Embed Size (px)
Citation preview
UNIVERS IDAD AUTONOMA DE MADRID
FACULTAD DE CIENCIAS BIOLOGICAS
PAPEL DE LA ACTIVIDAD SIMPATICA EN LA RESPUESTA
VASCULAR CEREBRAL A LA HIPERCAPNIA
TESIS DOCTORAL
MARIA DEL GONZALEZ
fladrid, 1981
GARCIA
UNIVERSIOAB AUTONOMA DE
M A D R I D
BIBLIQTEC pi9
SALVADOR LLUCH, Catedrstico y Jefe del Departamento
de Fisiologfa de la Facultad de Medicina de la
Universidad AutQnoma de Madrid,
CERTIFICO que MARIA DEL CARPIEN GONZALEZ GARCIA ha
realizado bajo mi direcciGn, el presente traba-
jo: "PAPEL DE LA ACTIVIDAD SINPATICA EN LA RES-
PUESTA VASCULAR CEREBRAL A LA HIPERCAPNIA" como
Tesis para alcanzar el grado de Doctor en
Ciencias Biol6gicas.
Madrid, Junio de 1981
Fdo. S. Lluch /
Este t r a b a j o ha s i d o subvencionado en
p a r t e por l a ComisiCjn Asesorade Inves-
t i g a c i 6 n C i e n t f f i c a y Tgcnica de l a
P res idenc ia de Gobierno, e l M i n i s t e r i o
de Sanidad y e l Prograna de FormaciBn
d e l Personal Inves t igador d e l Minis-
t e r i o de Universidades e Inves t igac ion .
A mi hijo Miguel
Quie ro manifes tar m i agradecimiento:
A 10s D r s . Salvador Lluch y Bernardino G6mez,
d i r e c t o r e s de e s t a T e s i s , maestros y amigos.
A 1 D r . Angel Luis L6pez de Pablo , compafiero de
t r a b a j o , cuya colaborac i6n y buen c a r a c t e r han s i d o
e s e n c i a l e s en l a r e a l i z a c i 6 n de e s t e t r a b a j o .
A 1 D r . Godofredo Digguez, por su ines t imab le
colaborac i6n .
A l a S r t a . Es ther Martfnez, por su t r a b a j o de
mecanograf f a .
A l a S r t a . fiI. Carmen Ruiz, por su ayuda tecn ica
en l a r e a l i z a c i 6 n de 10s experimentos.
A todos 10s miembros d e l Departamento d e F i s i o -
l o g f a de l a Facul taddeMedic ina , que me est imularon
en todo momento.
A D , Agapito Garcfa y D. B a u t i s t a G a r c f a , por
su i n a p r e c i a b l e l a b o r en e l cuidado d e l o s animales.
A l a Dra. Paula Rosario Saavedra, P r o f e s o r a d e
l a Facul tad de Ciencias ~ i o l 6 g i c a s , por s u anabi-
l i d a d a1 acep ta r s e r Ponente de e s t a T e s i s .
I N D I C E
Introducci6n ............................ 1
Material y mgtodos ...................... 27
Resultados .............................. 41
Discusi6n ............................... 71
Resumen y conclusiones .................. 89
Bibliografla ............................ 94
I N T R O D U C C I O N
E l e s t u d i o s i s t e m % t i c o de 10s vasos ce reb ra -
les en e l hombre comenzb en e l s i g l o X V I I con l a ob ra
"Cereb r i Anatorne" pub l i cada por Thopas W i l l i s en 1664
( ~ u r v g s , 1 9 7 2 ) . Desde en tonces han apa rec ido numerosos
t r a b a j o s s o b r e e l r i e g o sanguine0 c e r e b r a l y l a u l t r a -
e s t r u c t u r a y d i s t r i b u c i 6 n de 10s vasos c e r e b r a l e s .
E x i s t e n v a l i o s a s a 2 o r t a c i o n e s a c e r c a de l a
anatomia de 10s vasos sangufneos c e r e b r a l e s en e l honbre
(Kaplan y Ford, 1966; VandenBergh y Vander Eecken,1968)
y en o t r a s e s p e c i e s an ima le s , como e l p e r r o (Batson ,
1 9 4 4 ) , e l g a t 0 (Geiqer y Plaqnes, 1947) , e l macaco (Dumke
y Schr;.idt, 1943; F7einstein y Hedges, 1 9 6 2 ) y l a cab ra
(Andersson y J e w e l l , 1956) .
E s t o s e s t u d i o s p r e s e n t a n gran d i f i c u l t a d deb i -
do a l o cornpiejo de l a anatomia de l a c i r c u i a c i 6 n ce re -
b r a l , a s i como po r e l hecho de que e l c e r e b r o se encuen-
t r a ence r r ado en una e s t r u c t u r a b sea . Por o t r a p a r t e ,
a d i f e r e n c i a de 10s brqanos que poseen un p e d l c u l o a
t r a v g s d e l que pasan l o s p r i n c i p a l e s vasos sangulneos ,
como o c u r r e en e l rifi6n y p u l ~ . b n , e l c e r e b r o r e c i b e gran
n6mero de vasos que e s t s n muy d i v i d i d o s y d i s p e r s o s . Es ta
c o n p l e j i d a d e s mayor a6n debido a l a s anastomosis e x i s -
t e n t e s en l a c i r c u l a c i 6 n i n t r a c r a n e a l , a s2 como l a s que
s e p r e s e n t a n e n t r e 6 s t a y l a e x t r a c r a n e a l .
Se ha observado que l a d i s t r i b u c i b n de 10s
vasos e n l a base d e l c e r e b r o v a r l a de unas e s p e c i e s a
o t r a s . En e l honbre y o t r o s an imales , como macaco y co-
n e j o , l a a r t e r i a c a r b t i d a i n t e r n a se anastomosa con e l
s i s t e m a v e r t e b r o b a s i l a r fo rmandoel po l lgono de W i l l i s ,
desde donde p a r t e n 10s vasos que s e d i s t r i b u y e n po r l a
masa c e r e b r a l . Adem%s de es ta e s t r u c t u r a , e x i s t e en
o t r a s e s p e c i e s , corn-o o v e j a , buey y c a b r a (Danie l y c o l . ,
1953; Anderssony J e w e l l , 1956; Baldwin, 1964) una f o r -
maci6n que se denomina " r e t e m i r a b i l e " , c o n s t i t u i d a fun-
damentalmente po r r a n a s de l a a r t e r i a max i l a r i n t e r n a ,
que p a r t e de l a c a r 6 t i d a e x t e r n a . La c a r 6 t i d a i n t e r n a
s o l o e x i s t e como una pequefia po rc i6n que l l e v a sang re
de l a " r e t e m i r a b i l e " a 1 po l lgono de W i l l i s . Por o t r a
p a r t e , l a a r t e r i a b a s i l a r es un vaso e f e r e n t e d e l p o l f -
gono de W i l l i s , y no con t r ibuye a 1 r i e g o sangulneo ce-
r e b r a l , a d i f e r e n c i a de l o que o c u r r e en 10s p r i m a t e s .
Los e s t u d i o s r e a l i z a d o s po r Baldwin y B e l l
(1963) en o v e j a y b e c e r r o , a s l como 10s de Andersson y
J e w e l 1 (1956) en l a c a b r a , han c l a r i f i c a d o a lgunas pro-
p i edades d e l a " r e t e m i r a b i l e " . E s t o s a u t o r e s observa-
ron que e l f l u j o sanguine0 c e r e b r a l se d i s t r i b u y e de ma-
n e r a homola t e ra l , impidiendo " l a r e t e " l a rnezcla de san-
g r e e n t r e ambos i a d o s . Ademss, e s t a e s t r ~ c t u r ; forma una
anastomosis p o t e n c i a l e n t r e 10s dos h e m i s f e r i o s c e r e b r a -
les, en caso de ausencia de riego por una de las dos
carbtidas.
Son numerosas las cornunicaciones existentes
entre la circulaci6n extra e intracraneal en 10s anima-
les utilizados comdnmente en el laboratorio cono son el
perro y el gato (Batson, 1944). En estos animales 10s
grandes vasos que llegan a1 cerebro, no solamente irri-
gan este 6rgano sin0 tambien determinadas porciones de
tejidos extracraneales.
Todas las peculiaridades anat6micas citadas an-
teriormente representan grandes dificultades, aun no
resueltas por compieto, respecto a la medida del flujo
sangufneo cerebral. La obtenci6n de este flujo sanaulneo
en cualquiera de 10s principales vasos cerebraies presen-
ta ciertas complicaciones, con0 la derivada del hecho de
que el flujo sangulneo corresponde no solo a ciertas zo-
nas cerebrales no bien deterr-inadas, sin0 que incluye,
en mayor o menor grado, flujo correspondiente a porcio-
nes extracerebrales (Sokoloff, 1959) . Se han desarrollado numerosos rngtodos experi-
mentales para el estudio del flujo sangufneo cerebral re-
quiriendo muchos de ellos el uso de anestesia general y
una cirugla ~ u y compleja (McDowail, 1965; Sokoloff y
Kety, 1960), lo que ocasiona que las condiciones fisio-
l6~icas de estos aninales Sean muy distintas de las nor-
males , con e l animal d e s p i e r t o y l a c i r c u l a c i B n i n t a c t a .
po r o t r a p a r t e , e s conocido e l hecho de que 10s anes tg -
s i c o s usados deprimen e l metabolismo y l a r e a c t i v i d a d
v a s c u l a r (McDowall, 1965) .
Los p r i n e r o s e s t u d i o s a c e r c a de l a c i r c u l a c i 6 n
c e r e b r a l fue ron r e a l i z a d o s mediante l a observac i6n d i -
r e c t a de 10s vasos sangulneos , examinando 10s cambios
en e l d i a n e t r o de 10s vasos p i a l e s ( F l o r e y , 1925) . E s -
t a s obse rvac iones pudieron l l e v a r s e a cab0 en mejores
cond ic iones u t i l i z a n d o l a t g c n i c a de l a ven tana c r a n e a l
(Forbes , 1928; Flolff y Lennox, 1930) . La l i m i t a c i 6 n de
e s t o s rngtodos r a d i c a en que s o l o son v s l i d o s p a r a l a
v i s u a l i z a c i 6 n de 10s vasos r e l a t i v a m e n t e grandes , 10s
c u a l e s pueden responclerde forma d i f e r e n t e a l a s peque-
fias a r t e r i o l a s i n t r a c e r e b r a l e s .
Pa ra d e t e c t a r cambios en e l f l u j o sangulneo
c e r e b r a l se han usado t 6 c n i c a s t e r ~ o e l g c t r i c a s (Gregg y
S h i p l e y , 1944) que p e r m i t i e r o n obse rva r de manera con-
t i n u a cavb ios c u a l i t a t i v o s en e l f l u j o sangulneo. Mejo-
res r e s u l t a d o s se han o b t e n i d o mediante t r a n s d u c t o r e s
e l e c t r o ~ . a g n 6 t i c o s de f l u j o colocados a l r e d e d o r de un
vaso (Dumke y Schmidt, 1 9 4 3 ) . Es tos t r a n s d u c t o r e s per-
miten n e d i r , l a t i d o a l a t i d o , e l f l u j o sangulneo a t r a -
v6s de un vaso s i n canulacf6n p r e v i a . L a t g c n i c a d e l
ox ido n i t r o s o ha s i d o muy u t i l i z a d a desde su in t roduc -
c i 6 n p o r Kety y Schmidt (1948a ) . E s t e metodo puede ser
empleado e n e l hombre s i n a n e s t e s i a r , aunque no pe rmi t e
que Sean d e t e c t a d o s carnbios r6p idos en e l f l u j o sanguf-
neo c e r e b r a l . O t r a s t g c n i c a s se basan en e l uso de
~e~~~~ ~r~~ ( Ingva r y Lassen, 1962; Lassen y c o l . , 1963;
Cannon y c o l . , 1974), de m i c r o e s f e r a s marcadas con i s 6 t o -
pos ( Jackson y c o l . , 1974; Alm, 1 9 7 5 ) , e t c . , aunque
ninguna de e l l a s es cons ide rada como i d e a l .
I ne rvac i6n y r e g u l a c i 6 n n e r v i o s a de 10s vasos c e r e b r a l e s
Thomas W i l l i s , e n 1664, f u e e l prirnero en de-
mos t r a r l a p r e s e n c i a d e n e r v i o s e n l a s a r t e r i a s ce re -
b r a l e s . E s t o f u e confirmado por Benedikt en 1874 y Aron-
son en 1890, qu i enes observaron que p a r t e de e s t a s f i -
b r a s se o r i q i n a b a n en e l p lexo sin-.pGtico que rodea 10s
p r i n c i p a l e s vasos de l a b a s e d e l c e r e b r o ( c i t a d o s por
PurvSs, 1 9 7 2 ) . Bochenek en 1899 conf i rm6 e l o r i g e n s i m -
p 6 t i c o de a lguno de e s t o s n e r v i o s p e r i v a s c u l a r e s y Pen-
f i e l d en 1932 mediante t e c n i c a s de impregnaci6n a r g g n t i -
c a e v i d e n c i 6 con c l a r i d a d 10s " n e r v i vasorum" p r e s e n t e s
t a n t o e n l a s a r t e r i a s como en l a s venas c e r e b r a l e s
(PurvSs, 1972) .
Hasta l a i n t r o d u c c i 6 n de t g c n i c a s h i s toqufmi-
c a s y de microscopfa e l e c t r d n i c a (Koe l l e , 1963; ~ j 6 r -
klund y c o l . , 1972) no ha s i d o p o s i b l e de t e rmina r e l
origen, distribuci6n y densidad de 10s nervios que acom-
paiian a 10s vasos cerebrales. Se ha descrito un plexo
bien desarrollado de nervios simpgticos adrenergicos en
numerosos aninales de laboratorio (Iwayama y col., 1970;
Nelson y Rennels, 1970; Nielsen y col., 1971a; Edvinsson
y col., 1972a; Dahl, 1973; Hernsndez-PQrez y Stone,
1974) y en el hombre (Nelson y col., 1972; Edvinsson y
col., 1976) . Estudios realizados en la cabra (Urquilla y
col., 1975) muestran que las arterias cerebrales poseen
una concentraci6n de noradrenalina relativarnente alta,
mayor que la existente en la aurlcula derecha de este
animal. Puesto que 10s niveles de noradrenalina parecen
estar asociados con la densidad de inervacidn (De la
Lande y Head, 1967; Trendelenburg y Draskoczy, 1967) la
alta concentraci6n de esta amina en las arterias cere-
brales de la cabra refleja la riqueza de inervaci6n sim-
p6tica de estos vasos. Resultados semejantes se han ob-
tenido en otras especies animales (Nielsen y Owman,
1971; Rosenblurn, 1976) .
Se ha demostrado que, desde el punto de vista
morfol6gic0, las terminaciones adren6rgicas de 10s va-
sos cerebrales son id6nticas a las que existen en otros
lechos vasculares y 6rqanos efectores. Los axones de
estas fibras adrengrgicas est%n situados en la adventi-
cia, separados de las cglulas musculares lisas que cons-
tituyen la capa media por una distancia que varfa de 80
a 300 nm (Nelson y Rennels, 1970; Dahl, 1973; Cerv6s-
Navarro y Matakas, 1974). Estas terminaciones se carac-
terizan por contener numerosas vesfculas simpdticas
qranuladas, de diferentes tamaEos, que probablemente
almacenan la noradrenalina (Iwayama y col., 1970; Nelson
y Rennels, 1970; Dahl, 1973).
Esta inervaci6n simp6tica de 10s vasos cere-
brales tiene su origen en el ganglio cervical superior,
dado que a1 extirpar Gste, desaparece totalnente la
fluorescencia especffica de noradrenalina (Nielsen y
Oman, 1967; Iwayama y col., 1970; Edvinsson y col.,
1972~) y la concentraci6n de esta sustancia, medida qul-
micamente, presenta valores insignificantes (Edvinsson
y col., 1972c; Alborch y col., 1977a).
El sistema colin6rgico de 10s vasos cerebrales
ha sido menos estudiado que el adrengrqico, debido a
su situaci6n anat6mica, que le hace prZcticamente inac-
cesible y a que las tgcnicas de tinci6n son menos espe-
cfficas que las utilizadas para fibras adren6rqicas. A
pesar de estas dificultades tgcnicas se ha demostrado
la existencia de fibras nerviosas colin6rgicas en 10s
vasos cerebrales. Para ello se han utilizado t6cnicas
histoqulmicas (Edvinsson y col., 1972a; Owman y col.,
1974; Denn y Stone, 1976) y microscopia electrdnica
(Iwayama y col., 1970; Nielsen y col., 1971a; Edvinsson
y col., 1972a) que han mostrado vesfculas agranuladas
tfpicas en 10s vasos cerebrales de muchas especies in-
cluido el horbre. Estas terminaciones colin6rgicas se
encuentran en la adventicia de la pared vascular a una
distancia de 80 a 100 nm de las c6lulas del mGsculo
liso. Todos estos hallazgos morfoldgicos se refieren a
las arterias cerebrales extraparenquinatosas, no habien-
do- sido detectada su presencia en las intraparenquimato-
sas (Owman y col., 1974; Lindvall y col., 1975). Todavfa
se desconoce el origen y trayecto de 10s nervios coli-
nergicos, aunque parece que se originan en el sistema
parasimp5tic0, ya que no se modifican despugs de la gan-
gliectomfa si~pztica cervical superior (Iwayama y col.,
1970; Edvinsson y col,, 1972a; Denn y Stone, 1976). Has-
ta hace poco tiempo se afirmaba que el origen de estas
fibras dilatadoras cerebrales tenla lugar en el tronco
del encefalo, siguiendo por el nervio facial (VII par
craneal) a1 ganglio geniculado para hacer sinapsis y
continuar por el nervio petroso superficial mayor a1
plexo de la arteria cardtida y a 10s vasos cerebrales
(Chorobski y Penfield, 1932; Cobb y Finesinger, 1932).
Como la secci6n de la parte intracraneal del ner-
vio facial, uni o bilateralmente, no afecta a la
aetividad acetilcolinesterasa en las arterias yiales
(Edvinsson, 1975), se Cree que 10s ganglios colin6rgi-
cos pueden estar localizados muy cerca del 6rgano efec-
tor. Un hecho muy interesante, observado recientemente
con el microscopis electr6nic0, es que las terminacio-
nes de fibras adrengrgicas y colin6rgicas estdn muy
pr6ximas una a otra, a una distancia de unos 25 nm. Es-
ta disposici6n morfol6gica sugiere la posibilidad de una
interacci6n funcional entre 10s dos sistemas de termi-
naczones nerviosas (Nielsen y col., 1971a; Edvinsson
y col., 1972a;Alborch y col., 1979). Sin embargo, no
ha sido descrita ninguna especializaci6n en la membrana
que pueda indicar la naturaleza de esta interacci6n.
Una vez demostrada morfoldgicamente la exis-
tencia de inervaci6n aut6noma (simpdtica y parasip-psti-
ca) en 10s vasos cerebrales es necesario estudiar el
papel funcional de esta inervaci6n sobre el flujo san-
guzneg cerebral. Para algunos autores (Kuschinsky y
i~lahl, 1978) es dudoso el significado funcional de esta
inervaci6n en la regulaci6n del flujo sangulneo cerebral
a pesar de las numerosas investigaciones realizadas.
La posible actividad vasomotora de las fibras
nerviosas perivasculares se ha estudiado nediante 10s
siguientes procedimientos :
- Analizando la existencia de receptores far-
macol6gicos de 10s vasos cerebrales, requisito previo
para estudiar la capacidad funcional nerviosa.
- Estimulando electricamente el nervio sim- pdtico cervical y registrando sus efectos sobre el flu-
jo sangulneo cerebral.
- Anulando la inervaci6n mediante procedimien- tos quirtirgicos o far~acol6gicos.
La existencia de receptores alfa adrenergicos
estd apoyada por el hecho de que en la mayorza de 10s
experimentos realizados, en diferentes animales y con
diferentes t6cnicas de estudio, la administracidn de
simpaticomim6ticos directos -noradrenalina y adrenalina-
o indirectos -tiramina-, ha producido vasoconstricci6n
o disminuci6n del flujo sangulneo cerebral. Este efec-
to se ha observado en experimentos realizados in vivo,
tanto en animales anestesiados, mediante la administra-
cidn intravascular de agonistas alfa (~kstr6n-~odal y
col., 1974; Sercombe y col., 1975; Jamesy FJacDonell,
1975) o mediante t6cnicas de microaplicaci6n perivascu-
lar de noradrenalina (Kahl y col., 1972; Kuschinsky y
Wahl, 1975) como en experimentos realizados con el ani-
mal sin anestesiar (Lluch y col., 1973). Estos efectos
disminuyeron significativamente despugs de la adminis-
traci6n de fentolamina o fenoxibenzamina, bloqueantes
especlficos de 10s receptores alfa adren6rcjicos (Lluch
y col., 1973; Kuschinsky y Wahl, 1975) lo que indica
que e l e f e c t o de l a n o r a d r e n a l i n a y l a a d r e n a l i n a es
mediado p o r r e c e p t o r e s a l f a ad rengrg i cos . Por o t r a
p a r t e , mediante e s t u d i o s i n v i t r o s e ha demostrado que
l a a d m i n i s t r a c i 6 n de e s t a s s u s t a n c i a s produce incremen-
t o s en l a t e n s i 6 n de l a pa red v a s c u l a r ( S h i b a t a y c o l . ,
1977; C h e n g y S h i b a t a , 1978, Toda y c o l . , 1978) que pue-
den ser disminuidos o e l iminados p o r a g e n t e s an t agon i s -
t a s como l a fen to lamina o fenoxibenzamina (Edvinsson
y Oman, 1974; U r q u i l l a y c o l . , 1975; Toda y c o l . ,
1978) .
En r e l a c i 6 n con 10s r e c e p t o r e s ad rengrg i cos
b e t a e l i s o p r o t e r e n o l , a g o n i s t a de e s t o s r e c e p t o r e s ,
produce d i l a t a c i 6 n o increment0 d e l f l u j o sangulneo ce-
r e b r a l , e f e c t o que s e bloquea po r e l p r o p r a n o l o l ( a n t a -
g o n i s t a de 10s r e c e p t o r e s b e t a ) , t a n t o en e s t u d i o s i n
v ivo (Lowe y Gi lboe , 1971; Lluch y c o l . , 1973; Ober-
d 6 r s t e r y c o l . , 1973; Z i ~ n e r y c o l . , 1974) como i n v i t r o
(Edvinsson y Owman, 1 9 7 4 ; Toda, 1974; S h i b a t a y c o l . ,
1977) .
En cuanto a l a p r e s e n c i a de r e c e p t o r e s c o l i -
ng rg i cos en 10s vasos c e r e b r a l e s se ha v i s t o que l a ad-
rn in i s t r ac i6n de a c e t i l c o l i n a p o r v l a i n t r a v e n o s a (Carp i
y c o l . , 1 9 7 2 ) , i n t r a a r t e r i a l (Scremin y c o l . , 1973;
Matsuda y c o l . , 1976; D'Alecy y Rose, 1 9 7 7 ) , po r a p l i -
c ac i6n t 6 p i c a p e r i v a s c u l a r (Kuschinsky y c o l . , 1 9 7 4 ) o
directamente sobre el lecho vascular cerebral de la
cabra (Alborch y col., 1977b) produce un aumento del
flujo sangufneo cerebral que es bloqueado por atropi-
na.
En estudios realizados en arteria cerebral
aislada se ha observado un doble efecto en la acci6n de
l a a c e t i l c o l i n a : r e l a j a c i 6 n a concentraciones bajas y
constricci6n o auw-ento de tensi6n a concentraciones al-
tas (Edvinsson y col., 1972a;Toda, 1974; Edvinsson y
col., 1977). Ambos efectos fueron inhibidos de modo
cornpetitivo por atropina (Edvinsson y col., 1977) , lo
que sugiere que estsn mediados por receptores colingr-
gicos de tip0 muscarlnico.
Respecto a la esti~ulaci6n elgctrica simpsti-
ca, 10s trabajos realizados in vitro muestran que la
estimulaci6n selectiva de 10s nervios simpsticos peri-
vasculares en segmentos de arterias cerebrales de dife-
rentes especies (hombre, gato, cone jo, cabra) produce
vasoconstricci6n (Bevan y Bevan, 1973; Lee y col.,
1976; Conde y col., 1978). Este aumento de tensi6n de
la pared es debido a la liberaci6n de noradrenalina que
actua sobre 10s receptores adrengrgicos alfa, puesto
que su acci6n se bloquea con fentolamina, guanetidina y
bretilio. Ademzs se ha observado que dicha estimulaci6n
elgctrica aumenta la liberaci6n de noradrenalina marca-
da (Edvinsson y col . , 1977) .
Esta estinulaci6n el6ctrica del nervio simps-
tic0 cervical, en estudios in vivo, produce efectos
cuantitativa y cualitativamente diferentes segGn la
t6cnica experimental utilizada. En algunos experimentos
se ha observado constricci6n de 10s vasos de la pia
(Kobayashi y co1.,1971; Kuschinsky y Wahl, 1975) y una
reducci6n del flujo sangulneo cerebral mayor del 50%
(D'Alecy y Feigl, 1972), mientras que en otros sola-
mente se ha evidenciado una pequeiia disminuci6n, del
orden del 10 a1 25% (Harper y col., 1972; Sercombe y
col., 1975). Algunos trabajos por el contrario, no de-
tectan variaciones en el flujo sangulneo cerebral duran-
te la estimulaci6n elgctrica simp%tica (Aln y Bill,
1973; Heistad y col., 1977).
La estimulaci6n farmacol6gica de las termina-
ciones nerviosas sinpzticas se ha realizado mediante la
administraci6n de tiramina que tiene como principal
efecto liberar el neurotransmisor adrensrgico de 10s
lugares de alrnacenamiento de las terminaciones nervio-
sas. En experimentos realizados in vitro La tiramina
contrae 10s vasos cerebrales (Nielsen y col., 1971b;
Urquilla y col., 1974) siendo este efecto abolido por
la administraci6n de reserpina, as5 como por la gangliec-
tomia o por bloqueo de 10s receptores alfa adren6rgicos
con fentolamina. Por otra parte, la administraci6n
de tiramina Girectamente en la circulaci6n cerebral
en la cabra sin anestesiar produce una disminuci6n del
flujo sangulneo cerebral dependiente de la dosis (Lluch
y col., 1975).
Durante 10s Gltinos aiios han sido realizados
pocos estudios para investigar 10s efectos de la esti-
mulaci6n de 10s ne;vios parasimp6ticos sobre la circu-
laci6n cerebral. Tanto la estirnulaci6n del nervio facial
como del nervio petroso superficial nayor, producen una
dilataci6n de 10s vasos de la pia y aunento del flujo
sangulneo cerebral (Jarr.es y col., 1969; Salanga y Waltz,
1973; D'Alecy y Rose, 1977; Pinard y col., 1979), que
se bloquea mediante la administraci6n previa de atropi-
na.
El papel funcional de la inervacidn de 10s va-
sos cerebrales sobre el flujo sangulneo de este 6rgano
se ha realizado mediante el estudio de 10s efectos pro-
ducidos por la eliminaci6n quirfirgica o farmacol6gica
de esta inervaci6n. Si la inervaci6n tiene algGn papel
en condiciones nornales, la eliminaci6n de su actividad
debe ~roducir cambios en 10s valores del flujo san4ulneo
o en el calibre de 10s vasos debido a modificaciones de
la resistencia vascular cerebral. Los datos acerca de la
existencia de un componente t6nico neuroggnico en condi-
ciones basales pueden provenir de dos tipos de experi-
mentos: la denervaci6n quirfirgica y la administraci6n
de agentes bloqueantes a nivel pre y postsin6ptico.
No se han obtenido unos resultados uniformes
de 10s experimentos en 10s cuales se ha estudiado el
efecto de la simpatectomia o gangliectomia cervical.
Mientras que algunos estudios han mostrado pequeEos au-
mentos en el flujo sangulneo cerebral despugs de la
simpatectomia cervical bilateral (Deshmukh y col.,
1971; Harper y col., 1972), en otros experimentos se
observaron incrernentos significativos en el flujo cere-
bral despugs de la d.enervaci6n (Herngndez-Pgrez y col.,
1975; Alborch y col., 1977a).
Dos factores pueden ser considerados como res-
ponsables de la obtenci6n de estos resultados contradic-
torios. El primer0 depende del tiempo transcurrido des-
de la denervaci6n. El seoundo est6 en relaci6n con el
hecho de que solamente se consigue una denervaci6n efi-
caz de 10s vasos cerebrales mediante la ganqliectomia
simpstica cervical superior y no mediante la simpatecto-
mia cervical o la extirpaciBn del ganglio estrellado,
como ha sido demostrado rnediante estudios con microsco-
pia de fluorescencia (Nielsen y Owman, 1967; Edvinsson
y col., 1972a) .
En 10s experimentos realizados mediante qan-
gliectonia simpgtica cervical superior en la cabra.
despierta (Gbmez y col., 1976; Alborch y col., 1977a),
de forma inmediata, se produce un incremento considera-
ble del flujo sangulneo cerebral (66%), que disminuye
progresivamente hasta que a1 cab0 de unos 15-25 dlas
alcanza de nuevo 10s valores control. Este incremento
en el flujo sanguine0 cerebral sin cambios en la pre-
sibn arterial ni en la frecuencia cardiaca puede atri-
buirse a una disminuci6n de la resistencia vascular ce-
rebral como consecuencia de la pgrdida brusca del tono
sim1p6tico adrengrgico de los vasos cerebrales. La dis-
minuci6n progresiva del flujo sangulneo cerebral est6
relacionada con fenomenos de supersensibilidad de 10s
vasos cerebrales. Despugs de la denervaci6n el trans-
misor va desapareciendo de las terp-inaciones nerviosas
que degeneran progresivanente (Emelin y Trendelenburq,
1972). Coincid-iendo con este proceso se va produciendo
una supersensibilidad de 10s receptores vasculares adre-
ngrqicos alfa a las catecolaninas circulantes (Langer
y col., 1967) que serla responsable de la normalizaci6n
progesiva del flujo sangulneo. Ambos fen6nenos, desapa-
rici6n del transmisor y supersensibilidad de 10s recep-
tores a las catecolaninas quedan demostrados a1 obser-
var una potenciaci6n de 10s efectos de la noradrenalina
ex6gena y una disminuci6n de 10s efectos de la tiramina
en animales denervactos (Edvinsson y col., 1972b;Alborch
y c o l . , 1977a) . E s t o s r e s u l t a d o s , e n con jun to , demuestran l a
e x i s t e n c i a de una a c t i v i d a d t d n i c a de n a t u r a l e z a adre-
n e r g i c a en 10s vasos c e r e b r a l e s en c i r c u n s t a n c i a s nor-
males.
En r e l a c i 6 n con l a p o s i b l e e x i s t e n c i a de una
a c t i v i d a d b a s a l t 6 n i c a de n a t u r a l e z a c o l i n e r g i c a en 10s
vasos c e r e b r a l e s , 10s e s c a s o s e x p e r i ~ e n t o s r e a l i z a d o s
d e m u e s t r a n q u e e l e f e c t o de l a s e c c i d n d e l V I I p a r c r a -
n e a l (Hoff y c o l . , 1977) o d e l n e r v i o p e t r o s o s u p e r f i -
c i a l mayor ( P i n a r d y c o l . , 1979) s o b r e e l f l u j o sangul-
neo c e r e b r a l es i n s i g n i f i c a n t e . En e l mismo s e n t i d o
apuntan 10s r e s u l t a d o s o b t e n i d o s en exper imentos con
a t r o p i n a , f6rmaco b loqueante de 10s r e c e p t o r e s muscarl-
n i c o s (Alborch y c o l . , 1977b;Gonzblez y c o l . , 1 9 7 9 ) .
Regulaci6n l o c a l de 10s vasos c e r e b r a l e s
Los mecanismos r e s p o n s a b l e s d e l c o n t r o l l o c a l
d e l f l u j o sangulneo c e r e b r a l aGn s e desconocen. Parece
s e r qiJe e s t e c o n t r o l l o c a l es t% mediado p r inc ipa lmen te
por s u s t a n c i a s qu lmicas , l i b e r a d a s p o r e l t e j i d o y que
ac tuan s o b r e l a s c 6 l u l a s musculares l i s a s de 10s vasos
c e r e b r a l e s pr6ximos.
E l p r i n c i p a l f a c t o r qulmico l o c a l pa rece s e r
e l C 0 2 dado que e s un poderoso v a s o d i l a t a d o r c e r e b r a l y
que es e l p r i n c i p a l p roduc t0 f i n a l d e l metabolismo ce re -
b r a l . C o m o e l f l u i d o e x t r a c e l u l a r que rodea 10s vasos san-
gu lneos e s t S tamponado por e l s i s t ema C03H-/C02, un c a m -
b i o en e l metabolismo c e r e b r a l i r% aconpafiado de un carn-
b i o en e l pH p e r i v a s c u l a r . E l e f e c t o v a s o a c t i v o d e l C02
s o b r e e l f l u j o s a n g u l n e o c e r e b r a l e s pos ib lemente debido
a una acc i6n l o c a l sob re l a s a r t e r i a s c e r e b r a l e s (Kontos
y c o l . , 1977a) y pa rece que e s t 6 mediado p r inc ipa lmen te
+ por 10s H ( K o n t o s y c o l . , 1977b; Pannie r y Leusen ,1973) .
A mediados d e l s i g l o X I X s e observ6 mediante
v i s u a l i z a c i 6 n d i r e c t a , u t i l i z a n d o l a t g c n i c a de l a ven ta -
na c r a n e a l , que 10s vasos c e r e b r a l e s de 10s an imales en
a s f i x i a e s t a b a n d i l a t a d o s s i n q u e h u b i e r a cambios en l a
p res iBn a r t e r i a l . MSs t a r d e u t i l i z a n d o cambios en e l vo-
lumen c e r e b r a l como l n d i c e d e l f l u j o sanguZneo, s e obse r -
v6 que l a a s f i x i a causaba un increment0 d e l volumen c e r e -
b r a l d i s o c i a d o en e l t i e n p o de un aumento de l a p r e s i 6 n
a r t e r i a l s i s t g m i c a (Purvks , 1 9 7 2 ) . Hasta 1930 no se h i z o
un e s t u d i o s i s t e m S t i c o de 10s e f e c t o s de l a h i p o x i a e h i -
p e r c a p n i a . E s t e e s t u d i o f u e r e a l i z a d o p o r Wolff y Lennox
( 1 9 3 0 ) , que u t i l i z a n d o l a t 6 c n i c a de l a ventana c r a n e a l
observaron que un aw.en to de l a pCO a r t e r i a l causaba d i - 2
l a t a c i 6 n de l a s a r t e r i a s p i a l e s y una c a i d a de l a pCO 2
a r t e r i a l produc4a una marcada c o n s t r i c c i 6 n . P o s t e r i o r -
mente se demostr6 , u t i l i z a n d o d i v e r s a s t 6 c n i c a s f que e l
increment0 de la pCOE arterial estd asociado con in-
crementos del flujo sangulneo cerebral (Gibbs y col.,
1935; Irving y Welch, 1935; Schmidt y Hendrix, 1938;
Nims y col., 1942).
La introducci6n de la tecnica del oxido nitro-
so por Kety y Schmidt (1948a) permiti6 nedir cuantita-
tivamente el flujo sangulneo cerebral en el hombre y
en animales de experimentaci6n. Los estudios que se
realizaron con esta t6cnica confirmaron 10s primeros
datos cualitativos, es decir, el flujo sangulneo cere-
bral varia con cambios de la pC02 arterial (Xety y
Schmidt, 1948b; Patterson y col., 1955). La nisma res-
puesta vascular a1 C02 ha sido obtenida en perro (Har-
per y Glass, 1965), papi6n (James y col., 1969) y en
el hombre (Kety y Schmidt, 1948b; Lanbertsen y col.,
1961; Alexander y col., 1964) .
Aunque hay acuerdo general en Sue el C02 es,
quizd, el vasodilatador cerebral m6s potente, 10s meca-
nismos responsables de estos efectos no estdn totalmen-
te definidos. Lambertsen y col. (1961) en experimentos
realizados en el hombre, utilizando cop.0 fndice del
flujo sangulneo cerebral la diferencia arteriovenosa de
02, observaron que el efecto de la hipercapnia sobre
el flujo sangufneo cerebral no se nodificaba a1 elimi-
nar la acidosis inducida por el CO mediante la infusi6n 2
i n t r a v e n o s a de b i ca rbona to . Es to l e s h i z o pensa r que
+ 10s cambios e n l a concen t r ac i6n de H en l a s ang re
no son 10s re sponsab le s "de l a r e s p u e s t a v a s o d i l a t a d o r a
c e r e b r a l d e l COZ, por l o que s u g i e r e n que l a causa de
l a d isminuci6n de l a r e s i s t e n c i a v a s c u l a r puede ser e l
CO molecu la r que a c t u a s o b r e l a s c g l u l a s musculares 2 . "
l i s a s de 10s vasos o i n d i r e c t a m e n t e , a t r a v 6 s de cam-
b i o s d e l pH i n t r a c e l u l a r . Harper y B e l l (1963) y Pan-
n i e r y Leusen (1973) modificando e l pH a r t e r i a l median-
t e i n f u s i 6 n de s o l u c i o n e s S c i d a s ( a c i d o 1 6 c t i c o y C 1 H
r e spec t ivamen te ) o b i c a r b o n a t o s6d ic0 , nan ten iendo
c o n s t a n t e l a pC02 a r t e r i a l d e n t r o de v a l o r e s normales ,
observaron que no s e p roduc lan modi f icac iones en e l
f l u j o sangufneo c o r t i c a l , l o c u a l apoya l a h i p 6 t e s i s
de que e l pH i n t r a v a s c u l a r no i n f l u y e en l a v a s o d i l a t a -
c ibn produc ida p o r e l C 0 2 .
Kontos y c o l . (1977b) en exper imentos l l e v a -
dos a cab0 en g a t o s a n e s t e s i a d o s , n e d i a n t e l a t g c n i c a
de l a ven tana c r a n e a l , a n a l i z a r o n l a i n f l u e n c i a de l a
a p l i c a c i 6 n p e r i v a s c u l a r de l l q u i d o c e f a l o r r a q u l d e o
a r t i f i c i a l con d i s t i n t o s pH y pC02. La a c i d o s i s l o c a l
p roduc ida po r i n f u s i 6 n de l l q u i d o c e f a l o r r a q u l d e o Sc i -
do p roduc ia una marcada v a s o d i l a t a c i 6 n de l a s a r t e r i o -
l a s p i a l e s independientemente de que l a pC02 s e mantu-
v i e r a c o n s t a n t e . La a l c a l o s i s l o c a l p roduc ia una mar-
cada v a s o c o n s t r i c c i 6 n l aunque como en e l c a s o an t e -
r i o r , l a pC02 d e l l l q u i d o e x t r a c e l u l a r s e mantuviese
c o n s t a n t e . Mien t ras que l a s a r t e r i o l a s c e r e b r a l e s no
cambiaron s u digmetro s i g n i f i c a t i v a m e n t e en r e s p u e s t a
a un gran aumento o disminucidn de l a pCO d e l l l q u i - 2
do c e f a l o r r a q u l d e o a r t i f i c i a l cuando e l p H se mantenia
c o n s t a n t e . Por l o t a n t o , de e s t o s exper imentos se de-
duce que l a acc idn d e l C 0 2 sob re 10s vasos c e r e b r a l e s
s e e j e r c e a t r a v e s de cambios en e l pH d e l l i q u i d 0 ex-
t r a c e l u l a r , y q u e - e l C 0 2 molecu la r no t i e n e una acc i6n
v a s o a c t i v a i ndepend ien te s o b r e 10s vasos c e r e b r a l e s .
E s t o s hechos apoyan l a s conc lus iones a l a s que habian
l l e g a d o an t e r io rmen te o t r o s a u t o r e s (Betz y Heuser,
1967; Sever inghaus y Lassen , 1967; Lassen, 1968; Wahl
y c o l . , 1970) .
E s t o s t r a b a j o s s u g i e r e n que l a acc i6n d e l
C02 s o b r e 10s vasos c e r e b r a l e s s e r e a l i z a , aunque de
mod0 i n d i r e c t o , mediante un mecanismo l o c a l (Lassen ,
1968; Wahl y c o l . , 1970; Pann ie r y c o l . , 1 9 7 2 ; Kontos
y c o l . , 1977a). S in e ~ b a r g o t o d a v l a estZ s i n a c l a r a r s i
en l a r e s p u e s t a v a s c u l a r c e r e b r a l a 1 C02 ademds de es-
t e mecanismo l o c a l i n t r l n s e c o i n t e r v i e n e l a g ran i n e r -
vac i6n e x i s t e n t e en 10s vasos sangulneos c e r e b r a l e s .
Partici~aci6n nerviosa en la reaulaci6n local
Entre 10s autores que han estudiado la par-
ticipaci6n de 10s receptores alfa adrengrgicos de 10s
vasos cerebrales en 10s cambios de resistencia vascular
cerebral producida por variaciones de la pC02 arterial
hay opiniones contradictorias. La aplicaci6n local de
de fenoxibenzamina en 10s vasos piales de macaco (Fraser
y col., 1971), asl como la administraci6n intravenosa
de timoxamina en el hombre (Corbett y col., 1972) im-
piden la reducci6n del flujo sangulneo cerebral que
produce la disminucidn de la pC02 arterial. Kawarnura
y col. (1974) en experimentos realizados en papi6n
anestesiado y utilizando como bloqueante alfa la feno-
xibenzamina observaron que la respuesta vasodilatadora
a la inhalacidn de C02 en aire estaba aumentada, mien-
tras que la respuesta de 10s vasos cerebrales a la dis-
minuci6n de la pC02 por hiperventilaciBn estaba dismi-
nuida. Por el contrario otros autores (Hoff y col.,
1972; Skinhdj, 1972; Skinhp5j y Lassen, 1972) en experi-
mentos llevados a cab0 en papi6n y en el hombre, llegaron
a la conclusidn de que ningGn bloqueante adrengrgico alfa
tiene influencia sobre la reactividad de 10s vasos ce-
rebrales, tanto a1 aumento como a la disminuci6n de la
pC02 arterial. A estas mismas conclusiones ilegan 10s
trabajos realizados por Meyer y col. (1973a) que, mi-
diendo en e l hombre l a r e a c t i v i d a d v a s c u l a r c e r e b r a l
a 1 aumento de l a pCOZ a r t e r i a l con d i s t i n t o s t i p o s de
isquev- ia o i n f a r t o c e r e b r a l v i e r o n que e l bloqueo se-
l e c t i v o de 10s r e c e p t o r e s ad rengrg i cos a l f a con feno-
xibenzamina no modif icaba e l aumento d e l f l u j o san-
gulneo c e r e b r a l producido p o r l a a d m i n i s t r a c i 6 n de
co* . E l b loqueo de 10s r e c e p t o r e s ad ren6rg i cos be-
t a mediante p r o p r a n o l o l tampoco da r e s u l t a d o s muy c l a -
r o s , ya que l a r e s p u e s t a de l a c i r c u l a c i 6 n c e r e b r a l
a l a h i p e r c a p n i a d u r a n t e l a i n f u s i 6 n de p r o p r a n o l o l s e
reduce cons iderab lemente , m i e n t r a s que s i e l aumento
de l a pC02 a r t e r i a l t i e n e l u g a r inmedia tanente despues
de l a a d m i n i s t r a c i 6 n de b loqueante b e t a l a reducc i6n
d e l e f e c t o d e l C02 sob re 10s vasos sangulneos es poco
marcada (MacKenzie y c o l . , 1 9 7 6 ) .
La a d m i n i s t r a c i 6 n i n t r a p e r i t o n e a l de a t r o p i n a ,
b loqueante c o l i n 6 r g i c 0 , e l i m i n a completamente e l aumen-
t o d e l f l u j o sangulneo c e r e b r a l induc ido po r CO,, mien- -.
t r a s que no a f e c t a a l f l u j o sangufneo c e r e b r a l b a s a l
cuando e l animal r e s p i r a a i r e ambien ta l . La e s e r i n a ,
i n h i b i d o r de l a a c e t i l c o l i n e s t e r a s a , po r e l c o n t r a r i o ,
aumenta 10s e f e c t o s d e l C 0 2 . E s t e t r a b a j o s u g i e r e que
e l e f e c t o d e l Ca2 sob re l a r e s i s t e n c i a v a s c u l a r e s t d
mediado p o r un componente neurona l c o l i n g r g i c o (Rovere
y col., 1973). A las mismas conclusiones llegan Kawamu-
ra y col. (1975) y Aoyagi y col. (1975) utilizando atro-
pina y neostigmina metil-sulfato, agente anticolings-
rerssico, siempre y cuando la aplicaci6n sea a trav6s
de la red arterial vertebral.
En cuanto a la denervacign de 10s vasos ce-
rebrales, 10s resultados no son mds c1aro.s que 10s ob-
tenidos mediante bloqueo de 10s receptores adrengrgi-
cos y colin6rgicos. Algunos resultados muestran un au-
mento de la respuesta vascular cerebral a1 CO despu6s 2
de la secci6n be1 nervio si~pdtico cervical (James y
col., 1969; Deshp-ukh y col., 1971; Harper y col.,
1972), sugiriendo que posiblemente la inervaci6n sim-
pdtica podrla limitar la excesiva vasodilataci6n intra-
parenquimal producida durante la hipercapnia (Harper
y col., 1972). Otros, como 10s obtenidos por Stone y
col. (1974) en r'acacos, a 10s que previarrente se les
habia practicado gangliectomia cervical superior mues-
tran que el increment0 del flujo sangulneo cerebral
durante hipercapnia estd disminuido. Por bltirno, Waltz
y col. (1971) y Herndndez y col. (1971) no observan
ninguna modificaci6n de la respuesta del flujo sangul-
neo cerebral a la hipercapnia despugs de la denervaci6n
de 10s vasos sangulneos cerebrales.
Hoff y col. (1977) en estudios realizados en
papiones encon t r a ron que e r a normal l a r e s p u e s t a ce re -
b r a l a l a h i p o x i a e h i p e r c a p n i a a n t e s y despugs de l a
s e c c i 6 n u n i o b i l a t e r a l d e l V I I p a r c r a n e a l . Conclu-
yeron que no hay ninguna e v i d e n c i a de que l a s f i b r a s
pa ra s imp6 t i ca s d e l V I I p a r c r a n e a l tengan un pape l
s i g n i f i c a t i v o en l a v a s o d i l a t a c i 6 n c e r e b r a l que t i e n e
l u g a r d u r a n t e l a h i p o x i a y l a h i p e r c a p n i a .
E s t o s hechos d i f i e r e n de 10s o b t e n i d o s po r
James y c o l . (1969) y Ponte y Purvas (1974) en 10s
c u a l e s l a r e s p u e s t a d e l f l u j o sangulneo c e r e b r a l a l a
h i p o x i a e s t a b a a b o l i d a despues de l a s ecc i6n d e l V I I
p a r c r a n e a l .
O B J E T I V O S
En el presente trabajo se estudi6 la posible
participaci6n nerviosa en la vasodilatacidn cerebral pro-
ducida durante la hipercapnia en el animal despierto.
Cornprende 10s apartados siguientes:
1- Estudio de la participaci6n de 10s recepto-
res adrensrgicos (alfa y beta) y colin6rgicos, presentes
en la pared de 10s vasos cerebrales, en la respuesta vas-
cular cerebral a la inhalacidn de C O i . Para el10 se efec-
tuaron medidas del flujo sangulneo cerebral durante hiper-
capnia antes y despu;s del bloqueo selectivo de 10s re-
ceptores mencionados.
2- An6lisis del papel de las terminaciones ner-
viosas simp6ticas perivasculares en la vasodilataci6n ce-
rebral producida por la inhalacibn de COT Para ello se
estudid el efecto del C 0 2 sobre el flujo sanguine0 cere-
bral antes y despu;s de producir la degeneraci6n de las
terrninaciones nerviosas perivasculares mediante extirpa-
ci6n de ambos ganglios simp6ticos cervicales superiores
o por administraci6n de reserpina, f6rmaco que produce
agotamiento del contenido de catecolaminas de las vesl-
culas sin6pticas.
M A T E R I A L Y M E T O D O S
Consideraciones anat6micas y fisiol6gicas
El animal de experimentacien utilizado en nues-
tro estudio ha sido la cabra ya que, debido a la peculiar
disposicign anat6mica de las arterias que llegan a su
cerebro, se puede medir el flujo sangufneo de este 6rgano
en el animal despierto.
Las caracterfsticas fundamentales de la circu-
laci6n cerebral de la cabra han sido minuciosamente des-
critas por Andersson y Jewel1 (1956), Reimann y col.
(1972) y Miletich y col. (1975). El aspect0 m6s sobresa-
liente, en lo que a nuestro trabajo se refiere, es que
la totalidad del aporte sanyufneo que llega a cada hemis-
ferio cerebral circula por la arteria maxilar internal
rama de la car6tida externa, a travgs de la "rete mira-
bile". Este animal carece de car6tida interna extracra-
neal y su arteria vertebral no tiene o tiene conexiones
insignificantes con la basilar, por lo que no contribuye
a1 flujo sangufneo del cerebro. Esta disposicidn anat6mi-
ca ha sido confirnada mediante el modelado del drbol vas-
cular cefslico de la cabra con un pollmero acrllico in-
yectado en la arteria car6tida (Reimann y col., 1972)
(fiq. 1).
Tambi6n se ha podido observar que la car6tida
externa se divide extracranealnente formando las arterias
lingual, temporal y maxilar interna. La arteria maxilar
I C
RMC
ARTERIAL TREE OF THE GOAT'S HEAD ACRY LlC POLYMER CAST
Figura 1. Modelado de las arterias de la cabeza de la
cabra con un pollmero acrllico.
A: Arteria anastom6tica. B: Arteria basilar. Bu: Arteria
bucinatoria. CC: Arteria car6tida comiin. CW: Polfgono de
Willis. EC: Arteria car6tida externa. EE: Arteria etmoi-
dal externa. EO: Arteria oftdlmica externa. IC: Arteria
car6tida interna. IM: Arteria maxilar interna. L: krte-
ria lingual. MC: Arteria cerebral media. 0: Arteria oc-
cipital. FA: Ramo anastom6tico. RPT : Rete mirabile. T:
Arteria tenporal. V: krteria vertebral. (Tomada de Rei-
mann, Lluch y Glick, Stroke 3: 323, 1972).
Figura 2. Escintifotografia del cerebro de dos cabras
despu6s de la inyecci6n de 100 yCi de macroagregados de
albGmina marcada con 1-133 en la arteria maxilar inter-
na izquierda. En la parte izquierda: condiciones norma-
les de flujo. El radiois6topo estd localizado en el la-
do de la inyecci6n. En la parte derecha: una hora des-
pu6s de la oclusi6n de la arteria maxilar contralateral.
El radioisdtopo se distribuye igualmente por ambos hemis-
ferios cerebrales. (Tomada de Reimann, Lluch y Glick,
Stroke 3 : 324, 1972) .
interna entra en la b6veda craneana hasta llegar a la
"rete mirabile" a travss de dos ramas: el ramo anasto-
m6tic0, unido a la rete en sus porciones lateral y pos-
terior, y la arteria anastomQtica, que lo hace en su
porci6n anterior.
Por otro lado, las arterias bucinatoria, etmoi-
dal y oftglmica son ramas de la maxilar interna y cons-
tituyen el principal aporte sanguineo a 10s tejidos ex-
tracraneales, comunicados con la rete por la arteria
anastom6tica.
La "rete mirabile" es una estructura situada en
la parte posterior de la fosa pituitaria, entre la base
del crsneo y la duramadre, que consta de una compacta red
de arterias anastom6ticas entrecruzadas, que en determi-
nadas situaciones permite la comunicaci6n vascular entre
10s hemisferios cerebrales. En condiciones normales la
sangre de un lado de la rete no se mezcla con la del
opuesto, siempre que la presidn sangurnea sea igual en
ambos lados de la rete, como se ha podido comprobar me-
diante una scintigrafra realizada por Reimann y col. (1972)
(fig. 2). Si por cualquier circunstancia, la presi6n san-
gufnea decae en uno de 10s lados de la rete, tiene lugar
un aporte inmediato de sangre del lado opuesto, permitien-
do asf que cada hemisferio cerebral disponga de un aporte
sanguineo similar.
El pollgono de Willis es similar a1 del hombre,
exceptuando el hecho de que, en la cabra, la arteria ba-
silar presenta el flujo sangulneo en direcci6n caudal.
La comunicaci6n entre el polfgono de Willis y la rete
se realiza a trav6s de la car6tida interna.
T6cnica experimental
Las cabras utilizadas fueron hembras de 35 a
50 kg de peso, intervenidas quircrgicamente segGn el mo-
delo propuesto por Reimann y col. (1972).
Las intervenciones quircrgicas fueron realiza-
das en condiciones estgriles y con 10s aninales en ayunas.
Las cabras fueron anestesiadas mediante la inyecci6n in-
tramuscular de Ketolar (Clorhidrato de Ketamina, Parke,
Davis and Co.), 10 mg por kg de peso y una solucidn de
Pentotal s6dico (Tiopental s6dic0, Abbott) a1 2% que era
adninistrada por via intravenosa a lo largo de la inter-
venci6n. Se practic6 intubaci6n traqueal y g6strica y se
utiliz6 un respirador Harvard, conectado a1 tub0 traqueal.
Se puso a1 descubierto la arteria maxilar inter-
na y la parte distal de la car6tida externa. Para ello se
practicd una incisidn, a lo largo delramomandibular iz-
quierdo, dejando intactos el nervio facial y la gl6ndula
par6tida. Tambign se elimin6 una porcidn de la rama man-
dibular para permitir una adecuada exposicidn delaarte-
ria maxilar interna en la zona de salida del ram0 anas-
tom6tico y de la arteria dental.
Para eliminar el flujo sangulneo extracerebral
de la arteria maxilar interna se lig6 la parte proximal
de la arteria dental, asl como la maxilar interna inme-
diatamente distal a1 origen del ramo anastomdtico, que
fue, ademgs, trombosada mediante inyecci6n de ,1000 unida-
des NIH de trombina (Thrombin, topical, Parke, Davis and
Co.) distalmente a la ligadura realizada previamente en
el vaso. Esta maniobra produce trombbsis inmediata de las
arterias etmoidal, bucinatoria y oftdlmica (fig. 3), por
lo que anula el flujo sangulneo que irriga 10s tejidos
de la cara y el ojo, quedando confirmada la eliminaci6n
del flujo extracraneal por la producci6n de ceguera homo-
lateral despugs de la intervenci61-1 quirGrgica.
Para poder administrar fdrmacos directamente en
el lecho vascular del cerebro asl corno para obtener el re-
gistro de la presi6n arterial de forma continua en el
animal crBnico, se introdujo un cateter de polietileno
en la arteria temporal izquierda, a 5 mm de su origen. La
permeabilidad de este cateter se mantuvo rnediante la ad-
ministraci6n peri6dica de heparina s6dica a1 5%.
El flujo sangufneo cerebral se midi6 colocando
un transductor electromagn6tico de flujo (Biotronex, Sil-
ver Spring, Plaryland), previanente calibrado, en la arte-
Figura 3. Representaci6n esquemstica de las ramas intra
y extracerebrales de la arteria maxilar interna de la ca-
bra. Se indica la posici6n del transductor de flujo (F),
del cateter (C) y del oclusor ( 0 ) . Las flechas indican la
direcci6n del flujo sangulneo despugs de ligar las arte-
rias temporal (T), dental (ID) y maxilar interna (IN) in-
mediatamente distal a la salida del ramo anastom6tico (RA).
Area rayada: representa la rete mirabile (RM). En color
negro aparecen 10s vasos extracerebrales sin riego sanguz-
neo. La llnea discontlnua representa el cr6neo. Los otros
slmbolos como en la Figura 1.
r i a max i l a r i n t e r n a , proximal a l a s a l i d a d e l ram0 anas-
Pa ra de t e rmina r e l f l u j o c e r o , se co loc6 un
o c l u s o r mec6nico de vasos a l r e d e d o r de l a a r t e r i a c a r 6 t i -
da e x t e r n a , proximal a 1 i n i c i o de l a m a x i l a r i n t e r n a .
La f i g u r a 4 mues t ra de forma esquemst ica l a
s i t u a c i 6 n d e l t r a n s d u c t o r e l ec t romagng t i co de f l u j o ,
o c l u s o r a r t e r i a l y c a t e t e r en e l d r b o l a r t e r i a l de l a
cabeza de l a c a b r a .
Los t e r m i n a l e s d e l t r a n s d u c t o r y o c l u s o r a s l
como e l c a t e t e r s e c a n a l i z a n subcutaneamente y son f i j a -
dos en uno de 10s cuernos d e l an imal , quedando a s f d i s -
p u e s t o s p a r a s u uso p o s t e r i o r en l a cab ra d e s p i e r t a y r e -
cuperada de l a i n t e r v e n c i 6 n qu i r f i rg i ca .
Como medida p r e v e n t i v a se a d m i n i s t r a a 1 an imal ,
despu6s de l a intervenci.611, 1 . 2 0 0 . 0 0 0 U . I . d e p e n i c i l i n a
por v i a i n t r a m u s c u l a r .
Gans l iec tomla c e r v i c a l s u p e r i o r
La e x t i r p a c i 6 n d e l g a n g l i o s i m p s t i c o c e r v i c a l su-
p e r i o r s e l l e v 6 a c a b o p r a c t i c a n d o u n a i n c i s i 6 n l o n g i t u d i n a l
r e t romand ibu la r y l a t e r a l e n e l c u e l l o , tomando como punto
de r e f e r e n c i a l a a p 6 f i s i s m a s t o i d e s p o r d e t r 6 s y e l c 6 n d i l o
mandibular p o r d e l a n t e . Pa ra que queda r se expues to e l gan-
, TRANSDUCTOR DE FLUJO
, CATETER
R A M 0 ANASTOMOTICO
A. OFTALMICA
A. DENTAL
A. LINGUAL
A. CAROTIDA E X T E R N A
OCLUSOR
A MAXILAR INTERNA
A TEMPORAL
A OCCIPITAL
Figura 4. Representaci6n esquemstica de la situaci6n
del transductor electromagn6tico de flujo, oclusor ar-
terial y cateter en el Srbol arterial de la cabeza de
la cabra.
g l i o s imp6t ico c e r v i c a l s u p e r i o r , que e s t d cercano a l a
base d e l crSneo, se r e sec6 e l a s t a mayor d e l h i o i d e s y
'se r e b a t i 6 e l v i e n t r e p o s t e r i o r d e l mGsculo d i g s s t r i c o .
Una vez conseguido e s t o se e f e c t u 6 l a e x t i r p a c i 6 n d e l
g a n g l i o , r e g i s t r a n d o simultanearnente e l f l u j o c e r e b r a l pa-
r a poder v a l o r a r s u s modi f icac iones .
Procedimineto exper imenta l en e l animal d e s p i e r t o
Todos 10s exper imentos s e r e a l i z a r o n en e l a n i -
mal d e s p i e r t o , t o t a l m e n t e recuperado de l a i n t e r v e n c i 6 n
q u i r G r g i c a , con p a r 6 n e t r o s c a r d i o r e s p i r a t o r i o s e s t a b l e s
y en p o s i c i 6 n e s t d t i c a n a t u r a l .
En l a s cond ic iones d e s c r i t a s s e midieron e l
f l u j o sangufneo c e r e b r a l , p u l s a t i l y medio, y l a p r e s i d n
a r t e r i a l , conectando 10s t r a n s d u c t o r e s r e s p e c t i v o s a un
p o l l g r a f o Beckman modelo E 4 1 1 . La f r e c u e n c i a c a r d i a c a
se midi6 con un tacdmetro u t i l i z a n d o l a sefial d e l f l u j o
c e r e b r a l p u l s a t i l .
E l e s t u d i o d e l f l u j o sangulneo c e r e b r a l d u r a n t e
l a i n h a l a c i d n de 9 % de C 0 2 en a i r e se r e a l i z d usando una
m a s c a r i l l a , e spec i a lmen te d i se5ada p a r a l a c a b r a , conec-
t a d a a t r a v e s de una vd lvu la de dob le paso a un saco de
p l 5 s t i c o que c o n t e n i a l a mezcla gaseosa . La vd lvu la de
dob le paso p e r m i t i 6 que e l animal i n s p i r a s e e l con ten ido
d e l s aco , rnientras que e l a i r e e s p i r a d o pasaba di rectamen-
te a1 exterior (fig. 5). En estos experimentos el animal
respir6 la mezcla gaseosa durante un periodo de tiempo de
10 a 15 minutos. Fueron descartados 10s experimentos en
que el animal mostr6 slntomas de excitaci6n o incomodidad
a1 comenzar a respirar el C02, aunque la mayor parte de
las cabras se adaptaron bien a estas condiciones experimen-
tales.
El bloqueo de 10s receptores alfa adrengrgicos
de 10s vasos sangufneos cerebrales se efectu6 mediante
la administraci6r1, en la arteria maxilar interna, de 1 a
1.5 mg de fentolamina (Regitina CLH, Ciba) diluida en 1
ml de soluci6n salina isot6nica, durante 10 a 15 minutos.
Esta dosis resulta suficiente para impedir la vasocons-
tricci6n cerebral producida por la administraci6n de no-
radrenalina ex6gena (Lluch y col., 1973) y por la estirnu-
laci6n del nervio simpdtico cervical (Lluch y col.,
1975)
El bloqueo de 10s receptores beta adren6rgicos
de 10s vasos sangulneos cerebrales se realiz6 adminis-
trando, en la arteria maxilar interna, 1 mg de proprano-
lo1 (Sumial, LCI-Farma), diluido en 1 ml de soiuci6n sa-
lina isotenica, durante un periodo de tienpo de 10 a 15
minutos. Esta dosis impide la vasodilataci6n cerebral pro-
ducida por ia adninistraci6n de isoproterenoi (Lluch y
col., 1975).
F i g u r a 5 . R e p r e s e n t a c i 6 n e s q u e m z t i c a d e l a t 6 c n i c a p a r a
l a i n h a l a c i 6 n d e 9 % d e CO en a i r e e n l a c a b r a d e s p i e r t a . 2
E l bloqueo e s p e c l f i c o de 10s r e c e p t o r e s c o l i -
ng rg i cos e x i s t e n t e s en 10s vasos sangufneos c e r e b r a l e s
se l l e v 6 a cab0 mediante l a i n f u s i 6 n l e n t a , a t r a v 6 s d e l
c a t e t e r s i t u a d o en l a a r t e r i a t empora l , de 1 a 2 mg de
a t r o p i n a (A t rop ina , Mi r6 ) . E s t a d o s i s es s u f i c i e n t e p a r a
b loquear e l e f e c t o de l a a d m i n i s t r a c i 6 n de a c e t i l c o l i n a
(Alborch y c o l . , 1977b; Gonzdlez y c o l . , 1979) .
Los e f e c t o s d e l C 0 2 (9% de C 0 2 en a i r e ) se e s t u -
d i a r o n a n t e s y d u r a n t e e l bloqueo de 10s r e c e p t o r e s a l f a
y b e t a ad rengrg i cos y c o l i n g r g i c o s .
Tannbign se e s t u d i 6 l a r e s p u e s t a de 10s vasos ce-
r e b r a l e s a l a i n h a l a c i d n de C 0 2 1 a 2 d i a s despuBs de l a
e x t i r p a c i 6 n de ambos g a n g l i o s s i n p 6 t i c o s c e r v i c a l e s supe-
r i o r e s ( f a s e aguda de l a d.enervaci6n) y 7 a 16 d i a s despuBs
de p r a c t i c a d a d i c h a gangl iectornla ( f a s e c r 6 n i c a de l a de-
ne rvac i6n ) cuando e l conten ido en catecolarninas de 10s va-
s o s c e r e b r a l e s s e reduce a n i v e l e s i n d e t e c t a b l e s (Conde y
c o l . , 1978; U r q u i l l a y c o l . , 1 9 7 4 ) . Ademds, en e s t e p e r i o -
do de tiernpo, se obse rva una p o t e n c i a c i 6 n de 10s e f e c t o s
de l a n o r a d r e n a l i n a ex6gena y una disminuci6n de 10s efec-
t o s de l a t i r a m i n a (Alborch y c o l . , 1 9 7 7 a ) , l o que c o n f i r -
ma l a denervac i6n s i rnps t ica d e l l echo v a s c u l a r c e r e b r a l .
La r e s e r p i n a ( S e r p a s o l , Ciba) s e i n y e c t 6 po r v l a
i n t r a v e n o s a , en tres d o s i s d e l m g cada 2 4 h o r a s . La r e s e r -
p i n i z a c i 6 n produjo una disminuci6n d e l e f e c t o v a s o c o n s t r i c -
tor de la tiramina y del estimulo elsctrico del nervio
simp6tico cervical (Lluch y col., 1975), asf como las ma-
nifestaciones caracterfsticas de este estado: temblor,
diarrea y obnubilacidn. El efecto del C02 sobre el flu-
jo sangulneo cerebral se estudi6 antes y una vez que el
animal estuvo reserpinizado.
Durante 10s experimentos se tomaron muestras
de sangre arterial, a travss del cateter situado en la
arteria temporal, antes y durante la inhalacidn de COZ,
para la determinacidn del pHI pCOZ y p02 mediante un
medidor de gases (Corning Scientific Instruments, modelo
165).
Anslisis estadlstico de 10s datos
Las medidas y 10s errores standard se calcula-
ron con la ayuda de un microcomputador Olivetti p-602.
Para la prueba de significacidn de promedios se aplic6
el lndice "t" de Student y sus correspondientes llmites
del 95% de confianza. Una probabilidad menor del 5% en
favor de la hip6tesis de nulidad fue considerado de valor
estadlstico.
R E S U L T A D O S
E f e c t o s de l a i n h a l a c i d n de 9 % de C 0 2 en a i r e s o b r e e l
f l u j o sangufneo c e r e b r a l
La i n h a l a c i d n d e 9% de C 0 2 en a i r e aument6 pro-
g res ivamente e l f l u j o sangulneo c e r e b r a l a lcanzando e l
msximo e f e c t o a 10s 4-5 minutos. A p a r t i r de e s t e momento
e l f l u j o sangulneo c e r e b r a l se mantuvo c o n s t a n t e d u r a n t e
todo e l t iempo que dur6 l a i n h a l a c i 6 n de CO E l aumento 2 '
d e l f l u j o sangulneo c e r e b r a l f u e de 6 8 + 5.3% (media k
e r r o r s t a n d a r d ) .
La F igu ra 6 cor responde a un r e g i s t r o s i m u l t s -
neo d e l f l u j o sangulneo c e r e b r a l medio y p u l s s t i l , p r e -
s i 6 n a r t e r i a l s i s t g m i c a y f r e c u e n c i a c a r d i a c a en un animal
d e s p i e r t o a n t e s , d u r a n t e y despugs de l a i n h a l a c i 6 n de
C 0 2 a 1 9 % en aire.
Durante l a i n h a l a c i 6 n de l a mezcla gaseosa s e
p roduje ron v a r i a c i o n e s de l a p r e s i 6 n a r t e r i a l s i s t g m i c a ,
que fue ron e s t a d l s t i c a m e n t e s i g n i f i c a t i v a s ( p < 3.001) . La
f r e c u e n c i a c a r d i a c a , s i n enbargo , no s u f r i 6 modi f icac io-
nes e s t a d l s t i c a m e n t e s i g n i f i c a t i v a s ( p > 0 . 1 ) . La Tabla 1
resume 10s v a l o r e s d e l f l u j o sangulneo c e r e b r a l , p r e s i 6 n
a r t e r i a l media y f r e c u e n c i a c a r d i a c a en 16 c a b r a s a n t e s
y d u r a n t e 10s e f e c t o s d e l C?.
Las d i i e r e n c i a s de 10s v a l o r e s de p H , pCOZ y p02
o b t e n i d o s a n t e s y d u r a n t e l a i n h a l a c i 6 n de l a mezcla gaseo,
c mt 1 min 'I 0 y - - - l r " - fily - 1 mln
b c ml 1 min
60 ' c [ [r' m \ b q L $ \ \ @ ~ b & ~ 9 @ b ~ $ , #\19_33!~&\1\"d4\\~a~~~~\~~~"li%~~~ tat Imrn 120
Figura 6 . R e g i s t r o que muestra e l f l u j o sanqulneo c e r e -
b r a l rnedio (Gc) y p u l s a t i l ( b c ) , p r e s i d n a r t e r i a l s i s t g -
mica ( P A ) y f r e c u e n c i a c a r d i a c a ( F C ) a n t e s , d u r a n t e y
despues de l a i n h a l a c i 6 n de 9 % de C 0 2 en a i r e en una ca-
b r a s i n a n e s t e s i a r . Las d e f l e x i o n e s d e l r e g i s t r o en e l
Gc, 6c y PA cor responden a l a oc lus iBn de l a a r t e r i a ca-
r d t i d a e x t e r n a p a r a o b t e n e r e l f l u j o c e r o .
Tabla 1. E f e c t o s de l a i n h a l a c i d n de 9 % de C02 en a i r e
sob re e l f l u j o sanguine0 c e r e b r a l (FSC) , p r e s i 6 n a r t e r i a l
media (PFM) y f r e c u e n c i a c a r d i a c a (FC) e n l a c a b r a des-
p i e r t a .
N0RMC)CAPNIA FIPERCAPNIA
FSC ml/min.lOOg
Los v a l o r e s r e p r e s e n t a n l a media t e l e r r o r s t a n d a r d ob-
t e n i d o s e n 16 c a b r a s .
* Las d i f e r e n c i a s e n t r e 10s v a l o r e s ob ten idos d u r a n t e
normocapnia e h i p e r c a p n i a son e s t a d l s t i c a m e n t e s i g n i f i c a -
t i v a s ( p < 0 . 0 0 1 ) .
Tabla 2 . Va lores de pHI p r e s i d n p a r c i a l de oxfgeno
(PO ) y p r e s i d n p a r c i a l de a n h i d r i d o ca rbdn ico (pC02) 2
o b t e n i d o s a n t e s y d u r a n t e l a i n h a l a c i 6 n de 9 % de C02
en a i r e .
HIPERCAPNIA
Los v a l o r e s c o r r e s p o n d i e n t e s a l a media F e l e r r o r
s t a n d a r d ob ten idos en 2 0 c a b r a s . Las d i f e r e n c i a s e n t r e
10s v a l o r e s de P H I p02 y pC02 d u r a n t e normocapnia e h i -
pe rcapn ia son e s t adzs t i ca rnen te s i g n i f i c a t i v a s ( p < 0 . 0 5 ) .
s a fue ron e s t a d l s t i c a m e n t e s i g n i f i c a t i v a s ( p < 0 . 0 0 1 ) . La
Tabla 2 resume l a s medidas de pH, pC02 y p02 de l a s ang re
a r t e r i a l o b t e n i d o s en 2 0 c a b r a s d u r a n t e normocapnia e
h i p e r c a p n i a .
Va r i ac iones d e l f l u i o sanaulneo c e r e b r a l d u r a n t e l a inha-
l a c i 6 n de 9 % de CO en a i r e despugs d e l b loqueo s e l e c t i v o 2
de 10s r e c e p t o r e s a l f a ad rengrg i cos de 10s vasos ce reb ra -
les -
Se midi6 e l f l u j o sangulneo c e r e b r a l d u r a n t e l a
i n h a l a c i 6 n de l a mezcla gaseosa en 7 c a b r a s a n t e s 1 des-
pugs d e l b loqueo s e l e c t i v o de 10s r e c e p t o r e s a l f a adre-
ng rg i cos de 10s vasos c e r e b r a l e s . E l bloqueo de e s t o s
r e c e p t o r e s s e r e a l i z 6 mediante l a a d m i n i s t r a c i 6 n de 1 a
2 mg de f en to l amina d i r e c t a m e n t e en e l l e c h o v a s c u l a r ce-
r e b r a l , a t r a v g s de un c a t e t e r de p o l i e t i l e n o implantado
en l a a r t e r i a t empora l .
La a d m i n i s t r a c i 6 n de f en to l amina produjo un au-
mento d e l f l u j o sangulneo c e r e b r a l d e l 2 8 5 1 . 6 % ( p < 0 . 0 0 1 )
s i n que h u b i e r a mod i f i cac iones en l a p r e s i 6 n a r t e r i a l
s i s tGmica n i en l a f r e c u e n c i a c a r d i a c a .
E l aumento d e l f l u j o sangulneo c e r e b r a l produci-
do p o r l a i n h a l a c i 6 n de l a mezcla gaseosa no f u e e s t a d l s -
t i c amen te d i s t i n t o a 1 observado d u r a n t e l a i n h a l a c i 6 n de
Figura 7. Registro de uno de 10s experimentos realizados
que muestra 10s efectos de la inhalacibn de 9% de C 0 2 en
aire antes y despugs de la administracibn de fentolamina
sobre el flujo sanguine0 cerebral medio (sc) y pulsatil
(bc) y la presiBn arterial sistgnica (PA) .
Tabla 3. Efectos de la inhalaci6n de C02 sobre el flujo
sangulneo cerebral (FSC) y la presi6n arterial media
(PAM) antes y durante el bloqueo de 10s receptores alfa
adrengrgicos en 10s vasos sangulneos cerebrales.
CONTROL
(n=7)
FSC PAM
Aire 134 i 12.2 105 ? 5.3
Aire
FENTOLAMINA
(n=7) C02
n = a1 nfimero de cabras empleado. Los valores son las me-
dias ? el error standard.
CONTROL FENTOLAMINA
Figura 8 . Respuesta d e l f l u j o sangulneo c e r e b r a l a l a
i n h a l a c i 6 n de 9 % de C02 en a i r e a n t e s y despues d e l b lo-
queo d e 10s r e c e p t o r e s a l f a ad rengrg i cos con f en to l amina .
Los v a l o r e s r e p r e s e n t a n l a media + e l e r r o r s t a n d a r d .
l a mezcla una vez bloqueados 10s r e c e p t o r e s a l f a adrengr -
g i c o s ( p > O . O 5 ) .
La F igu ra 7 muestra un r e g i s t r o d e l f l u ~ o san-
gulneo c e r e b r a l medio (Hc) y p u l s a t i l ( o c ) y l a p r e s i 6 n
a r t e r i a l s i s t g m i c a ( P A ) d u r a n t e l a i n h a l a c i 6 n de 9% de
C 0 2 en a i re a n t e s y despugs d e l b loqueo de 10s r e c e p t o r e s
a l f a ad ren6rg i cos de 10s vasos c e r e b r a l e s con f en to l amina
en uno de 10s exper imentos r e a l i z a d o s .
La Tabla 3 y l a F igu ra 8 , resumen 10s e f e c t o s de
l a i n h a l a c i 6 n de 9 % de C 0 2 en a i r e en todos 10s experimen-
t o s r e a l i z a d o s a n t e s y d u r a n t e e l b loqueo s e l e c t i v o de
10s r e c e p t o r e s a l f a ad rengrg i cos s o b r e e l f l u j o sangulneo
c e r e b r a l , a r t e r i a l y f r e c u e n c i a c a r d i a c a .
Va r i ac iones d e l f l u i o sansu lneo c e r e b r a l d u r a n t e l a inha-
l a c i 6 n de 9% de C 0 2 en a i r e despues d e l bloqueo s e l e c t i v o
de 10s r e c e p t o r e s b e t a ad rengrg i cos de 10s vasos ce reb ra -
l e s -
Se midi6 e l f l u j o sangufneo c e r e b r a l d u r a n t e
l a i n h a l a c i 6 n de 9 % de C 0 2 en a i r e en 6 c a b r a s d e s p i e r t a s
a n t e s y d u r a n t e e l bloqueo s e l e c t i v o de 10s r e c e p t o r e s
b e t a ad rengrg i cos de 10s vasos c e r e b r a l e s .
E l b loqueo de 10s r e c e p t o r e s b e t a ad rengrg i cos
s e r e a l i z S mediante l a a d m i n i s t r a c i 6 n de 1 a 2 mg de pro-
100
be ml l min
0
hc I mI I min I
ri
PROPRANOLOL
Figura 9. Registro de uno de 10s experinentos realizados
que muestra 10s efectos de la inhalacidn de 9% de C 0 2 en
aire antes y despugs de la adninistraci6n de propranolol
sobre el flujo sangulneo cerebral medio (Gc) y pulsatil
( b e ) y la presidn arterial sistgrnica (PA).
p r a n o l o l d i r e c t a m e n t e en l a a r t e r i a max i l a r i n t e r n a .
La a d m i n i s t r a c i d n de p r o p r a n o l o l p rodujo una
disminuci6n d e l f l u j o sangufneo c e r e b r a l d e l 1 0 . 4 + 1.5%,
s i n mod i f i cac iones e n l a p r e s i d n a r t e r i a l s i s t 6 m i c a n i
en l a f r e c u e n c i a c a r d i a c a .
E l b loqueo de 10s r e c e p t o r e s b e t a a d r e n e r g i c o s
de 10s vasos sanguineos c e r e b r a l e s no produjo cambios
s i g n i f i c a t i v o s (p > 0 . 0 5 ) en e l e f e c t o d e l C 0 2 s o b r e e l
f l u j o sangufneo c e r e b r a l .
La F igu ra 9 mues t ra 10s e f e c t o s de l a i n h a l a -
c i d n de 9 % de C 0 2 en a i r e s o b r e e l f l u j o sangulneo c e r e -
b r a l e n uno de 10s exper imentos r e a l i z a d o s a n t e s y duran-
t e e l bloqueo de 10s r e c e p t o r e s b e t a ad rengrg i cos .
La Tabla 4 y l a F i g u r a 1 0 resumen 10s e f e c t o s de
l a -hipercapnia a n t e s y d u r a n t e e l bloqueo de 10s recep-
t o r e s b e t a ad rengrg i cos ob ten idos en 6 c a b r a s d e s p i e r t a s .
Tabla 4 . E f e c t o s de l a i n h a l a c i d n de C02 s o b r e e l f l u -
j o sangulneo c e r e b r a l (FSC) y l a p res iBn a r t e r i a l media
(PAPI) a n t e s y d u r a n t e e l bloqueo de 10s r e c e p t o r e s b e t a
ad rengrg i cos de 10s vasos c e r e b r a l e s .
CONTROL
(n=6)
A i r e
C02
FSC PAM
ml/min.lOOg nun Hg
A i r e 1 0 2 t 7.2 106 1 2 . 2
PROPPANOLOL
(n=6) C02 170 t 7.2 1 1 4 t 2.2
n = a 1 nGmero de c a b r a s empleadas. Los v a l o r e s son l a s
medias t e l e r r o r s t a n d a r d .
CONTROL
Figura 10, Respuesta d e l f l u j o s a n ~ u r n e o c e r e b r a l a l a
i n h a l a c i d n de 9 % de C 0 2 en a i r e a n t e s y despuss d e l b lo-
queo de 10s r e c e p t o r e s b e t a a d r e n s r g i c o s d e l l e c h o vas-
c u l a r c e r e b r a l con p r o p r a n o l o l . Experimentos r e a l i z a d o s
e n 6 c a b r a s . Los v a l o r e s r e p r e s e n t a n l a media F e l e r r o r
s t a n d a r d .
Var iac iones d e l f l u j o sangulneo c e r e b r a l d u r a n t e l a inha-
l a c i 6 n de 9 % de CO en a i r e a n t e s y d u r a n t e e l b loqueo 2
s e l e c t i v o de 10s r e c e p t o r e s c o l i n 6 r g i c o s de 10s vasos
c e r e b r a l e s
Se midi6 e l f l u j o sangulneo c e r e b r a l en 6 c a b r a s
s i n a n e s t e s i a r a n t e s y d u r a n t e e l bloqueo s e l e c t i v o de
10s r e c e p t o r e s c o l i n 6 r g i c o s de 10s vasos c e r e b r a l e s . D i -
cho bloqueo se l l e v 6 a cab0 mediante l a a d m i n i s t r a c i 6 n
de 1 a 2 mg de a t r o p i n a d i r ec t amen te en e l l e c h o v a s c u l a r
a t r a v 6 s de un c a t e t e r implantado en l a a r t e r i a temporal .
Se demostr6 e l bloqueo c o l i n 6 r g i c o a 1 o b s e r v a r l a ausen-
c i a de v a s o d i l a t a c i 6 n c e r e b r a l p roduc ida p o r l a adminis-
t r a c i 6 n de a c e t i l c o l i n a a t r a v 6 s de l a a r t e r i a temporal .
La a d m i n i s t r a c i 6 n de 1-2 mg de a t r o p i n a no pro-
du jo ningGn cambio e s t a d l s t i c a m e n t e s i g n i f i c a t i v o en e l
f l u j o sanguine0 c e r e b r a l ( p > 0 . 0 5 ) n i en l a p r e s i 6 n a r -
t e r i a l s i s t g m i c a ( p > 0.05) .
E l f l u j o sangulneo c e r e b r a l d u r a n t e l a i n h a l a -
c i 6 n de C 0 2 f u e semejan te a n t e s y despu6s d e l t r a t a m i e n t o
con a t r o p i n a ( p > 0.05) ( F i g u r a s 11 y 1 2 y Tabla 5 ) .
100
t i c ml l min
0
100
C;l c mllmin
0
Figura 11. Registro de uno de 10s experinentos realizados
que muestra 10s efectos de la inhalaci6n de 9% de C 0 2 en
aire antes y despu6s de la administraci6n de atropina so-
bre el flujo sanguine0 cerebral rnedio (&) y pulsatil (bc)
y la presi6n arterial sistgmica (PA).
Tabla 5 . E f e c t o s de l a i n h a l a c i d n d e C 0 2 s o b r e e l f l u j o
sangulneo c e r e b r a l (FSC) y l a p r e s i d n a r t e r i a l media (PAM)
a n t e s y d u r a n t e e l bloqueo de 10s r e c e p t o r e s c o l i n 6 r g i c o s
de 10s vasos c e r e b r a l e s .
FSC PAM
ml/min.lOOg It-lm Hg
A i r e
CONTROL
(n=6) C02 194 t 17.2 ill t 1 .9
A i r e 118 t 8.4 1 0 2 t 2.8
ATROPINA
(n=6 ) C02 202 t 15.4 109 t 2.3
n = n h e r o de c a b r a s u t i l i z a d a s . Los v a l o r e s r e p r e s e n t a n
l a s medias t e l e r r o r s t a n d a r d .
CONTROL ATROPl N A
Figura 1 2 . Respuesta d e l f l u j o sangufneo c e r e b r a l a l a
i n h a l a c i e n de C02 en a i r e a n t e s y despues d e l b loqueo de
l o s r e c e p t o r e s c o l i n e r g i c o s con a t r o p i n a . Experimentos
r e a l i z a d o s en 6 c a b r a s . Los v a l o r e s r e p r e s e n t a n l a media
2 e l e r r o r s t a n d a r d .
Variaciones del flujo sangulneo cerebral durante la inha-
laci6n de 9% de CO en aire despugs de la denervaci6n sim- 2
p6tica de 10s vasos sangufneos cerebrales
Se midi6 el flujo sangulneo cerebral durante la
inhalaci6n de 9% de C 0 2 en aire en 7 cabras despiertasan-
tes y despugs de la extirpaci6n de ambos ganglios simp6ti-
cos cervicales superiores.
La gangliectomla produjo un aumento significati-
vo del flujo sangulneo cerebral (p<0.001) sin modifica-
ciones en la presi6n arterial ni en la frecuencia cardia-
ca (p > 0.05). La resistencia vascular cerebral, calculada
mediante el cociente de 10s valores de la presi6n arterial
media y el flujo sangulneo cerebral correspondiente, dis-
nuy6 significativamente (p < 0.001). La inhalacidn de C 0 2
en 10s dos primeros dias que siguieron a la gangliectomia
(fase aguda de la denervaci6n) di6 lugar a unos valores
de flujo sangulneo cerebral mayores a 10s encontrados en
situacidn control ( p < 0.05) y la resistencia vascular ce-
rebral fu6 significativamente menor (p < 0.05) que la ob-
tenida en situaciBn control.
Despues de transcurridos 7 a 16 dias de la ex-
tirpaci6n de 10s ganglios cervicales superiores (fase
cr6nica de la denervacih), periodo de tiempo necesario
para que 10s vasos cerebrales est6n denervados, 10s valo-
res del flujo y de la resistencia vascular cerebral de las
cabras denervadas fueron estadlsticamente iguales que 10s
obtenidos en las cabras control (p>0.05). La presidn ar-
terial y la frecuencia cardiaca no sufrieron modificacione:
significativas. En 10s animales denervados el flujo sangul
neo y la resistencia vascular cerebral durante la inhala-
cidn de C02, no fueron distintas a las obtenidas en 10s
animales control.
La Figura 13 corresponde a1 registro de 10s efec
tos de la inhalaci6n de la mezcla gaseosa sobre el flujo
sangulneo cerebral y la presi6n arterial en situaci6n con-
trol y 1 y 10 dias despugs de la extirpaci6n de 10s gan-
glios cervicales superiores en uno de 10s experimentos
realizados.
La Figura 14 representa las variaciones del flu-
jo sangulneo y resistencia vascular cerebral antes y du-
rante la inhalacidn de C02 en una cabra en condiciones
normales y en cada uno de 10s 8 dias siguientes a la gan-
gliectomia.
La Tabla 6 resume 10s efectos de la inhalaci6n
de C02 en las 7 cabras normales, en un grupo de 5 cabras
con denervaci6n aguda y en un grupo de 5 cabras con de-
nervacidn cr6nica.
En las Figuras 15 y 16 estSn resumidos 10s efec-
AlRE C o g AlRE C 0 2
ml l min U
150 PA
mrn Hg 50 -
1 mrn I 1-1 dia P.0.-+ +I0 dias P.O.4
GANGLIECTOMIA
Figura 13. Registro de uno de 10s experimentos realizados
que muestra 10s efectos de la inhalaciBn de 9% de C02 en
aire antes y 1 y 10 dias despues de la gangliectomra sim-
pstica cervical superior sobre el flujo sangulneo cerebral
medio (FSC) y la presi6n arterial sistgmica (PA).
0 Normocapnia 4001 Hipercapnia
3 5 7 8 dias
3 5 7 8 dias
Pigura 14. Efectos de la inhalacidn de C02 sobre el
flujo sangulneo cerebral (FSC) y la resistencia vascular
cerebral (RVC) en una cabra antes y despugs de la gan-
gliectomla cervical superior.
m .d .d 3
r d U k 4 C a,
a, U a, -I-, a m m
.d 0 r n r n u 0 a, -4 4 k . u U \rd
4 E \ t? S 31 0
u 0 3 E - i ec;E
GANGLIECTOMIA
Figura 15. Respuesta del flujo sangufneo cerebral (FSC)
a la inhalacidn de 9% de C02 en aire en situacidn control
y en la fase aguda (1-2 dias despues de la gangliectomfa)
y crdnica (7-16 dias despues de la gangliectomfa) de la de-
nervacidn. Los valores representan la media + el error stan- dard. *=~stadfsticamente significative (p < 0.05) con res-
pecto a la situacidn control. ( ) =nfhero de cabras uti-
lizadas.
Figura 16. Respuesta de la resistencia vascular cerebral
(RVC) a la inhalacidn de C02 en aire en situacidn control
y en la fase aguda (1-2 dias despugs de la gangliectomia)
ycronica (7-16 dias despugs de la gangliectonia) de la
denervaci6n. *=Estadfsticamente significativo (p < 0.05)
con respecto a la situacidn control. ( ) =nGmero de cabras
utilizadas. Los valores representan la mediate1 error
standard.
t o s de l a h i p e r c a p n i a sob re e l f l u j o sangufneo c e r e b r a l
y l a r e s i s t e n c i a v a s c u l a r c e r e b r a l r e spec t ivamen te en si-
t u a c i 6 n c o n t r o l y 1 a 2 d i a s y 7 a 1 6 d i a s despugs de l a
gangl iec tomfa c e r v i c a l s u p e r i o r .
V a r i a c i o n e s d e l f l u i o sanaulneo c e r e b r a l d u r a n t e l a inha-
l a c i 6 n de 9 % de C02 en a i r e despues d e l t r a t a m i e n t o con
r e s e r p i n a
Se mid i6 e l f l u j o sangufneo c e r e b r a l en 6 c a b r a s
a n t e s y despugs de l a a d m i n i s t r a c i 6 n i n t r a v e n o s a de 1 mg
d i a r i o de r e s e r p i n a d u r a n t e tres d i a s . La r e s e r p i n i z a c i 6 n
produjo una disminucidn de l a p r e s i 6 n a r t e r i a l y de l a
f r e c u e n c i a c a r d i a c a ( p < 0 .05 ) . E l f l u j o sanguine0 se man-
tuvo i g u a l a n t e s y despu6s de l a r e s e r p i n i z a c i i j n ( p > 0.05)
La r e s i s t e n c i a v a s c u l a r c e r e b r a l , c a l c u l a d a mediante e l
c o c i e n t e de 10s v a l o r e s de l a p r e s i 6 n a r t e r i a l y e l f l u j o
sangulneo c e r e b r a l c o r r e s p o n d i e n t e , disminuy6 s i g n i f i c a t i -
vamente ( p < 0.05) despuGs de l a r e s e r p i n i z a c i b n .
E l t r a t a m i e n t o con r e s e r p i n a no modi f ic6 s i g n i -
f i c a t i v a m e n t e (p > 0.05) l a r e s p u e s t a normal d e l f l u j o
sangufneo c e r e b r a l d u r a n t e l a i n h a l a c i 6 n de COY En l a
c a b r a r e s e r p i n i z a d a l a r e s i s t e n c i a v a s c u l a r c e r e b r a l fue
s i g n i f i c a t i v a m e n t e menor ( p < 0.05) d u r a n t e l a h ipercap-
n i a . En l a Tabla 7 se resumen 10s v a l o r e s de f l u j o san-
Clc 7 - mt I rnin I :
I
mt 1 min
P A rnm Hg
5 0
. . *; :r&b.% "';I"\
F C -w, y---%~ ,., ;: ,,,,*k LLGX~~+,L'-*J~ in?.<+;,x~&
la t / rnin 30 -
1 rnin
Fi~ura 17. Registro de uno de 10s experimentos realiza-
dos que muestra 10s efectos de la inhalacidn de 9% de C 0 2
en aire antes y despugs de la administracidn de reserpi-
na sobre el flujo sangulneo cerebral medio (6c) y pulsa-
ti1 (Qc), presidn arterial sistgmica (PA) y frecuencia
cardiaca (FC) .
a, 4 N F I a, o u a U a,
k m 4 w fa, a, 7 a
CONTROL RESERPlNA
Figura 18. fiespuesta del f lujo sangulneo cerebral (FSC)
a la inhalacidn de 9% de C02 en aire antes y despugs de
la administracidn de reserpina. Experimentos realizados
en 6 cabras. Los valores representan la media t el error
standard.
CONTROL RESERPINA
Figura 19. Respuesta de la resistencia vascular cerebral
(RVC) a la inhalacidn de C 0 2 en aire antes y despues de la
administraci6n de reserpina. Experimentos realizados en 6
cabras. Los valores representan la media + el error stan-
dard. * = Estadisticamente significativo (p < 0.05) con
respecto a la situacidn control.
gulneo c e r e b r a l , p r e s i 6 n a r t e r i a l , f r ecuenc ia c a r d i a c a
y r e s i s t e n c i a v a s c u l a r c e r e b r a l d u r a n t e l a i n h a l a c i 6 n de
l a mezcla gaseosa a n t e s y d u r a n t e l a r e s e r p i n i z a c i 6 n .
La F igu ra 1 7 cor responde a un r e g i s t r o d e l f l u -
j o sangulneo c e r e b r a l , p r e s i 6 n a r t e r i a l y f r e c u e n c i a c a r -
d i a c a d u r a n t e l a i n h a l a c i 6 n de C02 a n t e s y despues de l a
a d m i n i s t r a c i 6 n de r e s e r p i n a . Las F i g u r a s 1 8 y 1 9 resumen 10s e f e c t o s de l a
h i p e r c a p n i a s o b r e e l f l u j o sanguine0 c e r e b r a l y l a resis-
t e n c i a v a s c u l a r c e r e b r a l r e spec t ivamen te a n t e s y despugs
de l a r e s e r p i n i z a c i 6 n .
D I S C U S I O N
E f e c t o s de l a i n h a l a c i 6 n de 9% de C02 en a i re s o b r e e l
f l u j o sangulneo c e r e b r a l
Los e f e c t o s de l a i n h a l a c i 6 n de a l t a s concen-
t r a c i o n e s d e C02 en a i r e s o b r e e l l e c h o v a s c u l a r c e r e b r a l
han s i d o motivo de nurnerosas i n v e s t i g a c i o n e s con r e s u l -
t a d o s uniformes. Tanto en an imales a n e s t e s i a d o s (Harper
y Glass, 1965; Betz y Heuser, 1967; James y c o l . , 1969;
Kawamura y c o l . , 1974) como en e l hombre d e s p i e r t o (Kety
y Schmidt, 1948b; Lambertsen y c o l . , 1961; Sk inh$j ,
1972) e l incremento de C 0 2 en e l a i r e i n s p i r a d o pro-
duce a c i d o s i s e n l a s a n g r e , d isminuci6n de l a r e s i s t e n -
c i a v a s c u l a r c e r e b r a l y aumento d e l f l u j o sangufneo ce-
r e b r a l .
Los an imales s i n a n e s t e s i a r responden a menores
concen t r ac iones de C 0 2 en a i re que 10s an imales a n e s t e -
s i a d o s (Be tz , 1965) . E s t o puede ser pa rc i a lmen te e x p l i -
cado p o r l a d i s n i n u c i 6 n de l a producidn de C 0 2 causada
p o r l a a n e s t e s i a con b a r b i t c r i c o s (Kety y c o l . , 1948;
Novack y c o l . , 1963) o con a n e s t e s i c o s v o l 6 t i l e s (McDowall
y Harper , 1 9 6 5 ) , afiadigndose e l e f e c t o d e l C02 i n t r l n s e -
c o a 1 e f e c t o v a s o d i l a t a d o r d e l C 0 2 d e l a i re i n s p i r a d o
(Be tz , 1972) .
En n u e s t r o s exper imentos , en l a c a b r a s i n anes-
t e s i a r , l a i n h a l a c i d n de 9% de C 0 2 e n a i r e p rodujo un
incremento d e l f l u j o sangufneo c e r e b r a l d e l 68 i: 5 .3 po r
ciento. La pCOZ arterial aumentd hasta un valor medio de
50 + 0.94 mmHg y el pH disminuyd a 7.26 + 0.01. La acidosis produjo hiperventilaci6n y, por consiguiente, un incre-
mento estadfsticamente significativo en la p02 arterial.
Estas modificaciones del flujo sangufneo cerebral y de
10s pases arteriales en la cabra despierta son similares
a 10s obtenidos por Kety y Schmidt (1948b) y Lambertsen
y col. (1961) en el hombre.
Respecto a 10s efectos del C02 sobre la circu-
laci6n general, hay que destacar un pequefio per0 signifi-
cativo aumento de la presidn arterial sistemica sin modi-
ficaci6n de la frecuencia cardiaca. Estos mismos efectos
son encontrados por Wendling y col. (1967) en perros
anestesiados y en el hombre (Kety y Schmidt, 1948b; Lam-
bertsen y col., 1961).
El aum.ento de la presidn arterial es resultado
de la vasoconstriccidn periferica debida a1 aumento de
noradrenalina y adrenalina en el plasma, que Tenney
(1960) y Morris y Millar (1962) observaron en perros
anestesiados durante la acidosis producida por inhalaci6n
de 10% de C 0 2 en aire.
Efectcs de la inhalacidn de 9% de C02 en aire sobre el
flujo sangulneo cerebral antes y despues del bloqueo de
10s receptores alfa adrenerqicos
El estudio de la participacidn de 10s recepto-
res alfa adrenergicos de 10s vasos cerebrales en 10s cam-
bios de resistencia vascular cerebral producidos por va-
riaciones de la pC02 arterial se ha llevado a cabo me-
diante el bloqueo selectivo de estos receptores antes o
durante la inhalacidn de C02. Mediante estos experimentos
se ha llegado a resultados contradictorios.
Fraser y col. (1971), administrando fenoxiben-
zarnina en el espacio perivascular de la superfici.e ven-
tral del tronco delencgfalodurante la vasoconstricci6n
producida por hipocapnia observaron un aumento en el ca-
libre de 10s vasos. Por ello concluyeron que la respues-
ta a la disminucidn de la pC02 arterial est5 mediada por
10s receptores alfa adrengrgicos. En este trabajo no se
hace referencia a la administraci6n de fenoxibenzamina
durante normocapnia, por lo que podria ocurrir que la va-
sodilataci6n observada se deba a la p6rdida del tono
alfa que produce el bloqueante adrenergico. En 10s estu-
dios realizados por otros autores (Lluch y col., 1975)
as2 como en nuestros experimentos se observa que a1 ad-
ministrar fentolamina directamente en el lecho vascular
del cerebro se produce un aumento del flujo sangulneo
del 29 t 1.6 por ciento (p < 0.05!, debido a la p6rdida
del tono alfa adrengrgico de 10s vasos cerebrales.
Corbett y col. (1972) sugieren un papel domi-
nante del tono adrenergico alfa en la respuesta de la
circulacidn cerebral a la hipocapnia. En experimentos
realizados en el hombre sin anestesiar observaron que la
reduccidn del flujo sangufneo cerebral asociada a la
hipocapnia es parcial o completamente abolida cuando 10s
receptores alfa adrenergicos son bloqueados con timoxa-
mina. Sin embargo, 10s trabajos realizados por Hoff y
col. (1972) en papiones anestesiados, utilizando como
bloqueantes alfa adrenergicos timoxamina y fenoxibenzami-
na, as1 como 10s realizados por Skinhdj y Lassen (1972),
Mathew y col. (1975) en el hombre ofrecen resultados dis-
tintos, ya que la reduccidn del flujo sangufneo cerebral
a1 disminuir la pCOZ arterial no se ve afectada por el
bloqueo alfa adren6rgico. Las discrepancias aparentes
entre estos trabajos podrlan deberse a la diferente meto-
dologla empleada (Skinhg5j y Lassen, 1972). Es posible que
las medidas del flujo sangulneo cerebral mediante la t6c-
nica de inhalacien de radiois6topos (Veal1 y Mallett,
1966; Obrist y col., 1967), utilizada por Corbett y col.
(1972) en el hombre, incluyan flujo sangulneo extracere-
bral, obtenigndose conclusiones err6neas. Sin embargo, en
el trabajo de Hoff y col. (1972) se inyect6 el Xenon 133
directamente en la car6tida interna a travgs del tronco
linguo facial, despugs de ligar las ramas de la car6tida
externa (Lassen y col., 1963) con la idea de eliminar
casi por completo el flujo sangufneo cerebral. Tambi6n
en el hombre se han obtenido medidas del flujo cerebral
prbcticamente libres de flujo sangufneo extracerebral,
cuando se administra el is6topo a trav6s de la cardtida
interna (Skinh6j y Lassen, 1972).
En cuanto a la posible participaci6n de 10s
receptores alfa adrendrgicos en la vasodilatacidn produ-
cida por el aumento de la pC02 arterial se ha llegado a
resultados mbs uniformes ya que no se han obtenido cam-
bios en la disminucidn de la resistencia vascular cere-
bral frente al C02 despuds de aplicar un bloqueante espe-
clfico de 10s receptores alfa adrendrgicos (Skinh$j,
1972; Meyer y col., 1973a; Mathew y col., 1975).
En nuestros experimentos en la cabra despierta
no se ha observado ninguna variacidn en el increment0 del
flujo sangulneo cerebral producido durante la hipercapnia
despues del bloqueo de 10s receptores alfa adrendrgicos
con la aplicacidn de fentolamina directamente en el le-
cho vascular cerebral. Estos resultados coinciden con 10s
obtenidos por Neyer y col. (1973a)y Skinh$j (1972) en el
hombre.
Las discrepancias que nuestros experimentos
presentan con 10s resultados obtenidos por Kawamura y
col. (1974) pueden ser debidos a la metodologfa experi-
mental utilizada. Kawamura y col. (1974) utilizan anima-
les anestesiados y, ademss, administran la fenoxibenzami-
na por vla sistgmica produciendo una variacidn de la
presidn arterial sistgmica. Estos dos factores pueden
enmascarar la respuesta cerebral a la hipercapnia. En
nuestros experimentos la administracidn de fentolamina
fue local, directamente en el lecho vascular cerebral,
sin alterar la presidn arterial sistgmica (de 105 t 5.3
mmHg en situaci6n control pas6 a 105t5.2 mmHg de presidn
arterial media despugs de la administraci6n de fentola-
mina). La dosis de fentolamina utilizada en nuestros ex-
periment~~ (lmg) es suficiente para bloquear la vasocons-
triccidn cerebral producida por noradrenalina, tiramina
y el estfmulo simp5tico (Lluch y col., 1973;. Lluch y
col., 1975).
Por otra parte, si la reactividad vasomotora
cerebral a 10s cambios de la pC02 arterial estuviera con-
trolada por la actividad alfa adrenergica, su bloqueo
darfa lugar a una mayor vasodilataci6n durante la hiper-
capnia, y en ningGn caso menor, ya que el estlmulo de 10s
receptores alfa adrengrgicos produce vasoconstricci6n ce-
rebral. Por otra parte, si la vasoconstricci6n cerebral
inducida por la hipocapnia fuera mediada por 10s recepto-
res alfa adrenergicos, se producirfa una disminuci6n de
la vasoconstricci6n cerebral a1 ser bloqueados estos
receptores. Como hemos visto anteriormente (Hof f y col.,
1 9 7 2 ; Skinh6j y Lassen, 1 9 7 2 ; Mathew y col., 1 9 7 5 ) esta
circunstancia no ocurre.
Podemos concluir por tanto, que el bloqueo
alfa adrenergico de 10s vasos cerebrales produce cambios
en el flujo sangufneo cerebral per0 no altera la vasodi-
latacidn cerebral inducida por inhalacidn de C02.
Efectos de la inhalaci6n de 9 % de CO, en aire sobre el w
flujo sangufneo cerebral antes y despues del bloqueo de
10s receptores beta adrenergicos
La existencia de receptores adrengrgicos beta
en el lecho vascular cerebral ha sido demostrada tanto
in vivo (Lowe y Gilboe, 1 9 7 1 ; Lluch y col., 1 9 7 3 ; Ober-
d6rster y col., 1 9 7 3 ; Zimmer y col., 1 9 7 4 ) como in vitro
(Edvinsson y Owman, 1 9 7 4 ; Toda, 1 9 7 4 ; Edvinsson y col.,
1 9 7 6 ; Shibata y col., 1 9 7 7 ; Cheng y Shibata, 1 9 7 8 ) . En
nuestros experimentos la administraci6n de 1-2 mg de pro-
pan0101 directamente en el lecho vascular cerebral produ-
ce una ligera disminucidn del flujo sangufneo cerebral
sin producir cambios ostensibles en la presidn arterial
sistgmica ni en la frecuencia cardiaca. A las mismas con-
clusiones llegan otros autores. Mathew y col. (1975) a1
a d m i n i s t r a r propranolo l a pac ien tes con enfermedades
ce rebrovascu la res , observaron una marcada disminuci6n
d e l f l u j o sangufneo c e r e b r a l . Es ta gran reducci6n d e l f l u -
jo e s t d r e l ac ionada probablemente con e l exceso de adre-
n a l i n a y noradrenal ina encontrado en e l ce rebro de e s t o s
pac ien tes (Meyer y c o l . , 1973b). A s l , a1 e l iminar e l tono
vasod i l a t ador b e t a adrengrgico se hace mds p a t e n t e e l
e f e c t o v a s o c o n s t r i c t o r de l a ad rena l ina y noradrenal ina .
Adem6s se ha suger ido que p a r t e de l a reducci6n
d e l f l u j o sangufneo c e r e b r a l producida por e l propranolo l
puede ser debida a cambios en e l metabolismo c e r e b r a l
(Meyer y c o l . , 1974; 1lcCulloch y c o l . , 1975) .
E l papel de 10s recep to res adrengrgicos b e t a
en l a r e spues ta de 10s vasos c e r e b r a l e s durante hipercap-
n i a no e s t % e s c l a r e c i d o . Algunos a u t o r e s (McCulloch y
c o l . , 1975; MacKenzie y c o l . , 1976) s o s t i e n e n que l a in -
f u s i 6 n de propranolo l a t r a v g s de l a a r t e r i a c a r 6 t i d a in-
t e r n a en papiones anes tes i ados produce una disminuci6n
de l a r e a c t i v i d a d de 10s vasos c e r e b r a l e s a l a s va r i ac io -
nes de pC02 a r t e r i a l . Es te e f e c t o s e acompafia de una gran
reducci6n d e l consumo c e r e b r a l de 02, de l a captac idn
c e r e b r a l de glucosa y de l a p res i6n a r t e r i a l s i s tgmica .
Xeyer y c o l . ( 1 9 7 4 ) y Mathew y c o l . (1975) en
p a c i e n t e s con t r a s t o r n o s ce rebrovascu la res , a s l como Hem-
mingsen y c o l . ( 1 9 7 9 ) en r a t a s , observan que e l proprano-
lo1 no modifica o modifica moderadamente la respuesta de
10s vasos sanguineos cerebrales a las variaciones de pC02
arterial.
Para Aoyagi y col. (1976) el efecto del bloqueo
de 10s receptores beta-adrengrgicos sobre la reactividad
de 10s vasos cerebrales a la hipercapnia es diferente
seg6n la via de administraci6n del propranolol, ya que
se reduce cuando es administrado por vfa intravertebral,
per0 no cuando se infunde por via intravenosa.
Nuestros resultados obtenidos en la cabra sin
anestesiar indican que el bloqueo especffico de 10s re-
ceptores beta adrenergicos no modifica el increment0 del
flujo sangufneo cerebral producido por el aumento de la
pCOZ arterial. Puesto que se utilizan dosis pequeAas
(1 mg) no se rnodifica la presibn arterial sistgmica. En
10s traba jos de P'lcCulloch y col. (1975) y NacKenzie y col.,
(1976) la adninistracibn de propranolol produce una mar-
cada disminuci6n de la presi6n arterial sist6mica, lo
que podrfa explicar la disminuci6n de la respuesta de 10s
vasos cerebrales a1 C 0 2 En efecto, Harper y Glass (1965)
observan que la reactividad a1 C02 estS relacionada con
la presidn arterial sistemica, de tal manera que a bajas
presiones arteriales disminuye la vasodilatacibn cerebral
a la hipercapnia.
Teniendo en cuenta 10s hechos mencionados ante-
riormente y considerando 10s resultados del presente tra-
bajo experimental, podemos sugerir que la reactividad
vascular cerebral a1 aumento de la pC02 arterial no estd
mediada por 10s receptores beta adrengrgicos existentes
en 10s vasos sanguineos cerebrales.
Efectos de la inhalaci6n de 9% de CO, en aire antes v du- - rante el bloqueo de 10s receptores colinQrgicos mediante
la administracidn de atropina
Se ha demostrado, tanto in vivo (Carpi y col.,
1972; Scremin y col., 1973; Kuschinsky y col., 1974; Mat-
suda y col., 1976; Alborch y col., 1977b; D'Alecy y Rose,
1977) como in vitro (Edvinsson y col., 1972a; Toda,1974;
Edvinsson y col., 1977), la presencia de receptores coli-
ngrgicos en 10s vasos sanqulneos cerebrales. Sin embargo,
parece ser que no jueqan papel alguno en el mantenimiento
de un tono vasodilatador colingrgico cerebral como lo
prueban 10s resultados obtenidos en la cabra despierta
(Gonz6lez y col., 1979). La administracidn de 1 a 2 mg de
atropina, directamente en el lecho vascular cerebral, no
produce cambios estadfsticamente significativos en el flu-
jo sangulneo cerebral (p > 0.05) ni modifica la presidn
arterial ~r.edia (p > 0.05) ni la frecuencia cardiaca
( p > 0.05). Estos hechos est6n de acuerdo con 10s resulta-
dos obtenidos por otros autores a1 seccionar las fibras
nerviosas de naturaleza colin6rgica parasimpstica que
inervan 10s vasos sangulneos cerebrales (Bates y Sundt,
1976; Hoff y col., 1977; Pinard y col., 1979) y con 10s
resultados obtenidos a1 administrar el bloqueante espe-
clfico colinGrgico, atropina, por distintas vXas (Rovere
y col., 1973; Kuschinsky y col., 1974; Kawamura y col.,
1975; Aubineau y Sercombe, 1977; D'Alecy y Rose, 1977;
Alborch y col., 1977b) . Las evidencias existentes sobre la presencia de
receptores colin6rgicos en el lecho vascular cerebral, y
el hecho de que un incremento en la pC02 arterial est&
asociado con liberacibn de acetilcolina en el cortex ce-
rebral (Metz, 1971) han hecho pensar que el efecto vaso-
dilatador producido por el C02 est6 mediado por la exci-
tacidn de fibras colin6rgicas. Esto darla lugar a que el
bloqueo de 10s receptores colinGr~icos de 10s vasos san-
gulneos cerebrales impedirla la accidn vasodilatadora ce-
rebral del C02.
La administracibn de 1 a 2 mg de atropina direc-
tamente en el lecho vascular de la cabra sin anestesiar
no produjo r~odificacidn del incremento del flujo sanguf-
neo cerebral que tiene luqar durante hipercapnia (p > 0.05)
en ninguno de 10s animales utilizados. Esto parece indi-
car que la vasodilatacibn producida por la inhalacidn de
CO no se debe a1 estlmulo de 10s receptores colinergi- 2
cos existentes en 10s vasos cerebrales.
Rovere y col. (1973) inyectando atropina por
vla intraperitoneal a ratas anestesiadas observaron que
el efecto vasodilatador producido por hipercapnia es to-
talmente abolido, mientras que la adrninistraci6n de ese-
rina (inhibidor de la acetilcolinesterasa) potencia el
efecto vasodilatador del Estos resultados sugieren
que el efecto del C02 sobre la resistencia cerebrovascu-
lar es ejercida a trav6s de un mecanismo en el que parti-
cipan vlas nerviosas colinergicas. El hecho de que estos
autores observen una disminucidn significativa de la pre-
si6n arterial media durante la hipercapnia despues del
bloqueo de 10s receptores colin$rgicos hace pensar que la
causa de la disminucidn del efecto del C 0 2 sea debida,
a1 menos en parte, a la disminuci6n de la presi6n arterial
En nuestros experimentos arterial
media durante el bloqueo de 10s receptores colin6rgicos
no sufre variaci6n alguna (Gonz6lez y col., 1 9 7 9 ) .
En estudios realizados en papiones anestesiados
(Kawamura y col., 1 9 7 5 ) se obtiene tambien una reduccidn
del efecto vasodilatador del C02 cuando se infunde atro-
pina por via intravertebral. Esta reducci6n no aparece
cuando la atropina se administra por vla intraperitoneal.
Asimismo, la adrninistraci6n de neostigmina (inhibidor de
la acetilcolinesterasa) por via intravertebral potencid
el efecto vasodilatador de la hipercapnia, no producien-
do tal efecto si se administraba por vla intracarotidea
(Aoyagi y col., 1975).
En contra de estas opiniones y de acuerdo con
nuestros resultados estdn 10s obtenidos por Hoff y col.
(1977) a1 estudiar la respuesta de la circulacidn cere-
bral a la hipercapnia despugs de la seccidn del VII par
craneal en papiones. Estos autores encontraron que la
respuesta del flujo sangulneo cerebral a 10s cambios de
C02 no fue alterada por la seccidn unilateral o bilateral
del nervio facial. Asimismo, la secci6n intracraneal
ipsilateral del VII y VIII pares craneales (Bates y Sundt,
1976) solo produce una pequefia e insignificante reducci6n
de la respuesta del flujo sangulneo cerebral a1 C 0 2 .
Parece, por tanto, 16gico sugerir que el efec-
to vasodilatador del C02 no depende de la estimulaci6n de
10s receptores colin$rgicos existentes en 10s vasos san-
gufneo cerebrales.
Respuesta vascular cerebral a la inhalacidn de C02 despuds
de la denervacidn sim~6tica de 10s vasos sanaulneos cere-
brales
La presencia de un plexo nervioso simp6tico bien
desarrollado en 10s vasos sangulneos cerebrales ha sido
descrita en numerosos animales de laboratorio (Iwayama y
col., 1970; Nelson y Rennels, 1970; Nielsen y col., 1971a;
Edvinsson y col., 1972a; Dahl, 1973; Hern6ndez-Perez y
Stone, 1974) y en el hombre (Nelson y col., 1972; Edvinsson
y col., 1976). Mediante la utilizaci6n de tgcnicas histo-
qulmicas se ha comprobado que la organizacidn y densidad
de la inervaci6n simp6tica de 10s vasos piales es compa-
rable a la existente en otros lechos vasculares densamente
inervados como la arteria mesenterica (Nielsen y col.,
1971) o la arteria femoral (Rosenblum, 1976).
Estudios con microscopia de fluorescencia han
demostrado la ausencia de terminaciones nerviosas simp6ti-
cas en 10s vasos cerebrales despues de la extirpaci6n del
ganglio simpdtico cervical superior (Nielsen y Owman,
1967; Waltz y col., 1971). En cambio la extirpaci6n del
ganglio estrellado o la secci6n del nervio simp5tico cer-
vical (descentralizaci6n) solo reducen parcialmente el nu-
mero de terminaciones nerviosas simpdticasdelos vasos cere-
brales (Niensen y Owman, 1967; Edvinsson y col., 1972~).
Esto indica que las terminaciones perivasculares descritas
en las arterias cerebrales proceden de neuronas localiza-
das en el ganglio cervical superior.
Esta localizaci6n se demuestra tambign porque
el contenido del neurotransmisor despugs de la gangliec-
tomla va desapareciendo de las terminaciones nerviosas
que degeneran progresivamente (Waltz y col., 1971; Eme-
lin y Trendelenburg, 1972; ~onde y col., 1978).
El efecto de la denervaci6n sobre la vasodila-
taci6n cerebral producida por la hipercapnia ha sido obje-
to de numerosos estudios en 10s que se han obtenido resul-
tados contradictorios. Stone y col. (1974) han descrito
que la denervaci6n crdnica de 10s vasos sangulneos cere-
brales mediante extirpaci6n de ambos ganglios cervicales
superiores, en el macaco, redujo la sensibilidad del le-
cho vascular cerebral al aumento de la pC02 arterial.
Waltz y col. (1971) en gatos anestesiados y Her-
ndndez .y col. (1971) en macaco observan que las variacio-
nes del flujo sangulneo cerebral producidas durante la
hipercapnia no sufren modificaciones despues de la gan-
gliectomla cervical superior cr6nica. Estos hechos estdn
de acuerdo con 10s resultados que hemos obtenido en la
cabra despierta. El aumento delflujo sangulneo cerebral
producidoporla inhalaci6ndeC02 no sufre variaciones sig-
nificativas (p > 0.05) 7 a16 dlas despuesdehaber extirpado
ambos ganglios simpdticos cervicales superiores.
James y col. (1969) y Deshmukh y col. (1971)
observan que la secci6n del nervio simpstico cervical
aumenta la respuesta vascular cerebral a1 C 0 2 Sin embar-
go, en estos experimentos, no se puede considerar que el
lecho vascular cerebral de 10s animales utilizados est6
totalmente denervado ya que la seccidn nerviosa fue pro-
ximal a1 ganglio cervical superior (Nielsen y Owman,
1967; Edvinsson y col., 1972a). Ademds en ambos casos,
la medida del flujo sangulneo cerebral durante la hiper-
capnia se realizd inmediatamente despugs de seccionar el
nervio simpdtico cervical a nivel del cuello.
En nuestros experimentos el flujo sangulneo ce-
rebral durante la inhalacidn de C02 en aire inmediatamen-
te despu6s de la extirpacidn del canglio simpdtico cervi-
cal superior es significativamente mayor que antes de di-
cha ganqliectomla (p < 0.005). Sin embargo, esto no quiere
decir que el sistema nervioso simpStico sea el responsa-
ble de la vasodilatacidn cerebral producida durante la
hipercapnia, sin0 que es el resultado del efecto vaso-
dilatador del C02 mas la disminucidn de la resistencia
vascular cerebral (p < 0.001) causada por a1 eliminaciQn
del tono adrengrqico de 10s vasos sangulneos cerebrales
a1 extirpar dicho ganglio simpdtico (Edvinsson
1971, Sercombe y c o l . , 1975; Alborch y c o l . , 1977a ) . Como
puede o b s e r v a r s e en l a f i g u r a 13, a medida que e l tono
s impd t i co v a s c u l a r se va recuperando deb ido a l a s ca teco-
laminas c i r c u l a n t e s e l f l u j o sanguine0 c e r e b r a l d u r a n t e
e l C02 a l c a n z a v a l o r e s i g u a l e s a 10s o b t e n i d o s a n t e s de
l a denervac i6n .
Podemos pues s u g e r i r que l a s f i b r a s n e r v i o s a s
p e r i v a s c u l a r e s no son mediadoras de l a v a s o d i l a t a c i 6 n
c e r e b r a l p roduc ida p o r l a i n h a l a c i 6 n de C 0 2 .
Respuesta de 10s vasos c e r e b r a l e s a l a i n h a l a c i d n de C 0 2
despugs d e l t r a t a m i e n t o con r e s e r p i n a
E l t r a t a m i e n t o de l a cab ra con r e s e r p i n a reduce
e l con ten ido de ca t eco laminas de 10s vasos sangufneos ce-
r e b r a l e s a n i v e l e s i n d e t e c t a b l e s ( U r q u i l l a y c o l . , 1974;
Conde y c o l . , 1 9 7 8 ) , dando l u g a r a que e l e f e c t o vaso-
c o n s t r i c t o r c e r e b r a l de l a t i r a m i n a s e a p a r c i a l n e n t e e l i -
minado (Lluch y c o l . , 1975; Alborch y c o l . , 1 9 7 7 a ) . La
denervac i6n fa rmacol6gica produc ida p o r l a r e s e r p i n a oca-
s i o n a una p g r d i d a d e l t o n o a l f a a d r e n g r g i c o , q u e d a l u g a r a
una d i smic idn de l a f r e c u e n c i a c a r d i a c a ( p < 0 . 0 5 ) , d ismi-
n u c i d n d e l a r e s i s t e n c i a v a s c u l a r c e r e b r a l ( p < 0.05) y d e l a
p r e s i d n a r t e r i a l s i s t g m i c a ( p < 0 . 0 5 ) , no produciendo n in-
guna v a r i a c i d n en e l f l u j o sanguine0 c e r e b r a l ( p > 0 . 0 5 ) .
En condiciones normales de reserpinizacidn la
inhalacidn de C 0 2 produce un aumento del flujo sangulneo
cerebral similar a1 obtenido en el animal en condiciones
normales, mientras que la resistencia vascular cerebral
es significativamente menor que la encontrada antes de
la administraci6n de reserpina. Esto indica que ademds
del efecto normal del C02 sobre el mdsculo liso vascular
hay una p6rdida de tono simp6tico de 10s vasos cerebrales
debido a la reserpinizacibn, hecho que coincide con lo
que hemos encontrado inmediatamente despues de la gangliec-
tomia simpdtica cervical superior.
A partir de estos resultados podemos sugerir
que la integridad de las terminaciones simpdticas perivas-
culares no son esenciales para la producci6n de la vaso-
dilataci6n cerebral que tiene lugar durante la hipercapnia.
R E S U M E N Y C O N C L U S I O N E S
E l p r e s e n t e t r a b a j o va encaminado a a p o r t a r da-
t o s a c e r c a d e l mecanismo a t r a v 6 s d e l c u a l e l C02 produce
s u e f e c t o v a s o d i l a t a d o r c e r e b r a l . Ya q u e l o s v a s o s sanguf-
neos c e r e b r a l e s t i e n e n una r ica i n e r v a c i h , que juega un
impor t an t e p a p e l f u n c i o n a l en e l mantenimiento d e s u t o -
no y e n l a r e g u l a c i 6 n d e l a c i r c u l a c i 6 n c e r e b r a l , qu is imos
e s t u d i a r si e x i s t e o n o una p a r t i c i p a c i d n d e d i c h a ine rva -
c i d n en e l am-en to d e l f l u j o sangulneo c e r e b r a l que pro-
duce e l C 0 2 en e l animal d e s p i e r t o . Se l l e v a r o n a cab0
dos t i p o s de exper imentos:
- Bloqueo s e l e c t i v o de 10s r e c e p t o r e s adren6r -
g i c o s ( a l f a y b e t a ) o c o l i n 6 r g i c o s e x i s t e n t e s en 10s va-
s o s c e r e b r a l e s .
- El iminac i6n de l a i n e r v a c i d n s imp6 t i ca de 10s
vasos c e r e b r a l e s , mediante gangl iec tomfa s i m p s t i c a cervicra:
s u p e r i o r o t r a t a m i e n t o con r e s e r p i n a .
Todos 10s exper imentos se r e a l i z a r o n e n l a ca-
b r a . La imp lan tac i6n de un medidor e l e c t r o m a g n e t i c o de
f l u j o en l a a r t e r i a m a x i l a r i n t e r n a y un c a t e t e r en l a
a r t e r i a t empora l , nos pe rmi t e o b t e n e r un r e g i s t r o c o n t f -
nuo y simulti5neo d e l f l u j o sanguine0 c e r e b r a 1 , p r e s i t j n a r -
t e r i a l y f r e c u e n c i a c a r d i a c a en e l animai d e s p i e r t o y en
cond ic iones c a r d i o r r e s p i r a t o r i a s e s t a b l e s . Pa ra p r o d u c i r
h i p e r c a p n i a 10s animales i n h a l a r o n espontSneamente, a t ra-
vgs de una m6scara e s p e c i a l y una v d l v u l a d o b l e , l a mezcla
de 9 % de CO e n a i r e con ten ida en un saco . 2
Los r e s u l t a d o s fue ron 10s s i g u i e n t e s :
1. La i n h a l a c i 6 n de C 0 2 a1 9 % en a i r e p rodujo ,
en t o d o s 10s exper imentos , un incremento d e l f l u j o sanguf-
neo c e r e b r a l y un l i g e r o a m e n t o de l a p r e s i 6 n a r t e r i a l a 1
mismo t iempo que una disminucidn d e l pH y un aumento de
10s v a l o r e s de pC02 y p02.
2. E l aumento d e l f l u j o sangulneo c e r e b r a l d u -
r a n t e l a i n h a l a c i d n de C 0 2 a n t e s y despues de l a adminis-
t r a c i d n d e f en to l amina (b loquean te e s p e c f f i c o ad rengrg i co
a l f a ) o p r o p r a n o l o l (b loquean te e s p e c l f i c o ad rengrg i co be-
t a ) s i g n i f i c a t i v a m e n t e d i s t i n t o .
3 . E l incremento d e l f l u j o sangufneo c e r e b r a l
d u r a n t e l a i n h a l a c i d n de C02 a n t e s y despugs de l a admi-
n i s t r a c i d n d e l b loqueante e s p e c f f i c o de 10s r e c e p t o r e s co-
l i n @ r g i c o s , a t r o p i n a , no f u e s i g n i f i c a t i v a m e n t e d i s t i n t o .
4. Durante l a f a s e aguda de l a denervac idn
( 1 - 2 d f a s despuGs de l a e x t i r p a c i d n de ambos g a n g l i o s c e r -
v i c a l e s s u p e r i o r e s ) e l f l u j o sangufneo c e r e b r a l . d u r a n t e l a
i n h a l a c i d n de C02,fue s i g n i f i c a t i v a m e n t e mayor que en s i t u ,
c i d n c o n t r o l .
5 . Antes y despues de l a denervac idn s impdt ica ,
mediante gangl iec tomfa c e r v i c a l s u p e r i o r ( f a s e c r 6 n i c a d e
l a denervac i6n) o p o r a d m i n i s t r a c i 6 n de r e s e r p i n a , e l f l u -
j o sangufneo cerebral d u r a n t e h i p e r c a p n i a f u e semejan te a1
observado en s i t u a c i 6 n c o n t r o l .
CONCLUSIONES
- 1. Los exper imentos r e a l i z a d o s en l a c a b r a
d e s p i e r t a demuestran q u e l a i n h a l a c i d n de a l t a s concen-
t r a c i o n e s de C02 en a i re produce cambios e n e l f l u j o
sanguine0 c e r e b r a l y p r e s i d n a r t e r i a l s i s t e m i c a a s i co-
mo v a r i a c i o n e s en e l pH, pC02 y p02 a r t e r i a l e s s i m i l a -
res a 10s observados e n e l hombre.
2 . E l b loqueo d e l o s r e c e p t o r e s a d r e n e r g i c o s
( a l f a o b e t a ) o c o l i n e r g i c o s d e 10s vasos sanguineos
c e r e b r a l e s de l a cab ra no a f e c t a a l a r e s p u e s t a vaso-
d i l a t a d o r a c e r e b r a l p roduc ida p o r l a i n h a l a c i d n d e C 0 2 .
3 . La i n t e g r i d a d de l a s t e rminac iones s i m -
p 6 t i c a s p e r i v a s c u l a r e s no es cond ic idn i n d i s p e n s a b l e
p a r a l a v a s o d i l a t a c i d n c e r e b r a l q u e s e produce d u r a n t e
h i p e r c a p n i a . Prueba e v i d e n t e es , que e l t r a t a m i e n t o
con r e s e r p i n a o b i e n l a denervac idn , no i m p i d e e l i n -
cremento d e l f l u j o sanguine0 c e r e b r a l deb ido a l a i n h a -
l a c i d n de C 0 2 . S i n embargo, cuando 10s vasos e s t d n ya
d i l a t a d o s p o r t r a t a r n i e n t o p r e v i o con r e s e r p i n a o b i e n
d u r a n t e l a f a s e aguda de l a gang l i ec tomia , l a disminu-
c i 6 n de l a r e s i s t e n c i a v a s c u l a r c e r e b r a l se ve aumenta-
da d u r a n t e l a h i p e r c a p n i a a 1 comparar la con l a d e 10s
an imales c o n t r o l , deb ido a que e l C 0 2 ejerce s u e f e c t o
s o b r e 10s vasos en que e l t ono ad ren6rq i co n o r n a l ha
sido parcial o totalmente eliminado. En 10s vasos cere-
brales cronicamente denervados el tono vascular se "res-
tablece", debido, quizds, a1 desarrollo de supersensibi-
lidad de 10s receptores alfa adrenergicos a las cateco-
laminas circulantes y asl la respuesta de 10s vasos ce-
rebrales a1 C 0 2 es similar a la que encontramos en 10s
animales intactos.
B I B L I O G R A F I A
ALBORCH, E., GOMEZ, B . , DIEGUEZ, G. , MARIN, J. and LLUCH,
S.: C e r e b r a l b lood f low and v a s c u l a r r e a c t i v i t y a f t e r re-
moval o f t h e s u p e r i o r c e r v i c a l sympathe t ic gang l ion i n
t h e g o a t . C i r c . R e s . 4 1 : 278-282, 1977a.
ALBORCH, E . , MARTIN, G . and BAGUENA, J.: I n f l u e n c e o f cho-
l i n e r g i c r e c e p t o r s on c e r e b r a l b lood f low o f t h e g o a t . En:
Ce reb ra l Func t ion , Metabolism and C i r c u l a t i o n , D . H . Ingvar
and N.A. Lassen ( e d s ) pp. 298-299, Munksgaard. Copenhagen,
1977b.
ALBORCH, E . , VILA, C . and BAGUENA, J . : P o s s i b i l i t y of a
f u n c t i o n a l r e l a t i o n s h i p between a d r e n e r g i c and c h o l i n e r g i c
i n n e r v a t i o n i n c e r e b r a l a r t e r i e s of t h e g o a t . En: C e r e b r a l
Blood Flow and Pletabolism, F. Gotoh, H. Nagai and Y . Taza-
k i ( e d s ) pp. 126-127, Munksgaard. Copenhagen, 1979.
ALEXANDER, S.C., WOLLM?iN, H . , COHEN,P.J., CHASE, P.E. and
BEHAR, M . : Ce reb rovascu la r response t o PaC02 d u r i n g ha lo-
t hane a n e s t h e s i a . J. Appl. Phys io l . 19: 561-565, 1964.
ALM, A. : R a d i o a c t i v e l y l a b e l l e d microspheres i n r e g i o n a l
c e r e b r a l b lood f low d e t e r m i n a t i o n s . A s tudy on monkeis
w i t h 15 and 35 pm s p h e r e s . Acta P h y s i o l . Scand. 95: 60-65,
1975.
ALM, A. and BILL, A . : The e f f e c t o f s t i m u l a t i o n o f t h e
c e r v i c a l sympathe t ic c h a i n on r e t i n a l oxygen t e n s i o n and
on u v e a l , r e t i n a l and c e r e b r a l b lood f low i n c a t s . Acta
P h y s i o l . Scand. 88: 84-94, 1973.
ANDERSSON, B. and JEWELL, P.A.: The d i s t r i b u t i o n o f ca ro-
t i d and v e r t e b r a l b lood i n t h e b r a i n and s p i n a l c o r d o f
t h e g o a t . Q u a r t . J. Exp. P h y s i o l . 4 1 : 462-474, 1956.
AOYAGI, M . , MEYER, J .S . , DESHMUKH, V.D . , OTT, E.O., TAGA-
SHIRA, Y . , KAWAMURA, Y . , MATSUDA, M . , ACHARI, A.N. and
CHEE, A.N.C.: C e n t r a l c h o l i n e r g i c c o n t r o l o f c e r e b r a l blood
f low i n t h e baboon. E f f e c t o f c h o l i n e s t e r a s e i n h i b i t i o n
w i t h neos t igmine on a u t o r e g u l a t i o n and C02 r e spons iveness .
J. Neurosurg. 4 3 : 689-705, 1975.
AOYAGI, M . , DESHMUKH, V . D . , MEYER, J . S . , KAFJmURA, Y . and
TAGASHIRE, Y . : E f f e c t o f be t a - ad rene rg i c blockade w i t h
p r o p r a n o l o l on c e r e b r a l b lood f low, a u t o r e g u l a t i o n and C02
r e spons iveness . S t r o k e 7: 291-295, 1976.
AUBINEAU, P. and SERCOMBE, R. : Evidence f o r a double cho-
l i n e r g i c mechanism capab le o f r educ ing t h e t o n e o f cere-
b r a l arteries. En: C e r e b r a l Func t ion , Fe t abo l i sm and C i r -
c u l a t i o n , D.H. I ngva r and N.A. Lassen ( e d s ) pp. 296-297,
Munksgaard. Copenhagen, 1977.
BALDWIN, B.A. : The anatomy of t h e a r t e r i a l supply t o t h e
c r a n i a l r e g i o n s o f t h e s h e e p and ox. Am. J. Anat. 115:
101-118, 1964.
BALDWIN, B.A. and BELL, F . R . : The anatomy o f t h e c e r e b r a l
rirculation inthe sheep and ox. The dynamic distributi
I £ the blood supplied by the carotid and vertebral artt
-ies to cranial regions. J. Anat. 97: 203-215, 1963.
IATES, D. and SUNDT, T.M.: The relevance of peripheral
.oreceptors and chemoreceptors to regulation of cerebra
blood flow in the cat. Circ. Res. 38: 488-493, 1976.
IATSON, O.V.: Anatomical problems concerned in the stud1
I£ cerebral blood flow. Fed. Proc. 3: 139-144, 1944.
rETZ, E.: Adaptation of regional cerebral blood flow in
.nimals exposed to chronic alterations of PO2 and PC02.
.cta Neurol. Scand. 14: 121-128, 1965.
rETZ, E.: Cerebral blood flow: Its measurement and requ-
ation. Physiol. Rev. 52: 595-630, 1972.
iETZ, E. and HEUSER, D.: Cerebral cortical blood flow
.uring changes of acid-base equilibriurr! of the brain. J.
.ppl. Physiol. 23: 726-733, 1967.
;EVAN, J.A. and BEVAN, R.D.: Localized neurogenic vaso-
'onstriction of the basilar artery. Stroke 4: 760-763,
973.
,J~)RKLuND, A. , FALCK, B. and OPafAN, CH. : Fluorescence mi-
roscopic and microspectrofluoronetric techniques for the
ellular localization and characterization of biogenic
mines. En: Methods of Investigative and Diagnostic Endo-
crinology, S.A. Berson (ed) Vol.1, pp. 318-368, North
Holland Publishing Co.,1972.
CANNON, P.J., SCIACCA, R.R., BRUST, J.C.M., JOHNSON, P.M.
and HILAL, S.K.: Measurement of regional cerebral blood
flow wiht 133~enon and a multiple-crystal scintillation
camera. Stroke 5: 371-383, 1974.
CARPI, A., CARTONI, C. and GIARDINI, V.: Segmental effects
of histamine, acetylcholine and bradykinin on cerebral
vessels, Arch. Inter. Pharmacodyn. Therap. 196: 111-112,
1972.
CERVOS-NAVARRO, J. and MATAKAS, F.: Electronmicroscopic
evidence for innervation of intracerebral arterioles in
the cat. Neurology 24: 282-286, 1974.
COBB, S. and FINESINGER, J.E.: Cerebral circulation. XIX.
The vagal pathway of the vasodilator impulses. Arch. Neu-
rol. Psychiat. Chicago 28: 1243-1256, 1932.
CONDE, M.V., MARIN, J., SALAICES, M a , MARCO, E.J., GOMEZ,
B. and LLUCH, S.: Adrenergic vasoconstriction of the goat
middle cerebral artery. Am. J. Physiol. 235: H131-H135,
1978.
CORBETT, J.L., EIDELhlAN, B.H. and DEBARGE, 0.: Nodifica-
tion of cerebral vasoconstriction with hyperventilation in
normal man by thymoxamine. The Lancet ii: 461-463, 1972.
CHENG, J . B . a n d SHIBATA, S . : R e a c t i v i t y of i s o l a t e d bovi-
n e cerebral ar ter ies t o b i o g e n i c a m i n e s . Gen. P h a r m a c . 9 :
1 8 9 - 1 9 3 , 1 9 7 8 .
CHOROBSKI, J. and PENFIELD, W.: C e r e b r a l vasodi la tor ner-
ves a n d t h e i r p a t h w a y f r o m t h e medulla o b l o n g a t a . A r c h .
N e u r o l . P s y c h i a t . C h i c a g o 28 : 1 2 5 7 - 1 2 8 9 , 1 9 3 2 .
DAHL, E . : T h e i n n e r v a t i o n of t h e cerebral arteries. J.
A n a t . 115: 5 3 - 6 3 , 1 9 7 3 .
D'ALECY, L.G. a n d FEIGL, E.O.: S y m p a t h e t i c c o n t r o l of ce-
rebral blood f l o w i n d o g s . C i r c . R e s . 3 1 : 2 6 7 - 2 8 3 , 1 9 7 2 .
DIALECYI L.G. a n d ROSE, C . J . : P a r a s y m p a t h e t i c c h o l i n e r g i c
c o n t r o l of cerebral blood f l o w i n d o g s . C i r c . R e s . 4 1 :
324-331 , 1 9 7 7 .
DANIEL, P.M., DAWES, J.D.K. a n d PRITCHARD, H.M.L.: S t u d i e s
of t h e c a r o t i d rete a n d i t s associated arteries. P h i l .
T r a n s . R. S o c . 2 3 7 : 1 7 3 - 2 0 8 , 1 9 5 3 .
DE LA LANDE, I . S . a n d HEAD, R . J . : T h e c a t e c h o l a m i n e s i n
the c e n t r a l a r t e r y of t h e r a b b i t ear . A u s t . J. Exp . B i o l .
Med. S c i . 4 5 : 707-709 , 1 9 6 7 .
DENN, M . J . a n d STONE, H.L.: C h o l i n e r g i c i n n e r v a t i o n of
monkey cerebral vessels. B r a i n R e s . 1 1 3 : 394-399 , 1 9 7 6 .
DESHMUKH, V.D., HARPER, A.M., ROWAN, J . O . a n d JENNETT, W .
B . : S t u d i e s o n n e u r o g e n i c c o n t r o l of t h e cerebral c i r c u -
l a t i o n . E u r o p . N e u r o l . 6 : 1 6 6 - 1 7 4 , 1 9 7 1 .
DUMKE, P.R. and SCHMIDT, C.F.: Quantitative measurements
of cerebral blood flow in the macacque monkey. Arner. J.
Physiol. 138: 421-431, 1943.
EDVINSSON, L.: Neurogenic mechanisms in the cerebrovascu-
lar bed. Autonomic nerves, arnine receptors and their effecl
on cerebral blood flow. Acta Physiol. Scand. Suppl. 427:
1-35, 1975.
EDVINSSON, L., O14M.ANI CH. and WEST, K.A.: Changes in cere-
bral blood volume of mice at various time-periods after
superior cervical sympatheckomy. Acta Physiol. Scand. 82:
521-526, 1971.
EDVINSSON, L., NIELSEN, K.C., OWMAN, CH. and SPORRONG, B.:
Cholinergic mechanisms in pial vessels. Histochemistry,
electron microscopy and pharmacology. Z. Zellforsch 134:
311-325, 1972a.
EDVINSSON, L., NIELSEN, K.C., OWMAN, CH. and WEST, K.A.:
Sympathetic neural influence on norepinephrine vasocons-
triction in brain vessels. Arch. Neurol. 27: 492-495, 19721:
EDVINSSON, L., OTEJPIAN, CH., ROSENGREN, E. and WEST, K.A.:
Concentration of noradrenaline in pial vessels, choroid
plexus and iris during two weeks after sympathetic ganqlio-
nectomy or decentralization. Acta Physiol. Scand. 85: 201-
206, 1972~.
EDVINSSON, L. and OlJ1\IAN, CH.: Pharrnacoloqical characteriza-
tion of adrenergic alpha and beta receptors mediating the
vasomotor responses of cerebral arteries in vitro. Circ.
Res. 35: 835-849, 1974.
EDVINSSON, L., OWlLiN, CH. and SJOBERG, N.O.: Autonomic ner-
ves, mast cells and amine receptors in human brain vessels.
A histochemical and pharmacological study. Brain Res. 115:
377-393, 1976.
EDVINSSON, L., FALCK, B. and O'IQlJIAN, CH.: Possibilities for
cholinergic nerve action on smooth musculature and sympa-
thetic axons in brain vessels mediated by muscarinic and
nicotinic receptors. J. Pharmacol. Exp. Ther. 200: 117-
126, 1977.
EKSTR~M-JODAL, B., VON ESSEN, C. and H~GGENDAL, E.: Effects
of noradrenaline on the cerebral blood flow in the dog.
Acta Neurol. Scand. 50: 11-26, 1974.
EWIELIN, N. and TRENDELENBURG, U.: Degeneration activity
after parasympathetic or sympathetic denervation. Rev.
Physiol. 66: 147-211, 1972.
FLOREY, H.W.: ~licroscopical observation on the circulation
of the blood in the cerebral cortex. Brain 48: 43-64,1925.
FORBES, H.S.: Cerebral circulation. I. Observation and
measurement of pial vessels. Archs Neurol. Psychiat.,
Chicaqo 19: 751-761, 1928.
FRASER, R.A.R. , STEIN, B.M. and POOL, J .L . : Adrenerg ic
blockade o f hypocapnic c e r e b r a l a r t e r i a l c o n s t r i c t i o n .
S t roke 2: 219-231, 1971.
GEIGER, A. and MAGNES, J.: The i s o l a t i o n 0.f t h e c e r e b r a l
c i r c u l a t i o n and t h e p e r f u s i o n o f t h e b r a i n i n t h e l i v i n g
c a t . Am. J. P h y s i o l . 149: 517-537, 1947.
GIBBS, F.A., GIBBS, E.L. and LENNOX, W.G. : Changes i n
human c e r e b r a l b lood f low consequent on a l t e r a t i o n s i n
blood gases . Am. J . P h y s i o l . 111: 557-563, 1935.
G O m Z , B . , ALBORCH, E . , DIEGUEZ, G . and LLUCH, S . : Presen-
c e o f a lpha- and be t a -ad rene rg i c t one i n t h e w a l l s o f ce-
r e b r a l b lood vessels. En: The Cereb ra l V e s s e l s W a l l , J.
Cerv6s-Navarro, E . Be tz , F. Matakas and R. ~ G l l e n w e b e r
( e d s ) pp. 139-142, Raven P r e s s . New York, 1976.
GONZALEZ, M.C. , LOPEZ DE PABLO, A.L., DLEGUEZ, G . , GOMEZ,
B. and LLUCH, S.: Cerebrovascu la r response t o C02 i n h a l a -
t i o n i n u n a n e s t h e t i z e d g o a t s . Proc. Soc. Exp. B i o l . Med.
160: 118-122, 1979.
GREGG, D.E. and SHIPLEY, R.E.: Exper imental approaches t o
t h e s t u d y o f t h e c e r e b r a l c i r c u l a t i o n . Fed. Proc . 3 : 1 4 4 -
151, 1944.
HARPER, A.M. and BELL, R . A . : The e f f e c t o f me tabo l i c a c i -
d o s i s and a l k a l o s i s on t h e blood f low through t h e c e r e b r a l
c o r t e x . J . Neurol . Neurosurg. P s y c h i a t . 2 6 : 341-344, 1963.
HARPER, A.M. and GLASS, H . I . : E f f e c t o f a l t e r a t i o n s i n t h e
a r t e r i a l carbon d i o x i d e t e n s i o n on t h e blood f low through
t h e c e r e b r a l c o r t e x a t normal and low a r t e r i a l b lood p re -
s s u r e s . J. Neurol . Neurosurg. P s y c h i a t . 28: 449-452, 1965.
HARPER, A.M., DESHMUKH, V.D . , ROWAN, J . O . and JENNETT, W.
B . : The i n f l u e n c e o f sympathe t ic nervous a c t i v i t y on c e r e -
b r a l b lood flow. Arch Neurol . 27: 1-6, 1972.
HEISTAD, D.D. , &?ARCUS, M.L., SANDBERG, S . and ABBOUD, F.
M . : E f f e c t o f sympathe t ic nerve s t i m u l a t i o n on c e r e b r a l
b lood f low and on l a r g e c e r e b r a l a r t e r i e s o f dogs . C i r c .
R e s . 4 1 : 342-350, 1977.
HEMMINGSEN, R . , HERTZ, M.M. and BARRY, D . I . : The e f f e c t o f
p r o p r a n o l o l on c e r e b r a l oxygen consumption and blood f low
i n t h e r a t : measurements d u r i n g normocapnia and hypercap-
n i a . Acta P h y s i o l . Scand. 105: 274-281, 1979.
HERNANDEZ, M . J . , WICHLE, M.E. and STONE, H.L.: The r o l e
o f t h e sympa the t i c nervous system i n c e r e b r a l b lood flow
a u t o r e g u l a t i o n . Europ. Neurol . 6 : 175-179, 1971.
HERNANDEZ-PEREZ, M . J . and STONE, H.L.: Sympathet ic i n n e r -
v a t i o n o f t h e c i r c l e o f W i l l i s i n t h e macacque monkey.
Bra in R e s . 80: 507-511, 1974.
HERNANDEZ-PEPXZ, M . J . , RAICHLE, M.E. and STONE, H.L.: The
r o l e o f t h e p e r i p h e r a l sympathe t ic nervous system i n cere-
b r a l b lood f low a u t o r e g u l a t i o n . S t r o k e 6 : 284-292, 1975.
HOFF, J .T. , SENGUPTA, D . , HARPER, M. and JENNETT, B.:
E f f e c t o f a lpha -ad rene rg i c blockade on response o f c e r e b r a l
c i r c u l a t i o n t o hypocapnia i n t h e baboon. The Lancet ii:
1337-1339, 1972.
HOFF, J . T . , fi'ACKENZIE, E.T. and HARPER, A.M.: Responses o f
t h e c e r e b r a l c i r c u l a t i o n t o hypercapnia and hypoxia a f t e r
7 t h c r a n i a l ne rve t r a n s e c t i o n i n baboons. C i r c . R e s . 40:
258-262, 1977.
INGVAR, D.H. and LASSEN, N.A.: Regional b lood f low o f t h e
c e r e b r a l c o r t e x determined by ~ r ~ ~ t o n * ~ . Acta Phys io l . Scand. 5 4 : 325-338, 1962.
I R V I N G , L. and WELCH, M.S.: The e f f e c t o f t h e composi t ion
o f t h e i n s p i r e d a i r upon t h e c i r c u l a t i o n th rough t h e b r a i n .
Q u a r t . J. Exp. P h y s i o l . 25: 121-129, 1935.
IWAYAMA, T . , FURNESS, J . B . and BURNSTOCK, G. : Dual ad rene r -
g i c and c h o l i n e r g i c i n n e r v a t i o n o f t h e c e r e b r a l a r ter ies
o f t h e r a t . C i r c . R e s . 26: 635-646, 1970.
JACKSON, R.T., CLAIW-ONT, A.A. and POLLOCK, R.A. : The e f f e c
of ca rbon d i o x i d e i n h a l a t i o n on c e r e b r a l b lood f low: a two-
hour d u r a t i o n s t u d y i n dogs w i t h microspheres . S t r o k e 5:
344-349, 1974.
JAMES, I . M . , MILLAR, R.A. and PURVES, M . J . : Observa t ions
on t h e e x t r i n s i c n e u r a l c o n t r o l o f c e r e b r a l blood f low i n
t h e baboon. C i r c . R e s . 25: 77-93, 1969.
JAMES, I . M . and MACDONELL, L.: F a c t o r s a f f e c t i n g t h e cere-
b r o v a s c u l a r r e s p o n s e t o n o r a d r e n a l i n e i n t h e dog. B r i t . J.
Pharmacol . 54: 129-143, Z975.
KAPLAN, H.A. and FORD, D.H. : The B r a i n V a s c u l a r System.
E l s e v i e r . Amsterdam, 1966.
KAWAlIURA, Y . , MEYER, J . S . , HIROMOTO, H . , AOYAGI, M. and
HASHI, K . : Neuroqenic c o n t r o l o f c e r e b r a l b l o o d f l o w i n
t h e baboon. E f f e c t s o f a l p h a a d r e n e r g i c b l o c k a d e w i t h phe-
n o x y b e n z a ~ i n e on c e r e b r a l a u t o r e g u l a t i o n and v a s o ~ o t o r
r e a c t i v i t y t o changes i n PaC02. S t r o k e 5: 747-758, 1974.
KAI.dW-UlVi, Y . , MEYER, J . S . , HIROMOTO, H . , AOYAGI, M . , TAGA-
SHIRA, Y . and OTT, E.O.: Neuroqenic c o n t r o l o f c e r e b r a l
b l o o d f l o w i n t h e baboon. E f f e c t s o f t h e c h o l i n e r g i c i n h i -
b i t o r y a g e n t , a t r o p i n e , on c e r e b r a l a u t o r e g u l a t i o n and va-
somotor r e a c t i v i t y t o changes i n PaC02. J. Neurosurq . 43:
676-688, 1975.
KETY, S.S. and SCHMIDT, C.F.: The n i t r o u s o x i d e method f o r
t h e q u a n t i t a t i v e d e t e r m i n a t i o n o f c e r e b r a l b l o o d f l o w i n
man: t h e o r y , p r o c e d u r e and normal v a l u e s . J. C l i n . I n v e s t .
KETY, S.S. and SCHMIDT, C.F.: The e f f e c t s o f a l t e r e d a r t e -
r i a l t e n s i o n s o f c a r b o n d i o x i d e and oxygen on c e r e b r a l
b l o o d f l o w and c e r e b r a l oxyqen consurr.ption o f normal young
men. J. C l i n . I n v e s t . 27: 484-492, 1948b.
KETY, S.S., WOODFORD, R.B., HAWEL, M.H., FREYHAN, F.A.,
APPEL, K.E. and SCHMIDT, C.F.: Cerebral blood flow and
metabolism in schizophrenia: The effects of barbiturate
semi-narcosis, insulin coma and electro-shock. Am. J. Psy-
chiat. 104: 765-770, 1948.
KOBAYASHI, S., WALTZ, A.G. and RHOTON, A.L.: Effects of
stimulation of cervical sympathetic nerves on cortical
blood flow and vascular reactivity. Neurology 21: 297-302,
1971.
KOELLE, G.B.: Cytological distributions and physiological
functions of cholinesterases. En: Handbook of Experimen-
tal Pharmacology, G.B. Koelle (ed) Vol. 15, pp. 187-298,
Springer-Verlag, Berlin, GGttingen and Heideberg, 1963.
XONTOS, H.A., WEI, E.P., W E R , A.J. and PATTERSON, J.L.
Jr.: Local mechanism of C02 action on cat pial arterioles.
, Stroke 8: 226-229, 1977a.
KONTOS, H.A., RAPER, A.J. and PATTERSON, J.L. Jr.: Analy-
sis of vasoactivity of local pH, pC02 and bicarbonate on
pial vessels. Stroke 8: 358-360, 1977b.
KUSCHINSKY, W., WAHL, PI. and NEISS, A.: Evidence for cho-
linergic dilatatory receptors in pial arteries of cats.
A microapplication study. Pflcgers Arch 347: 199-208, 1974.
KUSCHINSKY, W. and WAHL, M.: Alpha- receptor stimulation
by endogenous and exogenous norepinephrine and blockade
by phentolamine in pial arteries of cats. Circ. Res. 37:
168-174, 1975.
KUSCHINSKY, W. and WAHL, M.: Local chemical and neuroge-
nic regulation of cerebral vascular resistence. Physiol.
Rev. 58: 656-689, 1978.
LAMBERTSEN, C.J., SEMPLE, S.J.G., SMYTH, M.G. and GELFAND,
$I R.: H and pC02 as chemical factors in respiratory and ce-
rebral circulatory control. J. Appl. Physiol. 16: 473-484,
1961.
LANGER, S.Z., DRASKOCZY, P.R. and TRENDELENBURG, U.: time
course of the development of supersensitivity to various
amines in the nictitating membrane of the pithed cat af-
ter denervation or decentralization. J. Pharmacol. Exp.
Ther. 157: 255-273, 1967.
LASSEN, N.A.: Brain extracellular pH: The main factor con-
trolling cerebral blood flow. Scand. J. Clin. Lab. Invest.
22: 247-251, 1968.
LASSEN, N.A., HgEDT-RASMUSSEN, K., SORENSEN, S.C. SKINHgJ,
E., CRONQUIST, S., BODFORSS, B. and INGVAR, D.H.: Regio-
nal cerebral clood flow in man determined a radioactive
inert gas (Krypton 85). Neurology 13: 719-727, 1963.
LEE, T.J.F., SU, CH. and BEVAN, J.A.: Neurogenic sympathe-
tic vasoconstriction of the rabbit basilar artery. Circ.
Res. 39: 120-126, 1976.
LINDVALL, M., CERVOS-NAVARRO, J., EDVINSSON, L. OPJMAN,
CH. and STENEVI, U . : Non-sympathetic p e r i v a s c u l a r nerves
i n t h e b r a i n . O r i q i n and mode o f i n n e r v a t i o n s t u d i e d by
f l u o r e s c e n c e and e l e c t r o n microscopy combined w i t h ste-
r e o t a x i c l e s i o n s and sympathectomy. En: Blood Flow and
Metabolism i n t h e Bra in , A.M. Harper , W.B. J e n n e t t , J . D .
M i l l e r and J . O . Rowan ( e d s ) pp. 1.7-1.9, C h u r c h i l l Livings-
t o n e , Edinburgh, 1975.
LOWE, R.F. and GILBOE, D.D. : Demonstrat ion o f a l p h a and
b e t a a 8 r e n e r g i c r e c e p t o r s i n can ine c e r e b r a l v a s c u l a t u r e .
S t roke 2: 193-200, 1971.
LLUCH, S . , REIMANN, C. and GLICK, G . : Evidence f o r t h e d i -
r e c t e f f e c t o f a d r e n e r q i c d rugs on t h e c e r e b r a l v a s c u l a r
bed o f t h e unanes the t i zed g o a t . S t r o k e 4 : 50-56, 1973.
LLUCH, S . , GOMEZ, B. , ALBORCH, E . and URQUILLA, P.R.: ad re -
n e r g i c mechanisms i n c e r e b r a l c i r c u l a t i o n o f t h e g o a t . An?.
J. Phys io l . 228: 985-989, 1975.
MACKENZIE, E.T., MCCULLOCH, J. and HARPER, A.M.: I n f l u e n -
ce o f endogenous no rep inephr ine on c e r e b r a l b lood f low and
metabolism. Am. J. Phys io l . 231: 489-494, 1976.
MATHEW, N . T . , MEYER, J . S . and HARTMANN, A . : E f f e c t o f a l -
pha- and be t a -ad rene rg i c b l o c k i n g a g e n t s on r e g i o n a l ce-
r e b r a l b lood f low and C02 r e spons iveness i n p a t i e n t s w i t h
c e r e b r o v a s c u l a r d i s e a s e . En: Ce reb ra l C i r c u l a t i o n and M e -
t a b o l i s m , T.W. L a n g f i t t , L.C. McHenry Jr . , M. Re iv ich and
H. Wollman ( e d s ) pp. 483-486, Spr inger -Ver lag , N e w York,
1975.
MATSUDA, M . , MEYER, J .S . , DESHMUKH, V.D. and TAGASHIRA,
Y , : E f f e c t a c e t y l c h o l i n e on c e r e b r a l c i r c u l a t i o n . J. Neu.
ro su rg . 45: 423-431, 1976.
MCCULLOCH, J . , O'KEANE, I?., HARPER, A.M. and MACKENZIE,
E.T.: E f f e c t s o f t h e B-adrenergic b l o c k e r , p r o p r a n o l o l ,
on c e r e b r a l b lood f low and metabolism. En: Blood Flow and
Metabolism i n t h e Bra in , A.M. Harper , W.B. J e n n e t t , J . D .
Miller and J . O . Rowan ( e d s ) pp. 2.30-2.34, C h u r c h i l l Li-
v i n g s t o n e , Edinburgh,
MCDOWALL, D . G . : The e f f e c t s o f g e n e r a l a n a e s t h e t i c s on
c e r e b r a l b lood f low and c e r e b r a l metabolism. B r i t . J.
Anaesth. 37: 236-245, 1965.
MCDOWALL, D . G . and HARPER, A.M.: Blood f low and oxygen up-
t a k e o f t h e c e r e b r a l c o r t e x o f t h e dog d u r i n g a n a e s t h e s i a
w i t h d i f f e r e n t v o l a t i l e a g e n t s . Acta Neurol . Scand. Suppl.
1 4 : 146-151, 1965.
METZ, B . : C o r r e l a t i o n between t h e e l e c t r i c a l a c t i v i t y and
a c e t y l c h o l i n e release from t h e c e r e b r a l c o r t e x and medulla
d u r i n g hypercapnia . Canad. 3. P h y s i o l . Pharmacol. 4 9 : 331-
337, 1971.
MEYER, J . S . , SHIMAZU, K . , OKMIOTO, S. KOTO, A * , O H U C H I ,
T., SARI, A. and ERICSSON, A.D.: Effects of alpha adre-
nergic blockade on autoregulation and chemical vasomotor
control of CBF in stroke. Stroke 4: 187-200, 1973a.
MEYER, J.S., STOICA, E., PASCU, I., SHIMAZU, K. and HART-
MAN, A.: Catecholamine concentration in CSF and plasma of
patients with cerebral infarction and hemorrhage. Brain
96: 277-288, 1973b.
MEYER, J.S., OKAMOTO, S.1 SARI, A*, KOTO, A*, ITOH, Y.
and ERICSSON, A.D.: Effects of beta-adrenergic blockade
on cerebral autoregulation and chemical vasomotor control
in patients with stroke. Stroke 5: 167-179, 1974.
MILETICH, D.J., IVANKOVIC, A.D., ALBRECHT, R.F. and TO-
YOOKA, E.T.: Cerebral hemodynamics following internal
maxillary artery ligation in the goat. J. Appl. Physiol.
38: 942-945, 1975.
MORRIS, M.E. and MILLAR, R.A.: Blood pH/plasma catechola-
mine relationships: respiratory acidosis. Brit. J. Anaesth
34: 672-689, 1962.
NELSON, E. and RENNELS, M.: Innervation of intracranial
arteries. Brain 93: 475-490, 1970.
NELSON, E., TAKAYANAGI, T. and RENNELS, I.I.L.: The innerva-
tion of human intracranial arteries: a study by scanning
and transmission electron microscopy. J. Neurophat. Exp.
Neurol. 31: 526-534, 1972.
N I E L S E N , K.C. and OWMAN, CH. : A d r e n e r g i c i n n e r v a t i o n of
p i a l arteries related t o t h e c i rc le of W i l l i s i n t h e c a t .
B r a i n R e s . 6 : 7 7 3 - 7 7 6 , 1 9 6 7 .
N I E L S E N , K.C. and OWMAN, CH.: C o n t r a c t i l e response and
a m i n e receptor m e c h a n i s m s i n i so la ted m i d d l e cerebral ar-
t e r y of t h e cat . B r a i n R e s . 2 7 : 3 3 - 4 2 , 1 9 7 1 .
N I E L S E N , K .C . , OWPAN, CH. and SPORRONG, B . : U l t r a s t r u c -
t u r e of t h e a u t o n o m i c i n n e r v a t i o n apparatus i n t h e m a i n
p i a l ar ter ies of r a t s and cats. B r a i n R e s . 2 7 : 2 5 - 3 2 ,
1 9 7 1 a .
N I E L S E N , K . C . , OW]!J4NI CH. and SPORRONG, B . : S y m p a t h e t i c
nervous con t ro l of p i a l ar teries: t y r a m i n e - i n d u c e d con-
t r a c t i o n of t h e i s o l a t e d m i d d l e cerebral a r t e r y of t h e
ca t . E n : B r a i n and B l o o d F l o w , R.W. R o s s R u s e 1 1 ( e d ) ,
pp. 2 4 4 - 2 4 7 , P i t m a n M e d i c a l . L o n d o n , 1 9 7 1 b .
NIMS, L . F . , G I B B S , E . L . and LENNOX, W.G.: A r t e r i a l and
cerebral venous blood. C h a n g e s produced by a l t e r i n g ar-
t e r i a l carbon dioxide . J . B i o l . C h e m . 1 4 5 : 1 8 9 - 1 9 5 , 1 9 4 2 .
NOVACK, P . , KANDA, A . , M I L L S , L . C . , KATZ, S. and KATZ,
R . : E f f e c t s of pen tobarb i t a l anaesthesia upon cerebral
blood f l o w and m e t a b o l i s m . Fed. Proc. 2 2 : 4 8 0 , 1 9 6 3 .
OBERDORSTER, G . , LANG, R. and ZIP.IMER, R. : D i r e c t effects
of a- and 6 - s y m p a t h o m i m e t i c a m i n e a on t h e cerebral c i r -
c u l a t i o n of t h e dog. Pflcgers A r c h . 3 4 0 : 1 4 5 - 1 6 0 , 1 9 7 3 .
OBRIST, W.D. , THOB!??SON, H . K . , K I N G , CH. and WANG, H.S.:
Determinat ion o f r e g i o n a l c e r e b r a l b lood f low by i n h a l a -
t i o n o f 133~enon . C i r c . R e s . 20: 124-135, 1967.
OWMAN, CH. , EDVINSSON, L. and NIELSEN, K.C.: Autonomic
n e u r o r e c e p t o r mechanisms i n b r a i n v e s s e l s . Blood V e s s e l s
11: 2-31, 1974.
PANNIER, J .L. , WEYNE, J . , DEMEESTER, G. and LEUSEN, I.:
I n f l u e n c e o f changes i n t h e ac id-base composi t ion o f t h e
v e n t r i c u l a r sys tem on c e r e b r a l b lood f low i n c a t s . Pf1i.i-
g e r s Arch. 333: 337-351, 1972.
PANNIER, J .L . and LEUSEN, I.: C i r c u l a t i o n t o t h e b r a i n
o f t h e r a t d u r i n g a c u t e and prolonged r e s p i r a t o r y changes
i n t h e ac id-base ba l ance . P f l i i ge r s Arch. 338: 347-359,
1973.
PATTERSON, J . L . , HEYMANN, A . , BATTEY, L.L. and FERGUSON,
R.W.: Treshold o f response o f c e r e b r a l v e s s e l s o f man t o
i n c r e a s e i n b lood carbon d i o x i d e . J . C l i n . I n v e s t . 34:
1857-1864, 1955.
PINARD, E . , PURVES, N . J . , SEYLAZ, J. and VASQUEZ, J . V . :
The c h o l i n e r g i c pathway t o c e r e b r a l b lood v e s s e l s . P f l c -
g e r s Arch. 379: 165-172, 1979.
PONTE, J. and P U R V ~ S , M . J . : The r o l e of t h e c a r o t i d body
chemoreceptors and c a r o t i d s i n u s b a r o r e c e p t o r s i n t h e con-
t r o l o f c e r e b r a l blood v e s s e l s . J . Phys io l . 237: 315-340,
P U R Y ~ S , M . J . : T h e Physiology of t h e C e r e b r a l C i r c u l a t i o n ,
C a m b r i d g e U n i v e r s i t y P r e s s . C a m b r i d g e , 1 9 7 2 .
REIMANN, C H . , LLUCH, S. and GLICK, G. : D e v e l o p m e n t and
e v a l u a t i o n of an e x p e r i m e n t a l m o d e l f o r t h e s tudy of
t h e cerebral c i r c u l a t i o n i n t h e u n a n e s t h e t i z e d goat.
S t roke 3: 3 2 2 - 3 2 8 , 1 9 7 2 .
ROSENBLUM, W . I . : T h e " r i c h n e s s " of s y m p a t h e t i c i n n e r v a t i o n .
A c o m p a r i s o n of cerebral and extracerebral blood vessels.
S t r o k e 7 : 2 7 0 - 2 7 1 , 1 9 7 6 .
ROVERE, A.A. SCREMIN, O .U .1 BEREST, M.R. , RAYNALD, A.C.
and G I A R D I N I , A . : C h o l i n e r g i c m e c h a n i s m i n t h e cerebro-
vascular a c t i on of carbon dioxide. S t r o k e 4 : 9 6 9 - 9 7 2 ,
1 9 7 3 .
SALANGA, V.D. and WALTZ, A .G . : R e g i o n a l cerebral blood
f l o w d u r i n g s t i m u l a t i o n of seventh c ran ia l nerve. S t roke
4 : 2 1 3 - 2 1 7 , 1 9 7 3 .
SCHMIDT, C . F . and HENDRIX, J . P . : A c t i o n of c h e m i c a l subs-
tances on cerebral blood-vessels. R e s . P u b l s . A s s . N e r v .
M e n t . D i s . 1 8 : 2 2 9 - 2 7 6 , 1 9 3 8 .
SCREMIN, O . U . , ROVERE, A . A . , REYNALD, A.C. and G I A R D I N I ,
A.A.: Cholinergic control of blood flow in the cerebral
cortex of the rat. Stroke 4: 232-239, 1973.
SERCOMBE, R . , AUBINEAU, P., EDVINSSON, L., MAMO, H., OWMA&
CH., PINARD, E. and SEYLAZ, 3 . : Neurogenic influence on
local cerebral blood flow. Effect of catecholamines or
sympathetic stimulation as correlated with the sympathetic
innervation. Neurology 25: 954-963, 1975.
SEVERINGHAUS, J.W. and LASSEN, N.: Step hypocapnia to se-
parate arterial from tissue PC02 in the regulation of ce-
rebral blood flow, Circ. Res. 20: 272-278, 1967.
SHIBATA, S., CHENG, J.B. and MURAKW-I, W.: Reactivity of
isolated human cerebral arteries to biogenic amines. Blood
Vessels 14: 356-365, 1977.
SKINHGJ, E.: The sympathetic nervous system and the regu-
lation of cerebral blood flow in man. Stroke 3: 711-716,
SKINHPJ, E. and LASSEN, N.A.: Cerebral blood-flow. The
Lancet ii: 717, 1972.
SOKOLOFF, L.: The action of drugs on the cerebral circu-
lation. Pharmacol. Rev. 11: 1-85, 1959.
SOKOLOFF, L. and KETY, S.S.: Regulation of cerebral circu-
lation. Physiol. Rev. 40: 38-43, 1960.
STONE, H.L., RAICHLE, M.E. and HERNANDEZ, It.: The effect
of sympathetic denervation on cerebral C02 sensitivity.
S t r o k e 5: 1 3 - 1 8 , 1 9 7 4 .
TENNEY, S.M.: T h e e f fect of carbon dioxide o n n e u r o h u m o -
r a l a n d e n d o c r i n e m e c h a n i s m s . A n e s t h e s i o l o g y 2 1 : 6 7 4 , 1 9 6 0
TODA, N . : T h e a c t i o n of vasodi la t ing d r u g s on i so la ted ba-
s i l a r , c o r o n a r y and m e s e n t e r i c arteries of t h e d o g . J.
P h a r m a c o l . Exp . T h e r . 1 9 1 : 1 3 9 - 1 4 6 , 1 9 7 4 .
TODA, N., HAYASHI, SH. a n d HATTORI, K. : A n a l y s i s of t he
ef fect of t y r a m i n e a n d n o r e p i n e p h r i n e i n isolated c a n i n e
cerebral and mesenter ic ar ter ies . J . P h a r m a c o l . E x p . T h e r .
2 0 5 : 3 8 2 - 3 9 1 , 1 9 7 8 .
TRENDELENBURG, U. a n d D,RASKOCZY, P.R.: D e n s i t y of a d r e n e r -
g i c i n n e r v a t i o n a n d s e n s i t i v i t y o f the s m o o t h m u s c l e of
t h e c a t ' s n i c t i t a t i n g m e m b r a n e t o va r iu s a g e n t s . Pha rma-
cologis t 9 : 2 3 4 - 2 5 2 , 1 9 6 7 .
URQUILLA, P .R . , MARCO, E . J . , BALFAGON, G. a n d -LLUCH, S . :
A d r e n e r g i c m e c h a n i s m s i n cerebral b l o o d vessels: E f f e c t
of t y r a m i n e o n t he i so l a t ed m i d d l e cerebral a r t e r y of the
goat. S t r o k e 5: 4 4 7 - 4 5 2 , 1 9 7 4 .
URQUILLA, P . R . , MARCO, E . J . a n d LLUCH, S. : P h a r m a c o l o g i c a l
receptors of t h e cerebral arteries o f t h e goat . B l o o d
V e s s e l s 1 2 : 5 3 - 6 7 , 1 9 7 5 .
VAN DEN BERGH, R. a n d VANDER EECKEN, H.: A n a t o m y a n d em-
b r i o l o g y of c e r e b r a l c i r c u l a t i o n . pro^. B r a i n R e s . 30 :
1 - 2 6 , 1 9 6 8 .
VEALL, N. a n d MALLETT, B.L.: R e g i o n a l cerebral blood f l o w
d e t e r m i n a t i o n by 1 3 3 ~ e i n h a l a t i o n and extracranial recor-
d ing . C l i n . S c i . 3 0 : 353-369 , 1 9 6 6 .
WAHL, M . , DEETJEN, P . , THURAU, K . , INGVAR, D.H. and LASSEN,
N.A.: Micropuncture evaluat ion of t h e importance of peri-
vascular pH f o r t h e a r t e r io la r diameter on t h e b r a i n su r f a -
ce. P f l i i g e r s A r c h . 3 1 6 : 1 5 2 - 1 6 3 , 1 9 7 0 .
F7AHLI M e , KUSCHINSKY, W e , BOSSE, O . , OLESEN, J . , LASSEN,
N.A., INGVAR, D.H., MICHAELIS, J. and THURAU, K . : E f f e c t
of 1 - n o r e p i n e p h r i n e on t h e d i a m e t e r of p i a l a r t e r io les a n d
ar ter ies i n t h e c a t . C i r c . R e s . 3 1 : 2 4 8 - 2 5 6 , 1 9 7 2 .
WALTZ, A.G., YAMAGUCIII, T . a n d REGLI, F . : R e g u l a t o r y res-
ponses of cerebral vascula ture a f t e r s y m p a t h e t i c d e n e r v a -
t i o n . Am. J , P h y s i o l . 2 2 1 : 2 9 8 - 3 0 2 , 1 9 7 1 .
WEINSTEIN, J .D . a n d HEDGES, T .R. : S t u d i e s of i n t r a c r a n i a l
and o r b i t a l vascu la tu re of t h e r h e s u s monkey (Macaca mu-
l a t t a ) . A n a t . R e c o r d 1 4 4 : 38 -41 , 1 9 6 2 .
WENDLING, M.G., ECKSTEIN, J . W . a n d ABBOUD, F.M.: C a r d i o -
vascular r e s p o n s e s t o carbon d i o x i d e before a n d a f t e r be-
t a - a d r e n e r g i c b l o c k a d e . J. A p p l . P h y s i o l . 2 2 : 223- 2 2 6 ,
1 9 6 7 .
WOLFF, H.G. a n d LENNOX, W.G.: T h e cerebral c i r c u l a t i o n X I 1
T h e e f f e c t on p i a l vessels of v a r i a t i o n s i n t h e O2 a n d C02
con ten t of t h e blood. Arch Neurol. Psych ia t . , Chicago
2 3 : 1097-1120, 1930.
ZIMMER, R. , LANG, R. and OBERD~RSTER, G . : E f f e c t s of ca-
techolamine i n f u s i o n s on c e r e b r a l blood flow and oxygen
consumption of t h e i s o l a t e d per fused dog b r a i n . S t roke
5: 397-405, 1974.
