UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS

FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS

ALESSANDRA NUNES LOUREIRO PREZOTTI

INDUÇÃO DE IMUNOTOLERÂNCIA EM PACIENTES ADULTOS COM

HEMOFILIA A E INIBIDOR

CAMPINAS

2016

ALESSANDRA NUNES LOUREIRO PREZOTTI

INDUÇÃO DE IMUNOTOLERÂNCIA EM PACIENTES ADULTOS COM

HEMOFILIA A E INIBIDOR

Dissertação apresentada à Faculdade de Ciências

Médicas da Universidade de Campinas como parte

dos requisitos exigidos para a obtenção do título de

Mestra em Ciências, área de concentração em Clínica

Médica.

ORIENTADORA: PROFA. DRA. MARGARETH CASTRO OZELO

ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO

FINAL DA DISSERTAÇÃO DEFENDIDA PELA

ALUNA ALESSANDRA NUNES LOUREIRO PREZOTTI,

E ORIENTADA PELA PROFA. DRA. MARGARETH CASTRO OZELO.

CAMPINAS

2016

BANCA EXAMINADORA DA DEFESA DE MESTRADO

ALESSANDRA NUNES LOUREIRO PREZOTTI

ORIENTADOR: PROFA. DRA. MARGARETH CASTRO OZELO

MEMBROS:

1. PROFA. DRA. MARGARETH CASTRO OZELO

2. PROFA. DRA. LUCIANA CORREA OLIVEIRA DE OLIVEIRA

3. PROFA. DRA. MARINA PEREIRA COLELLA

Programa de Pós-Graduação em Clínica Médica da Faculdade de Ciências

Médicas da Universidade Estadual de Campinas.

A ata de defesa com as respectivas assinaturas dos membros da banca

examinadora encontra-se no processo de vida acadêmica do aluno.

DATA DA DEFESA: 18/07/2016

DEDICATÓRIA

Dedico este trabalho ao meu esposo, José Antônio Prezotti, e aos meus filhos,

Pedro e André, que estiveram sempre ao meu lado, dando-me o apoio incondicional

em sua conclusão.

AGRADECIMENTOS

Agradeço a Deus pela inspiração e força, mesmo nos momentos mais difíceis, e pela

oportunidade de ter concluído este trabalho.

Ao meu marido, José Antônio Prezotti, que está presente em minha vida desde a

faculdade e sempre incentivou os meus sonhos e desafios.

Aos meus filhos, Pedro e André, que souberam conviver com a minha ausência em

muitos momentos importantes de suas vidas, compreendendo que o que eu estava

fazendo era um passo necessário para a minha vida acadêmica.

Aos meus pais, Diuzete e Aladim, que, apesar do pouco estudo de que dispunham,

mostraram a mim que o caminho para conseguir ter um futuro melhor era através do

estudo.

À minha irmã Dida e ao meu cunhado Carlos Alberto, que, através do meu primeiro

livro de história “Óculos para Luzia”, aos quatro anos de idade, mostraram-me o

mundo mágico da leitura e as suas possibilidades.

À minha irmã Rosa e ao meu cunhado João Antônio, que me abriram as portas de sua

casa, aos oito anos de idade, permitindo-memudar para a capital e continuar os meus

estudos.

Ao meu irmão Tony, por ter me dado os meus primeiros livros quando ingressei na

faculdade de medicina.

À toda minha família, em especial as minhas sobrinhas Beatriz e Tatiana, que foram

as motoristas dos meus filhos nesses anos de estudo em Campinas.

À minha sogra, Mara Penedo Prezotti, quetenho como segunda mãe, por todo o

suporte oferecido a mim durante esses anos de estudo.

À Dr.a Paula Ribeiro Villaça e ao Dr. Élbio D’Amico, meus eternos mestres, a quem

devo muito da minha formação na área de hemostasia.

Aos amigos do Hemocentro, pela ajuda nesse período de estudo, cuidando dos meus

pacientes nas minhas ausências quando estava em Campinas.

Aos amigos da Medquimheo, minha segunda família, que tanto me apoiaram nesta

jornada, cuidando também dos meus pacientes.

Aos amigos da Unicamp, do laboratório de hemostasia e da Unidade de Hemofilia,

pelo apoio nesses anos. Agradeço em especial ao Samuel de Souza Medina, que não

mediu esforços para me ajudar sempre que precisei.

Agradeço especialmente à Maria Orletti e ao seu esposo, Del Rey, por tantas idas e

vindas à sua casa para organização desta dissertação.

Agradeço à Claudia Fallabella, minha professora de inglês, companheira muito

importante nesta jornada acadêmica.

Aos meus amigos colaboradores deste trabalho, pela ajuda inestimável na coleta de

dados: Cláudia Lorenzato, Paula Ribeiro Villaça, Érika Okazaki, Andrea Oliveira

Gonçalves, Maria do Rosário Robertti, Luiz Ivando Pires, Samuel de Souza Medina e

Silmara Montalvão.

À minha orientadora, Prof.a Dr.a Margareth Castro Ozelo, pela confiança e pelos

incentivos frequentes em todos esses anos de trabalho. A sua dedicação extrema e

disponibilidade foram fundamentais para a construção de uma excelente parceria de

trabalho e uma amizade que espero perdurar por toda a vida.

RESUMO

Introdução: Uma das principais complicações associadas ao tratamento da hemofilia

A consiste no desenvolvimento de inibidores, que são anticorpos direcionados contra

o fator VIII infundido. O tratamento de eleição para pacientes com hemofilia e inibidor

é a imunotolerância (IT), que consiste na infusão do concentrado de fator deficiente,

na tentativa de dessensibilizar o paciente, com taxas de sucesso de aproximadamente

70%. A presença de inibidores de longa duração na população adulta tem sido

associada a uma menor chance de resposta à IT. No Brasil, a IT tornou-se disponível

apenas em 2011. Dessa forma, quase todos os pacientes com inibidores

permaneceram com essa complicação por muito tempo. Objetivos: a) descrever a

resposta ao tratamento de imunotolerância em pacientes adultos, com Hemofilia A e

inibidor nos diferentes centros de hemofilia no Brasil; b) determinar o custo-efetividade

da IT; c) analisar os episódios de sangramentos pré, durante e após a IT. Métodos:

estudo multicêntrico, observacional, retrospectivo e prospectivo, realizado entre maio

e novembro de 2015, em pacientes adultos, com hemofilia A e inibidor de alta resposta

(>5UB/mL), submetidos ao tratamento de IT pela primeira vez. Os dados demográficos

e clínicos foram coletados a partir dos prontuários e da avaliação clínica. O protocolo

de baixas doses foi inicialmente utilizado para todos (25-50UI/kg, 3 vezes por

semana), com diferentes concentrados de fator VIII derivados de plasma, contendo

ou não fator de von Willebrand, ou concentrado de Fator VIII recombinante.

Resultados: 56 pacientes adultos foram submetidos à IT no Brasil e, destes, 30 foram

incluídos neste estudo. Foram analisados a frequência de episódios de sangramento,

o consumo total de fatores de coagulação, incluindo concentrados de fator VIII e

agentes de bypass, nos 12 meses pré-IT, durante a IT e durante cada ano de

acompanhamento após a IT, bem como o custo desses produtos. A mediana de idade

ao início da IT foi de 33 anos (19-51), e a mediana do título de inibidor foi de 6,1UB/mL

(0,9-20,8). A mediana do pico histórico foi de 48UB/mL (5-590), com mediana de

tempo de presença de inibidor de 13 anos (5-22). Apresentaram sucesso completo à

IT 14 pacientes (46,6%) e sucesso parcial 9 (30%), com título de inibidor < 5UB/mL,

que não usam mais agentes de bypass. Do total, 23 pacientes (76,6%) interromperam

o uso de agentes de bypass em um período mediano de 2 meses (0 - 18 meses) após

o início da IT. Houve redução

significativa tanto da taxa anual de sangramento total (ABR) quanto da taxa anual de

sangramentos articulares (AJBR) entre todos pacientes, quando comparamos 12

meses pré-IT e durante a IT. Conclusão: O tratamento de IT em pacientes adultos é

viável para erradicação do inibidor, mesmo naqueles pacientes que apresentem

fatores de pior prognóstico. Observou-se uma redução significativa na mediana de

custo com fatores de coagulação, o que é importante, mesmo em países

desenvolvidos. Nossa análise apresenta uma contribuição para encorajar os

tratadores a indicar, sempre que possível, este tratamento aos pacientes adultos, com

hemofilia A e inibidor de alta resposta.

Palavras-chaves: hemofilia A; inibidor; imunotolerância

ABSTRACT

Introduction: Inhibitor to factor VIII (FVIII) development is the most important

complication of hemophilia A (HA) treatment, and consist in antibodies directed against

factor VIII infused. Immune tolerance induction (ITI) is the choice therapy to eradicate

these antibodies, with success rates of ~70%. The presence of long-lasting inhibitors

in adult HA population has been associated with poor ITI outcome. In Brazil, ITI

became available only in 2011. Thus, almost all inhibitors patients remained with this

complication for long time. Objectives: a) describe the response to treatment of

immune tolerance in adult patients with hemophilia A and inhibitors in different

hemophilia centers in Brazil. b) determine the cost effectiveness of ITI c) analyze the

episodes of bleeding pre, during and after it. Methods: multicenter, observational,

retrospective and prospective study conducted from May to November / 2015 in adult

patients with hemophilia A and inhibitor of high response (> 5BU.mL-1) submitted to

this treatment for the first time. Demographic and clinical data were collected from

medical records and clinical evaluation. The low dose protocol was initially used for all

(25-50UI / kg 3 times / week) with different plasma derived factor VIII concentrates,

containing or not von Willebrand containing factor or recombinant factor VIII

concentrate. Results: 56 patients underwent to ITI in Brazil, and among these patients,

30 were included in this study. We analyzed the frequency of bleeding episodes, the

total consumption of coagulation factors, including factor VIII concentrate and

bypassing agents in the 12 months pre ITI, during ITI and each year of follow-up after

IT and the cost of these products. The median age of ITI onset was 33 years (19-51),

and median inhibitor titer was 6.1BU.mL-1 (0.9-20.8). The median historical peak titre

was 48BU.mL-1 (5.5-590), with median history of inhibitor for 13 years (5-22). Fourteen

patients (46.6%) achieved complete response to ITI with median of 5.5 months (0.5-

27). Nine patients achieved partial success to ITI, with inhibitor titre

Collectively, these data support the indication of ITI to poor risk group defined by age and duration of inhibitor. This study indicated that ITI treatment in adult HA patients is clinically effective and cost-effective.

Key words: hemophilia A; inhibitor; Immune tolerance induction

LISTA DE FIGURAS

Figura 1: Classificação dos inibidores em hemofilia. 1 UB/mL é a quantidade de

anticorpo que neutraliza 50% da atividade coagulante do fator VIII ou fator IX

em 1mL de plasma normal. ................................................................................ 20

Figura 2: Mecanismo de desenvolvimento de inibidor a proteína FVIII. ................... 21

Figura 3: Representação esquemática da indução de tolerância imunológica. ........ 27

Figura 4: Avaliação das medianas das taxas anuais de sangramento (ABR e AJBR)

dos 30 pacientes submetidos à IT, conforme os períodos de tratamento (12

meses pré-IT, durante a IT e após a IT). ............................................................ 46

Figura 5: Avaliação das medianas das taxas anuais de sangramento (ABR e AJBR)

dos 14 pacientes que atingiram sucesso completo, conforme os períodos de

tratamento (12 meses pré-IT, durante a IT e após a IT). ................................... 47

Figura 6: Consumo dos fatores de coagulação, conforme os períodos de tratamento

(12 meses pré-IT, durante a IT e após IT). ......................................................... 48

Figura 7: Custo dos fatores de coagulação em cada período do tratamento, 12

meses pré-IT, durante a IT e após a IT nos 14 pacientes que atingiram sucesso

completo. ............................................................................................................ 49

Figura 8: Custo dos fatores de coagulação 12 meses pré-IT, durante a IT e após a

IT nos pacientes que atingiram sucesso completo e parcial até o momento do

fechamento do estudo. ....................................................................................... 50

Figura 9: Custo dos fatores de coagulação 12 meses pré-IT, durante a IT nos

pacientes que atingiram sucesso parcial até o momento do fechamento do

estudo. ............................................................................................................... 50

LISTA DE TABELAS

Tabela 1: Distribuição do número de pacientes estudados por Centro de Tratamento

de Hemofilia. ...................................................................................................... 38

Tabela 2: Dados demográficos dos 30 pacientes adultos com hemofilia A e

inibidores submetidos ao tratamento de IT pela primeira vez, incluídos neste

estudo. ............................................................................................................... 39

Tabela 3: Dados clínicos e laboratoriais dos 30 pacientes adultos com hemofilia A e

inibidores submetidos ao tratamento de IT pela primeira vez, incluídos neste

estudo. ............................................................................................................... 40

Tabela 4: Protocolo inicial e ajuste de dose do tratamento durante a IT .................. 41

Tabela 5: Avaliação da resposta ao tratamento de IT dos 30 pacientes incluídos ... 42

Tabela 6: Dados clínicos dos pacientes submetidos à IT de acordo com a resposta

ao tratamento ..................................................................................................... 44

Tabela 7: Fatores de risco de pior resposta ao tratamento de IT entre os pacientes

incluídos no estudo ............................................................................................ 45

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

ABR: Annualized Bleeding Rate

AJBR: Annualized Joint Bleeding Rate

CAA: célula apresentadora de antígeno

CCP: concentrado de complexo protrombínico

CCPa: concentrado de complexo protrombínico ativado

CTLA4: antígeno associado ao linfócito T citotóxico

BDD-rFVIII: concentrado de fator VIII recombinante depletado do domínio B

F8: gene do fator VIII

FVIII: fator VIII da coagulação

FIX: fator IX da coagulação

HCV: Vírus da Hepatite C

HIV: Vírus da Imunodeficiência adquirida

HBV: Vírus da Hepatite B

IgG: Imunoglobulina G

IT: tratamento de imunotolerância

I-ITI Study: Estudo Internacional de Indução da Imunotolerância

IITR: Registro Internacional de Indução de Imunotolerância

IL: interleucinas

INV1: inversão do íntron 1 do gene do fator VIII

INV22: inversão do íntron 22 do gene do fator VIII

MHC classe II: Complexo de Histocompatibilidade Maior classe II

NAITR: Registro Norte Americano de Indução de Imunotolerância

PUP: pacientes previamente não tratados

rFVIIa: fator VII recombinante ativado

SIDA: Síndrome da Imunodeficiência Adquirida

SIPPET: Survey of Inhibitors in Plasma-Products Exposed Toddlers

TNF-α: fator de necrose tumoral α

UB/mL: Unidade Bethesda por mililitro

SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO .................................................................................................... 17

1.1 A hemofilia......................................................................................................17

1.1.1 Avaliação clínica da hemofilia................................................................18

1.1.2 Complicações associadas à hemofilia....................................................18

1.2 Anticorpos inibitórios ao fator VIIII (inibidores)................................................19

1.2.1 Mecanismo de desenvolvimento de inibidor ao fator VIII ..................... 20

1.2.2 Fatores de risco para o desenvolvimento de inibidores ....................... 22

1.3 Tratamento e prevenção dos episódios hemorrágicos em pacientes com

hemofilia A e inibidor......................................................................................24

1.4 Tratamento de indução de imunotolerância (IT) ao fator VIII ....................... 26

1.4.1 Evolução dos registros de IT e preditores de

sucesso......................................................................................................27

1.4.2 Protocolos de Indução de Imunotolerância .......................................... 29

1.4.3 Imunotolerância em pacientes adultos com hemofilia A e inibidores de

alta resposta...............................................................................................31

2. OBJETIVOS ........................................................................................................ 33

2.1 Objetivo Geral ............................................................................................... 33

2.2 Objetivos específicos .................................................................................... 33

3. CASUÍSTICA E MÉTODOS ................................................................................ 34

3.1 Desenho do estudo ....................................................................................... 34

3.1.1 Considerações éticas ........................................................................... 34

3.2 Casuística ..................................................................................................... 34

3.3 Coleta e análise de dados ............................................................................. 35

3.4 Protocolo de imunotolerância utilizado e definições de resultado ................. 36

3.5 Análise estatística ......................................................................................... 36

4. RESULTADOS ................................................................................................... 38

4.1 Características da amostra ........................................................................... 38

4.2 Protocolo de IT e tratamentos com agentes de bypass ............................... 40

4.3 Resposta ao tratamento de IT ....................................................................... 40

4.4 Avaliação da ocorrência dos episódios hemorrágicos em cada fase do

tratamento ..................................................................................................... 46

4.4.1 Consumo de fatores de agentes de bypass e concentrado FVIII......... 47

4.4.2 Custo do tratamento de IT ................................................................... 48

5. DISCUSSÃO ....................................................................................................... 50

6. CONCLUSÃO ..................................................................................................... 59

7. REFERÊNCIAS .................................................................................................. 60

8. ANEXOS ............................................................................................................. 65

17

1. INTRODUÇÃO

1.1 A hemofilia

A hemofilia é uma doença hemorrágica hereditária ligada ao cromossomo X

caracterizada pela deficiência ou anormalidade da atividade coagulante dos fatores

VIII (hemofilia A) ou IX (hemofilia B). As hemofilias A e B ocorrem em cerca de

1:10.000 e 1:40.000 nascimentos de crianças do sexo masculino, respectivamente,

não apresentando variação racial ou étnica. A hemofilia A é mais frequente e

representa cerca de 80% dos casos (1).

Do ponto de vista clínico, as hemofilias A e B são semelhantes e dependem

diretamente da atividade coagulante residual do fator, sendo caracterizadas por

sangramentos intra-articulares (hermatroses), hemorragias musculares ou em outros

tecidos ou cavidades. A gravidade da hemofilia é definida pelo nível residual de

atividade coagulante no plasma do fator VIII (FVIII:C) ou fator IX (FIX:C), em que

indivíduos com hemofilia grave têm < 0,01 UI/dL (< 1% do valor da normalidade),

moderada 0,01 a 0,05 UI/dL (1% a 5% do valor da normalidade) e leve >0,05 e 5% e

18

1.1.1 Avaliação clínica da hemofilia

Atualmente é frequente a utilização na avaliação clínica das hemofilias as taxas anuais

de sangramentos totais (em inglês, conhecida como Annualized Bleeding Rate, ABR)

e taxas anuais de sangramentos articulares (em inglês, conhecida como Annualized

Joint Bleeding Rate, AJBR) como medidas para mensurar a quantidade de

sangramentos que esses pacientes apresentam em um intervalo de 12 meses.São

utilizadas amplamente para refletir a frequência dos episódios hemorrágicos e como

marcadores de eficácia na avaliação de tratamentos ou gravidade do fenótipo clínico

(4).

A taxa anual de sangramentos totais (ABR) é calculada a partir do número de

sangramentos observados, divididos pelo número de dias da observação (ou dias de

seguimento do paciente) multiplicado por 365. No caso da taxa anual de

sangramentos articulares (AJBR), o cálculo é o mesmo, masconsideram-se apenas

os sangramentos articulares (5).

Devido à variação de tempo para o desenvolvimento de artropatia e a limitação do

diagnóstico precoce do dano articular, ABR e AJBR são considerados importantes

parâmetros clínicos para ajustar os regimes de tratamento (6).

1.1.2 Complicações associadas à hemofilia

Além das complicações hemorrágicas agudas, os pacientes com hemofilia sofrem

especialmente de três tipos de complicações crônicas: a) as artropatias em

decorrência dos sangramentos intra-articulares recorrentes com desenvolvimento de

articulação alvo (três sangramentos numa mesma articulação em um intervalo de seis

meses); b) as doenças infecciosas transmitidas por derivados do sangue, incluindo

SIDA e hepatite C; c) o desenvolvimento de anticorpos capazes de inibir a função

coagulante do FVIII ou FIX (inibidores) (1).

Devido às frequentes transfusões de sangue e hemocomponentes, muitos dos

pacientes com hemofilia foram contaminados com o vírus das hepatites B (HBV), o

19

vírus da hepatite C (HCV) e o vírus da imunodeficiência humana (HIV), entre as

décadas de 1970 e 1990. Os concentrados de fatores derivados de plasma humano,

submetidos a processos de inativação viral, e os produtos obtidos por recombinação

genética, disponibilizados a partir do início da década de 90, reestabeleceram um

significativo aumento na expectativa de vida desses pacientes. Sendo assim, os

pacientes com hemofilia que não foram infectados pelo HIV apresentam hoje uma

expectativa de vida próxima à normal (7).

Atualmente grande parte dos países desenvolvidos utiliza exclusivamente produtos

recombinantes para o tratamento da hemofilia, considerados mais seguros. No

entanto, essa terapia está associada a altos custos, tornando sua utilização ainda

bastante limitada em países em desenvolvimento (1).

Apesar do grande avanço do tratamento para a hemofilia, mesmo os pacientes que

recebem tratamento padrão ouro estão sob risco de uma das principais complicações

associadas à terapia de reposição, que consiste no desenvolvimento de inibidores.

Esses são anticorpos da classe IgG direcionados contra os fatores VIII e IX infundidos

(aloanticorpos). Neste caso, os pacientes acometidos passam a não responder à

infusão do fator deficiente e apresentam episódios hemorrágicos de difícil controle,

com aumento da morbidade e mortalidade (8).

1.2 Anticorpos inibitórios ao fator VIIII (inibidores)

Uma das maiores limitações da terapia de reposição na hemofilia é o desenvolvimento

de anticorpos inibitórios da atividade coagulante do fator VIII ou fator IX, denominados

inibidores. Os pacientes que desenvolvem inibidor apresentam uma resposta

hemostática ineficaz à terapia de reposição com os concentrados de fator deficientes.

De acordo com dados epidemiológicos internacionais, os inibidores apresentam uma

incidência cumulativa de aproximadamente 20% a 35% dos pacientes com hemofilia

A grave, sendo a prevalência de cerca de 10% a 12%. Entre os casos de hemofilia B

grave a incidência é de cerca de 5% a 7,5% e a prevalência de 1% a 3% (9).

Os inibidores são classificados em inibidores de baixa resposta, quando o título do

inibidor permanece abaixo de 5 UB/mL (unidades Bethesda por mililitro de plasma),

20

mesmo após a exposição ao concentrado de fator VIII. Os inibidores de alta resposta

são aqueles que atingem níveis superiores a 5 UB/mL, de forma persistente ou quando

são expostos novamente ao concentrado do fator VIII (10-12). A figura 1 representa o

resultado dos inibidores em relação ao estímulo antigênico ao concentrado de fator

VIII.

Figura 1. Classificação dos inibidores em hemofilia. 1 UB/mL é a quantidade de anticorpo que

neutraliza 50% do da atividade coagulante do fator VIII ou fator IX em 1mL de plasma normal.

= infusão.

1.2.1 Mecanismo de desenvolvimento de inibidor ao fator FVIII

A resposta imune primária ao fator VIII em seres humanos ocorre no baço e no fígado.

No baço, a zona marginal esplênica possui grande quantidade de célula dendríticas

que têm a capacidade de reconhecer o antígeno, ou seja, células apresentadoras de

antígenos (CAA). A proteína do fator VIII sofre endocitose pelas células dendríticas e

então é processada em peptídeos de 9-14 aminoácidos. As células dendríticas, aqui

CAA, apresentam esses peptídeos aos linfócitos T CD4+ via complexo maior de

histocompatibilidade classe II (MHC classe II). O reconhecimento do peptídeo pelas

células T requer a interação dos receptores específicos de células T (TCR) e de sinais

co-estimulatórios (CD40 e CD40 ligante), CD80/86 e CD28. Em resposta ao antígeno,

os linfócitos T ativados liberam citocinas e expressam moléculas de superfície (CD30,

21

CD28, CD40L), que interagem com as moléculas de superfície correspondentes

(CD30L, CD80/86, CD40) dos linfócitos B. Isso faz com que ocorra a ativação e

diferenciação dos linfócitos B em plasmócitos produtoresde anticorpos antifatorVIII e

em células B de memória (13). A figura 2 ilustra o mecanismo de desenvolvimento do

inibidor.

Cerca de 74% de todos os inibidores desenvolvem-se antes dos 10 anos de idade, e

53% destessão de alto título (ou alta resposta), ou seja, título ≥ 5 UB/mL. Os pacientes

com inibidores de alto título necessitam de tratamento com agentes de bypass para o

controle das hemorragias e o uso desses produtos acarreta um aumento considerável

no custo final do tratamento em cerca de três até cinco vezes mais. Além disso, os

produtos são menos eficazes no controle da hemostasia, aumentando a morbidade e

mortalidade dos pacientes com inibidores (14).

Figura 2: Mecanismo de desenvolvimento de inibidor a proteína FVIII. Mecanismo de ativação de células B mediadas por células T auxiliares para a produção de anticorpos: a proteína do Fator VIII é endocitada pelas células apresentadoras de antígenos (CAA cor laranja), que processa em peptídios e apresenta aos linfócitos TCD4+ via MHC de classe II. O reconhecimento do peptídeo pelas células T requer a interação dos receptores específicos das células T (TCR) e de sinais co-estimulatórios (CD40 e CD40 ligante), (CD80/86 e CD28). Em resposta ao antígeno, os linfócitos T ativados liberam citocinas e expressam moléculas de superfície (CD30, CD28, CD40L) que interagem com as proteínas de superfície correspondentes (CD30 ligante, CD80/86, CD40) dos linfócitos B. Isso faz com que haja ativação e diferenciação dos linfócitos B em plasmócitos produtores de anticorpos anti-FVIII e em células B de memória. Fonte: Adaptado de J. OLDENBURG and A. PAVLOVA, 2006.

22

1.2.2 Fatores de risco para o desenvolvimento de inibidores

O desenvolvimento dos inibidores é um processo complexo e envolve fatores

extrinsicos, fatores genéticos e relacionados ao tratamento.

Entre os fatores extrínsicos, a intensidade do tratamento parece ser o fator que tem

maior impacto no desenvolvimento de inibidor. A vacinação e infecção foram

analisadas como fatores de risco, porém as evidências encontradas foram fracas e

parecem não ter papel relevante (18).

Entre os fatores genéticos, são descritos a etinicidade, história familiar de inibidor e o

tipo de mutação do gene do fator VIII. De fato, no caso da hemofilia A, pacientes com

mutações consideradas de alto risco para o desenvolvimento de inibidores

apresentam de 7 a 10 vezes maior risco de desenvolverem inibidor, quando

comparados com pacientes com mutações consideradas de baixo risco. As mutações

consideradas de alto risco são as inversões do íntron 22 (INV22) e íntron 1 (INV1) do

gene do fator VIII, grandes deleções, mutações nonsense, pequenas inserções ou

deleções fora de regiões com repetição de nucleotídeos A e mutações de ponto nos

domínios A2, C1 e C2 (15). As mutações com baixo risco são as do tipo splice

alternativo, pequenas inserções ou deleções em regiões de repetições A e mutações

de ponto nos demais domínios do gene do fator VIII (13, 16).

Entretanto, discordâncias para o desenvolvimento de inibidor em pacientes com e sem

INV22 do gene do fator VIII, forneceram evidências que outros fatores genéticos e não

genéticos podem estar envolvidos (10). Estudos sugerem que polimorfismos em

genes imunorregulatórios como de algumas interleucinas (IL) e outras proteínas

envolvidas na resposta imune, como antígeno associado ao linfócito T citotóxico

(CTLA4) e fator de necrose tumoral α (TNF-α), podem estar associados com riscos

alterados para o desenvolvimento ou não de inibidores (17-23). Mais recentemente foi

descrito que não apenas as mutações, mas a presença de determinados

polimorfismos e os haplótipos relacionados no gene do fator VIII podem estar

relacionados ao maior risco de inibidor em negros norte-americanos (24). No entanto,

23

em nossa avaliação de 148 pacientes brasileiros com hemofilia A grave, embora a

presença de inibidor fosse maior entre negros, isso não estava relacionado aos

mesmos haplótipos descritos entre norte-americanos (25).

Entre os fatores relacionados ao tratamento, estão relacionados a idade ao primeiro

tratamento, o número de dias de exposição e o tipo de concentrado de fator utilizado

no tratamento. A idade ao primeiro tratamento quando comparados os grupos de

pacientes com

24

Com relação à troca de um produto contendo fator VIII por outro, foi publicado um

estudo realizado com dados de registros de 574 pacientes com hemofilia A grave que

mostrou que a troca entre diferentes produtos contendo fator VIII não foi associada

com o risco de desenvolvimento de inibidor (30).

Recentemente, o estudo SIPPET (Survey of Inhibitors in Plasma-Products Exposed

Toddlers), incluindo 303 pacientes com hemofilia A evidenciou um aumento do risco

do desenvolvimento de inibidores nos pacientes previamente não tratados (PUP) que

utilizaram concentrado de fator VIII recombinante, quando comparados aos que

utilizaram concentrado de fator VIII derivado de plasma (incidência cumulativa de

44,5% vs. 26,7%, respectivamente) (31). Uma publicação do grupo holandês em uma

coorte de 926 pacientes evidenciou que houve aumento no diagnóstico de inibidores

nos últimos 20 anos de seguimento desses pacientes (19,5% na década de 1990,

quando comparados com 30,9% na década de 2000), porém às custas de inibidores

de baixo título e não houve correlação com o tipo de concentrado de fator utilizado

(32).

1.3 Tratamento e prevenção dos episódios hemorrágicos em pacientes

com hemofilia A e inibidor

Nos pacientes com inibidores de baixa resposta (o tit́ulo de inibidor mantém niv́eis

persistentemente ≤ 5 UB/mL, apesar de constantes/repetidos estiḿulos com o fator

deficiente), o tratamento dos sangramentos é feito com o próprio fator deficiente,

usando uma dose maior, suficiente para neutralizar os inibidores circulantes e para

controlar o episódio hemorrágico (1).

Para os pacientes com inibidores de alto título (≥ 5 UB/mL), devido à uma resposta

hemostática ineficaz à terapia de reposição com os concentrados do fator deficiente,

faz-se necessário o uso de agentes de bypass para controlar os episódios

hemorrágicos (1, 8).

Os agentes de bypass disponíveis para o tratamento são o concentrado de complexo

protrombínico parcialmente ativado (CCPa) e o concentrado de fator VII ativado

25

recombinante (rFVIIa). O uso desses produtos acarreta um aumento considerável no

custo final do tratamento em cerca de três a cinco vezes. Além disso, os produtos são

menos eficazes no controle da hemostasia (taxa de eficácia similar de 80% em ambos

os produtos), aumentando a morbidade e mortalidade dos pacientes com inibidores

(14).

Dois grandes desafios em tratar pacientes com inibidor de alta resposta são: a)

predizer a qual agente de bypass o paciente vai responder; b) o tratamento do

paciente que tem uma resposta hemostática insatisfatória a ambos os produtos (8,

33).

Não há disponível nenhum teste laboratorial para predizer a resposta ao agente de

bypass que possa ser utilizado para orientar o tratamento em caso de sangramentos.

O quadro clínico é o único parâmetro utilizado para definir se será necessário um

aumento da dose do agente usado ou a troca do produto, em caso de uma resposta

hemostática ineficaz (8).

A prevenção dos episódios hemorrágicos na hemofilia pode ser obtida por meio do

tratamento profilático. A profilaxia em pacientes com hemofilia sem inibidor é capaz

de reduzir sangramentos, mesmo na presença de dano articular preexistente; tem se

aumentado, então, o interesse em relação à profilaxia com agentes de bypass para

prevenir sangramentos em pacientes com inibidor (34).

Embora a profilaxia com agentes de bypass possa reduzir a frequência de

sangramentos e melhorar a qualidade de vida, os pacientes com inibidor continuam

apresentando sangramentos com maior frequência do que aqueles pacientes que

estão em profilaxia e não apresentam inibidor. O sucesso limitado da profilaxia em

pacientes com hemofilia e inibidor de alta resposta evidencia a necessidade de novas

abordagens terapêuticas para prevenir episódios de sangramento, que sejam efetivas

e fáceis de administrar.

26

1.4 Tratamento de indução de imunotolerância (IT) ao fator VIII

O tratamento de eleição para pacientes com hemofilia A e inibidor de alta resposta é

a imunotolerância (IT), que consiste na infusão diária ou em dias alternados do

concentrado de fator deficiente, na tentativa de dessensibilizar o paciente. De acordo

com estudos de vários grupos, a IT é capaz de erradicar os inibidores na hemofilia A

em 60% a 80% dos casos tratados (35).

A primeira descrição a respeito do tratamento de IT data do ano de 1976, quando foi

utilizado o concentrado de fator VIII associado ao concentrado de complexo

protrombínico (CCP) para controle da hemorragia em uma criança de umano e meio

de idade, com títulos de inibidores acima de 500 UB/mL, com um sangramento de

difícil controle em ombro, braço e hemitórax à direita (36). Devido à gravidade do

sangramento, esse regime foi utilizado duas vezes ao dia e o quadro clínico foi

controlado. Após três semanas, o paciente teve alta hospitalar e o título do inibidor

havia caído para cerca de 40 UB/mL. Foi decidido então manter o protocolo que estava

sendo utilizado, com negativação do inibidor e posterior normalização da meia vida do

fator VIII. Baseado nessa experiência acidental, esse procedimento passou a ser

avaliado em outros pacientes também com inibidores de alto título, que decresceram

após algumas semanas de tratamento. A definição do esquema de doses para o

tratamento de IT demorou cerca de dois anos para ser estabelecido a partir desse

evento inicial (Protocolo de Bonn) e ainda é utilizado nos dias de hoje em diversos

serviços(36, 37).

O tratamento de IT consiste na infusão regular do concentrado de fator deficiente, na

tentativa de induzir a tolerância imune periférica, porém seu mecanismo de ação ainda

não é totalmente elucidado. Em modelo animal doses elevadas de fator VIII levaram

à diminuição da diferenciação das células B de memória em plasmócitos produtores

de anticorpos inibidores, independente da ação do linfócito T (38).

O racional do tratamento de IT é que a exposição ininterrupta ao concentrado de fator

VIII por longos períodos de tempo pode levar ao desaparecimento dos aloanticorpos

neutralizadores (inibidores). Com as infusões frequentes do concentrado de fator VIII

27

na IT, apesar dos níveis do antígeno do fator VIII estarem elevados, não se observa a

atividade dele, que é neutralizado pelos inibidores. A partir do momento em que ocorre

a queda do título do inibidor, a atividade do fator VIII aumenta. Quando é atingido o

sucesso completo ou parcial à IT, as infusões são espaçadas e a dose da infusão do

concentrado de fator VIII é reduzida para a dose do regime de profilaxia. (Figura 3)

Figura 3: Representação esquemática da indução de tolerância imunológica.Com as infusões

frequentes do concentrado de fator VIII na IT, apesar do nível do antígeno do FVIII estar elevado, não

se observa a atividade dele, que é neutralizado pelos inibidores. A partir do momento em que ocorre a

queda do título do inibidor, aumenta a atividade do FVIII. Quando é atingido o sucesso completo ou

parcial à IT, as infusões são espaçadas e as doses reduzidas para o regime de profilaxia. Adaptado de

Arruda, JTH, 2016.

1.4.1 Evolução dos registros de Indução de Imunotolerância e preditores de

sucesso

Desde a primeira descrição do sucesso da erradicação do inibidor em pacientes com

hemofilia A com protocolo que associava altas doses de fator VIII ao complexo

protrombínico ativado, diversos protocolos para a indução da IT foram publicados (39).

No Registro Internacional de Indução de Imunotolerância (IITR), do qual participaram

50 centros de hemofilia em todo o mundo, foram analisados dados retrospectivos de

314 pacientes. Foi feita uma análise dos preditores de sucesso para a IT e foram

identificados o pico do inibidor pré-IT 200 UI/kg/dia durante a IT. A idade ao inicio da IT, o pico histórico do inibidor

e o intervalo entre o diagnóstico do inibidor e o início da IT foram considerados

preditores de sucesso apenas na análise univariada. Embora, na análise multivariada,

o tempo entre o diagnóstico do inibidor e o início da IT não tenha sido significativo, os

28

pacientes que iniciaram a IT com menos de cinco anos do diagnóstico apresentaram

taxa de sucesso superior a 70% (40).

O Registro Norte Americano (NAITR) foi desenvolvido em 1992 para analisar os

pacientes submetidos à IT nos Estados Unidos e Canadá com o objetivo de identificar

os regimes de tratamentos utilizados, resultados do tratamento, potenciais preditores

de sucesso e complicações da terapia. Foram analisados 188 pacientes que foram

submetidos ao tratamento de IT. Como preditores de sucesso foram encontrados o

pico pré-IT

29

Tradicionalmente, a presença de um inibidor de longa data na população adulta tem

sido associada auma menor chance de resposta à IT (45). Existem estudos que

descrevem que a IT tem melhor taxa de sucesso quando realizada na infância e em

até cinco anos após a detecção de inibidor, entretanto o tempo de permanência do

inibidor (acima de cincoanos no IITR e doisanos no I-ITI Study) é controverso em

relação a ser critério de pior prognóstico de resposta à IT (40, 44).

O tratamento de IT pode durar vários meses, ou até anos, e as limitações estão

relacionadas ao alto custo e a necessidade de infusões endovenosas frequentes, o

que pode representar um problema, sobretudo para as crianças. Além disso, não há

garantia de sucesso para todos os casos (8, 44-46).

Entretanto, após a erradicação do inibidor, o paciente pode retomar o tratamento com

o concentrado de fator deficiente, que é mais eficaz no controle das hemorragias do

que os agentes de bypass, reduzindo dessa forma a morbidade e mortalidade

relacionadas à presença do inibidor.

No Brasil, à semelhança de outros países com recursos limitados, existe

acessibilidade restrita ao concentrado de fator, e isso reduz a possibilidade de

realização da IT. Consequentemente, quase todos os pacientes que desenvolveram

inibidores permaneceram com essa complicação por um longo tempo. Somente a

partir de 2011, com o aumento da quantidade de concentrados de fator disponível no

país, tem sido possível assegurar tanto a profilaxia a longo prazo, como a IT.

1.4.2 Protocolos de Indução de Imunotolerância

Os protocolos de IT podem ser divididos em protocolos de altas doses (Protocolo de

Bonn e Protocolo de Mälmo) e os protocolos de baixas doses (Protocolo Holandês).

O protocolo de Bonn atual utiliza doses diárias de concentrado de fator VIII de 100 a

150 UI/kg/dose,duas vezes ao dia, tendo como uma das principais limitações, além

30

de seu alto custo, a necessidade de acesso venoso que suporte duas administrações

intravenosas diárias(36).

O protocolo de Mälmo (protocolo Sueco) inclui a imunoadsorção, ciclofosfamida, uso

de concentrado de fator VIII em altas doses e imunoglobulina endovenosa. Apresenta

altas taxas de sucesso em pacientes com títulos intermediários e altos, geralmente

dentro de um mês de tratamento(47). Pela necessidade de internação hospitalar e à

utilização de imunossupressores, esse protocolo não é mais utilizado nos dias atuais.

O protocolo de imunotolerância com uso de concentrado de fator VIII em baixas doses

(25 UI/kg em dias alternados) foi iniciado na Holanda em 1981. Os pacientes que

apresentavam inibidores contra o fator VIII confirmados eram imediatamente

submetidos à IT, bem como àqueles que já apresentavam inibidor contra o fator VIII e

não puderam ser tratados anteriormente. A dose utilizada foi de 25 UI/Kg em dias

alternados ou três vezes por semana, e, quando a recuperação do fator VIII se

normalizava, a dose do concentrado de fator VIII era reduzida gradativamente para

10-15 UI/Kg em regime de profilaxia. A definição de sucesso nesse protocolo era

títulos de inibidor < 2 UB/mL, com uma recuperação do fator VIII acima de 50%, meia

vida do fator VIII > 6 horas e ausência de resposta anamnéstica após a infusão do

concentrado de FVIII (48). A taxa de sucesso foi de 87% e a mediana de tempo para

atingi-lo foi de 1 ano (0,5 a 28 meses). Em todos os pacientes houve redução dos

episódios de sangramentos. Os pacientes com título de inibidor menor que 40 UB/mL

e que desenvolveram inibidor em idades mais precoces (< 2,5 anos de idade)

responderam mais rápido (48, 49). Os resultados desse protocolo de baixas doses foi

similar aos encontrados em diversos estudos utilizando protocolo de altas doses, com

significativa redução de custo com o tratamento (custo estimado de US$ 5.000,00 por

kg/ano) (48).

O protocolo de IT adotado no Brasil foi implantado em 2011 pelo Ministério da Saúde,

utilizando o regime de baixas doses de concentrado de fator VIII (50 UI/kg/3x semana),

por um período máximo de 33 meses. Inicialmente, o concentrado de fator utilizado

para a realização da IT foi o concentrado de fator VIII contendo fator de von

Willebrand, já que os nossos pacientes apresentavam menor chance de resposta à

IT. Desde a introdução do concentrado de fator VIII recombinante no nosso país, para

31

ser usado em pacientes com menos de 30 anos de idade, a IT passou a ser realizada

com o fator que o paciente vinha usando. A definição de sucesso completo nesse

protocolo é inibidor < 0,6 UB/mL, por 2 vezes consecutivas, com recuperação do fator

VIII > 66%, meia vida do fator VIII > 6 horas e ausência de resposta anamnéstica após

a infusão do concentrado de fator VIII. O sucesso parcial foi definido como título do

inibidor

32

Existem poucos relatos na literatura a respeito da IT nesse grupo de pacientes e o

custo efetividade desse tratamento. Devido ao aumento da expectativa de vida, a

necessidade de realização de procedimentos ortopédicos e comorbidades que

aumentam o risco hemorrágico, cada vez mais esse assunto tem sido debatido na

comunidade envolvida com o tratamento de pacientes com hemofilia, já que a

erradicação dos inibidores facilita o manejo do risco de sangramento e os desafios

relacionados à idade.

33

2. OBJETIVOS

2.1 Objetivo Geral

Descrever a resposta ao tratamento de imunotolerância em pacientes adultos (com

18 anos ou mais) com hemofilia A e inibidor de alta resposta nos diferentes centros

de hemofilia no Brasil.

2.2 Objetivos específicos

a) Determinar o custo-efetividade desse tratamento, considerando a

necessidade de profilaxia com agentes de bypass, pré-IT e durante a IT, e o

custo do concentrado de fator VIII utilizado para a realização da IT em pacientes

adultos com hemofilia A e inibidor de alta resposta.

b) Analisar a frequência dos episódios hemorrágicos ocorridos nos

períodos pré, durante e após a IT nesse grupo de pacientes.

34

3. CASUÍSTICA E MÉTODOS

3.1 Desenho do estudo

Trata-se de um estudo multicêntrico, observacional, com uma análise retrospectiva e

prospectiva de dados sóciodemográficos, clínicos e laboratoriais dos pacientes

adultos (18 anos ou mais) com hemofilia A e inibidores de alta resposta, submetidos

ao tratamento de IT pela primeira vez.

Foram convidados via email diversos centros de tratamento de hemofilia do Brasil.

Participaram deste estudo sete centros: Hemocentro da Unicamp, Campinas, SP

(centro coordenador); Centro de Hemoterapia e Hematologia do Espírito Santo

(Hemoes), Vitória, ES; Hemocentro do Paraná (Hemepar), Curitiba, PR; Hemocentro

de Belo Horizonte, Fundação Hemominas, Belo Horizonte, MG; Hospital das Clínicas

da Faculdade de Medicina da USP-SP, São Paulo, SP; Centro de Hematologia e

Hemoterapia do Ceará (Hemoce), Forataleza, CE; Hemocentro de Goiás (Hemogo),

Goiania, GO.

3.1.1 Considerações éticas

Esta pesquisa foi realizada de acordo com as recomendações da Resolução nº 196,

de 10 de outubro de 1996, do Conselho Nacional de Saúde para pesquisa científica

em seres humanos, aprovada pelos Conselhos de Ética em Pesquisa dos centros

participantes. Aprovado por meiodo Parecer do Comitê de Ética em Pesquisa (CEP)

da Unicamp número 1.072.058 de 14/05/2015 (ANEXO A). Foi solicitada a assinatura

do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) de todos os pacientes

incluídos no estudo (ANEXO B).

3.2 Casuística

Foram considerados critérios de inclusão para este estudo pacientes adultos (≥ 18

anos de idade) com hemofilia A grave com inibidor de alta reposta (título do inibidor ≥

5 UB/mL e resposta anamnéstica ao fator VIII), com necessidade do uso de agentes

35

de bypass para o controle de sangramentos, submetidos ao tratamento de IT pela

primeira vez.

3.3 Coleta e análise de dados

Os dados dos pacientes foram coletados entre maio e novembro de 2015, a partir de

prontuários e da avaliação clínica. Esses dados foram enviados pelos pesquisadores

responsáveis de cada centro em formato de tabela, via email. Os dados demográficos

e clínicos incluíram: etnia, data de nascimento, a gravidade da hemofilia A, o genótipo

do fator VIII (F8) disponível, fatores de risco para o desenvolvimento do inibidor,

história familiar de inibidor, idade à detecção do primeiro inibidor, pico histórico do

inibidor antes da IT, título do inibidor pré-IT e durante a IT, idade em que a IT foi

iniciada, tempo entre a detecção do primeiro inibidor e o início da IT.

Os exames de dosagem de fator VIII e quantificação do inibidor foram realizados nos

laboratórios dos respectivos centros, enquanto que os exames de genotipagem foram

realizados na Unicamp, quando as amostras estavam disponíveis, após

consentimento do mesmo.

Foi incluída para avaliação clínica a frequência de episódios de sangramento baseada

na taxa anual de sangramentos totais (ABR) e na taxa anual de sangramento articular

(AJBR), considerando-se os dados observados nos 12 meses anteriores ao início da

IT, durante o período de tratamento da IT e durante cada ano de acompanhamento

após a IT.

Considerando-se os períodos 12 meses pré-IT, durante a IT e cada ano de seguimento

após a IT, foi realizado o levantamento do consumo total de fatores de coagulação,

incluindo concentrados de fator VIII e agentes de bypass.

Baseado nos dados de consumo de cada um dos produtos pró-coagulantes

considerando cada período do tratamento, estimou-se o custo do tratamento referente

aos fatores de coagulação, com base no preço pago pelo Ministério da Saúde na

última compra em 2015: US$ 0,1799 por UI (unidade internacional) de fator VIII

36

derivado do plasma contendo fator de von Willebrand (Octavi® SDOptimum;

Octapharma, Viena, Áustria); US$ 0,35 por UI de concentrado de fator VIII

recombinante (Advate®, Baxalta, Deerfield, IL, EUA); US$ 0,707 por UI de

concentrado de complexo protrombínico ativado (CCPa) (FEIBA®, Baxalta, Deerfield,

IL, EUA), e US$ 0,639 por micrograma de fator VII recombinante ativado (rFVIIa)

(NovoSeven, Novo Nordisk, Bagsvaerd, Dinamarca).

3.4 Protocolo de imunotolerância utilizado e definições de resultado

Todos os pacientes utilizaram como protocolo inicial de IT, um regime de baixa dose

de concentrado de fator VIII (25 a 50 UI/kg, três vezes por semana), com diferentes

concentrados de fator VIII derivados de plasma, contendo ou não fator de von

Willebrand, ou concentrado de fator VIII recombinante somente. Após 2011 todos os

pacientes incluidos neste estudo utilizaram o protocolo brasileiro de IT. Os critérios de

aumento de dose foram definidos com base neste protocolo, descritos previamente.

Os resultados da IT foram definidos de acordo com os critérios apresentados no

Consenso Internacional de ITI (45) e no protocolo brasileiro de IT, como se segue: (i)

sucesso completo, definido como inibidor não detectável (título < 0,6 UB/mL),

recuperação do fator VIII > 66% dos valores esperados, uma meia-vida do fator VIII >

6 horas e ausência de resposta anamnéstica após a exposição ao fator VIII; (ii)

sucesso parcial: título do inibidor < 5 UB/mL e/ ou recuperação de fator VIII < 66% dos

valores esperados e/ou meia vida do fator VIII < 6 horas, com resposta clínica a

infusões do fator VIII sem aumento do título de inibidor > 5 UB/mL; (iii) falha: a falta

de critérios para o sucesso total ou parcial no prazo de 33 meses de tratamento.

3.5 Análise estatística

Foram realizadas análises descritivas das variáveis qualitativas, utilizando frequências

absolutas e relativas e medidas de centralização e de dispersão para as variáveis

quantitativas. As análises das taxas de sangramento (ABR e AJBR) e custos pré-IT,

durante IT e nos anos seguintes após alcançar o sucesso ao tratamento de IT foram

feitas usando medianas e intervalos interquartis comparadas pelo teste de Wilcoxon

37

(não paramétrico). Valores de p ≤ 0,05 foram interpretados como estatisticamente

significativo.

A análise estatística dos resultados foi realizada utilizando o software R versão 3.2.2,

2015 The R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. Para a confecção

dos gráficos foi usado o software GraphPad Prism® versão 6.

38

4. RESULTADOS

4.1 Características da amostra

Foram incluídos neste estudo 30 pacientes maiores de 18 anos, com hemofilia A e

inibidor de alta resposta que iniciaram o tratamento desde a implantação do protocolo

de IT no Brasil. Esses pacientes foram atendidos em sete centros de tratamento de

hemofilia, situados em diferentes regiões do Brasil, conforme apresentado na Tabela

1.

Durante o período do estudo 56 pacientes no Brasil com as mesmas características

foram submetidos ao protocolo de IT, de acordo com informações fornecidas pela

Coordenação Geral de Sangue e Hemoderivados do Ministério da Saúde. Portanto,

os 30 casos incluídos neste estudo representam 54% de todos os casos que

preenchiam os critérios de inclusão no Brasil.

Tabela 1.Distribuição do número de pacientes estudados por Centro de Tratamento

de Hemofilia.

Centro de Tratamento Nº de pacientes

incluídos

Centro de Hemoterapia e Hematologia do Espírito Santo

(Hemoes), Vitória, ES 6

Hemocentro do Paraná (Hemepar), Curitiba, PR 5

Hemocentro de Minas Gerais, Fundação Hemominas, Belo

Horizonte, MG 7

Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP-SP,

São Paulo, SP 3

Hemocentro da Unicamp, Campinas, SP 4

Centro de Hematologia e Hemoterapia do Ceará (Hemoce),

Forataleza, CE 2

Hemocentro de Goiás (Hemogo), Goiania, GO 3

39

Os 30 pacientes incluídos, todos com hemofilia A grave e inibidor de alta resposta,

faziam parte de 29 famílias distintas, sendo que dois pacientes eram irmãos. Entre os

demais 28 pacientes, oitoeram casos de novo na família (sem outros casos de

hemofilia relacionados). Na avaliação de história familiar para inibidor, foram

observados que seiscasos entreos 22 pacientes (27,3%) possuíam casos de

pacientes com hemofilia e inibidor na família. A maioria dos casos era de raça negra

(63,3%), considerando as últimas três gerações. Os dados demográficos dos 30

pacientes estudados estão apresentados na Tabela 2. Os dados completos dos 30

casos estão descritos no Anexo C.

Tabela 2.Dados demográficos dos 30 pacientes adultos com hemofilia A e inibidores

submetidos ao tratamento de IT pela primeira vez, incluídos neste estudo.

Variáveis Nº (%)

Hemofilia A grave 30 (100%)

Número de famílias 29

Inibidor de alta resposta 30 (100%)

História familiar de inibidor 6/22 (27,3%)

Pacientes de novo 8 (26,7%)

Raça/cor:

Negra

Branca

Indígena

19 (63,3%)

10 (33,4%)

1 (3,3%)

Mutações do gene do FVIII

Inv22 / Inv1

Mutação nonsense

Splice site

Não determinado

13 (43,3%)

9 (30%)

2 (6,7%)

6 (20%)

Na análise dos 30 pacientes incluídos neste estudo, foi observada a idade média de

33,5 anos (desvio padrão, DP ± 9,5 anos) e mediana de 33 anos (intervalo entre 19 e

51 anos) para idade do início do protocolo de IT. Embora muitos casos provavelmente

já apresentassem inibidor antes da primeira detecção reportada, a idade média dessa

detecção foi de 20,7 anos (DP ± 10,4) e mediana de 22,5 anos (intervalo de 0,7 a 37

anos). Isso resulta uma média entre o intervalo da primeira detecção do inibidor e o

início da IT de 13,3 anos (DP ± 5,1) e mediana de 13 anos (intervalo 5 a 22 anos). A

40

média do pico histórico do inibidor foi de 89,4 UB/mL (DP ± 117,4) e mediana de 48

UB/mL (intervalo de 5,5 a 590). A média do título do inibidor ao início da IT foi de 7,3

UB/mL (DP ± 6,1) e mediana de 6,1 (intervalo de 6 a 20,8). A Tabela 3 resume os

dados clínicos e laboratoriais dos 30 pacientes da amostra, submetidos ao tratamento

de IT pela primeira vez.

Tabela 3. Dados clínicos e laboratoriais dos 30 pacientes adultos com hemofilia A e

inibidores submetidos ao tratamento de IT pela primeira vez, incluídos neste estudo.

Variáveis (N = 30) Média (DP) Mediana

(Intervalo)

Idade no início da IT (anos) 33,5 (DP ± 9,5) 33 (19-51)

Idade a primeira detecção do Inibidor (anos)

20,7 (DP ± 10,4) 22,5 (0,7 -37)

Intervalo de tempo entre a 1ª detecção do Inibidor e o Início da IT (anos)

13,3 (DP ± 5,1) 13 (5-22)

Pico histórico do Inibidor (UB/mL) 89,4 (DP ±

117,4) 48 (5,5-590)

Título do inibidor ao início da IT (UB/mL) 7,3 (DP ± 6,1) 6,10 (6-20,8)

DP- desvio padrão.

4.2 Protocolo de IT e tratamentos com agentes de bypass

O protocolo inicialmente utilizado para todos os pacientes foi o vigente no Brasil, que

preconiza baixas doses de concentrado de fator VIII (25 a 50 UI/kg, três vezes por

semana). No entanto, seis pacientes que não apresentaram resposta satisfatória,

tiveram a dose aumentada durante o tratamento de IT (100 UI/kg, de três a sete vezes

por semana), na tentativa de atingir a resposta clínica. Até o momento, essa medida

foi eficaz em três pacientes, sendo um com sucesso parcial, dois com sucesso

completo e os outros três pacientes ainda estão em curso no tratamento de IT e, por

ora, não alcançaram sucesso completo ou parcial (Tabela 4).

Entre os concentrados de fatores VIII de coagulação utilizados durante o tratamento

de IT, 26 fizeram uso de produtos derivados de plasma, sendo que 20 pacientes

receberam um único produto contendo fator de von Willebrand (Octavi® SDOptimum;

Octapharma, Viena, Áustria) e seis usaram vários concentrados de fator VIII derivados

41

de plasma, com e sem fatorde von Willebrand. Apenas quatro pacientes receberam

exclusivamente concentrado de fator VIII recombinante (Advate®, Baxalta, Viena,

Áustria).

Visando o controle dos episódios de sangramentos, 14 pacientes iniciaram a profilaxia

com agentes de bypass, no período mediano de 6,5 meses (intervalo de 1 a 36 meses)

antes da inclusão no protocolo de tratamento da IT. Durante o tratamento de IT, além

desses pacientes, outros quatro necessitaram de profilaxia com agentes de bypass,

totalizando 18 dos 30 pacientes (60%), devido à frequência dos episódios de

sangramentos.

Tabela 4.Protocolo inicial e ajuste de dose do tratamento durante a IT.

Esquema de dose de fator VIII ao início da IT N=30 (%)

50 UI/kg/ 3x/semana 30 (100%)

Alteração do esquema de tratamento durante a IT 6 (20%)

100UI/kg 3x/semana 3 (10%)

100UI/kg diário 3 (10%)

4.3 Resposta ao tratamento de IT

De acordo com os critérios adotados para definição de desfecho clínico em resposta

ao tratamento de IT, foram definidos quatro grupos (Tabela 5):

Catorze dos 30 pacientes (46,6%) já alcançaram os critérios de sucesso

completo (título do inibidor < 0,6 UB/mL, recuperação do fator VIII ≥ 66%, e

meia-vida do fator VIII ≥ 6 h).

Nove dos 30 pacientes (30%) já alcançaram sucesso parcial (título de inibidor

< 5 UB/mL e não estão mais usando agentes de bypass). Desses, oito ainda

permanecem em IT, com período médio de 14,9 meses (DP ± 5,5; mediana de

14 meses, intervalo de 5 a 22 meses).

Cinco dos 30 pacientes (16,7%) ainda não atingiram critérios de sucesso

parcial ou completo, porém ainda estão em IT.

42

Dois pacientes (6,7%) abandonaram a IT, após 24 meses de tratamento

irregular, devido à baixa adesão.

Portanto, 23 dos 30 pacientes (76,6%) deixaram de utilizar os agentes de bypass em

um período mediano de dois meses (intervalo de 0 a 18 meses, média de 4,8 meses

(DP ± 5,8) após o início da IT.

Tabela 5. Avaliação da resposta ao tratamento de IT dos 30 pacientes incluídos.

Pacientes que deixaram de necessitar de agentes de

bypass 23 (76,6%)

Sucesso completo 14 (46,6%)

Sucesso parcial 9 (30%)

Pacientes que mantêm necessidade de agentes de bypass 7 (23,4%)

Em andamento 5 (16,7%)

Abandono do tratamento 2 (6,7%)

Na Tabela 6 estão resumidos os dados clínicos dos 30 pacientes incluídos, de acordo

com o desfecho no momento do término da observação do estudo. Entre os 14

pacientes que atingiram sucesso completo, a idade média, ao primeiro relato de

inibidor, foi de 17,1 anos (DP ± 11,2 e mediana de 15,5 anos, intervalo de 0,7 a 37

anos). Contudo, esses pacientes iniciaram o tratamento de IT com idade média de 32

anos (DP ± 10,5; mediana de 28 anos, intervalo de 19 a 47 anos). Dessa forma, o

tempo médio desde o primeiro inibidor detectado até o início da IT foi de 15 anos (DP

± 4,9; mediana de 16 anos; intevalo de 7 a 22 anos). Nesses pacientes, a média do

pico histórico de inibidor foi de 49,1 UB/mL (DP ± 47,4, mediana 34,2 UB/mL, intervalo

de 5,5 a 163) e a média do título do inibidor ao início da IT foi de 6,2 UB/mL (DP ± 5,3;

mediana de 5,6 UB/mL, intervalo de 0,6 a 20,8). Nesses 14 pacientes o tempo médio

para atingir o título do inibidor < 0,6 UB/mL foi de 8,7 meses (DP ± 8,1; mediana de

5,5 meses, intervalo de 0,5 a 27).

Vários problemas implicaram em atrasos no acompanhamento para avaliação

adequada da recuperação de fator VIII e meia-vida, na maioria dos pacientes. Pode-

43

se destacar, entre eles, fatores sociais, logísticos e de infraestrutura de alguns centros

de tratamento.

Após alcançado o sucesso completo à IT, os pacientes seguem em tratamento

profilático, com concentrado de fator VIII recombinante ou derivado de plasma com

doses de 13 a 25 UI/kg, trêsvezes por semana, sendo que um está recebendo 7

UI/kg/dia.

Até o momento, não foram observadas recidiva dos inibidores em um período médio

de 15,5 meses (DP ± 13,6 e mediana de 13 meses, intervalo de 1 a 54 meses) de

seguimento.

44

Tabela 6. Dados clínicos dos pacientes submetidos à IT de acordo com a resposta ao tratamento.

Variáveis Sucesso completo N=14

Sucesso parcial N= 9

Em tratamento N=5

Abandono IT N=2

Idade média à detecção do inibidor (anos) 17,1 (0,7 a 37) DP ±11.2

23,3 (5 a 36) DP ± 11,2

23.6 (20 a 31) DP ±4.6

27,5 (26 a 29) DP ± 2,1

Idade média ao início da IT (anos) 32 (19 a 47) DP ± 10,6

36,3 (22 a 47) DP ± 7,8

33 (19 a 51) DP ±11,7

33 (32 a 34) DP ± 1,4

Média de tempo da 1ª detecção do inibidor ao início da IT (anos)

15,0 (7 a 22) DP ± 4,9

13 (5 a 23) DP ± 5,6

12,2 (9 a 14) DP ± 1,9

5,5 (5 a 6) DP ± 0,7

Mediana do pico histórico (UB/mL) 34,2 (5,5 a 163) 88 (10,8 a 232) 160 (38,4 a 590) 6,5 (6,5 a 8,2)

Mediana do título do inibidor ao início da IT (UB/mL)¶

5,6 (0,6 a 20,8) 6.9 (0.6 a 24) 9,6 (4,4 a 12) 2,4 (1,3 a 3,5)

Mediana do pico durante a IT (UB/mL)§ 7,3 (0,9 a 346) 53,3 (18,9 a 169) 108,8 (62 a 397) 6 (6 a 8,2)

Mediana de tempo do início da IT até a última dose de bypass (meses)

2 (0 a 7) 8 (0 a 18) * ND ND

Mediana de tempo para inibidor negativo (meses)

5,5 (0,5 a 27) ND ND ND

Mutações do gene do fator VIII

INV22/ INV1 (N = 13)

Mutação nonsense (N = 9)

Mutação splice (N = 2)

Não determinada (N = 6)

3 (23,1 %) 6 (66,7 %)

0 5 (83,3 %)

8 (61,5 %)

0 1 (50 %)

0

1 (7,7 %) 3 (33,3 %)

0 1 (16,7 %)

1 (7,7 %)

0 1 (50%)

0

* O tempo médio e intervalo refere aos oitopacientes que continuam em tratamento de IT e que já altingiram pelo menos sucesso parcial. Um paciente completou o período máximo de 33 meses e atingiu sucesso parcial. ¶ Mediana do pico histórico: sucesso completo vs. em tratamento, p = 0,026 § Mediana do pico durante a IT: sucesso completo vs. sucesso parcial, p< 0,001; sucesso completo vs. em tratamento, p = 0,002 Demais variáveis foram não significativas. INV22 / INV1, inversão do intron 22 ou intron 1 do gene do fator VIII. DP, desvio padrão. ND, não disponível.

45

Em relação aos fatores preditores de sucesso, foram analisados entre os pacientes

incluídos neste estudo, os fatores de risco relacionados a uma pior resposta ao

tratamento de IT descritos na literatura: idade superior a oitoanos ao início da IT, pico

histórico >200 UB/mL, tempo de inibidor > 5 anos, pico pré-IT > 10 UB/mL e pico

durante a IT > 100 UB/mL (Tabela 7).

Tabela 7. Fatores de risco de pior resposta ao tratamento de IT entre os pacientes

incluídos no estudo.

Fatores preditores de insucesso Pacientes (N=30)

Idade superior a oito anos ao início da IT 30 (100%)

Pico histórico do inibidor > 200 UB/mL 3 (10%)

Tempo de inibidor > 5 anos 30 (100%)

Título do inibidor ao início da IT >10 UB/mL 7 ( 23,3%)

Pico do inibidor durante a IT > 100UB/mL 7( 23,3%)

Quando avaliamos esses fatores preditores de sucesso entre os diferentes grupos de

resposta, apenas obtivemos diferença estatisticamente significante com o pico

histórico do inibidor e o pico do inibidor durante a IT. A mediana do pico histórico do

inibidor foi estatisticamente significativa, quando comparamos o grupo que atingiu

sucesso completo (mediana 34,2 UB/mL; intervalo de 5,5 a 163) com o grupo que está

em tratamento e que ainda não atingiu sucesso completo ou parcial (mediana 160

UB/mL; intervalo de 38,4 a 590) (p = 0,026). Vale lembrar que o grupo em tratamento

contava com período mediano de 16 meses de IT, comparados com a mediana de 5,5

meses que o outro grupo levou para negativar o inibidor.

A mediana do pico do inibidor durante a IT foi estatisticamente significativa, quando

comparados o grupo que apresentou sucesso completo e o grupo com sucesso parcial

(7,3 UB/mL, intervalo de 0,9 a 346 vs. 53,3 UB/mL, intervalo de 18,9 a 169) (p< 0,001).

A mediana do pico durante a IT também foi estatisticamente significativa, quando

comparados o grupo que apresentou sucesso completo e o grupo que está em

tratamento (7,3 UB/mL, intervalo de 0,9 a 346 vs. 108,8 UB/mL, intervalo de 62 a 397)

(p = 0,002).

46

Em relação às mutações do gene do fator VIII e o desfecho, os dados não foram

analisados, uma vez que um número significativo de pacientes não concluiu a IT, para

atingir o desfecho de sucesso ou de falha após 33 meses de tratamento.

4.4 Avaliação da ocorrência dos episódios hemorrágicos em cada fase

do tratamento

Em relação à evolução clínica, foi observada uma redução significativa nas taxas

anuais de sangramento (ABR e AJBR), em todos os 30 pacientes, quando

comparados 12 meses antes e durante a IT. A mediana da ABR foi de 11

sangramentos (intervalo de 0 a 30) vs. 3,1 (intervalo de 0 a 15) antes e durante a IT,

respectivamente (p

47

para ABR, quanto para AJBR, quando comparamos os 12 meses pré-IT e após a IT e

durante e após a IT. A mediana da ABR foi de 12,5 (intervalo de 0 a 22) vs. 0,3

(intervalo de 0 a 6) pré e após a IT, respectivamente (p=0,002). A mediana da AJBR

foi de 9,5 (intervalo de 0 a 22) vs. 0 (intervalo de 0 a 4.7), pré e após a IT,

respectivamente (p=0,002). A mediana da ABR foi de 3,2 (intervalo de 0 a 15) vs. 0,3

(intervalo de 0 a 6) durante e após a IT, respectivamente (p=0,007). A mediana da

AJBR foi de 3 (intervalo de 0 a 4.7) vs. 0 (intervalo de 0 a 15) durante e após a IT,

respectivamente (p=0,005) (Figura 5).

Figura 5. Avaliação das medianas das taxas anuais de sangramento (ABR e AJBR) dos 14

pacientes que atingiram sucesso completo, conforme os períodos de tratamento (12 meses pré-

IT, durante a IT e após a IT). ABR: Annualized Bleeding Rate; AJBR: Annualized Joint Bleeding Rate.

4.4.1 Consumo de fatores de agentes de bypass e concentrado FVIII

Os dados de consumo dos agentes de bypass dos 23 pacientes com sucesso

completo ou parcial à IT, mostraram que o consumo médio de CCPa e rFVIIa foi maior

comparando 12 meses pré-IT e durante a IT, correspondendo a um período médio de

12,5 meses (DP ± 10,8). O consumo médio de CCPa foi de 194.500UI (intervalo de 0

a 982.500 UI) pré-IT vs. 60.000UI (intervalo de 0 a 943.500UI) durante a IT (p=0,097).

A mediana de consumo do rFVIIa foi de 30,6 mg (intervalo de 0 a 1.636,8 mg) pré-IT

vs. 0 mg (intervalo de 0 a 657 mg) durante IT (p=0,006).

Ao analisarmos apenas os 14 pacientes com sucesso completo, a mediana do

consumo de CCPa foi de 173.000UI (intervalo de 0 a 982.500UI) pré-IT vs. 24.500UI

(intervalo de 0 a 292.000UI) durante a IT (p=0,005). A mediana de consumo do rFVIIa

48

foi de 33,3 mg (intervalo de 0 a 1636,8 mg) pré-IT vs. 0 mg (intervalo de 0 a 657 mg)

durante IT (p=0,004).

A mediana do consumo de concentrado do fator VIII durante a IT entre os 23 pacientes

que já atingiram o sucesso completo ou parcial foi 468.000UI (intervalo de 22.000 a

3.435.350UI). Entre os 14 pacientes com sucesso completo, a mediana de consumo

do concentrado de fator VIII durante a IT (tempo médio de 8,7 meses DP ± 8,1) foi de

246.375UI (intervalo de 22.000 a 2.367.000UI). Os anos seguintes após o tratamento

da IT apresentaram média de consumo do concentrado de fator VIII de 343.312,5UI

para o primeiro ano (14 pacientes); 258.800UI, no segundo ano de seguimento (sete

pacientes); 180.750UI, no terceiro ano de seguimento (dois pacientes) e 182.500UI,

no quarto ano de seguimento (um paciente) (Figura 6).

Figura 6. Mediana de consumo dos fatores de coagulação, conforme os períodos de tratamento

(12 meses pré-IT, durante a IT e após IT). No período de 12 meses pré-IT: CCPa: 194.500UI (0 a

982.500UI); rFVIIa: 30,6 mg (0 a 1.636,8 mg); FVIII: 0 (0 a 92.500UI). Durante IT (mediana de tempo

11,5 meses): CPPa: 60.000UI (0 a 943.500UI); rFVIIa: 0 mg (0 a 657 mg); FVIII: 468.000UI (22.000 a

3.435.350UI). 1º ano pós IT: FVIII: 343.312,5 UI (309.750 a 506.250 UI). 2º ano pós IT: 258.800 UI

(182.500 a 404.000UI). 3º ano pós IT: FVIII 180.750UI (156.000 a 205.500UI).4º ano pós IT: FVIII

182.500UI.

4.4.2 Custo do tratamento de IT

Os dados mostraram que, em relação à análise econômica, observou-se uma redução

significativa na mediana do custo referente aos concentrados de fator de coagulação,

entre os 14 pacientes com sucesso completo, comparando 12 meses pré- IT, durante

49

a IT, e nos anos seguintes após o sucesso alcançado. A mediana de custo da IT foi

de US$ 101.946,50 (intervalo de 3.938,00 a 894.675,60), e foi significativamente

menor, quando comparado com os 12 meses anteriores à IT (US$ 173.521,45;

intervalo de 0 a 1.291.244,20) (p=0,035), o que pode ser explicado, em parte, pelo

curto período para negativar o inibidor nesse grupo de pacientes (média de 8,7 meses;

DP ± 8,1) (Figura 7).

Figura 7. Mediana de custo dos fatores de coagulação em cada período do tratamento, 12 meses

pré-IT, durante a IT e após a IT nos 14 pacientes que atingiram sucesso completo.

No entanto, não foi observada diferença significativa entre a mediana de custo de 12

meses antes (US$ 175.241,90; intervalo de 0 a 1.291.244,20) e durante o período de

IT (US$ 122.436,00; intervalo de 3.938,00 a 894.675,60) (p=1), quando foram

considerados os 23 pacientes com sucesso completo e parcial em conjunto, sendo o

período médio de IT nesse grupo de pacientes de 12,5 meses (DP ± 10,8) (Figura 8).

Isto se deve ao fato de 3 dos 9 pacientes com sucesso parcial terem iniciado a

profilaxia secundária com agentes de bypass simultaneamente à IT, aumentando o

custo do tratamento neste período.

50

Figura 8. Mediana de custo dos fatores de coagulação 12 meses pré-IT, durante a IT e após a IT

nos pacientes que atingiram sucesso completo e parcial até o momento do fechamento do

estudo.

De fato, a análise do grupo com nove pacientes com sucesso parcial mostrou um

maior custo significativo durante o período da IT (US$ 389.521,00; intervalo de

112.233,00 a 842.581,65) quando comparado aos 12 meses pré-IT (US$ 177.082,30;

intervalo de 16.002,00 a 648.469,50) (p=0,027) (Figura 9).

Figura 9. Mediana de custo dos fatores de coagulação 12 meses pré-IT, durante a IT nos

pacientes que atingiram sucesso parcial até o momento do fechamento do estudo.

12 meses pré IT

IT 1ºano após IT

2ºano após IT

3ºano após IT

4ºano após IT

0

200,000

400,000

US

$

N= 23

N= 23N= 14

N= 7N= 2 N= 1

FVIII

CCPa

rFVIIa

p< 0,0001

p=0,016

p=0,016

12 meses pré IT

IT

0

150,000

300,000

450,000

600,000

750,000

US

$

N= 9

N= 9

FVIII

CCPa

rFVIIa

51

5. DISCUSSÃO

Nossos resultados mostraram uma convincente relação custo-efetividade do

tratamento de IT em pacientes adultos, apesar dos dados anteriores apresentados na

literatura mostrando que esses pacientes têm menor chance de resposta, devido à

idade superior a oito anos de idade (44, 45, 52) e à presença dos inibidores por tempo

superior a cinco anos (40, 45).

Atualmente, estão registrados no Brasil 9.616 pacientes com hemofilia A, sendo que

698 (7,25%) desses pacientes têm inibidor e 398 apresentam idade superior a 18 anos

de idade (53).

O protocolo de IT no Brasil foi oficialmente iniciado em 2011, como critério de inclusão,

a princípio, apenas de pacientes com idade inferior a 10 anos de idade e,

posteriormente, foi estendido a todos os pacientes pediátricos. Apenas em 2013 não

houve mais limite de idade para inclusão de pacientes, e os adultos puderam ser

incluídos no tratamento deIT. Portanto, esses pacientes, assim como todos os casos

incluídos neste estudo, apenas recentemente tiveram a oportunidade de serem

submetidos ao tratamento de IT pela primeira vez, a despeito do mau prognóstico de

sucesso que apresentavam em relação à idade e tempo de história de inibidor.

O manejo do sangramento em pacientes com inibidor é sempre um grande desafio.

Em pacientes adultos isso pode ser ainda mais difícil, devido a presença de

comorbidades que estão relacionadas com o avanço da idade e podem agravar o

quadro hemorrágico, como hipertensão arterial, e por apresentarem um aumento do

risco de trombose devido ao envelhecimento, o que pode se elevar ainda mais com o

uso de agentes de bypass (54).

Em nosso estudo, 14 dos 30 pacientes incluídos (46,6%) estavam em profilaxia no

momento do início do estudo para controle dos episódios hemorrágicos. Essa foi

considerada, pelos médicos que acompanhavam os pacientes, uma das principais

razões para se realizar a IT, devido à menor eficácia da profilaxia com agentes de

bypass, além dos elevados custos desse tipo de tratamento.

52

Todos os pacientes incluídos neste estudo tiveram pelo menos um fator de risco para

pior resposta ao tratamento de IT (idade ≥ 8 anos, pico histórico ≥ 200 UB/mL e > 5

anos entre o diagnóstico de inibidor e início da IT).

No Registro Internacional de Imunotolerância (IITR), cerca de 40% dos pacientes com

fatores de pior prognóstico atingiram a tolerância, mesmo apresentando uma das

seguintes características: idade > 20 anos, pico histórico superior à 500 UB/mL, ou

título do inibidor pré-IT > 20 UB/mL (40).

A dose do concentrado de fator VIII e o esquema ideal para a realização do tratamento

de IT são temasainda não definidos pela comunidade envolvida com o tratamento

desses pacientes. O protocolo de baixas doses (50 UI/kg/dia) foi associado à uma

taxa de sucesso de 83% no Registro Nacional Americano de Imunotolerância (NAITR)

(41). O protocolo holandês com doses de 25-50 UI/kg de concentrado de fator VIII,

três vezes por semana ou em dias alternados, evidenciou uma taxa de 86% de

sucesso (49). O protocolo de altas doses (200 UI/kg/dia) evidenciou taxas de sucesso

semelhantes ao regime de baixas doses no estudo I-ITI, em torno de 69,7%, nos 66

pacientes analisados, sem diferença estatística entre os grupos (p=0,909). No

entanto, foi observado um tempo menor para atingir resposta no grupo de altas doses

em comparação ao de baixas doses (4,6 meses vs. 9,2 meses, respectivamente,

p=0,017). Por outro lado, foi a observação de uma significativa maior frequência de

sangramentos no grupo de baixas doses (na primeira fase do estudo, até a

negativação do inibidor) que chamou a atenção e resultou na interrupção precoce do

estudo (taxa de sangramentos de 0,282 sangramentos/mês vs. 0,623

sangramentos/mês entre o grupo de altas doses e baixas doses respectivamente,

p=0,00024) (44).

Embora o estudo I-ITI tenha demostrado uma menor taxa de resposta à IT, comparado

com os registros prévios de imunotolerância, a análise dos critérios de resposta foi

mais criteriosa, baseada nos resultados dos testes de farmacocinética (recuperação

e meia-vida do FVIII), em vez de somente a negativação do inibidor. No Registro Norte

Americano de Imunotolerância (NAITR), 87% dos pacientes que atingiram sucesso

completo foram analisados somente por meio da negativação do inibidor (44).

53

Em pacientes com pior prognóstico de resposta, há uma evidência limitada da

recomendação de um regime em detrimento do outro, mas a escolha do protocolo de

baixas doses em países com recursos financeiros restritos poderia implicar em menor

impacto econômico e permitir, dessa forma, que mais pacientes possam ser incluídos

nesse tratamento.

O protocolo de baixas doses foi inicialmente utilizado em todos os pacientes deste

estudo (25 a 50 UI/kg, três vezes por semana). No entanto, seis pacientes tiveram a

dose aumentada durante o tratamento da IT (100 UI/kg, de três a sete vezes por

semana), incluindo dois pacientes que atingiram sucesso completo, um paciente com

sucesso parcial, e outros três pacientes que ainda estão em tratamento de IT e ainda

não atingiram sucesso completo ou parcial.

Em relação à escolha do tipo de concentrado de fator VIII recomendado para ser

utilizado no tratamento de IT, há uma discussão para alguns autores sobre o potencial

benefício do uso de concentrados de fator VIII contendo fator de von Willebrand. Isso

aconteceu desde a observação, por centros de tratamento alemães, de que a taxa de

sucesso da IT declinou após a mudança de concentrado de fator VIII derivado de

plasma contendo fator de von Willebrand, para concentrado de fator VIII de alta pureza

purificado por meio de anticorpo ou FVIII recombinante, mas esses relatos são

limitados pela falta de controle de outros fatores de confusão na avaliação inicialmente

reportada(55). Na análise de uma subpopulação de 20 pacientes adultos de um

estudo de IT da Grifols (G-ITI), 90% deles atingiram resposta (13/20 sucesso completo

e 05/20 sucesso parcial), sendo o produto utilizado o concentrado de fator VIII

derivado de plasma contendo fator de von Willebrand (56). No entanto, uma meta-

análise de 13 estudos envolvendo 382 pacientes não demonstrou uma associação

entre o tipo de produto e os resultados da IT (57).

Portanto, embora haja uma controvérsia sobre o tipo de concentrado de fator VIII

recomendado para ser utilizado no tratamento de IT, a recomendação atual é utilizar

o produto com o qual o paciente desenvolveu o inibidor (8).

54

No Brasil, ao início da implantação do protocolo de IT, em 2011, o Ministério da Saúde

optou por utilizar em seu protocolo o fator VIII derivado do plasma contendo fator de

von Willebrand (Octavi® SDOptimum; Octapharma, Viena, Áustria). Na ocasião, uma

das considerações para essa resolução, foi o fato de que os pacientes potencialmente

possuíam pior prognóstico, uma vez que, como o protocolo ainda não havia sido

iniciado anteriormente no país, grande parte dos pacientes possuía inibidores de longa

permanência. Entretanto, desde 2013, quando o concentrado de fator VIII

recombinante passou a ser utilizado para pacientes com hemofilia A e idade inferior a

30 anos, houve uma mudança no protocolo de IT. No protocolo atual, caso o paciente

desenvolva inibidor, o concentrado de fator a ser utilizado para o tratamento de IT será

o que o paciente estiver utilizando no momento do desenvolvimento do inibidor.

Nesse estudo, 20 dos 30 pacientes utilizaram apenas concentrado de fator VIII

contendo fator de von Willebrand durante o tratamento de IT (Octavi® SDOptimum;

Octapharma, Viena, Áustria) e seis pacientes utilizaram vários concentrados de fator

VIII derivados de plasma, com e sem fator de von Willebrand, por terem iniciado a IT

antes do protocolo brasileiro de IT ser implantado. Somente 4 dos 30 pacientes

utilizaram apenas concentrado de fator VIII recombinante (Advate®, Baxalta, Viena,

Áustria) durante o tratamento de IT, por terem menos de 30 anos de idade ao início

da IT. Não houve diferença de resposta quando comparamos o concentrado de fator

VIII plasmático com o concentrado de fator VIII recombinante. Entre os 6 pacientes

com diversos concentrados de fator VIII derivados de plasma: 4 (66,6%) atingiram

sucesso completo, 1 atingiu sucesso parcial e 1 (16,7%) ainda em tratamento. Entre

os 20 pacientes que utilizaram concentrado de fator VIII derivado de plasma contendo

fator de von WIllebrand, 8 (40%) pacientes atingiram sucesso completo, 7 (35%)

pacientes atingiram até o momento sucesso parcial, 3 (15%) pacientes estão ainda

em tratamento e 2 (10%) pacientes que abandonaram o tratamento após ter atingido

sucesso parcial. Entre os 4 pacientes que utilizaram concentrado de fator VIII

recombinante, 2 (50%) atingiram sucesso completo, 1 (25%) atingiu até o momento,

sucesso parcial e 1 (25%) ainda está em tratamento.

Em relação ao tempo para atingir resposta na IT, 14 dos 30 pacientes (46,6 %) já

alcançaram critérios de sucesso completo, com uma mediana de tempo de 5,5 meses

(média de 8,7 meses; DP ± 8,1). Outros nove pacientes (30%) já haviam alcançado

55

sucesso parcial no momento do final da observação desse estudo, com título de

inibidor < 5 UB/mL, e não estão utilizando mais agentes de bypass. Comparando com

o tempo de resposta obtido no estudo I-ITI, no braço de baixas doses, em que os

pacientes tinham idade média de 15,6 meses (intervalo de 10,7 a 23,2 meses), a

mediana de tempo para negativar o inibidor foi de 9,2 meses (intervalo de 4,9 a 17

meses)(44). Entre os 14 pacientes que atingiram sucesso completo neste estudo, a

mediana de tempo para a negativação do inibidor foi inferior, a despeito do inibidor de

longa permanência e da idade adulta dos pacientes. Evidentemente, isso não

representa o grupo completo, pois os demais casos ainda estavam em tratamento

durante o período de interrupção da observação do estudo. No entanto, esses

pacientes representam 46,6% do grupo de 30 pacientes incluídos no estudo.

A incapacidade de atingir uma boa hemostasia com os agentes de bypass pode

comprometer o tratamento dos