UJI ACAK TERKONTROL PADA ZINC SEBAGAI TERAPI AJUVAN

UNTUK PNEUMONIA BERAT PADA ANAK USIA MUDA

APA YANG HARUS DIKETAHUI PADA SUBJEK INI : Pneumonia masih merupakam

masalah yang signifikan pada anak usia muda di negara berkembang, dimana sering terjadi

defisiensi zinc. Walalupun suplementasi zinc menurunkan risiko pneumonia pada anak, efek

penambahan zinc pada pnumonia berat masih belum jelas.

APA YANG DITAMBAHKAN OLEH STUDI INI : Efek keseluruhan zinc sebagai terapi

ajuvan untuk pneumonia berdasarkan WHO pada anak usia muda.

KATA KUNCI

Zinc, pneumonia, anak usia muda, terapeutik, kegagalan pengobatan

ABSTRAK

LATAR BELAKANG DAN TUJUAN : Diare dan pneumonia adalah penyebab terbanyak

kesakitan dan kematian pada anak-anak usia <5 tahun. Suplementasi zinc efektif untuk

pengobatan diare akut dan dapat mencegah pneumonia. Pada percobaan ini, kami mengukur

efikasi zinc saat diberikan pada anak-anak yang dirawat inap dan mendapat pengobatan

antibiotik untuk pneumonia berat.

METODE : Kami mendata 610 anak usia 2 sampai 35 bulan dengan pneumonia berat yang oleh

WHO didefinisikan sebagai batuk dan/atau kesulitan bernafas ditambah dengan tarikan dinding

dada bawah. Seluruh anak menerima pengobatan antibiotik standar dan kami mengacak

pemberian zinc ( 10 mg pada anak usia 2-11 bulan dan 20 mg pada anak yang lebih besar) atau

plasebo setiap hari hingga 14 hari. Hasil primer adalah waktu pulih dari pneumonia berat.

HASIL : Penerima zinc pulih lebih cepat, tapi perbedaannya tidak signifikan secara statistik

(rasio hazard = 1.10,95% CI 0.94-1.30). Demikian pula, risiko kegagalan pengobatan rendah

namun tidak signifikan pada anak-anak yang menerima zinc (risk ratio = 0.88,95% CI 0.71-

1.10).

KESIMPULAN : Terapi tambahan dengan zinc mempercepat waktu pulih dari pneumonia berat

dan risiko kegagalan pengobatan hanya sedikit pada anak-anak yang dirawat inap.

Perkiraan angka kematian global pada anak-anak usia <5 tahun sekitar 8.8 juta pada

2008. Pneumonia dan diare merupakan penyebab sekitar 45% dari kematian ini. Diperkirakan

defisiensi zinc berkaitan dengan diare, pneumonia, dan malaria berkontribusi sekitar 4.4%

kematian dan 3.8% kecacatan pada anak usia 6 sampai 59 bulan di Afrika, Amerika Latin, dan

Asia. Pada studi metaanalisis dari percobaan klinis yang mengevaluasi peran zinc untuk

pencegahan, suplementasi harian menurunkan risiko diare dan pneumonia sebesar 14% dan 8%.

WHO sekarang merekomendasikan zinc untuk pengobatan diare pada anak karena terdapat bukti

yang cukup bahwa suplementasi mengurangi tingkat keparahan dan durasi pada episode

penyakit. Manfaat zinc pada pengobatan pneumonia belum jelas. Walaupun zinc sebagai terapi

tambahan untuk anak-anak dengan pneumonia yang dirawat inap ditemukan bermanfaat pada 1

uji klinis di Bangladesh, percobaan lain di India dan Australia tidak menemukan efek apapun. Di

negara berkembang, insiden pneumonia pada anak usia < 5 tahun adalah 0.29 per anak per tahun.

Meskipun tampak penurunan tren, insiden pneumonia di Nepal sebesar 0.13 episode per anak per

tahun dengan pneumonia berat terhitung 1.2% dari seluruh kasus infeksi saluran napas akut.

Sebelumnya kami menunjukkan bahwa defisiensi zinc banyak pada anak dan pada wanita usia

produktif di lembah Kathmandu. Pada percobaan berbasis komunitas di Bhaktapur, Nepal,

tercatat bahwa zinc tidak mempercepat waktu pulih atau menurunkan risiko kegagalan

pengobatan pada anak dengan pneumonia. Apakah pemberian zinc memberikan manfaat bila

diberikan pada anak-anak dengan pneumonia berat yang dirawat inap harus diklarifikasi. Oleh

karena itu, kami melakukan percobaan klinis untuk menilai efikasi zinc sebagai terapi tambahan

pada pengobatan antibiotik standar dalam mempercepat waktu pulih dan menurunkan risiko

kegagalan pengobatan pada episode pneumonia berat.

METODE

Merupakan percobaan double-blind, acak, plasebo-kontrol pada anak usia muda yang

dirancang untuk menilai efek pemberian zinc setiap hari selama 14 hari untuk melihat waktu

pulih dari pneumonia berat. Hasil sekunder yang penting adalah risiko kegagalan pengobatan.

Izin diperoleh dari komite etik Institute of Medicine, Tribhuvan University, dan Nepal Health

Research Council, Kathmandu.

Perhitungan Jumlah Sampel

Studi berdasarkan hipotesis bahwa zinc sulfat yang diberikan sebagai terapi tambahan

untuk pengobatan antibiotik standar akan menurunkan rata-rata durasi rawat inap. Pada studi

yang hampir sama di Bangladesh, waktu rata-rata untuk pulih dari pneumonia berat adalah 3 hari

dengan zinc dan 4 hari dengan plasebo. Dengan rasio hazard minimal 1.30 untuk waktu pulih

dari pneumonia berat, kami memperkirakan total sampel 500 anak. Perhitungan dilakukan

dengan kekuatan 80% dan α error 5%. Dengan asumsi sekitar 20% hilang dari pengamatan, kami

mendata 610 anak.

Pendataan, Pemeriksaan Klinis Awal, dan Inisiasi Terapi Antibiotik

Anak usia 2 sampai 35 bulan yang datang ke IGD Kanti Children’s Hospital atau pasien

dari departemen lain yang datang dengan keluhan batuk < 14 hari dan/atau kesulitan bernafas

dengan durasi <72 jam dengan tarikan dinding dada bawah diskrining untuk pendataan oleh

dokter terlatih. Algoritma The Intergrated Management of Childhood Ilnesses digunakan untuk

menentukan pneumonia berat. Anak yang dinilai memenuhi syarat untuk hipoksemia dengan

menggunakan pulse oximeter (Nellcor Puritan Bennett NPB-40, Pleasanton, CA) dengan sensor

pediatric (Nellcor Pedichek D-YSPD) dan adanya wheezing. Saturasi oksigen dicatat dua kali

setelah stabilisasi dengan pengamatan selama 1 menit. Pengamatan yang tertinggi dari 2 kali

pencatatan yang digunakan. Untuk anak dengan SpO2 < 90%, oksigen disediakan untuk evaluasi

lebih lanjut. Anak dengan wheezing diberi 3 dosis nebulisasi salbutamol dengan jarak 15 menit,

dinilai ulang, dan dieksklusi bila tarikan dinding dada bawah menghilang. Riwayat penyakit anak

diambil dan pemeriksaan dilakukan dengan menggunakan format standar. Anak ditimbang

menggunakan Electronic Scale 890 ( SECA, Hamburg, Germany) yang dapat mengukur hingga

100g. Tinggi diukur menggunakan papan kayu pengukur tinggi badan standar dan untuk anak <2

tahun diukur dengan berbaring menggunakan infantometer yang dapat mengukur hingga 0.1 cm.

Stunted didefinisikan sebagai tinggi per umur ≤2 z score dan wasting didefinisikan sebagai berat

per tinggi ≤2 z score diukur dengan WHO Child Growth Standards 2006. Kami mengukur

konsentrasi hemoglobin dengan menggunakan Hemocue (Angelholm, Sweden). Radiografi dada

(CR) diambil untuk seluruh anak dan diinterpretasikan oleh radiolog tanpa dilengkapi data klinis

dengan menggunakan WHO Standardize Tools for Interpretation of CRs dan temuan-temuan

tersebut diklasfikasikan sebagai konsolidasi endpoint, infiltrat lain atau normal. Anak-anak

dengan wheezing berulang ( >3x episode dalam 6 bulan dan mendapat terapi bronkodilator),

menghilangnya tarikan dinding dada bawah setelah nebulisasi salbutamol, wasting, anemia berat

( hemoglobin <7g/dL), penyakit jantung, tuberkulosis, atau diare konkomitan dengan dehidrasi

dan penyakit berat lain yang membutuhkan perawatan khusus atau intervensi bedah dieksklusi.

Inform consent diperoleh untuk anak-anak yang memenuhi syarat. Orang tua menandatangani

persetujuan setelah mereka membaca penyataan tertulis dalam bahasa lokal Nepal. Dan untuk

orang tua yang tidak bisa membaca dan menulis, persetujuan dilakukan secara verbal dengan

didampingi saksi. Setelah mendapatkan persetujuan, sampel darah dambil untuk diinvestigasi,

dan dosis antibotik intravena pertama diberikan. Hal ini diikuti dengan pengumpulan aspirasi

nasofaring untuk mengidentifikasi 7 virus nasofaring. Detil teknik pengambilan sampel dan hasil

dari analisis ini akan digambarkan pada publikasi terpisah.

Randomisasi, Intervens, dan Blinding

Intervensi menggunakan tablet terdispersi yang mengandung 10 mg elemen zinc sulfat

atau plasebo, manufaktur dan dikemas oleh Nutriset ( Malaunay, France) dengan pak blister 15

tablet. Tablet dari kedua kelompok dikemas identik, tampilan dan ketiadaan kandungan dan

indikasi penggunaan. Untuk setiap anak dalam studi ini, terdapat 3 pak blister dengan tablet zinc

atau plasebo dilabel dengan nomor serial untuk dicocokkan sesuai dengan nomor identifikasi

anak. Daftar randomisasi untuk menghubungkan nomor identifikasi anak, dibuat dan disimpan

oleh orang yang tidak sekalipun terlibat dalam studi. Anak-anak dibagi dalam 2 kelompok

intervensi melalui pengacakan dari 16 blok dengan rasio 1:1. Pengacakan diperjelas dengan usia

<12 bulan atau ≥ tepat 12 bulan dan status wheezing sebelum nebulisasi. Dokter terlatih

menseleksi pak blister dengan angka terendah untuk menentukan di kelas mana anak tersebut.

Anak-anak <12 bulan diberikan 1 tablet dan anak ≥12 bulan diberi 2 tablet terlarut dalam 5 mL

air putih atau ASI. Dosis pertama diberikan oleh dokter dan dilanjutkan oleh asisten studi yang

merawat pasien. Zinc terdispersi atau plasebo diberikan dengan dosis tunggal per hari sampai

sembuh atau maksimal 14 hari. Semua anak diamati bila muntah. Untuk anak yang muntah di 15

menit pertama, diberikan dosis ulang. Anak yang muntah kedua kali diberikan 2 dosis terbagi

dalam periode 24 jam di hari berikutnya.

DEFINISI HASIL

Hasil prmer, waktu untuk sembuh dari pneumonia berat, didefinisikan sebagai periode

sejak dimulainya pencatatan sampai awal periode konsekutif yakni 24 jam hilangnya tarikan

dinding dada bawah, hipoksia, dan tanda bahaya lain. Kami menggunakan guideline WHO untuk

menentukan hipoksia (SpO2 <90%) dan tanda bahaya seperti ketidakmampuan menyusu atau

minum, muntah setiap kali minum, kejang, letargi atau tidak sadar. Hasil sekunder, kegagalan

pengobatan, menentukan kapan harus mengganti antibiotik, berkembangnya komplikasi, seperti

empyema atau pneumothorax yang membutuhkan intervensi bedah, atau perawatan di ICU

menggunakan ventilator atau inotropik.

COINTERVENSI

Anak-anak yang dirawat di RS, diawasi oleh dokter dengan interval ~8jam hingga

membaik. Benzyl penicillin (50.000 U/kg intrvena per 6 jam) dan gentamisin (7.5 mg/kg

intravena sekali sehari) diberikan hingga keadaan klinis membaik, didefinisikan sebagai

hilangnya tanda bahaya dari hipoksia selama 24 jam konsekutif dan hilangnya tarikan dinding

dada bawah dalam periode 48 jam. Pasien yang telah membaik dianjurkan untuk melanjutkan

amoxicillin oral untuk melengkapi pengobatan hingga total durasi 10 hari.

Antibiotik diganti cefotaxim pada anak yang gagal membaik, didefinisikan sebagai

tarikan dinding dada bawah persisten atau tanda bahaya yang tampak dalam periode 48 jam atau

tampaknya tanda bahaya baru atau hipoksia dengan perburukan status klinis pasien setiap saat

setelah inisiasi pengobatan. Keputusan untuk mengganti antibiotik dilakukan hanya setelah

dilakukan konsultasi dengan spesialis anak senior yang terlibat dalam studi. Untuk anak yang

tidak bisa makan/minum atau menyusu, cairan intravena berdasarkan kebutuhan harian dinisiasi.

Oksigen yang dilembabkan diberikan pada anak dengan hipoksia. Setiap kunjungan dokter,

saturasi oksigen dicatat setelah periode washout selama 5 menit dan oksigen tidak dilanjutkan

jika tidak hipoksia. Hilangnya hipoksia dikonfirmasi setelah pembacaan saturasi kedua yang

diambil 30 menit sesudahnya.

Dokter dalam studi dilatih untuk menilai dan menangani anak dengan pneumonia berat,

dan tindakan mereka diawasi setiap hari oleh spesialis anak berpengalaman, yang juga berperan

sebagai investigator untuk studi ini. Latihan terstandarisasi dilakukan sebelum penelitian

dimulai. Setiap dokter dinilai untuk mencatat temperatur axila, menghitung respiratory rate,

mengamati tarikan dinding dada bawah, dan mendengarkan wheezing dan krepitasi setidaknya

pada 10 anak. Temuan mereka dicocokkan dengan spesialis anak berpengalaman hingga dicapai

kesepakatan.

Manajemen Data dan Analisis

Form lengkap dengan data pasien dikumpulkan oleh asisten studi. Seluruh form dikoreksi

manual oleh 1 supervisor klinik sebelum data dimasukkan, yang diselesaikan dalam 48 jam. Data

dimasukkan dua kali ke dalam database (Visual FoxPro 6.0, Microsoft Corp, Redmond,WA)

dengan inbuilt lgic, range, dan cek konsistensi. Analisis statistik diolah menggunakan Stata, versi

10 (Stata Corp, College Station, TX). Pembersihan data, definisi variable hasil, kasus eksklusi

diprogram dalam paket statistik yang diselesaikan sebelum data analisis digabung dengan daftar

pengacakan. Kami menggunakan regresi Cox proportional hazard untuk membandingkan waktu

kesembuhan dari pneumonia berat antar kelompok pengobatan, estimasi efek yang muncul

sebagai rasio hazard. Kegagalan pengobatan, risiko sakit berkepanjangan dan muntah setelah

pemberian dosis pertama dari intervensi dibandingkan menggunakan regresi linear dengan fungsi

log link dan distribusi binomial, menurut risiko relatif. Kami mengkode hasil dan intervensi

sehingga rasio hazard >1 dan risiko relatif <1 dapat merepresentasikan efek menguntungkan

zinc. Perbedaan signifikan didapatkan saat nilai P 2 sisi <.05.

HASIL

Dari 8 Januari 2006 hingga 30 Juni 2008 kami melakukan skrining terhadap 2199 anak

untuk kriteria inklusi. Didapatkan 1589 (72%) yang tidak memenuhi syarat untuk pengacakan,

sedangkan 1282 (58%) memenuhi kriteria eksklusi (Gambar 1), 227 (10%) tidak setuju, dan 80

(4%) telah didata sebelumnya. Setelah pencatatan dan pengacakan dari 610 anak yang tersisa,

kami menemukan bahwa terdapat 11 anak dengan penyakit jantung, 1 dengan durasi batuk > 14

hari termasuk dalam kriteria inklusi. Percobaan ini didistribusikan merata untuk kedua kelompok

penelitian (Gambar 1) dan telah dieksklusi dari analisis. Dari 598 anak, 299 diacak untuk

menerima zinc dan 299 menerima plasebo. Di kelompok zinc, 199 dari 245 (81%) bayi dan 45

dari 54 (83%) anak yang lebih besar terdapat wheezing. Di kelompok plasebo, 208 dari 248

(84%) bayi dibandingkan dengan 40 dari 51 (78%) anak yang lebih besar terdapat wheezing. 11

anak hilang dari pengamatan di kelompok zinc dan 7 dari kelompok plasebo (Gambar 1). 580

anak (288 di kelompok zinc dan 292 di kelompok plasebo) tetap dalam studi sampai sembuh dari

pneumonia berat. Virus yang diisolasi dasi aspirasi nasofaring dengan 29% rincian dijelaskan di

tempat lain. Diantara 533 CR yang dapat diinterpretasikan, 520 film memiliki kualitas yang

adekuat. Konsolidasi endpoint diidentifikasi di 126 (24%), 196 (38%) memiliki infiltrat lain, dan

198 (38%) normal. Kebanyakan karakteristik dasar didistribusikan antara kedua kelompok

(Tabel 1 dan 2).

Analisis dilakukan dengan intention-to-treat. Waktu kesembuhan dari pneumonia berat

memendek pada resipien zinc, dengan rasio hazard 1.10, 95% interval kepercayaan 0.94 hingga

1.30; P =.22 (Tabel 3). Kami mengolah efek zinc di subkelompok berbeda berdasarkan umur,

gender, kecenderungan demam, hipoksia, wheezing, krepitasi, virus yang diisolasi dari aspirasi

nasofaring, konsolidasi endpoint pada CR, resipien zinc pulih signifikan lebih cepat

dibandingkan kelompok plasebo (Gambar 2). Efek zinc, bagaimanapun, tidak berbeda signifikan

antara dengan atau tanpa CR pneumonia, sehinga interaksinya tidak signifikan secara statistik.

Kami juga membandingkan proporsi anak dengan pneumonia berat pada jam ke 72, 96, atau 120

setelah perawatan pada kedua kelompok. Perbandingan ini juga mendukung zinc, tapi tidak satu

pun mencapai hasil yang signifikan secara statistik (Tabel 3). Risiko kegagalan pengobatan lebih

rendah pada kelompok resipien zinc, bagaimanapun hal ini juga tidak signifikan secara statistik

(risk ratio : 0.88; 95% interval kepercayaan :0.71-1.10). Proporsi anak yang muntah setelah

pemberian dosis pertama lebih tinggi (14%) di kelompok zinc daripada kelompok plasebo

(9%;P=.052).

DISKUSI

Studi zinc sebagai terapi tambahan pada anak dengan pneumonia tidak signifikan secara

statistik. Efek pemberian zinc harian dalam mempercepat waktu kesembuhan dari pneumonia

berat ditentukan dalam 24 jam periode konsekutif dengan hilangnya tarikan dinding dada bawah,

hipoksia, dan tanda bahaya lain.

Berdasarkan studi yang dilakukan di Bangladesh, anak yang menerima zinc pulih lebih

cepat, dan memiliki risiko kegagalan pengobatan lebih rendah dan durasi pneumonia berat

sekitar > 72, 96, atau 120 jam. Hasil dari percobaan kami menunjukkan hal yang sama tetapi

lebih kecil. Percobaan lain di IndiaSelatan gagal untuk menunjukkan efek menguntungkan dari

zinc dalam durasi berlangsungnya pneumonia berat pada anak usia muda. Studi lain di Kalkuta,

India, walaupun zinc berefikasi pada laki-laki, interaksi antara pemberian zinc dan gender tidak

signifikan secara statistik. Seluruh studi ini, seperti studi kami, merupakan uji acak terkontrol,

double-blind yang menilai efikasi zinc pada anak dengan pneumonia berat. Perbedaan yang

melekat pada studi populasi dan perbedaan karakteristik penyakit, termasuk durasi pre

pencatatan dan definisi kesembuhan dapat menjelaskan perbedaan antar studi.

Pada percobaan ini, proporsi anak dengan wheezing 82% dibandingkan dengan 37% di

Bangladesh dan 2.5% di India Selatan. Karena anak dengan penyakit saluran napas reaktif masuk

dalam kriteria inklusi di studi kami, kami mengeksklusi anak dengan riwayat wheezing berulang

dan mendata yang lain jika tarikan dada bawah persisten setelah pemberian salbutamol. Brooks

dkk melaporkan bahwa pada anak tanpa wheezing, pemberian zinc menunjukkan hasil resolusi

klinis lebih awal. Efek zinc tidak dimodifikasi oleh status wheezing di analisis subkelompok

(Gambar 2), temuan yang hampir sama dilaporkan dari India Selatan. Bagaimanapun, karena ada

106 anak tanpa wheezing, kami cukup mempunyai kekuatan untuk mendeteksi efek zinc di

subkelompok ini.

Studi ini mencatat 610 anak dan untuk kita ketahui, ini adalah percobaan terlama yang

mencatat pemberian zinc untuk pneumonia berat. Studi dilakukan di area dimana banyak

defisiensi zinc dan di negara dimana pneumonia pada anak usia muda merupakan masalah

kesehatan yang signifikan. Tempat dilaksanakannya studi hanya di rumah sakit pemerintah dan

jejaring untuk anak di luar Kathmandu. Kami memiliki dokter untuk studi yang terlatih dengan

baik dan berdedikasi untuk studi ini. Dosis tunggal harian suplemen diberikan oleh asisten studi

setelah ditentukan oleh dokter yang direkrut untuk studi ini. Batas durasi untuk kesulitan

bernapas ≤72 jam menetukan episode akut pneumonia. Kami menggunakan hasil objektif untuk

menentukan resolusi, hilangnya tarikan dada bawah dan SpO2 ≥90%, dimana temuan diulang.

Pada ulasan yang menilai presisi tanda klinis dalam mendiagnosis pneumonia, Margolis dkk

menyimpulkan bahwa ada kesepakatan yang lebih baik antar pengamat untuk melihat tanda

klinis yang dapat diamati, seperti retraksi upaya pernapasan (k= 0.48), daripada tanda auskultasi,

seperti adanya suara adventitia (K=0.3).

Proporsi yang tinggi untuk anak dengan wheezing membatasi studi ini, temuan seperti

kriteria WHO menentukan pneumonia berat. Temuan ini memiliki spesifisitas tinggi untuk

infeksi saluran napas bawah berat tetapi tidak menentukan penyebabnya. Pneumonia berat

termasuk penyakit yang memiliki penyebab dengan spektrum luas dan faktor predisposisi yang

dapat memberi respon berbeda untuk pemberian zinc. Lebih lanjut, heterogenitas dapat

berdampak pada lemahnya spesifisitas hasil, dimana dapat mengaburkan pengukuran efek zinc.

Penggunaan CR untuk mendukung diagnosis hanya 24% dengan CR pneumonia. Studi yang

akan datang dibutuhkan untuk mencari peran zinc pada pneumonia berat pada anak dengan

wheezing yang dieksklusi. CR, mikrobiologi, dan marker inflamasi digunakan untuk

mendapatkan diagnosis yang lebih spesifik.

KESIMPULAN

Percobaan ini menunjukkan estimasi efikasi zinc pada resolusi pneumonia berat tidak

signifikan secara statistik untuk anak yang yang dirawat di RS usia 2-35 bulan. Seluruh

partisipan studi menerima antibiotik dan terapi lain. Banyak aspek yang dibutuhkan ketika hasil

dari percobaan ini lengkap, sedang berlangsung, dan studi direncanakan, diinterpretasi, dan

diulas untuk menentukan peran zinc dalam pengobatan pneumonia berat.