bez značajnog morbiditeta kod opstruktivnog hidrocefalusa (1987–1990). Prvi fleksibilni neu-roendoskop primenio je Fukušima (Fukushima) 1973. godine. Danas je ventrikulostomija treće moždane komore metoda izbora za rešavanje triventrikularnog hidrocefalusa kod pacijenata sa komplikacijama posle ugradnje šanta. Prva neuroendoskopija urađena je u Srbiji 29. febru-ara 1992. godine na Dečjoj klinici cistoskopom (kako je počela i u svetu), a izveo ju je Rade Repac. Otkako je 1998. nabavljena adekvatna oprema, neuroendoskopske operacije rade se rutinski na Klinici za neurohirurgiju Kliničkog centra Srbije. Danas se neuroendoskopijakombinuje sa klasičnom mikrohirurškom ope-rativnom tehnikom, ultrazvučnom sondom, stereotaksijom, navigacionim sistemima. Ko-risti se za transfenoidalnu hirurgiju i hirurgiju baze lobanje, u spinalnoj hirurgiji i hirurgiji perifernih nerava.

Ključne reči: neurohirurgija, endoskopija, is-torija

SažetakEndoskopska neurohirurgija počinje prvih go-dina prošlog veka pokušajima dijagnostike i lečenja hidrocefalusa Dendi. Zbog loše opreme i neuspešnosti dugo stagnira, ali dobija novi po-let unazad tridesetak godina, razvojem novih tehničkih mogućnosti. Prvu zabeleženu neu-roendoskopiju uradio je Lespinas (Lespinasse) 1910. godine u Čikagu, inače urolog. Načinio je ventrikuloskopiju dečjim cistoskopom i redu-kovao horoidni pleksus radi rešavanja hidroce-falusa. Operaciju je izveo na dva deteta, od ko-jih je jedno, Dejvis (Davis), preživelo pet godi-na. Osam godina kasnije, Volter Dendi (Walter Dandy), koji se smatra ocem neuroendoskopi-je, počeo je da koristi endoskop za intrakrani-jalne operacije. Predložio je avulziju horoidnog pleksusa u rešavanju hidrocefalusa, koristeći okcipitalni pristup komornom sistemu i uzupotrebu spekuluma. Kasnije je, 1922. godine, koristio cistoskop i vršio koagulaciju horoid-nog pleksusa. Dendi je prvi uveo naziv ventri-kuloskop. Na kraju je, zbog nedovoljno dobrih rezultata, izgubio veru u endoskopiju i prestao da je radi. Decenijama je bio u pravu, sve do razvoja instrumentarijuma, posebno sistema za osvetljenje operativnog polja. Za rešavanje hidrocefalusa Dendi je primenjivao otvorenu subfrontalnu kraniotomiju, sa žrtvovanjem op-tičkog nerva i fenestracijom poda treće komo-re, 1922. godine. Sličnu, ali endoskopsku opera-ciju, je prvi izveo Mikster (Mixter) 1923. godine.Pacijent je preživeo i operacija je bila uspešna. Iste godine Fej i Grant (Fay, Grant) su napravili prvu endoskopsku intraventrikularnu fotogra-fiju. Ranih tridesetih godina 20. veka Putnam(Putnam) je, radeći sa Miksterovim cistosko-pom, tretirao decu sa komunikantnim hidro-cefalusom tako što je vršio koagulaciju plek-susa i počeo da radi u vodenoj sredini, za raz-

ISTORIJA MEDICINE

Istorija neuroendoskopije u svetu i kod nas

Autor: Ljiljana VujotićKlinika za neurohirurgiju, KCS, Beograd Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu


Hidrocefalus je rezultat poremećaja ravnoteže u produkciji i resorpciji likvora, što za posledicu ima proširenje komornog sistema i povećanje intrakranijalnog pritiska (ICP). Akutni hidroce-falus podrazumeva uvećanje komora u krat-kom vremenskom intervalu, što je praćeno od-govarajućom brzinom i ozbiljnošću razvoja kliničke slike. Kod hroničnog hidrocefalusa raz-voj kliničke slike je postepen, blaži.

Kod odraslih je najčešći uzrok akutnog hidro-cefalusa subarahnoidna hemoragija (SAH), a slede cerebrovaskularni insulti (CVI), intrakrani-jalni tumori, cerebralna hemoragija. Kod dece, najčešći je kongenitalni hidrocefalus, a potom simptomatski, kao posledica tumora, meningi-tisa, traume ili hemoragije. Najčešći uzrok akut-nog hidrocefalusa kod dece je insuficijencija ugrađenog sistema za drenažu likvora. Kod dece, koja nisu lečena zbog hidrocefalusa, uz-rok akutnog hidrocefalusa je akutna opstrukci-ja likvorne cirkulacije tumorom, posle povrede ili akutnog eksudativnog meningitisa.

Sve hirurške procedure za lečenje hidrocefalu-sa mogu se grubo podeliti u nekoliko grupa, i do sada je u svim grupama bilo i lutanja i nag-lih napredaka. To su:

1. redukcija proizvodnje likvora, 2. premošćenje prepreke u cirkulaciji u okviru intrakranijalnog prostora i 3. odvođenje likvora u neki drugi telesni kom- partman radi izlučivanja ili apsorpcije.

Još iz perioda starih Rimljana postoje podaci o pokušaju lečenja hidrocefalusa. Vekovima su to bili samo pokušaji, da bi pre više od sto godina, 1898. godine, Ferguson (Ferguson) prvi načiniolumboperitonealni šant, plasirajući srebrnu žicu iz lumbalnog prostora kroz telo pršljena L5 u peritoneum (pacijent nije preživeo). Potom je bilo još dosta pokušaja drenaže bez valvule: 1905. Kauč (Kauch) [2] je pokušao prvi gume-ni VP šant. Početkom dvadesetog veka Dendi [1,2] je pokušavao da avulzijom ili spaljivanjem horoidnog pleksusa smanji produkciju likvora, ali su rezultati bili loši.

Zbog boljih rezultata, dominaciju preuzimaju drenažne operacije.

Prvi šant sa valvulom načinio je Nulsen (Nulsen)1949. godine (VA) i pacijent se oporavio. Kasni-je su usavršavani korišćeni materijali i tehnika. Davne 1955. upotrebljen je prvi šant od ma-terijala koji se i danas upotrebljava sa manjom reakcijom okolnog tkiva. Razvojem tehnologije ponovo postaju intere-santne operacije iz druge grupe, koje sada ima-ju mnogo više uspeha, tako da od sedamdese-tih godina prošlog veka postoji trend razvoja ovih tehnika. Ipak, i danas se najviše primenjuju mnoge vari-jante operacija sa ugradnjom sistema za dre-nažu. Kod gotovo svih, ventrikularni kateter se plasira u frontalni rog lateralne kore, a najčešće se za plasiranje distalnog dela šanta odabiraju peritonealna šupljina, srce i pleuralni prostor.

Ne postoji idealan šant. Idealno bi bilo da ga uopšte nema. Obično su potrebne višestruke revizije u toku života. Smanjenje broja revizija jedan je od ciljeva u radu.

U tom smislu, tražeći idealan šant dolazimo do toga da bi idealan šant bilo stanje bez šanta, odnosno da bi bilo najbolje ako je moguće reši-ti problem hidrocefalusa bez ugradnje sistema za drenažu. Dodatni zahtevi jesu diktirani prin-cipima MIN (minimalno invazivne neurohirur-gije), odnosno što manja trauma za bolesnika, a što veća korist od operacije. Principima MIN se čitav svet rukovodi i u tom pravcu se savre-mena neurohirurgija razvija. Jedan od usvo-jenih principa MIN jeste neuroendoskopija.

Postavljenom idealu približavaju se endoskop-ske operacije kod hidrocefalusa.

Istorijat razvoja neuroendoskopijeEndoskopska neurohirurgija počinje još prvih godina prošlog veka u pokušajima dijagnos-tike i lečenja hidrocefalusa. Bila je potom dugo napuštena zbog loše opreme i neuspešnosti, ali dobija novi polet unazad tridesetak godina, razvojem novih tehničkih mogućnosti.

32


33

Sličnu, ali endoskopsku operaciju, je prvi izveo Mikster 1923. godine kod devetomesečnog pacijenta, prethodno vežbajući tehniku na ka-daveru. Pacijent je preživeo i operacija je bila uspešna. Intraventrikularno i lumbalno izme-ren je jednak pritisak likvora, a komunikaci-ja je dokazana lumbalnom punkcijom posle ubrizgavanja indiga u komoru.

Iste godine Fej i Grant su napravili prvu en-doskopsku intraventrikularnu fotografiju.

Ranih tridesetih godina 20. veka Putnam je, radeći sa Miksterovim cistoskopom, tretirao decu sa komunikantnim hidrocefalusom, tako što je vršio koagulaciju pleksusa i počeo da radi u vodenoj sredini, za razliku od ranije ubrizga-vanog vazduha, prepoznajući rizik od pretera-ne drenaže likvora. Skarf je 1935. razvio novi endoskop sa sočivima pod uglom, sa monopo-larnom dijatermijom, sistemom za irigaciju i aspiraciju. Ovaj trenutak dao je novi polet neu-roendoskopiji. Sve do 1949. godine, kada su Nulsen i Špilc ugradili prvi šant sa pumpicom u kontroli hidrocefalusa. Procedura je bila us-pešna. Tako je koagulacija horoidnog pleksusa potpuno zaboravljena, a neuroendoskopska ventrikulostomija treće komore ostala da čeka bolja vremena.

Neobično je da je za obnavljanje interesa za neuroendoskopiju odgovoran fizičar, a ne hi-rurg. Harold Hopkins, profesor primenjene fizi-ke u Engleskoj, unapredio je optičke sisteme. Inovacije rigidnih i fleksibilnih optičkih sistema doprinele su naglom razvoju savremenih en-doskopa, sa mogućnošću kvalitetnog prenosa i svetla i slike. Grifit počinje da radi sa Hop-kinsovim endoskopom, tako da je do devede-setih godina operisao 23 dece, bez operativne smrtnosti, i u 50% slučajeva uspešno rešio hi-drocefalus koagulacijom pleksusa. Ostali su dobili likvorni šant.

Razvojem instrumentarijuma endoskopskaventrikulostomija treće komore dobija u popu-larnosti sedamdesetih godina, tako da Grifit pr-vi objavljuje primenu neuroendoskopske ven-trikulostomije bez značajnog morbiditeta kod

Nekoliko činjenica objašnjava popularnost ne-uroendoskopije u današnje vreme. Prethodnadekada, dekada neuronauka, u neurohirurgijije obeležena usvajanjem koncepta MIN, u koju spada i neuroendoskopija. Unapređen instru-mentarijum, prilagođen upotrebi u neurohi-rurgiji, takođe je vrlo bitan faktor. Indikacije zaneuroendoskopiju još se definišu, postoje broj-na ali sve manja ograničenja u primeni.

Prvi zapisi o inspekciji telesnih šupljina datiraju iz vremena Hipokrata.

Prva zabeležena neuroendoskopija urađena je 1910. godine u Čikagu. Lespinas, inače urolog, načinio je ventrikuloskopiju dečjim cistosko-pom i redukovao horoidni pleksus radi reša-vanja hidrocefalusa. Operaciju je izveo na dva deteta, od kojih je jedno, Dejvis [3], preživelo pet godina. Ovaj prvi pokušaj, osim što je refe-risan među lekarima, nije nigde objavljen.

Osam godina kasnije Dendi, koji se smatra ocem neuroendoskopije, počeo je da koristi endoskop za intrakranijalne operacije. Godine 1918. predložio je avulziju horoidnog pleksu-sa u rešavanju hidrocefalusa, koristeći okcipi-talni pristup komornom sistemu i uz upotre-bu spekuluma koji se verovatno nije mnogo razlikovao od Hipokratovog. Od petoro dece samo je jedno preživelo. Kasnije je, 1922. go-dine, koristio cistoskop i vršio koagulaciju ho-roidnog pleksusa.

Dendi je prvi uveo naziv ventrikuloskop. Na kraju je izgubio veru u budućnost terapijske ventrikuloskopije, ali je verovao u budućnost ventrikulografije vazduhom. Decenijama je biou pravu, sve do razvoja instrumentarijuma, po-sebno sistema za iluminaciju operativnog polja. Sama ideja da se premosti opstrukcija u likvor-nom toku tako što će se načiniti otvor u podu treće komore nije nova. Za rešavanje hidroce-falusa Dendi je primenjivao otvorenu subfron-talnu kraniotomiju, sa žrtvovanjem optičkog nerva i fenestracijom poda treće komore, 1922. godine.


opstruktivnog hidrocefalusa (1987–1990). Prvi fleksibilni neuroendoskop primenio je Fukuši-ma [4] 1973. godine na 37 bolesnika, od toga 15 sa hidrocefalusom. Kod ostalih bolesnika rađe-na je biopsija tumora, punkcija ciste i drugo.

Savremena neuroendoskopijaDanas se neuroendoskopija kombinuje sa kla-sičnom mikrohirurškom operativnom tehni-kom, ultrazvučnom sondom, stereotaksijom, navigacionim sistemima, a primenjuje se i ek-strakranijalno u spinalnoj hirurgiji i hirurgiji perifernih nerava.

Danas, u eri moderne neuroendoskopije, ven-trikulostomija treće moždane komore je pri-hvaćen metod za rešavanje triventrikularnog hidrocefalusa. Takođe se primenjuje kod paci-jenata sa komplikacijama posle ugradnje šan-ta. Relativnom kontraindikacijom smatra se ko-munikantni hidrocefalus, mada se u poslednje vreme nalaze radovi sa pozitivnom ocenom ETV u rešavanju i ovakvih stanja. Danas, pot-puno nov pristup u lečenju tumora hipofize i baze lobanje imamo zahvaljujući primeni en-doskopije, gde se kroz jednu nozdrvu uvodi i fiksira endoskop, a dva hirurga mogu simul-tano da rade uvođenjem instrumenata kroz obe nozdrve, tehnikom „dve nozdrve – četiri ruke“. U spinalnoj hirurgiji takođe se sve više primenjuje endoskopska tehnika. Sve u sve-mu, endoskopija, koja je u neurohirurgiju ušla na mala vrata i bez velikih očekivanja, osvaja jedno po jedno indikaciono područje [5].

Reference1. Dandy WE. Cerebral ventriculoscopy. Bull Johns Hopkins Hosp. 1922; 33: 189–190.2. Dandy WE. Surgery of the brain. Ed 1 p 671. W.F. Prior, Hagerstown, MD, 1945.3. Davis L. Neurological Surgery, p 405. Lea and Febiger, Philadelphia, 1936.4. Fukushima T, Ishijima B, Hirakawa K et al. Ventriculofiberscope: a new technique for endoscopic diagnosis and operation. J Neurosurg. 1973; 38: 251–256. 5. Gangemi M, Maiuri F, Colella G, Buonamassa S. Endoscopic surgery for pineal re-gion tumors. Minim Invas Neurosurg. 2001; 44: 70–74.

34

PRIKAZ SLUČAJA

Siringomijelija u longitudinalnom eksten-zivnom transverzalnom mijelitisu kod bole-snika sa oboljenjem iz spektra neuromijeli-tis optika

Autori: Aleksandar Pantović1, Aleksandar Jovanovski2, Ranko Raičević1, Evica Dinčić1

1 Klinika za neurologiju, VMA, Beograd2 Institut za radiologiju, VMA, Beograd

UvodNekomunikantna siringomijelija (NKS) je defi-nisana kao dilatacija centralnog kanala, koja se prostire ispod segmenta kičmene moždine ko-ji je bez promena u promeru centralnog kana-la [1]. Neuromijelitis optika (NMO) je inflama-torno, demijelinizaciono, autoimuno oboljenjecentralnog nervnog sistema, u kojem su prven-stveno zahvaćeni kičmena moždina i optički ži-vac [2]. Novouvedena nomenklatura definišeniz uslova i kriterijuma, uvodeći jedinstvenitermin neuromijelitis optika spektar bolesti(NMOSD) [3]. Istovremeno obolevanje odNMOSD sa drugom autoimunom bolešću kao što je sistemski eritemski lupus (SLE) je opisa-no, kao i u slučaju preklapanja drugih auto-imunih bolesti implicira delom zajedničku etiopatogenezu [4]. Longitudinalni ekstenziv-ni transverzalni mijelitis (LETM) se javlja u sklopu NMOSD, ali može biti prisutan i u SLE [5]. Prikazujemo slučaj obolele od NMOSD udružen sa SLE i siringomijelijom kao inicijal-nom neuroradiološkom prezentacijom LETM.

Prikaz slučajaPacijentkinja stara 53 godine se javila lekaru zbog jakog bola u grudnom i slabinskom delu leđa, obostranog trnjenja i slabosti leve noge, koja zahvata i desnu nogu deset sati kasnije. Umerena slabost uznapredovala je do teške to-kom 24 časa. Pacijentkinja do navedenih tego-ba nije imala značajnu istoriju bolesti. Majka pacijentkinje se leči zbog reumatoidnog art-ritisa. Po prijemu u lokalnu bolnicu somatski


35

filtrati u mediobazalnim segmentima pluća i izliv obostrano. Pacijentkinja je primljenana kliniku za pulmologiju, a otpuštena sa dijag-nozom pneumonitis i pleuritis nepoznate eti-ologije. Kontrolni MR pregled mesec dana pos-le pojave prvih simptoma je pokazao veće di-menzije siringomijelične šupljine od nivoa C2do Th8. Postkontrastno u centralnom delu u ko-jem je signal snižen postoji zona tkiva koja ho-mogeno pojačava signal (Slika 2 A,B). MR pre-gled mozga je pokazao uredan nalaz. Trećim MR pregledom tri meseca nakon prvih tegoba ustanovljeno je postojanje izmenjenog hete-rogenog T2-weighted (T2W) signala sa počet-kom na segmentu C2 i prostiranjem do Th9 ver-tebralnog segmenta (Slika 3 A,B). Opisani su iznaci baloniranja medule, znaci hiperintenzite-ta signala difuzno, dominantno centralno i pos-teriorno, postkontrastno nehomogeno pojača-nje bilo je najintenzivnije u segmentu C3–Th1.

status, osnovne laboratorijske analize i analize likvora neposredno nakon prvih tegoba bile su normalne. Neurološki nalaz je ukazivao na tešku paraparezu 2/5 prema skali Medical Re-search Council Scale uz blag spasticitet, življe reflekse i normalnu trofiku donjih ekstremite-ta. Ispitivanje senzibiliteta pokazalo je disocija-ciju senzibiliteta. Osećaj za bol i temperaturu je bio odsutan ispod nivoa Th 12 dermatoma, ali su vibracioni senzibilitet i osećaj za lak dodirbili očuvani. Trbušni refleksi i plantarni odgo-vor su bili odsutni obostrano. Mentalni status, nalaz na kranijalnim nervima i nalaz na gornjimekstremitetima je bio normalan. U nalazu mag-netne rezonance (MR) grudne kičme opisana je siringomijelična šupljina Th1–Th7 (Slika 1). Pacijentkinja je primljena u tercijerni zdravst-veni centar. Zbog uputne dijagnoze na prijemu je indikovan multislajsni CT pregled grudnog koša i grudne kičme. U nalazu su opisani in-

Slika 1 – Aksijalni presek T1W, grudni segment kičmene moždine – siringomijelična šupljina centromedularno. Dan nakon prvih tegoba (0,5T MR).

Slika 2 – Sagitalni (A) i aksijalni (B) T2W presek vratne kičmene moždine, pokazana je ekstenzivna nekomunikantna siringomi-jelična šupljina. Mesec dana nakon prvih tegoba (3T MR).

Slika 3 – Sagitalni (A) i aksijalni (B) T2W presek vratne kičmene moždine. Pokazana je slika longitudinalnog ekstenzivnog trans-verzalnog mijelitisa. Tri meseca nakon prvih tegoba.

T1W – T1 weighted; T2W – T2 weighted;0,5T MR – 0,5 Tesla magnetna rezonanca;3T MR – 3 Tesla magnetna rezonanca.


Nalaz je sugerisao LETM. Tri meseca posle prvih simptoma i kontrolni neurološki pregledje pokazao pogoršanje u neurološkom nalazu:spastičnu slabost gornjih i flakcidnu paraple-giju donjih ekstremiteta.Dodatni paraklinički nalazi pokazali su pozi-tivna antinukleusna antitela (ANA), antitela nadvolančanu DNA (anti ds DNA), antitela na topo-izomerazu (anti Scl-70) i povećan utrošak ele-menata sistema komplementa C3 i C4. Pove-ćane su bile vrednosti sedimentacije eritrocitai C reaktivnog proteina. Novodijagnostikovanianemijski sindrom je lečen nadomeštanjem sačetiri jedinice krvi tokom dva meseca, Kumb-sov test bio je pozitivan, što je ukazivalo nahemolitičku anemiju. Proteinurija je bila0,421g/24h. Navedenim nalazima su bili ispu-njeni kriterijumi za dijagnozu SLE. Kontrolnaanaliza likvora pokazala je normalan IgG in-deks i negativan nalaz oligoklonalnih IgGtraka, ali i izrazit stepen oštećenja hemato-encefalne barijere. (likvorsko/serumski albu-minski odnos je 15, normalne vrednosti <5,7;uz pleocitozu 100 leukocita/mm3, 11 polimor-fonukleara/mm3).Četiri meseca nakon prvih tegoba vid je osla-bio kao posledica epizode optičkog neuritisadesnog oka. Vizuelni evocirani potencijali poka-zali su patološke vrednosti i za latencu i za am-plitudu (aksonsko-demijelinizacionu leziju).Anti akvaporin-4 (AQP4) antitela su detekto-vana u serumu (300,8 U/ml; ELISA, RSR Limi-ted, UK). Pored dijagnoze SLE dijagnostikova-no je oboljenje iz NMO spektra. Pacijentkinja je lečena pulsnim dozama metilprednizolona(1g tokom pet dana) uz terapiju održavanjaciklofosfamidom (15mg/kg mesečno tokomšest meseci). Terapijski ishod je manji stepe-nom oporavka senzitivnih i motornih funk-cija na gornjim ekstremitetima.

DiskusijaSiringomijelija u autoimunim demijelinizacio-nim bolestima po tipu multiple skleroze je is-traživan fenomen [6]. Istovremeno, NMOSD i nekomunikantna siringomijelija su opisani kodjednog pacijenta posle otkrića akvaporin-4 antitela 2004. godine [7]. Istovremeno, siringo-mijelija i SLE su opisani u jednom slučaju [8].

Siringomijelija kao prva klinička i radiološkamanifestacija kod pacijenta sa dve dokazaneautoimune bolesti NMOSD/SLE prema dostup-nim bazama nije opisana.AQP-4 kod sisara je eksprimiran na astrociti-ma i ćelijama ependima centralnog kanala kičmene moždine. Kako ove ćelije nemaju bazalnu membranu i ne eksprimiraju tesne veze (tight junction), AQP4-specifična antitelau likvoru imaju dobar pristup ciljanom antige-nu [9,10]. U slučaju koji smo prikazali postoji MRI prezentacija siringomijelije u grudnom delukičmene moždine. Radiološka prezentacija pra-ćena je kliničkim znacima disocijacije senzi-biliteta, motornom slabošću i poremećajem funkcije sfinktera. Ispunjeni su ACR (AmericanCollege of Rheumatology) kriterijumi za dijag-nozu SLE: hemolitička anemija, pleuritis, pneu-monitis, proteinurija, ANA, anti ds DNA, mije-litis. Posle postavljene dijagnoze SLE desila seepizoda optičkog neuritisa, a izmereni titarantitela na AQP-4 bio je visok. Pored ispunje-nosti kriterijuma za SLE bili su ispunjeni ivažeći kriterijumi za NMOSD. Siringomijelija je razmatrana kao posledica zapaljenja i deo slike LETM. Optički neuritis i LETM su karakteristične osobine NMO, ali opisane i u SLE [6]. Uzevši u obzir prethodnorazmatranje o centromedularnoj distribucijiAQP-4, smatramo da je siringomijelija uzroko-vana inflamacijom u prvom ataku NMOSD. Je-dinstven slučaj siringomijelije kod pacijenta sa SLE je opisan pre otkrića AQP-4 2004. godi-ne [8]. S obzirom na karakterističnu zahvaće-nost aree postreme, naše zapažanje je da po-menuti slučaj iz literature u kojem su istovre-meno dijagnostikovani siringomijelija i SLE mo-že da pripada NMOSD, imajući u vidu dijag-nostičke kriterijume proširenog koncepta zaNMOSD iz 2015. godine [3]. SLE je koegzisti-rajuća bolest i u pomenutom slučaju iz lite-rature i u slučaju koji smo opisali.

36


37

ZaključakPrikazani slučaj pokazuje da siringomijelija može biti posledica zapaljenske autoimune bolesti i deo radiološke prezentacije LETM. Ka-da pored LETM postoje drugi znaci sistemskog autoimunog oboljenja, pored dijagnostičke evaluacije u pravcu NMOSD potrebno je pažlji-vo dijagnostički evaluirati i mogućnost istovre-meno prisutne sistemske autoimune bolesti.

Reference1. Milhorat TH, Capocelli AL Jr, Anzil AP, Kotzen RM, Milhorat RH. Pathological basis of spinal cord cavitation in syringomyelia: analysis of 105 autopsy cases. J Neuro-surg. 1995; 82: 802–812.2. Wingerchuk DM, Weinshenker BG. Neuromyelitis Optica. Curr Treat Options Neu-rol. 2005; 7(3):173–182.3. Wingerchuk DM, Banwell B, Bennett JL, Cabre P, Carroll W, Chitnis T, de Seze J, Fu-jihara K, Greenberg B, Jacob A, Jarius S, Lana-Peixoto M, Levy M, Simon JH, Tenem-baum S, Traboulsee AL, Waters P, Wellik KE, Weinshenker BG. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders. 2015; 85:2: 177–189.4. Wingerchuk DM, Weinshenker BG. The emerging relationship between neuromyeli-tis optica and systemic rheumatologic autoimmune disease. Mult Scler. 2012; 18: 5–10.5. Trebst C, Raab P, Voss EV, Rommer P, Abu-Mugheisib M, Zettl UK, Stangel M. Longi-tudinal extensive transverse myelitis--it’s not all neuromyelitis optica. Nat Rev Neu-rol. 2011; 7(12): 688–98.6. Weier K, Naegelin Y, Amann M, Magon S, Mueller-Lenke N, Radue EW, Kappos L, Stippich C, Gass A, Sprenger T. Six-year follow-up of a case series with non-communi-cating syringomyelia in multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2013; 20(3): 578–83.7. Sakabe E, Takizawa S, Ohnuki Y, Kontani S, Takagi S. Syringomyelia in neuromy-elitis optica seropositive for aquaporin-4 antibody. Intern Med. 2010; 49: 353–354.8. Larner AJ, Muqit MM, Glickman S. Concurrent syrinx and inflammatory central nervous system disease detected by magnetic resonance imaging: an illustrative case and review of the literature. Medicine (Baltimore). 2002 Jan; 81(1): 41–50.9. Oshio K, Binder DK, Yang B, Schecter S, Verkman AS, Manley GT. Expression of aquaporin water channels in mouse spinal cord. Neuroscience, 2004; 127: 685–93.10. Rash JE, Yasumura T, Hudson CS, Agre P, Nielsen S. Direct immunogold labeling of aquaporin-4 in square arrays of astrocyte and ependymocyte plasma mem-branes in rat brain and spinal cord. Proc Natl Acad Sci USA, 1998; 95: 11981–6.

Vede su drevni indijski spisi iz prvog i drugogmilenijuma p.n.e. Jedna od četiri originalnevede, Atharvaveda (2000–1000. godina p.n.e.),predstavlja verovatno najsistematizovanijidrevni prikaz veština koje danas poznajemokao medicinu i farmakologiju, ali uz preplitanjemagijskih rituala.

U prvom veku p.n.e. nastaje ajurveda (Āyurve-da), „znanje o životu”, koja se bazira na prilazu bolestima i lečenju koji su bliži savremenoj me-dicini. Sastoji se od dva teksta koja su nastala znatno ranije, verovatno u šestom veku p.n.e: Čaraka samhita (Caraka-samhitā) i Sušruta sam-hita (Suśrutasamhitā). Čaraka je opisao neštošto bismo danas prepoznali kao internističkiprilaz lečenju, dok je Sušruta bio hirurg. U skla-du sa drevnim istočnjačkim filozofijama, ajurve-da prikazuje holistički pristup lečenju, što pos-taje jasno čak i letimičnim pogledom na glavneoblasti: medicina duše (bhūtavidyā), nauka opodmlađivanju (rasāyana), nauka o plodnostii seksualnosti (vājīkarana), interna medicina(kāyācikilsā), anatomija i hirurgija (śalyacikilsā),uho, grlo i nos (śālākyacikilsā), pedijatrija (kau-mārabhrtya), psihijatrija (manasrogracikilsa), na-uka o otrovima (agada tantra). Koncept zdrav-lja ili blagostanja (verovatno definicija bliža os-nivačima i učiteljima ajurvede) objašnjavao sefinom ravnotežom tri osnovne energije. Pore-mećaj vata, koja kao vetar prožima telo i mozaki dovodi do pokretanja voljnih i nevoljnih funk-cija, obuhvatila bi današnje neurološke bolesti.Slabljenje i pojačavanje vata dovodi do istihefekata određenih neuroloških funkcija. Opisa-

DA LI STE ZNALI?

.

..

Slika 1 – Atharvaveda


no je preko 80 neuroloških poremećaja, od ko-jih neke danas poznajemo kao posebne, dokdruge smatramo kliničkim znacima ili simpto-mima bolesti: epilepsija, Parkinsonova bolest,glavobolja, išijas, Belova pareza, tetanus, ali itinitus, sinkopa, nesanica, slepoočna i fron-talna glavobolja, monoplegija i kvadriplegija(moguće poliomijelitis), delirijum, štucavica,pad stopala, tremor itd. O značaju koji ajurve-da ima i danas govori još jedan podatak:današnje indijsko Ministarstvo zdravlja i poro-dice ima dva ravnopravna odeljenja: Odelje-nje ajurvede, joge, neuropatije, unani, sidha ihomeopatije i Odeljenje moderne medicine.

Žan-Marten Šarko (Jean-Martin Charcot, 1825–1893), veliki francuski neurolog i anatom, osni-vač moderne neurologije, radio je 33 godine u čuvenoj bolnici Piti-Salpetrijer u Parizu. Sma-tra se da je najmanje 15 medicinskih eponima vezano za njegovo ime, kao na primer Šarkoo-va bolest (amiotrofična lateralna skleroza), Šar-koova trijada (klinički znaci multiple skleroze), Šarkoov zglob (kod pacijenata obolelih od di-jabetesa), Šarko-Mari-Tutova bolest itd. Godine 1882. osnovao je prvu savremenu neurološkukliniku u Evropi. Bio je jedan od Dišenovih uče-nika i učitelj La Tureta, Marija, Frojda i Babin-skog. Na njegov ogroman doprinos podsećaju nas Šarkoova nagrada, koja se dodeljuje na dve godine za izuzetan doprinos izučavanju multi-ple skleroze, kao i Šarkoovo ostrvo na Antarkti-ku, koje je Žan Baptist Šarko, čuveni istraživač polarnih predela, nazvao po svom ocu.

Poznato je da je Šarko prvi opisao multiplu skle-rozu, sclerose en plaques, kao posebno obolje-nje, 1868. godine. Predstavio je kao dijagnos-tički kriterijum tzv. Šarkoovu trijadu, koju činenistagmus, intencioni tremor i „telegrafski” go-vor (koji danas prepoznajemo kao skandirangovor). Ipak, trideset godina ranije, britanskipatolog Robert Karsvel i francuski profesor pa-tološke anatomije Žan Krivelje opisali su poje-dine kliničke odlike i patološke promene kod

obolelih, uz detaljne ilustracije. Pored toga, Ge-org Eduard fon Rindflajš je 1863. primetio da suinflamatorne promene često grupisane okokrvnih sudova. Interesantno je da je u ovim is-traživanjima, verovatno zbog prepoznatljivogkliničkog nalaza, akcenat većinom bio na pro-menama u moždanom stablu i malom mozgu,iako je francuski neurolog detaljno opisao ikognitivne promene kod ovih pacijenata.

Poznata je Aristotelova rečenica: „Nema niče-ga u intelektu čega nema u čulima“. Međutim, njegovo tumačenje funkcije mozga bilo je zais-ta doslovno – smatrao ga je sekundarnim orga-nom u odnosu na srce, koje je označio kao sre-dište čula i „zdravog razuma“. Do prvog veka no-ve ere anatomi su opisali osnovne strukturemozga. Galen je (uz grčke prethodnike Alkmeo-na, Demokrita, Hipokrata, Platona) smatrao daje centar kognitivnih procesa i osećanja u moz-gu, a ne u srcu, ali uz fiziološko-metafizičke op-servacije o kruženju pneuma physicon, jedne odtri forme pneume. U srednjem veku anatomi i fi-lozofi su retka istraživanja usmerili na pneume tj. komore, pri čemu je prednja sedište imagina-cije, zadnja pamćenja, a razum se nalazi između.Nastavljale su se polemike oko Galenovog iAristotelovog stava, kao i nove neobične teori-je, a u stalnoj potrazi za Aristotelovim sensuscommunis – sa pia mater kojom se duša kreće,suturama lobanje kroz koje se isparenja osloba-đaju. Od 15. veka se razvijaju objektivnije ana-tomske opservacije, zahvaljujući i Leonardu daVinčiju. Tomas Vilis i Nikolas Steno 1664. i 1669.godine u svojim anatomskim udžbenicima ko-načno definitivno osporavaju postojanje i ima-ginarne funkcije tri komore i sensus communis;

38

Slika 2 – Žan-Marten Šarko (Jean-Martin Charcot)


39

ipak, od tada do danas trajaće potraga za se-dištem duše.

Otkrivanje organa, a kasnije dela mozga gde „boravi svest“, predstavljalo je najveći izazov za lekare i anatome od antičkih vremena.

Mohamad Kubeisi i sa-radnici su 2014. godinevršili stimulaciju delamozga između levogklaustruma i insule kod pacijentkinje saepilepsijom. Opisali su prestanak voljnog po-našanja, prestanak reagovanja i amneziju,bez negativnih motornih simptoma, afazije iepileptiformnih pražnjenja.

Početkom ove godine Kristof Koh i saradnicisu objavili otkriće tridžinovska neurona kla-ustruma kod miša, odkojih jedan okružujepraktično celu cirkum-ferenciju hemisfere mozga. Pretpostavka je dabi postojanje ovakvih neurona kod ljudi mogloobjasniti navedeni slučaj pacijentkinje sa epi-lepsijom, tako da istraživanja u tom pravcu tekpredstoje. Inače, Kristof Koh i čuveni nobelov-ci Džejms Votson i Frensis Krik su, sve do smr-ti Krika 2004. godine, tražili potvrdu o ulozi klaustruma u održavanju svesnosti, a Krik je bio toliko okupiran ovim problemom da je i na samrtnoj postelji tražio argumente za njegovu potvrdu.

Nemanja PopovićKlinika za neurologiju, KCV, Novi Sad

Slika 3 – Mohamad Kubeisi (Mohamad Koubeissi)

Slika 4 – Kristof Koh (Christof Koch)

UvodIntravenska trombolitička terapija (IVT) je, pri-menjena u prva 4,5 sata od početka simptoma, efikasna i bezbedna terapija u lečenju akutnog ishemijskog moždanog udara (AIMU) [1]. Pri-mena trombolitičke terapije je povezana sa bo-ljim funkcionalnim oporavkom tri meseca na-kon AIMU, ali ostaje nejasno da li ima uticaj na preživljavanje i održavanje povoljnog efekta na funkcionalni oporavak tokom dužeg perioda praćenja. Velike randomizovano kontrolisane studije (RKS), kao i većina opservacionih studija,su uglavnom ispitivale efikasnost trombolitič-ke terapije praćenjem kliničkog oporavka u pr-va tri meseca od nastanka AIMU, dok su podacio prognozi nakon 12 i više meseci i dalje os-kudni [2–5]. Studija IST-3 je objavila rezultate 18-mesečnog praćenja funkcionalnog oporav-ka i kvaliteta života bolesnika lečenih IVT [6]. Nedavno su objavljeni i rezultati nekoliko op-servacionih studija o kasnoj prognozi bolesni-ka nakon primene trombolitičke terapije [5–7]. Rezultati sugerišu da se povoljan efekat IVT na funkcionalni oporavak održava i nakon vre-mena praćenja do sedam godina, bez bitnijegefekta na preživljavanje.

Cilj ove studije je bio da se utvrdi da li se po-voljan terapijski efekat trombolitičke terapije održava i nakon jedne ili više godina od AIMU, procenjeno kroz: preživljavanje bolesnika, ste-pen funkcionalnog oporavka bolesnika i pov-ratak na posao.

DOKTORSKA DISERTACIJA

Dugoročna prognoza bolesnika sa akut-nim ishemijskim moždanim udarom leče-nih trombolitičkom terapijom

Autor: Maja Stefanović BudimkićKlinika za neurologiju, KCS, BeogradMedicinski fakultet Univerziteta u Beo-gradu


MetodologijaSprovedena je prospektivna opservaciona studija o dugoročnoj prognozi u kohorti bole-snika sa AIMU lečenih intravenskom trombo-litičkom terapijom i kohorti bolesnika sa AIMU koji su lečeni standardnim merama lečenja u Jedinici za moždani udar (JMU) na Odeljenju urgentne neurologije Klinike za neurologijuKliničkog centra Srbije (KCS). Istraživanje jesprovedeno uz dozvolu Etičkog komiteta Medi-cinskog fakulteta Univerziteta u Beogradu. U periodu od februara 2006. godine do januara 2013. godine, u JMU Odeljenja urgentne neu-rologije Klinike za neurologiju KCS je lečen 951 pacijent sa AIMU čiji su simptomi počeli manje od 24 sata od prijema. Od ovih bolesnika, njih 286 je lečeno intravenskom trombolitičkom terapijom. Lečenje trombolitičkom terapijom je sprovedeno prema važećim vodičima u prva 4,5 sata od početka simptoma kod bolesnika sa hemisfernim infarktom i do 12 sati od počet-ka simptoma za infarkte zadnjeg sliva [8–12]. Bolesnici koji nisu trombolizirani su lečeni od prvog ili ponovnog moždanog udara čiji su simptomi nastali ne duže od 24 sata pre prije-ma u JMU. Svaki netrombolizirani bolesnik je bio uparen prema polu, starosti (±2 godine) i inicijalnoj težini neurološkog deficita izraženoj pomoću NIHSS skale (±2 poena NIHSS skale) bolesniku iz grupe tromboliziranih.

Inkluzioni kriterijumi za uključenje u studiju su bili:1) odsustvo komorbiditeta koji bi bitno uticao na ishod (kao što je postojanje diseminovane maligne bolesti ili terminalne faze bubrežne insuficijencije),2) postojanje funkcionalne nezavisnosti pre in-deksnog moždanog udara (izraženo pomoću mRS 0–1) [13] i3) dostupnost informacija o dugoročnoj prog-nozi.

Svi pacijenti koji su lečeni trombolitičkom tera-pijom su deo prospektivnog, multicentričnog, otvorenog, opservacionog SETIS (Serbian Expe-rience with Thrombolysis in Ischemic Stroke) re-gistra koji prati efikasnost i bezbednost prime-ne intravenske trombolitičke terapije na terito-

riji Srbije [14–16]. Za potrebe ovog istraživanjakorišćeni su podaci o sociodemografskim i kli-ničkim karakteristikama tromboliziranih bo-lesnika (inicijalna težina neurološkog deficita izražena pomoću NIHSS skale [17], vreme poja-ve AIMU i vreme do početka lečenja, etiologijaAIMU prema TOAST (Trial of Org 10172 Acute Stroke Treatment) klasifikaciji [18], vrednost ar-terijskog krvnog pritiska i glikemije pre početka lečenja, vaskularni faktori rizika, Čarlsonov in-deks komorbiditeta [19], prethodna upotrebaantitrombotične terapije i statina, smanjenjeNIHSS skora na nulu ili za minimum 8 poena 24sata nakon započinjanja lečenja, pojava simpto-matske intracerebralne hemoragije (sICH), po-java sistemskih komplikacija [20] i tromesečni funkcionalni oporavak izražen pomoću modi-fikovanog Rankinovog skora [13]. Podaci o so-ciodemografskim i kliničkim karakteristikama netromboliziranih pacijenata su dobijeni iz Re-gistra Jedinice za moždani udar, baziranim naistorijama bolesti pacijenata i izveštajima re-dovnih kontrolnih neuroloških pregleda.U periodu od juna 2013. do januara 2014. go-dine su prikupljene informacije o dugoročnoj prognozi pacijenata prilikom redovnih kontrol-nih ambulantnih pregleda i uz pomoć telefon-skog intervjua.

Prikupljeni su podaci o: 1) preživljavanju,2) vremenu i uzroku smrti (bazirano na infor-macijama nadležnih lekara),3) stepenu funkcionalnog oporavka izraženompomoću mRS u trenutku kontakta sa bolesni-kom i4) povratku na posao sa punim radnim vre-menom.

Primarne mere ishoda su bile: odličan funkcio-nalni oporavak nakon vremena praćenja (mRSskor 0 i 1) i smrtni ishod tokom vremena praćenjanezavisno od uzroka. Utvrđeni su prediktori od-ličnog funkcionalnog oporavka, tridesetodnev-nog i dugoročnog mortaliteta. Statistička ana-liza prikupljenih podataka vršena je metoda-ma deskriptivne i analitičke statistike. Za mere-nje prediktivnih vrednosti pojedinih faktora uzisključivanje pridruženih varijabli korišćena je

40


41

.

..

Tabela 1 – Osnovne sociodemografske i kliničke karakteristike grupe tromboliziranih i grupe netromboliziranih bolesnika

IVT – intravenska trombolitička terapija; NIHSS – National Institute of Health Stroke Scale; PACS – parcijalni sindrom prednje cerebral-ne cirkulacije; POCS – posteriorni cirkulatorni sindrom; TACS – totalni sindrom prednje cerebralne cirkulacije; LAC – lakunarni sindrom.1 Za grupu tromboliziranih vreme od početka simptoma AIMU do trombolitičke 3 Prema TOAST (Trial of Org 10172 in Acute terapije, za grupu netromboliziranih vreme od nastanka simptoma do prijema u JMU Stroke Treatment) klasifikaciji [19]2 Prema OCSP (Oxfordshire Community Stroke Project) klasifikaciji [22] 4 Simptomatska ICH prema ECASS-2 definiciji [23]

Starost (godine), medijana (IQR) Starost ≤ 45 godina, n (%) Starost >70 godinaMuški pol, n (%)Nivo obrazovanja (≥ 14 godina školovanja), n (%)Oženjen/udata, n (%)Zaposlen pre AIMU, n (%)Vreme do započinjanja lečenja1, n (%) ≤ 3h 3–4,5h 4,5–12h >12h Nepoznato tačno vreme nastanka AIMUInicijalna težina AIMU NIHSS skor, medijana (IQR) NIHSS skor ≥15, n (%)Inicijalna vrednost glikemije (mmol/l), medijana (IQR)Održavanje povišenih vrednosti glikemije >8,6mmol/lu prva 24h, n (%)Sistolni arterijski pritisak pri prijemu,srednja vrednost (SD)Dijastolni arterijski pritisak pri prijemu, srednja vrednost (SD)Inicijalni nalaz na CT endokranijuma, n (%) Normalan CT nalaz Znaci rane ishemije (ASPECTS <7) Znaci sveže ishemijeKlinički sindrom2, n (%) TACS PACS LAC POCSPrethodna upotreba antitrombotične terapije, n (%) Vitamin K antagonisti Antiagregaciona terapijaPrethodna upotreba statina, n (%)Vaskularni faktori rizika, n (%) Hipertenzija Hiperlipoproteinemija Pušenje Dijabetes melitus Atrijalna �brilacija Kongestivno srčano popuštanjeEtiologija AIMU3, n (%) Bolest velikih krvnih sudova Bolest malih krvnih sudova Kardioembolizacija Drugi utvrđeni uzroci Neutvrđeni uzrociČarlsonov indeks komorbiditeta, srednja vrednost (SD) Simptomatska ICH (ECASS-2)4, n (%)

Trombolizirani(N=259)57 (50–66)44 (17,0)41 (15,8)180 (69,5)57 (22,0)232 (89,6)143 (55,2)

198 (76,4)55 (21,2)6 (2,4)––

11 (7–16)90 (34,7)6,6 (5,8–8,2)44 (16,9)

148,5 (21,7)

86,8 (12,6)

193 (74,5)3 (1,2)–

89 (34,4)85 (32,8)43 (16,6)42 (16,2)

9 (3,5)64 (24,7)17 (6,6)

203 (78,4)165 (63,7)122 (47,1)48 (18,5)61 (23,5)28 (10,8)

55 (21,2¬)36 (13,9)68 (26,3)30 (11,6)70 (27,0)0,62 (0,84)17 (6,7)

Netrombolizirani(N=259)58 (50–66)44 (17,0)40 (15,4)180 (69,5)52 (20,1)205 (79,1)133 (51,3)

51 (19,7)33 (12,7)64 (24,7)37 (14,2)74 (28,7)

11 (7–16)90 (34,7)6,2 (5,4–7,9)32 (12,3)

149,4 (23,8)

89,3 (12,9)

150/258 (57,9)18/258 (6,9)44/258 (17,1)

94 (36,3)81 (31,3)36 (13,9)48 (18,5)

12 (4,6)54 (20,8)23 (8,9)

207 (79,9)181 (69,9)126 (48,6)58 (22,4)53 (20,5)28 (10,8)

6 (24,7)34 (13,1)59 (22,8)37 (14,3)67 (25,1)0,67 (0,81)4 (1,5)

p 1,0001,0001,0001,0000,6660,0020,248

< 0,001

1,0001,0000,1120,138

0,631

0,964

< 0,001

0,678

0,6570,3460,329

0,5860,1930,7250,2780,4581,000

0,696

0,481< 0,001


multivarijantna regresiona analiza i Koksovproporcionalni hazardni model. Za izradu kri-vih preživljanja korišćena je Kaplan-Majerovaanaliza.

RezultatiUkupno je analizirano 259 tromboliziranih i 259 netromboliziranih bolesnika, koji su lečeni u periodu od februara 2006. do januara 2013. godine u JMU Odeljenja urgentne neurologije Klinike za neurologiju KCS. Osnovne sociode-mografske i kliničke karakteristike bolesnika su date u Tabeli 1, sa dihotomizacijom u odnosu na to da li je primenjen trombolitički tretman ili ne.

Medijana vremena praćenja je bila tri godine (raspon 1–7 godina). Polovina pacijenata (po 130pacijenata) iz obe grupe je praćena tri ili višegodina nakon indeksnog AIMU. Nakon perioda praćenja nije bilo razlike upreživljavanju između dve grupe ispitanika: 56 (21,6%) bolesnika u grupi tromboliziranih je pre-minulo, naspram 62 (23,9%) u grupi netromboli-ziranih (Log Rank 0,240; p=0,624; Grafikon 1).

Najčešći uzrok umiranja u prvih sedam dana jebila težina neurološkog deficita u grupi ne-tromboliziranih i pojava sICH i težina neuro-loškog deficita u grupi tromboliziranih. U da-ljem periodu najčešći razlozi su bili posto-janje komplikacija nakon AIMU. U multivari-jantnom Koksovom proporcionalnom hazard-nom modelu starija životna dob (HR 2,20; 95%CI 1,20–4,05), težina neurološkog deficita(HR 7,25; 95% CI 1,95–16,91), prethodnaupotreba antiagregacione terapije (HR 4,10; 95% CI 1,99–8,44), nepoznat uzrok AIMU pre-ma TOAST klasifikaciji (HR 1,98; 95% CI 1,10–1,18) kao i pojava sICH (HR 9,24; 95% CI 5,65–14,64), sistemskih komplikacija tokom hospitalizacije (HR 1,87; 95% CI 1,01-2,90) i ranog neurološkog pogoršanja unutar prva 24 sata (HR 6,75; 95% CI 3,45–13,24) su bili nezavisni prediktori kratkoročnog letaliteta.U multivarijantnom Koksovom proporcional-nom hazardnom modelu godine starosti (iznad 70 godina), težak neurološki deficit (NIHSS skor 15 i iznad), dijabetes melitus, atrijalna fibrilacija i medicinske komplikacije tokom hospitalizacije

42

Grafikon 1 – Kaplan-Majerova kriva preživljavanja

IVT – intravenska trombolitička terapija


43

Grafikon 2 – Distribucija mRS skora nakon tri meseca i nakon perioda praćenja prema trombolitičkom tretmanu

Tabela 2 – Koksov proporcionalni hazardni model za predikciju dugoročnog letaliteta (nakon 30 dana od AIMU)

Tabela 3 – Analiza povratka na posao nakon AIMU u zavisnosti od primene IVT

Starost >70 godinaEdukacija (≥14 godina školovanja)Čarlsonov indeks komorbiditetaInicijalna glikemijaASPECT skor <7Inicijalni NIHSS skor ≥15Smanjenje NIHSS skora za više od 8 jedinica u prva 24hSistolni arterijski krvni pritisak pri prijemuHipertenzijaDijabetes melitus Atrijalna �brilacijaKongestivno srčano popuštanjePrethodna upotreba antiagregacione terapijeTACS nasuprot drugim sindromimaKardioembolizacijaSAODrugi utvrđeni uzroci Neutvrđeni uzrocisICHMedicinske komplikacije tokom hospitalizacijeNeurološko pogoršanje unutar prva 24h za 4 ili višepoena NIHSS skora

Univarijantni modelHR (95% CI)3,83 (2,22–6,61)0,27 (0,11–0,66)1,65 (1,28–2,13)1,10 (1,04–1,17)1,35 (1,09–1,67)5,10 (3,01–8,62)0,23 (0,07–0,73)1,013 (1,002–1,024)2,33 (1,13–5,05)1,83 (1,23–2,73)3,51 (2,12–5,79)1,93 (1,00–2,37)2,37 (1,41–4,00)3,32 (2,00–5,49)3,08 (1,87–5,10)0,45 (0,08–0,98)0,04 (0,004–0,37)1,47 (1,01–2,17)1,93 (0,60–6,16)3,29 (2,00–5,43)3,39 (1,87–6,15)

Multivarijantni modelHR (95% CI)2,66 (1,34–5,30)

2,15 (1,08–4,27)

2,12 (1,09–5,46)2,86 (1,16–7,34)

2,80 (1,45–5,23)

Povratak na posao sa punim radnim vremenom, n (%)Povratak na bilo koju vrstu posla, n (%) Povratak na posao sa skraćenim radnim vremenom, n (%)Penzija zbog posledica AIMU, n (%)Izgubili posao zbog posledica AIMU, n (%)Preminulo, n (%)

Trombolizirani(N=143)43 (30,1)

56 (39,1)13 (9,0)

61 (42,6)15 (10,5)11 (7,8)

Netrombolizirani(N=133)20 (15,0)

42 (31,5)22 (16,5)

61 (45,9)13 (9,8)17 (12,8)

HR(95% CI)2,07 (1,21–3,51)

1,29 (0,86–1,92)


bolesnika nekoliko godina od inicijalnog mož-danog udara u komparaciji sa bolesnicima koji nisu dobili IVT. U našoj studiji, svi pacijenti koji su dobili trombolitičku terapiju, kao i pacijenti koji su dobijali samo standardne mere lečenja u akutnoj fazi AIMU, su lečeni u istoj Jedinici za moždani udar, što podrazumeva iste uslove lečenja za sve analizirane ispitanike i bitno do-prinosi homogenosti podataka. Vreme praće-nja bolesnika od indeksnog AIMU je bilo do se-dam godina, uz napomenu da je polovina bo-lesnika ispitivana minimum tri godine od pri-mene trombolitičke terapije. Ključni rezultatovog istraživanja je da se povoljan efekat trom-bolitičke terapije na funkcionalni oporavakodržavao i nakon medijane vremena praćenja od tri godine od inicijalnog AIMU. Ovi rezultati su sa rezultatima prethodno objavljenih studi-ja [4,5,24].Rezultati naših istraživanja o dugoročnoj po-javi letalnog ishoda su u saglasnosti sa rezul-tatima IST-3 studije, u kojoj IVT terapija nije imala uticaj na preživljavanje, dok je statistički značajno povećavala šansu za povoljan opora-vak (bez ili sa minimalnim deficitom) nakon 18 meseci praćenja [4]. Za razliku od pomenutog, u danskoj populacionoj studiji koja je obuh-vatila 4292 bolesnika sa AIMU (2146 lečenih bolesnika uparenih sa 2146 netromboliziranih bolesnika sa AIMU) sa periodom praćenja od medijane od 1,4 godine, IVT je bila povezana sa manjim rizikom od dugoročnog mortaliteta (nakon prilagođavanja OR 0,66; 95% CI 0,49–0,88) [7]. U pogledu prediktora dugoročnog mortaliteta, u danskoj studiji su se u Koksovom proporcionalnom hazardnom modelu izdvojili starija životna dob, dijabetes melitus, inicijalna težina neurološkog deficita. U našoj studiji su pored navedenih to bili i atrijalna fibrilacija i pojava medicinskih komplikacija registrovanih tokom boravka u JMU. IVT nije imala pozitivan, ali ni negativan uticaj na preživljavanje, s ob-zirom na povećan rizik od sICH u grupi trom-boliziranih bolesnika. Iako je pojava sICH bila prediktor kratkoročnog mortaliteta, nije ispo-ljila uticaj na rizik od smrtnog ishoda tokom produženog vremena praćenja. Potencijalniuticaj trombolitičke terapije na smanjenje sto-pe umiranja od AIMU tokom dužeg vremena

44

su bili prediktori dugoročnog mortaliteta, dok je odličan funkcionalni oporavak tri meseca na-kon AIMU bio povezan sa smanjenim rizikom od umiranja tokom perioda praćenja (Tabela 2).Nakon perioda praćenja, 144 (55,6%) tromboli-zirana bolesnika naspram 112 (43,2%) netrom-boliziranih bolesnika je imalo odličan is-hod (HR 1,39; 95% CI 1,16–2,32; p=0,006). U pore-đenju sa tromesečnim oporavkom, proporcijapacijenata sa onesposobljenošću (mRS 3–5)je bila niska u obe grupe, dok se povećala pro-porcija umrlih, uz stabilno održavanje povolj-nog ishoda u obe grupe (Grafikon 2).

U multivarijantnom Koksovom proporcional-nom hazardnom modelu, primena trombolitič-ke terapije je bila pozitivan prediktor odličnog oporavka (HR 1,39; 95% CI 1,10–1,65; p=0,010). Ukoliko se rano neurološko poboljšanje doda u multivarijantni model, ono postaje prediktor povoljnog ishoda (HR 1,50; 95% CI 1,10–2,05), dok dodavanjem tromesečnog oporavka mul-tivarijantni model varijabla tromesečnog opo-ravka postaje jedini snažni prediktor povolj-nog ishoda (HR 11,27; 95% CI 6,45–19,63).U grupi tromboliziranih bolesnika češća je bila pojava povratka na posao sa punim radnim vremenom (Tabela 3).

Među preživelima u obe grupe, velika propor-cija pacijenata se nije vratila na posao uprkos odličnom ishodu (44% bolesnika sa mRS 0–1). Među pacijentima koji se nisu vratili na posao uprkos odličnom oporavku njih 15,7% je bilo mlađe od 45 godina.

U Koksovom proporcionalnom hazardnom modelu, nakon prilagođavanja za moguće ko-faktore (problemi sa govorom prouzrokovani AIMU, upotreba antidepresiva za novootkrive-nu depresiju, mRS 0–1 nakon 90 dana), trom-bolitička terapija je bila nezavisan prediktor povratka na posao sa punim radnim vreme-nom (HR 1,85; 95% CI 1,09–3,16).

DiskusijaDo ovog momenta nisu objavljene studije koje ispituju uticaj primene IVT istovremeno i na funkcionalni oporavak i na preživljavanje


45

praćenja se tumači činjenicom da primena trombolitičke terapije smanjuje rizik od održa-vanja teškog stepena neurološkog deficita, te se smanjuje i rizik od umiranja. Tačan meha-nizam kojim IVT utiče na dugoročni mortalitet je zasada nejasan, ali je najverovatnije objaš-njenje u tome da pacijenti sa manjim zonama infarkta često imaju bolji funkcionalni ishod i time manju šansu za pojavu komplikacija koje uključuju pneumoniju, pojavu preloma kuka, depresiju i druge za koje se zna da dovode do povećanog rizika od smrtnog ishoda.Rane promene neurološkog statusa unutar pr-va 24 sata od nastanka AIMU su koristan suro-gat direktne aktivnosti trombolitičke terapije i imaju važnu ulogu u predikciji kako kratko-ročnog, tako i dugoročnog ishoda, kako je pokazano u našoj studiji. Tako su i Mašado i saradnici prijavili da smanjenje NIHSS skora od osam jedinica ili na vrednost nula NIHSS skale predstavlja pozitivan prediktor odličnog pe-togodišnjeg oporavka tromboliziranih pacije-nata [25]. Autori su istakli da rano neurološko poboljšanje moguće predstavlja bolji predik-tor dugoročne prognoze od inicijalne težine neurološkog deficita. Takođe, neurološki status nakon trombolitičke terapije je u maloj meri uslovljen različitim udruženim varijablama ko-je mogu uticati na ishod poput komorbidite-ta, kognitivnih sposobnosti i rehabilitacionog tretmana. Značaj tromesečnog oporavka u prognozi povoljnog dugoročnog ishoda je pokazan u više studija [4,5,24]. Profil bolesnika za vasku-larne faktore rizika, pre svega godine starosti, pol, postojanje dijabetesa melitusa, hiperho-lesterolemija, pušenje, postojanje onesposo-bljenosti pre AIMU, su prediktori dugoročnog oporavka, dok je tromesečni ishod izražen kroz modifikovani Rankinov skor medijator, odnos-no posredna varijabla između indeksnog AIMU i dugoročnog ishoda [5,25]. Male razlike u pos-tizanju boljeg tromesečnog oporavka prave važnu razliku kada se prenesu na dugoročni oporavak.Naša studija je pokazala da pojava medicinskih komplikacija tokom hospitalizacije ima uticaj na ishod nakon moždanog udara i u hroničnoj fazi. Sprovedena analiza preživljavanja je rađe-

na za dva različita perioda nakon AIMU, što je omogućilo analizu uticaja intrahospitalnih komplikacija kako na kratkoročni (nakon 30 dana), tako i na dugoročni ishod bolesnika na-kon AIMU (nakon dugoročnog perioda praćenja i do sedam godina). Ovaj nalaz ukazuje na važ-nost odgovarajućih preventivnih mera, pravo-vremeno prepoznavanje i lečenje komplikacija, kako bi se unapredila ne samo kratkoročna, već i dugoročna prognoza nakon AIMU. Pokazano je da je pojava medicinskih komplikacija bila ne-zavisni prediktor ne samo u slučaju kratkoroč-nog, već i dugoročnog preživljavanja, čak i na-kon medijane vremena praćenja od tri godine(nakon prilagođavanja). Povezanost medicin-skih komplikacija nakon AIMU i smrtnog ishoda je potvrđena i ranijim studijama, čime se ističe važnost prevencije njihovog nastanka [26].Ovom studijom je istaknut pozitivan uticaj IVT na povratak na posao sa punim radnim vreme-nom. Šansa za povratak na plaćeni posao na-kon AIMU u velikoj meri varira prema prethod-no objavljenim istraživanjima – od 0 do 100%. U sistematskom prikazu Danijela i saradnika se 44% bolesnika vratilo nekoj vrsti zaposlenjanakon AIMU [27]. U nedavno publikovanim rezultatima o dugoročnom riziku za nezapos-lenost kod mlađih odraslih bolesnika, posle srednjeg vremena praćenja od osam godina stopa nezaposlenosti se kretala između 25,9% i 43,9% [28]. U našoj studiji, nakon medijane vre-mena praćenja od tri godine, 20,7% bolesnika starosti između 18 i 45 godina se nije vratilo na posao, uprkos činjenici da je čak jedna trećina ovih bolesnika bila bez ili sa minimalnim neu-rološkim deficitom.

ZaključakPovoljan uticaj trombolitičke terapije na funk-cionalni oporavak održavao se i nakon medi-jane vremena praćenja od tri godine od inici-jalnog AIMU. Primena trombolitičke terapije je bila pozitivan prediktor odličnog oporavka. Go-dine starosti, težak neurološki deficit, dijabetes melitus, atrijalna fibrilacija, somatske kompli-kacije tokom hospitalizacije su bili prediktori dugoročnog letaliteta. Trombolitička terapija je bila nezavisan prediktor povratka na posao sa punim radnim vremenom.


46

Reference1. Hacke, W, Kaste M, Bluhmki E. et al.Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N. Engl. J. Med. 2008; 359, 1317–1329.2. Wardlaw JM, Murray V, Berge E. et al. Recombinant tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke: an updated systematic review and meta-analysis. Lancet 2012; 379: 2364–72.3. Wardlaw JM, Murray V, Berge E, Zoppo GJD. Alteplase for ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2014;7: CD000213. doi: 10.1002/14651858.4. The IST-3 collaborative group. The benefits and harms of intravenous thrombol-ysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischemic stroke (the third international stroke trial [IST-3]): a randomised controlled trial. Lancet 2012; 379: 2352–63. 5. Gensicke H, Seiffge DJ, Polasek AE. et al. Long-term outcome in stroke patients treated with IV thrombolysis. Neurology, 2013; 80(10): 919–25, doi: 10.1212/WNL.0b013e3182840c35. 6. The IST-3 collaborative group. Effect of thrombolysis with alteplase within 6 h of acute ischaemic stroke on long-term outcomes (the third International Stroke Trial [IST-3]): 18-month follow-up of a randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2013; 12(8): 768–76. doi: 10.1016/S1474-4422(13)70130–3.7. Schmitz ML. et al. Acute Ischemic Stroke and Long-Term Outcome After Throm-bolysis: Nationwide Propensity Score–Matched Follow-Up Study. Stroke, 2014; doi:10.1161/STROKEAHA.114.006570. 8. The European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee and the ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischemic stroke and transient ischemic attack 2008. Cerebrovasc Dis. 2008; 25: 457–507.9. ESO News: Update Guidelines January 2009. Specific Treatment: Thrombolysis. Cerebrovasc Dis. 2009; 27: 619–620.10. Adams HP Jr, del Zoppo G, Alberts MJ. et al. American Heart Association; Amer-ican Stroke Association Stroke Council. Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/Amer-ican Stroke Association [published corrections appear in Stroke. 2007;38:e38 and Stroke. 2007;38:e96]. Stroke, 2007;38: 1655–1711.11. Del Zoppo GJ, Saver JL, Jauch EC, Adams HP Jr; American Heart Association Stroke Council. Expansion of the time window for treatment of acute ischemic stroke with intravenous tissue plasminogen activator: a science advisory from the Ameri-can Heart Association/American Stroke Association [published correction appears in Stroke. 2010;41:e562]. Stroke, 2009; 40: 2945–2948.12. Republička stručna komisija za izradu i implementaciju vodiča dobre kliničke prakse. Nacionalni vodič dobre kliničke prakse – ishemijski moždani udar. Klinički vodič. 2011.13. Quinn TJ, Dawson J, Walters MR, Lees KR. Reliability of the modified Rankin Scale: a systematic review. Stroke, 2009;40: 3393–3395.14. Jovanovic DR, Lj Beslac-Bumbasirevic, Budimkic M. et al; for the SETIS Investiga-tion Group. Do women benefit more fromsystemic thrombolysis in acute ischemic stroke? A Serbian experience with thrombolysis in ischemic stroke (SETIS) study. Clin Neurol Neurosurg. 2009; 111: 729–732.15. Jovanovic DR, Belsac-Bumbasirevic LJ, Kostic VS. First experience with intrave-nous thrombolysis in ischemic stroke in Serbia. Srp Arh Celok Lek. 2007; 35: 621–628.16. Zivanovic Z, Gvozdenovic S, Jovanovic DR. et al; for SETIS Investigation Group. Itravenous thrombolysis in acute ischemic stroke due to occlusion of internal carotid artery - a Serbian Experience with Thrombolysis in Ischemic Stroke (SETIS). Clin Neu-rol Neurosurg. 2014; 120: 124–8.17. Lyden P, Brott T, Tilley B. et al. Improved reliability of the NIH Stroke Scale using video training. NINDS tPA Stroke Study Group. Stroke, 1994; 25: 2220–2226.18. Adams HP Jr, Bendixen BH, Kappelle LJ. et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke: definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke, 1993; 24: 35–41.19. Goldstein LB, Samsa GP, Matchar DB, Horner RD. Charlson Index comorbidity adjustment for ischemic stroke outcome studies. Stroke, 2004; 35: 1941–1945.20. Indredavik B, Rohweder G, Naalsund E, Lydersen S. Medical complications in a comprehensive stroke unit and an early supported discharge service. Stroke, 2008; 39(2): 414–20.21. Dorman P, Dennis MS, Sandercock P. Are the modified “simple questions” a valid and reliable measure of health related quality of life after stroke? J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2000; 69: 487–93.22. Bamford J, Sandercock P, Dennis M, Burn J, Warlow C. Classification and natural history of clinically identifiable subtypes of cerebral infarction. Lancet, 1991; 337: 1521–1526.23. Hacke W, Kaste M, Fieschi C. et al. Randomized doubleblind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Lancet, 1998; 352: 1245–1251. 24. Jung S,MonoML, Fischer U. et al. Three-month and long term outcomes and their predictors in acute basilar artery occlusion treated with intra-arterial thrombolysis. Stroke, 2011; 42: 1946–1951.25. Machado C, Pinho J, Alves JN. et al. Five-Year Outcome in Stroke Patients Sub-mitted to Thrombolysis. Stroke [Internet], 2015;STROKEAHA.115.009842. Available from: http://stroke.ahajournals.org/lookup/doi/10.1161/STROKEAHA.115.009842 in Dec. 2016.26. Popović N, Stefanović-Budimkić M, Mitrović N, The frequency of poststroke in-fections and their impact on early stroke outcome. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2013; 22(4): 424–9. 27. Daniel K, Wolfe CD a, Busch M a, McKevitt C. What are the social consequences of stroke for working-aged adults? A systematic review. Stroke, 2009; 40(6): e431–40. 28. Maaijwee NAMM, Rutten-Jacobs LCA, Arntz RM, Schaapsmeerders P, Schoonder-waldt HC, van Dijk EJ. et al. Long-term increased risk of unemployment after young stroke: a long-term follow-up study. Neurology, 2014; 83(13): 1132–8.

REPETITORIJUM

Anticipacija kao biološki fenomen

Autor: Stojan PerićKlinika za neurologiju, KCS, Beograd

Anticipacija podrazumeva težu formu odre-đene bolesti, njen raniji nastanak ili povećan rizik od nastanka iste sa svakom narednom generacijom [1].

IstorijaBritanski patolog F. Mot je 1911. izložio svoja za-pažanja o tome da se simptomi ozbiljnih men-talnih oboljenja pogoršavaju prenošenjem sa generacije na generaciju unutar jedne porodi-ce, sve dok članovi te porodice više nisu u mo-gućnosti da se reprodukuju [2]. Mot je zaključio da je „zakon anticipacije“ metod kojim priroda iskorenjuje manje vredne fenotipove i prekidabiološku degeneraciju. Pojam anticipacije uskoje dovođen u vezu sa idejom degeneracije udruštvu koju je propagirala eugenika.

Američki eugeničar Č. Davenport podržavao je legalno sterilisanje porodica sa Hanting-tonovom bolešću bez njihove dozvole [3]. Sve do Drugog svetskog rata retardirane osobe u SAD i Švedskoj su sterilisane [3]. Neke od prvih legalno sterilisanih i eutanaziranih porodica u nacističkoj Nemačkoj bile su, takođe, porodi-ce sa Hantingtonovom bolešću, oboljenjem u kom postoji anticipacija [3].

Fenomen anticipacije kod miotonične distrofi-je po prvi put je opisao švajcarski oftalmolog B. Flajšer 1918. godine [4]. On je primetio da su roditelji mnogih pacijenata sa mišićnom dis-trofijom imali samo kataraktu koja se javila iz-među pedesete i sedamdesete godine života,a kod njihovih roditelja još kasnije. Nakon Dru-gog svetskog rata Dž. Bel je statistički potvrdila postojanje anticipacije kod miotonične distro-fije [5]. Ona je ustanovila da se oboljenje znatno ranije javljalo kod dece nego kod roditelja. Bilo je očigledno da se, nasleđivanjem sa kolena na koleno, oboljenje javlja u sve težem obliku.


47

Međutim, L. Penrouz, vodeći genetičar toga vre-mena, bio je protiv koncepta eugenike, a time i protiv koncepta anticipacije. Objasnio je da je anticipacija posledica pristrasnosti u selek-ciji porodica pacijenata, a ne biološki fenomen [6]. Naime, prema Penrouzovom mišljenju, lako je uočiti anticipaciju u kliničkoj praksi. Kada kliničar pregleda dete sa teškim oboljenjem, u mogućnosti je da primeti umerene simptome kod roditelja, pa čak i blage simptome kod babe i dede deteta. Međutim, mnogo je teže uočiti porodice sa obrnutim fenomenom, iako su one, prema Penrouzu, podjednako učestale kao i porodice sa anticipacijom. Na primer, kada vidite roditelja sa teškim oblikom boles-ti, moguće je da će njegov sin imati umeren oblik, a njegov unuk blaži oblik bolesti. Kod deteta će se, na primer, prvi simptomi boles-ti javiti šezdeset godina kasnije u odnosu na pregled roditelja. To znači da u momentu pre-gleda lekari nisu u mogućnosti da opserviraju ovaj fenomen obrnut od anticipacije. Tako po-rodice sa „obrnutom anticipacijom“ izmiču oku kliničara. Štaviše, neko ko ima blaži oblik nekog oboljenja može da ima decu sa težim oblikom, dok neko sa težim oblikom možda uopšte neće imati potomstvo. Penrouz je naveo još odstu-panja koja dokazuju da anticipacija nije biološki fenomen. Nakon ovoga, pojam anticipacije jeretko spominjan u medicinskoj literaturi.

Osamdesetih godina 20. veka holandski neu-rolog K. Hoveler ispitivao je 264 rođaka iz 14 porodica sa miotoničnom distrofijom [7]. Ispi-tivanje na ovoj grupi je vršio tako što je isklju-čivao i statistički osporavao jedno po jedno tvrđenje navedeno od strane Penrouza. Bez sumnje je utvrdio da se, kod 98% od ukupno 61 para roditelj-dete, prenošenjem iz generacije u generaciju oboljenje javlja sve ranije. Tokom tih godina N. Veksler je ispitivala poreklo Hanting-tonove bolesti u Venecueli [3]. S obzirom nato da u Venecueli ljudi u ranijem uzrastu imaju potomstvo, ona je bila u prilici da istovremeno posmatra decu, roditelje, prababe/pradede i čukunbabe/čukundede i mogla je da uoči an-ticipaciju kod Hantingtonove bolesti.

Nakon ovog otkrića, anticipacija je ponovo postala aktuelna tema među kliničarima i ge-netičarima. Međutim, nije postojalo odgova-rajuće objašnjenje za njen nastanak. Fenomen anticipacije nije bio u skladu sa Mendelevom genetikom, koja mutacije smatra nepromen-ljivima. Nije bilo poznato kako neke mutacije mogu da rezultiraju sve težim simptomima i ranijim nastankom bolesti kada se prenose iz generacije u generaciju.

Biološko objašnjenjeZa rešavanje zagonetke genetičke osnove fenomena anticipacije od izuzetnog je značaja bilo ispitivanje sindroma fragilnog X. Sindrom fragilnog X je najučestaliji monogenski uzrok mentalne retardacije [8]. Pošto je u pitanju X-vezano nasledan poremećaj, smatralo se da svaki muškarac koji nosi mutaciju mora da is-polji fenotip fragilnog X. Međutim, nakon ispi-tivanja porodica sa fragilnim X, ispostavilo se da neki muškarci, koji očigledno nose mutaci-ju, nemaju simptome bolesti (tzv. normalni/zdravi muški prenosioci), a da broj obolelih muškaraca raste u sledećim generacijama [9].Ovo je tzv. Šermanin paradoks, objašnjen de-vedesetih godina 20. veka, kada je bačeno svetlo na genetički uzrok fragilnog X.

Godine 1991. nekoliko istraživačkih grupa je izolovalo deo DNK koji se sastoji od citozin-guanin-guanin (CGG) ponovaka koji su iz gene-racije u generaciju kod porodica sa fragilnim X pokazivali tendenciju ekspandovanja [3]. Fragilni X je oboljenje koje se nasleđuje po principu sve ili ništa. Oko 200 CGG ponovaka je neophodno za metilaciju gena i potpuno sprečavanje sinteze proteina, što za rezultat ima fenotip fragilnog X sindroma. Ova dina-mična mutacija pružila je biološko objašnjenje jedne poprilično bizarne kliničke pojave – an-ticipacije.

Vredi spomenuti da sindrom fragilnog X nije prva otkrivena bolest ponovaka. Nekoliko meseci pre njegovog otkrića, kod Kenedijevog oboljenja (spinalna i bulbarna mišićna atrofija) ustanovljeni su ponovci trinukleotida u genu za androgeni receptor [10]. Međutim, pošto u slučaju Kenedijeve bolesti ne postoji klinički


koji je živeo pre 120 000 do 60 000 godina iova mutacija se proširila među ljudima. Vero-vatno oko 1 do 10% ljudi nosi alel sa permu-tacijom za miotoničnu distrofiju [3]. Oni su upotpunosti zdravi, pošto imaju veoma maluali nestabilnu mutaciju koja može uzrokovatibolest kod potomaka.

Reference1. Rieger R. et al. Glossary of Genetics: Classical and Molecular, 5th ed.2. Mott F. The inborn factors of nervous and mental disease. Brain, 1911; 1:73–101.3. Donachie J, Monckton D. Tomorrow belongs to me. University of Glasgow 2006, 1st ed.4. Fleischer B. Uber myotonische Dystrophie mit Katarakt. Arch Klin Ophthalmol. 1918; 96: 91–133.5. Bell J. Dystrophia myotonica and allied diseases. In: Penrose. L. Treasury of Human

48

jasna anticipacija niti značajan porast broja ponovaka kroz generacije, ovo otkriće nije bilo od velikog značaja.

Poremećaji ekspanzije ponovakaFenomen anticipacije u slučaju sindroma fragilnog X nije tipičan. U suštini, u pitanju je sindrom mentalne retardacije, a simptomi su prisutni ili odsutni od rođenja – ne menja se njihova težina i ne javljaju se ranije u životu kada se prenose na potomstvo, kao što je to slučaj kod npr. miotonične distrofije. Međutim, vodeći istraživači u oblasti miotonične distro-fije i Hantingtonovog oboljenja su postavili hipotezu da je moguće da ova oboljenja po-tencijalno imaju sličnu genetičku osnovu kao i sindrom fragilnog X.

Ova hipoteza se pokazala kao tačna 1992. go-dine, kada je utvrđeno da je povećan broj CTG ponovaka uzrok miotonične distrofije [11], dok je 1993. godine objavljeno da se povećan broj CAG ponovaka jasno dovodi u vezu sa Han-tingtonovom bolešću [12]. Trenutno postoji i do 30 oboljenja koja imaju ovakav tip mutacije(Tabela 1). Većinom su u pitanju neurološka oboljenja, verovatno zbog posebne osetljivosti moždanog tkiva usled činjenice da u njemu ne postoji značajno obnavljanje ćelija, a svi štetni produkti nastali usled ekspanzije ponovaka se akumuliraju u ćelijama.

Sudbina ekspanzijeUsled anticipacije, dinamička mutacija unutar jedne porodice nestaje nakon tri, četiri ili naj-više pet generacija, jer peta generacija zbog težine bolesti nije u mogućnosti da se reprodu-kuje [7]. Stoga se stiče utisak da će ova obolje-nja iščeznuti. Međutim, to je daleko od istine, pošto se stalno javljaju novi slučajevi obolelih u opštoj populaciji.Svi trenutno oboleli od fragilnog X sindromazapravo su potomci osoba kod kojih su se mu-tacije desile pre 2000 godina [3]. Dakle, u pita-nju je mutacija koja se iznova i iznova javlja. Toznači da mutacije koje nastanu danas mogu da dovedu do sindroma fragilnog X za 2000 go-dina. S druge strane, doslovce svi oboleli od miotonične distrofije tipa 1 na ovoj planeti nas-ledili su bolest od jednog zajedničkog pretka

Oboljenje

Sindrom fragilnog XTremor/ataksija povezana sa fragilnim XPrimarna insu�cijencija jajnika povezana sa fragilnim XMentalna retardacija – fragilni XE sindromSpinalna i bulbarna mišićna atro�ja (Kenedijeva bolest)Amiotro�čna lateralna sklerozaFrontotemporalna demencijaHantingtonova bolestOboljenje slično Hantingtonovoj bolesti – tip 2Spinocerebelarna ataksija tipa 1Spinocerebelarna ataksija tipa 2Spinocerebelarna ataksija tipa 3 (Mašado-Žozef)Spinocerebelarna ataksija tipa 6Spinocerebelarna ataksija tipa 7Spinocerebelarna ataksija tipa 8Spinocerebelarna ataksija tipa 10Spinocerebelarna ataksija tipa 12Spinocerebelarna ataksija tipa 17Fridrajhova ataksijaDentato-rubro-palido-lujzijana atro�jaMiotonična distro�ja tipa 1Miotonična distro�ja tipa 2Okulofaringealna mišićna distro�ja

Ekspanzija ponovakaCCGCCG

CCG

CCG

CAG

GGGGCCGGGGCCCAGCTG

CAGCAGCAG

CAGCAGCTGATTCZCAGCAGGAACAG

CTGCCTGGCG

Tabela 1 – Poremećaji ekspanzije ponovaka


49

Inheritance. Cambridge University Press 1947, 1st ed.6. Penrose L. The problem of anticipation in pedigrees of dystrophia myotonica. An-nal of Eugenics, 1948; 14: 125–32.7. Howeler C, Busch H, Geraedts J, Neirmeijer M, Staal A. Anticipation in myotonic dystrophy: fact or fiction? Brain, 1989; 112: 779–97.8. Hagerman R, Hagerman P. Fragile X syndrome, diagnosis treatment and research. Johns Hopkins University Press, Baltimore 2002. 3rd ed.9. Sherman S, Jacobs P, Morton N, Froster-Iskenius U, Howard-Peebles P, Nielsen K, Partington N, Sutherland G, Turner G, Watson M. Further segregation analysis of the fragile X syndrome with special reference to transmitting males. Hum Genet. 1985; 69: 3289–99.10. La Spada A, Wilson E, Lubahn D, Harding A, Fischbeck K. Androgen receptor gene mutations in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy. Nature, 1991; 352: 77–9.11. Brook JD, McCurrach ME, Harley HG, Buckler AJ, Church D, Aburatani H, Hunter K, Stanton VP, Thirion JP, Hudson T, Sohn R, Zemelman B, Snell RG, Rundle SA, Crow S, Davies J, Shelbourne P, Buxton J, Jones C, Juvonen V, Johnson K, Harper PS, Shaw DJ, Housman DE. Molecular basis of myotonic dystrophy: expansion of a trinucleotide (CTG) repeat at the 3’ end of a transcript encoding a protein kinase family member. Cell, 1992; 68: 799–808.12. The Huntington Disease Collaborative Research Group. A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington’s disease chro-mosomes. Cell, 1993; 72: 971–83.13. Ashizawa T, Epstein HF. Ethnic distribution of myotonic dystrophy gene. Lancet, 1991; 338(8767): 642–3.

UvodIntrakranijalne ciste (IC) su čest nalaz na mag-netnoj rezonanci (MRI). One mogu biti širokog histopatološkog spektra i, zavisno od porekla i patogeneze, mogu se podeliti na anatom-ske varijacije, kongenitalne ciste, traumatske, vaskularne ili infektivne ciste, kao i neneoplas-tične ciste povezane sa tumorima [1]. Procenju-je se da oko 18% zdravih asimptomatskih po-jedinaca ima incidentalan nalaz na MRI, uklju-čujući i veoma retke vrste cista, kao što su na-zofaringealna, horoidna, arahnoidna ili cista pinealne žlezde [2,3]. Izuzev neurocisticerkoze, povezanost intrakranijalnih cista i epilepsije je nekonzistentna i nedovoljno istražena. U sušti-ni, najviše oprečnih podataka dobijeno je anali-zom povezanosti prisustva arahnoidnih cista na MRI i epilepsije (4). Do danas, u literaturi nema studija koje analiziraju povezanost intrakrani-jalnih cista uopšte sa fokalnom epilepsijom.

Cilj ove studije bio je da ispita frekvenciju i dis-tribuciju intrakranijalnih cista kod pacijenata sa fokalnom epilepsijom u poređenju sa zdravim kontrolama, kao i da utvrdi da li postoji pove-zanost različitih tipova intrakranijalnih cista i elektrokliničkih osobina fokalne epilepsije.

MetodKorišćeni su podaci 180 pacijenata koji su ispi-tivani video-EEG monitoringom u Centru za epilepsije na Klinici za neurologiju Kliničkog centra Srbije između 2009. i 2012. godine, a kod kojih su registrovani fokalni napadi. Tokom video-EEG monitoringa vršeno je smanjivanje doza AET, naravno u odsustvu kontraindikacija.Prikupljeni su elektroklinički podaci.

PRIKAZ SLUČAJA

Intrakranijalne ciste i fokalna epilepsija: Studija slučajeva i kontrola

Autor: Tijana ĐukićKlinika za neurologiju, KCS, Beograd

Sa zadovoljstvom vas obaveštavamo da su pre-ma odluci predsedništva Društva neurologaSrbije, na čelu sa prof. dr Rankom Raičevićem, dobitnici Stipendije „Dr Laza K. Lazarević” – Ba-yer za 2016. godinu: Milorad Vujnić sa Medicin-skog fakulteta Univerziteta u Banja Luci i Vik-tor Pasovski sa Klinike za neurologiju Vojno-medicinske akademije.

OBAVEŠTENJE O DOBITNIKU STIPENDIJE

Izveštaj o dobitniku Stipendije „Dr Laza K. Lazarević“ – Bayer 2016.


kod ovog pacijenta imalo je zonu iktalne simp-tomatogeneze temporalno, ali kontralateralno, sa čim je u saglasnosti bio i interiktalni EEG na-laz. U drugom slučaju (pacijent B), arahnoidna cista veličine 23mm, bez kompresivnog efekta, nalazila se u levom temporalnom regionu. Re-gistrovana su tri epileptička napada koji poči-nju psihičkom aurom, iza koje sledi dijaleptički napad sa sekundarnom generalizacijom. Inter-iktalni EEG kod ovog pacijenta pokazao je izo-lovanu populaciju šiljaka levo temporalno, a ik-talni EEG frontotemporalni početak levo, od-nosno ipsilateralno u odnosu na lokalizacijuciste. U druga dva slučaja (pacijenti C i D), po-red arahnoidnih cista u temporalnom režnju nađene su i epileptogene lezije: kod pacijenta C to je bila fokalna kortikalna displazija u le-vom frontalnom režnju, sa odgovarajućom se-miologijom (cefalička aura – tonički napad desne ruke) kao i interiktalnim i iktalnim EEG nalazom levo frontalno, dok je u slučaju D epi-leptogena lezija predstavljala udaljeni infarkt u levom parijetalnom regionu, sa interiktalnim nalazom u odgovarajućem regionu, kao i semi-ologijom registrovanih napada u vidu vizuelne aure, a potom automotornog napada (iktalni početak u temporookcipitalnom regionu, a po-tom propagacija u temporalni režanj).

DiskusijaU ovoj studiji slučajeva i kontrola evaluirali smo vezu između različitih intrakranijalnih cista i fo-kalne epilepsije. Pronašli smo značajno veću prevalencu IC kod pacijenata sa fokalnom epi-lepsijom u poređenju sa zdravim kontrolama. Međutim, između različitih tipova cista u grupipacijenata sa fokalnom epilepsijom samo arah-noidne ciste i DNET ciste značajno su se razliko-vale u predominaciji u odnosu na kontrolnu grupu. U skorijoj velikoj populacionoj studiji slučajeva i kontrola prevalenca arahnoidnih cista u po-pulaciji starijoj od 70 godina bila je 2,3% [5]. Ova studija nije pronašla razliku u analiziranim kliničkim parametrima, uključujući i prisustvoepilepsije, između ispitanika sa i bez arahno-idne ciste, odnosno, sve nađene arahnoidne ciste bile su asimptomatske. U našoj studijinađena je skoro identična zastupljenost arah-

50

Kontrolnu grupu (114 ispitanika) činili su za-posleni Klinike za neurologiju (lekari, sestre, sa-radnici istraživači, administrativno osoblje) istudenti Medicinskog fakulteta koji nisu imaliprethodnu istoriju hroničnih neuroloških i psi-hijatrijskih bolesti. Neurološki nalaz bio je ugranicama normale kod svih ispitanika iz kon-trolne grupe.Kod svih pacijenata i kontrola vršeno je snima-nje MRI na aparatu Avanto Siemens i Philips Achieva jačine 1,5 Tesla, po frontalnom, tempo-ralnom i posteriornom protokolu za epilepsije u zavisnosti od elektrokliničkih podataka.

RezultatiIdentifikovali smo statistički značajnu propor-ciju različitih IC u grupi pacijenata sa fokalnom epilepsijom (55/180; 31,1%) u poređenju sazdravim kontrolama (16/114; 14%) (p=0,001). Ova razlika održavala se čak i po isključenju slu-čajeva gde je cista bila unutar epileptogene le-zije, kada je IC imalo 44 od 169 pacijenata sa epilepsijom (26%) nasuprot 14% zdravih kon-trola (p=0,015). Multiple ciste nađene su kod jednog pacijenta ženskog i pet pacijenata muš-kog pola sa fokalnom epilepsijom i dva pacijen-ta (muško i žensko) iz kontrolne grupe.Od svih tipova cista samo su arahnoidne ciste iDNET ciste nađene u statistički značajno većemprocentu u populaciji pacijenata sa epilepsi-jom u odnosu na zdrave kontrole – arahnoid-ne ciste nađene su kod 10,5% pacijenata sa epilepsijom kao i 2,3% zdravih pojedinaca (p=0,012), dok su DNET ciste viđene kod 4,4% pacijenata sa epilepsijom, a nije ih bilo kod zdravih kontrola (p=0,022).Zatim, analizirali smo morfološke karakteris-tike pronađenih arahnoidnih cista i njihovu povezanost sa elektrokliničkim podacima.Arahnoidne ciste nađene su kod 19 pacijenata sa epilepsijom, od kojih je 15 imalo cerebelarnu ili retrocerebelarnu lokaciju. Samo četiri paci-jenta su imala temporalnu lokalizaciju ciste, koja bi mogla biti ekvivalent moguće epilep-togene lezije. Kod dva od ova četiri pacijenta nije verifikovana epileptogena lezija. U prvom slučaju (pacijent A), temporalna cista bila je veličine 65mm sa kompresivnim efektom. Svih šest snimljenih kompleksnih motornih napada


51

Tabela 1 – Morfološke karakteristike arahnoidnih cista u poređenju sa elektrokliničkim osobinama epilepsije

Slika 1 – MRI snimci, interiktalni i iktalni nalaz pacijenata sa temporalnom lokalizacijom arahnoidne ciste

PacijentLokalizacije cisteDijametar i kompre-sivni efekat (+/-)Semiologija napada

Interiktalni EEGIktalni EEGEpileptogena lezija

ALevo T65mm (+)

Dijaleptički − kompleksni motorni

Desno TDesno TNe

BLevo T23mm (-)

Psihička aura −dijaleptički napad-sGTKLevo TLevo FTNe

CLevo T24mm (-)

Cefalička aura −tonički napad desne rukeLevo FLevo FFCD levo F

DLevo T24mm (+)

Vizuelna aura −automotorni napad Levo PTOLevo PTOInfarkt levo P


52

noidnih cista kod zdravih pojedinaca, a koja jeslična i ostalim populacionim studijama [6]. Akouzmemo u obzir analizu samo pacijenata sa epilepsijom, u retrospektivnoj studiji prevalen-ce arahnoidnih cista autori su pronašli 2% paci-jenata sa MRI detektovanim cistama [4,7]. Slič-no našim podacima, ova studija pokazala je da lokalizacija cista kod pacijenata sa epilepsi-jom retko koincidira sa lokalizacijom epilep-togene zone. Od pet detektovanih pacijenatasa fokalnom epilepsijom, tip napada i EEG obra-zac korespondirali su lokalizaciji ciste kod samojednog pacijenta, kao što je to slučaj i u našojstudiji (pacijent B).Sa ciljem da izbegnemo ograničenja prethod-nih studija, u našu studiju smo uključili samo pacijente sa fokalnom epilepsijom kod kojih su snimljeni napadi tokom video-EEG monitorin-ga. Stoga, naš uzorak je visokoselekcionisan, tj.u njega spadaju pacijenti sa najtežom klinič-kom slikom epilepsije. Međutim, uprkos ovimograničenjima, direktan dokaz o zajedničkojpatofiziološkoj osnovi intrakranijalnih cista(uključujući i arahnoidne) i fokalne epilepsijenije nađen.

ZaključakUzimajući u obzir sve navedeno, možemo reći da su intrakranijalne ciste češće kod pacijenatasa fokalnom epilepsijom. Između različitih tipo-va cista, dominantno se arahnoidne ciste iz-dvajaju kada se porede pacijenti sa epilepsijom i zdrave kontrole. Eksplicitna povezanost arah-noidnih cista i fokalne epilepsije je moguća, alise javlja pre kao izuzetak nego kao pravilo. Ve-rovatnije je da fokalna epilepsija i arahnoidalneciste dele zajedničko etiološko poreklo, ali za-pravo predstavljaju udaljene i različite entitete.

Reference1. Osborn, A & Preece, M. Intracranial cysts: radiologic-pathologic correlation and imaging approach, Radiology, 2006; 239(3): 650–664.2. Katzman, G, Dagher, A & Patronas, N. Incidental findings on brain magnetic reso-nance imaging from 1000 asymptomatic volunteers, JAMA, 1999; 282: 36–39.3. Weber, F & Knopf, H. Incidental findings in magnetic resonance imaging of the brains of healthy young men, J Neurol Sci. 2006; 240 (1–2); 81–84.4. Arroyo, S & Santamaria, J. What is relationship between arachnoid cysts and sei-zure foci?, Epilepsia, 1997; 38(10): 1098–1102.5. Rabiei, K, Jaraj, D, Marlow, T, Jensen, C, Skoog, I & Wikkleso, C. Prevalence and symptoms of intracranial arachnoid cysts: a population-based study, J Neurol.6. Vernooij, M, Ikram, M, Tanghe, H, Vincent, A, Hofman, A, Krestin, G, Niessen, W, Breteler, M & van der Lugt, A. Incidental findings on brain MRI in the general popula-tion, NEJM, 2007; 357: 1821–1828.7. Yalcin, A, Oncel, C, Kaymaz, A, Kuloglu, N & Forta, H. Evidence againts association between arachnoid cysts and epilepsy, Epilepsy Res. 2002; 49: 255–260.8. Wong, C, Mohamed, A, Larcos, G, McCredie, R, Somerville, E & Bleasel, A. Brain activation patterns of versive, hypermotor, and bilateral asymmetric tonic seizures, Epilepsia, 2010; 51(10): 2131–9.

IZLAZNI TEST

Neuromišićne bolesti u kliničkoj praksi

1. Prva terapijska opcija u lečenju pacije-nata sa čisto motornom formom hronične upalne demijelinizirajuće polineuropatije (CIDP) su:a. Kortikosteroidib. Terapijska izmena plazmec. Imunoglobulinid. Rituksimab

2. Kod terapije Dišenove mišićne distrofije (DMD), mogući pristupi su:a. Genska terapija po tipu „preskakanja“ egzonab. Terapija matičnim ćelijamac. Aktivacija sinteze utrofinad. Sve navedeno

3. Karakteristike MuSK MG su:a. Timus nije uključen u patogenezu bolestib. Ređe pozitivan, često nepotpun efekat anti-holinesterazne terapije, kod oko 30% čak into-lerancija na ove lekove c. Odličan efekat terapijske izmene plazmed. Sve navedeno

4. Tokom praćenja pacijenata sa neuropati-jama udruženim sa paraproteinemijom,zbog mogućnosti transformacije benigne monoklonske gamapatije u multipli mije-lom ili limfoproliferativno oboljenje, neop-hodno je jednom godišnje:a. Ponavljati lumbalne punkcije u cilju kontrole koncentracije paraproteina u likvorub. Ponavljati sternalne punkcije c. Kontrolisati koncentraciju paraproteina userumud. Jedino je sigurno uraditi biopsiju kosti

5. Mutacija C9orf72 je, pored pacijenata sa ALS, prisutna i karakteristična i kod nekih pacijenta sa:a. CMT tip IIb. Frontotemporalnom demencijomc. Alchajmerovom bolešćud. Spinalnom mišićnom atrofijom


53

6. Kod pacijenata sa CANOMAD sindromom, kao dominantan klinički simptom izdvajase:a. Neuropatski bolb. Senzorna ataksija c. Proksimalna mišićna slabostd. Progresivna demencija

7. Za TRF-GBS (treatment-related fluctuati-ons GBS) važi sledeće:a. Javlja se kod oko 50% pacijenata sa GBS.b. Ne javlja se ako je forma bolesti akutnamotorna aksonalna neuropatija.c. Javlja se kod oko 10% pacijenata sa svimformama GBS.d. Karakteriše se izraženijim simptomima bo-lesti i uvek se leči izmenama plazme, bez obzira da li je inicijalno lečenje započeto intravenskimimunoglobulinima.

8. Skapulo-peronealni ili dominantno pero-nealni fenotip udno-pojasne mišićne distro-fije, uz prisutnu hipotrofiju m. tibialis ante-riora i „viseća“ stopala, treba da pobudi sumnju na:a. Disferlinopatijub. Sarkoglikanopatijuc. Titinopatijud. Distrofinopatiju

9. Šta je, prema El Escorial revidiranim krite-rijumima, neophodno za dijagnozu vero-vatne ALS?a. Znaci oštećenja DMN i GMN u bar dva regio-na koji su utvrđeni samo kliničkim pregledom b. Znaci oštećenja DMN i GMN u bar jednom re-gionu koji su utvrđeni kliničkim pregledom, uz EMG nalaz lezije DMN u najmanje dva regiona c. Znaci istovremenog oštećenja DMN i GMNutvrđeni kliničkim pregledom u bar jednom regi-onu, uz EMG nalaz lezije DMN u bar jednom regionu d. Znaci oštećenja GMN u više od jednog re-giona koji su utvrđeni kliničkim pregledom, uz EMG nalaz lezije DMN u najmanje dva regiona

10. Pleocitoza u likvoru kod pacijenata sa CIDP ukazuje na:a. Definitivnu potvrdu dijagnoze CIDPb. Postojanje demijelinizacije centralnog nerv-nog sistemac. Postojanje nekog drugog sistemskog obolje-nja (autoimunog, hematološkog, infektivnog isl.) koje se nalazi u osnovi CIDPd. Nalaz pleocitoze u likvoru definitivno isklju-čuje dijagnozu CIDP.

11. Kod pacijenata sa multifokalnom mo-tornom neuropatijom, nakon inicijalne IVIG terapije od 0,4g/kg telesne težine tokom pet dana:a. Oko 50% bolesnika zahteva ponavljanjeterapije IVIG.b. Izbor dalje IVIG terapije zavisi od kliničkog toka i EMG nalaza nakon prve primene intrave-noznog imunoglobulina.c. Svi pacijenti zahtevaju primenu terapije održavanja IVIG.d. U slučaju poboljšanja mišićne snage nakon primene IVIG, terapiju možemo nastaviti kor-tikosteroidima kao terapijom održavanja.

12. Dijagnoza CIDP se elektrofiziološki pot-vrđuje nalazom:a. Aksonalne senzorimotorne neuropatijeb. Multifokalne demijelinizacije perifernih nera-va, uz prisustvo parcijalnog ili kompletnog blo-ka provođenjac. Uniformne demijelinizacije perifernih nerava bez blokova provođenjad. Blokova provođenja na mestima gde nerviprolaze kroz tzv. suženja

13. Glavne karakteristike neuropatije kri-tično obolelog su: a. Flakcidna kvardiplegija, otežano odvajanje od respiratora b. Aksonalno oštećenje perifernih neravac. Izuzetno retka zahvaćenost kranijalnihneravad. Sve navedeno


19. Koji se od sledećih provokativnih testo-va nije od koristi u postavljanju dijagnoze carpal tunnel syndrome-a:a. Falenov test (Phalen’s Test)b. Test stezanja (Tourniquet Test)c. Tinelov test (Tinnel’s Test)d. Adsonov test (Adson’s Test)

20. Neuropatije sa mutacijom u Cx32 genu mogu se prepoznati po sledećim karakte-ristikama: a. Autozomno dominantni tip nasleđivanja, sa jednakom težinom bolesti kod oba pola i sa neurofiziološkim znacima za demijelinacionu neuropatijub. X-vezani tip nasleđivanja, sa težom kliničkom slikom kod muškog pola i sa neurofiziološkim znacima za demijelinacionu neuropatijuc. X-vezani tip nasleđivanja, sa težom kliničkom slikom kod muškog pola i sa neurofiziološkim znacima za intermedijarnu neuropatiju (prisus-tvo znakova i demijelinacione i aksonalne neu-ropatije)d. Autozomno recesivan tip nasleđivanja, sa jednakom težinom bolesti kod oba pola i sa neurofiziološkim znacima za aksonalnu neu-ropatiju

Rešenja:1.c, 2.d, 3.d, 4.c, 5.b, 6.b, 7.c, 8.c, 9.c, 10.c, 11.c, 12.b, 13.d, 14.c, 15.a, 16.b, 17.c, 18.c, 19.d, 20.c

54

14. Posturalni ili intencioni tremor šaka je čest klinički nalaz kod pacijenata sa:a. Neuropatijom u sklopu POEMS sindromab. Neuropatijom u sklopu primarne sistemske amiloidozec. Neuropatijom udruženom sa IgM parapro-teinemijomd. Vaskulitičnom neuropatijom

15. U kojim mišićima se javljaju rani klinički i elektromiografski znaci kod miozitisa (in-clusion body myositis)?a. U m. quadriceps femorisu, dorzifleksorima šake i prstiju, dorzifleksorima stopalab. U proksimalnoj muskulaturi ekstremitetac. U mišićima šaka i stopalad. U mišićima lica

16. „Duplo seronegativne“ pacijente (bez anti-AChR At i bez anti MuSK At) treba lečiti identično kao pacijente:a. Sa očnom formom MGb. Sa generalizovanom AChR pozitivnom MGc. Sa MuSK pozitivnom MGd. „Duplo seronegativne“ pacijente ne treba le-čiti.

17. Povoljan terapijski odgovor na imuno-terapiju prvog reda (kortikosteroide, imu-noglobuline ili terapijske izmene plazme) registruje se kod:a. Svega 25% obolelih sa CIDPb. Oko 50% obolelih sa CIDPc. Oko 75% obolelih sa CIDPd. Svih pacijenata sa CIDP

18. Koji je tipičan elektromiografski nalaz kod miopatija?a. Mišićni akcioni potencijali (MAP) visoke am-plitude, produženog trajanjab. MAP visoke amplitude kratkog trajanja, ab-normalne regrutacijec. MAP niske amplitude, kratkog trajanja, poli-fazni, abnormalne (rane) regrutacijed. MAP niske amplitude, produženog trajanja, uredne regrutacije


55

cijalna klinička prezentacija bili su mali napa-di u trajanju od 40 sekundi u toku kojih je bio neresponzivan, sa nevoljnim otvaranjem usta i ukrštanjem ruku i nogu, a pojavi njegove epi-lepsije prethodila je povreda glave (padom sa bicikla) posle koje je bio u besvesnom stanju oko pet minuta. U šesnaestoj godini njegova fokalna epilepsija je pokazala ružnije lice i HM je počeo da dobija velike generalizovane epi-leptične napade, bez aure, praćene prolongi-ranom postiktalnom iscrpljenošću, koji su se i pored antiepileptične terapije javljali u visokoj učestalosti. Više EEG ispitivanja nije pokazalo lokalizovana pražnjenja (zabeležena je samo difuzna spora osnovna aktivnost od 6 do 8Hz), a sudeći po prikazu slučaja objavljenom 1957. godine, u kliničkim uslovima zabeležen je sa-mo jedan („kratak”) klinički napad koji je bio pra-ćen iktalnim EEG obrascem šiljak-talas komplek-sa od 2 do 3 Hz, „sa blagom asimetrijom u cen-tralnim odvodima”. Dva pneumoencefalogra-ma su pokazivala normalan nalaz, što se, tako-đe, odnosilo i na ukupni neurološki status. I pored „odsustva lokalizujućih znakova”, neu-rohirurg Vilijem Skovil (1906–1984), koji je sa slučajem HM bio upoznat nekoliko godina,hirurško lečenje epilepsije smatrao je „oprav-danim” zbog teške funkcionalne onesposoblje-nosti prouzrokovane čestim napadima. Bilate-ralna resekcija mediotemporalnih režnjeva(prema Skovilovim beleškama „u dužini od 8cmod temporalnih polova put unazad”), u to vre-me eksperimentalna procedura urađena pret-hodno kod nekoliko psihotičnih pacijenata, iz-vršena je 1. septembra 1953. godine. Za razli-ku od današnjih resekcija temporalnog režnja(isključivo unilateralnih) podržanih neuroimi-džingom visoke rezolucije sa uobičajenim pris-tupom kraniotomijom frontotemporalnog re-giona, Skovilov hirurški pristup bio je drugačiji: otvorene su dve manje rupe (kranijektomije) u frontalnoj kosti iznad orbite i potom je, naj-pre skalpelom, a potom i sukcijom, uklonjen mediotemporalni deo oba temporalna režnja (hipokampusi i amigdale). U ranom postopera- tivnom toku HM je bio nekoliko dana pospan, a potom je ustanovljen normalan neurološki nalaz. EEG je posle operacije pokazivao „pove-

Istorija medicine, u kovitlacu razvoja, trajno i neprikosnoveno je osigurala mesto bolesti usvom klasifikacionom sistemu i na taj način pojedincu – bolesniku (kojeg je Mišel Fuko iro-nično prikazao kao prostor u kojem je privre-meno sadržana bolest [1]) – neminovno name-nila subjektivitet podložan apstrahovanju, na-ročito u domenu (životnog) interegnuma biv-stva i htenja. I stoga je zanimljiva i kuriozitetna radoznalost lekara za „pravu“ sudbinu boles-nog pojedinca. Zato je ovaj tekst jedan od onihpokušaja kojima se (možda nedoraslo) medi-cina brani od dehumanizacije, gradeći legat običnom čoveku sa bolešću. Ima, dakle, onih bolesnika, čiji je životnih zades omeđen fun-damentalnim neznanjem koje čeka svoje raz-rešenje i večnom lekarskom željom da se od-gonetne nepoznato. Jedan od njih je, sasvim sigurno, Henri Molejson (1926–2008).

Henri Molejson (26. februar 1926–2. decembar 2008.), mehaničar motora sa završenom sred-njom školom, u literaturi je iz etičkih razloga stručnoj i drugoj javnosti do kraja života bio predstavljan isključivo po svojim inicijalima – HM. On je bolovao od medikorefraktarne epilepsije od svoje desete godine života. Ini-

ISTORIJA MEDICINE

Henri Molejson (HM) – Čovek bez pamćenja

Autor: Aleksandar J. RistićCentar za epilepsije, Klinika za neurologiju, KCS, Beograd

Slika 1 – HenriMolejson


pojedinačnih citata u stručnim publikacijama. Naime, dr Milner je ustanovila da HM zaborav-lja novonastale dnevne događaje neverovat-nom brzinom, i uprkos očiglednom izostanku intelektualnog deficita ili poremećaja percep-cije HM je podcenjivao svoju starost, izvinjavao se jer nije pamtio imena ili ljude koje tek što je upoznao, a svoje stanje je objašnjavao „kao buđenje iz sna… svakog dana sam u samom sebi”. Nasuprot tome, memorija događaja pre operacije skoro da je bila neokrnjena. Odlično je pamtio Skovila, ali se sa dr Milner neizos-tavno upoznavao svaki put, iako je u svojim istraživanjima sa HM kontinuirano provela prvu postoperativnu deceniju. „Čisti” memorij-ski deficit u okolnostima očuvanih modalitetau drugim kognitivnim sferama fascinirao je is-traživača: ostale su zabeleška da je ukrštene reči rešavao do kraja života, poznavao geografi-ju, ravnopravno učestvovao u razgovorima i unjima prikazivao izvanrednu duhovitost.

Godine 1962. Dr Milner je, neočekivano, tes-tom precrtavanja u ogledalu, utvrdila da HM ima mogućnost učenja vizuelno-motornih rad-nji uprkos činjenici da nije pamtio svoje „uvež-bavanje” tokom trodnevnog izvođenja testa.Na taj način fundamentalno je promenjen na-čin razumevanja memorijskih funkcija. Posle-dično u odnosu na ovo otkriće, u kognitivnim neuronaukama uvedena je taksonomija dek-larativnog pamćenja (memorijskog kapacite-ta koji je bio oštećen kod HM i anatomski je vezan za mediotemporalne strukture) i nedek-larativnog pamćenja (dodatni memorijski pod-sistemi koji objedinjuju učenje motornih vešti-na, uslovljavanje i prajming, koji nisu vezani za mediotemporalne strukture i koji su kod HM bili pošteđeni). Pored ovoga, 1967. godine uočeno je da je HM imao odličan raspon paž-nje, te da je neprekidnim vežbanjem (ponavlja-njem) bio u stanju da reprodukuje trocifren broj do čak 15 minuta, ali bez mogućnosti da isti „odloži” u dugotrajno pamćenje. Zahvalju-jući tome je precizno definisana kratkoročna memorija. Takođe je utvrđeno da je percepcijavremena HM nepromenjena do vremenske distance od 20 sekundi (što je identično kao i kod osoba bez memorijskog ispada). Međutim,

56

ćani broj pražnjenja šiljak-talas kompleksa nadfrontalnim režnjevima”. HM je i postoperativ-no imao napade, ali su oni označeni kao „ma-nje funkcionalno onesposobljavajući” i nisuprelazili učestalost od dva napada godišnje.I tu se završava uobičajena medicinska hro-nologija istorije bolesti jednog pojedinca i počinje veoma važno poglavlje u istoriji kog-nitivne neuronauke: HM je posle operacije ušao u doživotno stanje izolovane i teške an-terogradne amnezije i postao subjekt višego-dišnjeg proučavanja neuropsihologa BrendeMilner (1918– ), čiji je finalni rezultat bila fun-damentalna promena znanja o pamćenju.

Neposredno po identifikaciji postoperativnog teškog memorijskog deficita, Skovil je konsul-tovao dr Milner zbog sličnih opažanja (mada ne tako drastičnih) koje je tim sa Univerziteta Mekgil u Montrealu, u kojem je dr Milner radila, utvrdio kod dva bolesnika lečenih hirurgijom u temporalnom režnju. Kako Skovil nikada nije ponovio ovu operaciju, slučaj HM postao je jedinstven i veoma podoban za istraživanje iz nekoliko razloga: njegova amnezija bila je ne-obično teška, a kliničko stanje sasvim stabilno; HM je bio dobroćudan i saradljiv i istraživači su imali uvid u anatomsku bazu njegovog stanja na osnovu detaljnih Skovilovih beleški sa ope-racije. Time je dr Milner dobila priliku da prou-čava „najčistiju” formu anterogradne amnezijesa jasnom neuroanatomskom pozadinom. Ubr-zo po upoznavanju sa HM publikovala je prverezultate njegovog formalnog neuropsihološ-kog testiranja [2]. Prema indeksu Gugla, citira-nost naučne opservacije teškog memorijskog pamćenja kod HM do danas je prešla 6000

Slika 2 – BrendaMilner


57

posle 20 sekundi osećaj o proteklom vremenu se kod HM značajno menjao: procenjivao je jedan sat kao tri minuta, jedan dan kao petna-est minuta, a jednu godinu kao tri sata.

HM je učestvovao u brojnim eksperimentalnim studijama, prvenstveno na Institutu za tehno-logiju u Masačusetsu (MIT), a broj istraživača koje je predvodila Suzan Korkin (1937–2016), studentkinja dr Milner, a koji su imali pristup HM, bio je sveden na manje od stotinu. Zbog posledica hirurškog lečenja HM je morao da živi pod stalnom prismotrom, najpre sa rodite-ljima, a potom u MIT. Prvi snimci mozga HM re-gistrovani magnetnom rezonancom objavlje-ni su 1997. godine, i tada je prvi put stečen ob-jektivan uvid u opsežnost Skovilove destruk-tivne hirurgije. Uočeno je da destrukcija tem-poralnih režnjeva nije bila onoliko profundna koliko je Skovil mislio i zabeležio na svojim crte-žima (destrukcija tkiva temporalnog režnja ni-je se prostirala dalje od 5cm od temporalnogpola). Dana 2. decembra 2008. godine HM jeumro zbog respiratorne slabosti. Kako je pret-hodno od njega dobijena saglasnost o donaciji mozga rečima „da mu je drago što može po-moći drugima”, Jakopo Anese sačuvao je nje-gov mozak tokom autopsije u Opštoj bolnici u Masačusetsu (koji je prethodno bio snimljenna magnentoj rezonanci, što je bilo prvo post-mortem snimanje ovog organa u istoriji medi-cine). U februaru 2009. godine mozak HM smrz-nut je u celini i presečen u 2401 presek pojedi-načne debljine 70 mikrona. O značaju ovog prvorazrednog događaja u stručnoj zajednici govori i činjenica da je bio prenošen na interne-tu uživo i praćen od strane 400 000 radoznalih.

Anatomske i histološke postmortem studije mozga HM pokazale su da u preostalim regio-nima hipokampusa (posteriorni hipokampus) nisu utvrđene značajne abnormalnosti koje bi govorile u prilog tome da je HM bolovao od meziotemporalne epilepsije. Jedina utvrđenakortikalna abnormalnost (pored opsežnih pro-mena u beloj masi koje su pripisane mikrovas-kularnoj bolesti udruženoj sa arterijskom hi-pertenzijom i cerebelarne atrofije pripisane dugotrajnoj primeni fenitoina) bila je lezija u le-

vom orbitofrontalnom korteksu nepoznate eti-ologije, koja je prema autorima najverovatnije nastala tokom same hirurške intervencije [3]. Zanimljivo je da u obimnoj literaturi o HM nika-da nije započeta diskusija o poreklu njegove epilepsije, čak i onda kada je njegov mozak postao dostupan širokoj naučnoj javnosti.

Legat HM je neupitan! HM je neuronauci po-dario jedinstven poklon – svoje pamćenje. Svo-je slave, ipak, nikada nije postao svestan. Tako je ponovo naglašen paradoks veze između op-šteg znanja i pojedinca. Slično, skoro da nema lekara koji u dugogodišnjoj kliničkoj praksi ne stekne nekoliko „malih HM” (ne i neizostavno tragične sudbine) koji su osvetlili pojedinačna lekarska neznanja i učinili korist opštem. Ovim tekstom autor želi da se oduži brojnim legati-ma sopstvene kliničke i medicinske spoznaje.

Reference1. Foucault M. The birth of the clinic: An archeology of medical perception New York: Vintage Books; 1991.2. Scoville W, Milner B. Loss of recent memory after bilateral hippocampal lesions. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1957; 20(1): 11–21.3. Annese J, Schenker-Ahmed N, Bartsch H, Maechler P, Sheh C, Thomas N, et al. Postmortem examination of patient HMs brain based on histological sectioning and digital 3D reconstruction. Nature Comm. 2014; 3122(5): 1–9.


IstorijatKompanija F. Hoffmann – La Roche Ltd. osno-vana je 1. oktobra 1896. godine u Bazelu, Šv-ajcarska. Više od jednog veka uspešno radi na temeljima porodičnih vrednosti. Njen osnivač, Fric Hofman, jedan je od prvih preduzetnika koji je, pokazaće se ispravno, anticipirao budu-ćnost industrijske proizvodnje farmaceutskih proizvoda. Danas kompanija Roche razvija inovativne lekove i dijagnostičke testove koji pomažu milionima ljudi širom sveta.

Roche globalnoKompanija Roche je pionir u farmaciji i dijag-nostici sa fokusom na razvoj nauke, a sve u cilju unapređenja života ljudi.Roche je najveća biotehnološka kompanija na svetu, sa značajno zastupljenim lekovima iz oblasti onkologije, imunologije, bolesti cen-tralnog nervnog sistema itd. Roche je lider u in vitro dijagnostici, dijagnostici karcinoma iz uzorka tkiva, kao i lider u praćenju bolesnika sa dijabetesom. Udružena snaga farmacije i dijag-nostike pod jednim krovom je dovela do toga da je Roche posvećen personalizovanoj medi-cine, koja ima za cilj da se za svakog bolesnika nađe tačno određeni lek na koji će on odgovo-riti na najbolji mogući način. Čak 29 lekova koji su razvijeni u kompaniji Ro-che su uključeni u spisak esencijalnih lekova Svetske zdravstvene organizacije. Među njima su antibiotici, antimalarici kao i lekovi za leče-nje malignih bolesti. Već sedam godina u nizu Roche je prepoznat kao kompanija broj jedan po održivom razvoju (Dow Jones indeks održi-vosti). Mi smo istovremeno jedina farmaceut-ska kompanija koja se, od svog osnivanja pa do danas, šest godina zaredom našla na prestižnoj listi TOP 100 globalnih inovatora.

58

Evropska asoci-jacija za dečjuneurologiju sva-ke godine, za le-kare na specija-lizaciji i specijaliste dečje neurologije, organi-zuje školu namenjenu usavršavanju iz dve užeoblasti. Ove godine dva dvodnevna kursa bilasu posvećena neonatalnim neurometabolič-kim i neuromišićnim bolestima detinjstva. Is-taknuti stručnjaci iz navedenih oblasti održalisu tematska predavanja sa prikazima pacije-nata i ličnim iskustvima, dajući preporuke zapravovremenu dijagnostiku i lečenje istih. Pro-fesorka Barbara Plecko iz Austrije načinila jenaučni program prvog kursa, dok je profesorTomas Sejersen iz Švedske bio odgovoran zaplan i program drugog dvodnevnog kursa. U školi je učestvovalo 79 lekara iz skoro svih evropskih zemalja, kao i kolege sa Bliskog isto-ka i severne Afrike. Obaveza polaznika bila je da pripreme prezentacije prikaza pacijenata sa oboljenjima kojima je škola posvećena, kao i da aktivno učestvuju u pripremljenim kviz pitanjima i proverama znanja. Oba kursa imala su zvanične pobednike: dr Filipe Palavra iz Por-tugalije iz oblasti neurometaboličkih oboljenja i dr Ana Kosać iz Srbije (ujedno i autor teksta) iz oblasti neuromišićnih oboljenja, a pod men-torstvom prof. dr Vedrane Milić Rašić. Kolege zainteresovane za ovaj vid usavršava-nja bliže informacije mogu pronaći na sajtuEvropske asocijacije za dečju neurologiju: http://www.epns.info. Meni ostaje da vam poželim srećan i uspešan boravak na obalama Mediterana sledeće go-dine (Alikante, Španija, 8–11. maj 2018.).

Ana KosaćKlinika za neurologiju i psihijatriju

za decu i omladinu

IZVEŠTAJ

Izveštaj sa Evropske škole dečje neu-rologije (Budimpešta, 4–7. april 2017.)

OGLAS

Roche

59


Roche grupacijaRoche grupacija, sa sedištem u Bazelu u Švaj-carskoj, je prisutna u više od 100 zemalja sve-ta, a u 2016. godini je zapošljavala više od 94 000 ljudi. U 2016. godini kompanija Roche je u istraživanje uložila 9,9 milijardi švajcarskih franaka i ostvarila prodaju od 50,6 milijardi. Kompanija Genentech iz Sjedinjenih Američ-kih Država u potpunosti je u vlasništvu Roche grupe. Takođe, Roche je većinski vlasnik kom-panije Chugai Pharmaceutical iz Japana. Roche u SrbijiRoche nastoji da globalno liderstvo opravdakroz efikasnost u procesu registracije najsav-remenijih terapija i kontinuirani doprinos una-pređenju i razvoju zdravstvenog sistema, pro-nalaženjem najboljih dugoročnih rešenja kroz transfer znanja i iskustva. Kao partner u brizi o zdravlju pacijenata, Roche zajedno sa lekarima, farmaceutima i drugim medicinskim radnici-ma, institucijama zdravstva Srbije i udruženji-ma pacijenata, želi da obezbedi najbolja inova-tivna rešenja za dijagnostiku i lečenje. Cilj je da se optimizacijom odnosa rizik – korist i trošak – korist pacijentima obezbede adekvatni tera-pijski protokoli i unapredi njihovo zdravlje. Takođe, kao društveno odgovorna kompanija, svoje sastanke, edukacije i radionice organizu-jemo u ustanovama od kulturnog značaja za Republiku Srbiju i na taj način damo doprinos njihovom očuvanju. Razvoj personalizovane terapijeKontinuirani fokus na inovacije i biotehnologi-ju doprinosi napretku dijagnostičkih opcija i lekova kompanije, što omogućava da se mno-ge bolesti ranije otkrivaju i preciznije leče. In-tegracija Roche i kompanije Genentech 2009. godine znatno je ojačala pristup inovacijama i novim tehnologijama, što je omogućilo da personalizovana terapija postane realnost. Koristeći znanja o ljudskom genomu, Roche otkriva, razvija, proizvodi i pacijentima širom sveta omogućava pristup dijagnostičkim i tera-pijskim opcijama za različita oboljenja.

Doing now what patients need nextSvedoci smo brzog napretka biotehnologije koja širom otvara vrata za nove mogućnosti u medicini i farmaciji. Vrlo brzo će doći trenutak kada ćemo moći u potpunosti da sagledamo genetske predispozicije svakoga od nas, te da predvidimo razvoj pojedinih bolesti, a samim tim ćemo doći do najoptimalnije terapijske op-cije.Pod parolom Doing now what patients need next nalazi se nekoliko ciljeva: nalaženje rešenja za lečenje zasada neizlečivih bolesti, poboljšanje efikasnosti i bezbednosti primene postojeće terapije, ali i kreiranje strategije za prevenciju i rano otkrivanje zdravstvenih problema.

Roche i medicinska edukacijaOblast u kojoj smo posebno aktivni u sarad-nji sa zdravstvenim radnicima je medicinska edukacija.S tim u vezi, bilo koju informaciju od intere-sa za Vašu oblast možete dobiti putem našegservisa za medicinske informacije:[email protected]

Roche u multiploj skleroziKao inovativna farmaceutska kompanija, Ro-che razvija i leko ve za neurološka oboljenja (multipla skleroza, Alchajmerova bolest, spi-nalna muskularna atrofija, neuromijelitis opti-ka, autizam i Parkinsonova bolest).Ulaskom u segment lečenja multiple skleroze želimo da partnerskim odnosima sa zdravstve-nim radnicima omogućimo pacijentima kvali-tetno lečenje, koje menja tok bolesti. Kao deo ove inicijative, Roche je podržao projekat Brain health – Time matters, koji pomaže unapređe-nje dosadašnjih shvatanja u vezi sa procenom bolesti kao i ishodima lečenja.

60


Impulsivno-kompulsivna ponašanja (IKP) u Par-kinsonovoj bolesti (PB) predstavljaju heteroge-nu grupu poremećaja ponašanja koja se izvoderepetitivno, preterano i kompulsivno i to u ste-penu koji remeti važne sfere svakodnevnog života [1]. Tokom ovakvog bihejvioralnog pore-mećaja osoba ne uspeva da odoli unutrašnjimili spoljašnjim stimulusima koji je vode da seponaša nepromišljeno, što rezultira dramatič-nim promenama u sferi ličnog, socijalnog i pro-fesionalnog funkcionisanja [2].

IKP u PB se ispoljavaju u više oblika i obuhvata-ju patološko kockanje, hiperseksualnost, kom-pulsivno jedenje i kupovanje, koji se po obras-cu i učestalosti javljanja razlikuju od onog koji se viđa u opštoj populaciji, dok se punding i dopamin-disregulacioni sindrom (DDS) opisu-ju gotovo isključivo u okviru PB. Pojedinačni prikazi opisuju ređe poremećaje kao što su bes-ciljno lutanje, nagomilavanje i preterana darež-ljivost [1]. Nisu retki kao što se ranije mislilo i zahvataju i do jedne četvrtine svih obolelih od PB. Postoje izvesne geografske razlike u distri-buciji pojedinih oblika IKP. U našoj popula-ciji najčešći je punding, dok smo najređe viđa-li kompulsivno kupovanje (Slika 1). Kod oko 5%pacijenata se viđaju višestruki IKP.

Radi se o najmlađoj grupi bihejvioralnih poremećaja u PB, gledano prema tome koliko dugo bude pažnju stručne i naučne javnosti, s obzirom da im se tek u poslednjoj deceniji pridaje značaj koji zaslužuju. Još uvek su aktu-elni brojni problemi njihove klasifikacije. Inici-jalno su označavani kao poremećaji kontrole impulsa, međutim, prema najnovijoj, DSM-5 klasifikaciji, nijedan od nabrojanih poremećaja nije definisan u ovoj kategoriji. Zapravo, postoji tendencija da se objedine u okviru grupe boles-ti vezanih za supstance i zavisnosti, odnosno da se izdvoji kategorija „bihejvioralnih zavisnosti“, gde je za sada svrstano patološko kockanje [3].

Koje su karakteristike bolesnika u riziku da razviju IKP?Do sada sprovedene epidemiološke studije nam omogućavaju da oslikamo profil bolesni-ka koji je pod visokim rizikom da razvije IKP,te da na vreme reagujemo preventivno, od-nosno, da na njega posumnjamo, te ukoliko seporemećaj već razvio, da rano započnemo odgovarajuće terapijske mere.

Klinički je korisna podela poznatih faktora rizi-ka na nepromenljive i promenljive. Nepromen-ljivi podrazumevaju određene demografske,premorbidne i kliničke karakteristike, dok sepromenljivi odnose pre svega na primenjenuterapiju [4]. Među demografskim faktorima rizika izdvaja se ranija starosna dob, kao i geografsko porek-lo, sa nešto većom učestalošću poremećaja de-tektovanom u zemljama zapadne hemisfere.Takođe, više puta je pokazana veća učesta-lost IKP kod muškaraca, s tim da je postojala predominacija hiperseksualnosti i pundinga,dok je kod žena bilo češće kompulsivno ku-povanje i jedenje [1]. Među našim pacijentimakod muškaraca su bili češći punding i pato-loško kockanje, dok nije bilo razlike među po-lovima u zastupljenosti drugih IKP.

Kliničke karakteristike koje utiču na učestalost pojave IKP su rani početak bolesti, kao i teži psi-hijatrijski simptomi, pre svega simptomi dep-resije i anksioznosti, dok pojedine studije izdva-jaju i veću težinu apatije kao faktor rizika [5].

KLINIČKI ASISTENT UKAZUJE

Impulsivno-kompulsivna ponašanja u Par-kinsonovoj bolesti

Autor: Vladana MarkovićKlinika za neurologiju, Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu

DEC. 2017.

Slika 1 – Relativna zastupljenost pojedinih oblika IKP kod 320 osoba obolelih od PB lečenih na Klinici za neu-rologiju, Beograd


žina izloženosti leku, sa nižom prevalencom pri upotrebi kraćoj od 30 meseci i višom pri upo-trebi leka dužoj od 54 do 60 meseci. Uočen jetrend da su dugodelujući pramipeksol i rotigo-tin ređe vezani za IKP; međutim, i dalje se nemože izvesti definitivan zaključak, s obziromda dužina izloženosti lekovima nije bila istameđu grupama ispitanika [9].

Longitudinalne studije koje su do sada publi-kovane su male. U jednoj studiji na 46 pacije-nata je pokazano da su maksimalne doze do-paminskih agonista bile više kod pacijenata koji su razvili IKP nego kod onih bez (medija-na 300 prema 165 levodopa ekvivalentnih je-dinica). [10] Takođe, pokazano je da prekida-nje uzimanja dopaminskih agonista ili bar re-dukovanje doze može umanjiti simptome IKP,što podržava stav da ipak i za ovu grupu leko-va postoji dozno zavisni efekat [11].

Postoji li tipična klinička slika i kako se postavlja dijagnoza?Patološko kockanje se definiše kao nemoguć-nost da se odoli želji za kockanjem uprkos oz-biljnim posledicama po lični, porodični ili pro-fesionalni život. Patološko kockanje je perzis-tentno i rekurentno maladaptivno ponašanje ukojem se rizikuju značajne interpersonalne ve-ze i zaposlenje, obraća se drugima za finansij-sku pomoć i slično [12]. Oboleli od PB koji raz-viju patološko kockanje se u izvesnoj meri razli-kuju od kockara u opštoj populaciji, te pokazu-ju interesovanje za određeni tip igara na sreću i to onih koje pružaju nagradu odmah, zahteva-ju niže kognitivne resurse i imaju veliki stepen repetitivnosti, kao što su „grebalice“, klađenje, „slot“ igre i internet kockarske igre. Jedna studija je procenila prosečan novčani gubitak po paci-jentu u SAD na 10 000 američkih dolara [13].

Kompulsivno kupovanje predstavlja maladap-tivnu preokupaciju kupovinom, u smislu da jeprisutna učestala obuzetost impulsima za ku-po vanje ili česte kupovine koje prevazilaze ono što pacijent može sebi da priušti ili se kupuju nepotrebni predmeti. Pri tome preokupacija, impulsi i ponašanja vezana za kupovinu izaziva-ju uznemirenost i nezadovoljstvo, oduzimaju

U literaturi postoje dileme o značaju uticaja kognitivnih poremećaja za razvoj IKP. Mada je pokazano da pacijenti sa IKP mogu imati češće oštećenje egzekutivnih funkcija, odnosno fron-talnu disfunkciju, te da je zapravo pojava IKP povezana sa smetnjama u orkestriranju pona-šanja usmerenog ka cilju, zapravo su ovi pore-mećaji suptilni i neophodni su osetljivi instru-menti kako bi se detektovali. Upotrebom kog-nitivnih testova kao što je Mini mental test, koji su u svakodnevnoj upotrebi i koji služe za pro-cenu globalnog kognitivnog funkcionisanja,pa čak i onih fokusiranih na funkciju frontalnog režnja kao što je Baterija za procenu frontalnih funkcija (Frontal Assessment Battery – FAB), nemogu se detektovati razlike između pacijenatakoji su razvili IKP i onih koji nisu [6].

Među premorbidnim karakteristikama pacije-nata koje predisponiraju razvoj IKP izdvajaju seranije ili aktuelno aktivno pušenje duvana, po-zitivna lična ili porodična anamneza za boles-ti zavisnosti ili kockanje, kao i određene crteličnosti kao što su impulsivnost i potraga zanovinama [1,7].

Promenljivi faktori rizika podrazumevaju pri-menjenu antiparkinsonu terapiju. Najveća epi-demiološka studija, koja je obuhvatila 3090 osoba obolelih od PB, je sprovedena u SAD [8] i pokazala je da su i primena levodope kao i dopaminskih agonista nezavisni prediktori pojave IKP, s tim što je za levodopu postojao dozno zavisni efekat, ali ne i za dopaminske agoniste. Takođe, u istoj studiji upotreba dopa-minskih agonista je bila povezana sa 2 do 3,5 puta većim rizikom od nastanka nekog od IKP, a pacijenti koji su ih uzimali su imali učestalost IKP od 17,1% naspram onih koji nisu uzimalidopaminske agoniste a kod kojih su se IKP javili u 6,9% slučajeva. Nije bilo razlike između dva najčešće primenjivana dopaminska ago-nista, pramipeksola i ropinirola (zastupljenost IKP kod prvog 17,7%, a kod drugog 15,5%). Takođe, pokazano je i da terapija amantadi-nom povećava rizik od IKP. Nedavno je poka-zano u post hoc pregledu šest studija da je IKP razvilo 9,0% pacijenata na terapiji transdermal-nim rotigotinom, a na učestalost je uticala du-

DEC. 2017.

61


Punding predstavlja termin inicijalno primenji-van kod zavisnika od amfetamina i kokaina [17]da označi specifično stereotipno ponašanje ikao takav se ne opisuje kod inače zdravih oso-ba. Prvi opis pundinga u kontekstu primene dopaminergičke terapije datira od pre više oddvadeset godina [18], međutim, tek u posled-njoj deceniji se češće prepoznaje i uviđa dazapravo ne predstavlja retkost.

Definiše se kao stereotipno ponašanje koje se karakteriše intenzivnom fascinacijom komplek-snim, ekscesivnim, besciljnim i repetitivnim ak-tivnostima. Sadržaj aktivnosti je raznovrstan i zavisi od ranijih interesovanja, kao što su hobiji ili zanimanje. Postoje izvesne razlike u zavisnos-ti od pola, pa tako muškarci češće popravljaju i rasklapaju tehničku opremu, dok žene sorti-raju lične predmete, uređuju dom i slično [4].

Kriterijume Evansa i saradnika [19] za postav-ljanje dijagnoze su za kliničku upotrebu prila-godili Fasano i Petrović [4] i predstavili ih u vidu kliničkog intervjua koji je prikazan u Tabeli 1.

62

značajno vreme, remete socijalno ili profesio-nalno funkcionisanje ili rezultiraju finansijskim problemima.[14]. Oboleli od PB koji razviju kom-pulsivno kupovanje su skloni prekomernom kupovanju i nagomilavanju sličnih predmeta. Kompulsivno jedenje podrazumeva neodoljivupotrebu za unosom hrane daleko preko posti-zanja osećaja sitosti. Dobijanje na težini kod obolelog od PB, koji inače često gube na težini tokom bolesti, predstavlja crvenu zastavicu zaovaj poremećaj [15]. Najčešće se klinički pre-zentuje kao porast unosa hrane i pojava novihželja za hranom određene vrste, najčešće ug-ljenim hidratima i slatkišima. Podjednako sejavljaju prekomerno uzimanje hrane tokomglavnih obroka kao i učestale užine, a tipičnoje i prejedanje tokom noći [12].

Hiperseksualnost podrazumeva pojavu porasta seksualnih aktivnosti u odnosu na premorbid-no stanje, kao i promene u broju i raznovrsnosti seksualnih ponašanja. Potreba za ponašanjima vezanim za seksualne aktivnosti okupira veliki deo vremena, novca i energije, tako da pacijen-ti često sebe opisuju kao „van kontrole“. Hiper-seksualnost, za razliku od drugih IKP, spada među najranije uočene komplikacije dopami-nergičke terapije, sa prvim objavljenim opisom slučajeva još 1969. godine. Tada su prepoznatipovišen libido i izmene u seksualnom ponaša-nju po „frontalnom tipu“ kod pacijenata na tera-piji levodopom. Učestalost ponašanja u ovom radu zapravo odgovara onome što se nalazi i u savremenim serijama (5% pacijenata) [16]. Pro-cenu zastupljenosti poremećaja i karakteristika ovih bolesnika otežava nepostojanje uniform-nih dijagnostičkih kriterijuma. DSM-IV i DSM-5klasifikacija ne prepoznaju ovaj poremećaj kaotakav, te se u svakodnevnoj praksi i kliničkim ispitivanjima koriste predloženi klinički kriteri-jumi koji podrazumevaju da kod bolesnika u toku najmanje jednog meseca postoje: mal-adaptivna preokupacija seksualnim mislima ilineprimereno ili preterano zahtevanje seksual-nog odnosa od supružnika ili partnera ili habi-tualni promiskuitet ili kompulsivna masturba-cija ili upotreba telefonskog seksa ili pornogra-fije ili pojava neke od parafilija (mada su para-filije u PB retkost) [13].

Tabela 1 – Postavljanje dijagnoze pundinga putem klinič-kog intervjua [4]

Dijagnoza pundinga (punding je prisutan uko-liko pacijent odgovori potvrdno na sva postav-ljena pitanja)Da li imate hobi kojim se bavite od kada ste na tera-piji zbog Parkinsonove bolesti? Da li vas hobi opušta ili deluje umirujeće na vas?Da li je tačno da aktivnosti vezane za vaš hobi ne nastaju isključivo kao posledica straha ili anksioz-nosti?Da li vas je teško odvratiti od aktivnosti vezane za vaš hobi?Da li se uznemirite ili naljutite kada vas odvraćaju od vašeg hobija? Da li se dešava da napravite nered ili štetu tokom obavljanja hobija?Da li se dešava da ne možete da prestanete da obavljate aktivnosti vezane za vaš hobi?


63

Pojava pundinga u PB je povezana sa komplek-snom međuigrom između ranijih navika, dis-funkcije bazalnih ganglija i dopaminergičkog tretmana, koja u krajnjoj liniji vodi tome da se prvobitno cilju usmerena radnja pretvori u au-tomatsku [4]. Sledstveno, oštećenje mehaniza-ma koji su odgovorni za zaustavljanje ponaša-nja koje ne donosi nagradu bi moglo biti presud-no kod ovih pacijenata. Opisuje se u kontekstu primene levodope i starijih dopaminskih ago-nista koji deluju prvenstveno na nivou D1/D2 re-ceptora, ali i novijih dopaminskih agonista koji dominantno dejstvuju preko D3 receptora [4].

Dopamin disregulacioni sindrom je inicijalno opisan kao „disregulacija hedonističke home-ostaze“ i podrazumeva potrebu za povećava-njem doze dopaminergičkih lekova preko uobi-čajeno potrebnih doza za postizanje zadovolja-vajućeg simptomatskog efekta na motorne simptome, uz prisutan obrazac patološke upo-trebe kao što je nagomilavanje lekova, zajedno sa poremećajem funkcionisanja u socijalnom ili radnom okruženju tokom barem šest meseci [20]. DDS se javlja u kontekstu primene levo-dope i brzo delujućih dopaminskih agonista kao što je apomorfin (za razliku od drugih IKP), a moguća je i pojava u sklopu primene antiho-linergičke terapije. Takođe, pokazano je i da su kod ovih pacijenata češće diskinezije [21]. Da li se radi o neželjenom efektu dopamin-skih agonista?U osnovi pojave IKP u PB leži primena dopami-nergičke terapije na terenu izmenjene struktu-re i funkcije mozga neurodegenerativnim pro-cesom. Primena dopaminergičke terapije je najkonzistentniji faktor rizika za pojavu IKP koji se izdvaja u svim epidemiološkim studija-ma na ovu temu [1], a kod novodijagnostikova-nih bolesnika kod kojih terapija još nije zapo-četa IKP se javljaju sa istom učestalošću kao kodzdravih kontrola [22]. Pretpostavlja se da je naj-važniji uzrok pojave IKP jatrogeno hiperdopa-minergičko stanje. Ovome u prilog idu i više-struki prikazi slučajeva gde su pacijenti na do-paminergičkoj terapiji iz drugih razloga, kaošto je sindrom nemirnih nogu, prolaktinom islično razvili neki od oblika IKP [1].

Ukratko, moguće je da bolešću manje po-gođeni ventralni strijatum [23] pod dopaminer-gičkom terapijom nekontrolisano aktivira sis-tem nagrade [24]. Takođe, predloženo je da bizapravo neželjeni efekti dopaminergičke tera-pije kao što su diskinezije i IKP mogli da nas-tanu sličnim mehanizmom, ali delujući na raz-ličite krugove bazalnih ganglija [21]. S obziromda su dopaminergički receptori distribuiranikako u motornom tako i u limbičkom sistemu,disbalans u njihovoj aktivaciji, odnosno pre-komerna stimulacija limbičkog sistema, u komsu dominantno eksprimirani D3 receptori, bimogla voditi razvoju IKP.

Mada je njihov značaj nesumnjiv, efekat lezijedopaminergičkog sistema i primene dopami-nergičke terapije ipak ne može objasniti činje-nicu da manje od jedne četvrtine obolelih odPB razvija neki od IKP, te sa razmatra moguć-nost individualne, premorbidne podložnostizavisnostima kao osnove nastanka ovih komp-likacija. Ovome u prilog idu nalazi epidemio-loških studija koji kao faktore rizika za IKP is-tiču već navedene detalje iz lične i porodičneanamneze [1].

Ova zapažanja posebno dovode u fokus inte-resovanja sistem nagrade i moguće alteracije u njegovim komponentama kao osnovu razvoja IKP. Glavnu komponentu ovog sistema pred-stavljaju dopaminergičke projekcije ventralne tegmentalne aree ka nucleus accumbens-u, kojega preplavljuju dopaminom u odgovoru na pri-jatne, nagrađujuće stimuluse [25]. Druge mo-dulatorne komponente sistema su amigdale, hipokampus, orbitofrontalni i prednji cingu-latni korteks, a u novijim radovima ističe se značaj habenula koje imaju ulogu u zaustav-ljanju ponašanja koje ne dovodi do očekivane nagrade [26]. Novije studije koje su ispitivale neuroimidžing korelate IKP potvrđuju ove pret-postavke i ukazuju na strukturne i funkcional-ne izmene u ovim regionima [27–29] (Slika 2).


Koje su preventivne mere?Neophodna je pravovremena edukacija pacije-nata i članova porodice, odnosno osoba koje o pacijentu brinu, kao i i traganje za pojavom IKP na svakoj redovnoj kontroli. Nekada od presud-nog značaja može biti razgovor sa pratiocem, s obzirom da je pokazano da pacijenti gotovo po pravilu potcenjuju težinu svojih simptoma [30].

Za sada postoje ograničeni dokazi da bi prime-na dopaminskih agonista sa produženim oslo-bađanjem mogla da nosi manji rizik od pojave IKP, i neophodna su dalja ispitivanja u ovom pravcu. Verovatno je da primena transdermal-nog rotigotina nosi manji rizik za pojavu IKP od drugih novijih dopaminskih agonista [9].

Pravovremeno lečenje psihijatrijskih komorbi-diteta, pre svega depresije i anksioznosti, je važ-no, naročito s obzirom na njihovu jasnu pove-zanost sa pojavom IKP. Pre uvođenja lekova koji su agonisti prvenstveno D3 receptora ne-ophodno je razmotriti da li se radi o pacijentukoji ima „rizičan“ profil za razvoj IKP (na primer, mlad bolesnik muškog pola, pušač, sa pozi-tivnom ličnom ili porodičnom anamnezom zabolesti zavisnosti, alkoholizam ili kockanje), tese kod ovakvih bolesnika uzdržati od prime-ne leka ili uvoditi lek sa posebnim obzirom i tek nakon detaljnog upozorenja o visokomriziku za pojavu IKP i uz saglasnost bolesni-ka i potom redovan nadzor [31].

Postoje li preporuke za terapiju?Za sada ne postoje zvanične preporuke za terapiju IKP u PB. Međutim, dostupna litera-tura pruža korisne smernice kojima se može-mo rukovoditi u svakodnevnoj praksi. Mnogi autori predlažu redukovanje doze D3 agonista kao prvi korak ukoliko se detektuje neki od IKP [26]. Međutim, i drugi dopaminer-gički lekovi nose rizik od pojave IKP, koji pri tome nije isti za sve njihove oblike ispoljava-nja, te je korisnije učiniti napor da se identifiku-je lek koji je bio okidač za pojavu poremećaja ponašanja i redukovati njegovu dozu [4]. Naj-zad, ukoliko sve ove mere ne pomognu, save-tuje se i redukovanje doze levodope.

64

Slika 2 – Istanjenje korteksa i oštećenje puteva bele mase kod obolelih od PB koji su razvili IKP (PB-IKP) i onih koji nisu (PB-bez IKP) [28]

Slika 3 – Regioni gde su PB-punding pacijenti pokazali povišenu (hladne boje) ili sniženu (tople boje) funkcio-nalnu konektivnost habenula bilateralno u pore-đenju sa pacijentima bez IKP [29]

Regionalno kortikalno istanjenje (u plavoj boji, levo) i oštećenje traktova bele mase (u drugim bojama, desno) između grupa pacijenata. Rezultati su postavljeni preko Montreal Neurological Institute obrascu u neurološkoj konvenciji (desno je desno) i prikazani na p< 0,05, kori-govano za multipla poređenja.

CC – corpus callosum; PPT – pedunkulopontini trakt;UF – fasciculus uncinatus.

Rezultati su postavljeni preko Montreal Neurological Institute obrasca u neurološkoj konvenciji (desno je desno), prikazani na p<0,05, korigovano za multipla poređenja, primenjujući pojačanje klastera bez praga i masku za sivu masu. Obojene trake u gornjem delu slike predstavljaju Z vrednosti.


65

Reverzibilni inhibitori preuzimanja serotoninasu se u više studija pokazali kao korisni u le-čenju IKP u opštoj populaciji, te se koriste i ulečenju obolelih od PB, mada kod njih nisu spe-cifično ispitani u ovu svrhu [31,32].U jednoj studiji se amantadin pokazao koristan u lečenju IKP, međutim, u drugoj velikoj epide-miološkoj studiji je i ovaj lek izdvojen kao fak-tor rizika za pojavu IKP. Zbog kontradiktornih rezultata za sada se ne može dati preporuka za njegovu primenu [33,34]. Takođe, sprovedena je i jedna studija u kojoj je ispitan efekat nal-treksona kod ovih bolesnika, gde nije ostva-ren primarni cilj studije ali je pokazano redu-kovanje težine simptoma IKP, te je potrebnodalje istraživanje u ovom pravcu [35]. Prelimi-narne studije ukazuju i na moguć povoljan efe-kat kognitivno-bihejvioralne terapije [36].

ZaključakIKP u PB predstavljaju značajnu grupu bihejvio-ralnih poremećaja koji se javljaju kod oko čet-vrtine bolesnika i karakterišu se stereotipnim,repetitivnim i kompulsivnim aktivnostima raz-novrsnog sadržaja, a koji mogu imati teške posledice po sveukupno funkcionisanje bole-snika i njegovog okruženja. Nastaju na terenupremorbidne predispozicije, specifične lezijeključnih struktura mezolimbičkih puteva ifrontostrijatnih krugova, neurodegenerativ-nim procesom u okviru osnovne bolesti i jatrogenog hiperdopaminergičkog stanja us-led primenjene terapije. Neophodno je spro-voditi mere prevencije u svakodnevnom kli-ničkom radu, kao i pravovremeno prepoz-navati faktore rizika i kliničku sliku, kako ne bidolazilo do nepotrebnog odlaganja adekvat-ne terapije u slučaju da se IKP pojave.

Reference1. Weintraub D, David AS, Evans AH, Grant JE, Stacy M. Clinical spectrum of impulse control disorders in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2015; 30(2): 121–7.2. Pontone G, Williams JR, Bassett SS, Marsh L. Clinical features associated with im-pulse control disorders in Parkinson disease. Neurology, 2006; 67(7): 1258–61.3. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Arlington: American Psychiatric Publishing, 2013.4. Fasano A, Petrovic I. Insights into pathophysiology of punding reveal possible treatment strategies. Mol Psychiatry, 2010; 15(6): 560–73.5. Joutsa J, Martikainen K, Vahlberg T, Voon V, Kaasinen V. Impulse control disorders and depression in Finnish patients with Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Dis-ord. 2012; 18: 155–160.6. Santangelo G, Raimo S, Barone P. The relationship between Impulse Control Dis-orders and cognitive dysfunctions in Parkinson’s Disease: A meta-analysis. Neurosci Biobehav Rev. 2017; 77: 129–147.7. Valenca G, Glass P, Negreiros N, Duarte MB, Ventura LM, Mueller M, Oliveira-Fil-

ho J. Past smoking and current dopamine agonist use show an independent and dose-dependent association with impulse control disorders in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord. 2013; 19: 698–700.8. Weintraub D, Koester J, Potenza MN, Siderowf AD, Stacy M, Voon V, Whetteckey J, Wunderlich GR, Lang AE. Impulse control disorders in Parkinson disease: a cross-sec-tional study of 3090 patients. Arch Neurol. 2010; 67(5): 589–95.9. Rizos A, Sauerbier A, Antonini A, Weintraub D, Martinez-Martin P, Kessel B, Henrik-sen T, Falup-Pecurariu C, Silverdale M, Durner G, Røkenes Karlsen K, Grilo M, Odin P, Chaudhuri KR; EUROPAR and the IPMDS Non-Motor-PD-Study Group. A European multicentre survey of impulse control behaviours in Parkinson’s disease patients treated with short- and long-acting dopamine agonists. Eur J Neurol. 2016; 23(8): 1255–61.10. Bastiaens J, Dorfman BJ, Christos PJ, Nirenberg MJ. Prospective cohort study of impulse control disorders in Parkinson’s disease. Mov Disord 2013; 28: 327–33.11. Mamikonyan E, Siderowf AD, Duda JE, Potenza MN, Horn S, Stern MB, Weintraub D.Long-term follow-up of impulse control disorders in Parkinson’s disease. Mov Dis-ord. 2008; 23(1): 75–80.12. Vilas D, Pont-Sunyer C, Tolosa E. Impulse control disorders in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord. 2012 Jan; 18 Suppl 1: S80–4.13. Voon V, Hassan K, Zurowski M, de Souza M, Thomsen T, Fox S, Lang AE, Miyasaki J. Prevalence of repetitive and reward-seeking behaviors in Parkinson disease. Neu-rology, 2006; 67: 1254–1257.14. McElroy SL, Keck PE Jr, Pope HG Jr, Smith JM, Strakowski SM. Compulsive buying: a report of 20 cases. J Clin Psychiatry, 1994; 55(6): 242–8.15. Nirenberg MJ, Waters C. Compulsive eating and weight gain related to dopa-mine agonist use. Mov Disord. 2006; 21(4): 524–9.16. Barbeau A. L-dopa therapy in Parkinson’s disease: a critical review of nine years’ experience. Can Med Assoc J. 1969; 101(13): 59–68.17. Rylander G. Psychoses and the punding and choreiform syndromes in addiction to central stimulant drugs. Psychiatr Neurol Neurochir. 1972; 75(3): 203–12.18. Friedman JH. Punding on levodopa. Bio Psychiatry, 1994; 36: 350–351.19. Evans AH, Katzenschlager R, Paviour D, O’Sullivan JD, Appel S, Lawrence AD, Lees AJ. Punding in Parkinson’s disease: its relation to the dopamine dysregulation syn-drome. Mov Disord. 2004; 19(4): 397–405.20. Giovannoni G, O’Sullivan JD, Turner K, Manson AJ, Lees AJ. Hedonistic homeo-static dysregulation in patients with Parkinson’s disease on dopamine replacement therapies. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2000; 68(4): 423–8.21. Voon V, Napier TC, Frank MJ, Sgambato-Faure V, Grace AA, Rodriguez-Oroz M, Obeso J, Bezard E, Fernagut PO. Impulse control disorders and levodopa-induced dyskinesias in Parkinson’s disease: an update. Lancet Neurol. 2017; 16(3): 238–250.22. Weintraub D, Papay K, Siderowf A; Parkinson’s Progression Markers Initiative. Screening for impulse control symptoms in patients with de novo Parkinson disease: a case-control study. Neurology, 2013; 80(2): 176–80.23. Javoy-Agid F, Taquet H, Ploska A, Cherif-Zahar C, Ruberg M, Agid Y. Distribution of catecholamines in the ventral mesencephalon of human brain, with special refer-ence to Parkinson’s disease. J Neurochem. 1981; 36(6): 2101–5.24. Aracil-Bolaños I, Strafella AP. Molecular imaging and neural networks in impulse control disorders in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord. 2016;22 Suppl 1: S101–5.25. Haber SN, Knutson B. The reward circuit: linking primate anatomy and human imaging. Neuropsychopharmacology, 2010; 35: 4–26.26. Volkow ND, Morales M. The Brain on Drugs: From Reward to Addiction. Cell, 2015; 162: 712–725.27. Biundo R, Weis L, Facchini S, Formento-Dojot P, Vallelunga A, Pilleri M, Weintraub D, Antonini A. Patterns of cortical thickness associated with impulse control disor-ders in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2015; 30(5): 688–95.28. Imperiale F, Agosta F, Canu E, Markovic V, Inuggi A, Jecmenica-Lukic M, Tomic A, Copetti M, Basaia S, Kostic VS, Filippi M. Brain structural and functional signatures of impulsive-compulsive behaviours in Parkinson’s disease. Mol Psychiatry. 2017 Mar 7. [Epub ahead of print]29. Markovic V, Agosta F, Canu E, Inuggi A, Petrovic I, Stankovic I, Imperiale F, Stojk-ovic T, Kostic VS, Filippi M. Role of habenula and amygdala dysfunction in Parkinson disease patients with punding. Neurology. 2017 Jun 6; 88(23): 2207–2215.30. Baumann-Vogel H, Valko PO, Eisele G, Baumann CR. Impulse control disorders in Parkinson’s disease: don’t set your mind at rest by self-assessments. Eur J Neurol. 2015; 22(4): 603–9.31. Zhang S, Dissanayaka NN, Dawson A, O’Sullivan JD, Mosley P, Hall W, Carter A. Management of impulse control disorders in Parkinson’s disease. Int Psychogeriatr. 2016; 28(10): 1597–614.32. Hollander E, DeCaria CM, Finkell JN, Begaz T, Wong CM, Cartwright C. A rand-omized double-blind fluvoxamine/placebo crossover trial in pathologic gambling. Biol Psychiatry, 2000; 47(9): 813–7.33. Thomas A, Bonanni L, Gambi F, Di Iorio A, Onofrj M. Pathological gambling in Parkinson disease is reduced by amantadine. Ann Neurol. 2010; 68(3): 400–4.34. Weintraub D, Sohr M, Potenza MN, Siderowf AD, Stacy M, Voon V, Whetteckey J, Wunderlich GR, Lang AE. Amantadine use associated with impulse control disorders in Parkinson disease in cross-sectional study. Ann Neurol. 2010; 68(6): 963–8.35. Papay K, Xie SX, Stern M, Hurtig H, Siderowf A, Duda JE, Minger J, Weintraub D. Naltrexone for impulse control disorders in Parkinson disease: a placebo-controlled study. Neurology, 2014; 83(9): 826–33.36. Okai D, Askey-Jones S, Samuel M, O’Sullivan SS, Chaudhuri KR, Martin A, Mack J, Brown RG, David AS. Trial of CBT for impulse control behaviors affecting Parkinson patients and their caregivers. Neurology, 2013; 80(9): 792–9.

,

66


U okviru saradnje Klinike za neurologiju Klinič-kog centra Srbije, Centra za epilepsiju Klinike Klivlend u Ohaju, SAD i Srpske akademije nauka i umetnosti organizovan je Sastanak o fokalnoj kortikalnoj displaziji, koji je održan u Srpskoj akademiji nauka i umetnosti u Beogradu,od 08. do 10. juna 2017. godine. Direktori Sas-tanka su bili šef Centra za epilepsije Klini-ke Klivlend, prof. dr Imad Najm, koji je ujed-no i predvodnik velikih istraživačkih projekatau ovoj oblasti, prof. dr Dragoslav Sokić, direktorKlinike za neurologiju u Beogradu i asist. drAleksandar Ristić iz Centra za epilepsije Klinike za neurologiju KCS.

Fokalna kortikalna displazija je jedan od naj-češćih uzročnika fokalne farmakorezistentne epilepsije kod dece i odraslih, zbog čega se na-lazi u žiži interesovanja novih istraživanja u ovoj oblasti. Zbog toga je, očekivano, ovaj sas-tanak, u organizaciji renomiranih centara za hi-rurško lečenje epilepsije, privukao veliki broj istaknutih predavača iz celog sveta kao i učesnika iz regiona, ali i šire.

U okviru svečanosti otvaranja skupa direktori sastanka, prof. dr Dragoslav Sokić i prof. dr Imad Najm, održali su uvodna predavanja o značaju ove patologije u savremenoj epileptologiji, kao i o mehanizmima kojima ona dovodi do nastan-ka epileptičkih napada i farmakorezistencije. Svečanosti otvaranja sastanka su svojim učeš-ćem doprineli i istaknuti članovi domaće struč-ne i naučne zajednice – predsednik Srpske akademije nauka i umetnosti, prof. dr Vladimir Kostić, rektor Univerziteta u Beogradu, prof. dr Vladimir Bumbaširević, prodekan Medicinskog fakulteta Univerziteta u Beogradu, prof. dr Tanja Jovanović, kao i ministar zdravlja, dr Zla-tibor Lončar, čime je istaknut veliki značaj ovog sastanka za dalje unapređenje nauke i zdravst-va u našoj zemlji.

Aktivnosti drugog dana sastanka su podeljene

IZVEŠTAJ

Izveštaj sa Sastanka o fokalnoj korti-kalnoj displaziji

u tri sesije, u okviru kojih su renomirani svetski eksperti održali predavanja o epileptogenimmrežama u fokalnoj kortikalnoj displaziji (Dileep Nair, Klinika Klivlend, SAD), neuropato-logiji fokalne kortikalne displazije (Ingmar Blumcke, Erlanger, Nemačka), elektrokliničkim karakteristikama fokalne kortikalne displazije (Andreas Alexopoulos, Klinika Klivlend, SAD), i neurovizuelizacionim tehnikama u fokalnoj kor-tikalnoj displaziji (Irene Wang, Klinika Klivlend). Teorijska predavanja, koja su održale vodeće ličnosti u hirurgiji epilesije u regionu, su bila upotpunjena ilustrativnim prikazima slučaja. Učesnici, kao i predavači, su vrlo entuzijastično svojim komentarima i sugestijama učestvovali u diskusiji, čime je na očigledan način istaknuta kontroverznost saznanja u oblasti fokalnih kor-tikalnih displazija koja su nam danas dostupna.

Na sličan način, trećeg dana sastanka su odr-žane četiri sesije, u okviru kojih su slušaoci uži-vali u predavanjima o multifokalnoj kortikalnoj displaziji (Sasan Fauser, Nemačka), indikacija-ma za operativno lečenje i njegovom ishodu (Juan Bulacio, Klinika Klivlend, SAD), odnosu farmakoterapije i operativnog lečenja farmako-terapije (Eugen Trinka, Salcburg, Austrija), no-vim metodama lečenja u fokalnoj kortikalnoj displaziji (Mathew Walker, London, UK) i inva-zivnom ispitivanju u hirurškoj epileptologiji (Stefano Francione, Milano, Italija). Među sliko-vitim prikazima koje su trećeg dana sastanka održali doc. dr Nikola Vojvodić i asist. dr Alek-sandar Ristić, slušaoci su imali prilike da uživa-ju, ali i učestvuju, u diskusiji o najzanimljivijim prikazima slučaja iz Centra za epilepsiju Klinike za neurologiju Kliničkog centra Srbije.

Svi učesnici su bili saglasni u tome da je sastanak bio uspešno održan, i sa njega su otišli inspirisani novim saznanjima i pristupom, koji će sigurno biti od neprocenjivog značaja u daljem radu.

Maša KovačevićKlinika za neurologiju, KCS

Više informacija moći ćete da pročitate na:

www.neuroKME.org

AKUTNE I HRONIČNE GLAVOBOLJE,DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA I

PREPORUKE ZA LEČENJE1. Akutne glavobolje – Diferencijalna dijagnoza i lečenje

– asist. dr Aleksandra Radojičić2. Hronične glavobolje – Diferencijalna dijagnoza i lečenje

– doc. dr Srđan Ljubisavljević3. Preporuke Evropske federacije za glavobolje (EHF)

za dijagnostiku i lečenje glavobolja– doc. dr Jasna Zidverc-Trajković

Br. evidencione odluke:A-1-1721/17.

Broj bodova za slušaoce: 3

za neurologe!edukacija

Online

medicinskakontinuirana



Takođe smo se, kao i uvek kada pravimo neko stručno događanje, potrudili da sagledamo koje su to teme koje se u svetu obrađuju na sličnim sastancima i sa zadovoljstvom konsta-tovali da postoji veliki broj različitih vidova kontinuirane edukacije iz urgentne neurologi-je sa vrlo sličnim sadržajima. I na kraju, verujemo da će naše druženje na Paliću biti stručno i uspešno, sa mnogo diskusi-je, razgovora ali i zabave, kao što je to uvek dosada bilo i kao što nam već višegodišnja tradici-ja nalaže.

Prof. dr Ljiljana Beslać-Bumbaširević Prof. dr Dejana Jovanović

Prof. dr Ranko Raičević,predsednik Društva neurologa Srbije

Predsednici Naučnog odbora - Rukovodioci Škole:Ljiljana Beslać-BumbaširevićDejana JovanovićRanko Raičević Predsednice Organizacionog odbora:Ivana BerisavacOlivera Tamaš Sekretar Organizacionog odbora:Predrag StanarčevićPočasni odbor:Nadežda Čovičković Šternić Vladimir KostićSlobodan Gvozdenović Marina Svetel Naučni odbor:Vladimir Baščarević Dragana LavrnićJasna Zidverc Trajković Dragoslav SokićMiroslava Živković Organizacioni odbor:Dejan AleksićAleksandra DobrodolacAleksandra RadivojevićVioleta GolubovićMarija GrunauerGlorija JelovacVelibor JolićSonja RajićVanja MartinovićVišnja PadjenTamara Švabić-MeđedovićMaja Stefanović Budimkić

Jelena PerovićDraginja PetkovićIvana Dejanović Iva StankovićJovana StijovićAleksandar StojanovMirjana StojkovićSandra VujovićŽeljko Živanović

68

Poštovane i drage (mlade) kolege, Posebno nam je zadovoljstvo što ste ove godi-ne izabrali urgentnu neurologiju za temu vaše škole, koja se već tradicionalno održava okto-bra meseca na Paliću. Ovakav izbor za nas znači da želite da sistematizujete već stečena, kao i da steknete nova saznanja iz hitnog zbrinjava-nja teških neuroloških bolesnika. Kao što već znate, ovaj deo naše specijalističke grane obuh-vata znanja iz različitih oblasti neurologije, ali velikim delom i iz intenzivne i opšte medicine. Ovo je i prilika da se podsetimo da je prvo Ode-ljenje urgentne neurologije u našoj sredininastalo osnivanjem Urgentnog centra KCS preskoro 30 godina. U to vreme svi mi smo bili pri-lično skeptični prema ideji koja je u dotadašnji koncept konzervativne, kliničko-bolničke neu-rologije, unela brzinu i hitnost kao osnovne di-jagnostičke i terapijske kategorije. Tih godina usvetu je bio mali broj ovakvih odeljenja, me-đutim, promena načina lečenja pre svega akut-nog moždanog udara, koji je definisan kao bo-lest prvog stepena hitnosti, uz uključivanje mera intenzivnog lečenja u izvestan broj neu-roloških bolesti, čime je značajno izmenjen njihov tok i ishod, učinio je da danas urgentna neurološka ambulanta sa neurološkom jedini-com intenzivnog lečenja predstavlja neopho-dan segment većine klinika za neurologiju.Dakle, bili smo avangarda.

Imajući sve ovo na umu, uz pre svega sagleda-vanje naše svakodnevne prakse, mi smo se po-trudili da zajedno sa vama napravimo program koji će se baviti najčešćim hitnim neurološkim stanjima, kao i najčešćim problemima i dilema-ma koje imamo pri zbrinjavanju teških neuro-loških bolesnika.

NAJAVA

Urgentne neurološke bolesti – Dijagnostički postupak i lečenje

Datum: 06–07.10.2017. godineMesto održavanja: Palić


69


70


71

Predavači:Vladimir BaščarevićIvana BerisavacLjiljana Beslać-BumbaširevićMarko Ercegovac

Prezenteri: Aldin AjdarpašićDejan AleksićIvana BulatovićMilica ČančarevićIvana DejanovićAleksandra DobrodolacTijana ĐukićMarija GrunauerNenad JovanovićBranko KajtaziAndrija Kostić

Aleksandra RadivojevićIva StankovićMaja Stefanović BudimkićJovana StijovićAleksandar StojanovMirjana StojkovićTamara Švabić - MeđedovićĐorđe TotoškovićNikola VeselinovićSanja VodopićSandra Vujović

Dunja KostićMaša KovačevićSonja RajićVanja MartinovićKatarina MiloševićMarko MirićAleksandra MitrovićMarija ŽivkovićMiloš ObradovićVišnja PadjenViktor Pasovski

Dragoslav SokićJasna Zidverc TrajkovićŽeljko ŽivanovićMiroslava Živković

Dejana JovanovićDragana LavrnićRanko RaičevićPredrag Stanarčević

Dragi prijatelji,Sa zadovoljstvom vas obavještavam da će se u Beogradu, od 24. do 26. novembra održati XI/XVII kongres neurologa Srbije sa međunarod-nim učešćem. Ovo je najznačajniji neurološki sastanak u ovoj godini, koji naizmjenično or-ganizuju akademski centri Republike Srbije. Organizator Kongresa je Društvo neurologa Srbije, a tehnički organizatori su Klinika za neu-rologiju Kliničkog centra Srbije i Klinika za neu-rologiju Vojnomedicinske akademije. Gost Kon-gresa je Društvo neurologa Republike Srpske.

Glavne teme Kongresa su:1. Cerebrovaskularna oboljenja2. Epilepsija3. Multipla skleroza4. Neurodegenerativne bolesti

Prvog dana Kongresa biće održano pet eduka-tivnih kurseva.

Takođe, tradicionalno se održava Simpozijum mladih neurologa i Simpozijum medicinskih tehničara neurološke struke. Poster sesije pred-stavljaju težišno opredeljenje za prikazivanje rezultata rada neurološke zajednice i imaju ve-liki značaj i na ovom sastanku.

Uz ovo, predviđeno je održavanje tri okrugla stola uz učešće vodećih autoriteta sa prostora bivše države: Problemi i perspektive neurologi-je u regionu; Mjesto jedinica za moždani udar; Subspecijalizacije u neurologiji.

Predviđeno je i održavanje satelitskih simpozi-juma farmaceutske industrije.

Predavači na Kongresu biće najistaknutija ime-na naše neurologije, kao i kolege sa prostora bivše države, ali i predavači iz Evrope. Kongres i edukativni kursevi su akreditovani sa maksi-


malnim brojem bodova, a Kongres je okarak-terisan kao međunarodni. Sa velikom radošću očekujemo vaš dolazak i učešće u radu sastanka.Sva obavještenja se nalaze na sajtuwww.drustvoneurologasrbije.org

Predsednik Društva neurologa SrbijeProf. dr Ranko Raičević

Tehnička obaveštenja o Kongresu

KotizacijeOrganizator Kongresa je Društvo neurologa Sr-bije, tehnički organizatori su Klinika za neurolo-giju KCS i Klinika za neurologiju VMA. Gost Kon-gresa je Društvo neurologa Republike Srpske.

Kotizacije:

Svečana večera bez kotizacije – 40 evra.

Kotizacija za Edukativne kurseve ne obezbeđu-je prisustvo Kongresu.Kotizacija uključuje: zvaničnu torbu sastanka, zbornik sažetaka, kafe pauze, ručak, svečanu večeru, prisustvo svim simpozijumima, štam-pani materijal, program Kongresa, USB sa pro-gramom i apstraktima.

U skladu sa odlukom Predsedništva Društ-va neurologa Srbije, kotizacije su oslobođeni članovi Počasnog odbora, članovi Naučnog odbora, predavači u sesiji mladih neurologa, kao i strani predavači.

Informacije o načinu uplate možete dobiti na mejl tehničkog organizatora – Novi Astakos: [email protected].

NAJAVA

XI/XVII kongres neurologa Srbije sa među-narodnim učešćem

DEC. 2017.

72

Datum: 24–26.11.2017. godineMesto održavanja: Beograd, HotelCrowne Plaza

DNS članoviDMNS članoviOstaliEdukativni kurs

Rana kotizacijaDo 30.09.2017.

160 evra* 80 evra *200 evra * 50 evra *

Kasna kotizacijaDo 15.11.2017.


Na licumesta


* uplate iz Srbije u dinarima po srednjem kursu NBS na dan uplate


XI/XVII KONGRES NEUROLOGA SRBIJE SA MEĐUNARODNIM UČEŠĆEM

Preliminarni program sa vremenskim okvirom

DEC. 2017.

73


http://www.facebook.com/drustvoneurologasrbije.dns

Pronađi nas na http://twitter.com/neurovesti

Potražite najnovije vesti Društva mladih neurologa Srbije na:http://www.neuroKME.org

-uPronađi nas na


www.drustvoneurologasrbije.org

Documents

V škole DMNS SINAPSAdrustvoneurologasrbije.org/sinapsa/SINAPSA_19_20.pdf · 2017-11-07 · Jesen/zima 2017. 19-20. broj Impulsivno-kompulsivna pona-šanja u Parkinsonovoj bolesti