PoglarAt {-IgfitkobidrariBoZidar Straus, Roberta Petlevski

Ugljikohidrati su spojevi veoma rasprosuanjeni u biljkama i Zivotinjama. Ima-ju mnogobrojne uloge, od kojih su najvainije strukturna uloga (riboza i deoksiri-boza grade strukturu RNA odnosno DNA) i dobivanje energije (glukoza).

Glukoza u organizmu nastaje razgradnjom r'gljikohidrata iz hrane (Skob),iz stanitnih prituva (razgradnjom glikogena) ili endogenom sintezom (izpro-teina ili glicerola).

Ugljikohidratima je bogata biljna hrana (voie, krumpu, riia, iitarice), dokse animalnom hranom unosi manje ugljikohidrata. u tijelu ugljikohidrati sluiekao glavni izvor energije, dajuii izI gI7,2kI (4,Lkcal). No, glavne tjelesneenergijske priduve deponirane su u obliku rezervne masti, jer je to pogodnijioblik buduii da mast iz I gdaje 38,9 kJ (1,: kcal). Iako dio priduvne masti nas-

taje izravno iz masti unesene hranom, najveii dio nastaje iz ugljikohidrata, koji,kad se unose u kolidinama veiima nego Sto su energijske potrebe organizma,prelazi u depo-masti. Zbogroga su ljudi koji jedu mnogo ugljikohidrata (kruh,koladi, slatko, krumpir i sl.) obidno predli.

6.1. Kemijskeosobineugljikohidrata

Naziv ugljikohidrat pokazuje da ti spojevi sadrZavaju uglik i vodu. To su

polihidroksi-aldehidi i ketoni, a opia im je formula C"(H2O)". Dijele se na jed-nostavne "gljikohidrate - monosaharide (glukoza, frukroza, galaktoza) koji se

sastoje od samo jedne molekule, ne mogu se cijepati u manje jedinice i imajuopiu formulu CrH,rO6, te sloZene t'gljikohidrate - disaharide (saharoza,lakto-za, maltoza) i polisaharide (5krob, celuloza, glikogen, inulin).

6.r.r. Monosaharidi

Monosaharidi koji sadriavaju aldehidnu skupinu nazivaju se aldozama, a

oni koji sadrZavaju ketonsku skupinu ketozama. Thko su npr. glukoza i galakto,zakoje imaju aldehidnu skupinu aldoze, dok je fruktoza sa svojom ketoskupi-nom ketoza.

.-....'''.'...trcmiidre osohine uglii*ohidrata

I*:run@i , ' ,.,

Disaharidi ,, ,

hisatrariCi ' I

mrmiom ugliikotridntaGlikogenera'

- - i

6likogenoliia

Glikoliza i

6lukoneogeneza

kgulaciia konrentradie glukoze u kryi

Prorniene kommtradie glutoze u krvi

k(atna b, ... , r1' I ': :.i r'..'-' i

HemogtobinAlc. , l

Mikroalbuminuriiar :

kuktozamin

Ketonsfa tilela

.,,

.,.$,

'] ,

. , Jgl:'

, l&il,t,,

i

:.: .:il: ' '

,

'tt ,

,t'.,ffi'

,., ffi'r !: l_1 :

'tff',,,,,ltlll''..113'

..r,1?1:;

='1:1?'

ft'),. j;,jj,:.

99

1OO PoglauAt 6

Monosaharidi takoder dolaze u dvama izomernim oblicima. Oni koji OH-skupinu do za-

dnjeg C-atoma (CHTOH) imaju s desne strane oznatuju se kao D-izomer, a oni kojima je ona s

lijeve strane L-izomer:

CH,OHt"c:oI

H-C_OH H-C_OH HO-C-Htll

"a. /o ta. /otl

HO-C-H HO-C-Hll

H-C-OHI

H-C-OH H-C-OH H-C-OHtll

H-C-OH HO-C-Htl

cH20H

cH2oH cH2oHD-glukoza L-glukoza D-fruktoza

U organizmu se nalaze veiinom monosaharidi D-reda. Dok oznake D i L oznatuju konfigu-

raciju, optidka aktivnost koju monosaharidi imaju oznaduje se s + ako skretu desno, a s - ako

skreiu lijevo.Monosaharidi se prema broju C-atoma u molekuli naziva|u triozarta s 3, tetrozama sa 4, pen-

tozama s 5, heksozama sa 6, heptozama sa7 C-atoma itd. Broj moguiih izomera poveiava se sa

syakim C-atomom (x = 2",gdje je n broj asimetritnih C-atoma). Na slici 6-1. prikazane su aldo-

ze D-reda.

U alkalnoj sredini aldoze, npr. glukoza, prelaze u enolni oblik. U obliku enolnog aniona glu-

koza djeluje kao jak reducens, i to se svojstvo iskoriStava za njeno dokazivanje i odredivanje:

HO\.-/L

I

H-C-OHI

HO-C-H

H-C-OHI

cH20Haldehid

HOH\^,/Lil

C-OHI

HO-C-H

H-C-OHI

cH2oHenolni oblik

H-C-OHI

H-C-OH

H.. o-tc/8-oH

I

lH;Ho-?-H+H,o+ |

H-C_OH _ H-C-OHll

H-C-OHI

H-C-OHI

cH20Henolni anion

HO-C-HI

(Jnutar molekule monosaharida, aldehidna i hidroksilna skupina medusobno reagiraju i stva-

raju poluacetale. Time se stvaraju peterodlani ili iesteroilani prsteni tipa furana odnosno pirana.

U slutaju glukoze reagiraju aldehidna skupina na C'1 i hidroksilna skupina na C-5-atomu. Pre-

ma poloiaju OH-skupine, na C-l-atomu, ako je ova desno, nastaje u-glukoza, odnosno ako je

OH-skupina lijevo, nastaje p-glukoza:

a"-----'

(.1.. f.')H_C-OH

I

HO-C-HI

H-C-OH| ---H-C-(OH)

| ---'cH2oH

D-glukoza

r'oHO-C-H T

H-C-OH Ilg

I-IqH-C-

HO-C-HrlH-C-OH IL __lH-C-

II

cH20H

a-D-glukoza

cH2oH

p-D-glukoza

Ugljikohidrati 101

HO\./I

HO_C-HI

HO-C-HI

HO-C_HI

H-C-OHI

cH20H

D-taloza

H_C-OH HO-C_Hrl H-C-OH HO-C-HtlH-C-OH HO-C-Htl

HO\./I

H-C-OHI

H-C-OHI

H_C-OHI

H-C-OHI

cH2oH

D-aloza

".ro ^t.ro

".ro ".ro "rro ".rotlllll

HO_C-HI

H-C_OH HO-C_OH HO-C_H HO-C-Htlll

H-C-OHI

H-C-OHI

H-C-OHI

cH20H

D-altoza

HO-C_H HO-C-H HO-C_Htll

H_C-OH H_C-OH H-C-OHlllcHzoH cH2oH cH2oH

D-galaktoza D-idoza D-guloza

H_C-OH H-C-OHtlH-C_OH H-C-OHtlcH2oH cH2oH

D-manoza D-glukoza

HO\./I

HO-C-HI

HO-C-HI

H-C-OHI

cH20H

D-liksoza

HO\.^/L

I

H_C-OHI

HO-C-HI

H-C-OHI

cH2oH

D-ksiloza

HO\./I

HO-C_HI

H_C-OHI

H-C_OHI

cH20H

D-arabi noza

HO\./I

H-C-OHI

H-C-OHI

H-C-OHI

cH20H

D-riboza

HO\./I

HO-C-HI

H-C-OHI

cH20H

D-treoza

HO\./I

H-C_OHI

H_C-OHI

cH20H

D-eritroza

"..2I

H-C-OHI

cH2oH

D-gliceroza

Slika 6-1. Aldoze D-reda.

Zawaranje prstena izmedu aldehidne i alkoholne skupine ili ketonske i alkoholne skupine

rezultatje prostorne konfiguracije koja se plastidno prikazuje s pomoiu Haworthovih formula,

u kojima glukoza ima suukturu pirana, a fruktoza (obidno) strukturu furana. U Haworthovoj

formuli debele crte oznatuju poloZaj iznad, atanke ispod razine papira. Kada se na taj nadin pri-kazuje struktura monosaharida, u a-formi je OH-skupina na C-l-atomu ispod ravnine papira,

dok je iznad ravnine u p-konfiguraciji:

102 Poglau|t 6

HH-o

HrO6C5lH

OHHH

4

H(--o_--.,/" \^-. 4HC lcn

\c- c/v^^HHpiran

IHO

OHHOH

a- D - glukop iran oza (a-D- glukoz a)

H cH20H5

2HO

OHOHH

a-D - fraktop iran oza (a-D- frukto za)

6cH20H

cH2oF-.A- A C ZO1"{>"" ,

HH+)

furan furanoza

52

HOH

OHHa- D - fruktofu ra noza ( a-D - fruktoz a)

Glukoza se u kristalidnom obliku nalazi u obliku a-D-glukopiranoze, a fruktoza kao a-D-

fruktopiranoza. Medutim, u disaharidima (saharoza) i polisaharidima (inulin) fruktoza je u obli-

ku a-D-fruktofuranoze.

6.1.2. Disaharidi

Dva monosaharida mogu se medusobno vezati glikozidnom vezom u disaharid. Pri tomu se

aldehidna ili ketonska skupina je dnog monosaharida ve ie s aldehidnom, ketonskom ili hidroksil-nom skupinom drugog monosaharida. Vezanjem aldehidne skupine glukoze s ketonskom skupi-

nom fruktoze nastaje saharoza ili sukroza. Vezanjem aldehidne skupine galaktoze s alkoholnom

skupinom glukoze nastaje laktoza, avezanjem aldehida glukoze s alkoholnom skupinom glukoze

maltoza (s1.6-2.).

Reducirajuie svojswo disaharida ovisi o tome sadrZe li 1o3 slobodnih aldehidnih ili ketonskih

skupina. Tako saharoza ne reducira, jer su obje reducirajuie skupine, aldehidna glukoze i keton-

ska fruktoze, medusobno yezane. Laktoza i maltoza sadriavaju po jednu slobodnu aldehidnu

skupinu, pazato reduciraju, ali upola slabije od odgovarajuiih monosaharida.

6.r.3. Polisaharidi

Medusobnim povezivanjem veiega broja monosaharida nastaju polisaharidi. U iivotinjskomse organizmu nalazi polisaharid glikogen, koji dini ugljikohidratnu rezeryu lokaliziranu u jetrima

i miSiiima, a ne5to malo i u bubregu. Molekula jetrenog glikogena sastoji se od oko 30 000 glu-

koznih jedinica i ima molekularnu masu oko 5 000 kDa, dok je molekula miSiinoga glikogena

manja s molekularnom masom oko I 000 kDa. Molekula glikogena eliptidnog je oblika, a glukoz-

ni su ostarci medusobno vezani I,4i L,6-vezama. Na svakih L0-I4 glukoza vezanih ulanac I,4'yezema,lanac se grana tako da se glukoza glikozidno veZe izmedu C-l i C-6-atoma.

6)_o

HHO

H

HO

HO

H

H

HO

HOHH

HOHa-D-glukoza

HOHH

HOHa-D-glukoza

HOHsaharoza

OHH

a-D -glukopiran ozid-Z-$-D -fruktofuranoza

Ugliikobidrati 103

cH20H

H

OH

+ H2Oo

OHHB-D-fruktoza

OHH

HO

H

HO

H

OH

H

OH

HOHH

HOHa-D-glukoza

cH2oH

HOHH

HOHa-D-glukoza

HO

-+fi

H

HO

HOHH

HOH HOHlaktoza

+ H2O

+ H2O

p-D -galaktopira nozid-4- a-D -glukopiranoza

HOHH

HOHmaltoza

HOH

a-D -glukopiran ozid-4- a-D -glukopiranoza

o

cH2oH cH2oHcH20H cH20H

cH20H

HOHH

HOHB-D-galaktoza

cH2oH cH2oH cH20H

cH20H cH2oH cH20H

Slika 6-2.Disaharidi.

Glikogen nastaje iz glukoze tako da se ova djelovanjem glukokinaze iiheksokinaze fosforilira

u glukoza-6-fosfat, a ovaj djelovanjem fosfoglukomutaze prelazi u glukoza-1-fosfat. Glukoza-1-

fosfat dalje reagira s uridin-trifosfarom (UTP) i nasraje uridin-difosfat-glukoza (UDPG) koja se

veLe w glikogen djelovanjem glikogen-sintaze.

U biljkama se najveii dio prituve ugljikohidrata nalazi u obliku polisaharida $[roba. Taj se

polisaharid sastoji od dvaju strukturno razliditih glukozana, amiloze i amilopektina. Relativni

odnos amiloze i amilopektina varira u razliditim biljkama.Amiloza je gradena od 250 do 300 glukoznih jedinica, medusobno vezanih l,4-vezom u spi-

ralno uvijeni lanac koji ima jednu terminalnu slobodnu aldehidnu skupinu. Ovisno o broju glu-

koznih jedinica, relativna molekularna masa amiloze iznosi od 40 do 50 kDa.

Amilopektin se takoder sastoji od a-glikozidno vezanih ostataka glukoze. Nakon svakih 25

glukoznih jedinica, povezanih l,4-vezom nalazi se 1,6-veza swarajuii na taj nadin granu (sl. 6-

3.). Amilopekdn sadrZava oko 1.000 i vi3e glukoznih jedinica, a relativna molekularna mu je

masa oko 50-1.000 kDa.Skrob s jodom daje karakteristiinu modru boju. Sama amiloza takoder se boji modro, dok

amilopektin s jodom daje ljubidastu boju. Hidrolizom ili enzimskom razgradnjom s amilazom

5krob, odnosno njegovi sastojci, razgraduju se na dekstrine i mdtozu manje molekularne mase,

koji s jodom viSe ne daju boju.Od ostalih polisaharida u biljkama treba joi spomenuti celulozu i inulin.Celuloza je izgradena od jedinica glukoze koje su medusobno povezane 1,4-B-glikozidnom

vezom. Jedinica od dviju glukoza vezanih p-glikozidnom vezom izmedu atoma C-L i C-4 naziva

se celobiozom (s1.6-a.). Lanac celuloze ima oko 8.000-12.000 glukoznih jedinica s relativnom

molekularnom masom oko 2.000 kDa i micelarne je strukture. Derivati celuloze, npr. DEAE--celuloza ili CM-celuloza, primjenjuju se kao adsorbensi u lromatografiji.

1O4 Poglaulje 6

HOHH t\l,/

Hd

OH

HcH2oH

HOHH

H OH

H

H OH

CH,

HOHHHO

Hd"d

H

cH2oH cH2oH

H H

cH2oH

H

cH2oH

H

cH2oH

cH2oH

H

Slika 6-3. Struktura: a) amiloze i b) amilopektina.

cH2oH cH2oH cH2oH

cH2oH cH2oH

celobioza celobioza

Slika 6-4, Struktura celuloze.

Inulin je polifruktozan, sastavljen od oko 100 jedinica fruktoze vezanih Z,L-vezom, relativnemolekularne mase 5,1 kDa. Dobro je topljiv u vodi. llnosom u tijelo, rasprostire se samo uizvanstaniinoj tekuiini, pa se s pomoiu inulina moie odrediti i volumen izvanstanitne tekuiine.Iz organizma se izluduje putem bubrega, i to iskljudivo glomerularnom filtracijom, pa je klirensinulina ,>zlatni standard.. za odredivanje brzine glomerularne filtracije.

U morskim se algama nalazi polisaharidni agar koji se sastoji od D-galaktoze i L-galaktozepovezanih 3,6-eterskom vezom. Primjenjuje se kao hranjiva podloga u milrobiologiji.

62 Metabolizam ugljikohidrata

Ugljikohidrati se unose u tijelo hranom. U usnoj Supljini na Skrob i glikogen djeluje salivarnaanilaza (ptijalin), koja ih razgraduje na dekstrin i maltozu. Kiseli pH ieludca inhibira akrivnostsalivarne anrrlaze pa se daljnja razgradnja do maltoze nasravlja u tankome crijevu pri alkalnompH pod utjecajem gu$teratne amilaze. U tankom crijevu djeluju disaharidaze, maltaza, saharaza,

-

Ugliikohidrati 105

Tablica 6-1. Brzina apsorpcijemonosaharida u tankome crijevu

laktaza, koje razgraduju maltozu, saharozu i laktozu na monosaharide: glukozu,

fruktozu i galaktozu. Tako se nastali monosaharidi u jejunumu i ileumu, a manje

i u kolonu, apsorbiraju. Apsorpcija monosaharida obavlja se razliditom brzinom.

Relativno se najbrZe apsorbira galaktoza, a zatim glukoza, fruktoza, manoza,

ksiloza i arabinoza (tabl. 6-1.).

Apsorpcija glukoze i galaktoze obavlja se preko jedne wste nosada, sekundar-

no aktivnim transportom ovisnim o natriju zakojije potrebna energija, dok se

apsorpcija fruktoze obavlja preko nosada drukdije strukture od nosada za glukozu

i galaktozu. Taj je transport neovisan o natriju, a apsorpcija fruktoze je mnogo

polaganija. Ostali monosaharidi (npr. ksiloza) apsorbiraju se pasivnom difuzi-

jom kroz crijevnu mukozu. Apsorpcija ugljikohidrata moZe biti smanjena ako su

prisume promjene na crijevnoj sluznici, npr. kod upale (enteritis), edema sluzni-

ce ili celijakije. Apsorpciju stimulira tiroksin, pa moZe biti usporena u hipotireoi-

'Efit#

glu*oaa' ' ,

*umanoea

ksiloea, ' ,

arabi;";;

tff*t'tillffi,iiii;...,,iffi"ffi

,ri

ffit$r.ti;i,,$

dizmu. Sve te timbenike treba uzeti u obzir pri interpretaciji rezultata testa oralne tolerancije

glukoze (OGTT, enfl.. oral glucose tolerance test). Manji dio apsorbiranih ugljikohidrata prelazi

u limfu i preko torakalnog duktusa u opiu cirkulaciju, a veii se dio transportira portalnim krvo-

tokom u jetru, koja je najvainiji, organ u daljnjem metabolizmu ugljikohidrata.

lntenzitet metabolizma heksoza ovisi o potrebama tijela.

U jetri se glukoza metabolizira u viSe smjerova. Metabolizira se do CO2 i H2O uz oslobada-

nje energije, moie se pohraniti u priduvnom obliku - glikogenu, u odredenim stanjima iz nje

mogu nasrari ketonski spojevr, moZe posluZiti za sintezu neesencijalnih aminokiselina ili prijeiiu masti. Galaktoza i fruktoza u jetri se ukljuiuju u metaboliike puteve razgradnje glukoze (sl.

6-5.).

Stvaranje glikogena iz glukoze naziva se glikogenezom, a razgradnja glikogena na glukozu

glikogenolizom. Nastajanje glukoze iz neugljikohidratnih tvari, aminokiselina, mlijedne kiseline

glukoza

glikogen

Itglukoza-1 -fosfat

- galaktoza-1 -fosfat *- galaktoza

Itglukoza-6-fosfat

It

----++-

fruktoza-6-fosfat +- . fruktoza

it ,/olicerol

--.--+ trioza fosfat /

filiJerolfosfat lttrigliceridi \(masti) )

masne kiseline ;* acetil-CoA

/tr.i. -l m

I izoleucin I I tijela I

I tirozin I

I fenilalanin

I

-

citrat\\

izocitratI

I

a-ketoglutarat =/sukcinat

o.sTvl

=oC

E(o

proteini

Slika 6-5. Metabolizam ugljikohidrata i njegova povezanost s metabolizmom PlglelltSj rnglli

106 PoglauAt 6

i glicerola, naziva se glukoneogenezom. Glikoliza jepaknaziv zarazgradnju glukoze do piruva-ta, odnosno laktata. Pod aerobnim uvjetima na glikolizu se nastavlja ciklus limunske kiseline(ciklus trikarbonskih kiselina) i proces stanidnog disanla i oksidacijske fosforilacije, pri demu iese osloboditi energija i sintetizirati AIP. Tiansaminacijom piruvata, oksalacetata i a-ketoglutarata

povezuje se metabolizam glukoze s metabolizmom aminokiselina, a preko nastanka piruvata i iznjega nastalog acetil-CoA s metabolizmom lipida.

6.2.i. Glikogeneza

Najveii dio rezerve ugljikohidrata nalazi se u jetri u obliku glikogena. Jetra u dovjeka

sadrLava oko 150-200 gglikogena, Sto dini oko l0% njezine mase i to je dostatno za

24-36 sati gladovanja. Razgradnjom glikogena u jetri, oslobada se glukoza koja se potomotpuSta u [rv.

U prisutnosti AIP-a glukoza se djelovanjem enzima glukokinaze fosforilira u gluko-za-6-fosfat, a ovaj djelovanjem fosfoglukomataze prelazi u glukoza-1-fosfat, koji veza-

njem s UTP-om stvara energijom bogatiju UDPG, ili aktivnu glukozu (sl. 6-6.).

P-P-P-O-CH

OH

*/\

".L.-jHO

OH

*/\-i iloz\N./ +PPHOHH

glukoza- I -fosfat UTP

O-P-P_O_CH

uridin-difosfat-glukoza (UDPG) OH OH

cH2oH cH2oH

OH OH

Slika 6-6. Aktivacija glukoze s UTP-om.

Thko aktivirana glukoza ugraduje se pod katalitidkim djelovanjem glikogen-sintaze |,4-gliko-zidnom vezom u glikogen. Za ovu je reakciju, medutim, potreban starter, a to je molekula gliko-genina. Drugi enzim, tzy. enzim grananja (Q-enzim) katalizira pak vezanje glukoze I,6-yezom,3to dovodi do grananja glikogenskog lanca. lnzulin sdmulira glikogenezu tako 5to inducira glu-kokinazu i fosforilaciju glukoze. Inzulin se, naime, veie na specifitne receptore na stanitnoj mem-brani i tako vezan uzrokuje djelovanje jednoga >>drugoga glasnika<<, vjerojatno peptidne naravi,koji inducira aktivnost enzima u stanici. Oko 25o/o ugljikohidrata na dan unesenih hranom dmse procesom pohranjuje u jetri u obliku glikogena. Glikogena ima ukupno viSe u mi3iiima, jernjih ima puno, a jetra teZi oko 8,5 kg, ali po jedinici mase je glikogen gu5de pakiran. Glikogenezase manjim dqelom obavlja i u mi5iiima i u drugim tkivima, ali ne u mozgu i eritrocitima. Zbogtoga je mozak ve oma osjedjiv na opskrbu krvlju, jer samo cirkulacijom dobiva potrebnu kolitinuglukoze.

UgAikohidrati 1O7

6.2.2. Glikogenoliza

Razgradnja glikogena nije jednostavno suprotan proces sintezi, nego se obavlja drugim slije-

dom reakcija. Djelovanjem fosforilaza i uz anorganski fosfat odvaja se terminalni glukozni osta-

tak i nastaje glukoza-1-fosfat. Na taj se nadin odvajaju glukozne jedinice do mjesta grananja mo-

lekule glikogena, jer fosforilaza djeluje samo na I, -vezove. Enzim koji cijepa grane prenosi

skraiene ogranke od 3 glukozne jedinice na unutra5nje grane, a vezu izmedu C-1 i C-6 razgrad:u'

je amilo-1,6-glukozidaza i oslobada izravno molekulu glukoze. Nakon toga ponovno djeluje fos-

forrlazanal,4-vezove. Nastali glukoza-l-fosfat djelovanjem fosfoglukomutaz€ prelaziu glukoza-

6-fosfat, koji ulazi u proces glikolize ili gubi fosfat djelovanjem glukoza-6'fosfaaze i prelazi u

glukozu ali je ova reakcija moguia samo u jetri. U mi3iiima krajnja reakcija pretvorbe glukoza-

6-fosfatau glukozu nije moguia jer miSiine stanice ne sadriavaju glakoza-6-fosfatazu. U njima

se glikogen moLe razgraditi samo do glukoza-6-fosfata'

Glikogenolizu u jetri i mi5iiima stimulira adrenalin, a samo u jetri i glukagon, dok je inzulin

inhibira.Stimulirajuie djelovanje adrenalina i glukagona na glikogenolizu obavlja se putem cAMP-a i

to je proces u kojemu sudjeluje niz enzima. Hormon aktivira enzim adenilat-ciklazu koja katali-

zira stvaranje cAMP-a iz NIP-a. Stvoreni cAMP aktivira protein kinazu koja djeluje kao kinaza

fosforilaza-kinaze,kojau prisumosti ATP-a inaktivnu fosforilaza-kinazu b prevodi u aktivnu fos-

forilaza-kinazu a. Aktivna fosforilaza-kinaza u prisutnosti AIP-a aktivira fosforilazu tako da inak-

tivna fosforilazab prelazi u aktivnu fosforilazu a, koja katalizira razgradnju glikogena (sl. 6-7.).

Glikogenolizi, pa time i glikolizi pogoduje slabila aktivnost glikogen-sintaze,tj. kada je ova u

obliku glikogen-sintazeD,jer se time prekida glikogeneza. Obratno, aktivna glikogen-sintaza I

ATP

lI adenilat-ciklaza

+

315'-ciklo-AMP

l

I

V

ki naza fosforilaza-ki naze(protein kinaza)

ad rena lin,.-glukagon

glikogen--sintaza I

fosforilazab fosfo p rote i n -fo sfatazaaktivna

fo sfo p rote i n -fo sfa tazainaktivna

Slika 6-7. Regulacija metabolizma glikogena. U miSitima je djelatna fosforilaza, dok se aktivacija adenilat-

ciklaze s pomo(u glukagona obavlja samo u jetri.

glikogensintaza I

UDPG

glukoza 1-P

108 Poglaulje 6

sprjedava glikogenolizu. Prelazak aktivnog u inaktivni oblik sintaze, i obratno, katalizira enzimprotein-fosfat aza.

Postoje prirodene grjeSke meabolizma glikogena, tzy. glikogenoze. Uneki od enzima koji sudjeluju u razgradnji glikogena (v. pogl .24.).

Glukoza,-6-fosfat nastao glikogenolizom ili fosforilacijom izravno rz

metabolizirari glikolizom (Embden-Meyerhofov pur) ili putem pen tozakensov put).

tim bolestima manjka

glukoze moZe se dalje

fosfata (Varburg-Dic-

6.2.3. Glikoliza

U glikolitidkom putu razgrrdnje sudlelule niz enzima. To je anaerobni proces u kojemu nasta-je 151 kJ (36 kcal) po molu glukoze u obliku energijom bogatogATP-a:

glukoza + 2 ADP + 2 P, + 2 NAD* -+ 2 piruvat + 2 AIP + 2 NADH + H*.

Piruvat nastao pod anaerobnim uvjetima reducira se u laktat, a u stanjima dobre opskrbljenostikisikom piruvat ulazi dalje u ciklus limunske kiseline.

Glikoliza se obavlja svim tkivima. Glukoza iz krvi ulazi u mi5iine i masne stanice uz pomoiinzulina. U stanici se glukoza fosforilira u glukoza-6-fosfat. Za tu reakciju potreban je AIP, a

kataliziraje u miSiiima enzim heksokinaza, a u jetri specifitna glukokinaza. Nastali glukoza-6-fosfat prelazi djelovanjem fosfoglukoza-izomeraze u frukroza-6-fosfat, koji se djelovanjem fosfo-fruktokinaze uz AIP prewara u fruktoza-1,6-difosfat. Ovaj se djelovanjem aldolaze cijepa u gli-ceraldehid-3-fosfat i dihidroksiaceton-fosfat. RavnoteZa izmedu tih dvaju trioza-fosfata usposta-vlja se djelovanjem enzima trioza-fosfat-izomeraze. Buduii da u daljnju preworbu ulazi samogliceraldehid-3-fosfat, ovaj se, da bi se uspostavila ravnoreZa, s pomoiu trioza-fosfat-izomerazestalno nadomjesta. Egzergonom reakcijom dehidrogenacijeuzNAD*, gliceraldehid-3-fosfat fos-forilacijom prelazi u 1,3-difosfoglicerinsku kiselinu, a ova djelovanjem fosfoglicerat-kinaze u 3-fosfoglicerinsku kiselinu. Pri tome u ovoj reakciji se swara molekula AIP-a (prema tome, iz Imolekule glukoze nastaju 2 molekule AIP-a). Katalitidkim djelovanjem fosfoglicerat-mutaze 3-fosfoglicerinska kiselina prelazi dalje u 2-fosfoglicerinsku kiselinu, koja pak djelovanjem enolazestvara fosfoenol-piruvat i otpu$ta HrO, te uz piruvat-kinazu prelazi u piruvat.

Ako nema kisika, nastali se piruvat djelovanjem enzima LD, uz NADH2 koji je nastao u de-hidrogenaciji gliceraldehid-3-fosfata, reducira u laktat. To se dogada u miliiima pri teZemu fizi-dkom radu i kad je potroSnja kisika veia od ops}rbe, pa se nakuplja laktat i uzrokuje osjeiajumora Gl. 6-8.). Kad ima dovoljno kisika, piruvat ulazi u trikarbonski ciklus, a NADH, se oksi-dira u respiracijskom lancu.

6.2.3.1. Pentoza-fosfatni put razgradnje glukoze

Drugi put razgradnje glukoze jest ciklus pentoza-fosfata ili 'Warburg-Dickens-Horeckerov

put. Tim se putem stvaraju NADPH i riboza-5-fosfat koji su sastavni dio vainih biomolekulanpr. ArP-a, coA, NAD*, FAD, RNA, DNA. To je oksidacijski dio puta (sl. 6-9). Glukoza-6-fos-fat se u prisutnosti NADP-a oksidira u 6-fosfo-glukonolakton i dalje u 6-fosfoglukonsku kiseli-nu, pri demu se stvara NADPH. Djelovanjem dekarboksilirajuie fosfoglukonat-dehidrogenazeuz drugu molekulu NADP-a fosfoglukonska kiselina prelazi u ribuloza-5-fosfat, uz oslobadanjeCO, i stvaranje NADPH ,.Iz ribuloza-5-fosfata katalitidkim djelovanjem fosfopentoze -izomera-ze nastaje riboza-5-fosfat. Jedna od funkcija puta pentoza-fosfata je i medusobna pretvorba s 3,

4,5,6, iliT-C atoma s pomoiu transaldolaza i transketolaza.To je neoksidacijski dio puta.

Uglitkohidrari 109

@o-CH, ^@o-

glukoza

")tr-\ @- - ?'M' \OH

cooo 2-fosfoglicerinska Hrl-o-@ Arr

@"""r.'r.-

*_o_t *r "iila

^ -(tr*rosticerinskakiserina $ g;ru.rn'n".u

cH. -^-- H-C-O{P) v- ,n, I .-

fosfoenolpiruvat \? H3coH slika 6-8. Anaerobna grikoriza.

,,ll.r. ur"u^2./ /@o-/

ADP UOH .fruktoza 1,6-bis-fosfat

oH/\@\./ '/ ^ \

foo' H-l-ot '(' *'!o*

HO-C-H laktat .. 1 - a# C:OI Hzc-o-{D i -. CH: gliceraldehid-3-fosfat H2C -O-e)/

^ #rvano \ @.^o-dihidroksiaceton-fosfat\4 Vrai \- NADHrHo , ' \"/ o\ zo-@cooo 'cI i @ heksokinazat=o H-c-oH @ fosfoglukoza-izomerazair^cHs Hrc -o _@ @ fosfofruktokinaza

. oiruvat 1,3 bis-fosfoqlicerinska kiselina @ aldolaza

t " -'-- 'l @ triozafosfarizomeraza

o

@ gliceraldehid-3-fosfat

@\ fooo n\, ^ 9"1'd1?s"n?-'1l_-- / \ @fosfogtigerat-kinaza| , \ (f fosfogligerat-kinazaHo-I-oH \nrp @rosrogticeratmutaza

t-]IHCOHI I

I

H_C_Orr I

|"|HO-C-H O

H-E-oH Ir_lH-C-

I

cH2oPo:-glukoza 6-fosfat

HO-C-H O| '-lH-C-C|"tlH-C '

I

cH2oPor'-6- fo s fo - gluko n ol akto n

NADP+\

Vg'* ,glukoza 6-fosfatdehidro genaza

N-ApPHl+ H+ffi.]

H_T-_OF{ |IHO-C-H O

H-l-oH Ir_JH-C-

I

cH2oPo:-6 - fo s fo - glukonolakto n

cH2oH

C:O

H-C-OHI

HO-C-HI

H-C-OHI

H_C-OHI

cH2oPo:-6- fosfo - gluko nska kiselina

H-i-oH INADPHI+H+ cH2oH- i NADP* | rr-^-l A-^.Cllc-o-

CHO

Ho-E-H " it: rJ+ / r@ c:o| ,_ Yg , H-c-oHH-C-On -F ^- I| 6-fosfo-glukona, H_C-OH

H - C - OH dehidro genaza I

l"ron o:- t)

cH2oPoi-

Gfosfo-glukonska D-ribul oza-S-fosfat

kiselina

l_lH-?-oH roffi*o," H-?-oH+ H-C-OHI

H-C-OH rzomeraza H-C-OH H-C-OHI

cH2oPo:-

D-ribul oza-S-fosfat(ketoza) meduprodukt /aldoza\

llcH2oPo:- cH2oPo:-1,Z-endiolni D-riboza-5-fosfat

Hzo

laktonaza

9lib":9f :9b:i9:s'i'i::seHsnsse:eJs{s-tJ-"--s"e*g

1 1O Poglaulje 6

-o3PoH2c

d i h id ro ks iaceto n-fosfatlI

glicerol

OH\

g I ice ra lde h id-3-fosfat

1t1 ,3-izofosfog licerat

fruktoza--1 ,6-bisfosfataza

cH20Po3-

Hfruktoza--1,6-bisfosfat

3-fosfog cerat

2-fosfog icerat

glukozaciklus penroza-fosfara obavlja se u kori nadbub-reL,ne Lli)ezde, mlijednim Llijezdama, sjemenici-ma i u jetri, dok se u miSiiima gluko za razgradujesamo glikolitidkim purem.

Prjelaskom glukoze u pen tozlr dekarboksilaci-jo* se takoder srvara COz pa se u jetri oko 30o/o

CO, iz glukoze srvara rim purem.Djelovanjem dvaju enzima, transketolaze i

transal dolaze, penroze nasrale u ciklusu penroza-fosfata mogu prijeii u heks oze i obratno.

6.2.4. GlUkOneogen eza

Pod tim se nazivom razumijeva nastajanje glu-koze iz tvari koje nisu ugljikohidrati. Tim se pu-tem glukoza mote srvarari iz nekih aminokiseli-na, koje se zato oznaduju kao glukogene aminoki-seline, re glicerola, koji nastaje ,^rgi^dnjom trigli-cerida rc iz laktata. Glukoneogen eza se odvUr ,tjetri i manjim dilelom u bubrezima, dok miliiine mogu tim purem srvarari gluko zu, jer ne sadr-

tavaju za to potrebne enzime. Glukoneogenezase obavlja suprotnim smjerom od glikolize, jer su

sve reakcije u glikolitidkome procesu reverzibil-ne, osim triju u kojima sudjeluju drukdiji enziminego u procesu glikoli ze. To su gluko za-6-fosfata-za koja razgraduje glukoza-6-fosfat na glukozu ianorganski fosfor, fosfofruktoki nazakoja iz fruk-toza-l,6-bisfosfata odcjepljuje fosfar, pa nasraje

frukt o za- 6 - f os fat i fo s fo e n o lp i r uvat -karb oks ikin a -

za koja rzrayno iz oksalacetat a uz utro5ak GTP-adekarboksilacijom srvara fosfoenol-piruvat (sl. 6-g.).

Nadini na koji pojedini spoj evi za glukonege-nezu ulaze u metabolitki pur stvaranja glukozerazlitrti su. Lakrat srvoren glikoli zom u miiiiimane moZe u samim miSiiima reverzibilnim reakcija-ma prijeii u glukozu, nego se krvlju prenosi nat-rag u jetru i tamo prelazr u gluko zu iliglikogen ilise nastala glukozaponovno prenosi u miSiie, gdjese deponira kao mi5iini.

Glukone o gen ezu srimuliraj u glukokortikoidi(hidrokortizon i drugi 1 1-oksisteroidi) i ACTH.Inzulin svojim stimulativnim djelovanjem na sin-tezu proteina sprjedava glukoneogenezu. Sku-pno je metabolizam glukoze prikazan na slici6-10.

OH

koza

lsfataza

fosfoenolpiruvat to\o-o

,'o/'\ o

OH

oksalacetatoo

tI

niruvat-karboksilaza

o

ll oH./>all Piruvato

t n',I u-o

g I u koza--6-fosfat

1[fruktoza--6-fosfat

Slika 6-1 0. Glukoneogeneza.

ugljikohidrati 111

63. Regulacija koncentracije glukoze u krvi

Koncentracija glukoze u krvnoj plazmi ovisi o ravnoteZi izmedu ulaska glukoze u izvanstani-dnu tekuiinu injezina izlaska iz tekuiine, a ovaj pak ovisi o izmjeni glukoze izmedu tekuiine(plazme) i stanice.

Regulacija te izmjene i time koncentracija glukoze u krvi sloZeni je proces u kojemu sudjelujeviSe hormona. Pod normalnim uvjetima koncentracija glukoze u krvi rezultat je djelovanj ainzu-lina, glukagona i hormona rasta i njihovih medusobnih koncentracijskih odnosa u odredenomtrenutku. Osim ovih, na koncentraciju glukoze u krvi utjedu jo5 adrenalin, ACTH, glukokord-koidi i tiroksin, a njihov se utjecaj otituje viSe u abnormalnim uvjetima, npr. u stresu ili gladova-nju.

Inzulin je hormon koji se sintetizira u p-stanicama Langerhansovih otodiia u gu3teradi. Stva-

ra se kao inaktivni proinzulin iz kojeg se cijepanjem molekule swara aktivni inzulin (v. pogl. 14.).

Jedini je od navedenih hormona koji smanjuje koncentraciju glukoze u [rvi, a svi je ostali pove-tavaju. Postojanje vi5e nadina da se poveia koncentracija glukoze, odnosno postojanje viSe raznihhormona koji u tome smislu djeluju, zaprayo znadi osiguranje organizma da tkiva dobiju dovolj-ne kolidine glukoze za energijske potrebe. To je u prvome redu vaZno za mozak,jer je pod nor-malnim uvjetima glukoza jedini izvor energije u mozgu. Tek pri duljem nedostatku glukoze, npr.pri dugom gladovanju, mozak metabolizira i ketonske spojeve i na taj nadin osigurava potrebnuenergiju. Na lutenje inzulina djeluje sama koncentracija glukoze u krvi preko hiporalamusa, i toje pozitivna regulacija povramom spregom. Na poveianje koncentracije glukoze u krvi, mehani-zam reagira pojadanim ludenjem inzulina, a ludenje se smanjuje kada se koncentracija glukoze ulrvi smanji.

Pri kratkotrajnom gladovanju glukoza u krvi se odrLavakonstantnom glikogenolizom u jetri,a ne3to malo i u bubregu, i u mi3iiima. Pri dugotrajnom gladovanju (> 42 sata), za odrLavanjenormalne koncentracije glukoze u krvi odgovoran je proces glukoneogeneze. Nakon obroka po-veianje koncentracije glukoze stimulira jate lutenje inzulina pod iijim se utjecajem onda pojada-

va glikogene zau jetrii miSiiima, pa glukoza prelaziuglikogen i normalizira se u krvi, a isto tako,nakon 5to su popunjene rezerve glikogena, viSak glukoze pretvara se u mast, tj. intenzivira se

proces lipogeneze.

lnzulin potide procese kojima se glukoza uklanja iz cirkulacije i ulazi u tkiva koja su osjedjivana inzulin pa tako inzulin stimulira ulazak glukoze u stanice miSiinoga i masnoga tkiva. Dok jeza ulazak glukoze u ove stanice potreban inzulin, u eritrocite, stanice jetre i SZS-a glukoza ulazipasivno i za to nije potreban inzulin. Inzulin zatim stimulira glikolizu, glikogenezu, sintezu pro-teina, a inhibira glukoneogenezu, glikogenolizu, lipolizu, ketogenezu i proteolizu.

ZalrJjutno, inzulin djeluje na smanjenje koncentracije glukoze i slobodnih masnih kiselina ulrvi rc sprjetava pojavu ketonskih spojeva. Na izludivanje inzulina, osim koncentracije same glu-koze u krvi, stimulativno djeluju neke aminokiseline, kao arginin i leucin, te hormon iz tankogacrijeva koji se viSe izluduje pri peroralnom uzimanju glukoze. Lutenje inzulina pospjesuju i derivati sulfanil-ureje (Tolbutamid, Diabinese, Meldian, Euglucon), pa se u tu svrhu i rabe u terapijiSeierne bolesti.

Glukagon je polipeptid koji stvaraju a-stanice Langerhansovih ototiia. Sastoji se od 29 ami-nokiselina i ima djelovanje suprotno inzulinu, tj. poveiava koncentraciju glukoze u lrvi. Glavniciljni organ za djelovanje glukagona jesu jetra. Stvaranje glukoze u jetri glukagon pospjeluje pro-cesima glikogenolize i glukoneogeneze. [J manjoj mjeri djeluje i na masno tkivo, gdje stimuliralipolizu. Njegovo lutenje, kao i luienje inzulina, odredeno je koncentracijom glukoze u [rvi.NajsnaZniji poticaj za ludenje glukagona jest smanjena koncentracija glukoze u krvi. Gladovanjei stres pospje5uju ludenje glukagona.

112 Poglauljt 6

Hormon rasta jest polipeptid 5to ga luti prednji reianj hipofize. Poveiava koncentraciju glu-koze, jer sprjetava ulazak i iskoriStavanje glukoze u miSiiima, a pospje3uje glukoneogenezu i lipo-lizu te poveiava koncentraciju slobodnih masnih kiselina u krvi. Takoder stimulira sintezu pro-teina.

Kortizol je hormon kore nadbubreLne Llijezde. Njegovo je luienje sdmulirano ACTH-om.Kortizol stimulira glukoneogenezu te proteolizu i lipolizu i tako poveiava koncentraciju glukozeu krvi.

Adrenalin je hormon srii nadbubre LneLlijezdekoji pospjeSuje glikogenolizu. Njegovo djelo-vanje dolazi napose do izraLajapri stresu i osjeiaju straha. Osim toga, adrenalin inhibira luienjeinzulina, a pospjeSuje ludenje glukagona. Adrenalin ima kljutnu ulogu u sludaju kad je poreme-ieno ludenje glukagona (u tipu I Seierne bolesti). U feokromocitomu, tumoru srZi nadbubreinei:lijezde, pojadano je ludenje adrenalina pa dolazi do hiperglikemije.

Somatostatin je polipeptid iz hipotalamusa i D-stanica gu5teratnih ototiia. lnhibira lutenjehormona rasta iz hipofize, kao i ludenje inzulina i glukagona pa time moZe utjecati na njihovekoncentracijske odnose.

Tiroksin iz ititnjaie takoder ima udjela u regulaciji koncentracije glukoze u krvi. Ponajprijestimulira glikogenolizu i povedava crijevnu apsorpciju glukoze.

Ljudski placentni laktogen (HPL) jest polipeptid koji ludi posteljica. Djelovanje mu je su-

protno inzulinu, pa moie dovesti do ketoacidoze u uudnica.Faktori rasta sliini inzulinu (IGF-I i IGF-2) tine skupinu peptidnih hormona iz rtznih

tkiva koji mogu djelovati lokalno. Nadeno je da su anabolitka aktivnost i djelovanje somatotro-

pina na rast povezani s tom skupinom peptidnih hormona. To su relativno male molekule, mole-kularne mase oko 7,5h.Da.IGF-I (prije poznat kao somatomedin C) pospje5uje rast sranica,

dok je fizioloika uloga IGF-2 jo5 nepoznata. Biolo5ki udinak IGF-a otituje se preko specifidnihIGF-receptora ili preko inzulinskog receptora. Inade ti peptidni hormoni stimuliraju sinrezuDNA i RNA te ugradnju sulfata u hrskavicu. Oba, IGF-I i IGF-2, imaju650/o sekvencije amino-kiselina iste, dok im je ostalih 35% slidno kao u inzulinu.

Iz svega proizlazi daje regulacija koncentracije glukoze u krvi sloieni proces u kojem sudjelujumnogi hormoni. Organizam je osjedjiviji na smanjenje koncentracije glukoze nego na njezino po-veianje. Zato ima viSe hormona koji poveiavaju glikemiju, dok na smanjenje djeluje samo inzulin.

6.4. Promjene koncentracije glukoze u krvi

Koncentracija glukoze u krvi odrZava se navedenom hormonalnom regulacijom u granicamaod oko 3,3-5,6 mmol/L. Fiziolo$ki dolazi do laganogpoveianjapri stresnim situacijama, strahuili teSkim naporima zbog jadeg ludenja adrenalina. Nasuprot tomu, u trudnoii se katkad nalaze

lagano smanjene koncentracije glukoze. Novorodentad ima odmah nakon rodenja vrlo malukoncentraciju glukoze u [rvi, oko 1,8 mmol/L, koja se u prvih 5 dana Zivota poveia na oko 2,5

mmol/L, a tijekom prve godine iivota pribliiava se vrijednostima u odraslih osoba.

Razni poremeiaji mehanizama regulacije glukoze uzrokuju poveianje (hiperglikemiju), od-nosno smanjenje (hipoglikemiju) koncentracije glukoze u krvi.

Povedana koncentracija glukoze (hiperglikemija). NajteSii uzrok hiperglikemije jest Seier-

na bolest. Uzrok je toj bolesti apsolutan ili relativan manjak aktivnog inzulina iz guiterate. Hi-perglikemija se susreie i pri svim stanjima s poveianim ludenjem adrenalina, Soka, feokromocito-ma, teikih opeklina, a i injekcije adrenalina uzrokuju prolaznu hiperglikemiju.

Bolesti hipofize i nadbubreine i:lijezde s prekomjernim lutenjem hormona rasta, ACTH iliglukokortikoida uzrokuju hiperglikemiju, pa se ona nalazi kod gigantizma i akromegalije (hor-

Ugljikohidratt 113

mon rasta) te Cushingova sindroma (hiperfunkcija nadbubreine t,lijezde). Sekundarna hipergli-

kemija prati i akutni panlreatitis, rjede lronitni pankreatitis i karcinom gu5teraie (manjak inzu-

lina). Hiperglikemija se takoder nalaziahipertireozi zbog djelovanja tiroksina te u encefalopati-

j*".Smanjena koncentracija glukoze (hipoglikemija). Postoj e razniuzroci hipoglikemije, iako se

susreie rjede od hiperglikemija. O hipoglikemiji se govori kada je koncentracija glukoze u krvimanja od 2,5 mmol/L,prema nekim autorima manja od 3,5 mmoUL. Adrenalin nakon prolazne

hiperglikemije uzrokuje klasitne simptome hipoglikemije: drhtanje, znojenje, mudninu, ubrzano

bilo, glad i osjedjivost na wjedo. Pri vrlo malim koncentracijama glukoze od oko 1,5 mmol/L do-

lazi do teSke disfunkcije SZS-a koja se odituje sljedeiim simptomima: glavobolja, komeSanje, za-

magljen vid, wtoglavica pa tak i smrt. Ti su simptomi poznati pod nazivom neuroglikopenija.

Toksitna hipoglikemija nastaje zbog vi5ka egzogenog inzulina ili oralnog hipoglikemika (npr.

predug razmak od inzulinske injekcije do obroka). Kod inzulinoma dolazi do ludenja viSka endo-

genog inzulina (gu5teradna hipoglikemija). Razlitite jetrene bolesti uzrokuju poreme iaj u skladi5-

renju, odnosno oslobadanju glikogena (akutni hepatitis, ciroza jetara, metastaze u jetrima, kao itoksitna olteienja jetara tetraklorugljikom, arsenom, kloroformom, fosforom i drugim hepato-

roksidnim agensima), Sto dovodi do hepatidne hipoglikemije. Hipoglikemija se nalazi takoder u

glikogenozama, osobito u glikogenozi tipa I (von Gierke) pri kojoj postoji manjak glukoza-6-fos-

fa:aze,pa se glikogen ne moie razgraditiu glukozu. Endokrina se hipoglikemijanalazi u hipopi-ruitarizmu (manjak ACTH dovodi do manjka ko rtizola) i hipoadrenalizmu (manjak kortizola).

Eranol moZe prouzrotiti hipoglikemiju inhibiranjem glukoneogeneze (alkoholna hipoglikemi-ja). Hipoglikemija se nalazi i u lronitnoj bubreinoj bolesti (nakupljanje veie kolidine lijeka u

djelu). Uzrok su hipoglikemije i izostajanje obroka i prekomjerna tjelesna aktivnost.

Svakom bolesniku sa sumnjom na hipoglikemiju treba dati glukozu odmah nakon uzimanja

krvi za analizu. U blaiim oblicima hipoglikemije, ako nije do5lo do teSkih neuroglikopenidnih

simptoma, dovoljno je uzeti malo Seiera peroralno (bombon, komadii tokolade, voini sok, zas-

ladena voda). Teii oblici hipoglikemije zahtijevaju parenteralnu primjenu glukoze.

6.4.1. Seterna bolest

Seierna bolest (diabetes mellitus) kroniini je metabolidki sindrom nastao zbog apsolumog

i,/ili relativnog manjka inzulina, a karakteriziran je lronidnom hiperglikemijom koju prate pore-

meiaji u metabolizmu ugljikohidrata, masti i proteina.Manjak inzulina uzrokuje niz patolo5kih promjena. Glukoza ne moZe uii u stanice mi5iia i

adipocite ; pojadana je glikogenoliza, a inhibirana glikogeneza, inhibiran je takoder metabolizam

{v,koza-6-fosfata putem pentoznog ciklusa i smanjena je glikoliza. Sve to dovodi do poveianja

koncentracije glukoze u krvi. Takoder je inhibirana lipogeneza, a pojadana lipoliza, zbog lipolize

s€ swara vi5e acetil-CoA, inhibiran je ciklus limunske kiseline i inhibirana je sinteza proteina.

Te metabolidke promjene imaju kao posljedicu swaranje ketonskih spojeva (iz acetil-CoA),

poveianje koncentracije slobodnih masnih kiselina, triglicerida i kolesterola u lavi (lipoliza) rcporast koncentracije aminokiselina u krvi (smanjena sinteza proteina).

U wijetu je registrirano oko 190 milijuna osoba sa Seiernom boleSiu, a, prema procjenama

SZO-a i IDF-a (International Diabetes Federation), taj ie se broj do godine 2025. povetari na

3O0 milijuna. U Hrvatskoj je viSe od 170.000 osoba sa Seiernom bolesiu a procjenjuje se da je

reod<rivenih jo5 treiina toga broja.

Klasifikacija: ADA (Arnerican Diabetes Association) usvojila je godine 1997. nove dijagnos-

ritte kriterije i klasifikaciju Seierne bolesti na temelju kojih je SZO 1998. godine predloZila no-

ru klasifikaciju Seierne bolesti:

114 Poglaulje 6

Tip 1 Sederne bolesti (razaranje p-stanica, obidno dovodi do potpunog manjka inzulina)A) autoimunosni, B) idiopatski.Tip 2 Sederne bolesti (od prevladavajute inzulinske rezistencije s razmjernim nedostatkom

lutenja inzulina do prevladavajuieg nedostatnog lutenja s inzulinskom rezistencijom ili bez

nj.).

Ostali specifitni tipovi Seierne bolesti

Genetitki poremeiaji p-stanica: kromosom 20, HNF-4a, engl hepatocyte nuclear factor(MODY 1, engl. rnaturifit-onset diabetes of the yung), kromosom 7, glukokinaza (MODY 2),

kromosom 12, HNF-1a (MODY 3), kromosom 13, IPF-I (engl. insulin prornoter factor)(MODY4),lromosom 17, HNF-1p (MODY 5), kromosom 2, Neuro Dl (MODY 6), mutacije

(3243) u mitohondrijskoj DNA.Genetidki poremeiaji djelovanja inzulina: tip A inzulinske rezistencije, leprehaunizam, Rab-

son-Mendenhallov sindrom, lipoatrofijska Seierna bolest.

Bolesd egzokrinog dijela gu$teraie: pankreatitis, trauma/pankreatektomija, neoplazma, cist!dna fibroza, hemokromatoza, fibrokalkulozna pankreopatija.

Endokrinopatije: alromegalija, Cushingov sindrom, glukagonom, feoftromocitom, hiperti-reoidizam, somatostatinom, aldosteronom.

Lijekovi i kemikalije: pentamidin, glukokortikoidi, nikotinska kiselina, hormoni Stitnjaie,p-adrenergidki agonisti, a-interferon, tiazidi.

Infekcije: citomegalovirus, kongenitalna rubeola.

Neuobidajeni oblici imunosno uzrokovane Seierne bolesti: antitijela na recepror inzulina,>>Stiftman<< sindrom.

Drugi genetidki sindromi: Downov sindrom, Klinefelterov sindrom, Turnerov sindrom, por-firija.

Tirudniika Sederna bolest ( gestacijski dijabetes)

Kao novi razred uvedena je poremeiena regulacija glukoze, s dva stupnja:

- poremedai tolerancije glukoze (IGT, engl. irnpaired. glucose tolerance)

- poremedai glukoze nataite (IFG, engl. irnpairedfastingglucose).

6.4.i.1. Tip 1 5e(erne bolesti

Seiernu bolest tipa | (5-l0o/o oboljelih), koja se najde5ie pojavljuje u djetinjswu, karakteriziraapsolutni manjak inzulina koji nastaje kao posljedica djelovanja autoreaktivnih limfocita Todnosno kao posljedica ludenja autoantitijela na pojedine komponente p-stanica ili na molekuluinzulina. Veiina, oko 80-90% oboljelih, ima autoantitijela koja se mogu pojaviti u cirkulaciji veinekoliko mjeseci pa i godina prije pojave jasnih simptoma bolesti. To su ICA (engI. islet cell

antibodies), antitijela protiv stanica gulteradnih ototiia, IAA (engl. insulin autoantibodies),

antitijela protiv inzulina, GADA (engl. glutarnic acid, decarboxllase autoantibodies), antitijelaprotiv dekarboksilaze glutaminske kiseline te antitijela protiv drozinske fosfataze, IA-2A i IA-2pA (engl. rytrosine pbosphatase autoantibodies).To je autoimunosni tip I 5e ierne bolesti. Bolesnici

u kojih se takva autoantitijela u krvi ne mogu dokazati svrstavaju se u idiopatski tip I Seierne

bolesti. Deset do dvanaest posto odraslih, koji imaju fenodpske znatajke tipa 2 Seierne bolesd,

takoder u krvi imaju prisutna autoantitijela, posebno GADA, rc se ubrajaju u podskupinu tipa1, nazvanu LADA (engl.latent autoimrnune diabaes ofaduhhaal). Nastanak tipa 1 Seierne bole-

sti obidno je iznenadan i dramatidan te ukljutuje sljedeie simptome : utestalo mokrenje, preko-mjernu iedu i suhoiu usta, izraziti umor, odnosno manjak energije, stalnu glad, nagli gubitak

Ugljikohidrati 115

mase, smemje vida, ponavljane infekcije. Uiestalost tipa I Seierne bolesti povezana je s glavnim

kompleksom histokompatibilnosti (MHC, enfl.. rnajor histocompatibilitl, cornpbx),odnosno gen-

skim susravom ljudskih leukocitnih antigena (HLA, engl. hurnan leukocyte antigen). Osim gen-

skih biljega, zapojavt tipa 1 Seierne bolesti odgovorni su i iimbenici okoline kao npr. virusi

(Rubellauirus, virus mumpsa, Coxsackieuirus B), zatim kemikalije te proteini kravljega mlileka.

Osobe s tipom 1 $eierne bolesd od trenutka postavljanja dijagnoze na terapiji su, inzulinom.

Novije strategije u lijedenju tipa 1 Seierne bolesti usmjerene su na imunosupresivnu terapiju kako

bi se smanjio autoimuni odgovor na transplantaciju p-stanica koje proizvode inzulin, te na

gensku terapiju, odnosno terapiju matidnim stanicama (engl. stern cell therapl) koja na neko

vrijeme uklanja potrebu za inzulinom.

6.4.r.2. Tip 2 Seierne bolesti

Seierna bolest tipa 2 najtelie se pojavljuje u odraslih (907o obolelih od Seierne bolesti pri-

pada ovoj skupini). Kod ovog tipa Seierne bolesti, barem u potetku, nema ovisnosti o inzulinujer je koncentracija inzulina u krvi unutar referentnog intervala, smanjena ili poveiana. Tip 2

Seierne bolesti vjerojatno nastaje zbog nedovoljnog lutenja inzulina iz guSterade i/ili njegove

nemoguinosti da pravilno djeluje na ulazak glukoze u stanice mi5iinoga i masnoga tkiva, Sto se

definira pojmom inzulinska rezistencija. Smanjena osjetljivost perifernih tkiva na djelovanje inzu-

lina dovodi do hiperinzulinemije kako bi se odrZala fizioloSka koncentracija glukoze u krvi. Iako

je primarna inzulinska rezistencija moguia i u osoba s normalnom masom, najdelii je osnovni

uzrok inzulinske rezistencije visceralna pretilost. Visceralno masno tkivo sklonije je lipolizi od

potkoZnoga masnoga tkiva. Vi5ak visceralnog masnog tkiva otpuSta poveiane kolitine TNFa,

glavnog autokrinog faktora koji pokreie lutenje slobodnih masnih kiselina iz masnoga tkiva u

krvotok, Sto izravno utjede na smanjeno preuzimanje glukoze u miSiiima, dovodi do poveiane

sinteze triglicerida i poveiava glukoneogenezu u jetri. Ostali timbenici koji su vaini u nastanku

inzulinske rezistencije jesu razni adipokini od kojih su najznadajniji adiponektin koji lute adi-

pociti i koji pokazuje obratnu korelaciju s inzulinskom rezistencijom, odnosno poboljSava in-

zulinsku osjedjivost jer smanjuje koncentraciju slobodnih masnih kiselina i glukoze u krvi, zatimvr! ! I 'rS nepoznara, IL-6 dije plazmatske koncentracije dobro koreliraju s pre-rezlsEln c{a Je uloga Jc

rilo5iu i inzulinskom rezistencijom,leptin (16 kDa) koji, kao i adiponektin,lute adipociti i koji

ie kljuini hormon odgovoran za regulaciju t€ka. U pretilih su osoba koncentracije leptina u

plazmi poveiane. Dakle, kod tipa 2 Seierne bolesti postoji relativni -"ry"k inzulina, a ipak ga

i.ma dovoljno da sprijedi nastanak akutnih komplikacija bolesti, te bolest

cesro dugo ostaje neprep oznana. Bolest obidno podinje PostuPno inapreduje polagano. Pri uznapredovaloj bolesti pojavljuju se prekomjerna

ieda (polidipsija), pojadano mokrenje (poliurij"), pospanost, zamaglien

tid, a L,ena su deste vaginalne gljividne infekcije, svrbet,, trnci i tarenie u

scopalima. Tip 2 Seierne bolesd najde5ie se otkriva sludajno (sistematski

cregled), nalazom poveianih vrijednosti glukoze u krvi i u mokraii prije

pojave simptoma. Osnovni molekularni porem etaj u inzulinskoj rezi-

scenciji i ludenju inzulina rezuhat je kombinacije genetidkih dimbenika i.imbenika okoline, od kojih su najvatniji smanjena tjelesna aktivnost ipor-eianje tjelesne mase. Na slici 6-1 1. prikazani su simptomi zbogkojih se

asobe s tipom 2 ile&rne bolesti najdeli e javljaju lijedniku.

Sindrom inzulinske rezistencije poznatje jo5 pod nazLvom metabolidki

sindrom, odnosno sindrom X jer se, osim inzulinske rezistencije, desto Po-iarijuju i dislipidemija, hipertenzr)a re prerilost. Metabolitki sindrom, pre-

infekcijeCandida (160/o\

razvuenekomplikacije (2o/o)

Slika 6-1 1. Simptomi zbog kojih se oso-be s tipom 2 Seierne bolesti najteSiejavljaju lijeiniku.

slucajnedijagnoze (29o/o)

d ijabetiikisimptomi (53olo)

1 16 Poglaullt 6

ma definiciji SZO-a iz godine 1998., ukljutuje $eiernu bolest ili IFG ili IGT ili inzulinskurezistenciju plus joi dva od niZe navedenih stanja:

- pretilost: BMI > 30

- dislipidemija: trigliceridi > 1,7 mmol/L i/ili HDl-kolesterol, m < 0,9 mmol/L, z < 1,0mmol/L

- hipertenzija: krvni dak> 140/90 mmHg

- mikroalbuminurija: > 20 mg/min ili > 20 mg/gkreatinina.Osobe s tim sindromom imaju poveian rizikza razvoj kardiovaskularne bolesti.

6.4.1.3. Ostali specifiini tipovi Seierne bolesti

U ovoj se skupini nalaze razni oblici Seierne bolesti uzrokovani monogenskim grjeskama usinte zi i izludivanju inzulina. Tir je npr. prisutan i sindrom MODX genetitki i klinidki he terogenapodskupinatipa2Seierne bolestiobiljeZenaranimpodetkom (dozl.godineZivota),odrZavanjemnormoglikemiiebezprimjene inzulina barem pet godina nakon postavljanja dijagnoze ; sindromse nasljeduje autosomno dominantno i prisutan je u barem 3 generacije jedne obirelji. Primarnije poremeiaj u ludenju inzulina. Ovoj skupini ostalih specifidnih tipova Seierne bolesti takoderpripadaju i razni oblici Seierne bolesti uzrokovani genskim poremeiajima djelovanja inzulina naciljna tkiva (brojne mutacije inzulinskog receptora), bolesti egzolrinog dijela guSterade, endo-krinopatije, Seierna bolest uzrokovana lijekovima ili kemikalijama te raznim infekciyama.

Trudniika Seierna bolest (gestacijski dijabetes)

Tludnitka Seierna bolest ili gestacijski dijabetes Seiernaje bolest koja se prvi put pojavljuje utrudnoii, a nestaje nakon porodaja. Pojavljuje se u l-2o/o trudnica. Tludnoia je >dijabetogenostanje<< koje pogor$ava metabolizam ugljikohidrata. Pojadano lutenje postelidnih hormon", po-sebno potkraj drugog i u treiem tromjesedju, uzrokuje inzulinsku rezistenciju, a time i poveianupotrebu za inzulinom. Kao rezultat tih zbivanja u normalnoj se trudnoii poveiava lutenje inzu-lina i njegova je aktivnost vetazatak 1,5-2,5puta u odnosu na stanje prije trudnoie. U tiudnicau ko;'ih poveiano ludenje i akdvnost inzulina nisu dovoljni razvia se trudnidka Seierna bolesnNakon porodaja, nestankom posteliinih hormona, potreba za inzulinom se smanjuje i brzo vra-ia na vrijednosti prije trudnoie. NotU" istraiivanja pokazuju da vainu ulogu u pojavi trudniikeSeierne bolesti imaju policistitni jajnici u Zena prije trudnoie. Lijedenje trudnitke Seierne bolesdprovodi se dijetalnom prehranom, unosom od oko 1.800 kcal/na dan. Samo oko l0-157o takvihtrudnica, zbog nemoguinosti smanjenja glukoze u krvi dijetom,zahtijevainzulinsko lijedenje. Utih iena u kasnijoj Zivomoj dobi veia je vjerojatnost pojavljivanja tipa 2 Seierne bolesti. PosljedicanePrePoznane trudnidke $eierne bolesti jest radanje krupne djece, porodajne mase veie od 4.000g jer stalna hiperglikemija majke potide guSteradu ploda na pojadano lutenje inzulina, $to uzrokujenjegov pojadani rast - matrosomiju.

Poreme(aj tolerancije glukoze i poremeiaj glukoze nata5te

Dva stupnja poremeiene regulacije glukoze, IGT i IFG, nazivaju se jo3 i predijabetes. U sku-pinu IGT ubrajaju se osobe u kojih je koncentracija glukoze u venskoj plazmi natalte manja od7,0 mmol/L,a 120 minutau OGTT-uizmedu7,8 i 11,1 mmol/L.IGT je uzrokovanporemeiajemu ludenju inzulina i inzulinskom rezistencijom. Prevalencija IGT-a iznosi3-I7o/oi osobe s IGT-om imaju 6 puta veii relativni godi5nji rizik za razvoj Seierne bolesti. IFG je stanje s porpunorazlititom patofiziologijom. Naime, u IFG-u je poremeien metabolizam inzulina i metaboli"amglukoze u jetri. Osobe s IFG-om imaju 4,7 puta veii relativni godiSnli rizik za razvoj Jeiernebolesti. Skupini IFG pripadaju osobe u kojih je koncentracija glukoze u venskoj plazmi nataSteveia od 6,1 mmol/L, ali manja od7,0 mmol/L. Osobe s predijabetesom imaju i 1,5 puta veii

Ugljikohidrati 117

rizikzarazvoj kardiovaskularnih bolesti u usporedbi s osobama u kojih je koncentracija glukoze

u I'rrvi unutar referentnog intervala.

6.4.i.4. Komplikac'rje Seierne bolesti

Komplikacije Seierne bolesti dijele se na akutne (nastaju brzo, dramatidnog su tijeka i zahti-

jevaju hitnu intervenciju) i kronidne (nastaju polagano, mnoge su godinama bez simptoma, ali

trajno o5teiuju i uniStavaju pojedine organe).

Akutne komplikacije Seierne bolesti jesu hipoglikemija, dijabetidka ketoacidoza, laktatna aci-

doza i hiperosmolalna koma. Pri pojavi akutne komplikacije Seierne bolesti laboratorijski je po-

trebno pratiti, osim koncentracije glukoze u krvi i mokraii, i koncentraciju ketonskih spojeva,

laktata i elektrolita te acido-bazidnu ravnoteZu.

Hipoglikemija je desta akutna komplikacija u osoba s tipom I Seierne bolesti. To je stanje u

kojemjekoncentracijaglukoze ukrvi manjaodl,5mmo/L.Najosjedjivijetkivonahipoglikemijujest mozak jer je SZS ovisan o glukozi kao jedinomu energijskom supstratu. U hipoglikemiji se

poveiava iskoriStenost masnih kiselina i nastanak ketonskih spojeva, ali za nastanak ketoacidoze

potrebno je dulje vrijeme.

Dijabetidka ketoacidoza zaLivotje opasna komplikacija koja se pojavljuje u osoba s tipom ISeierne bolesti. To je matabolidka acidoza koja nastaje kao posljedica manjka inzulina i relativnog

ili apsolumog viSka glukagona. Zbog manjka inzulina i smanjenog iskori5tavanja ugljikohidrata

u energijske svrhe, remeti se metabolizam masti koje se pojadano metaboliziraju iz masnoga rkiva

i to rezultira porasrom slobodnih masnih kiselina. Jedan dio masnih kiselina dospijeva u jetru ioksidira se do acedl-CoA u koliiini veioj od one koja se moZe iskoristiti. Sinteza ketonskih

spojeva odvija se u jetri. U procesu ketogene ze dol azi najp$e do sinteze 3-hidroksi, 3-metilglutaril

koenzima A, iz kojeg nasraje aceroctena kiselina, a iz nje aceton i 3-hidroksimasladna kiselina

(p-hidroksi masladna kiselina) Acetoctena kiselina krvlju odlazi do perifernih tkiva, gdje se

razgraduje u energijske svrhe umjesto glukoze. Dio acetoctene kiseline pretvara se u jetri u p-

-hidroksimasladnu kiselinu, a mali se dio spontano dekarboksilira u aceton koji se izdiSe zrakom.

ViSak koji nasraje zbog njihova poveianog swaranja i smanjenog iskoriStavanja u krvi uzrokuje

metabolitku acidozu. Ketonski spojevi olteiuju SZS i uzrokuju komu. To je stanje karakterizirano

pozitivnim nalazom ketonskih spojeva u mokraii, pH krvi <7,3 te koncentracijom bikarbonata

<15 mmol/L. Terapija se sastoji u davanju inzulina, nadoknadi tekuiine, korekciji poremeiaja

elektrolita i u korekciji acidoze.

Laktatna je acidoza najteSia metaboliika acidoza, a posljedica je pojadanog stvaranja i/ili sma-

njenog iskoriStavanja laktata. Lakrat je krajnji produkt anaerobnog metabolizma glukoze. Nastaje

kao posljedica tkivne hipoksije odnosno zbog nedostatka kisika. U laktatnoj acidozi produkti

glikolize ne mogu se oksidativno razgraditi ciklusom trikarbonskih kiselina pa nastaje laktat koji

se krvlju prenosi do jetre koja ga troSi u glukoneogenezi. Laktatna je acidoza karakterizirana

smanjenjem pH arterijske fuvi (<7,25) i poveianim koncentracije laktata (>5,0 mmol/L).Hiperosmolalna koma pojavljuje se u osoba s dpom 2 Seierne bolesti starije iivotne dobi. Tal

jc sindrom karakteriziran izrazitom hiperglikemijom (koncentracija glukoze u plazmi >40,0

mmol/L) koja dovodi do visoke osmolalnosti plazme (> :tO mOsm/kg), glukozurije i poliurije.

Tiajna osmotitka diureza dovodi do teSke dehidracije stanica. Koma je posljedica dehidracije

moidanih stanica. U hiperosmolalnoj komi nema ketoacidoze i ketonemije jer postoji dovoljno

endogenog inzulina da sprijedi lipolizu. Smrtnost u hiperosmolalnoj komi veia je od 50%, te se

himo mora provesti intenzivno lijedenje.

Kronidne ili kasne komplikacije Seierne bolesti nastaju kao posljedica slabe metabolidke kon'

trole bolesti, tj. dugotrajne hiperglikemije. Kronidne komplikacije Seierne bolesti dijele se na

mikroangiopatije u koje se ubrajaju retinopatije, nefropatije, neuropatije te na makroangiopatije

118 Poglau|t 6

hipoglikemijska korna

hiperglikemijska koma

kei$ze-'=r : . ::/ir.:j ri: r'

. l, t 1

r.rr, r. i:t ."i.'t'i :r1..,:-,rq,i,-tit, i':.,ir' j r'i! : l:'ii' :r. i.

dijabetidna ketoza

Iaktoacidoza

*tpAuA*

',fl".tttt'

+ffi1r;,:..,1:,., .,i r1.,:1ti:$, .,

'ir'i'...ii ' :l '''-# .t

':,: jrit:.,,iii;: r.ri:, ; i'l' ''.u.:tlt.l:i n:i-,

'+Tffii.:,:.:r'i!: 'l:,: ':.

a t ,'tr. ".::

t;

ff*$'

*fi

'

$'t

:;,".,.

u't.;

t# ,N

u koje se ubrajaju moidani udar, ishemijske srtane bolesti i periferne vaskularne bolesti. U pato-genezi kasnih, mikrovaskularnih dijabetitkih komplikacijaznaiajna je uloga slobodnih radikala.Postoji vi5e razlititih mehanizama kojima hiperglikemija poveiava stvaranje slobodnih radikalate dovodi do oksidativnoga stresa (v. pogl 30.). Jedan od njih jest nastanak uv. krajnjih produ-katauznapredovale glikacije (AGE, engl.aduancedglycationendproduct).Glikacija je reakcijaiz-medu biolo3kih amina (aminoskupina proteina, nukleinskih kiselina) i karbonilne skupine redu-cirajuiih ugljikohidrata (glukoza, fruktoza, galaktoza, manoza, riboza) - Maillardova reakcija.

Ovisna je o koncentraciji glukoze te glukoza ostaje ireverzibilno vezana na proteinu do njegorcrazgradnje. Kao produkt Maillardove reakcije nastaju nestabilne Schiffove baze koje prelaze utzv. Amadori-produkte. Nastanak Amadori-produkata ireverzibilan je proces. Amadori-produkdmnogo su reaktivniji od same glukoze tako da se pregraduju u reaktivne AGE. Stvaranje AGE-amijenja tercijarnu strukturu proteina, 5to izravno mijenja njihovu normalnu funkciju. NastanaliAGE dogada se tijekom duljeg razdoblja, polagano, te stoga pogada dugoiivuie proteine (kola-gen, mijelin, rubulin), dovodi do njihova umreZivanja, a kao posljedica toga dolazi do ukruiiva-nja lrvnoZilnih stijenki, swaranja ugruika i ishemije. Glukoza, osim izravnogvezanjana amino--skupine proteina (AGE), moie i autooksidirati uz nastanak reaktivnih intermediara koji se on-da pak veZu na proteine. To je drugi mehanizam kojim hiperglikemija poveiava stvaranje slobo-dnih radikala odnosno oksidativni stres. Proces autooksidacije glukoze oznaduje sposobnosrenolizacije molekule glukoze, pri temu se reducira molekularni kisik. Pri tome nasraju supero-ksidni anion, hidroksilni radikal i vodikov peroksid. Pri prekomjernom stvaranju dh radikaladolazi do neravnoteZe izmedu njihova swaranja i uklanjanja antioksidadvnim mehanizmima (jerglikacija enzima antioksidativnog sustava kao 5to su superoksid-dismutaza, katalaza, glutation--peroksidaza moZe inhibirati njihovu enzimsku aktivnost), Sto rezultira nastankom oksidativno-ga stresa. Autooksidacija glukoze dogada se neovisno o vezanju glukoze na proteine. Malrovas-kularne komplikacije manje su pravilno povezane s koncentracijom glukoze u odnosu na mikro-vaskularne. Razvoju makrovaskularnih komplikacija vi5e pridonose puSenje, visoki krvni dak isadrLej kolesterola negoli glikemila.

6.4.'t.s. Laboratorijska dijagnostika i praienje tijeka Seierne bolesti

Dijagnoza Seierne bolesti postavlja se iskljudivo powrdom hiperglikemije (poveiane koncen-tracije glukoze u krvi). Za postavlyarye dijagnoze Seierne bolesti glukozu treba mjeriti u venskojplazmi. Tlenutadno akualni dijagnostidki lriteriji ukludulu simptome hiperglikemije ia) pojedinainu wijednost glukoze u plazmi (neovisno o vremenu proteklom od obroka) > l1,l

mmol/L,b) wijednost glukoze nata5te u plazmi > 7,0 mmol/L ili

Tablica 6-2. Diferencijalna dijagnostika hitnih stanja zbog poreme(aja metabolizma ugljikohidrata

Ugljikohidrati 119

c) vrijednost glukoze 2 sata nakon optereienja u OGTT (glikemija u 120. minuti) > 11,1 mmol/

L.Ako je zadovoljen bilo koji od ovih triju krirerija, potvrdno odredivanje sljedeiegdana nuZno

y. "a

postavlany. ji,;"grro".. Ponovljeno odredivanje glukoze nije potrebno za bolesnike s nedvos-

mislenom hiperglikemijom i akutnom metaboliikom dekompenzacijom.

SZO preporutuje redovitu kontrolu glukoze u asimptomatskih osoba > 45 godina svake 3

godine, a jedinom godilnle u osoba s poveianim rizikom za nastanak Seierne bolesti: pozitivna

Ibitelska "n"-rr.r" Seieine bolesti, ranije prisutni IGT ili IFG, pretilost (BMI > 30), hiperten-

zija (Lrvni rJak> I4O/90 mmHg), sindrom policistitnih ovarija, HDl-kolesterol < 0,9 mmol/L

i/ili trigliceri di > 2,82 mmol/L i Zene koje su rodile djecu mase > 4,5 kg.

Zairatenje tijeka Seierne bolesti i uspjeinosti lijeienjaprimjenjuje se odredivanje HbAlc.pr.porok" je ivim bolesnicima odrediti HbAt. najmanje dvaput godiSnle kako bi se dokazala

konltrola glikemije. Za rano otkrivanje oSreienja bubrega pri Seiernoj bolesti treba odrediti tzv.

mikroalbimirrorilo. GodiSnle odredivanje mikroalbuminurije u bolesnika bez klinitke proteinu-

rije treba zapoieti 5 godina nakon postavljanj a dijagnoze tipa I Seierne bolesti i u vrijeme Postav-

lianja dijagno "e

rip^Z Seierne bolesti. Za procjenu rizika i progresije- kardiovaskularnih kompli-

k".i1" tt b" svim odraslim osobama sa Seiernom boleSiu godi5nje odrediti lipidni profil.

Odredivanje koncentracije glukoze u krvi

Krv za odredivanje koncentracije glukoze uzima se ujutro, nakon 5to je osoba gladovala tije-

kom noii (barem S sati). Koncentracija glukoze moZe se odrediti u venskoj krvi ili plazmi te u

kapilarnoj krvi ili plazmi. U punoj krvi koncentracija glukoze in uitro smanjuje se s vremenom

tbog glikolize. Naime, stajanjem krvi dolazi do razgradnje glukoze djelovanjem glikolititkih en-

n^;;eritrocita, leukocita i bakterija. Smanjenje koncentracije glukoze iznosi 5-7o/o svakog sata

,.0,5 mmol/L). Glikoliza se moZe sprijetiti na nekoliko natina: 1. odvajanjem plazme neposred-

no nakon uzimanjakrvi. Venska se krv centrifugira najkasnije 30 minuta nakon :uzimania.Plez-

ma se odmah prenese u drugu epruveru. U takvom uzorku glukoza je stabilna 24 sata na 4"C, a,

eko su epruveie sterilne, ,."bilnor. glukoze znatno je dulja (72 satana4"C).2. ghkoliza se moie

,ma.tliiii"hibicijom glikoliriikih eiola"as natrijevim fluoridom Q,5 mg/mLkrvi) ili rjede s liti-

inim jodoacetarom (b,5 -g/-t krvi). Natrijev fluorid veLe Mgz* koji ie vai:an za akdvnost en-

zima glikolize (koncentracija glukoze onda ostaje nepromijenjena tijekom 3 dana na sobnoj tem-

pcrarJri). Ovi se inhibitori glikolize upotrebljavaju zasebno ili teSie uz antikoagulans litijev he-

pcrin. Najtesie se rabe ,t"rrq.ln fluorid i heparin (2'0 mgnatrijeva fuorida + 75IU heparina/l

nL krvi). 3. uzimanjem kapilarne lrvi izravno u deproteiniziraitti medil. U talcvom se uzorku

glukoza moze odrediti odmah, nakon nekoliko sati pa sve do sljedeieg dana.

Referentne vrijednosti razlikuju se ovisno o uzorku u kojem se odreduje koncentracija qlyko-

E- ^zapostavljanje

dijagnoze Seierne bolesti preporuiena je venska plazma. Molalnost gl"!t^upunoj krvi iupiazmiistovjetnaje. Iako su eritrociti stanice koje slobodno propu5taju glukozu

Gz staniinu -.rrrbr*o, koncentracija vode (kg/L) u plazmi je - llo/o veia nego u punoj ftrvi

aLo je hematolrit normalan. Koncentracija glukoze u hepariniziranoj plazmi je 5o/o manja nego

,q serumu. Ta se pojava moie pripisati pomaku tekuiine iz eritrocita u plazmu zbog utjecaja anti-

&oagulansa.

&4.r.6. Metode za odrecfivanje koncentracije glukoze u krvi

Za odredivanje koncenrracije glukoze u krvi preporuka je koristiti se enzimskim metodama s

hctsokinazom i G-6-PD ili glukoza-oksidazom. Metoda s heksokinazom i G-6-PD referenme su

mtode za odredivanj. korr..^t ".ije

glukoze. Premda obje metode imaju malu analitiiku nePre-

ciznost pri vrijednosii-" od 7,0 mmol/L i 11,1 mmol /L gdjeje dijagnostiiki prag odlutivanja u

12O Poglaufe 6

procjeni glukoze nataite u plazmi i nakon optereienja, pogrjeSke u klasificiranju mogu biti po-sljedica relativno velikih intraindividualnih bioloSkih varijacija (CV S-7yo).

Metoda s heksokinazom

Metoda s heksokinazom (HK) i G-6-PD specifidna je i pogodna za odredivanje glukoze uplazmi,likvoru i mokraii. Glukoza se u prisutnosti AIP-a djelovanjem HK i Mgz+ fosforilira uglukoza-6-fosfat, a ovaj se djelovanjem G-6-PD i NADP* oksidira u 6-fosfoglukonat. Mjeri se

poveianje koncentracije NADPH na 340 nm:

glukoza + AIP HK ' glukoza-6-fosfat + ADP

glukoza-6-fosfar + NADP+ G-6-PD > 6-fosfoglukonat + NADPH + H+.

Ova je metoda strogo specifidna jer, iako u reakciji s heksokinazom, mogu reagirati i fosforili-rati se druge heksoze, u drugoj reakciji, G-6-PD oksidira samo glukoz*6-fosfat, dok na fosforneestere fruktoze ili manoze ne djeluje. Osim toga 3to je specifidna za glukozu, ima i drugih pred-nosti - osjetljiva je, totna ibrza, te se njome moie obuhvatiri Siroko podrutje koncentracija odvrlo malih do velikih. Takoder ima prednost pred metodom s glukoza-oksidazom jer urari, askor-binska kiselina i druge reducirajuie tvari ne utjetu na rezultat. Neki lijekovi, npr. baralgin, kojiinterferiraju pri odredivanju glukoze s glukoza-oksidazom, ne smetaju pri odredivanju s heksoki-nazom.

Metoda s glukoza-oksidazom

U primarnoj reakciji, glukoza se oksidira u prisutnosti glukoza-oksidaze (GOD) na glukono-lakton, odnosno glukonsku kiselinu uz stvaranje vodikovaperoksida. GOD je specifidna zap-D--glukozu koje u krvi ima 640/o. Ostalih 360/o tini a-D-glukoza. Radi toga se u reakcijsku smjesudodaje mutarotaza ili do pretvorbe a-D-glukoze u p-D-glukozu dolazi spontano, inkubacijom.U indikatorskoj reakciji mjeri se nastali vodikov peroksid koji u prisutnosti peroksidaze (POD)oksidira kromogen (akceptor vodika) koji prelazi u obojeni spoj. Kao kromogen najde5ie se rabi4-aminoantip irin-Z,4- diHorfenol (PAP).

Nekoi se kao kromogen desto upotrebljavala diamonijeva sol2,2-azino-di-(3-etilbenzoda-zolin-2-sulfonske kiseline), ABTS (benzidinski derivati su karcinogeni).

p-D-glukoza + O, -g--*- glukonska kiselina + HrOr (primarna reakcija)

HrOr+ neobojeni lromogen PoD > obojeni kromogen + H2O (indikatorska reakcija).

U metodi s GOD-om primarna je reakcija oksidacije glukoze specifidna, ali indikarorska re-akcija, u kojoj HrO, oksidira kromogen, nije, jer interferiraju askorbinska kiselina, urad, homo-gentizinska kiselina, adrenalin, hidrokinon i bilirubin-glukuronid koji se oksidiraju umjesto lro-mogena i dovode do niskih rezultata. Th interferencija dolazi manje do izraLajau ftrvi, a viSe akose odredivanje provodi u mokraii koja sadrZava viSe redukdvnih tvari. I raznioksidansi, npr. hi-poklorit, mogu oksidirati kromogen i biti uzrokom previsokih rezultata.

Oksidacija glukoze moie se pratiti i mjerenjem utro5enog kisika s pomoiu specifidne elekrro-de za kisik. Na tom principu radi npr. Beckmanov analizator glukoze.

Test oralne tolerancije glukoze

OGTT je osjedjiviji test od odredivanja koncentracije glukoze naralte, ali ga karakteriziraslaba ponovljivost. ADA ne preporutuje uporabu OGTT-a za postaylianje dijagnoze tipa I ilitipa 2 Seierne bolesti, nego samo za postavljanie dijagnoze trudnidke Seierne bolesti i kad je

Uglikobidrati 121

vrijednost glukoze u krvi dvosmislena. SZO preporutuje utiniti OGTT kad je god to moguie,

Sto podriava i Hrvatski odbor za dijabetes. eimbenici koji utjedu na slabu ponovljivost OGTT--a obuhvaiaju bioloSku varijabilnost koncentracije glukoze u plazmi, utjecaj temperature okoliSa

i varijabilnost uvjeta pri uzimanju hiperosmolalne otopine glukoze.

Test je standardiziran i provodi se ujutro nakon najmanje trodnevne ugljikohidratne, ne'

restriktivne dijete (najmanje 150 g na dan) i normalne fizidke aktivnosti. Ispitanik 12 sati prije

testa ne smije jesti, piti i puSiti niti se tei:e fizitlt umarati. Pola sata prije testa mora mirovati isjediti. Neposredno nakon uzimanja uzorka krvi odraslom se ispitaniku daje75 g glukoze u 300

mL vode tijekom 5 minuta. Standardno optereienje glukoze za djecu iznosi 1,75 g/kg tjelesne

mase. Ispitaniku se krv ponovno uzme 120 minuta nakon optereienja. Tijekom testa skuplja se

i mokraia. Kad se u organizam unese 75 g glukoze, koncentracija glukoze u krvi potinje rasti.

Porast uzrokuje pojadano swaranje i lutenje inzulina, smanjuju se glikogenoliza i glukoneogeneza,

a intenzivira se ulazak glukoze u miSiie, jetru i ostala tkiva, gdje se, osobito u jetri, intenzivnije

obavlja glikogeneza, a pojadavaju se i glikoliza i oksidacija glukoze. Sve to uzrokuje da se koncen-

tracija glukoze u krvi opet smanji. Kad se koncentracija dovoljno smanji, regulacijski mehanizam

potinje djelovati u smislu jadeg ludenja antagonista

inzulina, ponajprije glukagona i hormona rasta, alii glukokordkoida i adrenalina, pa se smanjenje kon-centracrje glukoze zaustavlja. Zdrav dovjek reagira

na optereienje glukozom tako da mu koncentrrcijaglukoze u krvi raste tijekom 30-60 minuta i dose-

gne maksimum oko S\o/oveii od podetne vrijednostinatalte, a onda se dva sata nakon toga opet nor-malizira. U Seiernoj bolesti nema dovoljno inzulinaili se polaganije ludi, pa ie zato porast glikemije,

uzrokovan optereienjem glukozoln, jade izraten idulje uaje nego normalno. Koliko krivulja odstupa

od normalne krivulje, ovisi o reLini bolesti, tj. orome je li manjak inzulina manji ili ve ii (sl. 6- 12.).

U tablici 6-3. prikazane su vrijednosti OGTT-au dijagnostici Seierne bolesd i ostalih kategorijahiperglikemija. Od vanjskih utjecaja na rezultate

OGTT-a ponajvi5e utjedu godine tako da se nakon

50. godine otekuje porast od 0,6 mmol/L po sva-

kom desetljeiu.

6.4.2. Hemoglobin A1c

HbAlc nastaje glikacijoffi, odnosno procesom

neenzimskoga kovalenmo g vezanja gluko ze na slo-

bodne aminoskupine globinskih lanaca. Procesu

glikacije podlotni su svi proteini, a, razlikuje se od

glikozilacije, koja dini enzimsku fazu u sintezi mem-

branskih i drugih glikoproteina. U prvom stupnju

glikacije nastaju nestabilne i reverzibilne Schiffove

6aze s aminoskupinama terminalnog valina. Keti-

mini se potom polagano pregrupiraju (Amadorijeva

reakcija) stvarajuii stabilnu kovalentnu yeztr. Tako

Tablica 6-3. Dijagnostiike koncentracije glukoze za Seiernu bolesti druge kategorije hiperglikemije prema SZO-u i21999. godine

optere(enja,glukozom ,, l

POre ze ttGTi

n6ta$,,t9"',,i'-"'.' rl ::

.rt: :::, tr:,r.,,:lt:::.:,.r, ::..::a,a:: : .l t':. :

?tsat$"fifik$fi

>6,7 >6,1 >7,0, >7,A

> 10,0 ) 1 1,1 >l 1,1 >'12,2

< 6,1 ( 6, a7,A : <7,A

6,7 - 10,0 7 ,8- 10,0 7 ,8- 1 1 ,1 8,9 - 12,2

optereienja glukozorn

Poremetajgfuko=*.nbt,Ete{fFG}''.'.'...'

mmol/L teika 5eierna bolest

laka 5e(erna bolest

h i perfu n kcija 5titnjaienormalnaoSte(enja jetre

90 124 1 50 180 min

Slika 6-12. Krivulja OGTT-a kod Seierne bolesti, hiperfunkcijeStitnjate i oiteienja jetre.

122 PoglauAt 6

promijenjen hemoglobin podloZniji je razgradnji i ima promijenjen povr3inski naboj. Kolitinanastalog HbA 1 c izravno je razmjerna koncentraciji glukoze.

Eritrociti zdravog dovjeka sadrZavaju 907o HbA, a ostatak iine produkti alternativne sinreze

globina (HbA2, HbF), te posttranslacijskih modifikacija HbA. Kromatografijom s kationskimizmjenjivatem odvojene su tri manje hemoglobinske komponente s jadim negativnim nabojem

od HbA. Prema redoslijedu ispiranja s kolone kationskog izmjenjivada komponente su nazvane

HbAla, HbAlb i HbAlc. HbAlc je izravni produkt posttranslacijskog vezanja glukoze na mo-

lekule hemoglobina i postoji povezanost izmedu HbAlc i prosjedne koncentracije glukoze u knitijekom prethodnih 5-10 tjedana unatrag, koliki je iivotni vijek eritrocita s tako nestabilnim

hemoglobinom.HbAlc je >zlatni standard.. za klinidko praienje Seierne bolesti. Ako je vrijednost HbAlc

< 7o/o, ro znati da je terapija uspjelna, odnosno da je rizik za razvoj komplikacija Seierne bolesriminimalan.

Na pouzdanost primjene HbAlc u klinitkol praksi znatno utjetu raznovrsna metodologija.

varijabilnost kemijskih entiteta nastalih glikacijom hemoglobina i nepostojanje primarnoga refe-

rentnog materijala. Godin e 2002. objavljena je lFCC-referentna metoda za odredivanje HbAlc.No, primjena ove metode onemoguiena je zbog znatno niZih vrijednosti HbAlc u odnosu na

vrijednosti dobivene DCCT/UKPDS (Diabetes Control nad Cornplications Thial/United King-dorn Prospectiue Diabetes Stufu) referentnom metodom (HPLC na koloni BioRex) na kojima se

temelje smjernice i standardi zapratenje Seierne bolesti. Zbogrcgaje preporuka do daljnjegarezultate HbAlc izrai,avati u DCCT-ekvivalentima, a metode koje su preporudene ukljudujumetode kationske izmjene, imunokemije, elektroforeze i afinitetnogvezanja koje imaju certifi-ciranu sljedivost prema DCCT/UKPDS standardu.

6.4.3. Mikroalbuminurija

Manifestnoj dijabeddkoj nefropatiji uvijek godinama prethodi povremena ili trajna mi-kroalbuminurija (minimalna albuminurija). Milroalbuminurija je definirana kao izlutivanje30-300 mg albumina/du ili 30-300 mg/mg kreatinina li20-200 mg/min u dva od mi uzorkaskupljene mokraie (zbog visoke intraindividualne varijacije). Nastaje kao posljedica glikacijebazalne membrane glomerula, 3to nakon nekoliko godina rezultira dijabetitkom nefropatijom.Bolesnici s tipom I i tipom 2 Seierne bolesti i mikroalbuminurijom imaju poveian rizik zaraz,roikardiovaskularne bolesti. Uobidajene testne trake koje se rabe za odredivanje proteina u mokracinisu dovoljno osjetljive da otkriju male koncentracije albumina u potetnoj fazi nefropatije. U rusvrhu primjenjuju se osjedjivije testne trake na principu imunokromatografije. Rano otkrivanjemikroalbuminurije omoguiuje i ranu intervenciju sa svrhom odgadanja podetka dijabetidke ne-

fropatije. Osim dijagnostiike wUednosti, mikroalbuminurija ima i prognostidku wijednost. Na-ime, u 80% bolesnika s tipom I Seierne bolesti i mikroalbuminurijom tijekom sljedeiih 10-ligodina razvija se klinitki manifestna proteinurija.

6.4.4. Fruktozamin

Neenzimsko vezanje glukoze za aminoskupine serumskih proteina rezultira nasrankom keto-amina. Albumin je najzastupljeniji serumski protein, pa se naziv fruktozamin odnosi na ketoaminkoji nastaje interakcijom glukoze s e-aminoskupinom lizina u albuminskoj molekuli. Kako je

vrijeme zadrLavanja albumina u cirkulaciji 14-20 dana, fruktozarnin odratava stanje glikemije uznamo lraiem razdoblju (Z-3 tiedna) u odnosu na HbAlc. Zbogtoga mjerenje frukrozaminamoZe biti korisno u praienju uudnica s trudnitkom Seiernom bolesti i pri promjeni terapije.

Ugfikohidrati 123

Albumin je takoder podloiniji promjenama koncentracije u brojnim patolo5kim stanjima (razne

upale, gubitci putem bubrega i probavnoga trakta), medutim u sludajevima kad mjerenje HbAlcne daje pouzdane rezultate (hemolitiika anemija, hemoglobinopatrje), odredivanje fruktozaminamoie imati klinitku vrijednost.

6.4.s. Ketonskispojevi

Acetoacerar, p-hidroksimaslatna kiselina i aceton, produkti su razgradnje slobodnih masnih

kiselina. Poveiane koncentracije upuiuju na razvoj komplikacija (dijabetidka ketoacidoza) koje

zahtijevaju himu medicinsku slrb. Keconski spojevi u krvi ili mokraii ueba odredivad kao

pomoi u dijagnostici akutne dijabetidke ketoacidoze. Dva su mehanizma pojave velike koncen-

tracije ketonskih spojeva u bolesnika sa Seiernom boleiiu, pojadano nastajanje iz triglicerida ilismanjena razgradnja u jetri, a oba su procesa uzrokovana manjkom inzulina. Ketonski spojevi

normalno su prisutni u mokraii i krvi u vrlo malim koncentracijama (< 0,5 mmol /L).Zanjihovose dokazivanje upotrebljavaju testne trake, a odredivanje se temelji na stvaranju ljubidasto-crve-

nog kompleksa izmedu ketonskih spojeva, ponajprije acetoacetata i nitroprusida.

Literatura

l. Adeghate E. Diabetes mellitus - Multifactorial in aetiology and global in prevalence. Arch Physiol Biochem 2001;109:197-9.

2. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus, Diabetes Car.e 2004;27:55-st0.

3. LeahyJL. Pathogenesis oftype 2 diabetes mellitus. Arch Med Res 2005; 36:197-209.4. Mlinar B, Marc J, Pfeifer M. Molekularni mehanizmi inzulinske rezistencije, pretilosti i metabolilkog sindroma.

Biochemia Medica, 2006t 16:8-24.5. Sacls DB. Carbohydrates. U: Burtis CA, Ashwood ER, Bruns DE, ur. Tietz Textbook of Clinical Chemistry and

Molecular Diagnostics,4. izd. St. Louis: Elsevier Saunde rs,2006:837-901.6. Sacks DB, Bruns DE, Goldstein DE, MaclarenNK, McDonaldJM, Parrott M, The National Academy of Clinical

Biochemistry: Guidelines and recommendations for laboratory analysis in the diagnosis and management of dia-betes mellitus. Clin Chem 2002;48:436-72.

7. Stipandii G. MODY-dijabetes. Pediatr Croat 2003;472147-50.8. Topii E, ur. New trends in classification, monitoring and management of metabolic syndrome. Handbook of the

6th FESCC Continuous Postgraduate Course in Clinical Chemistry. Dubrovnik,2006.9. Topic E, Primorac D, Jankovii S, ur. Medicinskobiokemijska dijagnostika u klinidkoj praksi. Zagreb: Medicinska

naklada, 2004. 123-33.10. Vuiii-Lovrentii M, Topii E. Hemoglobin Alc: Standardizacija >>zlamogstandarda... Biochemia Medica 2006;

16:25-36.ll. \?'orld Health Organization. Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycemia.

2006.