Alkoholizm i Narkomania Tom 14, Nr I, ss. 13·58

UZALEŻNIENIA LEKOWE: MECHANIZMY NEUROBIOLOGICZNE I PODSTAWY

FARMAKOTERAPI(

Jerzy Vetulaui Instytut Farmakologii Polskiej Akademii Nauk w Krakowie

DRUG DEI'ENDENCE: NEUROBIOLOGICAL MECHANISMS AND PIIARI\"lACOTIIERAI'V

AlJSTRACT - Orug dependence is n complex disorder ofthe central nervous system, characte· rized by a compulsion lo seek and lISC the drug in qllestion (craving). It is a cluonic disorder in which rclapses may oceur even after long periods of abstinence, Oependence is linked to dislur­bances in fllnetions of the reward system as well as in lhe emolional, cogllitive and activating systems. The brai n reward system controls the basic appetitive behaviors, directed towards pro­fitable and subjectivcly rcwarding stimuli, Crucial to the fUllctioning of the brain rearward sys­tem is dopamine, particularly dopaminergic neurons in the limbic structllres. Oopamine is rele­ased rrom these neurons especially during the first (unexpecled) eontact with rewarding stimulL When the stimuli begin to be applicd repeatedJy, tolerancc dcvelops. 1t has bcen shown, ho­wcver, that tolcrance to the pharmacological rewards (such as drugs of abuse) does not devclop as well as towards naturaI rewards. Dopamine is also involved in associative learning and in the transfer of rewarding properlies from primary rewards onto conditioning signals (conditioned rewards), It is interesting that cocaine does not lose its rewarding properties in1l1ice devoid of dopamine transporter. This proves that dopa111ine is not the only nellrotransmiUer involved in reward and depcndence processes. Significant role may be played herc by other neurotransmitter systems, such as serotonergic, noradrenergic, and peptidcrgic (c.g. peplide CART - Cocaine and Amphctamine RegllJated Transcripts). Important role in pharmacotherapy ar drug dependencc may be played by substances which aet upon dopaminergic system, for exampJe, partial agonists (such as BP897), antagonisls of ealcillm channcJ L, NMOA antagonists, GABA-crgic agcnts and preparations anccting the opioid system. Acamprosate and naltrexone are currently considered most important in treatment of aleoholism, whiJe cnzymatic anlibodics and vaccines generate a lot ol' interes l in trcntment ol' cocaine dcpendcnce.

Key wo.'ds: depcndence, reward system, craving, relapse, dopamine, pharmacotherapy.

WSTĘP

Najbardziej niebezpieczną cechą substancji psychoaktywnych jest ich zdolność do wywołania uzależnienia. Uzależnienie lekowe należy traktować jako złożoną chorobę ośrodkowego układu nerwowego, charakteryzującą się natrętnym, niekiedy niekon-

Artykul stanowi fragment szerszego opracowania zamieszczonego w książce: "Neuropsycho­

farmakologia Dziś i Jutro", wyd. Instytut Farmakologii PAN, 2000 L, Kraków.

13

Jerzy Vetu lani

trolowanym dążeniem do użycia leku (głód narkotyku, "chcica", craving), jego poszu­kiwaniem i dążeniem do zdobycia za wszelką cenę, oraz używaniem mimo oczywi­stych poważnych zagrożeń dla zdrowia i życia. Dla wielu uzależnienie jest chorobą chroniczną, z nawrotami występującymi nawet po długich okresach abstynencji. Jest ona związana z bezpośrednim zaburzeniem jednego z wielkich układów funkcjonal­nych mózgu - układu nagrody, a pośrednio zaburza również i pozostałe - układ pobu­dzenia, zwłaszcza emocjonalnego, oraz układ poznawczy (2 I 9).

Układy funkcjonalne mózgu zaangażowane w złożone mechanizmy zależności

Zachowanie ssaków (a zapewne i niższych zwierząt) jest wypadkową działania trzech wielkich układów funkcjonalnych mózgu: układu pobudzenia (arousa!), układu nagrody (reward) i układu poznawczego, czyli kognitywnego (cognition). Układy te są ściśle powiązane ze sobą i są zaangażowane w wytworzenie zależności od leków i zachowań poszukiwawczych, mających na celu zdobycie substancji uzależniających.

Układ pobudzenia

Układ pobudzenia odpowiada za stany czuwania i snu. Stany czuwania mogą być bardzo różne, a definicja czuwania jest wciąż przedmiotem sporu. Czuwanie jest jed­nak terminem użytecznym, choć obejmuje zespół różnych stanów aktywności nerwo­wej, związanej z pobudzeniem różnych podsystemów anatomicznych i funkcjonal­nych.

Układ pobudzenia zawiera trzy, ściśle ze sobą związane podsystemy: podsystem pobudzenia ogólnego, dający podkład dla regulacji pobudliwości ośrodkowego układu nerwowego, podsystem pobudzenia ukierunkowanego, skierowany na pewne cele, związany z motywacją i emocjami, oraz podsystem regulujący pobudzenie obwodowe, będące wynikiem oddziaływania systemu nerwowego na ciało.

Dla problemu uzależnień szczególnie istotny jest układ pobudzenia ukierunkowa­nego. Dostarcza on odpowiedziom korowym jakości emocjonalnych, takich jak lęk czy ciekawość, gniew, przyjemność, wstręt itp. Jego podłożem anatomicznym jest układ limbiczny, który jest też miejscem lokalizacji układu nagrody. Istnienie ukladu pobudzenia ukierunkowanego implikLtie istnienie mechanizmu wybierania odpowied­nich celów, inicjującego zachowania potrzebne do osiągnięcia tych celów i sygnali­zującego, że cele te zostały osiągnięte. Jeżeli cele te są korzystne dla przeżycia osob­nika lub dla zwiększenia jego sukcesu reprodukcyjnego - zachowania takie powinny być wzmacniane odpowiednią nagrodą. Jeżeli okazały się niekorzystne - powinny być na przyszłość hamowane odpowiednią karą.

Układ nagrody

System oceniający, mogący "za dobre nagradzać, a za złe karać", został odkryty z początkiem lat 50. Wcześniejsze doświadczenia z wpływem drażnienia elektrycznego struktur mózgowych na funkcje poznawcze zachęcily Jamesa Oldsa i jego doktoranta, Petera Milnera, do zbadania wpływu drażnienia elektrycznego na uczenie. Olds chciał zbadać, czy drażnienie istoty siateczkowatej nie ulatwi uczenia. Na skutek błędu te ch-

14

Uzależnienia lekowe: mechanizmy neurobiologiczne i podstawy farmakoterapii

nicznego, prawdopodobnie wygięcia elektrody drażniącej w trakcie jej wprowadzania, wylądowała ona dość daleko od miejsca przeznaczenia - w podwzgórzu. Okazało się, że zwierzę ewidentnie znajdowało przyjemność w przepuszczaniu prądu i z chęcią powracało do doświadczenia. Olds i Milner zmodyfikowali eksperyment w ten sposób, że szczur mógł sam, naciskając dźwignię, przepuszczać prąd przez mózg. To samo­drażnienie występowało bardzo silnie, gdy elektrody umieszczono w odpowiednich obszarach mózgu (147). Obecnie znamy dość dokładnie mapę obszarów przyjemności w mózgu.

Samodrażnienie elektryczne opisano potem LI bardzo różnych zwierząt, poczynając od złotych rybek, poprzez świnki morskie, psy, koty, do delfinów, małp i ludzi. Stwierdzono też istnienie miejsc, których drażnienie powodowało uczucia niemile. U człowieka można było dowiedzieć się o jakości przeżyć. Drażnienie miejsc powo­dujących przyjemność powodowało uczucie ogólnego uniesienia i szczęścia i bardzo dobrego samopoczucia. Drażnienie miejsc awersyjnych powodowało uczucie lęku,

nadciągającego niebezpieczeństwa, izolacji i opuszczenia. Ośrodki rozkoszy są liczne i pobudzanie różnych ośrodków powoduje, jak się wy­

daje, doznania zróżnicowane. Jeżeli elektrody są umieszczone równocześnie w kilku rejonach mózgu i szczur może wybrać miejsce wzbudzenia, często zmienia on je, przechodząc między jednym a drugim. Także stan zwierzęcia może zmieniać prefe­rencje: inne obszary stymuluje sobie szczur głodny, inne spragniony.

Większość miejsc, których drażnienie sprawia przyjemność, ma połączenie zarów­no z układem limbicznym, siedliskiem mechanizmów pobudzenia kierunkowanego, jak i obszarami odpowiedzialnymi za pobudzenie ogólne.

W normalnych warunkach układ nagrody nie jest, oczywiście, stymulowany prą­dem elektrycznym, ale w wyniku działania odpowiednich neurotransmiterów. W po­budzanie tego układu zaangażowane są aminy katecholowe, zwłaszcza dopamina oraz serotonina, a modulujące działanie wywierają endogenne peptydy opioidowe.

Substancje uzależniające mogą powodować uwalnianie odpowiednich neurome­diatorów lub naśladować ich działanie w układzie nagrody

Układ nagrody jest zaangażowany we wszystkie zasadnicze zachowania: pobiera­nie pokarmu, wody, aktywność seksualną, agresję, itp. Brak pożywienia, a właściwie obniżenie poziomu glukozy wywołuje głód, który silnie motywuje zwierzę do poszu­kiwana pokarmu, w tym bowiem stanie jedzenie silnie pobudza układ nagrody i staje się przyjemnością. Brak picia, a właściwie odpowiednie zmiany jonowe, powodują pragnienie, które na tej samej zasadzie silnie motywuje zwierzę do poszukiwania pły­nu. Kiedy jednak zwierzę pobierze odpowiednio dużo pokarmu, ośrodek sytości za­cznie tłumić układ nagrody związany z pobieraniem pożywienia, a kiedy pragnienie zostanie zaspokojone, zahamowaniu ulegnie pobudzające działanie picia na ośrodek nagrody. Również popęd seksualny w warunkach normalnych pobudza układ nagrody tylko do pewnego stopnia, tak że po aktywności seksualnej zapewniającej dużą szansę na sukces reprodukcyjny przyjemność znika. O tym, jak subtelna jest taka regulacja, świadczy tzw. efekt Coolidge'a, polegający na tym, że samiec, już nie podejmujący dalszych prób kopulacji z tą samą partnerką, z chęcią podejmie kopulację z nową, co oczywiście zwiększa szansę na sukces reprodukcyjny.

15

Jerzy Vetulani

Agresja również związana jest z układem nagrody. Musi ona sprawiać przyjem­ność, ponieważ istnieje mimo tego, że niesie za sobą poważne niebezpieczeństwa i gdyby przyjemności takiej nie niosła, zachowań agresywnych, skądinąd bardzo po­mocnych w walce o byt i w zdobywaniu partnera seksualnego, byłoby bardzo niewie­le. Nadmierna, niekontrolowana agresja jest jednak blokowana przez ból związany z reakcją ofiary na agresję. Gdy agresor trafi na silniejszego od siebie, agresja znika. Nawet bardzo agresywny pies zazwyczaj zmyka, gdy obity jest kijem.

Właśnie dlatego, że system nagrody składa się z systemu przyjemności i systemu kary, działa on sprawnie i poszukiwanie przyjemności nie przeszkadza w naturalnej adaptacji do środowiska Jak większość układów w żywym organizmie, zwłaszcza u człowieka, układ nagrody może jednak ulec zaburzeniom. Wówczas pojawiają się poważne zaburzenia behawioralne - bulimia lub anoreksja, zaburzenia psychoseksu­alne czy nadmierna agresywność.

Układ nagrody można oczywiście pobudzić pewnymi, omówionymi wyżej sub­stancjami. Wydaje się, że poszukiwanie leków sprawiających przyjemność, stymulują­cych układ nagrody, nie jest samo w sobie zachowaniem nienormalnym a nawet może mieć znaczenie przystosowawcze. Dopiero uzależnienie od leku trzeba traktować jako chorobę układu nagrody.

Dopamina a układ nagrody

Nie ulega obecnie wątpliwości, że silne działanie nagradzające ma pobudzenie neuronów dopaminowych w osłonie jądra półleżącego przegrody. Teoria dopaminowa przeżywała różne zakręty, ale zasadnicza rola dopaminy w układzie nagrody i w uza­leżnieniach lekowych nigdy nie została w całości zakwestionowana. Jest ona omówio­na znakomicie w aktualnym artykule przeglądowym W. Kostowskiego ("Alkoholizm i Narkomania", 2000,13,2.166-212).

Teorię dopaminową wysunięto, kiedy okazało się, że struktury, z których można wywołać samostymulację elektryczną, są strukturami wrażliwymi na dopaminę (73) i system dopaminowy śródmózgowia, zaczynający się w obszarze nakrywki brzusznej i wysyłający projekcje do struktur systemu limbicznego, szczególnie do powloki jądra półleżącego oraz kory przedczołowej - został uznany za neurochemiczną podstawę systemu nagrody (229). Dopaminowe przekaźnictwo synaptyczne w osłonie jądra półleżącego wzrasta zarówno przy naturalnych czynnościach nagradzanych, takich jak pożywienie, woda i seks, jak również po podaniu leków uzależniających (46, 161). Uważa się, że chroniczne podania narkotyków powodują długotrwałe zmiany adapta­cyjne tego systemu, prowadzące do zaburzenia i desensytyzacji systemu nagrody (l 05), ale także uwrażliwienia na inne działania behawioralne leków (176).

Do połowy lat 90. panował pogląd, że działanie nagradzające jest związane z bez­pośrednim pobudzaniem uwalniania dopaminy pod wpływem leku lub bodźca beha­wioralnego powodującego satysfakcję. Jednakże obecnie zwrócono uwagę, że dopa­mina uwalnia się raczej w pierwszej fazie kontaktu z czynnikiem nagradzającym. Schultz (189) zauważył, że chociaż uwalnianie dopaminy zwiększa się przy czynno­ściach przyjemnych, to zwłaszcza jest ono silne na początku, kiedy przewiduje się nastąpienie przyjemnego wydarzenia. Nieoczekiwana nagroda powoduje silne pobu-

16

Uzależnienia lekowe: mechanizmy neurobiologiczne i podstawy farmakoterapii

dzenie dopaminowe, które zmniejsza się przy jej powtarzaniu i uczeniu się, tak że w końcu prezentacja nagrody nie powoduje pobudzenia dopaminowego. Przeciwnie, pominięcie oczekiwanej nagrody powoduje zmniejszenie sygnału dopaminowego. Sugeruje to, że odpowiedź neuronów dopaminowych śródmózgowia jest sygnałem uczenia się, kodującym przewidywany błąd w oczekiwaniu nagrody (83).

Alternatywną hipotezę, nazwaną hipotezą przełącznika (switch) wysunęli Redgrave i wsp. (171). Hipoteza ta zakłada, że sygnał dopaminowy zwraca uwagę na efekty nieoczekiwane a znaczące, między innymi na nagrodę, ale nie tylko. Układ dopami­nowy miałby więc znaczenie w uczeniu asocjacyjnym, niekoniecznie związanym z nagrodą. Rzeczywiście wykazano, że układ dopaminowy jądra półleżącego jest pobu­dzony w czasie uczenia (237).

Jeszcze inna hipoteza, w zasadzie dość podobna, została zaproponowana przez DiChiarę (45). Przypisuje ona ważną rolę mezolimbicznej transmisji dopaminowej w związanych z nagrodą procesach uczenia i sugeruje, że uzależnienie lekowe jest cho­robą zależnego od dopaminy procesu uczenia asocjacyjnego. Pogląd ten zakłada roz­różnienie pomiędzy uczeniem asocjacyjnym i aktywacją neuronów dopaminowych wywołaną przez naturalne czynniki nagradzające a nienormalnym uczeniem asocja­cyjnym i aktywnością dopaminergiczną wywołaną przez narkotyki. Według tej hipote­zy aktywacja dopaminowa w osłonie jądra półleżącego przez czynniki naturalne ulega habituacji. Narkotyki natomiast powodują efekty niepodlegające habituacji, co powo­duje nieadaptacyjne a nawet spotęgowane uwalnianie dopaminy po wielokrotnym podawaniu narkotyków. Te neurochemiczne konsekwencje narkotyków miałyby

wzmacniać asocjację pomiędzy bodźcem lekowym i nagrodą, co byłoby podstawą zachowania poszukiwawczego.

Wszystkie te teorie potwierdzają hipotezę wysuniętą przez DiChiarę jeszcze w 1992 r. (47), że nagroda posiada dwie fazy: fazę wstępną oczekiwania na przyjem­ność i fazę konsumowania przyjemnego bodźca. Wydaje się, że udział dopaminy do­minujący jest w tej pierwszej fazie. Z ludzkiego doświadczenia wiemy, że oczekiwa­nie na spodziewaną nagrodę może być równie ważne, jeżeli nie ważniejsze od samej nagrody ("ważne jest nie, żeby zlapać zajączka, ale by gonić go"). Jak uniwersalne jest znaczenie antycypacji, przekonuje nas behawior seksualny: większość zwierząt, włącznie z niektórymi bezkręgowcami, angażuje się w długotrwałe zaloty, tańce go­dowe i inne zabiegi wstępne przed kopulacją. We wszystkich społecznościach ludz­kich przyjemność związana z flirtem jest ceniona bardzo wysoko.

Fakt, że nagroda związana z oczekiwaniem przyjemności jest bardzo wysoka, tlu­maczy szereg aspektów uzależnienia, zwłaszcza "chcicy" wywoływanej czynnikami przypominającymi branie narkotyków (oglądanie przez kokainistów filmów przedsta­wiających np. palenie kraku, oglądanie przyborów stosowanych do używania narkoty­ków, np. kolekcji fajek przez palacza).

Receptor dopaminowy niewątpliwie odgrywa zasadniczą rolę w zachowaniu na­gradzającym, a nienormalne poszukiwanie środków pobudzających układ nagrody -obżarstwo, hiperseksualność, hazard, zachowania ryzykowne czy wreszcie stosowanie narkotyków - może być zachowaniem kompensującym wrodzone słabsze rozwinięcie układu nagrody, który musi być silniej stymulowany, aby zapewnić dobre samopoczu­cie. Wskazują na to liczne dowody, z których ostatnim bardzo przekonującym było

17

Jerzy Vetulani

wykazanie, że metylofenidat wywołuje uczucie przyjemności u tych osób (uprzednio nie stosujących narkotyków), u których poziom receptora do parni nowego 02 w mó­zgu był niski, natomiast u osób z wysokim poziomem receptorów do parni nowych 02 dożylne podania metylofenidatu były nieprzyjemne.

Należy jednak zauważyć, że dopamina prawdopodobnie nie jest jedynym neuro­przekaźnikiem zaangażowanym w zachowanie nagradzane i uzależnienia. Okazało się bowiem, że u myszy-mutantów pozbawionych transportera dopaminowego, u których poziom dopaminy w synapsie jest znacznie wyższy niż u zwierząt normalnych i które wykazqją zachowanie hiperaktywne, kokaina w dalszym ciągu wywiera działanie

uzależniające (myszy podają sobie kokainę), mimo tego, że nie może działać na nie istniejący przecież transporter dopaminowy (177). Wydaje się, że kokaina działa rów­nież na transporter serotoninowy, a to implikuje fakt, że układ serotonergiczny też jest zaangażowany w powstawanie i utrzymywanie się uzależnień.

Peptydy CART

Nowe perspektywy na problem mechanizmu uzależnień lekowych, a być może na metody ich zwalczania, otwarły się po odkryciu swoistych neuropeptydów, nazwanych peptydami CART (109).

W 1995 r Oouglass i wsp. wykryli w prążkowi u szczura obecność szczególnego mRNA, którego ekspresja wzrastała pięciokrotnie po podaniu psychostymulantów -kokainy i amfetaminy (53). Transkrypty te nazwano CART (cacaine and amphe/ami­ne regu/a/ed transcrip/s) a kodowane przez nie białka - peptydami CART. Obecność CAR T stwierdzono w różnych regionach mózgu szczura oraz w narządach endokryn­nych, ale tylko w prążkowi u ekspresja CART po podaniu psychostymulantów wzra­stała. Po uzyskaniu odpowiedniego cONA sklonowano białko CART i wykazano metodami immunohistologicznymi obecność zarówno peptydu, jak i jego fragmentów, w neuronach szczura. Wykryto też CAR T, CAR T cONA i białka CAR T u człowieka, a część CART odpowiedzialna za kodowanie prepeptydu u człowieka była w 95% homologiczna z CART szczura (52). Przyjmuje się obecnie, że peptydy CART są neu­ropeptydami, występującymi w określonych grupach neuronów w mózgu.

Fakt, że ekspresja CAR T wzrasta po podaniu psychostymulantów, sugerował, że mogą one mieć związek z układem nagrody i procesami związanymi z uzależnieniami lekowymi. Lokalizacja neuronów zawierających peptydy CART, które wydają się być peptydami wydzielanymi przez neurony, sugeruje znacznie większe możliwości: wy­daje się, że mogą one odgrywać również rolę w pobieraniu pokarmów, stresie, prze­twarzaniu danych sensorycznych, w regulacji ośrodkowych funkcji autonomicznych (109). Na udział peptydów CART w zachowaniu nagradzanym i uzależnieniach wska­zywało ich rozmieszczenie w jądrze półleżącym, nakrywce brzusznej i jądrze migda­łowatym. Peptydy CART znaleziono również w splocie nerwów błony mięśniowej jelita (myen/eric p/exus), co wskazuje, że białka CART należą do grupy peptydów mózgowo-jelitowych (30)

Pierwszą fizjologiczną rolą stwierdzoną dla białek CART było hamowanie po­bierania pokarmu (108,114). Wykazano później, że aktywny fragment CART 89-103 podany dokomorowo nie tylko hamuje pobieranie pokarmu, ale także zwiększa reakcje lękowe w teście podniesionego labiryntu krzyżowego Wyniki te sugerują,

18

Uzależnienia lekowe: mechanizmy neurobiologiczne i podstawy farmakoterapii

że białka CART mogą być czynnikiem endogennym regulującym wpływ stresu na apetyt (98).

Badania bezpośrednio wskazujące na możliwą rolę białek CART w uzależnieniach przeprowadzono dopiero w tym roku. Udowodniono bowiem, że pojedyncze podania do obszaru nakrywki brzusznej naturalnie występującego fragmentu peptydu CAR T 55-102 zwiększały aktywność ruchową szczurów, a jego czterokrotne podania powo­dowały silną preferencję miejsca. Wskazywało to na fakt, że badany peptyd ma wła­sności nagradzające. W odróżnieniu od efektu egzogennych czynników nagradzają­cych, efekty motoryczne wywołane podaniem białka CART nie wykazywały sensyty­zacji ani tolerancji; nie powodowały również sensytyzacji do amfetaminy i kokainy, i odwrotnie - ani kokaina, ani amfetamina nie wywoływały sensytyzacji na białko CART. Efekt CART wydaje się łączyć z pobudzeniem układu nagrody, gdyż podania do istoty czarnej nie powodowało zmian ruchliwości (10 l).

Interesującym aspektem fizjologii CART jest fakt istnienia różnic między płciami w ekspresji CART: w warunkach naturalnych ekspresja mRNA CART w powłoce jądra półleżącego samców jest wyższa niż u samic Po podaniu kilkurazowym kokainy CART wzrastał w jądrze migdalowatym samców, ale nie samic, odwrotnie zaś było w powłoce jądra póllezącego. Wyniki te mogą tlumaczyć różnice między pIciami w uzależnianiu się i nadużywaniu substancji uzależniających (57,87).

Badania nad CAR T i jego analogami mogą był ulatwione przez fakt, że peptyd i jego fragmenty szybko przechodzą z krwi do mózgu (99). Wydaje się, że kierunkiem badań w następnych latach będzie poszukiwanie niskocząsteczkowych związków bę­dących agonistami lub antagonistami peptydów CART w nadziei, że będą one mogły znaleźć zastosowanie praktyczne w zwalczaniu uzależnień, a takte defektów układu nagrody prowadzących do bulimii czy anoreksji.

Odkrycie białek CAR T może pociągnąć za sobą zmianę naszych poglądów na me­chanizm działania nagradzającego przez leki pobudzające układ dopaminowy.

Głód narkotyku (cravillg)

Głód narkotyku, czyli nieopanowana chęć zażycia narkotyku, jest zjawiskiem zło­żonym. Może on zaistnieć po odstawieniu narkotyku (62), w wyniku czego następuje spadek aktywności układu dopaminowego i związane z tym poczucie anhedonii (105), ale może też powstać w odpowiedzi na pojedyncze podanie leku (efekt zapalnika -primillg) (93) lub na sygnały zwiastujące jego nadejście (głód wywołany sygnalem -cue-illduced craving) (24,55). Zarówno po podaniu uzależnionym zwierzętom narko­tyku (205), jak i po przedstawieniu im bodźców związanych z pobieraniem substancji uzależniającej (104,48) dochodzi do aktywacji układu dopaminowego. Tak więc głód może wywołać zarówno nadmierna, jak i niedostateczna stymulacja dopaminowa: mogąją powodować agoniści działając jako sygnały dopaminowe oraz antagoniści -neuroleptyki, mimo że te ostatnie blokują poszukiwanie kokainy (226,173) i powodują dysforię (84), przez co są bardzo niechętnie zażywane przez pacjentów.

Zwalczanie głodu jest celem współczesnej farmakoterapii narkotyków i zostanie omówione w rozdziale poświęconym farmakoterapii.

19

Jerzy Vetulani

Badanie działania uzależniającego

Działanie uzależniające można badać w doświadczeniach na zwierzętach, ponie­waż mechanizmy uzależnień są uniwersalne i wyniki te łatwo można przenosić na człowieka. Jeżeli jakaś substancja uzależni szczura czy mysz, można być prawie pew­nym, że będzie miała działanie uzależniające u ludzi.

W badaniach na zwierzętach można stosować metody pośrednie, z których najbar­dziej rozpowszechnione jest badanie preferencji miejsca (szczur wybiera w klatce miejsce związane z doznawaną tam przyjemnością) lub nasilania samostymulacji elektrycznej (środki nagradzające zwiększają przyjemność samodrażnienia mózgu prądem elektrycznym i powodują odpowiedzi nawet przy prądach tak słabych, że kontrolne zwierzę na nie nie reaguje). Szczegółowo metody te są omawiane w dostęp­nym piśmiennictwie (207,220).

Wydaje się też, że siłę uzależnienia można badać u ludzi. Dotyczy to zwłaszcza osób uzależnionych, na których można badać, czy proponowana farmakoterapia bę­dzie skutecznie obniżać głód narkotyku. Pokazywanie taśm wideo przedstawiających zażywanie kokainy powoduje, jak wspomniano, objawy głodu kokainowego, którego korelaty fizjologiczne można łatwo mierzyć (24,55). Na tym modelu można badać, czy stosowany lek zmniejsza lub zwiększa wywołany bodźcami głód narkotykowy.

Bezpośrednie działanie uzależniające bada się, sprawdzając, czy zwierzę mogące dokonać wyboru będzie chętnie pobierało daną substancję. W przypadku, gdy bada się działanie substancji pobieranych doustnie zwierzę ma wybór pomiędzy pojemnikami z substancją uzależniającą i kontrolną (tak bada się preferencję do alkoholu - w tym modelu zwierzę ma dostęp do butelki z wodą i alkoholem i obserwuje się, czego pije więcej). W innych przypadkach zwierzę podłączone jest do urządzenia, w którym naciskając na dźwignię uruchamia pompę infuzyjną, która podaje odpowiednią obję­tość roztworu badanej substancji (207). Najczęściej substancja podawana jest przez kateter dożylnie, ale urządzenie działające na tej samej zasadzie można wykorzystać do podań do komór lub struktur mózgowych, aby poznać anatomiczne punkty uchwytu działania substancji uzależniających.

Struktury mózgu związane z dzialaniami substancji uzależniających

Układ nagrody obejmuje szereg struktur mózgowych, a samodrażnienie można wzbudzić z wielu obszarów. Tym niemniej zasadniczą rolę w uzależnieniach odgrywa mezolimbiczny układ dopaminowy, obejmujący obszar nakrywki brzusznej, w której znajdują się neurony dopaminowe dające projekcje do jądra półleżącego przegrody oraz do kory przedczołowej. Jądro półleżące obecnie traktowane jest jako twór niejed­norodny - jego obszar brzusznoprzyśrodkowy zwany powłoką (shell) i uważany jest za część składową "szerokiego jądra migdałowatego" (extended amygdala) a jego neurony wysyłają projekcje głównie do obszaru nakrywki brzusznej. Bardziej grzbie­towy i boczny obszar jądra migdałowatego nosi nazwę rdzenia (core), a jego neurony wysyłają projekcje głównie do części zbitej istoty czarnej (238). W powłoce są bar­dziej wyrażone receptory 02, w rdzeniu zaś - D3 (116). Jądro półleżące można trak­tować jako przełącznik pomiędzy układem emocjonalnym i ruchowym.

20

Uzależnienia lekowe: mechanizmy neurobiologiczne i podstawy farmakoterapii

Chociaż ostateczny efekt nagradzający wiąże się z podniesieniem poziomu uwol­nionej dopaminy w jądrze półleżącym (cf. Kostowski 2000), to różne części układu limbicznego wydają się być punktem uchwytu działania uzależniającego różnych le­ków. Badano to obserwując, czy zwierzęta wykazują skłonność do podawania sobie różnych substancji bezpośrednio do tych struktur.

Nakrywka brzuszua i jądro półleżące

W nakrywce brzusznej jest zlokalizowane nagradzające działanie morfiny (15, 155). Nagradzające efekty dają tu zarówno agoniści receptora mi jak i delta­opiatowego (5,42). Agoniści receptora mi blokują receptory GABA, zlokalizowane na neuronach dopaminowych, i powodują odhamowanie tych ostatnich (96). W wyniku odhamowania neuronów dopaminowych dochodzi do zwiększenia uwalniania dopa­miny w jądrze półleżącym (1 18, 4 l). O mechanizmie działania agonistów receptora opiatowego delta jak dotychczas nie wiemy, poza tym, że mają one działanie nagra­dzające mniej więcej stokrotnie słabsze niż agoniści receptora mi. Agoniści receptora opiatowego kappa, które podane obwodowo wykazują działanie awersyjne, nie dzia­łają w żaden sposób po podaniu do nakrywki brzusznej (135)

Uzależnienie nikotynowe też zdaje się być związane z VTA. Sądzi się, że recepto­ry nikotynowe są tu zlokalizowane na neuronach dopaminowych (25). Systemowe podania nikotyny zwiększają iskrzenie neuronóW dopaminowych (132). Antagoniści dopaminy podani do VTA hamują samopodawanie nikotyny (27,28,29). Ponieważ takiego efektu nie powodują neuroleptyki podane do jądra półleżącego (154); sądzi się, że obszarem wyzwalającym nałóg nikotynowy jest właśnie obszar nakrywki brzusznej, której neurony tworzą synapsy Z neuronami cholinergicznymi jądra bocz­nogrzbietowego nakrywki i jądra mostowokonarowego.

W jądrze półleżącym jest zlokalizowane działanie uzależniających leków stymu­lujących, kokainy i amfetaminy, które po podaniu obwodowym podnoszą tutaj poziom dopaminy (88,154,170). Badania różnych autorów nie dały jednoznacznego wyniku, czy zwiększenie uwalniania dopaminy jest związane z jej konsumpcją i ma charakter toniczny w czasie całego procesu samopodawania (228), czy też uwalnianie to jest związane z antycypacją każdej kolejnej iniekcji (72,102,103). Wydaje się, że część

aktywacji systemu dopaminowego jest związana z konsumpcją, a inna część z oczeki­waniem nagrody (16, I 7 ,22, I 90).

Rzeczą bardzo interesującąjest fakt, że dwie substancje pobudzające o podobnym, jak się przypuszcza, mechanizmie działania - amfetamina i kokaina, różnią się od siebie miejscem uchwytu działania uzależniającego, gdy bada się ich podawanie do struktur mózgowych. Szczury chętnie podają sobie amfetaminę do jądra półleżącego (82, I 56), podczas gdy samopodawanie kokainy obserwuje się tylko, gdy związek jest podawany w wysokich stężeniach i przez czas dłuższy (70). Nomifenzyna, którą rów­nież blokuje wychwyt dopaminy i podobnie jak amfetamina nie ma własności znie­czulających miejscowo, jest samopodawana do jądra półleżącego równie chętnie jak amfetamina (18).

Również morfina i metenkefalina są chętnie podawane do jądra półleżącego (69,147) i ich działanie tutaj wydaje się niezależne od działania w nakrywce brzusznej. Nagradzające efekty obwodowo podanych kokainy i heroiny są blokowane przez

21

Jerzy Vetulani

podania do jądra ogoniastego toksyny krztuśca, substancji blokującej białka G; i G" co sugeruje udział receptora dopaminowego D" związanego właśnie z białkiem G; (195,211).

Działanie nagradzające po podaniu do jądra półleżącego ma również fencyklidyna i antagoniści receptora NMDA, MK-801 i CPP (19). Jak wspomniano powyżej, wy­daje się, że w przypadku wszystkich związków działających w jądrze półleżącym punktem uchwytu jest osłona (she/f) a nie rdzeń (core),

Kora czołowa

Kora czołowa jest również częścią układu nagrody i niekiedy wykazuje różnice w porównaniu z jądrem półleżącym. Tak np. szczury chętnie podają sobie kokainę do obszaru przyśrodkowego kory czołowej, chociaż, jak wspomniano, nie podają jej chętnie do jądra półleżącego (71). Co ciekawe, w korze czołowej nie działa natomiast nagradzająco amfetamina (71), chętnie podawana do jądra półleżącego. Nie istnieje jednak jakieś wzajemne wykluczanie się tych dwóch struktur, gdyż w korze czołowej, podobnie jak w jądrze półleżącym, nagradzająco działająfencyklidyna, MK-801 i CPP (19).

Inne struktury mózgu

Formację hipokampa łączy się raczej z procesami pamięci niż uzależnieniami, ale opiaty: morfina i alfa-dynorfina są przez szczury chętnie podawane do obszaru CA3 hipokampa (194,204).

O zaangażowaniu jądra konarowomostowego wnioskuje się na podstawie bloko­wania preferencji miejsca wywoływanej morfiną i amfetaminą przez uszkodzenia tej struktury (7). Wydaje się również, że cholinergiczne neurony z tego jądra aktywują receptory nikotynowe na neuronach dopaminowych nakrywki brzusznej, co prowadzi do uwalniania dopaminy (14, liS).

Ogólna charakterystyka uzależnień

O zależności od leku (a także innych czynników nagradzających) można powie­dzieć wówczas, kiedy dochodzi do takiej zmiany w psychice, że poszukiwanie leku lub innego czynnika nagradzającego staje się głównym motywem życia osoby uzależ­nionej. Nie ulega wątpliwości, że zależność rozwija się wskutek powstawania zmian adaptacyjnych pod wpływem stosowanego przewlekle narkotyku. Te właśnie zmiany prowadzą do zmiany osobowości uzależnionego.

Zmiany adaptacyjne pod wpływem narkotyków można podzielić na dwie zasadni­cze kategorie: powstawanie sensytyzacji i tolerancji.

Początkowo sądzono, że zasadniczą rolę w uzależnieniu odgrywa zjawisko tole­rancji występującej przy stosowaniu większości substancji, na które rozwija się uza­leżnienie, a polegającej na coraz słabszym działaniu leku, w tym osłabieniu jego dzia­łania nagradzającego. Obecnie uważa się, że również istotna, jeżeli nie ważniejsza przy niektórych uzależnieniach, jest sensytyzacja, zjawisko nasilania odpowiedzi na kolejne dawki narkotyku. Powoduje je wiele środków psychostymulujących (kokaina, amfetamina, a także nikotyna), przy czym dla jej wystąpienia konieczny jest od po-

22

Uzależnienia lekowe: mechanizmy neurobiologiczne i podstawy farmakoterapii

wiedni sposób podawania (175). Sensytyzacja mogłaby być odpowiedzialna za efekt zapalnika (priming): wywołanie głodu narkotykowego pojedynczą dawką narkotyku.

Zagadnienie tolerancji omówiłem szczegółowo gdzie indziej. Tolerancję definiujemy jako konieczność zwiększania dawki leku w celu uzyskania

tej samej odpowiedzi. Rozwój tolerancji dotyczy nie tylko środków uzależniających, gdyż ważnym rodzajem tolerancji jest tolerancja farmakokinetyczna czyli metabolicz­na. Wiąże się to z faktem, że wiele leków powoduje po dłuższym stosowaniu zwięk­szenie aktywności enzymów wątrobowych rozkładających te leki. Zjawisko to nosi nazwę indukcji enzymatycznej. W wyniku indukcji lek jest szybciej eliminowany z ustroju i w efekcie, chociaż jego działanie maksymalne nie ulega zmianie, działa krócej. Spośród środków uzależniających zdolność do wywołania indukcji enzyma­tycznej mają przede wszystkim barbiturany, niektóre trankwilizery, takie jak mepro­bamat, a także nikotyna.

Trzeba tu jednak wspomnieć również o zjawisku fannakokinetycznego uwrażli­wienia (sensytyzacji), w wyniku którego podawany lek działa coraz silniej w miarę jego stosowania. Wiąże się to z uszkodzeniem wątroby i osłabieniem metabolizmu leku. Najbardziej znaną substancją uzależniającą - wywołującą to zjawisko - jest eta­nol. W wyniku uszkodzenia wątroby alkoholik słabiej metabolizuje alkohol i stan upojenia może być u niego wywołany niższymi dawkami i trwać dłużej. Uwrażliwie­nie fannakokinetyczne ma zupełnie inne podłoże niż sensytyzacja omówiona powyżej, łącząca się ze zwiększoną reaktywnością układu dopaminowego.

Innym rodzajem tolerancji jest tolerancja funkcjonalna, czyli farmakokinetyczna. Może to być tolerancja ostra bądź chroniczna.

Niektóre substancje uzależniające powodują bardzo szybkie efekty tolerancji. Na­leżą do nich benzodiazepiny, barbiturany, a także alkohol i nikotyna. Jest to niekiedy związane ze zjawiskiem tachyfilaksji, która rozwija się wskutek zajęcia receptorów lub opróżnienia zapasów neuroprzekażników. Może też być powodowane przez zmia­ny konformacji receptorów i ich przechodzenie w stan nieaktywny.

Przewlekłe podawanie substancji uzależniających prowadzi do powolnego ale znacznie dłużej utrzymującego się stanu tolerancji. Jest to związane z tym, że w ustroju następuje szereg adaptacji mających na celu utrzymanie homeostazy. Mecha­nizmy te mogą być bardzo różnorodne. Tak, jak wspomniano, mogą one dotyczyć receptorów, ich sprzężenia z białkami G i enzymami generującymi wtórne przekaźni­ki, kanałów błonowych, dystrybucji wewnątrzkomórkowego wapnia i mogą powodo­wać również zmiany genomowe. W wyniku tych zmian organizm, mimo permanentnej obecności leku działającej na jego struktury, kompensuje ten wpływ leku i funkcjonuje prawie normalnie.

Dla oceny stopnia tolerancji wprowadzono tzw. indeks tolerancji, czyli iloraz daw­ki działającej u zwierzęcia z wytworzoną pełną tolerancją do dawki powodującej taki sam efekt u zwierzęcia stykającego się z lekiem po raz pierwszy. Dla LSD i innych halucynogenów, a także dla niektórych opioidów indeks ten wynosi 10-100, dla pen­tobarbitalu 2 - 3.

23

Jerzy Vetulani

Psychologiczny aspekt tolerancji

Rozwój tolerancji na leki jest procesem złożonym i ważną rolę odgrywają w nim czynniki środowiskowe, co można wykazać doświadczalnie nie tylko u człowieka, ale też u laboratoryjnych gryzoni. Rozwój i stopień tolerancji może zależeć np. od tego, czy zwierzę jest testowane w klatce, w której otrzymywało lek uzależniający, czy gdzie indziej. Siegel w szeregu doświadczeń wykazał, że rozwój tolerancji na prze­ciwbólowe działanie morfiny u szczura, czy efekty abstynencji morfinowej u myszy zależą od otoczenia, w którym otrzymywany jest lek i w którym prowadzone są bada­nia (6,199,81). Tak np. szczury otrzymujące przez cztery dni morfinę a następnie ba­dane na działanie przeciwbólowe w tej samej klatce wykazały tolerancję na działanie przeciwbólowe leku. Jeżeli jednak czwartą dawkę morfiny otrzymały w innym oto­czeniu, działanie przeciwbólowe morfiny było znacznie silniejsze (200)

Również fakt, czy test jest przeprowadzany pod wpływem leku, czy nie - w czasie rozwoju tolerancji - może mieć duże znaczenie. Carlton i Wolgin (20) badali anorek­tyczne działanie amfetaminy u szczurów głodzonych, które miały tylko krótki okres dostępu do pożywienia w ciągu dnia. Jeżeli amfetaminę podawano zwierzętom przed okresem dostępności paszy, w ciągu czterech dni wytwarzała się tolerancja na działa­nie anorektogenne. Jeżeli jednak amfetaminę podawano po podawaniu pokarmu, to kiedy na piąty dzień podano amfetaminę przed jedzeniem wykazała ona pełne działa­nie anorektogenne.

Rolę warunków środowiskowych dla rozwoju tolerancji i uwrażliwienia dla amfe­taminy dyskutuje Wolgin (233).

Oczywiście jeżeli u niższych zwierząt wpływy środowiskowe odgrywają tak wiel­ką rolę, niewątpliwie jeszcze większą mogą one odgrywać u człowieka.

Fizyczny komponent uzależnienia

Jako jedną z konsekwencji rozwoju tolerancji uważano występowanie uzależnie­nia. Uzależnienie fizyczne charakteryzuje się pojawieniem określonego zespołu za­chowań i objawów, kiedy nagle przestanie się podawać lek zwierzęciu lub człowie­kowi uprzednio będących pod chronicznym jego wpływem lub gdy organizm uzależ­niony potraktuje się antagonistą leku uzależniającego. Jest to niewątpliwie wynik działania mechanizmów homeostatycznych, odpowiedzialnych za wytworzenie tole­rancji, które teraz działają niejako "w próżni", niehamowane przez obecność leku.

Należy zauważyć, że objawy wycofania leku obserwujemy jednak również po le­kach, które nie mają własności uzależniających, a nawet działają awersyjnie. Tak np. obserwuje się objawy abstynencji po przerwaniu chronicznego podania neuroleptyków (Dixon et al. 1993) (1,49).

Tolerancja i zależność fizyczna są szczególnie niebezpiecznym aspektem działania niektórych leków ponieważ:

1. Jeśli tolerancja zaczyna się rozwijać, do uzyskania takiego samego efektu tera­peutycznego potrzebne są coraz większe dawki leku, które przyspieszają rozwój tole­rancji i dochodzi do zjawiska błędnego koła.

2. Zespoły abstynencji są awersyjne, nieprzyjemne dla pacjenta, który zaczyna po­szukiwać leku nie dla nagrody, jaką on niesie bezpośrednio, ale dla uniknięcia niemi­łych objawów abstynencji.

24

Uzależnienia lekowe: mechanizmy neurobiologiczne i podstawy farmakoterapii

3. Długotrwale stosowanie leków uzależniających powoduje tak zwaną tolerancję przewlekłą, związaną z trwałymi zmianami w mózgu, prowadzącą do powrotu do na­łogu pacjentów po procesie odtrucia i powoduje skazę osobowości, która predyspo­nuje narkomana do szukania leków powodujących dobre samopoczucie.

Stopień fizycznej zależności po różnych środkach uzależniających jest różny. Opioidy, etanol, barbiturany i anksjolityki powodują zależność fizyczną znacznego stopnia. Kannabinoidy powodują silny rozwój tolerancji, ale mały zależności fizycz­nej. Halucynogeny typu LSD nie powodują fizycznej zależność zupełnie. Również odstawienie amfetaminy nie powoduje objawów fizycznej abstynencji.

Wydaje się, że silne objawy abstynencji obserwuje się po odstawieniu przewlekle stosowanych substancji uzależniających, które hamują aktywność neuronalną: opioidy przez zwiększenie napływu jonów potasu lub zmniejszenie napływu jonów wapnia cło neuronów, a barbiturany i anksjolityki przez nasilenie transmisji gabergicznej i zwięk­szenie naplywu jonów chlorkowych. Omawiane systemy hamujące są szeroko rozpo­wszechnione w ośrodkowym układzie nerwowym i nic dziwnego, że zaburzenie ich działania powoduje objawy abstynencji bardzo złożone i zróżnicowane.

Substancje wzmagające działanie neurotransmiterów pobudzających, chociaż po­wodują bardzo duże uzależnienie psychiczne, nie powodują silnej zależność fizycznej. Wydaje się więc, że klinicznie ważne rodzaje zależności fizycznej wiążą się z usiło­waniami mózgu do zaadaptowania ośrodkowych procesów hamujących.

Przyczyną dysforii w odstawieniu jest depresja układu nagrody. Po raz pierwszy donieśli o tym Nancy Leith i Bob Barrett (l 17), którzy wykazali, że elektryczne draż­nienie mózgu jest mniej skuteczne po odstawieniu od chronicznie podawanej amfeta­miny. Potwierdzili to później Wise i MlIlm (227) - a podobny efekt zaobserwowano też po odstawieniu etanolu (37,188) - pierwsi postulowali, że jest to skutkiem obniże­nia poziomu dopaminy, co potem potwierdzono badaniami mikrodialitycznymi dla kokainy (151,91174,178), amfetaminy (J 52, 166, 178), opiatów (166,178) i alkoholu (178).

To podejście różni się od dawnego, w którym wiązano uzależnienie z objawami abstynencji i całą konstelacją efektów awersyjnych z tym związaną. Efekt obniżenia aktywności dopaminowej w odstawieniu jest wspólny dla bardzo różnych środków uzależniających, takich jak stymulanty, opioidy, alkohol, nikotyna, których odstawie­nie powoduje różne objawy.

Dowodem na to, że historia fannakologiczna może mieć wpływ na rozwój nałogu, jest stwierdzenie, że zwierzęta poddawane w przeszłości działaniu środków uzależ­niających szybciej uczą się ich samopodawania niż zwierzęta, które się z nimi nigdy nie zetknęły (86,158).

Coraz więcej bada się rołę stresu w indukcji pobierania leków (159,198). Stres gra wielką i złożoną rolę w samopodawaniu i powrocie do samopodawania leków. Za­równo u zwierząt, jak i u ludzi nawrót nałogu - gwałtowny atak głodu - może być

wywołany bodźcem stresowym, który można blokować podając CRF (195). Mecha­nizm wywoływania głodu przez stres jest różny od mechanizmu wywołania nawrotu przez efekt zapalnika czy sygnały związane z narkotykiem i angażuje układ noradre­nergiczny (206).

25

Jerzy Vetulani

W badania uzależnie" wkraczają techniki biologii molekularnej (193). Od połowy lat 90. bada się odpowiedzi wtórnych przekaźników po podaniach środków uzależ­niających (193), bada się wpływ samopodawania na ekspresję genów wczesnej odpo­wiedzi i genów kodujących receptory neuromediatorów (137) i wpływantysensowych nukleotydów na działanie substancji uzależniających (63,100,169). Przewidywania wielkiego wzrostu komórkowej neurobiologii uzależnienia (39,193) w pełni się po­twierdziły.

Uzależnienia a dziedziczność

Istnienie związku pomiędzy uzależnieniami a dziedzicznością podejrzewano od dawna. Jednakże nie było łatwą sprawą rozstrzygnięcie czy czynniki środowiskowe i rodzinne nie odgrywają roli zasadniczej. Zwłaszcza w środowiskach alkoholików pi­cie można było traktować jako wzorzec kulturowy, a nie związany z dziedzicznością. Dopiero w ciągu ostatniego dziesięciolecia w wyniku intensywnych badmi nad bliź­niakami i rodzinami udało się z pewnością wykazać rolę czynników dziedzicznych.

Niewątpliwie przyczynę dziedziczną ma duża zmienność receptorów dopamino­wych 02 w mózgu ludzkim. U podstaw osobniczego zróżnicowania podatności na uzależnienia leżą, między innymi, różnice w aktywności neurotransmisji dopamino­wej, które zapewne można wyjaśnić częściowo przez różnice genetyczne. Okazało się, że markery TaqlA l i B I polimorfizmów długości fragmentów restrykcyjnych (RLFP) genu kodującego receptor 02 są związane w populacji białej (politycznie poprawnie nazywanej kaukaską) z podatnością na uzależnienia i występują znacznie częściej u alkoholików i narkomanów stosujących kilka narkotyków (wielobraczy, po/yusers), zwłaszcza tych wielobraczy, którzy preferują kokainę i amfetaminę (216). Można przypuszczać, że u osób z genem obciążonym tymi polimorfizmami ekspresja recepto­rów dopaminowych jest słabsza, a to, jak wspomniano, może łączyć się z większą wrażliwością na nagradzające działanie narkotyków (224).

Indywidualne różnice we wrażliwości na substancje uzależniające są stopniowane, a geny odpowiedzialne za siłę tendencji do uzależnienia są genami słabszymi (minor genes). Miejsca ich lokalizacji na chromosomie nazwano miejscami cech ilościowych (QTL, quantitative trait loei). QTL są to więc miejsca na chromosomach, w których znajdluą się geny związane z fenotypowymi różnicami we wrażliwości. Chociaż poje­dyncze QTL mają niewielki wpływ, to całe ich grupy mogą odpowiadać za genetyczną stronę uzależnienia.

W ciągu ostatnich dziesięciu lat udało się zidentyfikować wiele swoistych miejsc na chromosomach regulqjących różne aspekty odpowiedzi na leki: początkową wraż­liwość, rozwój tolerancji i rozwój sensytyzacji. Już w połowie lat 90. stosując rekom­binowane szczepy wsobne myszy zidentyfikowano ponad 50 miejsc na chromosomach jako potencjalnych loci regulacji odpowiedzi na alkohol, morfinę, NO, amfetaminę i haloperidol (33) i chociaż początkowo sądzono, że wiele ustaleń jest fałszywie pozy­tywnych, do zeszłego roku określono z pewnością miejsca genów odpowiedzialnych za 24 odpowiedzi na substancje uzależniające, głównie na reakcje na alkohol, kokainę i barbiturany (33).

Samo stwierdzenie istnienia QTL nie musi przesądzać, czy w miejscu tym znajduje się rzeczywiście gen odpowiedzialny za daną cechę (np. preferencję do morfiny), gdyż

26

Uzależnienia lekowe: mechanizmy neurobiologiczne i podstawy farmakoterapii

QTL może też być sekwencją regulatorową zmieniającą ekspresję innych funkcjonal­nych genów. W takich wypadkach rozpoznania nieznanych genów na podstawie ich ekspresji można dokonać przeglądając wszystkie transkrypty mRNA w mózgu dla sprawdzenia, które geny pod wpływem leku są indukowane lub ulegają represji. Zna­lezione geny można klonować, sekwencjonować i identyfikować porównując je z se­kwencjami publikowanymi w bazach danych. Taki przesiew można prowadzić metodą obrazowania różnicującego (difJerential display). Ten sposób zastosowano dla identy­fikacji wspomnianego wyżej genu CART, kodującego nowy neuropeptyd, który jest indukowany przez kokainę i amfetaminę (Oouglass et al. 1995). Sprawę identyfikacji genów związanych z uzależnieniami przyspieszy niewątpliwie technologia automa­tycznie przygotowywanych mikromacierzy zwanych inaczej chipsami DNA (40).

FARMAKOTERAPIA UZALEŻNIEŃ

Założenie, że uzależnienie jest przewlekłym schorzeniem mózgu, otwiera drogę do wprowadzenia farmakoterapii. Idealnym jej celem jest umożliwienie pacjentowi osią­gnięcie stanu trwalej dobrowolnej abstynencji. Cel ten osiągany jest jednak bardzo rzadko, a więc trzeba kontentować się celami doraźnymi, którymi jest zmniejszenie brania narkotyków, poprawa możliwości funkcjonowania w spoleczeństwie, oraz zmniejszenie do minimllln zdrowotnych i spolecznych konsekwencji nałogu. Jest rze­czą zadziwiającą, że pod koniec XX wieku ciągle jeszcze przeważa przekonanie, że leczenie uzależnień nie wymaga stosowania leków (poza okresem detoksyfikacji). Tak np. w USA, gdzie codziennie 700 000 alkoholików poddawanych jest różnym formom leczenia, za najważniejsze wciąż jeszcze uważa się trzy techniki behawioralne: terapię poznawczo-behawioralna (cognitive-behavioral therapy), terapię polegająca na wzmocnieniu motywacyjnym (motivational enhancement therapy), oraz program Anonimowych Alkoholików lub podobne programy dwunastostopniowe. Dopuszcza się jedynie dodatkowo wspomagającą terapię odstraszającą, stosując disulfiram (61), co w Europie uważane jest za barbarzyństwo. Jednakże, mimo oporów, coraz częściej wprowadza się farmakoterapię. Jest to, jak wspomniano na wstępie, rozwiązanie naj­bardziej ekonomiczne, zmniejszające spoleczne koszty utrzymania narkomana nawet dziesięciokrotnie (w przypadku kuracji metadonem).

Zainteresowanie i postęp badań nad lekami przeciw uzależnieniom, rozwijających się w sposób lawinowy w ciągu ostatnich 20 lat, pozwala mieć mocną nadzieję, że w następnym stuleciu fannakoterapia doprowadzi do bardzo znacznego ograniczenia plagi narkomanii, ale, jak to omówimy póżniej, nie można wykluczyć, że na tej drodze zaskoczą nas jeszcze niemiłe niespodzianki.

Poszczególne substancje uzależniające działają na swoje bezpośrednie substraty molekularne, takie jak transporter dopaminowy, receptory opiatowe, receptory nikoty­nowe, ale również wpływają na podstawowe mechanizmy układu nagrody, zwłaszcza te, związane z głodem narkotykowym - "chcicą". Poszukiwania doprowadziły do od­krycia zarówno leków działających w ściśle określonych uzależnieniach (np. katapla­zmy nikotynowe w uzależnieniu od palenia, metadon w uzależnieniu od heroiny), jak i związki o bardziej ogólnym działaniu. Ponieważ - niestety - narastającym zjawiskiem jest uzależnianie się od wielu substancji naraz (wielobracze - polyusers), wydaje się,

27

Jerzy Vetulani

że przyszłość może należeć do leków działających bezpośrednio na układ dopamino­wy, a przez to uderzających w samą istotę procesu uzależnienia, "chcicę".

Uzależnienie jest - jak wspomniano - związane z wrodzonymi aberracjami układu nagrody oraz wywołanymi chronicznym stosowaniem substancji uzależniających zmianami adaptacyjnymi w tym, a także innych, układach funkcjonalnych mózgu. Przynajmniej częściowo te zmiany adaptacyjne mogą mieć charakter tworzenia się śladów pamięciowych (46,83,171 l. Zmiany adaptacyjne, a zwłaszcza tworzenie śla­dów pamięciowych, są ściśle związane z napływem jonów wapniowych do komórek nerwowych i aktywacją wieku procesów wewnątrzkomórkowych. Wydaje się więc, że taktyka poszukiwania leków przeciw uzależnieniom o działaniu uniwersalnym powin­na zogniskować się na poszukiwaniu związków w odpowiedni sposób hamujących receptory dopaminowe w układzie Iimbicznym, oraz związków blokujących napływ jonów wapniowych do neuronów.

Strategią alternatywną do hamowanie układów pobudzających, związanych z na­plywem jonów wapnia do neuronu, jest próba aktywacji mechanizmów hamujących, związanym z napływem do neuronu jonów chlorkowych - pobudzanie hamującego układu gabergicznego.

Poza tymi strategiami ogólnymi istnieją również taktyki zwalczania poszczegól­nych grup narkomanii. Tak więc można stosować farmakoterapię opierającą się na oddziaływaniu leków z konkretnymi receptorami zaangażowanymi w działanie okre­ślonych substancji. Tu będą należały tak zwane terapie substytucyjne, wykorzystujące agonistów do blokowania miejsc aktywowanych przez narkotyki. Tu także będą nale­żały próby stosowania obwodowych blokerów substancji uzależniających, takich jak szczepionki przeciw kokainie i fencyklidynie. Wreszcie istnieją pewne typy terapii uzależnień od legalnych substancji uzależniających: stosowanie naltreksonu i akam­prozatu w alkoholizmie, czy bupropionu w nikotynizmie.

LEKI DZIAŁAJĄCE PRZECIW UZALEŻNIENIOM

Leki działające na układ dopaminowy

W świetle teorii dopaminowej uzależnień wydawałoby się, że naj skuteczniejszą metodą farmakoterapii powinna być blokada receptorów dopaminowych przy użyciu leków neuroleptycznych. Jednakże farmakoterapia tymi lekami nie daje efektu; leki neuroleptyczne są, prawdopodobnie właśnie ze względu na blokowanie dopaminowe­go układu nagrody, silnie awersyjne i pacjenci odmawiają ich stosowania.

Okazało się jednak, że wśród leków działających na układ dopaminowy można znaleźć środki niepowodujące awersji a zmniejszające głód narkotykowy.

Częściowi alltagoniści receptora D3 - związek BP897

Idealny lek działający przeciw uzależnieniu powinien spowodować, że po jego za­życiu osobnik uzależniony nie będzie już nigdy czuł pociągu do narkotyku. Najlepiej byłoby, gdyby lek taki działał na układy dopaminowe związane z fazą "chcicy". Głód, (cravingl, jak wspomniano, jest kardynalną cechą uzależnienia i ona właśnie powinna być celem farmakoterapii uzależnień, gdyż jej istnienie powoduje, że choroba uzależ-

28

Uzaleznienia lekowe: mechanizmy neurobiologiczne i podstawy farmakoterapii

nieniowa cechuje się nawrotami. Mimo 15 lat intensywnej pracy nie znaleziono jesz­cze naprawdę skutecznego leku blokującego "chcicę" związaną z klasycznym związ­kiem powodującym uzależnienie, działającą bezpośrednio na układ dopaminowy ko­kainą. W zeszłym roku pojawiła się jednak nadzieja, że zbłiżamy się do przełomu (160). Wychodząc z założenia, że z uzałeżnieniami jest związany receptor dopamino­wy D3 (197) opracowano związek BP897, częściowego agonistę receptora D3 i wyka­zano, że hamuje on poszukiwanie kokainy u uzależnionych myszy. Sugeruje to, że związki działające na receptor D3 mogą być skuteczne w walce z uzależnieniami. Właśnie ze względu na to, że zarówno nadmierna, jak i niedostateczna stymulacja układu nagrody powoduje głód, częściowi antagoniści receptora dopaminowego wy­dają się rokować największe nadzieje - będą one pobudzać receptory w przypadku deficytu, a hamować - w przypadku nadmiaru neuroprzekaźnika.

Zapewne związki typu BP897 będą mogły znaleźć zastosowanie także w uzależ­nieniach innego typu, a również w leczeniu głodu niezwiązanego z lekami, ale z na­grodami naturalnymi. W tym ostatnim przypadku uwalnianie dopaminy jest znacznie mniejsze niż przy stosowaniu wysokich dawek leków uzależniających i prawdopo­dobnie częściowi agon iści receptora D3 będą hamowały tylko wyraźne odstępstwa od normy. Wiemy jednak, że mogą one występować, zwłaszczajako zaburzenia apetytu u osób cierpiących na nadwagę: chorzy mogą przez dłuższy czas powstrzymywać się od jedzenia chipsów czy czekoladek, ale gdy torba z chipsami zostanie otworzona i pierwszy chips zjedzony (prim ing), zwykle nie jest się w stanie powstrzymać od skon­sumowania całej zawartości opakowania. Tu właśnie leki typu BP897 mogłyby okazać się pomocne.

Nadzieje i zastrzeżenia w związku z związkiem BP897 i podobnymi częściowymi antagonistami receptora D3 zostały szczegółowo przedstawione zarówno w prasie fachowej (23), jak i w mediach (230).

Leki hamujące uapływ wapnia do komórki

Wapń jest jonem o podstawowym znaczeniu dla funkcji komórki, a do zdrowej komórki dos taj e się wyłącznie przez kanały błonowe, należące do dwóch klas - kanały

regulowane potencjałem i kanaly regulowane wiązaniem liganda. Wśród rozlicznych funkcji jonów wapniowych należy wymienić ich zasadniczą rolę w mechanizmach plastyczności i adaptacji tkanki nerwowej. Stąd zablokowanie fizjologicznych mecha­nizmów napływu wapnia do komórki mOŻe naruszyć zdolność układu nerwowego do zmian plastycznych pod wplywem chronicznego działania leków, zmian adaptacyj­nych leżących u podstaw powstawania uzależnień (220)

Blokery kallIIlu waplliowego L

Wśród licznych typów kanałów regulowanych potencjałem w regulacji zmian adaptacyjnych w ośrodkowym układzie nerwowym szczególnie ważną rolę wydają się pełnić kanały typu L (patrz 220). Związki z tej grupy są interesujące jako poten­cjalne leki przeciw uzależnieniu dlatego, że są od dawna stosowane w klinice jako leki krążeniowe i ich farmakologia jest dobrze poznana. Stąd w wypadku stwierdzenia ich

29

Jerzy Vetulani

właściwości przeciwuzależnieniowych ich droga do kliniki byłaby znacznie prostsza, niż w przypadku związków u człowiekajeszcze niestosowanych

Blokada kanałów wapniowych typu L znosi ekspresję i wytwarzanie się uzależnie­nia opiatowego u szczura (3,4, 134). Blokują one również nagradzające działanie mor­finy, kokainy i amfetaminy, co wykazano w teście preferencji miejsca oraz teście sa­mopodawania (12, 110, 112, 113). W niektórych przypadkach korzystne efekty uzy­skano podając łącznie bloker kanału wapniowego isradipinę i bloker receptora opia­towego naltreksonu: kombinacja ta blokowała nagradzające działanie kokainy i alko­holu (35). Same blokery kanałów wapniowych nie blokowały preferencji miejsca wy­wołanej alkoholem (12). Te wszystkie doniesienia, jak i stwierdzenie, że ułatwiający napływ wapnia do komórki jonofor Bay K-8644 wydaje się potęgować nagradzające działanie morfiny (III) sugerują, że związki blokujące napływ jonów wapnia do ko­mórki przez kanały typu L mogłyby znaleźć zastosowanie w zwalczaniu narkomanii. Prace w tym kierunku zostały jednak znacznie opóźnione w wyniku jednego, nigdy później niepotwierdzonego doniesienia, że nifedipina powoduje objawy splątania

u morfinistów. Wprawdzie praca dotyczyła dość skrajnej sytuacji wywoływania obja­wów abstynencji podaniem naltreksonu osobom uzależnionym i dotyczyło to tylko dwóch pacjentów, ale wystarczyło to, aby autorzy stanowczo ostrzegali przed bada­niatni blokerów kanałów wapniowych jako leków w uzależnieniu (201). Pogląd ten jest często chętnie cytowany przez badaczy poszukujących leków przeciwuzależnie­niowych wśród innych substancji, zwłaszcza blokerów kanału NMDA. Tym niemniej prowadzone próby kliniczne wykazały, że chroniczne podania nimodipiny mogą po­prawiać zaburzenia kognitywne u osób uzależnionych od morfiny, kokainy, alkoholu i marihuany (78) oraz że nifedipina zmniejsza subiektywne efekty podawania kokainy u ludzi (136). Wydaje się więc, że początkowe obawy nie są bardzo uzasadnione, zwlaszcza że blokery kanału wapniowego są też wprowadzane do kliniki ze względu na inną ich interakcję z opiatami: nasilanie działania przeciwbólowego i zmniejszania tolerancji na to działanie. Wykazano to wielokrotnie w doświadczeniach na zwierzę­tach (4, 50, 134,209). Wyniki te zastosowano w klinice, wykazując, że zastosowanie nimodipiny wraz z morfiną zmniejszyło konieczność podnoszenia dawek morfiny u znacznej części pacjentów Z terminalną chorobą nowotworową i zredukowanie dawki o połowę, co sugerowało, że blokada kanałów wapniowych hamuje rozwój bądź eks­presję tolerancji morfinowej (184). Również natwardówkowe podawanie nifedipiny pacjentom z bólami pooperacyjnymi czterokrotnie przedłużyło działanie standardowej dawki morfiny (153). Natomiast u zdrowych ochotników blokery kanałów wapnio­wych typu L nie zmieniały efektów morfiny (74).

Alltagolliści receptora NMDA

Receptor NMDA jest drugą wielką bramą, przez którą wapń wnika do wnętrza neuronu. Jest to twór O złożonej budowie, posiadający kilka miejsc, które regulują jego przepuszczalność dla jonów wapniowych. W związku w powyższym istnieją też liczne klasy antagonistów kanału NMDA, blokujących bądź miejsce uchwytu glutami­nianu (antagoniści kompetytywni), bądź inne, np. miejsce wiązania glicyny (38).

Różnego rodzaju antagoniści receptora NMDA: antagoniści kompetytywni, bez­kompetytywni, oraz antagoniści miejsca glicynowego hamują, w różnym stopniu,

30

Uzależnienia lekowe: mechanizmy neurobiologiczne i podstawy farmakoterapii

rozwój i ekspresję abstynencji opiatowej (213). Wyniki badań z memantyną (165) i związkiem NPC 17742, kompetytywnym antagonistą receptora NMDA (162), suge­rują, że związki te mogą znosić poszukiwanie leku u uprzednio uzależnionych myszy, a więc potencjalnie mogą przeciwdziałać najgroźniejszej konsekwencji uzależnienia­nawrotom.

Antagoniści NMDA hamują też różne rodzaje sensytyzacji. Hamują one sensytyza­cję receptorów dopaminowych spowodowaną przez chemosympatektomię (36), przez chroniczne podania dopaminomimetyków działających bezpośrednio (54) i pośrednio (92), oraz sensytyzację behawioralną wywołaną morfiną (95) i stymulantami (97,168). Działanie antagonisty receptora NMDA, dizocilpiny, wydaje się polegać na zapobie­ganiu rozwoju, a nie ekspresji sensytyzacji (231). Ciekawą rzeczą jest przy tym, że dizocilpina hamuje rozwój sensytyzacji na różne substancje uzależniające, chociaź jej podawanie powoduje uwrażliwienie najej własne efekty lokomotoryczne (232).

Szczególnie interesujące wydają się leki blokujące receptor NMDA, które już znalazły zastosowania kliniczne. Należy tu w pierwszym rzędzie memantyna. Jest to lek szeroko używany w różnych chorobach neurodegeneracyjnych ostrych i przewle­kłych, Oraz w leczeniu lęku i chronicznego bólu. W odróżnieniu od innych antagoni­stów receptora NMDA, me mantyna w dawkach terapeutycznych stosowanych w otę­pieniu nie wykazuje niepożądanych objawów, które wykazują kompetytywni antago­niści (150).

Antagoniści receptora NMDA nie wykazują jednolitego dzialania przeciwuzaleź­nieniowego, ale różnią się między sobą, np. pod względem hamowania niektórych efektów kokainy. Memantyna, ale nie dizocilpina hamuje warunkową odpowiedź motoryczną na kokainę (10), ale nie hamuje pobierania przez szczury kokainy po sy­gnałach związanych z jej poprzednim uźyciem (clIe-il1dllced cravil1g), co czyni inny antagonista, D-CCPene. Memantyna też nie zmienia efektu "zapalnikowego" kokainy (czyli wzmożenia zachowania poszukiwawczego u szczurów odstawionych od koka­iny po jednej jej iniekcji) (11), natomiast w sposób dawkozależny hamuje samopobie­ranie kokainy zarówno w paradygmacie dawek stałych i zwiększających się dawek (podczas gdy dizocilpina zwiększała liczbę podań kokainy w tym drugim paradygma­cie (90).

Memantyna hamuje także działanie nagradzające niektórych innych substancji uzależniających: zmniejsza, choć nieznacznie, picie alkoholu (157) i, w odróżnieniu od dizocilpiny, hamuje pobieranie morfiny u myszy (J 96). Memantyna hamuje także rozwój tolerancji na przeciwbólowe działanie morfiny wywoływanej wielokrotnym podaniem morfiny (8, 162), a także odwraca już wytworzoną tolerancję do działania morfiny (164).

Memantyna wydaje się więc dobrym kandydatem na dość uniwersalny łek przeciw uzależnieniom, istniejąjednak pewne wyniki nakazujące ostrożność. Tak np. wysokie dawki memantyny nasilają nagradzające efekty stymulacji elektrycznej mózgu u szczura, chociaż czynią to slabiej niż dizocilpina (215). Jeszcze bardziej niepokojący był wynik doświadczenia, przeprowadzonego co prawda na małej grupie nałogowych palaczy "kraku": memantyna zwiększała u nich subiektywną przyjemność (26).

Charakterystykę antagonisty receptora NMDA ma również wspomniana wyżej ibogaina. Obudziła ona żywe zainteresowanie, kiedy doniesiono, że po jej zażyciu

31

Jerzy Vetulani

u uzaleźnionych wielobraczy znika głód narkotyku związany z heroiną czy kokainą. Odkrywca tego efektu, Howard Lotsof (122) opatentował ibogainę jako uniwersalny środek przeciw uzaleźnieniom. Mimo pewnych efektów neurotoksycznych (141, 142) nie wydaje się, aby ibogaina była bardzo niebezpieczna, nie opisano bowiem ani neUrD­degeneracji u stosujących ją mieszkańców Gabonu, ani nie stwierdzono szkodliwych skutków działania ibogainy używanej w latach 60. jako plyn tonizujący (odpowiednik dzisiejszego Red Bulla), ani jako środek dopingujący u sportowców.

Leki aktywujące układ GABA-ergiczny

Inhibitor transambIOZY GABA - (gamma-viny/-GABA)

Jednym z potencjalnych leków przeciwuzależnieniowych jest gamma-vinyl-GABA (GVG). Jest to nieodwracalny inhibitor transaminazy GABA, więc w wyniku jego działania podnosi się poziom GABA w neuronie i zwiększa jego uwalnianie. GVG miałby działać przeciwuzależnieniowo przez aktywację hamujących receptorów ga­bergicznych, regulujących aktywność neuronów dopaminowych w nakrywce brzusz­nej. Wykazano, że GVG hamuje działanie nikotyny, a w związku z tym może znaleźć zastosowanie w leczeniu nałogowego palenia (43) a także wykazuje potencjalne dzia­łanie w uzależnieniu od kokainy (44). Ostatnio wykazano, że GVG hamuje wzrosty dopaminy w jądrze pólleżącym po podaniu substancji uzależniających takich jak sty­mulanty (metamfetamina), opioidy (heroina) oraz etanol (65). GVG jest znacznie skuteczniejszy w znoszeniu efektów heroiny i alkoholu niż metamfetaminy. W handlu GVG jest zarejestrowany jako Sabl'il, Sabl'ialex i Vigabatl'in (221)

Agonista receptora GABAR - bak/o/en

Inne działanie przeciuzależnieniowe poprzez układ gabergiczny wiąże się z akty­wację receptora GABAn po podaniu baklofenu, leku stosowanego w klinice w pa­daczce, bólach i niekontrolowanej czkawce. Baklofen hamował w sposób dawkoza­leżny nagradzające działanie kokainy, ale nie naturalnych bodźców nagradzających u szczurów (172), a wstępne doświadczenia kliniczne sugerują, że może on znaleźć zastosowanie jako związek hamujący głód kokainowy (121) i alkoholowy (2).

Terapie substytucyjne: farmakoterapie agonistyczne

Taktyka stosowania ligandów rywalizujących z substancjami uzależniającymi o ich punkty uchwytu nosi zazwyczaj nazwę terapii substytucyjnej i traktowana jest podejrzliwie, jako "wypędzanie diabła Belzebubem". Jednakże zazwyczaj nie jest to traktowanie uzależnionego narkotykiem (wyjątkiem jest terapia uzależnienia od niko­tyny przy pomocy kataplazmów nikotynowych patches, której celem jest dostarczanie nikotyny w formie mniej szkodliwej niż w dymie tytoniowym). Stosowane leki wiążą się bowiem z punktami uchwytu z inną charakterystyką, niż substancje uzależniające - łączenie jest w zasadzie powolne, ale długotrwałe, w wyniku czego pod wpływem podanego później narkotyku nie dochodzi do gwałtownego pobudzenia układu na­grody.

32

Uzależnienia lekowe: mechanizmy neurobiologiczne i podstawy fannakoterapii

Farmakoterapia agonistyczna uzależnienia od opiatów

Metadon i L-alja-acety[ometado[ (LAAM)

Historia metadonu, opisana ostatnio przez jedną z liderek walki o wprowadzenie tej substancji do kliniki, Marian Kreek (107), rozpoczęła się w 1963 r, kiedy Vincent P. Dole utworzył grupę badaczy zainteresowanych zwalczaniem rozprzestrzeniającego się wówczas gwałtownie uzależnienia od heroiny i związanego z tym wzrostu śmier­telnych wypadków przedawkowania oraz wzmożonego rozprzestrzeniania się chorób zakaźnych. Wychodząc z rewolucyjnych jak na OWe czasy założeń, że narkomania nie jest zachowaniem przestępczym lub zaburzeniem osobowości, ale chorobą mózgu z objawami behawioralnymi, grupa podjęła badania, czy długo działającyagoniści receptorów opiatowych mogą być stosowane w tym celu (51).

W ciągu następnych dziesięcioleci nagromadziło się wiele badań dokumentujących bezpieczelistwo i skuteczność farmakoterapii metadonem, ale fundamentalistyczne podejście do metadonu i wynikające stąd regulacje rządowe opóźniły o 35 lat jego oficjalne zastosowanie i dopiero w 1999 r. Narodowy Instytut Zdrowia (NlH) opubli­kował raport jednoznacznie wskazujący na korzyści płynące z użycia metadonu w kuracji podtrzymqjącej w uzależnieniu heroinowym. Najnowsze badania na dużym materiale ludzkim potwierdzają, że metadon działa korzystnie nie tylko przy detoksy­kacji, ale również jako składnik długotrwałej terapii podtrzymującej, zmniejszając

ilość nielegalnie używanej heroiny i redukując zachowania pociągające za sobą ryzyko zakażenia HIV (19 I). Poza metadonem w USA zarejestrowany został związek działa­jący na receptor opioidowy podobnie, ale dłuzej - L-alfa-acetyIometadol (LAAM).

Buprel/orfina

Buprenorfina jest częściowym agonistą receptora mi i antagonistą receptora kappa. Poniewaz działa bardzo długo, nie wymaga częstego podawania, jest więc wygodna w użyciu. Jej skuteczność w leczeniu uzależnionych wykryto w końcu lat 70. (94, 130). Jest chętnie brana przez pacjentów, poniewaz ma pewne działanie euforyzujące, ale przerwanie jej podawania nie wywołuje zespołu abstynencyjnego. Skuteczność bupre­norfiny jest porównywalna ze skutecznością metadonu (187, 208). Buprenorfina ha­mowała również samopodawanie kokainy przez małpy (131), ale nie zmniejszała po­bierania kokainy u ludzi (187). Ostatnie badania wykazały jednak, że łączne podawa­nie disulfiramu i buprenorfiny zmniejszyło używanie kokainy przez narkomanów (64). Podanie disulfiramu przed użyciem kokainy powodowało zniesienie jej działania eufo­ryzującego, pojawiala się jednak dysforia i objawy paranoiczne.

Farmakoterapia agonistyczna uzależnienia od psychostymulantów

GBR12909

W końcu lat 80. zaproponowano, ze inhibitory wychwytu dopaminy silnie i długo­trwale łączące się z transporterem dopaminowym mogą, pozornie paradoksalnie, działać jako antagoniści kokainy, gdyż do uzyskania efektu nagrody konieczne jest powtarzane pobudzanie receptora. Związkiem takim okazała się 1-(2-[bis( 4-tluoro-

33

Jerzy Vetu lani

fenylo)metoksy]etylo]]-4-[3-fenylopropylo ]piperazyna O kodowej nazwie GBR12909. Związek ten podany sam powodował tylko nieznamienne podniesienie poziomu do­paminy w płynie pozakomórkowym w tkance mózgowej, natomiast silnie hamował wzrosty poziomu dopaminy wywołane kokainą i zmniejszał wiązanie kokainy do transportera dopaminowego (181, 182).

Po doniesieniach, ze GBR12909 hamuje wywołane kokainą wzrosty dopaminy w układzie mezolimbicznym u gryzoni, przeprowadzono badania na naczelnych. U pa­wianów infuzja GBR12909 przed podaniem amfetaminy (1,5 mg/kg iv) zmniejszyła o 74% wyrzut dopaminy (223), a u małp rezusów związek ten w dawce 1 mg/kg znacz­nie zmniejsza, a w dawce 3 mg/kg eliminuje samopobieranie kokainy (222).

GBR12909 nie tylko blokuje bezpośrednie efekty kokainy, ale jego działanie jest modyfikowane przez wcześniejsze podanie narkotyku. Podanie pojedynczej dawki kokainy w poprzednim dniu nasila efekty lokomotoryczne i stereotypię wywolane przez następną dawkę kokainy i inne związki blokujące transporter dopaminowy. Tymczasem GBR12909 wykazuje "negatywną" sensytyzację: jego pobudzające efekty lokomotoryczne są osłabione uprzednim podaniem kokainy (56).

Wszystkie te dane sugerują, że GBR12909, będący technicznie substytutem koka­iny, podobnie jak metadon jest substytutem morfiny, moze znaleźć zastosowanie w klinice jako lek przeciw uzależnieniu od psychostymulantów. Ze względu na swe wysokie powinowactwo do transportera GBP 12909 działa w mózgu znacznie dłużej niż kokaina (214), a rozważa się jeszcze mozliwość wprowadzenia w klinice tego związku w fonnie dekanoatu, aby otrzymać preparat depo. Potencjalne działanie

GBR12909 jako potencjalnego leku w uzależnieniu od kokainy omówili Rothman i Glowa (179).

Leki działające obwodowo. Szczepionki. Enzymy. Przeciwciała.

Narkotyki niszczą mózg, ale aby tam dotrzeć muszą być transportowane z krwią. Jedną z możliwości działania przeciw uzależnieniom jest tworzenie leków przechwy­tujących molekuły narkotyku zanim osiągną swój ostateczny cel i neutralizowanie ich w czasie podróży do mózgu. Leki te, obwodowe blokery narkotyków, mają szereg potencjalnych przewag nad innymi lekami przeciw uzależnieniom: ich projektowanie nie wymaga znajomości szczegółów mechanizmów ich działania na neurony, mogą być skuteczne przeciw narkotykom o wielu punktach uchwytu, i będą chronić przed dzialaniami obwodowymi narkotyków, np. niepożądanymi efektami na krążenie czy przewód pokarmowy (wg 239).

Obwodowe blokery narkotyków są modelowane na wzór naturalnych systemów obronnych ustroju: enzymów i przeciwciał. Przeciwciala przeciwko kokainie, fency­klidynie czy nikotynie tworzą z molekułami narkotyku kompleksy zbyt wielkie, aby mogły przenikać przez barierę krew-mózg i lek zostaje ostatecznie metabolizowany lub wydalany z moczem. Drugie podejście, to stosowanie leków zwiększających me­tabolizm narkotyków. Trzecia metoda to tworzenie przeciwciał, które wiążą się z nar­kotykiem i niszczą go. Chociaż oczywiście branie większych ilości narkotyku może przełamać ochronę, obwodowi antagoniści mogą być cennym uzupełnieniem progra­mów terapeutycznych, zapobiegając nawrotom i ostrym zatruciom. Chociaż jeszcze

34

Uzależnienia lekowe: mechanizmy neurobiologiczne i podstawy farmakoterapii

nie wprowadzono leków tego typu, wyniki przedkliniczne są zachęcające, a w przy­padku szczepionki przeciw kokainie próby kliniczne pierwszej fazy rokują duże na­dzieje (203).

Immunizacja

Niewielkie molekuły, takie jak cząsteczki kokainy, zazwyczaj nie alarmują syste­mu immunologicznego ustroju. Można jednak połączyć molekulę kokainy z nośnikiem białkowym, pobudzającym odpowiedź immunologiczną. Myszy szczepione tym kom­pleksem tworzą swoiste przeciwciała przeciw kokainie, które wiążą narkotyk we krwi. Odpowiedź immunologiczna u myszy zapobiega przechodzeniu kokainy do ośrodko­wego systemu nerwowego. Efekt ten jest długotrwały a okresowe szczepienia przy­pominające pozwalają utrzymać działanie ochronne przez ponad rok (59).

Szczepionka jest obecnie testowana w klinice. Okazuje się, że wytworzone prze­ciwciała wiążą silnie nie tylko kokainę, ale również jej aktywny metabolit, norkokainę, natomiast nie wiążą metabolitów nieaktywnych, co z jednej strony zapobiega nasyceniu się przeciwciał nieaktywnymi metabolitami, a z drugiej ułatwia ich eliminację (58).

U immunizowanych szczurów po podaniu kokainy jej poziom był wyższy w krwi, a niższy w mózgu niż u szczurów kontrolnych: już 30 sekund po zastrzyku 63% poda­nej dawki kokainy było związane w krwi. Szczury immunizowane mniej chętnie niż szczury kontrolne podawały sobie kokainę. Może to oznaczać, że szczepieni pacjenci będą mniej skłonni do nawrotu. Oczywiście, duża dawka kokainy przelamie blokadę, ale szczepionki mogą być pomocne pacjentom chcącym zerwać znalogiem, zwlaszcza blokując efekt zapalnikowy.

Chociaż najwięcej uwagi poświęcono obwodowemu blokowaniu kokainy, to opra­cowano również szczepionki przeciw fencyklidynie. W celu jej usuwania z ustroju (w USA obserwuje się liczne przypadki hospitalizacji wymagające interwencji szpital­nej) opracowano początkowo monoklonalne fragmenty immunoglobuliny G wiążące z dużym powinowactwem fencyklidynę (antiPCP-Fab) (149), a później również pełne immunoglobiny (antiPCP-lgG), które dłużej i silniej wiązały fencyklidynę. AntiPCP­Fab obniżają poziom fencyklidyny w mózgu (218) i blokują efekty behawioralne fen­cykli dyny i pokrewnych jej związków (74, 218). Póżniejsze porównania AntiPCP-Fab z antiPCP-lgG wykazały, że te ostatnie znacznie silniej obniżają poziom fencyklidyny w mózgu, nawet jeżeli zwierzę dostaje stałą infuzję narkotyku przez cztery tygodnie, a czas półtrwania kompleksu IgG-fencyklidyna wynosi ponad 15 dni (167). Istnieją nadzieje, Że tego rodzaju przeciwciała będą miały zastosowanie nie tylko w odtruwa­niu osób, które przedawkowały fencyklidynę, ale będą również mogły chronić płody kobiet, które biorą fencyklidynę w czasie ciąży (127). Jest to o tyle istotne, że w bada­niach na szczurach wykazano, że fencyklidyna i ketamina przechodzą przez łożysko i uszkadzają mózg płodów (128).

Enzymy

Enzymy w krwi są zdolne do metabolizowania kokainy i innych narkotyków, ale nie mogą szybko zneutralizować takich ilości narkotyku, jakie są typowo brane przez narkomanów. Kiedy wykazano, że ostre zatrucia kokainą występują częściej u osób z niskim poziomem butylocholinesterazy (BChE) we krwi, zwrócono uwagę na ten

35

Jerzy Vetulani

enzym. Badania wykazały, że zwiększenie aktywności BChE może zwiększyć sku­teczność leczenia przedawkowania kokainy,

Gilberto Carmona wykazał bardzo znaczny wzrost metabolizmu kokainy i zmniej­szenie jej działania psychostymulującego po zwiększeniu aktywności BChE (21) Podanie BChE szczurom w dawce zwiększającej aktywność enzymu w krwi 400 razy skróciło czas półtrwania kokainy z ponad 5 godzin do poniżej 5 minut. Zmienił się też wzorzec metabolizmu kokainy, z której tworzyło się mniej metabolitów aktywnych.

Badania naturalnej zmienności aktywności BChE u ludzi mogą odpowiadać za zróżnicowaną reaktywność: osoby z pewnymi wariantami enzymu mogą reagować na standardową dawkę kokainy objawami przedawkowania. Istnieją też bardzo aktywne warianty enzymu. Grupa Oksany Lockridge metodami inżynierii genetycznej sprepa­rowała bardzo aktywnego mutanta BChE - A328Y (236). Wydaje się, że A328Y bę­cizie mógł znaleźć zastosowanie w intensywnej terapii przedawkowania kokainy (129).

Przeciwciała katalityczne

Połączeniem taktyki stosowania przeciwciał i enzymów jest zaprojektowanie prze­ciwciał katalitycznych, które wiążą się z cząsteczkami kokainy i katalizują jej degra­dację (133). Po związaniu się z przeciwciałem molekuła kokainy przybiera taką kon­formację, w której szybkość jej hydrolizy jest przyspieszana. Po hydrolizie nieaktywne produkty odszczepiają się i przeciwciało wiąże następną molekułę kokainy. Poclobnie jak w przypaclku enzymów, stosowanie przeciwciała katalizującego mAB 15A 1 O zmniejszają u szczurów skutki przedawkowania kokainy, a także jej samopodawanie. Sugeruje to, że przeciwciała katalityczne mogą być stosowane zarówno w traktowaniu przedawkowania, jak i w charakterze leku przeciw uzależnieniu kokainowemu.

Inne łeki stosowane w uzależnieniach

Lela stosowane w alkoholizmie

Problemy związane z alkoholizmem, głodem alkoholu u osób uzależnionych, na­wrotami picia omówi! ostatnio doskonale Przemysław Bieńkowski (13). Chociaż al­koholizm pochlania mniej ofiar śmiertelnych niż nikotynizm, jest znacznie bardziej kryminogenny i powoduje znacznie drastyczniejsze skutki społeczne. Skuteczna far­makoterapia alkoholu w zasadzie zaczęła się rozwijać w ciągu ostatniego dziesięciole­cia, nie można bowiem uważać ani za skuteczną, ani etyczną wprowadzoną po 11 woj­nie światowej "kurację" disulfiramem. Do kliniki wprowadzono z sukcesem dwa leki przeciwalkoholowe, naltrekson i akamprozat.

Naltreksoll

Odkrycie, że antagonista receptora opioidowego, naltrekson, działa szczególnie skutecznie w hamowaniu uzależnienia od alkoholu było niespodziewane i bardzo inte­reslUące. Jako lek przeciwalkoholowy naltrekson jest zarejestrowany pod nazwą Re Via. Chociaż uważany przez pewne grupy, zwłaszcza organizację Anonimowych Alkoholi­ków, za lek kontrowersyjny (60), jest niewątpliwie skuteczny w zmniejszaniu pociągu do alkoholu, euforii przezeń powodowanej, a także w zmniejszeniu konsumpcji i czę-

36

Uzależnienia lekowe: mechanizmy neurobiologiczne i podstawy farmakoterapii

stości nawrotów (140, 143, 183). Skuteczność stosowania antagonistów opioidowych w uzależnieniu alkoholowym łączy się z tym, że endogenne opioidy pełnią kluczową rolę w uzależniającym działaniu alkoholtL Przypuszcza się, że jednym z efektów alko­holu może być uwalnianie beta-endorfin. Wzmożona konsumpcja alkoholu może być próbą skompensowania wrodzonych deficytów opioidowych układów nagrody (79).

Naltrekson stosuje się też z dobrymi wynikami w walce z uzależnieniem opiato­wym (34, 66). Interesującą próbą było połączenie naltreksonu i buprenorfiny: kombi­nacja taka miałaby zapewnić względnie wybiórczą aktywację receptorów opioidowych kap pa, których pobudzenie daje efekty dysforyczne. Badania na niewielkiej grupie heroinistów wykazały, że takie łączne podawanie naltreksonu i buprenorfiny dało wy­niki lepsze niż sam naltrekson (180). Wstępne badania wykazaly również korzystne działanie naltreksonu u osób uzależnionych równocześnie od kokainy i alkoholu, gru­pie szczególnie trudnej do leczenia (148).

Wydaje się, że pokrewny naltreksonowi nalokson może znaleźć również zastoso­wanie w leczeniu uzaleznienia od amfetaminy. W doświadczeniach na szczurach na­lokson blokował zarówno jej efekty motoryczne, jak też powodowane przez amfeta­minę wzrosty pozakomórkowej (dializowalnej) dopaminy w jądrze półleżącym i w prążkowil\. Jednakże analogiczne efekty kokainy nie były przez nalokson blokowane, co sugeruje, że uzależnienie amfetaminowe jest związane również z aktywnością ukladu opioidowego, a uzależnienie kokainowe - nie (186).

Naltrekson stosowano też z dobrymi wynikami w nielekowych zaburzeniach ukła­du nagrody - anoreksji i bulimii (125,126). Natomiast niepowodzeniem skończyła się próba jego zastosowania w leczeniu uzależnienia od nikotyny (234).

Aklll1lproZllt

Akamprozatjest lekiem europejskim, głównie stosowanym we Francji. Jest zareje­strowany pod nazwą Campral. Chemicznie jest solą wapniową N-acetylohomotauryny i może być traktowany jako strukturalny analog GABA. Prawdopodobnie oddziałuje z receptorem GABA, ale jego głównym punktem uchwytu jest receptor NMDA (124). Dzialanie akamprozatu jest prawdopodobnie zależne od stopnia aktywności receptora . Ponieważ alkohol również działa na receptor GABA i NMDA, a nadaktywność re­ceptora NMDA występuje w stanie abstynencji alkoholowej, istnieją wspólne punkty uchwytu obu substancji. Z punktu widzenia mechanizmu terapeutycznego akampro­zatu naj istotniejsze są blokada nadaktywności neuronów i zmniejszenie napływu wap­nia do komórki. W modelach zwierzęcych akamprozat redukuje pobieranie alkoholu w modelu "chcicy" (202) i blokuje wzmożone pobieranie alkoholu w czasie abstynencji (80).

Akamprozat jest klinicznie badany od dość dawna (I 19). Jest dobrze tolerowany i skutecznie zmniejsza liczbę nawrotów w okresie abstynencji, a korzystne efekty utrzymluą się jeszcze po zakończeniu kuracji (185).

Leki stosowane w uzależnieniu od nikotyny

Palenie tytoniu, a w szerszym sensie nikotynizm, jest bardzo szczególnym nało­giem. W zasadzie jest on, a przynajmniej do końca minionego dziesięciolecia był pra-

37

Jerzy Vetu lani

wie wszędzie nałogiem akceptowanym i stąd bardzo się rozszerzył. Po drugie, wydąje się, że ze wszystkich uzależnień nikotynizm jest najniebezpieczniejszy dla życia ludz­kiego, gdyż ilość zgonów związanych z paleniem papierosów, spowodowanych głów­nie komplikacjami naczyniowymi i rakiem pluc, pięciokrotnie przewyższa liczbę zgo­nów związanych z drugim legalnym narkotykiem - alkoholem. Co więcej, jedna piąta zgonów dotyczy palaczy mimowolnych - osób niepalących, ale narażonych na wdy­chanie dymu tytoniowego. Liczba śmiertelnych ofiar palenia w USA sięga ponad 400 000 rocznie i papierosy odpowiadają za 30% śmierci z powodu nowotworów (145). Po trzecie, od nikotyny uzależnia się znacznie łatwiej, niż od innych substancji uzależniających. Jeżeli wśród osób, które zetknęły się z alkoholem, odsetek uzależ­nionych jest niewielki, o tyle do 40% osób palących papierosy jest od nich uzależnio­ne. Wiąże się to zapewne w tym, że w odróżnieniu od innych narkotyków, które są z reguły przyjmowane w ciągach (binges) ze znacznymi przerwami, nikotyna jest przyjmowana przez palaczy w sposób prawie ciągły.

Sila uzależnienia się od papierosów wydaje się zależeć od szybkości metabolizmu nikotyny w ustroju. Populacje mające szybszy metabolizm, kobiety i Murzyni, silniej uzależniają się od palenia i słabiej reagują na kurację substytucyjną (por. niżej) (136).

Objawy abstynencji występują u palaczy bardzo szybko: po kilku godzinach po ostatnim papierosie pojawiają się nieprzyjemne objawy, którym towarzyszą zmiany fizjologiczne. Objawami odstawienia jest agresywność, l1erwowość~ wzrost apetytu, niemożność koncentracji, obniżenie nastroju i przemożna chęć zapalenia. Wszystkie te objawy przemijają w ciągu miesiąca, z wyjątkiem wzmożenia apetytu, który prowadzi do wzrostu masy ciała obserwowanego już po upływie tygodnia od porzucenia pale­nia, a utrzymuje się zwykle około 3 miesięcy. Ataki głodu narkotykowego stają się z czasem rzadsze i mniej intensywne, ale utrzymują się przez wiele miesięcy (225). Hamowanie tych ataków i zmniejszanie objawów abstynencji nikotynowej są głównymi celami farmakoterapii nikotynizmu.

Do połowy lat 90. jedyną skuteczną farmakoterapią uzależnienia nikotynowego była terapia substytucyjna nikotyną. Podawano ją przezskórnie stosqjąc kataplazmy, doustnie jako gumę do żucia czy stosując doustne inhalatory, lub w postaci sprayu do nosa (235).

W 1996 r. w liście do redakcj i American Jow'na! of Psychiaily doniesiono, że sto­sowanie nietypowego leku przeciwdepresyjnego, bupropionu, będącego inhibitorem wychwytu zwrotnego dopaminy i noradrenaliny, ułatwia pacjentom cierpiącym na depresję po rzucaniu palenia (120). Obserwacja ta była bardzo szczęśliwa, gdyż cho­ciaż uważa się, że istnieją niewątpliwe związki między depresją a nalogiem palenia: wśród palaczy depresja występuje częściej niż wśród niepalących, palacze cierpiący na depresję trudniej niż niepalący rzucają palenie, jednym z objawów abstynencji od pa­lenia jest nastrój depresyjny, zaś u 30% osób z depresją objawy depresji występują po rzuceniu palenia (31). Leki przeciwdepresyjne nie są w zasadzie lekami skutecznymi w zwalczaniu nałogów i - jak wykazały to dalsze badania - poza bupropionem tylko nortryptylina okazała się lekiem przeciwdepresyjnym ułatwiającym rzucenie palenia. Fakt, że prawie żadne leki przeciwdepresyjne nie ułatwiają porzucenia palenia suge­ruje, że skuteczność bupropionu i nortryptyliny nie jest związana z ich działaniem przeciwdepresyjnym (9).

38

Uzależnienia lekowe: mechanizmy neurobiologiczne i podstawy farmakoterapii

Zastosowanie bupropionu było pierwszą skuteczną farmakoterapią nikotynizmu nie będącą kuracją substytucyjną. Już pierwsze kontrolowane badania nad zastosowaniem bupropionu o przedłużonym działaniu dały wyniki pozytywne (89), a następne wska­zywały na większą skuteczność bupropionu niż terapii substytucyjnej nikotyną (76). W maju 1997 bupropion o przedłużonym działaniu (bupropion SR) został zarejestro­wany jako Zyban i zaakceptowany przez amerykański urząd kontroli leków, FDA (Federat Drug Admil1istration) jako lek pomagający w rzuceniu palenia. Od tego cza­su w USA zastosowano bupropion u ponad 5 milionów osób, chcących rzucić palenie (Glover et al. 2000). Stosowany w dawkach 300 mg/kg dziennie przez 7 lub 9 tygodni bupropion SR zmniejszał znamiennie liczbę powrotów do palenia nie tylko w porów­naniu do osób otrzymujących placebo, ale również w porównaniu z pacjentami stosu­jącymi kataplazmy nikotynowe. Łączne podanie kataplazmów i bupropionu dawało nieco lepsze wyniki niż sam bupropion, ale różnica nie była statystycznie istotna. Bar­dzo korzystną stroną kuracji bupropionem jest to, że osoby, które rzuciły palenie przy pomocy tego leku, przybierały na wadze znacznie mniej niż pozostali (85). Dla sku­teczności bupropionu nie ma znaczenia, czy osoba, która odzwyczaja się od palenia miała w przeszłości epizody depresji lub była ofiarą alkoholizmu (77). Bupropion jest skuteczniejszy od kataplazmów nikotynowych zwłaszcza u kobiet i Murzynów, którzy szybciej metabolizują nikotynę (138).

Podsumowując, bupropion o przedłużonym działaniu jest obecnie lekiem pierw­szego wyboru przy zwalczaniu nikotynizmu: skutecznym i dobrze tolerowanym, ajego dodatkowymi zaletami są zmniejszenie przyrostu wagi w czasie abstynencji oraz fakt, ze można zacząć go stosować jeszcze w czasie palenia.

PODSUMOWANIE

Należy też pamiętać, że choroba uzależnieniowa nie jest jedynie problemem me­dycznym, ale również społecznym, a ponadto jej leczenie wymaga wsparcia psycholo­gicznego. Wydaje się, że w rozwiniętych krajach świata, zwłaszcza we USA i pań­stwach Europy Zachodniej, istnieją dobre programy wspierające wyjście z nałogu, takie jak programy anonimowych narkomanów i różne tzw. programy dwunastostop­niowe. Pewne niebezpieczeństwo istnieje jednak w niepotrzebnej rywalizacji zwolen­ników fannakoterapii i psychoterapii. Zwolennikom stosowania leków zarzuca się często bądź bezduszne bądź zbyt liberalne podejście do pacjentów, oskarżając ich nawet niekiedy o chronienie narkomanów i dostarczanie im narkotyków pod pozorem leczenia uzależnienia. Takie zarzuty stawia się zwłaszcza fannakoterapii uzależnienia od heroiny przy uzyciu metadonu. Jak wspomniano, niechętna postawa psychotera­peutów a zwłaszcza fundamentalistyczne podejście różnego rodzaju wpływowych politycznie moralistów opóźniło jej wprowadzenie o co najmniej trzy dziesiątki lat.

Moralizatorskie podejście do spraw uzależnień, zakładające, że narkoman jest przestępcą bądź grzesznikiem zasługującym na potępienie, jest kosztowne i mało skuteczne, chyba że zastosuje się wariant singapurski, polegający na konsekwentnym wieszaniu wszystkich osób, przy których znaleziono nawet niewielkie ilości substancji zakazanych. Ostra polityka penalizacyj na jest jednak niebezpieczna społecznie, gdyż może prowadzić do nadmiernej władzy policji i możliwości prowokacji (podrzucanie

39

Jerzy Vetulani

narkotyków). Co więcej, powoduje ona, że narkomani biorą narkotyki pod stresem który, jak wiemy, nasila działanie nagradzające i potęguje uzależnienia, zwłaszcza wywołując skłonność do nawrotów. Ponadto narkomania penalizowana jest niezwykle kryminogenna, czego dowodem są skutki wprowadzenia prohibicji w USA w 1920 l".

na mocy 18. poprawki do Konstytucji. Po 13 latach 23. poprawka odwołała prohibicję, ale szkody, zwłaszcza w postaci powstałego potężnego mafijnego podziemia przestęp­czego, pozostały.

Walce z narkomanią będzie się właśnie sprzeciwiał świat przestępczy. Głównym czynnikiem powodującym rozszerzanie się narkomanii są olbrzymie zyski przynoszo­ne przez produkcję, przemyt i dystrybucję substancji zakazanych. Jedną z przyczyn odwołania prohibicji w USA niewątpliwie był fakt, że uznano, że w czasie Wielkiego Kryzysu będzie lepiej, gdy pieniądze wydawane na alkohol zasilą fundusze państwo­we niż kasy gangów. Legalizacja alkoholu w USA nie oznacza jednak łagodzenia polityki kryminalnej w stosunku do narkotyków. Do końca lat 80. polityka kryminalna USA była nastawiona na działania zmierzające do ograniczenia podaży narkotyków, a więc działania wymierzone głównie przeciw handlarzom narkotyków. W l". 1988 uchwalono nowe, surowsze prawo, mające na celu ograniczenie popytu przez surowe ściganie za posiadanie narkotyków. Efektem było trzykrotne zwiększenie liczby osób przebywających w więzieniach, ale, jak omówiono wyżej, nie spowodowało to zmniejszenia użycia narkotyków w ostatnich latach.

Jak się wydaje, potężne grupy przestępcze czerpiące olbrzymie zyski ze sprzedaży substancji zakazanych są najbardziej zainteresowane w utrzymaniu policyjnych metod rozwiązania problemu narkomanii. Dysponują One potężnymi środkami na organizo­wanie kampanii, mających pozornie zwalczać narkomanię przez zaostrzenie penaliza­cji i kwestionowanie moralnych podstaw farmakoterapii, a w rzeczywistości windo­wać ceny narkotyków. I u nas w Polsce dealerzy nie zarabiają sprzedając w szkołach papierosy i wódkę, ale marihuanę, heroinę i amfetaminę.

Jak w przyszłym wieku potoczy się walka między fundamentalistami, liberałami i permisywistami, którzy chcieliby pełnej legalizacji wszystkiej substancji uzależniają­cych - nie wiadomo. W społeczeństwach Europy wydają się obecnie przeważać ten­dencje liberałizujące, a ponieważ równoległe z postępem technologicznym rozszerza się demokratyzacja i dostęp do informacji, można się spodziewać, że wiek XXI nie będzie wiekiem rozwoju prawodawstwa łamiącego prawa do wolności i rozwoju in­dywidualnego każdego członka społeczeństwa. Z drugiej jednak strony - kto pod ko­niec liberalnego wieku XIX przewidział niespotykany rozwój totalitaryzmów nazi­stowskich i komunistycznych, które jeżeli chodzi o narkotyki i w ogólności o zacho­wania nagradzane były niezwykle purytańskie (trzeba jednak dodać, że obóz radziecki czynił dla alkoholu znakomity wyjątek).

Zupełnie przeciwną wizją przyszłości jest założenie, że wykryte zostaną nieszko­dliwe dla zdrowia substancje dające przyjemność, które będą szeroko stosowane i wręcz używane do kontroli społeczeństwa. Może warto zacytować tu fragmenty odczytu poświęconego zagrożeniu ze strony narkotyków i skażenia środowiska naturalnego, wygłoszonego 106 lat temu na międzynarodowym kongresie medycznym w Rzymie przez prof. Danilewskiego, który uważał, że różnorodne nienaturalne czynniki che­miczne w środowisku zagrażają zdrowiu protoplazmy, czyli jak powiedzielibyśmy

40

Uzależnienia lekowe: mechanizmy neurobiologiczne i podstawy farmakoterapii

dzisiaj, powodują uszkodzenia na poziomie molekularnym. Zawarte w nim myśli są niezwykle aktualne i dzisiaj.

Cóż można znaleźć naturalnego, odpowiadającego istotnym potrzebom protopla­zmy w użyciunajróżnorodniejszych środków podniecających, w użyciu alkoholu, tyto­niu, nadużyciu morfiny, kokainy, opium, eteru, su!fonalu etc.?

Substancye te są obce naszej matelyi żywej; usypiają one zmysły nasze, gdy orga­nizm wymaga ich usług i pobudzają nasz układ nerwowy, gdy spokój bylby dlań nie­skończenie użyteczniejszym i zdrowszym. Pod każdym względem cywilizacya stwarza warunki coraz bardziej sztuczne, coraz bardziej obce protoplazmie naszej.

Do szeregu aż nadto już długiego substancyj, jakie ludzie gwałtem do swej matelyi żywej wprowadzają, technika obecna dorzuca od czasu do czasu przetwo/y /lowe. To dążenie do poszukiwań technicznych ma niewątpliwie swą użyteczną stronę; lecz uży­teczność niejednego nowego wynalazku została zmniejszona przez życie praktyczne, nadające mu charakter nienormalny a często nawet szkodliwy i zgubny dla organizmu.

A jednak któż może zaręczyć, że synteza techniko-chemiczna przyszłości nie da ludzkości nadziei posiadania szeregu substancyj mogących uwolnić ludzkość od plag, z któremi bezskutecznie walczą kaznodzieje i filozofO'rl'ie. Wyobraźmy sobie czas, w któlym kilka zastrzyknięć podskórnych wystarczy do wyleczenia z zadawnianego egoizmu, chronicznej pychy i zarozumiałości, niewierności, wreszcie z militaryzmu i wszelkich innych" izmów".

Oczywiście w oczekiwaniu takiej szczęśliwej przyszłości by/oby rzeczą roztropną zachować o ile możności czystość i wrażliwość protoplazmy naszej, chronić ją przy­najmniej aż do tego złotego wieku od wpływu alkoholu, morfiny, kokainy i tylu innych podobnych substancyj (210).

Tak więc idea "szczepionki szczęścia" nie jest niczym nowym, nawet wśród uczo­nych. Najbardziej chyba znaną literacką wizją systemu wykorzystującego nagradzają­ce substancje psychotropowe jest napisany w 1932 r. Nowy Wspaniały Świat Aldousa Huxleya, w którym mieszkańcy są podzieleni na kasty, poddani naukowemu wanm­kowaniu, a ponadto pojeni napojem szczęścia, somą. Wielki pisarz z dużą intuicją przedstawił wszystkie okropności totalitarnego, zniewolonego w naukowy sposób, a równocześnie szczęśliwego i pozbawionego cierpień fizycznych społeczeństwa.

Temat ten podejmowali również liczni, pośledniejsi autorzy powieści science fiction, ale nie potrafili dać takiej, jak Huxley, siły przesłania.

Zastanówmy się jednak, czy stworzenie takich społeczeństw w przyszłych wiekach jest tylko czystą fantazją. Czy pęd do konsumpcji, jeżeli świat rzeczywiście stanie się tak bogaty, że problemy codziennej walki o chleb przestaną istnieć, nie doprowadzi do powstania społeczeństwa narkonautów? Czy jest to wizja lepsza od społeczeństwa opierającego się na konsumpcji alkoholu (do którego to modelu pewne społeczeństwa i pewne grupy społeczne się zbliżają), internautów, telemaniaków? Czy warunki życia na zagęszczającej się planecie, odbiegające tak znacznie od tych, do których przysto­sowana jest nasza biologia i w których rzeczywiście działał dobór naturalny, nie zmu­szą naS do oparcia się o chemię celem zmiany reakcji naszego systemu nerwowego?

Na pytanie czy społeczeństwa oparte na środkach psychotropowych będą mogly egzystować moja opinia jest negatywna. Cywilizacja wymusza stały postęp, który jest wynikiem pracy intelektualnej uczonych i inżynierów. Doświadczenie uczy nas, że

41

Jerzy Vetu lani

o ile artyści mogą dobrze prosperować zażywając narkotyki (np. Baudelaire, Witkacy i wielu innych) a drobne psychopatologie i alkoholizm zwiększać mogą ich zdolności twórcze (123), a w każdym razie nie bardzo im to przeszkadza, o tyle naukowcy i technicy nie mogą pracować z zamąconym umysłem. Istnieją wprawdzie substancje psychotropowe zwiększające wydajność mózgu uczonego, że wspomnimy tu o kofe­inie (a także z niechęcią - o nikotynie i psychostymulantach), jednakże nie ma czyn­nych uczonych alkoholików czy morfinistów. Dotychczas znane leki psychotropowe w dawkach nadmiernie stymulujących układ nagrody równie silnie jak dołowniki ha­mują sprawność układu kognitywnego, nie mówiąc już o halucynogenach. Kultury nadużywające takich środków, choćby nawet świetnie rozwinięte duchowo i arty­stycznie, zostałyby bądź wypierane przez kultury intelektualno-techniczne, bądź zo­stały im podporządkowane.

STRESZCZENIE

Uzależnienie lekowe jest złożoną chorobą ośrodkowego układu nerwowego cha­rakteryzującą się natrętnym przymusem poszukiwania i używania leku (pożądanie, głód czyli craving). Jest chorobą przewlekłą z nawrotami, które mogą pojawić się na­wet po długim okresie abstynencji. Uzależnienie jest związane z zaburzeniem funkcji układu nagrody a także innych układów, takich jak układ emocjonalny, poznawczy i pobudzający (aktywujący). Układ nagrody zaangażowany jest w regulację zasadni­czych zachowań apetytywnych, nakierowanych na kontakt z korzystnymi i subiektyw­nie przyjemnymi sygnałami. Zasadniczą rolę w funkcjonowaniu układu nagrody pełni dopamina a szczególnie neurony dopaminergiczne w strukturach limbicznych. Dopa­mina jest uwalniania z neuronów szczególnie podczas pierwszego kontaktu (nieoczekiwanego) z bodźcami nagradzającymi; jeśli bodźce te powtarzają się, poja­wia się tolerancja. Wykazano jednak, że tolerancja rozwija się słabiej w wypadku działania nagród farmakologicznych (środkow uzależniających) niż nagród natural­nych. Dopamina uczestniczy też w uczeniu asocjacyjnym i przenoszeniu właściwości nagradzających z nagród pierwotnych na sygnały warunkowe (nagrody warunkowe). Ciekawe, że u myszy pozbawionych transpOIiera dopaminergicznego kokaina nie traci swoich cech nagradzających. Dowodzi to, że dopamina nie jest jedynym neuroprze­kaźnikiem zaangażowanym w działania nagradzające i proces uzależnienia. Ważną rolę mogą także pełnić inne układy, jak np. układ serotoninergiczny, noradrenergicz­ny, opioidowy i peptydowy (np. peptyd CART, cocaine and amphetamine regulated transcripts). W farmakoterapii uzależnień ważną rolę mogą pełnić środki działające na układ dopaminergiczny, np. częściowi agon iści (związek BP897), antagoniści kana­łów wapniowych L, antagoniści NMDA, środki GABA-ergiczne i działające na układ opioidowy. W leczeniu alkoholizmu ważne znaczenie mają obecnie akamprozat i nal­trekson, zainteresowanie budzą też przeciwciała enzymatyczne i szczepionki w lecze­niu uzależnienia od kokainy.

Slowa kluczowe: uzależnienie, układ nagrody, głód narkotykowy, nawroty, dopa­mina, farmakoterapia.

42

Uzależnienia lekowe: mechanizmy neurobiologiczne i podstawy farmakoterapii

PIŚMIENNICTWO

1. Amore M., Zazzeri N.: Neuroleptic malignam syndrome after neuroleptic disconti­nllation. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1995, 19: 1323-1334.

2. Addolorato G., Capu to F., Capristo E., Colombo G., Gessa G.L., Gasbarrini G.: Ability of bac/ofen in redlIcing alcohol craving and intake: II-Preliminary clinical evidence. Alcohol Clin Exp Res. 2000, 24: 67-71.

3. Antkiewicz-Michaluk L., Michaluk J., Romańska 1., Vetulani J.: eorlical dihydropy­ridine binding sites and behavioral syndrome in morphine abstinent rat. Eur J Pharmaco 1990,180: 129-135.

4. Antkiewicz-Michaluk L., Michaluk J., Romańska 1., Vetulani 1.: Redl/ction of //lor­phine dependence and potenlialion ol analgesia by chronic co-administration o[ ni­fedipine. Psychopharmacology 1993, 111: 457-464.

5. Bals-Kubik R., Ableitner A., Herz A., Shippenberg T.S.: Nel/roanatomical sites //le­diating the molivalional eflects of apiaids as mapped by the conditioned place prefe­rence paradigm in rats. J Pharmacol Exp Ther 1993,264: 489-495.

6. Baptista M.A., Siegel S., MacQueen G., Young L.T.: Pre-drllg Cl/es modl/late //lor­phine toleranee, striatal c-Fos, and AP-I DNA binding. Neuroreport. 1998, 9: 3387-3390.

7. Bechara A., Van der Kooy D.: The tegmentaI pedunculopontine nucleus: a bra­in-slem ou/put oj the limbic system critical jor the conditioned place preferences prodl/eed by //lo/phine and al1lphelamine. J Neurosci 1989,9: 3400-3409.

8. Belozertseva IV, Bespalov Ayu.: Eflecls of NMDA receptor chanIleI blockers, dizo­cilpine and memantine, on the development oj opiate analgesic tolerance induced by repeated morphine exposures or sodal dejeats in mice. Naunyn Schmiedebergs Arch Phannacol 1998,358: 270-274.

9. Berlin I: Antidepressants in smoking cessation: is ejJectiveness independent oj the antidepressant eflect? Int J Neuropsychopharmacol2000, 3, S59.

lO. Bespalov A.Y., Dravolina O.A., Zvartau E.E., Beardsley P.M., Balster R.L.: Eflects ol NlvlDA receptor antagonists on cocaine-conditioned motor aclivity in rats. Eur J Pharmacol. 2000a, 390: 303-311.

II. Bespalov A.Y., Zvartau E.E., Balster R.L., Beardsley P.M.: Eflects oj' N-methyl-D-aspartate receptor antagonists on reinstatement oj cocaine-seeking be­havlor by prim ing iry·ectioJ1s oj cocaine or exposw"es to cocaine-associated Clles in rats. Behav Pharmacol. 2000b, II: 37-44.

12. Biala G., Langwinski R.: Eflects of calciulIl cha/mel antagonists on lhe reinforcing properties oj morphine, ethanoI and cocaine as measztred by place conditioning. J Physiol Phannacol1996, 47: 497-502.

13. Bieńkowski P.: "Głód" alkoholu i nawroty picia - postępy p'ychoj'armakologii do­świadczalnej. Farmako!er PsychiatrNeurol1999, 3: 82-96.

14. Blaha C.D., Allen L.F., Das S., Inglis W.L., Latimer M.P., Vincent S.R., Winn P.: ModlIlalian oj' dopamine ejJlzLY in the nllclells accllmbens after cholinergic stilllula­tion of the ventral legmenlal area in intacI, pedunclllopontil1e tegmel1tal I11IC-

43

leczy Vetulani

lells-Iesioned, and laterodorsal tegmental nllclel/s-Iesioned rats. l Neurosci. 1996, 16: 714-722.

15. Bozarth M.A., Wise R.A.: Intracranial se!fadministration oj morphine into Ihe ven/ral legmentol area in rats. Life Sci 1981,28: 551-555.

16. Carelli KM., Deadwyler S.A.: A comparisoJl oj nucleus accumbens nellrona/ firing patterns dl/ring cocaine self-administration and waler reinforcement in rats. J Neu­rosei 1994, 14: 7735-7746.

17. Carelli R.M., King V.C., Hampson R.K, Deadwyler S.A.: Firing patterns oj llucleus

accumbens new'ons dl/ring cocaine self-administration in rats. Brain Res 1993, 626: 14-22.

18. Carlezon W.AJr, Devine D.P., Wise R.A.: Habit-jorming aclions ojnomifensine in nllc/ells acel/mbens. Psyehopharmaeology 1995, 122: 194-197.

19. Carlezon W.AJr, Wise R.A.: Rewarding aclions ojpheneyc/idine and rela/ed drllgs in l1ucleus accumbens shell and/rantal cartar:. J Neurosci. 1996, 16: 3112-3122.

20.

21.

22.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

44

Carlton P.L., Wołgin D.L.: Contingent tolerance lo the anorexigenic effects oj a11l­

phetamine. Physiol Behav. 1971,7: 221-223.

Carmona G.N., Schindler C.W., Shoaib M., lufer R., Cone EJ., Goldberg S.R., Greig N.H.,Yu Q.S., Gorelick D.A.: AttenZlatiol1 oj cocaine-indllced 10co111otor activity by blll)l/ylcholineslerase. Exp Clin Psyehopharmaeol 1998,6: 274-279.

Chang J.Y., Sawyer S.F., Lee R.S., Woodward DJ.: Eleetropbysiological and pharmacological evidence jor the role oj the nucleus accumbens in cocaine se!fadministration infi'eely moving rals. J Neurosci 1994, 14: 1224-1244.

ChiIdress A.R.: Dopallline receptor partial agonists could address the dua/ity oj co­caine craving. Trends Pharmacol Sci 2000, 21: 6-9.

Childress A., Ehrman R., McLelIan A.T., O'Brien C.: Conditioned craving and aro­usal in cocaine addiclion: a preliminOlY reporl. NIDA Res M0110gr. 1988, 8 I: ·74-80.

Clarke P.B.S., Pert A.: Autoradiographic evidence jor nicotine recepto/'s on nigro­slriatal and mesolimbic dopaminergic neurons. Brain Res 1985,348: 355-358.

ColIins E.D., Ward A.S., McDowelI D.M., Foltin R.W., Fischman M.W.: The ejJecIs oj memantine on the subjective, reinjorcing and cal'diovasclllar effects oj cocaine in hllmans. Behav Phannaeol 1998,9: 587-598.

Corrigall W.A., Coen K.M.: Selective dopamine antagonists redlice nicotflle se!fadministratiol1. Psyehopharmaco1ogy 1991, 104: 171-176.

Corrigall W.A., eoen K.M., Adamson K.L.: Self-administered nicotine activates the mesolimbic dopamine system throllgh the ventral tegmental area. Brain Res 1994. 653: 278-284.

CorrigalI W.A., Franklin K.BJ., Co en K.M., Clarke P.: The mesolimbic dopaminer­gic syslem is implicated in Ihe reinforcing ejJecIs oj nicolilw. Psyehopharmaeology 1992, 107: 285-289.

Couceyro P., Paquet M., Koylu E., Kuhar MJ., Smith Y.: Cocaine- and amphelami­ne-reglilaled transcript (CART) peptide imwunoreactivity in myenteric plexlls neu-

Uzależnienia lekowe: mechanizmy neurobiologiczne i podstawy farmakoterapii

rons oj the rat ileum and co-Iocalization wi/h choline acety/transjerase. Synapse. 1998,30: 1-8.

31. Covey L.S., G1assman A.H., Stetner F.: Major depression JolI01ving smoking eessa­lian. Am J Psychiatry. 1997, 154: 263-265.

32. Crabbe J.C, Belknap J.K., Buck KJ.: Genetie animai modeis oj aleohol and drlig ablise. Science. 1994,264: 1715-1723.

33. Crabbe J.C., Phillips TJ., Buck KJ., Cunningham C.L., Belknap J,K.: IdentifYing genesjor alcohol and drllg sensitivi/y: recent progress andjillure directiol1s Trends Neurosci 1999,22: 173-179.

34. Crabtree B.L.: Review oj naltrexone, a long-acting opiate antagonist. Clin Pharm 1984,3: 273-80.

35. Cramer CM., Gardell L.R., Boedeker K.L., Harris J.R., Hubbell CL., Reid L.D.: Jsradipine combined wi/h naltrexone persistently redl/ces the reward-relevant ejfects oj eocaine and aleohol. Pharmacol Biochem Behav 1998, 60: 345-356.

36. Criswell HE, Mueller RA., Breese G.R.: Long-term Dl dopamine receptor sensiti­za/ion in/1Conatal 5-0HDA lesioned rats is bloeked by an NMDA antagonist. Brain Res 512: 284-290; 1990.

37. Dackis CA., Go1d M.S.: New eoneepts in eocaine addietion: the dopamine deple­lian hypothesis. Neurosci Biobehav Rev 1985, 9: 469-477.

38. Danysz W., Parsons A.CG.: Glycine and N-methyl-D-aspartate recepta/T physio­logical signifieance and possible therapelitic applieations. Phannacol Rev. 1998, 50: 597-664.

39. Daunais 1.R, Roberts D.C.S., McGinty J.F.: Short-term eoeaine self administration alters s/ria/al gene expression. Brain Res Buli 1995, 37: 523-527.

40. DeRisi J.L., lycr V.R., Brown P.O.: Exploring the me/abolie and gene/ie eontrol oj gene expressio17 017 a genomie sea/e. Science. 1997,78: 680-686.

41. Devine D.P., Leone P., Pocock D., Wise R.A.: Differen/ial involvement oj ventral tegmental mu, delta, and kappa oploid receptors in modu/atlon oj basa/ mesolimbie dopamine release: in vivo microdialysis studies. J Pharmacol Exp Ther 1993,266: 1236-1246.

42. Devine D,P., Wise R.A.: Se!fadminis/ration oj morphine, DAMGO, and DPDPE in/o the ven/ral /egmen/al area ojra/s. J Neurosci 1994, 14: 1978-1984.

43. Dewey S.L., Brodie J.D., Gerasimov M., Horan B., Gardner KL., Ashby C.RJr.: A pharmaeologic s/rategy Jor /he /rea/ment oj nico/ine addic/ion. Synapse. 1999, 3 I: 76-86.

44. Dewey S.L., Morgan A.K, Ashby C.RJr, Horan R, Kushner S.A, Logan J., Volkow N.D., Fowler J.S., Gardner EL, Brodie 1.D.: Anovel strategy Jor the /reatment oj cocaine addiction. Synapse. 199830: 119-129.

45. Oi Chiara G.: A motivationallearning hypothesis oj the role oj mesolimbie dopami­ne in eomplllsive drug lIse. J PsychopharmacoL 1998; I 2(1): 54-67.

45

Jerzy Vetu lani

46. Di Chiara G., Imperato A.: Drugs abl/sed by hl/mans preferentially increase synaptic dopamine cancenfrations in the mesolimbie system oj freely moving rats. Proc NatI Acad Sci U S A. 1988, 85: 5274-5278.

47. Di Chiara G., North R.A.: Neurobiology of opiate abuse. Trends Pharmacol Sci 1992,13: 185-193.

48. Di Ciano P., Blaha C.D., Phillips A.G.: The relation between dopamine oxidation currents in the nucleus accumbens and conditioned increases in motor activity in rats following repeated administration oj d-amphetamine ar cocalne, Eur J Neuro­sci. 1998, la: 1113-1120.

49. Dixon L, Tl,aker G., Conley R., Ross D., Cascella N., Tamminga C.: Changes in psychopathology and dyskinesia afier nelll'oleptic wit/tdrawal in a double-blind de­sign. Schizophr Res. 1993, 10: 267-271.

50. Dogrul A., Yesilyurt O., Deniz G., Isimer A.: Analgesic e!fects or amlodipine and ils inleraction with morphine and ketorolac-induced analgesia. Gen Pharmacol 1997, 29: 839-845.

51. Dole V.P., Nyswander M.E.: Medical Irealment for diacelyl-IJIO/phine (heroin) ad­diction. JAMA 1965, 193:80-84.

52. Douglass 1., Daoud S.: Characterization ojthe human cDNA and genomie DNA en­coding CART: a cocaine- and amphetamine-regu/ated transcript. Gene 1996, 169: 241-245.

53. Douglass J., McKinzie A.A., Couceyro P.: PCR diJ1erential display idenlifies a raI brain mRNA that is transcriptional/y regli/ated by cocaine and amphetamine. J Neu­rosci. 1995, 15: 2471-2481.

54. Druhan J.P., Jakob A., Stewart J.: The developmel1t of behavioral sel1sitizalion lo

apoll1O/phil1e is blocked by MK-801. Eur J Phannacol243: 73-77; 1993.

55. Ehrman R.N., Robbins S.1., Childress A.R., O'Brien C.P.: Condiliol1ed respol1ses lo

cocaine-related stimuli in cocaine abuse patienls. Psychapharmacology (BerI). 1992,107: 523-529.

56. Elmer G.l., Brockington A., Gorelick D.A., Carrol F.l., Rice K.C., Matecka D., GaIdberg S.R" Rathman R.B,; Cocaine cross-sensitizalion to dopamine uptake inhi­bi/OIT unique e!fects ofGBR12909. Pharmacol Biochem Behav 1996, 53: 911-918.

57. Fagergren P., Hurd Y.L.: Mesolimbic gender difJerences in peptide CART mRNA expression: e!fects of cocaine. Neuroreport 1999, 10: 3449-3452.

58. Fax B,S.: Development oj a therapeutic vaccinejor Ihe Irealment oj cocaine addic­tion. Drug Alcohol Depend 1997,48: 153-158.

59. Fox B.S., Kantak K.M., Edwards M.A., Black K.M., Bollinger BX., Botka AJ., Frend, T.L., Thompson T.L., Schad V.c., Greenstein J.L., Gefter M.L., Exley M.A., Swain P.A" Briner T.J.: EjJicacy oj a therapeutic cocaine vaccine in rodenl mode/s. Nat Med 1996.2: 1129-1132.

60. Freed P.E., York L.N.: Nallrexone: a controversialtherapy for alcohol dependence. J Psychosoc Nurs Ment Health Sery 1997, 35: 24-28.

46

Uzależnienia lekowe: mechanizmy neurobiologiczne i podstawy fannakoterapii

61. Fuller R.K., Hiller-Sturmhofel S.: Alcoholism treotmenl in Ihe United Stales. An overview. Alcohol Res Health 1999,23: 69-77.

62. Gawin F.H., Kleber H.D.: Abstinence ,ymplomalology and psychiatric diagnosis in cocaine abl/sers. Clinicalobservalions. Arch. Gen. Psychiatry, 1986, 43: 1 07-113.

63. Gelot A., Frances B., Gicquel S., Zajac J.M.: Anlisense oligonucleolides to 111l1nan SQA-nellropeptide FF decrease 11100phine tolerance and dependence in mice. Eur J Pharmacol. 1998,358: 203-206.

64. George T.P., Chawarski M.C., Pakes J., CarrolI K.M., Kosten T.R., Schottenfeld R.S.: Disuljiram verSllS placebo for cocaine dependence in buprenorphi­ne-mainlained subjecls: a preliminary Irial. Biol Psychiatry. 2000, 47: 1080-1086.

65. Gerasimov M.R., Ashby C.RJr, Gardner E.L., Mills M.J., Brodie J.D., Dewey S.L.: Gamma-vinyl GABA inhibits methamphetamine, heroin. or ethanol-induced incre­ases in J1ucleus accumbens dopamine. Synapse 1999,34: 11-19.

66. Gillzburg H.M., Glass WJ.: The role ollhe National Jnslitule on Drug Abuse inlhe developmenl olnaltrexone. J Clin Psychiatry 1984,45: 4-6.

67. Glover E.D., Tucker V.L., Winter PDOB.: Efficacy and lolerabilily ol bupropion sustained-releasefor smoking cessatian: a revieH' ofpivotal studies. Int J Neuropsy­chopharmacol 2000, 3, S326.

68. Goeders N.E., Dworkin S.I., Smith lE.: Neuropharmacological assessmenl olcocaine self-administration il1tO the medial prefrontal cortex, PharmacoI Biochem Behav 1986,24: 1429-1440.

69. Goeders N.E., Lane J.D., Smith J.E.: Self-adminislralion ol melhionine enkephalin into the nuclem accl/mbens. Pharmacol Biochem Behav 1984,20: 451-455.

70. Goeders N.E., Smith J.E.: Cortical dopaminergic involvement in cocaine reinfarce­men/o Science 1983,221: 773-775.

71. Goeders N.E, Smith J.E.: Reinforcing properties ol cocaine in Ihe medial prefi'onlal cOl'tex: prim wy action 011 presynaptic dopaminergic terminaIs. Phannacol Biochem Behav 1986,25: 191-199.

72. Gratton A., Wise R.A.: Drug- and behavior-associated changes in dopamine-related electrochemical signals dl/ring intravenOllS cocaine self-administration in ,.ats. J Neurosci 1994, 14: 4130-4146.

73. Hall R.D., Bloom F.E., OIds J.: New'onal and neurochemical substrates ofreinfor­cemenl. Neurosci Res Program BulI. 1977, 15: 131-134.

74. Hardin J.S., Wessinger W.D., Proksch l.W., Owens S.M.: Pharmacodynamics ol a monoclonal antiphel1cyclidine Fab with bl'oad selectivity for phencyclidine-like drugs. J Pharmaeol Exp Ther 1998,285: 1113-1122.

75. Hasegawa A.E., Zacny J.P.: The influence ollhree L-type calcillln chamlei bloekers 0/1 morphine effecls in heallhy volunleers. Anesth Analg 1997, 85: 633-638.

76. Haustein K.O.: Pharl1lacolherapy olnicotine dependence. Int J Clin Phannacol Ther 2000, 38: 273-290.

77. Hayford K.E., Patten C.A., Rummans T.A., Schroeder D.R., Offord K.P., Croghan I.T., GIDver E.D., Sachs D.P., Hurt R.D.: Efficacy olbupropionlor smoking cessa-

47

Jerzy Vetulani

lian in smokers with a/orlller his/my o/major depression ar alcoholism. Br J Psy­chiau'y 1999. 174: 173-178.

78. Herning KI., Guo X., Lange W.R.: Nimodipine improves information processing in substal1ce abusers. Ann N Y Acad Sci 1995,; 765: 152-159.

79. Herz A.: El1dogenolls opioid systems and alcohol addiction. Psychopharmacology (BerI) 1997, 129: 99-111.

80. Heyser C.J., Schulteis G., Durbin P., Koob G.F.: Chronic acamprosate elim;,wtes the a/cohol deprivation ejJect while having limited ejJects on base/ilw respondingfor ethanol in rats. Neuropsychophannacology 1998, 18: 125-133.

81. Hinson R.E., Siegel S.: AntidpatOlY hyperexcitability and tolerance to the narcoti­zing ejJect ofmorphine in the rat. Behay Neurosci. 1983,97: 759-767.

82. Hoebel B.G., Monaco A.P., Hernandez L., Aulisi E.F., Stanley B.G., Lenard L.: Self-injectiol1 o[ amphetamine directly i1110 the brain. Psychopharmacology 1983, 81: 158-163.

83, Hollerman J.R., Schultz W.: Dopamine neurons report an error in the tempora/ pre­diction ofreward durillg learning. Nat Neurosei 1998, l: 304-309.

84. Hollister L.E.: Neuwleptic dysphoria: sa what's Ilew? Biol. Psychiatry 1992, 31: 531-532.

85. Holm KJ., Spencer C.M.: Bupropion: a review ofits llse in the management ajsmo­king cessation. Drugs 2000, 59: 1007-1024.

86. Horger B.A., Shelton K., Schenk S.: Preexposure sensitizes rats to the rewarding ejJects ofcocaine. Pharmacol Biochem Behay 1990,37: 707-711.

87. Hurd Y.L., Svensson P., Ponten M.: The role of dopamine, dynolphin, and CART systems in the ventral striatul1l and amygdala in cocaine abuse. Ann N Y Acad Sci 1999, 877: 499-506.

88. Hurd J.L., Weiss F., Koob G.F.: Anden N-E, Ungerstedt U : Cocaine reinforcement and extracellular dopamine overjlow in rat nucleus accumbens: an in vivo micro­dialysis study. Brain Res 1989,498: 199-203.

89. Hurt R.D., Sachs D.P., Gloyer E.D., Offord K.P., Johnston l.A., Dale L.C., Khayrallah M.A., Schroeder D.R., Gloyer P.N., Sulliyan C.R., Croghan l.T., Sullivan P.M.: A comparison of sustained-release bllpropion and placebo for smoking cessation. N Engl J Med 1997,337: 1195-1202.

90. Hyytia P., Backstrom P., Liljequist S.: Site-specijic NMDA receptor antagonists prodllce dijJerential ejJects on cocaine self-adminislration in rats. Eur J Pharmacol. 1999,378: 9-16.

91. Imperato A., Mele A., Scroeeo M.G., Puglisi-Allegra S.: Chronic cocaine a/ters lim­bic extracel/lIlar dopamine. Neurochemica/ basis for addiction. Eur J Pharmacol 1992,212: 299-300.

92. ltzhak Y., Stein I.: Sensitization to the toxic ejJects of cocaine in mice is associated with the regulation of N-methy/-D-aspartate recepto/'s in the cortex. J Phannaeol Exp Therap 262: 464-470; 1992.

48

Uzaleznienia lekowe: mechanizmy neurobiologiczne i podstawy farmakoterapii

93. Jaffe J.H., Cascella N.G., Kumor K.M., Sherer M.A.: Cocaine-induced cocaine craving. Psychopharmacology (Beri). 1989, 97: 59-64.

94. Jasinski O.R., Pevnick J.S., Griffith J.O.: Human pharmacology and abuse potenlial of the analgesic buprenorphine: a potential agent for treating narcotic addiction. Arch Gen Psychiatry 1978, 35: 501-516.

95. Jeziorski M., White F.J., Wolf M.E.: MK-80l prevents the development ol behavio­rai sensitization during repeated morphine administration. Synapse 16: 137-147; 1994.

96. Johnson S.W., North R.A.: Opioids excite dopamine neurons by hyperpolarization oliocal internellrons. J Neurosci 1992, 12: 483-488.

97. Karier R., Calder L.O., Chaudhry l.A., Turkanis S.A.: B/ockade al'reverse toleJ'ance' to cocaine and amphetamine by MK-80l. Life Sci 1989,45: 599-606.

98. Kask A., Schioth H.B., Mutulis F., Wikberg J.E., Rago L.: Anorexigenic cocaine­and amphetamine-regulated transcript peptide inlensijies fear reactions in ra/s. Brain Res 2000, 857: 283-285.'

99. Kastin A.J., Akerstrom V.: Entry olCART into brain is rapid but not inhibited by excess CART Ol' leptil1. Am J Physiol 1999,277: E90I-E904.

100. Kest B., Lee C.E., McLemore G.L., Inturrisi C.E.: An antisense oligodeoxynucleotide to the delta opioid receptor (DOR-l) inhibits morphine lolerance and acute depen­dence in mice. Brain Res BulI. 1996,39: 185-188.

101. Kimmel H.L., Gong W., Vechia S.D., Hunter R.G., Kuhar M.J.: Intra-ventral teg­mental area injection of rat cocaine and amphetamine-regulated transcript peptide 55-102 induces lacamotor activity and promotes conditioned place preference. J Pharmacol Exp Ther 2000,294:784-792.

102. Kiyatkin B.A., Stein E.A.: Biphasic changes in mesolimbie dopamine signal during cocaine selfadministratiol1. Neuroreport 1994,5: 1005-1008.

I03. Kiyatkin E.A., Stein E.A.: Flllctllations in nucleus accllJJlbens dopamine dl/ring cocaine self-administration behavior: an in vivo e/ectrochemical study. Neuroscience 1995,64: 599-617.

104. Kiyatkin E., Stein E.A.: Conditioned changes in ł1llclues accwnberns dopamine signal eslablished by intravenOllS cocaine in rats. Neurosci. Lett 1996,211: 73-76.

105. Koob G.F.: Drug addiclian: the yin and yang ol hedonic homeostasis. Neuron J 996, 16: 893-896.

106. Koob G.F., Le Moal M.: Drug abuse: hedonie homeostatie dysreglllatiol1. Science, 1997278: 52-58.

107. Kreek M.J.: Methaclone-related opioid agonis! pharmacotherapy lor heroin addic­lion. Histary, recent molecu/ar and neurochemicall'esearch andfuture in mainstre­am medieine. Ann N Y Acad Sci 2000, 909: 186-216.

108. Kristensen P., Judge M.E., Thim L., Ribel U., Christjansen K.N., Wulff B.S., Clau­sen J.T., Jensen P.B., Madsen 0.0., Vrang N., Larsen P.J., Hastrup S.: Hypothala­mic CART is a new anorectic peptide regulated by leptin. Nature. 1998,393: 72-76.

109. Kuhar M.J., Dali Vechia S.E.: CART peptides: novel addiction- andleeding-related neuropep!ides. Trends Neurosci 1999,22: 316-320.

49

Jerzy Vetu[ani

[[O. Kuzmin A., Mal1elIotta M.C., Fratta W., Gessa GL, Zval1au E.: Eflecl ojisradipine, a dihydropyridine-calciwJl an/agonist on i.v. self-administration ojmorphine in rats. Life Sci [996,59: [59-[64.

[11. Kuzmin A.V., Patkina N.A., Zvartau E.E.: Ana/gesic and rein[orcing eflecIs ojmor­phine in mice. Influence ojBay K-8644 and nimodipine. Brain Res 1994,652: 1-8.

1[2. Kuzmin A., Semenova S., Ramsey N.F., Zvartau E.E., Van Ree lM.: Modu/ation oj cocalne lntravenOllS self-administration in drug-naive animals by dihydropyridine Ca2+ channelmodulators. Eur J Pharmaco[ [996,295:19-25.

113. Kuzmin A., Zvartau E., Gessa G,L., Martellotta M.C., Fratta W.: Ca/chlJn an/ago­nists isradipine and nirnodipine suppress cocaine and morphine intravenOlls self-adminislration in drug-naive mice. Pharmacol Biochem Behav 1992, 41: 497-500.

[14. Lambert P.D., Couceyro P.R., McGirr K.M., DalI Vechia S.E., Smith Y., Kuhar M.J.: CART peptides in the cen/raI control offeeding and interactions lvi/h neuropeptide y. Synapse. 1998, 29: 293-298.

115. Lanca A.J., Adamson K.L., Coen K.M., Chow B.L., Corrigall W.A.: The pedul1cuio­puntine tegl11ental l1uc/ells and the role oj c110linergie neul'ons in nieotil1e selj:administration in the I'al: a eorrelalive neuroanalomieal and behavioral sIl/cO;. Neuroscience. 2000, 96: 735-742.

[[6. Larson E.R., Ariano M.A.: D3 and D2 dopamine receptors: visllalizalion oj celIlI/ar expression patterns in molor and limbie struetures. Synaps e 1995, 20: 325-337.

1 17. Leith N.J., Barrett R.J.: Amphetamine and (he rewa/'d system: evidenee jor loleranee and post-drug depression. Psychopharmaco[ogy [976,46: 19-25.

118. Leone P., Pocock D., Wise R.A.: Morphine-dopamine intel'aetion: venll'al tegmen­tal 1710rphine increases J111deus accumbens dopamine re/ease. Pharmacol Biochem Behav 199 [,39: 469-472.

119. Lhuintre lP., Moare N., Tran G., Steru L., Langrenon S., Daoust M., Parot P., Ladu­re P., Libert C., Boismare F.et al.: Acamprosate appeal's lo decrease alcohol inlake inlVeaned alcoholics. A[coho[ A[cohol [990,25: 613-622.

120. Lief H.I.: Bupropion Irealmenl oj depression lo assist smoking cessalion. Am J Psy­chiatry. 1996, [53: 442.

121. Ling W., Shoptaw S., Majewska D.: Badojen as a cocaine anti-craving medicatiol1: a preliminO/y clinical study. Neuropsychopharmaco[ogy. 1998, 18: 403-404.

122. Lotsof 1-1.S.: Ibogaine in Ihe trealment oj chemical depencency disorders: clinical perspectives. Bull.MAPS 1995,5: [6-27.

[23. Ludwig A.M.: Alcohol input and creative output. Br J Addict. [990,85: 953-963.

124. Madamba S.G., Schweitzer P., Zieg[gansberger W., Siggins G.R.: Acomprosale (ca/ciu/11 acelylhomolaurinate) enhances Ihe N-methyl- D-mpw'tale componenl oj excitalOly neltrotransmissiol1 in rat hippocampal CAl nel/rOłiS in vitro. Alcohol CIin Exp Res [996,20: 651-658.

125. Marrazzi M,A., Bacon J.P., Kinzie 1., Luby E.D.: Naltrexone llse in the trealment oj anorexia /1eI1Josa and bulimia nervosa. Int Clin Psychopharmacol1995, 10: 163-172.

50

Uzależnienia lekowe: mechanizmy neurobiologiczne i podstawy farmakoterapii

126. Marrazzi M.A., Kinzie J., Luby E.D.: A detai/ed longi/udinal analysis on the use of naltrexol1e in Ihe trealmenl ofbulimia. Int Clin Psychopharmacol 1995, lO: 173-176.

127. Mat1lias R.: Antibody mauy Ireat PCP overdose and abuse, also bloek prenalal hann. NIDA Notes 2000, 15 (2) 8-9.

128. Matłlias R.: Ketamine, PCP, and alcoho/ Irigger -widespread cel! dealh in the brains of developing mts. NIDA Notes 2000, 15 (2) 6-7.

129. Maltes C.E., Belendiuk G.W., Lynch T,J., Brady R.O., Dretchen K.L.: BUIYlylcholi­nesterase: An enzyme anIidole jor cocatne intoxication. Addict Biol 1998, 3: 171-188.

130. Mello N.K., Mendelson l.H.: BuprenOJphine suppresses heroin lIse by heroin ad­diets. Science 1980,207: 657-659,

131. Mello N.K., Mendelson lH., Bree M.P., Lukas S.E.: Buprenorphine suppresses cocaine se/f-administration by rheslls lJlonkeys. Science 1989,245: 859-862.

132. Mereu G., Yoon K-WP" Boi V., Gessa G.L., Naes L., WestfalI T.C.: Preferential stimulation oj ventral tegmenta/ area dopaminergic neurons by nicotine. Eur l Phannacol 1987, 141: 395-400,

133. Mets B., Winger G., Cabrera C., Seo S., Jamdar S., Yang G., Zhao K., Briscoe R.J., Almonte R., Woods J.H., Landry D.W.: A eatalylie antibody against coca;ne pl'events cocainels reinjorcing and foxic ejJects in rals. Proc Nat Acad Sci 1998, 95: 10 176-1 O I 81.

134. Michaluk J., Karolewicz B., Antkiewicz-Michaluk L., Vetulani l.: ĘfJeets ofvarious Ca2+ channel antagonists on morphine analgesia, tolerance and dependence, and on blood pressure in the rat. Eur l PharmacoI 1998, 352: 189- I 97.

135. Mucha R.F., Herz A.: Motivationol properties of and I' opioid receptor agonists studied wi/h place and taste preferenee conditioning. Psychopharmacology 1985, 86: 274-280.

136. Muntaner C., Kumor K.M., Nagoshi C., laffe J.H.: EjJects ofnifedipine pretreatment on subjeclive and cardiovascular responses to infravenolls cocaine in hlllnans. Psy­chophannacology (Beri) 1991,105: 37-41.

137. Nesller EJ., Hope B.T., Widnell K.L.: Drug addiction: a model for the moleculor basis ofneural plastieity. Neuron 1993, II: 995-1006.

138. Nichols M.R.: The use of bupropion hydrochloride for smoking eessation therapy. Clin Excell Nurse Pract 1999,3: 317-322.

139. NIDA: The Sixth Triennial Report to Congress, http:\www.nihlnida, 1999.

140. O'Brien C.P., Volpicelli L.A., Volpicelli J.R.: Naltl'exone in the treatment of alco­holism: a clinical review. Alcohol1996, 13: 35-39,

141. O'Hearn E., Long D.B., Molliver M.E.: Ibogaine induces glial activation in parasa­gittal zones ofthe cerebellul1l. NeuroReport 1993,4: 299-302.

142. O'Hearn E., Molliver M.E.: Degeneratiol1 of Purkin)e eells in parasagittal zones of the cel'ebel!ar vermis aJter treatment with ibogaine ar harmaline. Neuroscience 1993,55: 303-310,

51

Jerzy Vetulani

143. O'Malley S.S.: Opioid antagonists in the treatment of alcohol dependence: clinical ejJicacy and prevention ofrelapse. Alcohol Alcohol Suppl 1996, I: 77-81.

144. Ohmori T., Abekawa T., Muraki A., Koyama T.: C011lpetitive and noncompetilive NA1DA antagonists b/aek sensitizatiol1 10 methamphetamine. Pharmacol Biochem Behav 1994, 8: 587-591.

145. Okuyemi K.S., Ahluwalia J.S., Harris K.1.: Pharmacotherapy ofsmoking cessalion. Arch Fam Med 2000, 9: 270-281.

146. Olds M.E.: Reinforcing eflects of mO/phine in the nucleus accumbens. Brain Res 1982,237: 429-440.

147. Olds J., Milner P.M.: Posilive reinforce11lent produced by electrical sti/Jlulalion of septal area and other regiol1S ofrat brain. J Comp Physiol Psychol 47: 419-427, 1954.

148. Oslin D.W., Pettinati H.M., Volpicelli J.R., Wolf A.L., Kampman K.M., O'Brien C.P.: T/w eflects of naltrexone on alcohol and cocaine use in dually addicted pa­lients. J Subst Abuse Treat 1999,16: 163-167.

149. Owens S.M., Mayersohn M.: Modulation ofphencyclidine (PCP) pharmacokinetics with PCP-specific Fabji-agments. NIDA Res Monogr 1986,64: 112-126.

150. Parsons C.G., Danysz W., Quack G.: Memantine is a clinically well tolerated N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist--a review oj preclinical data. Neuropharmacology 1999,38: 735-767.

151. Parsons L.H., Smith A.D., Justice J.B.: Basal extracelllllar dopamine is decrem'ed in the rat l1ucleus accumbens durżng abstinence from chronic cocaine. Synapse 1991, 9: 60-65.

152. Paulson P.E., Camp D.M., Robinson T.E.: Time course oftransient behavioral de­pression and persistent behavioral sensitization in re/at lon to regiona! brain 1110no­

amine concentratioHs dl/ring amphetamine withdrmval in rats. Psychopharmacology 1991,103:480-492.

153. Pereira I.T., Prado W.A., Dos Reis M.P.: Enhancement of the epidural morphi­ne-induced analgesia by systemic n!fedipine. Pain 1993, 53: 341-345.

154. Pettit H.O., Justice J.B.: Dopamine in the nucleus accumbens during cocaine selfadministration as stlldied by in vivo microdialysis. Pharmacol Biochem Behav 1989, 34: 899-904.

155. Phillips A.G., LePiane F.G.: Reinforcing eflects ofmOlphine microin}ection into the ventral tegmental area. Pharmacol Biochem Behav 1980, 12: 965-968.

156. Phillips G.D., Robbins T.W., Everitt B.1.: Bilaterai intra-accllmbens seif-administra/ioł1 oj D-amphetamine: an/agonism wi/h intra-accumbens SCH-23390 and szdpiride. Psychophannacology 1994,114: 477-485.

157. Piasecki J., Koros E., Dyr W., Kostowski W., Danysz W., Bienkowski P.: Et/w­nol-reinjorced belwviour in the rat: effects ojuł1competitive NA1DA receptor anta­gonist, memantine. Eur J Phannacol1998, 354: 135-143.

158. Piazza PV., Deminiere JM., Le Moal M., Simon H.: Factors that predict individllal vlIlnerability to amphetamine selfadministration. Science 1989, 245: 1511-1513.

52

Uzależnienia lekowe: mechanizmy neurobiologiczne i podstawy farmakoterapii

159. Piazza P.V., Marinelli M., Jodogne C., Deroche V., Rouge-Pont F., Maccari S., Le Maal M., Simon H.: lnhibition oj corticosterone synthesis by Metyrapone decreases cocaine-induced locomotton and relapse ol cocaine self-administration. Brain Res 1994,658: 259-264.

160. Pilla M., Perachon S., Sautel F., Garrido F., Mann A., Wennuth C.G., Schwartz J.e., Everitt BJ., Sokoloff P.: Seleetive inhibition of eoeaine-seeking behaviour by a partial dopamine D3 receptor agonist. Nature 1999,400: 371-375.

161. Pontieri F.E., Tanda G., Di Chiara G.: Jntravenous cocaine, morphine, and amphe­tamine prelerentially inerease extracellular dopamine in the /Ishel/l' as compared with the "core" ofthe rat nucleus occumbens. Proc Natl Acad Sci U SA. 1995,92, 12304-12308.

162. Popik P., Kolasiewicz W.: Mesolimbie NMDA receptOl's are implicated in the expression ol eonditioned morphine relVard. Nazmyn Sehmiedebergs. Arch Phanna­col 1999,359: 288-294.

163. Popik P., Kozela E.: Clinically available NMDA antagonist, memantine, allenuates toleranee fa analgesic ejJects olmorphine in a mOllse tai/jliek test. Pol J Pharmacol. 1999, 5 l: 223-231.

164. Popik P., Kozela E., Danysz W.: Clinieally available NMDA receptor antagonists mel1lantine and de."\;fromethOlphan reverse e.-risting tolerance to the antinociceptive ejJeets of morphine in mice. Naunyn Schmiedebergs. Arch Pharmacol. 2000, 361: 425-432.

165. Popik P., Skolniek P.: The NMDA antagonist memantine bloeks the expression and maintenance of morphine dependenee. Phannacol Biochem Behav 1996, 53: 791-798.

166. Pothos E., Rada P., Mark GP., Hoebel BG.: Chronic morpllliJC inereases synaptic dopamine in the nucleus acewnbens and naloxone decreases it unless withdrawal ts blockedwith clonidine. Brain Res 1991,566: 348-350.

167. Proksch J.W., Gentry W.B., Owens S.M.: Anti-pheneyclidine monoclonal antibodies provide fong-term reductions in bl'ain phencyclidine concentl'ations during chronic pheneyclidine administration in rats .1 Phannacol Exp Ther 2000, 292: 831-837.

168. Pudiak e.M., Bozarth M.A.: L-NAME and MK-80l allenuate sensitization to the loeomotor-stimulating ejJeet of coeaine. Life Sci 53(20): 1517-1524; 1993.

169. Raffa R.B., Goode T.L., Martinez R.P., Jacoby H.!.: A Gi2alpha antisense oligo­nucleotide difJerentiates l110rphine antinociception, constipation and acute depen­denee in mice. Life Sci. 1996, 58: 73-76.

170. Ranaldi R., Pocock D., Zereik R., Wise R.A.:Dopamine jll/etl/alions in the nl/cleus accumbens during maintenance, extinction, and reinstatement oj intravenolls D-alllphetallline self-adlllinistration. J Neurosci. 1999, 19: 4102-4109.

171. Redgrave P., Prescott T.J., Gurney K.: Is the short-latency dopamine response too shart to Sig/lOl reword en'or? Trends Neurosci. 1999,22: 146-151.

172. Roberts D.C., Andrews M.M., Vickers GJ.: Bac/ofen allenuates the reinforeing ejJects of eoeaine in rats. Neuropsychopharmacology. 1996, 15: 417-423.

53

Jerzy Vetulani

173. Roberts DCS., Ranaldi R.: EjJecI of dopaminergic drl/gs on cocaine reinforcemenl. Clin Neurophannacol 1995, 18: S84.

174. Robertson M.W., Leslie C.A., Bennetl lP.1r: Apparenl .\ynaplic dapamine deficiency induced by withdrawalfrom chronic cocaine (realment. Brain Res 1991 ~ 538: 337-339.

175. Robinson T.E.: Stimulanl drugs and slress: faclors influencing individual dijJeren­ces in Ihe sl/sceptibilily lo sensilizalion. W: Kalivas RW, Barnes CB (Eds.): Sens iti­zation in the Nervous System. Telfard Press, Caldwell NJ 1978, pp. 145-173.

176. Robinson T.E., Berridge K.C.: The neztral basis of drug craving: an incen­live-sensitization IheOly of addiclion. Brain Res Brain Res Rev. 1993, 18: 247-291.

177. Rocha B.A., Fumagalli F., Gainetdinov R.R., Jones S.R., Atar R., Giros B., Miller G.W .• Caron M.G.: Cocaine self-administration in dopamine-transporter knockout mice. NatNeurosci. 1998, l: 132-137.

178. Rossetti Z.L., Hmaidan Y., Gessa G.L.: Marked inhibition of mesolimbic dopamine release: a common jeature of e/hanoI, Jn01phine, cocaine, and amphetamine absti­nence in rals. Eur J Pharmacol 1992, 221: 227-234.

179. Rothman R.B., Glowa J.R.: A revielV of Ihe ejJecIs af dopaminergic agenls on hl/­mans, animals, and drug-seeking behavior, and Us implications for medication develapmenl. Facus on GBR 12909. Mol Neurobiol 1995, 11: 1-19.

180. Rothman R.B., Gorelick D.A., Heishman S.1., Eichmiller P.R., Hill B.H., Norbeck J., Liberto lG.: An open-1abe1 sludy of afimctional opioid kappa aniagonisi in Ihe Ire­allnent of opioid dependence. J Subst Abuse Treat 2000, 18: 277-281.

181. Rothman R.B., Mele A., Reid A.A., Akunne H.C., Greig N., Thurkauf A., de Costa B.R., Rice K.C., Pert A.: GBR12909 antagonizes Ihe ability of cocaine lo elevale exlracellular1evels of dapamine. Pharmacol Biochem Behav 1991,40387-397.

182. Rothman R.B., Mele A., Reid A.A., Akunne H., Greig N., Thurkauf A., Rice K.C., Pert A.: Tight binding dopamine reuptake inhibitors as cocaine antagonists. A stra­legy for drl/g developmenl. FEBS Let! 1989,257: 341-344.

183, Rueff B.; Evaluation des traitements medicamenteux de J1alcoolodependance psy­chiql/e primaire. Rev Prat 1999,49: 400-402.

184. Santillan R., Hurle M.A., Armijo I.A., de los Mozos R., Florez J.: Nimodipi­ne-enhanced opiale analgesia in cancer patients requiring morphine dose escala­lian: a dOl/b1e-blind, p1acebo-conlrolled stl/dy. Pa in 1998, 76: 17-26.

185, Sass H., Soyka M., Mann K" ZiegIgansberger W.: Relapse prevention byacampro­sale. Results 11'0111 a placebo-controlled stlldy 011 alcohol dependence, Arch Gen Psychiatry 1996, 53: 673-680.

186. Schad C.A., Justice J.B.1r, Holtzl1lan S.G.: Naloxone redl/ces Ihe nel/rochemical and behavioral ejJecIs of amphelamine bl/I not Ihose of cocaine. Eur J Pharmacol 1995, 275: 9-16.

187. Schottenfeld R.S., Pakes J.R., Oliveto A., Ziedonis D., Kosten T.R.: Bl/prenorphine vs met/wdone maintenance trealment for concurrent opioid dependence and cocaine abuse. Arch Gen Psychiatry 1997, 54: 713-720.

54

Uzależnienia lekowe: mechanizmy neurobiologiczne i podstawy farmakoterapii

188. Schulteis G., Marlwu A., Cole M., Koob G.F.: Decreased brain reword produced by ethallo/ withdrowal. Proc Natl Acad Sci USA 1995, 92: 5880-5884.

189. Schultz W.: Dopamine neul'ons and theil' role in reward mechanisl11s. Curr Opin Neurobiol1997 7,191-197.

190. Schultz W., Apicella P., Ljungberg T.: Responses oj monkey dopamine neul'ons to reward and conditioned stimu/i dl/ring sllccessive steps oj learning a delayed I'e~ponse task. J Neurosci 1993, 13: 900-913.

191. Sees K.L., Delucchi K.L., Masson C., Rosen A., Clark H. W., Robillard H., Banys P., Hall S.M.: Met/JOdone maintenance vs l80-day psychosocially enriched detoxifico­lian for treatment of opioid dependence: a randomized control/ed tria/. JAMA. 2000,283: 1303-1310.

192. Self D. W.: New'a/ substrates of drug craving and re/apse in drug addiction. Ann Med 1998,30: 379-389.

193. SeJf D.W., Nestler EJ.: Mo/ecu/ar mechanisms oj drug reinforcement and addiction. Annu Rev Neurosci 1995, 18: 463-495.

194. SeJf D.W., Stein L.: Pertussis toxin atlenllates intracranial 1J1Olphine seif-administration. Phannacol Biochem Behav 1993,46: 689-695.

195. Self D. W., Terwilliger R.Z., Nestler EJ., Stein L.: lnactivation ofGi and Go proteins in I7llcleus accumbens redllces both cocaine and heroin reinjorcement. l Neurosci 1994, 14: 6239-6247.

196. Semenova S., Oanysz W., Bespalov A.: Low-affinity NMDA receptor channe/ b/oc­kers inl1ibit acquisition oj intravenolls 1110rphine self-administraliol1 in naive mice. Eur J Pharmacol. 1999,378: 1-8.

197. Shafer R.A., Levant B.: The D3 dopamine receptor il1 cellu/ar and organismal i/me­lian. Psychopharmacology (Beri). 1998, 135: 1-16.

198. Sllaham Y., Stewart l.: Stress reił1states heroin-seeking in drug-free animals: an effect mimicking heroin, not withdrawal. Psychophannacology 1995, 119: 334-341.

199. Siegel R.K., GlIsewelle B.E., Jarvik M.E.: Na/oxone-induced jumping in morphine dependent mice: stimulus control and 1110livation. Int Pharmacopsychiatry. 1975, 10: 17-23.

200. Siegel S.: Opioid expectationmodifies opioid effects. Fed Proc. 1982,41: 2339-2343.

201. Silverstone P.H., Attenbllrrow M.J., Robsan P.: The colcilllll channel antagonist nifedipine causes confusion when used to treal opiale withdrawal in mOl'phi­IJe-dependent patients. Int Clin Psychopharmacol 1992, 7, 87-90.

202. SpanageJ R., ZiegJgansberger W.: Anti-craving compolll1ds fol' elhanol: new phal'111a­cological tools to stlldy addictive processes. Trends Pilarmacol Sci 1997, 18: 54-59.

203, Sparenborg S., Vocci F., Zukin S.: Pel'ipheral cocaine-blocking agents:New medi­cationsfor cocoine dependence. Drug Alcohol epend 1997,48: 149-151.

204. Stevens K.E., Shiotsll G., Stein L.: HippoCC/mpal p-receptors mediate opioid reil1-forcement in the CA3 region. Brain Res 1991,545: 8-16.

55

Jerzy Vetulani

205. Stewart J.: Conditioned and lInconditioned drllg eflects in re/apse to opiate and stimlllant drllg selfadministratiolJ. Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 1983. 7: 591-597.

206. Stewart J.: Pathways to relapse: the neurobiology of drug- and stress-induced relapse to drug-taking. J Psychiatry Neurosci 2000, 25125-136.

207. Stolerman I.: Drugs oj obllse: behovioural principles, methods and terms. Trends Pharmacol Sci. 1992, 13: 170-176.

208. Strain E.C., Stitzer M.L., Liebson LA., Bigelow G.E.: Comporison oj buprenorphine and methadone in the treatment oj opioid dependence. Am J Psychiatry 1994, 151: 1025-1030.

209. Suh H.W., Song D.K., Choi S.R., Huh S.O., Kim Y.H.: Eflects ojin/rothecal injec­liol1 oj nimodipine, omega-conotoxin G VIA, calmidazoliu11l, and KN-62 on (he Gnti­

nociception induced by eold wale,. swimming stress in the mOllse. Brain Res 1997, 767: 144-147.

210. Szymanowski Z.: Protoplazma. Odczyt pro! Danilewskiego na międzynarodowym zjeżdzie lekarskim w Rzymie 1894 rokll (tilIm.). Wszechświat 1895, 14: 263-265.

211. Terwilliger R.Z., Beitner-Johnson D., Sevarino K.A., Crain S.M., Nestler EJ.: A gene­raI role jor adaptations in G-proteins and the cyclic AMP system in mediating the chronic actiol1s oj morphine and cocaine on neuronal fimction. Brain Res 1991, 548: 100-110.

212. Treatment Methods 13559 NIDA News Release 14.06.2000.

213. Trujillo K.A., Akil H.: Excitatol)' amino acids and drllgs oj obllse: a role jor N-methy/-D-aspartate recepto/·s in drug tolerance, sensitization and physical de­pendence. DrugAlcohol Dependence 1995,38: 139-154.

214. Tsukada H., Harada N., Nishiyama S., Ohba H., Kakiuchi T.: Dose-response and dllration eflects oj acute administrations oj cocaine ond GBR12909 On dopamine synthesis and transporter in the consciolls monkey brain: PET studies combined with microdialysis. Brain Res 2000, 860: 141-148.

215. Tzchentke T.M., Schmidt WJ.: Eflects oj the non-compe/itive NMDA-receptor on­tagonist memantine on mOlphine- and cocaine-induced potentiation oj latera/ hypo­thalamic brain stimlllation reward. Psychopharmacology (BerI) 2000,149: 225-234.

216. Uhl G., Blum K., Noble E., Smith S.: SlIbstonce abuse vlIlnerability and D2 recep­tor genes. Trends Neurosci 1993, 16 : 83-88.

217. Valentine J.L., Mayersohn M., Wessinger W.D., Arnold L.W., Owens S.M.: Anti­phencyclidine lJlonoclonaJ Fab jragments reverse phencyclidine-induced behavioral eflects and ataxio in rats. J Pharmacol Exp Ther 1996,278: 709-716.

218. Valentine J.L., Owens S.M.: An/iphencyclidine monoclonal antibody therapy signi­fieantJy ehanges pheneyclidine concenfrations in brain and other tissues in rats. J Phannacol Exp Ther 1996, 278: 717-724.

219. Vetulani J.: Farmakologiczne aspekty uzależnień lekowych. W: Przewłocka B. (red.) Uzależnienia lekowe. XII Szkola Zimowa Instytutu Farmakologii PAN, Mogilany 1995, str 27-36 .

56

Uzależnienia lekowe: mechanizmy neurobiologiczne i podstawy farmakoterapii

220. Vetulani 1.: Wap/l i kanały wapniowe regulowane potencjaleJJl. Kosmos 1997,46: 491-505.

22 I. Vigabatrin. GVG: IvIDL 71754, RIvIJ 71754, Sabril, Sabrilex, gaml1la-vlilyl-GABA. Drllgs R D. 1999,2: 393-396.

222. Villemagne V.L., Rothman R.B., Yokoi F., Rice K.C., Matecka D., Dannals R.F., Wong D.F.: Doses of GBR/2909 that suppress cocaine self-adminis/ration in non-hl/man prima/es substantially oceupy dopamine transporters as measured by [Ile] WJN35,428 PETscans. Synaps e 1999a, 32: 44-50.

223. Villemagne V.L., Wong D.F., Yokoi F., Stephane M., Rice K.C., Matecka D., Clollgh D.1., Dannals R.F., Rot1l1nan R.B.: GBR12909 attemmtes al1lphetal1li­ne-induced s/ria/a! dopamine release as measured by [1/Cjraclopride continuolls infzlsion PET seans Synapse 1999b, 33: 268-273.

224. Volkow N.D., Wang G.1., Fowler J.S., Logan J., Gatley S.1., Gifford A., Hitzemann R., Ding Y.S., Pappas N.: Predietion ofreinforcing respoł1ses to PSYc/1Os/imulants in hllmans by brain dopamine D2 receplor levels. Am J Psychiatry 1999, 156: 1440-1443.

225. West R.J.: Signs and symptoms dl/ring the aeute phase oj smoking cessatiol1. Int J Neuropsychopharmacol2000, 3: SlIppIl, S59.

226. Wise R.A.: Nellrobiology ar addietion Cmr Opin Neurobiol 1996, 6:243-25 I.

227. Wise R.A., Munn E.: WithdralVa! frol1l ehronic amphe/Clmine elevales baseline il1-Iraeranial self-stIil1ulation thresholds. Psychophannacology 1994, 117: 130-136.

228. Wise R.A., Newton P., Leeb K., BlIrnette B., Pocock D., JlIstice lB.Jr: FllIctllations in 111/cleus aceumbens dopamine cOJJcentration during inlravenolls cocaine self-administration in rals. Psychopharmacology 1995,120: 10-20.

229. Wise R.A., Rompre P.P.: Brain dopamine and rewardAnnll Rev Psycho!. 1989,40, 191-225.

230. Włodarski A.: Bez glodll, bez haj.lI. Gazeta Wyborcza 1999 nr 170.

231.

232.

WoIf M.E., Jeziorski M.: Coadministralion oj MK-801 -rvith amphetamine, cocaine ar morphine preven/s rather than transien/ly masks the developmenl oj behavioral sensilizalion. Brain Res 1993,613: 291-294.

Wolf M.E., Khansa M.R.: Repeated administralion oj IvIK-801 proc/lIces sensitiza­lian to ils OlVl1 !oeom%r sti/11u!ant eJJects hu/ bloeks sensitization to amphetamine. Brain Res. 1991,562: 164-168.

Wolgin D.L.: Contingeni lolerance to amphetamine hypophagia: new insights into !he role oj environmen/al eon/e.x! in the e.xpression oj stereotypy. Neurosci Biobehav Rev. 2000, 24: 279-294.

234. Wong G.Y., Wolter T.D., Cl'Oghan G.A., Croghan 1.T., Offord K.p., I-Iurt R.D.: Randol11ized trialal na!"'exone for smoking eessation. Addiction 1999, 94: 1227-1237.

235. Wongwiwatthananukit S., Jack H.M., Popovich N.G.: Smoking cessation: Part 2--Pharmacologic approaches. J Am Pharm Assoc (Wash) 1998.38: 339-353.

57

Jerzy Vetulani

236. Xie W., Altimirano C.V., Barlels C.F., Speirs RJ., Cashman lR., Lockridge O.: An improved eoeaine hydrolase: The A328Y mutant oj human buty/ylcholinesterase is 4-fold more efficient. Mol Pharmacol 1999, 55: 83-91.

237. Young A.M., Ahier R.G., Upton R.L., Joseph M.H., Gray J.A.: lncreased extracel­lular dopamine in the nucleus accumbens oj the rat during assaciative learning oj neutral stimuli. Neuroscience. 1998,83: 1175-1183.

238. Zahm D.S., Brog 1.S.: On the significance ofsubterrilories in the 'accllJllbens' part ojthe rat ven/ral striatum. Neuroscience 1992,50: 751-767.

239. Zikler P.: Blood-borne medications could intercept drugs bejOJ'e they reach the brain. NIDA NOTES 14 (2) 2000.

58