UTREDNING AV INTERSTITIELL

LUNGESYKDOM –MED SPESIELT FOKUS PÅ UTREDNING OG

BEHANDLING AV IDIOPATISK LUNGEFIBROSE

Trygve Jonassen

Lungeavdelingen - HUS

UTREDNING AV

INTERSTITIELL

LUNGESYKDOM

Hovedpoeng

• Enkeltvis er dette sjeldne tilstander, men samlet utgjør

disse opp til 15% av diagnosene ved lungeklinikker.

• Diagnostikken er utfordrende, viktig med god anamnese.

Hos de fleste er HRCT diagnostisk, men i enkelte tilfeller

trenger man vevsprøver.

• Multidisiplinært møte står sentralt i diagnostikken og bør

inkludere klinikere, thoraxradiolog og patolog.

• Utvikling av sykdomsspesifikke terapier har gjort det enda

viktigere med tidlig og riktig diagnose hos individer med

mistenkt interstitiell lungesykdom

Introduksjon

• >200 forskjellige sykdommer

• Heterogen gruppe tilstander med lignende kliniske, radiologiske, fysiologiske eller patologiske manifestasjoner.

• Diffuse lungeparenkymsykdommer foretrukken betegnelse, i engelsk litteratur brukes diffuse parenchymal lung disease(DPLD).

• Diagnostikk ofte vanskelig.

• Språklig forvirring: Samme sykdom går ofte under flere navn.

Interstitielle lungesykdommer (ILD)

ILD med kjent årsak

Idiopatisk

interstitiell

pneumoni (IIP)

Granulomatøs ILD

Annen ILD

Idiopatisk

lungefibrose

(IPF)

IIP forskjellig fra IPF

Nonspesifikk

interstitiell pneumoni

Akutt interstitiell

pneumoni

Respiratorisk

bronkiolitt interstitiell

lungesykdom

Kryptogen

organiserende

pneumoni

Lymfocytær interstitiell pneumoni

Deskvamerende

interstitiell pneumoni

55%

25%

<2%

5%

<1%

10-15%

Reklassifikasjoner…Allergisk

alveolitt

Hypersensitivitets-

pneumoni (HP)

Hamman Rich

syndrom

Akutt Interstitiell

Pneumoni (AIP)

Bronkiolitis

Obliterans

Organiserende

Pneumoni

(BOOP)

Kryptogen

Organiserende

Pneumoni (COP)

Fibroserende

alveolitt

Idiopatisk Pulmonal

Fibrose (IPF)

HP

10-

20%

EP

5%

CTD-ILD

20%

Idiopatisk

Interstitiell

Pneumoni

(IIP)

20%

ILD

Utredning av mistenkt ILDAnamnese og klinisk undersøkelse

Rtg thx og spirometri

Bekreft diagnose• Blodprøver

• HRCT

• Tverrfaglig møte

Sikker diagnose?

Nei Ja

Vurder BAL ± TBB

Kirurgisk biopsi

Tverrfaglig møte

Vurder alvorlighetsgrad• Full lungefunksjon

• 6 MWT

• Pulsoximetri

Utelukke komplikasjoner• Ekko

• Øyelege

Sykdomsspesifikke undersøkelser• Tuberøs sklerose genotyping (LAM)

Klinisk presentasjon

• Økende funksjonsdyspnoe og/eller persisterende

tørrhoste.

• Rtg funn.

• Lungesymptomer assosiert med annen sykdom.

• Spirometri funn (restriktiv ventilasjonsinnskrenkning)

Anamnese

• Veldig viktig!

• Symptomer og varighet på disse.

• Identifikasjon av mulig underliggende årsak:– yrke

– tidligere sykdommer

– medikamenter ( www.pneumotox.com )

– tobakk

– husdyr/kjæledyr

– fritidssysler

• Longitudinelle data hvis tilgjengelige(rtg, spirometri).

Klinisk undersøkelse

• Vanligvis liten nytteverdi i forhold til å komme nærmere diagnose, men:– bilateral basal knatring vanlig ved IPF og andre idiopatiske

pneumonier samt asbestose, men uvanlig v/sarkoidose.

– clubbing peker sterkt i retning IPF eller DIP

– DPLD med cystisk komponent (LAM, PLCH) kan presentere med pneumothorax

Blodprøver

• Eosinofili: Churg-Strauss, eosinofil pneumoni

• Lymfopeni, forhøyet calcium og forhøyet ACE kan ses v/sarkoidose

• Revmaimmunologiske prøver:• ANA

• Sjøgrens, SLE

• ANCA

• cANCA – Wegeners granulomatose

• pANCA – Churg-Strauss

• RF, antiCCP

• Revmatoid arthritt

• Precipiterende antistoffer ved mistanke om hypersensitivitetspneumonitt

Radiologi

• Patologi på rtg thorax hos nesten alle med DPLD

• Nyttig for initial screening

• Lite spesifikt

• HRCT

• Patognomoniske funn for en rekke tilstander

• Viktigste diagnostiske verktøy innen DPLD

Sykdom Typiske HRCT funn

IPF Bilateral, hovedsakelig basal og subpleural retikulering

assosiert med traksjonsbronkiektasier og basal

honeycombing med minimale mattglassfortetninger.

NSIP Bilaterale, basale og symmetriske mattglassfortetninger.

Assosierte retikulære forandringer, men sjelden

honeycombing.

AIP Flekkvise konsoliderte fortetninger i deklive områder.

Flekkvise mattglassfortetninger med bronkial dilatasjon

og distorsjon av arkitektur.

Kryptogen organiserende

pneumoni (COP)

Konsoliderte infiltrat: ofte multifokale og ledsaget av

mattglassfortetninger.

Deskvamerende interstitiell

pneumoni (DIP)

Utbredte, flekkvise mattglassfortetninger med basal og

perifer predominans. Ofte også retikulære forandringer.

RBILD Centrilobulære noduli med flekkvise

mattglassforandringer og fortykkelse av perifere og

sentrale bronkialvegger. Ofte også tegn til centrilobulært

emfysem.

HP (akutt) Diffuse mattglassfortetninger. Det kan også være dårlig

definerte centrilobulære noduli og tegn til

mosaikkperfusjon.

HP (kronisk) Tegn til fibrose med retikulære forandringer,

traksjonsbronkiektasier og av og til honeycombing.

Fibroseforandringene er mer diffust distribuert uten

spesiell predominans. Ofte ledsaget av mosaikkmønster

og centrilobulære noduli.

Pulmonal LCH Multiple irregulære cyster med variabel veggtykkelse

hovedsakelig lokalisert i øvre og midtre felt. Interstitielle

noduli i tidlig stadium av sykdommen.

LAM Multiple tynnveggede cyster av variabel størrelse jevnt

distribuert i begge lungefelt.

Bronkoskopi og bronkoalveolær lavage

(BAL)• Viktig tilleggsundersøkelse til CT i diagnostikken av

interstitielle lungesykdommer.

• BAL gir informasjon om det cellulære miljøet i

alveolerommet:

• Lymfocytose (COP, sarkoidose, HP, LIP)

• Eosinofili (eosinofil lungesykdom, legemiddelindusert

lungesykdom)

• Gir ingen tilleggsinformasjon v/IPF eller CTD-relatert

NSIP, men gir mulighet for eksklusjon av diff. diagnoser

som HP og sarkoidose.

Histologiske undersøkelser

• Vevsprøve nødvendig dersom blodprøver, HRCT og BAL

ikke gir diagnose.

• Endobronkiale og transbronkiale biopsier:

• Lite vev, kun bronkialt og peribronkialt vev fås med i prøvene

• Høy diagnostisk gevinst v/sykdommer med peribronkial distribusjon

• Liten nytte v/diagnostikk av idiopatiske pneumonier

• For de fleste tilfeller av DPLD er det nødvendig med

kirurgisk biopsi

Kirurgisk biopsi

• VATS

• Ulemper:

• forbundet med betydelig morbiditet og mortalitet dersom dårlig

lungereserve

• Erkjennelse av at biopsi ikke er en sann ”gullstandard”

• Stor variasjon mellom patologer i hvilken diagnose som settes, ofte

knyttet usikkerhet til denne

• Ofte ikke nødvendig hvis klinikk kombinert med CT peker

sterkt i retning av spesifikk diagnose

• MEN gir verdifull tilleggsinformasjon i utvalgte tilfeller.

• Regnes nå, i likhet med HRCT, som en ”sølvstandard”

Lungefunksjonstesting

• Spiller liten rolle i diagnostikken, men gir viktige

utgangspunkt som kan brukes til å evaluere effekt av

behandling.

• Spirometri viser oftest restriktivt

ventilasjonsinnskrenkning, men ved noen tilstander ses

også obstruksjon.

• Gassdiffusjon er generelt nedsatt.

• 6 minutters gangtest:

• Kort gangdistanse forbundet med dårlig prognose

Hjerteundersøkelser

• Først og fremst for vurdering av pulmonal hypertensjon:

• Ekko

• Høyre hjertekateterisering

• Enkelte systemsykdommer kan gi myocardaffeksjon:

• MR

• PET

”The diagnosis of many of the DPLDs is best served by a

combined clinical-radiological-pathologic MDT meeting”

• Sjelden et klinisk funn eller en undersøkelse gir

diagnosen

• Histologisk lesjon og rtg funn kan være assosierte med

flere tilstander

• Anamnese og funn ved klinisk undersøkelse må

integreres med radiologiske (og evt histologiske) funn

• Innført ved vår avdeling fra begynnelsen av 2013

• Vanligvis x 1 pr mnd

• Tilstede lungelege, radiolog, revmatolog og patolog

Oppsummering

• Interstitielle lungesykdommer er en gruppe tilstander med

stor variasjon i prognoser og årsaker, men flere fellestrekk

ved klinisk presentasjon.

• Utviklingen av sykdomsspesifikk behandling, som f. eks.

Pirfenidon, har gjort det viktigere med tidlig og korrekt

diagnostikk.

• For mange av de interstitielle lungesykdommene mangler

en spesifikk diagnostisk test og diagnosen stilles da ut fra

en vurdering hvor man integrerer kliniske, radiologiske og

evt cytologiske/histologiske funn. Dette gjøres best ved at

man arbeider i tverrfaglige team med regelmessige møter

hvor diagnostikken gjennomgås.

UTREDNING OG

BEHANDLING AV IDIOPATISK

LUNGEFIBROSE (IPF)

Idiopatisk lungefibrose (IPF) kan være

vanskelig å skille fra andre tilstander

• IPF er en sjelden, men fatal lungesykdom, med lavere overlevelsesrate enn flere vanlige typer kreft

• Behandling finnes, og tidlig diagnostikk spiller en viktig rolle

• Det er viktig å identifisere pasienter som presenterer med klassiske tegn og symptomer tidlig slik at disse kan henvises videre til lungespesialist

Idiopatisk lungefibrose (IPF)

• Progredierende sykdom med median overlevelse på mellom 2,8 til 3,5 år fra diagnosetidspunkt

• Insidens 7,4-27,1 per 100 000, blitt mer vanlig siste 30 år

• Ukjent årsak, men antas å være forårsaket av aberrant aktivering av signalveier involvert i normal sårtilheling

• Klinikk:• Dyspnoe og tørrhoste er vanligste symptomer

• 2/3 menn

• >80% nåværende eller tidligere røykere

• Clubbing hos ca 50%

• Knatrelyder hos “alle“

• Respirasjonssvikt hos de fleste med tiden og over halvpartenutvikler sekundær pulmonal hypertensjon

IPF – Definisjon

• Kronisk, progredierende fibroserende interstitiell

pneumoni uten kjent årsak som først og fremst rammer

eldre voksne. Sykdommen er begrenset til lungene og

assosiert med det histopatologiske og/eller radiologiske

mønsteret UIP (usual interstitial pneumonia).

• Andre former for interstitiell pneumoni assosiert med UIP

mønster må ekskluderes for at diagnosen skal kunne

stilles.

Kilde: An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopathic Pulmonary

Fibrosis: Evidence-based Guidelines for Diagnosis and Management

Am J Respir Crit Care Med Vol 183. pp 788–824, 2011

Hva er UIP?

• Usual Interstitial Pneumonia –

• Et “mønster” på HR CT

• Et “patologisk” mønster i en biopsi

• Assosiert med flere sykdommer (RA, asbest)

• Hvis uten “assosiert” sykdom - IPF

• Ikke en sykdom per se

HRCT kriterier for UIP mønster

UIP Mulig UIP Inkonsistent med UIP

Subpleural, basal dominans Subpleural basal dominans Øvre eller midtre dominans

Peribronkovaskulær

dominans

Retikulære forandringer Retikulære forandringer Utbredte mattglass

forandringer

Honeycombing Uttalte mikronoduli

Fravær av funn listet som

inkonsistente med UIP

Avgrensbare cyster

Fravær av funn listet som

inkonsistente med UIP

Diffuse

mosaikkforandringer

Konsolidering i

bronkopulmonale

segment/lapp(er)

Diagnose

Mistenkt IPF

Identifiserbar årsak? Ikke IPFja

nei

HRCT

IPF

UIP

mulig UIP eller

inkonsistent med UIP

Kirurgisk biopsi

Ikke

UIP

UIP, mulig,

sannsynlig

Se tabell

DiagnoseHRCT / Histologi

HRCT Kirurgisk biopsi IPF?

UIP Ikke utført

UIP / Sannsynlig / Mulig

Ikke UIP

Ja

Ja

Nei

Mulig UIP

(mangler HC)

UIP / Sannsynlig

Mulig UIP

Ikke UIP

Ja

Sannsynlig*

Nei

Inkonsistent med UIP UIP

Alle andre

Mulig*

Nei

* Tverrfaglig diskusjon anbefalt

Prognose

• Median overlevelse 2-5 år

• IPF har dårligere prognose enn flere vanlige typer kreft

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

IPF Lung cancer (limitedSCLC)

Chronic myeloid leukaemia Prostate cancer Breast cancer

5-å

rs o

verl

ev

els

esra

te,

%

Sammenligning av 5 års overlevelsesrate for IPF og noen vanlige maligniteter

• Variabel sykdomsprogresjon

• Det er på diagnosetidspunkt umulig å forutse

sykdomsforløpet hos den enkelte pasient

Klinisk forløp ved IPF

IPF - behandling

• LTOT• Ingen etablert grense for

PaO2

• “Høy” PaO2 skadelig? (frieoksygen radikaler)

• Medikamenter:• Pirfenidon (Esbriet)

• TGFß hemmer

• Nintedanib (Ofev)• TKI

• Lungetransplantasjon

Pirfenidon

• 9 store kapsler per dag

• 300 000 NOK/år

• Kun studier på mild til moderat IPF

• UIP ved andre sykdommer??

• 1/3 får så store bivirkninger at de slutter med medisinen

• Kvalme, vekttap, ALAT

• Fotosensitivitet

• Ingen kur, dvs bremser fibrosedannelse,

stopper/reverserer den ikke

Hos hvem bør man mistenke IPF?

• Den typiske IPF pasient

• >45 år

• Røyker eller ex-røyker

• Mann > kvinne

• Anstrengelsesdyspnoe, varighet vanligvis > 6 mnd

• Tørr, uproduktiv hoste

• Komorbiditeter

• Pulmonal hypertensjon

• Gastroøsofageal reflux

• Emfysem

Henvisning til lungelege

• Pasienten bør henvises til lungelege dersom følgende er

tilstede:

• Økende dyspnoe ved anstrengelse > 3 mnd

• Tørrhoste > 3 mnd

• Basale inspiratoriske knatrelyder ved auskultasjon

• Alder > 45 år

Oppsummering

• Idiopatisk lungefibrose:

• progredierende, dødelig sykdom

• debuterer vanligvis med symptomer som åndenød og tørrhoste

• 2/3 av rammede er menn

• >45 år

• Nåværende eller tidligere røykere

• Inspiratoriske knatrelyder ved auskultasjon er et vanlig funn ved

klinisk undersøkelse

• Bør henvises snarlig til videre utredning ved mistanke om

IPF

• Mer info om IPF: www.diagnoseipf.com

Kasuistikk

• Mann, f. 1955.

• Aldri røyker.

• Familiær hyperkolesterolemi, behandles med Simvastatin.

• Regnskapsfører.

• Episoder med stikkende brystsmerter fra sommeren -09,

utredet hos kardiolog med normale funn.

• Tatt rtg thx hvor man så markerte hili og apikale fortetninger, derfor

supplert med CT som viste toppfibrose, subpleurale bullae og

uspesifikke infiltrater.

Radiologiske funn februar 2010

HRCT 250310

Utredning

• Lunge dagpost mars 2010:

• Blodprøver:

• autoimmun serologi negativ

• Normal alfa-1-antitrypsin

• Normal ACE

• Bronkoskopi:

• Transbronkiale biopsier uten granulomer eller annen patologi

• HRCT: Lungefibrose, subpleurale emfysemforandringer bilateralt

• Konklusjon i epikrise: Uspesifikk fibrose, videre

oppfølgning med polikliniske kontroller.

Lungefunksjon

Dato 08.03.10 13.07.10 01.12.10 27.07.11 21.02.12 09.10.12

FVC 4.36(80%) 4.27(79%) 4.56(85%) 4.17(77%) 4.15(78%) 4.08(76%)

FEV1 3.63(82%) 3.50(79%) 3.82(87%) 3.48(79%) 3.07(71%) 3.48(80%)

FEV1% 83 82 84 84 74 85

DLCO 6.1(56%) 6.3(57%) 5.9(54%) 5.7(52%) 5.5(51%) 5.2(48%)

TLC 6.38(83%) 6.18(80%) 6.84(89%) 5.96(77%) 6.91(90%) 7.08(92%)

RV 2.02(85%) 1.70(72%) 2.27(95%) 1.79(74%) 2.65(109%) 3.00(124%)

Økende residualvolum og fallende diffusjonskapasitet over tid.

Ny HRCT 091012

Tverrfaglig møte 110213

• Tilstede radiolog, revmatolog, patolog og 2 lungeleger.

• Ikke mulig å stille noen spesifikk diagnose basert på

radiologiske funn, betydelig progress av forandringer fra

mars 2010 til oktober 12.

• Konklusjon: Henvise til kirurgisk biopsi.

Kirurgisk biopsi tatt 070313

• Histologi: Kileresektater fra venstre lunge med fokalt uttalt

interstitiell fibrose, lett kronisk betennelse og

fibroblastfoci. Mønsteret vil passe med UIP.

Konklusjon

• Ny tverrfaglig diskusjon i etterkant av biopsi, konkludert

med mulig IPF, men er dette riktig diagnose?

• Senere diskutert med professor Poletti i Italia som mener de

aktuelle funn er uforenlige med IPF

• Søkt om dekning av behandling med Esbriet som

pasienten startet med ultimo mai 2013.

• Har også blitt vurdert ved Rikshospitalet, ikke kandidat for

lungetransplantasjon grunnet for god lungefunksjon.