V JORNADA DE CONTROVERSIAS EN GINECOLOGIA: PATOLOGIA ENDOMETRIAL Murcia, viernes 6 de Mayo de 2005

V JORNADA DECONTROVERSIAS EN GINECOLOGIA:

PATOLOGIA ENDOMETRIAL

Murcia, viernes 6 de Mayo de 2005

Factores pronósticos en el Factores pronósticos en el carcinoma de endometriocarcinoma de endometrio

Sebastián Ortiz Reina.Sebastián Ortiz Reina. Hospital Básico de la Defensa. Hospital Básico de la Defensa.

CartagenaCartagena

El carcinoma de endometrio es uno de los El carcinoma de endometrio es uno de los tumores más frecuentes de las neoformaciones tumores más frecuentes de las neoformaciones malignas que afectan al aparato genital femenino.malignas que afectan al aparato genital femenino.Mama (28,5%).Mama (28,5%).Colon-recto (16,3%).Colon-recto (16,3%).Cuerpo del útero (10,4%)Cuerpo del útero (10,4%)

Oceano Atlántico

10,4%10,4%

La incidencia anual del carcinoma endometrial es de La incidencia anual del carcinoma endometrial es de aproximadamente 13 de cada 100.000 mujeres.aproximadamente 13 de cada 100.000 mujeres.Se producen en USA unas 10.000 muertes por año.Se producen en USA unas 10.000 muertes por año.Los datos correspondientes al año 2000, muestran Los datos correspondientes al año 2000, muestran que en ese año fueron diagnosticados 36.000 nuevos que en ese año fueron diagnosticados 36.000 nuevos casos.casos.

Se ha podido mejorar considerablemente su tratamiento Se ha podido mejorar considerablemente su tratamiento y comportamiento biológico.y comportamiento biológico.. Tasa de supervivencia en estadios tempranos: 88-93 %.Tasa de supervivencia en estadios tempranos: 88-93 %.

Gracias a los avances que se han producido en:Gracias a los avances que se han producido en:

Diagnóstico precoz.Diagnóstico precoz.Clasificación histológica.Clasificación histológica.Factores pronósticos.Factores pronósticos.

Z. Jansen construye un microscopio con dos Z. Jansen construye un microscopio con dos lentes convergentes. lentes convergentes.

16111611

Nivel Anatómico: milímetros

Nivel Microscópico micra

Nivel Ultraestructural nanómetros

Nivel Submicroscópico:

Biología molecular; Bioquímica; Genética.

Factores ambientales Factores ambientales adquiridosadquiridos

Factores hereditariosFactores hereditarios

Activación de Activación de oncogenes y proto-oncogenes y proto-oncogenesoncogenes

Alteración de la Alteración de la apoptosisapoptosis

Inactivación de los Inactivación de los genes supresoresgenes supresores

Expansión clonalExpansión clonal

Mutación en el genomaMutación en el genoma

Existe un pequeño número de casos diagnosticado en Existe un pequeño número de casos diagnosticado en estadios iniciales, que fallecen tras el tratamiento.estadios iniciales, que fallecen tras el tratamiento.

Se hace, por tanto necesario identificar parámetros Se hace, por tanto necesario identificar parámetros que nos permitan individualizar aquellos tumores, que nos permitan individualizar aquellos tumores, especialmente en estadios tempranos, que especialmente en estadios tempranos, que previsiblemente tendrán una peor evolución, para previsiblemente tendrán una peor evolución, para que se pueda actuar en consecuencia.que se pueda actuar en consecuencia.

.

Un 7-10 % fallecen en estadio I, tras tratamiento inicialUn 7-10 % fallecen en estadio I, tras tratamiento inicial

FACTORES PRONÓSTICOSFACTORES PRONÓSTICOS

Tipo histológicoTipo histológico

Grado de diferenciación histológicaGrado de diferenciación histológica

Grado de diferenciación nuclearGrado de diferenciación nuclear

Estadio ( FIGO; pTNM )Estadio ( FIGO; pTNM )

Receptores hormonalesReceptores hormonales

Indices de proliferación nuclearIndices de proliferación nuclear

GenotipoGenotipo

PloidíaPloidía

Otros: Neoangiogénesis…Otros: Neoangiogénesis…Otros: Neoangiogénesis…Otros: Neoangiogénesis…

Historia clínicaHistoria clínica



Factores clínicos de riesgo para cáncer de endometrioFactores clínicos de riesgo para cáncer de endometrioEdad > 59 años.Edad > 59 años.Menarquia temprana.Menarquia temprana.Menopausia tardía.Menopausia tardía.Irregularidades menstruales:Irregularidades menstruales:Menorragia.Menorragia.Menometrorragia.Menometrorragia.Anovulación crónica.Anovulación crónica.Nuliparidad.Nuliparidad.Disfunción ovárica.Disfunción ovárica.Hemorragia uterina postmenopáusica.Hemorragia uterina postmenopáusica.Tumores productores de estrógenos.Tumores productores de estrógenos.Obesidad.Obesidad.Diabetes mellitus.Diabetes mellitus.Uso de:Uso de:Estrógenos sin oposición.Estrógenos sin oposición.Tamoxifén.Tamoxifén.


Factores clínicos de riesgo para cáncer de endometrioFactores clínicos de riesgo para cáncer de endometrio

Edad > 59 años.Edad > 59 años.Menarquia temprana.Menarquia temprana.Menopausia tardía.Menopausia tardía.Irregularidades menstruales:Irregularidades menstruales:Menorragia.Menorragia.Menometrorragia.Menometrorragia.

> 55 años, el riesgo aumenta un 80 %> 55 años, el riesgo aumenta un 80 %



Nuliparidad.Nuliparidad.

x 3 en nulíparas.x 3 en nulíparas.

Tercíparas o más, disminuye el riesgo un 60 % Tercíparas o más, disminuye el riesgo un 60 %



Obesidad.Obesidad.

Debido al aumento de estrógenos por la Debido al aumento de estrógenos por la producción de E 1 a partir de androstendiona.producción de E 1 a partir de androstendiona.

Incrementa el riesgo entre 2 y 20 veces, tanto en Incrementa el riesgo entre 2 y 20 veces, tanto en premenopáusicas como en postmenopáusicas.premenopáusicas como en postmenopáusicas.



Tumores productores de estrógenos.Tumores productores de estrógenos.Estrógenos sin oposición.Estrógenos sin oposición.( no antagonizado por gestágenos )( no antagonizado por gestágenos )

Los estrógenos estimulan la proliferación endometrial. Los estrógenos estimulan la proliferación endometrial. 1.- Aumenta el riesgo de adenocarcinoma de 1.- Aumenta el riesgo de adenocarcinoma de endometrio en relación directa a la dosis y duración. endometrio en relación directa a la dosis y duración. 2.- El riesgo permanece elevado hasta 5 años tras su 2.- El riesgo permanece elevado hasta 5 años tras su interrupción. interrupción. 3.- Es mayor el riesgo en mujeres delgadas y 3.- Es mayor el riesgo en mujeres delgadas y fumadoras. fumadoras. 4.- Los tumores inducidos por estrógenos muestran 4.- Los tumores inducidos por estrógenos muestran mejor pronóstico.mejor pronóstico.



Tamoxifeno.Tamoxifeno.

Es un antiestrogénico, que en el endometrio Es un antiestrogénico, que en el endometrio presenta una acción agonista estrogénica, lo que presenta una acción agonista estrogénica, lo que origina hiperplasia e incluso un incremento del origina hiperplasia e incluso un incremento del riesgo de carcinoma de endometrio.riesgo de carcinoma de endometrio.



DietaDieta

La dieta excesiva en calorías, especialmente la rica La dieta excesiva en calorías, especialmente la rica en grasas y proteínas, conlleva un incremento en en grasas y proteínas, conlleva un incremento en el riesgo de CE.el riesgo de CE.

La alta ingesta de vegetales, conlleva una La alta ingesta de vegetales, conlleva una disminución del riesgo.disminución del riesgo.


Tipo histológico WHO conferencia de consenso Lyon 2002Tipo histológico WHO conferencia de consenso Lyon 2002

Adenocarcinoma endometrioide:Adenocarcinoma endometrioide:

Adenocarcinoma mucinoso.Adenocarcinoma mucinoso.Adenocarcinoma seroso.Adenocarcinoma seroso.Adenocarcinoma de células claras.Adenocarcinoma de células claras.Adenocarcinoma mixto.Adenocarcinoma mixto.Carcinoma de células escamosas.Carcinoma de células escamosas.Carcinoma de células transicionales.Carcinoma de células transicionales.Carcinoma de células pequeñas.Carcinoma de células pequeñas.Carcinoma indiferenciado.Carcinoma indiferenciado.Otros ( oncocítico, mesonéfrico, discohesivo, plasmocitoide… )Otros ( oncocítico, mesonéfrico, discohesivo, plasmocitoide… )

Con diferenciación escamosa.Con diferenciación escamosa. Velloso-glandular.Velloso-glandular. Secretor.Secretor. De células ciliadas.De células ciliadas.


Subtipo Subtipo IncidenciaIncidencia Supervivencia Supervivencia

Carcinoma endometrioide: Carcinoma endometrioide: 86 %86 % 93 a 61 % 93 a 61 %

Velloso-glandular o papilar Velloso-glandular o papilar 47.4%47.4%

Con metaplasia escamosa Con metaplasia escamosa 21.7 %21.7 %

AdenoescamosoAdenoescamoso 6.9 % 6.9 %

Carcinoma mucinoso Carcinoma mucinoso 3-9% 3-9%

Carcinoma seroso-papilarCarcinoma seroso-papilar 4.7%4.7% 51%51%

Carcinoma de célula claraCarcinoma de célula clara 5.7%5.7% 35%35%

Carcinoma mixto (compuesto por varios tipos)Carcinoma mixto (compuesto por varios tipos)

Ca. indiferenciado (cls gigantes, fusiformes, pequeñas)Ca. indiferenciado (cls gigantes, fusiformes, pequeñas)

Ca. mulleriano mixto (con o sin elementos heterólogos)Ca. mulleriano mixto (con o sin elementos heterólogos)




Se basa en la cantidad de componente glandular o Se basa en la cantidad de componente glandular o patrón sólido que posea la neoplasia:patrón sólido que posea la neoplasia:GI - Bien diferenciado (patrón sólido no escamoso <5%)GI - Bien diferenciado (patrón sólido no escamoso <5%)



Se basa en la cantidad de componente glandular o Se basa en la cantidad de componente glandular o patrón sólido que posea la neoplasia:patrón sólido que posea la neoplasia:GII – Moderadamente diferenciado (patrón sólido no GII – Moderadamente diferenciado (patrón sólido no escamoso del 6-50%)escamoso del 6-50%)



Se basa en la cantidad de componente glandular o Se basa en la cantidad de componente glandular o patrón sólido que posea la neoplasia:patrón sólido que posea la neoplasia:GIII- Poco diferenciado (patrón sólido no escamoso > GIII- Poco diferenciado (patrón sólido no escamoso > 50%)50%)



Grado nuclearGrado nuclear1- Células con núcleo oval y cromatina 1- Células con núcleo oval y cromatina uniformemente distribuida ( escasas mitosis ).uniformemente distribuida ( escasas mitosis ).



Grado nuclearGrado nuclear2- Células con rasgos nucleares entre los definidos en 1 y 3.2- Células con rasgos nucleares entre los definidos en 1 y 3.3- Células con núcleo agrandado, pleomórfico, provistas de 3- Células con núcleo agrandado, pleomórfico, provistas de cromatina irregular ( abundantes mitosis ).cromatina irregular ( abundantes mitosis ).





Estadio I. Cuerpo uterino.Estadio I. Cuerpo uterino.

Estadio II. Extensión a cuello.Estadio II. Extensión a cuello.

Estadio III. Extensión en pelvis.Estadio III. Extensión en pelvis.

Estadio III. Extensión extrapélvicaEstadio III. Extensión extrapélvica


Estadio I. Cuerpo uterinoEstadio I. Cuerpo uterino-Medir el grosor de la lesión y la profundidad de infiltración Medir el grosor de la lesión y la profundidad de infiltración endometrial. La invasión miometrial superficial se encuentra endometrial. La invasión miometrial superficial se encuentra sobrediagnosticada en aproximadamente un 25 % de los casos, sobrediagnosticada en aproximadamente un 25 % de los casos, debido a la irregularidad de la unión endo-miometrial.debido a la irregularidad de la unión endo-miometrial.-No se considera infiltración, las áreas de extensión tumoral a No se considera infiltración, las áreas de extensión tumoral a focos de endometriosis.focos de endometriosis.- Buscar áreas de hiperplasia y/o carcinoma « in situ ».Buscar áreas de hiperplasia y/o carcinoma « in situ ».- Imágenes de infiltración vascular.Imágenes de infiltración vascular.



Estadio II. Extensión a cuelloEstadio II. Extensión a cuello

-Infiltración de glándulas.Infiltración de glándulas.-Infiltración del estroma ¿?.Infiltración del estroma ¿?.


Estadio III. Extensión regional, localizada en pelvisEstadio III. Extensión regional, localizada en pelvis

- Infiltración por extensión o metástasis de parametrios.Infiltración por extensión o metástasis de parametrios.- Extensión a vagina o metástasis regionales.Extensión a vagina o metástasis regionales.


Receptores hormonalesReceptores hormonales

% de celulas positivas % de celulas positivas Intensidad de tincion Intensidad de tincion Score/Categonia Score/Categonia

0 - 25% = 1 0 - 25% = 1 ausente o débil = 1 ausente o débil = 1 1 – 2 = I1 – 2 = I

26 – 75% = 2 26 – 75% = 2 franca positividad = 2 franca positividad = 2 3 – 4 = II3 – 4 = II

< 76% = 3< 76% = 3 muy positivas = 3muy positivas = 3 5 – 6 = III5 – 6 = III

Existe correlación entre la presencia de Existe correlación entre la presencia de receptores ( estrógenos y progesterona ) y el receptores ( estrógenos y progesterona ) y el carcinoma endometrioide, no existiendo carcinoma endometrioide, no existiendo correlación con los carcinomas papilares y correlación con los carcinomas papilares y carcinoma de células claras. carcinoma de células claras.

ChanbersJT, Carcangiu ML, Voynick IM, Schwatz PE.Inmunohistochemical evaluation of Estrogen and Progesterone ChanbersJT, Carcangiu ML, Voynick IM, Schwatz PE.Inmunohistochemical evaluation of Estrogen and Progesterone Receptor Content in 183 Patients with Endometrial Carcinoma.Am J Clin Pathol 1990;94:255-260.Receptor Content in 183 Patients with Endometrial Carcinoma.Am J Clin Pathol 1990;94:255-260.

Indices de proliferación nuclearIndices de proliferación nuclear

PCNA: Se expresa en las células en proliferación con un pico PCNA: Se expresa en las células en proliferación con un pico en la fase S.en la fase S.

Ki 67: Identifica a todas las células en fase S; G1; G2 y M.Ki 67: Identifica a todas las células en fase S; G1; G2 y M.

En la mayoría de los carcinomas endometrioides se expresan En la mayoría de los carcinomas endometrioides se expresan débilmente, mientras que en los carcinomas serosos y de débilmente, mientras que en los carcinomas serosos y de células claras, se expresan con intensidad.células claras, se expresan con intensidad.

PCNAPCNA Ki67Ki67


GenotipoGenotipoGenotipoGenotipo

Hironobu Sasano, Keiko Watanabe, Kiyoshi Ito, Shinji Sato, Akira Hironobu Sasano, Keiko Watanabe, Kiyoshi Ito, Shinji Sato, Akira Yajima.New Concepts in the diagnosis qand Prognosis of endometrial Yajima.New Concepts in the diagnosis qand Prognosis of endometrial Carcinoma. Pathology Annuals 1994:31-49.Carcinoma. Pathology Annuals 1994:31-49.


Genotipo: p53Genotipo: p53 Presente en el 15 % de los estadíos I y en el 63 % de los Presente en el 15 % de los estadíos I y en el 63 % de los estadios IV de la FIGO.estadios IV de la FIGO. Presente en el 11 % de los carcinomas endometrioides y en Presente en el 11 % de los carcinomas endometrioides y en el 73 % de los papilares.el 73 % de los papilares.Presente en el 50 % de los Grados III de diferenciación Presente en el 50 % de los Grados III de diferenciación histológica y sólo en un 10-14 % de los I y IIhistológica y sólo en un 10-14 % de los I y II


Genotipo: Inestabilidad de microsatélitesGenotipo: Inestabilidad de microsatélites

MlLH1 y MSH2.MlLH1 y MSH2. Se ha encontrado en un 20 % de los carcinomas Se ha encontrado en un 20 % de los carcinomas endometrioides.endometrioides.


Genotipo: bcl-2; Genotipo: bcl-2; c-erb-B2 ( HER2/neu );c-erb-B2 ( HER2/neu ); KK-ras-ras

bcl-2: proto-oncogén que inhibe la apoptosis. Se observa bcl-2: proto-oncogén que inhibe la apoptosis. Se observa una alta expresión en la hiperplasia y una pérdida en una alta expresión en la hiperplasia y una pérdida en carcinomas. Su pérdida se relaciona con un peor pronóstico.carcinomas. Su pérdida se relaciona con un peor pronóstico.c-erb-B2 ( HER2/neu ): actúan en una etapa temprana del c-erb-B2 ( HER2/neu ): actúan en una etapa temprana del desarrollo de la neoplasia ( paso de hiperplasia e hiperplasia desarrollo de la neoplasia ( paso de hiperplasia e hiperplasia atípica a carcinoma. Presente en el 15 % de los estadíos I y en atípica a carcinoma. Presente en el 15 % de los estadíos I y en el 63 % de los estadios IV de la FIGO.el 63 % de los estadios IV de la FIGO. KK-ras: Mediante PCR, se ha demostrado una mutación del -ras: Mediante PCR, se ha demostrado una mutación del oncogén en 12-15 % de los carcinomas de endometrio e oncogén en 12-15 % de los carcinomas de endometrio e hiperplasias endometriales, por lo que se considera que está hiperplasias endometriales, por lo que se considera que está implicado en la génesis del carcinoma de endometrio.implicado en la génesis del carcinoma de endometrio.


PloidíaPloidíaPloidíaPloidía

Estudia normalmente mediante Estudia normalmente mediante citometría el contenido de DNA citometría el contenido de DNA de la célula.de la célula.

Existe una relación directa Existe una relación directa entre el grado nuclear y el entre el grado nuclear y el contenido de DNA.contenido de DNA.

Lecturas recomendadas ( revistas ):Lecturas recomendadas ( revistas ): 1.- Endometrium Protocol applies to all carcinomas of the endometrium.Protocol revision date: January 2004Based on AJCC/UICC TNM, 6th editionand FIGO 2001 Annual Report.

2.- Factores pronósticos anatomopatológicos de 1ª y 2ª generación en el carcinoma de endometrio. Teresa Garcia Miralles. Primitiva Menéndez.. Aurora Astudillo González. Hospital Central de Asturias.

3.- Prognostic Parameters of Endometrial CarcinomaJaime Prat, MD, FRCPATHHuman Pathology Volume 35, No. 6 (June 2004)

4.- Endometrioid Carcinoma of the Uterine Corpus: A Review of Its Pathology With Emphasis on Recent Advances and Problematic AspectsPhilip B. Clement and †Robert H. YoungAdvances in Anatomic PathologyVol. 9, No. 3, pp. 145–184

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