ABSTRACT

Hariadi, Anton. 2013, Tumour Markers in Lung Cancer. Literature Review. Faculty of

Medicine Brawijaya University. Supervisor: dr. Nunuk Sri Muktiati, SpP(K)

Despite the breakthrough in multidisplinary therapy, cancer related death has not

decreased significantly in the last 50 years. Lung cancer is generally divided into Small Cell

Lung Cancer(SCLC) and Non Small Cell Lung Cancer(NSCLC). Studies suggest that early

detection of cancer leads to better survival. The discovery of tumour marker was started with

the discovery of enzym as tumour marker. We have found many new target for cancer

therapy that could lead to better efficacy in a subset of population of lung cancer. New

biomarkers with high sensitivity and specificity is needed for early diagnosis, selection of

efficacious therapy, and to have longer progression free survival.

Keywords: tumour marker, lung cancer, genetic, predictive

i

ABSTRAK

Hariadi, Anton. 2013, Tumor Marker Pada Kanker Paru. Tinjauan KepustakaanFakultas

Kedokteran Universitas Brawijaya. Supervisor: dr. Nunuk Sri Muktiati, SpP(K)

Walaupun telah terjadi perkembangan modalitas terapi multidisipliner, kematian

karena kanker belum menurun secara signifikan dalam 50 tahun terakhir. Umumnya kanker

paru dibedakan sebagai Kanker Paru Karsinoma Bukan Sel Kecil (KPKBSK) dan Kanker

Paru Karsinoma Sel Kecil (KPKSK). Studi-studi telah menunjukkan bahwa deteksi dini dari

kanker dapat mengakibatkan angka kesintasan yang lebih baik. Penemuan petanda tumor

diawali dari ditemukannya enzim sebagai tumor marker. Saat ini telah ditemukan beberapa

terapi target baru yang dapat memberikan hasil efikasi yang baik pada subset populasi

tertentu dari kanker paru. Diperlukan penemuan biomarker kanker dengan tingkat

sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi untuk diagnosa dini kanker, pemilihan terapi yang

efektif, dan memperbaiki kesintasan bebas progresi.

Kata kunci: tumor marker, kanker paru, genetik, predictive

ii

DAFTAR ISI

Abstract......................................................................................................................... i

Abstrak..........................................................................................................................ii

Daftar Isi.......................................................................................................................iii

Daftar Gambar..............................................................................................................v

Daftar Tabel.................................................................................................................vi

Daftar Singkatan.........................................................................................................vii

BAB 1 Pendahuluan.....................................................................................................1

1.1. Latar Belakang................................................................................................1

1.2. Tujuan Penulisan............................................................................................2

BAB 2 Tumor Marker....................................................................................................3

2.1. Definisi...............................................................................................................3

2.2. Klasifikasi...........................................................................................................3

2.2.1. Enzim..........................................................................................................4

2.2.2. Hormon.......................................................................................................5

2.2.3. Protein marker lainnya................................................................................5

2.2.4. Grup Antigen Darah....................................................................................5

2.2.5. Marker Genetik............................................................................................6

2.3. Petanda Tumor pada Kanker Paru....................................................................6

2.3.1. CEA.............................................................................................................6

2.3.2. NSE.............................................................................................................7

2.3.3. Cyfra 21-1...................................................................................................7

iii

2.3.4. ProGrp.........................................................................................................8

2.3.5. p53..............................................................................................................9

2.3.6. Squamous Cell Carcinoma Antigen..........................................................10

2.3.7. Mutasi EGFR.............................................................................................10

2.3.8. Onkogen KRAS.........................................................................................11

2.3.9. Onkogen Fusi ALK....................................................................................12

2.3.10. Ekspresi ERCC1.....................................................................................13

2.3.11. Ekspresi RRM 1......................................................................................14

2.3.12. Ekspresi B-Tubulin III..............................................................................15

2.3.13. Ekspresi Thymidylate Synthase..............................................................16

2.4. Teknik Pemeriksaan........................................................................................17

2.4.1. Immunoassay............................................................................................17

2.4.2. Genomic....................................................................................................17

2.4.3. Proteomic..................................................................................................18

2.5. Penggunaan....................................................................................................20

2.5.1. Skrining.....................................................................................................20

2.5.2. Diagnostik.................................................................................................20

2.5.3. Monitoring.................................................................................................21

2.5.4. Prognostik.................................................................................................23

2.5.5. Prediktif.....................................................................................................24

BAB 3 Ringkasan.......................................................................................................26

Daftar Pustaka............................................................................................................29

iv

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1. Jalur signaling utama pada kanker paru (West, Lisandra et al.

2011)

Gambar 2.2. Skematis dari kromosom 2p23 dan 2p21 dan FISH ( Patel,

2011)

Gambar 2.3. Mekanisme Kerja Gemcytabine (Adams, 2010)

Gambar 2.4. Hubungan kadar B-Tubulin III dan progression free survival

pada pemberian Golongan Taxane (Adams, 2010)

Gambar 2.5. Mekanisme Kerja Pemetrexed (Adams, 2010)

Gambar 2.6. FISH pada pemeriksaan ALK (McPherson, Richard A, ed.,

2011)

Gambar 2.7. Penggunaan Laser Capture Microdissection (LCM) pada

pemeriksaan genomic dan proteomic. (DeVita, 2008)

Gambar 2.8. Penggunaan tumor marker sebagai monitoring (Heide, 2011)

Gambar 2.9. Skema rekomendasi penggunaan tumor marker pada kanker

paru di Universitas Cologne, Jerman (Diamandis, 2002)

Gambar 2.10. Perbedaan nilai prognostik dan prediktif. (Brünner, N., 2009)

Gambar 2.11. Biomarker mutasi dari kanker paru tipe histologi

Adenocarcinoma (ASCO, 2011)

v

DAFTAR TABEL

Tabel 2.1. Penggunaan tumor marker pada kanker paru (Diamandis, 2002)

vi

DAFTAR SINGKATAN

AFP : Alpha Feto ProteinASCO : American Society of Clinical OncologyB-HCG : Beta Human Chorionic GonadotropinCEA : Carcino Embryonic AntigenDNA : Deoxyribose Nucleic AcidED : Extensive DiseaseEGFR : Endothelium Growth Factor ReceptorERCC1 :KPKBSK : Karsinoma Paru Bukan Sel KecilKPKSK : Karsinoma Paru Sel KecilLCM : Laser Capture MicrodissectionLD : Limited DiseaseLDH : Lactat DehydrogenaseNCCN : National Comprehensive Cancer NetworkNSE : Neuron Specific EnolasePCR : Polymerase Chain ReactionProGRP : ProGastrin Releasing PeptideRRM1 : Ribonucleotide Reductase M1SCCA : Squamous Cell Carcinoma Antigen

Excision Repair Cross-Complementation group 1 

vii

BAB 1

PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Walaupun telah terjadi perkembangan modalitas terapi multidisipliner, kematian

karena kanker belum menurun secara signifikan dalam 50 tahun terakhir. Sebaliknya, terjadi

penurunan mortalitas yang dramatis dari kematian karena kardiovaskular dan penyakit

infeksi. Kesintasan dari kanker paru bergantung terhadap jenis sel dan stadium penyakit

saat presentasi berdasarkan klasifikasi TNM. Umumnya kanker paru dibedakan sebagai

Kanker Paru Karsinoma Bukan Sel Kecil (KPKBSK) dan Kanker Paru Karsinoma Sel Kecil

(KPKSK). (Jemal et al, 2008)

KPKSK merupakan penyakit yang sangat agresif dengan hasil akhir yang buruk dan

merupakan 20% dari semua kasus kanker paru. Tanpa terapi, angka kesintasan median

adalah satu sampai 3 bulan. Namun, KPKSK responsif terhadap kemoterapi dan radioterapi.

Kombinasi kemoterapi menimbulkan respon rate sampai 80% pada pasien dengan Limited

Disease(LD), angka kesintasan median menjadi 14-16 bulan dan pada extensive disease

(ED) angka kesintasan menjadi 8-11 bulan. (Diamandis, 2002)

KPKBSK terdiri dari 3 jenis tipe histologis mayor: karsinoma sel skuamus,

adenocarcinoma, dan karsinoma sel besar, ketiganya merupakan 75% dari semua jenis

kanker paru. Modalitas terapi untuk KPKBSK adalah pembedahan pada stadium dini dan

kemoradioterapi pada stadium lanjut. Namun, prognosis untuk pasien dengan KPKBSK

tetaplah buruk. (PDPI,2011)

Studi-studi telah menunjukkan bahwa deteksi dini dari kanker dapat mengakibatkan

angka kesintasan yang lebih baik. Penemuan petanda tumor diawali dari ditemukannya

enzim sebagai tumor marker. Setelah makin diketahui jalur-jalur patogenesa timbulnya

kanker paru, ditemukan pula CEA sebagai tumor marker yang tertua pada kanker paru pada

viii

tahun 1960an. Saat ini telah ditemukan beberapa terapi target baru yang dapat memberikan

hasil efikasi yang baik pada subset populasi tertentu dari kanker paru. Sedangkan, bila

terapi target diberikan pada pasien yang salah, maka efikasinya akan menurun drastis. Jadi,

diperlukan penemuan biomarker kanker dengan tingkat sensitivitas dan spesifisitas yang

tinggi untuk diagnosa dini kanker, pemilihan terapi yang efektif, dan memperbaiki kesintasan

bebas progresi. (Chan et al, 2008)

1.2. Tujuan Penulisan

1. Merupakan karya tulis ilmiah dalam Program Pendidikan Dokter Spesialis

(PPDS) – I Ilmu Penyakit Paru Universitas Brawijaya Malang.

2. Memahami jenis-jenis petanda tumor dan penggunaannya pada tatalaksana

kanker paru.

3.

ix

BAB 2

TUMOR MARKER

2.1. Definisi

Tumor marker adalah substansi yang berada di dalam, atau diproduksi oleh tumor itu

sendiri, atau diproduksi oleh host sebagai respon terhadap tumor, yang dapat digunakan

untuk mendiferensiasi tumor dari jaringan normal atau untuk mendeteksi adanya tumor

berdasarkan pemeriksaan darah atau cairan tubuh lain. (Diamandis, 2002)

Tumor marker adalah substansi yang diproduksi oleh sel tumor atau sel lain sebagai

respons terhadap neoplasma atau keadaan nonneoplastik tertentu; tumor marker dapat

ditemukan di dalam jaringan atau dalam cairan tubuh. (McPherson, Richard A. ed., 2011)

2.2. Klasifikasi

Menurut Tanoeraharjo(2012) secara umum terdapat tiga jenis tumor marker, yaitu:

Tumor marker serologis (ekstraseluler)

Substansi yang diproduksi oleh sel kanker atau disekresi dan dilepaskan oleh

sel jinak sebagai respons terhadap adanya kanker pada umumnya berupa

makromolekul atau protein dengan komponen karbohidrat atau lipid yang

kadarnya dalam darah atau cairan tubuh lain dapat diukut secara kuantitatif.

Petanda ini berhubungan dengan respon penderita, pertumbuhan dan

destruksi sel, proliferasi, dan petanda diferensiasi atau asal usul sel.

Tumor marker seluler

Perubahan struktur komponen seluler merupakan perubahan sifat dan fungsi

biologis yang menetap. Perubahan ini terjadi pada morfologi sel, fenotip dan

petanda permukaan sel, kinetik sel dan status ploidi, dan kelainan kromosom.

x

Tumor marker molekuler

Kanker terjadi akibat akumulasi perubahan genetik dan atau epigenetik yang

menyebabkan perubahan ekspresi protein dalam sel bersangkutan.

Modifikasi paska translasi dapat menyebabkan kadar protein spesifik

meningkat/ menurun, fungsi dan distribusi protein terganggu. Perubahan-

perubahan inilah yang diidentifikasi dan digunakan sebagai biomarker atau

petanda molekuler adanya keganasan.

Sedangkan menurut Mcpherson (2011) tumor marker berdasarkan asalnya dapat

diklasifikasikan sebagai:

2.2.1. Enzim

Enzim merupakan salah satu jenis tumor marker yang pertama kali ditemukan,

peningkatan kadarnya dihubungkan dengan kanker. Kebanyakan perubahan pada kadar

enzim tidak spesifik atau tidak cukup sensitif untuk mengidentifikasi tipe kanker atau organ

yang terlibat. Contoh dari kelompok ini adalah Prostate-Specific antigen (PSA), Alkaline

phosphatase (ALP), dan Neuron Specific Enolase. (McPherson, Richard A. ed., 2011)

2.2.2. Hormon

Hormon secara normal diproduksi di organ endokrin tapi dapat juga diproduksi oleh

jaringan non endokrin. Pada beberapa jenis keganasan terdapat peningkatan dari kadar

hormon yang dapat menunjukkan adanya keganasan dari organ tertentu. Sebagai contoh

adalah calcitonin, gastrin dan beta-HCG.

2.2.3. Protein marker lainnya

Antigen onkofetal adalah protein yang diproduksi saat usia fetal dan menurun

jumlahnya setelah kelahiran dan dapat menghilang, tetapi pada pasien dengan kanker,

jumlahnya dapat miningkat lagi. Penemuan a-fetoprotein (AFP) dan carcinoembryonic

xi

antigen (CEA) pada tahun 1960 memberikan efek yang sangat besar terhadap penggunaan

tumor marker. (McPherson, Richard A. ed., 2011)

2.2.4. Grup Antigen Darah

Beberapa dari karbohidrat di dalam darah dapat berperan sebagai tumor marker

yang meningkat jumlahnya tergantung dengan jenis kanker. Sebagai contoh adalah Antigen

anti-p53, dan peningkatan jumlah immunoglobulin darah pada penderita multiple myeloma,

serta CA 19-9.

xii

2.2.5. Marker Genetik

Ada dua kelompok gen yang dihubungkan dengan kanker: gen aktivator sel dan gen

supresi sel. Kebanyakan onkogen mengkode protein yang meningkatkan aktivasi proliferasi

dari sel. Salah satu jenis gen supresor tumor adalah protein p53. Protein p53 berperan

dalam apoptosis, penghentian siklus sel, dan senesens sel, dan respon terhadap kerusakan

DNA. Delesi ataupun mutasi terhadap gen p53 menyebabkan sel beresiko berubah menjadi

malignan. Deteksi terhadap mutasi gen p53 dapat dilakukan dengan PCR ataupun Liquid

chromatography. (McPherson, Richard A. ed., 2011)

2.3. Petanda Tumor pada Kanker Paru

2.3.1. CEA

Pada kondisi normal CEA diproduksi di kolon, secara embriogenik berhubungan

dengan organ lambung, liver, pankreas. CEA meningkat pada kanker kolorektal(70%), paru

(45%), gaster (50%), payudara (40%), pankreas (55%), ovarium (25%), dan uterus (40%).

Konsentrasi CEA tinggi pada jenis kanker paru adenocarcinoma dan sel besar. Karena

elevasi CEA berkaitan dengan penyakit bukan keganasan (false positive results), seperti

sirosis (45%), emfisema paru (30%), polip rektal (5%), penyakit payudara jinak (15%), dan

kolitis ulseratif (15%) dan beberapa tumor tidak meningkatkan CEA (false negative results),

pemeriksaan CEA tidak digunakan untuk screening. (Chan et al, 2008).

CEA dimetabolisme di hepar sehingga adanya kerusakan dari hepar akan

mengganggu klirens CEA dan menimbulkan peningkatan kadarnya di sirkulasi darah.

Peningkatan konsentrasi CEA ditemukan pada pasien yang menjalasi kemoterapi atau

radiasi. (McPherson, Richard A. ed., 2011)

2.3.2. NSE

xiii

NSE merupakan bentuk enolase yang ditemukan pada jaringan neuronal dan pada

sel sistem endokrin. NSE dijumpai pada tumor yang berasal dari neuroendokrin termasuk

karsinoma paru sel kecil, neuroblastoma, feokromisitoma, karsinoma tiroid meduler,

melanoma dan tumor endokrin pankreas. Pada penderita karsinoma sel kecil sensitivitas

dilaporkan 80% dan spesifisitas 80-90%. (Chan et al, 2008)

NSE tidak memiliki sensitivitas ataupun spesifitas yang cukup untuk skrining dari

kanker paru, tetapi NSE dapat digunakan untuk membantu diagnosis dari kanker paru jenis

sel kecil. Kadar NSE yang tinggi (>100ug/L) pada pasien dengan kecurigaan adanya

keganasan menunjukkan kemungkinan adanya kanker paru sel kecil yang besar. (Stieber,

Petra et al. 2006)

2.3.3. Cyfra 21-1

Sitokeratin adalah struktur protein filamen intermediat yang ditemukan di sitoskeleton

dari jaringan epitel sel sehat dan sel kanker paru. Pada saat sel mati, sitokeratin ini

dikeluarkan ke dalam serum sebagai bentuk fragmen solubel. Ada dua macam tipe, yakni

tipe I sitokeratin acid dan tipe II sitokeratin netral. Pengeluaran sitokeratin ini ke sirkulasi

dikarenakan beberapa mekanisme, yaitu apoptosis seluler, abnormal mitosis, atau proliferasi

sel. Di antara tumor marker untuk Karsinoma Bukan Sel kecil CYFRA21-1 memiliki nilai

diagnostik sensitivitas (~70%) tertinggi (Grenache, 2011).

Cyfra 21-1 dapat meningkat secara signifikan pada kanker paru tanpa memandang

jenis selnya, tetapi lebih meningkat pada jenis karsinoma sel skuamus. Pada kanker paru,

spesifisitas dan sensitivitas Cyfra 21-1 adalah 96% dan 54%. Cyfra 21-1 dapat meningkat

kadarnya bila terdapat insufisiensi renal, sirosis hepatis, trauma dari jaringan kaya

sitokeratin, dan penyakit paru jinak seperti fibrosis, tuberculosis, dan COPD. (Diamandis,

2002)

2.3.4. ProGRP

xiv

ProGRP adalah marker yang reliabel untuk karsinoma sel kecil dengan sensitivitas

dan spesifisitas yang cukup baik, tetapi insiden karsinoma sel kecil yang rendah

menyebabkan ProGRP tidak direkomendasikan untuk skrining. Penyakit ginjal dapat

meningkatkan konsentrasi ProGRP sampai 300ng/L, tetapi pada penyakit jinak lain tidak

terjadi peningkatan ProGRP. Konsentrasi ProGRP >200ng/L merupakan tanda kecurigaan

tinggi terhadap kanker paru, dan konsentrasi >300ng/L merupakan kecurigaan terhadap

karsinoma sel kecil. (Stieber, Petra et al. 2006)

GRP atau Gastrin-Releasing peptide merupakan suatu hormon yang tersebar pada

seluruh sistem saraf, gastrointestinal, dan traktus respiratorius mamalia. GRP diduga

berperan dalam proses metastase melalui aktivitas autokrin atau melalui interaksi sel ke sel.

Karena waktu biologis dari GRP yang sangat rendah (2 menit), dikembangkankah

pemeriksaan immunoassay untuk mendeteksi bentuk prekursor dari GRP yaitu ProGRP

yang memiliki waktu paruh biologis dalam darah yang lebih lama. (Mollina, 2009)

ProGRP dapat digunakan untuk menyingkirkan diagnosis diferensial, terutama untuk

membedakan karsinoma sel kecil denga jenis kanker paru lainnya. Bila digunakan secara

tunggal, ProGRP lebih superior dibandingkan NSE, tetapi kombinasi dari kedua marker tetap

lebih disarankan. ProGRP dapat dideteksi pada stadium dini dari karsinoma sel kecil dan

tidak berhubungan dengan besar dari tumor. Kegunaan ProGRP untuk prognosis terbatas,

tetapi beberapa studi mendukung penggunaan ProGRP untuk monitoring dan deteksi

rekurensi dari penyakit. (Stieber, Petra et al. 2006)

2.3.5. p53

p53 merupakan fosfoprotein inti dan merupakan regulator negatif dari pertumbuhan

sel. p53 berfunsi mensupresi tumor dengan cara meningkatkan ekspresi gen yang

menimbulkan inhibisi pertumbuhan dan proliferasi sel. Gen pengkode dari p53 mengalami

mutasi pada sekitar separuh dari seluruh tipe sel dari berbagai macam jaringan. Karena

waktu paruhnya yang cepat (20 menit), p53 protein wildtype tidak dapat dideteksi di dalam

sirkulasi darah. Namun, penggunaan teknologi PCR dapat mendeteksi adanya mutasi gen

xv

p53, begitu pula adanya antibodi terhadap p53 di dalam darah dapat membantu deteksi p53

yang abnormal. (McPherson, Richard A. ed., 2011)

Kadar Anti-p53 pada pasien dengan kanker paru ditemukan peningkatan pada 100%

pasien dengan karsinoma sel besar, 28% pasien dengan adenocarcinoma, 55% pasien

dengan karsinoma sel skuamus, dan 71% pada karsinoma sel kecil. Hasil ini menunjukkan

bahwa peningkatan kadar anti-p53 serum spesifik terhadap jenis tumor. (McPherson,

Richard A. ed., 2011)

2.3.6. Squamous Cell Carcinoma Antigen

Squamous Cell Carcinoma Antigen (SCCA) memiliki sensitivitas yang lebih rendah

terhadap KPKBSK dibandingkan Cyfra 21-1 dan tidak direkomendasikan untuk skrining,

tetapi SCCA memiliki spesifisitas yang lebih tinggi terhadap karsinoma sel skuamus dan

dapat digunakan untuk penentuan subtipe histologis. SCAA dapat meningkat pada tumor

skuamus di tempat lain seperti serviks, esofagus, kepala, leher dan paru, dan juga pada

penyakit kulit. SCCA dapat digunakan untuk mendiagnosa diferensial KPKBSK terutama

karsinoma sel skuamus beserta CEA dan Cyfra 21-1. (Stieber, Petra et al. 2006)

2.3.7. Mutasi EGFR

xvi

Gambar 2.1. Jalur signaling utama pada kanker paru (West, Lisandra et al. 2011)

EGFR merupakan reseptor transmembran yang dapat dideteksi pada 80% sampai

85% dari penderita KPKBSK dan tingkat ekspresinya dapat bervariasi secara luas. Mutasi

paling sering pada pasien dengan KPKBSK terjadi pada delesi dari exon 19 (pada 45%

pasien) dan mutasi pada exon 21(L858R sebanyak 40%). Kedua mutasi tersebut berakibat

pada aktivasi dari domain tyrosin kinase dan dihubungkan terhadap sensitivitas terharap

inhibitor Tyrosin kinase, erlotinib dan gefitinib. Mutasi ini terjadi pada 10% pasien kaukasia

dengan KPKBSK dan 50% pada pasien asia. Jenis mutasi lain yang dihubungkan dengan

sensitivitas terhadap inhibitor Tyrosin Kinase adalah mutasi titik pada exon 21(L861Q) dan

exon 18(G719X). (NCCN,2013)

Sedangkan mutasi dari T790M dihubungkan dengan resistensi dapatan pada terapi

inhibitor Tyrosine Kinase dan didapatkan pada 50% pasien dengan progresi penyakit

setelah awalnya berespon terhadap erlotinib. (NCCN, 2013)

Pentingnya nilai prediktif dari seleksi pasien ini telah dibuktikan dari berbagai

penelitian dengan KPKBSK stadium lanjut dengan terapi lini pertama. Pemberian agen

xvii

tunggal dari erlotinib telah memberikan efikasi yang bagus pada pasien KPKBSK yang

refrakter terhadap kemoterapi, tanpa melihat status mutasi EGFRnya. Toksisitas yang

umum didapatkan pada erlotinib dan geftinib termasuk ruam akneiform, diare, dan

kelelahan. (Sessa et al, 2012)

2.3.8. Onkogen KRAS

Data menunjukkan bahwa 25% dari KPKBSK dengan histologi adenocarcinoma di

Amerika Utara memiliki mutasi KRAS. Mutasi KRAS dihubungkan dengan penggunaan

rokok. Pada bentuknya yang termutasi, KRAS selalu aktif dan selalu mendorong proliferasi

dan kesintasan dari sel.

Status mutasi KRAS memberikan nilai prognostik untuk kesintasan. Pasien dengan

mutasi KRAS memiliki angka kesintasan yang lebih pendek dibandingkan pasien tanpa

mutasi KRAS. Status dari mutasi KRAS juga memiliki nilai prediktif negatif dari pemberian

terapi dengan Inhibitor Tyrosin Kinase EGFR, dimana adanya mutasi dari KRAS

menunjukkan respon terapi yang lebih buruk terhadap pemberian inhibitor Tyrosin Kinase

EGFR. Saat ini belum ada terapi target terhadap mutasi dari KRAS. (NCCN, 2013)

Mutasi dari gen KRAS ini ditemukan pada 10% pasien dengan KPKBSK di jepang.

Beberapa meta-analisis menunjukkan bahwa mutasi KRAS mungkin dapat dihubungkan

dengan angka kesintasan pasien yang lebih buruk pada pasien dengan KPKBSK, walaupun

konfirmasi pada penelitian analisa multivariat belum didapatkan. Mutasi KRAS lebih banyak

prevalensinya pada laki-laki dan perokok. ( Heide, 2010)

2.3.9. Onkogen Fusi ALK

xviii

Gambar 2.2. Skematis dari kromosom 2p23 dan 2p21 dan FISH ( Patel, 2011)

Diperkirakan 2% sampai 7% pasien di amerika memiliki fusi dari gen ALK. Pasien

dengan fusi dari gen ALK memiliki resistensi terhadap terapi inhibitor Tyrosine Kinase

EGFR, tetapi meiliki karakteristik klinis yang mirip dengan pasien dengan mutasi

EGFR(adenocarcinoma, tidak pernah merokok) tetapi lebih sering terjadi pada laki-laki dan

lebih muda. Pada kelompok populasi ini, diperkirakan sebanyak 30% memiliki fusi dari gen

ALK. Tes diagnostik berbasis FISH dari fusi gen ALK ini sudah direkomendasikan pada

panduan dari NCCN sebagai prasyarat diberikannya terapi Crizotinib. (NCCN, 2013)

2.3.10. Ekspresi ERCC1

Excision Repair Cross-Complementing 1 merupakan protein endonuklease yang

dihubungkan dengan resistensi terhadap cisplatin pada pasien dengan KPKBSK. ERCC1

dapat ditemukan pada semua jenis sel, tetapi tingkat ekspresinya dapat sangat berbeda.

ERCC1 berperan dalam meningkatkan perbaikan kerusakan DNA karena platinum. Studi

oleh Adams menunjukkan bahwa individu dengan KPKBSK dan kadar ekspresi

endonuclease repair protein yang tinggi kurang responsive terhadap kemoterapi berbasis

platinum. (Adams, 2010)

xix

Pada pasien dengan KPKBSK yang menjalani reseksi total tanpa kemoterapi

ataupun radiasi perioperatif, kadar mRNA ERCC1 dapat digunakan sebagai prognostik dari

kesintasan. Namun, belum ada panduan yang menyarankan pemeriksaan rutin dari ERCC1

ini. (NCCN, 2013)

xx

2.3.11. Ekspresi RRM 1

Gambar 2.3. Mekanisme Kerja Gemcytabine (Adams, 2010)

Ribonucleotide reduktase merupakan salah satu target terapi dari gemcitabine.

Gemcitabine dikonversi oleh deoxycitidine kinase dan pyrimidine kinase menjadi bentuk aktif

gemcitabin trifosfat dan gemcitabine difosfat. Gemcitabine berkerja menghambat

pembentukan tumor dengan mendeplesi kantong deoxyribonukleotida yang akhirnya

meningkatkan trifosfat dan menimbulkan terminasi dari pemanjangan DNA. Supresi dari

sintesis DNA ini tergantung pada kemampuan obat untuk mensupresi enzim ribonukleotida

reduktase. Ekspresi dari RRM1 meningkatkan aktivitas ribonukleotida reduktase melebihi

kemampuan gemcitabine untuk mensupresinya, dan menimbulkan resistensi terhadap

gemcitabine. (Adams, 2010)

xxi

2.3.12. Ekspresi B-Tubulin III

Gambar 2.4. Hubungan kadar B-Tubulin III dan progression free survival pada pemberian

Golongan Taxane (Adams, 2010)

Kemoterapi golongan Taxane memiliki efek antitumor dengan menempel dan

stabilisasi mikrotubulus yang pada akhirnya menghambat replikasi dari sel tumor dan

aktivasi dari apoptosis. Resistensi dari golongan Taxane dapat terjadi bila terjadi

peningkatan transport Taxane keluar dari sel dan bila ada perubahan dari ikatan

mikrotubulus. Peningkatan ekspresi B-Tubulin III dihubungkan dengan ikatan golongan

Taxane yang lebih rendah dan pada akhirnya mengurangi respon tumor terhadap pemberian

golongan Taxane. (Adams, 2010)

xxii

2.3.13. Ekspresi Thymidylate Synthase

Gambar 2.5. Mekanisme Kerja Pemetrexed (Adams, 2010)

Thymidylate synthase merupakan enzim yang diperlukan dalam sintesis purin dan

replikasi DNA. Kadar ekspresi yang tinggi dari Thymidilate synthase dihubungkan degan

peningkatan resiko terjadinya kanker paru, colon, dan lambung. Enzim ini biasanya

meningkat pada pasien dengan tumor. Enzim ini dihambat oleh agen antikanker antifolate

pemetrexed. Pemetrexed bekerja dengan menghambat aktivitas thymidilat sintase dengan

kompetisi pada ikatan CH2-THF dari Thymidilate Synthase. Pada pasien dengan ekspresi

Thymidylate synthase yang tinggi seperti jenis histologi karsinoma sel skuamus

dihubungkan dengan respon terhadap pemetrexed yang lebih buruk. (NCCN, 2013)

xxiii

2.4. Teknik Pemeriksaan

2.4.1. Immunoassay

Teknik immunoassay merupakan teknik yang paling luas digunakan untuk

pengukuran tumor marker karena tingginya sensitivitas dan spesifisitas. Kebanyakan

laboratorium klinis menggunakan sistem immunoassay otomatis untuk mengukur kadar

tumor marker. (Diamandis, 2002)

2.4.2. Genomic

Gambar 2.6. FISH pada pemeriksaan ALK (McPherson, Richard A. ed., 2011)

Genomic merupakan studi DNA, sedangkan transcriptomic adalah studi dari mRNA.

Studi dari mRNA dapat disebut juga sebagai genomic fungsional. Analisis dari ekspresi gen

dilakukan menggunakan microarray DNA yang mengandung oligonucleotida(cDNA) yang

ditempelkan pada chip. RNA dari sampel ditempelkan pada cDNA dan diberi label dengan

pewarna fluoresen. (Diamandis, 2002)

Comparative genomic hybridization (CGH) merupakan teknik yang membandingkan

perbadaan kopi DNA antara kanker dan kontrol. DNA diekstraksi dari kanker dan kontrol dan

xxiv

diberi label dengan pewarna fluoresen yang berbeda. Semakin tinggi kopi dari DNA akan

memberikan intensitas fluoresen yang lebih tinggi. (Diamandis, 2002)

2.4.3. Proteomic

Walaupun DNA merupakan arsip informasi, tetapi proteinlah yang menjalankan

seluruh fungsi sel. Adanya sekuens DNA tidak menjamin adanya sintesa dari protein yang

dimaksud. Sehingga, sekuens DNA tidak cukup untuk menjelaskan struktur protein, fungsi

dan lokasinya dalam sel. Hal ini terjadi karena kompleksitas dari protein berasal dari proses

posttranslasi, seperti fosforilasi, sulfatisasi, atau glikosilasi. Kode DNA juga tidak

memberikan informasi tentang bagaimana protein terikat satu sama lain dan fungsinya di

dalam sel. (DeVita, 2008)

Proteomic didefinisikan sebagai studi sistematik dari ekspresi global dari protein.

Protein dapat memiliki banyak karakteristik yang hanya menjadi jelas setelah mereka

disintesa dan dilepaskan dari ribosom. Terdapat dua tipe pendekatan proteomic: expression

proteomics, yang bertujuan untuk mengidentifikasi dan mengkatalog semua jenis protein di

dalam sel. Tipe yang lainnya adalah cell-map proteomics, yang bertujuan untuk mengetahui

interaksi dari berbagai protein dan peran mereka dalam jalur transduksi sinyal. (Diamandis,

2002)

Proses studi proteomic terdiri dari pemisahan protein dan identifikasi protein.

Separasi protein dilakukan secara dua dimensi, pertama menggunakan isoelektrik, dan yang

kedua berdasarkan berat molekulnya. Separasi protein ini menimbulkan terbentuknya gel

yang bila diberikan cat protein akan menghasilkan pola bercak. Proses kedua adalah

identifikasi protein, biasanya dilakukan menggunakan mass spectrometry. (Diamandis,

2002)

Metodologi preteomic ini telah dilakukan pada serum pasien karsinoma sel skuamus

dengan jumlah besar. Untuk meingkatkan sensitivitas diagnosa, semua serum dilakukan

imunodeplesi dari semua protein dan kemudian dilakukan elektroforesis 2-D dan mass

spectroscopy. Didapatkan bahwa suatu sekumpulan protein (apolipoprotein A-IV precussor,

xxv

rantai F, C3c, prekursor protein amyloid A, dan Rab-7b) meningkat. (McPherson, Richard A.

ed., 2011)

Gambar 2.7. Penggunaan Laser Capture Microdissection (LCM) pada pemeriksaan genomic

dan proteomic. (DeVita, 2008)

2.5. Penggunaan

2.5.1. Skrining

Nilai skrining dari tumor marker merupakan kemampuan untuk mendeteksi dini

adanya kanker paru pada kelompok pasien asimtomatik atau pada grup pasien resiko tinggi.

Saat ini tidak ada laporan yang menunjukkan kegunaan satu marker atau kombinasi marker

untuk diagnosa awal dari kanker paru pada populasi asimptomatik ataupun pada grup

perokok dengan resiko tinggi terjadinya kanker paru. (Stieber, Petra et al. 2006)

2.5.2. Diagnostik

xxvi

Tabel 2.1. Penggunaan tumor marker pada kanker paru (Diamandis, 2002)

Nilai diagnosis dari tumor marker adalah untuk membantu mengarahkan diagnosis

diferensial dan menentukan kemungkinan jenis tipe histologis, terutama pada tumor paru

dengan asal yang tidak jelas. Walaupun terdapat kerancuan pada pasien sehat dan pasien

dengan penyakit jinak, peningkatan tinggi dari konsentrasi CEA, Cyfra 21-1, NSE, SCCA,

dan ProGRP sangat sugestif menunjukkan adanya keganasan. Dari beberapa jenis marker

dapat diperkirakan kemungkinan jenis histologi yang paling mungkin: CEA pada

adenocarcinoma, Cyfra 21-1 dan SCC pada karsinoma sel skuamus, Cyfra 21-1 dan NSE

pada karsinoma sel besar, NSE dan ProGRP pada karsinoma sel kecil. Kebanyakan marker,

termasuk Cyfra 21-1, CEA, NSE, dan SCC berkorelasi dengan beban tumor. Sedangkan

ProGRP dapat mencapai nilai yang tinggi walaupun pada karsinoma sel kecil dengan lesi

terbatas. Namun, nilai tumor marker normal, atau peningkatan sedikit dari konsentrasinya

tidak dapat mengeksklusi adanya tumor ataupun progresinya. (Stieber, Petra et al. 2006)

2.5.3. Monitoring

xxvii

Gambar 2.7. Penggunaan tumor marker sebagai monitoring. (Heide, 2011)

Nilai monitoring dari tumor marker dapat menunjukkan efikasi terapi, dan deteksi

rekurensi dari penyakit. Kecepatan menurunnya tumor marker setelah pembedahan

mengindikasikan hasil akhir yang lebih baik bagi pasien. Setelah peningkatan sejenak dari

tumor marker setelah intervensi terapetik, karena pelepasan marker dari sel sehat ataupun

sel tumor yang rusak karena pembedahan, penurunan dari tumor marker tergantung dari

waktu paruh biologis tumor marker itu sendiri dan jumlah sel tumor yang tersisa. Setelah

reseksi kuratif, konsentrasi Cyfra 21-1, TPA, dan SCC(waktu paruh 1,5-3 jam) diharapkan

turun mencapai nilai normal seperti pada orang sehat dalam 1-2 hari, sedangkan pada CEA,

penurunan terjadi lebih lama karena waktu paruh CEA yang lebih lama(1-4 hari). (Stieber,

Petra et al. 2006)

Pada kemoterapi sistemik, penurunan dari tumor marker juga dapat menunjukkan

efikasi terapi. Pada KPKBSK, Cyfra 21-1 memiliki korelasi yang terbaik dengan respon

tumor. Untuk deteksi progesif disease, Cyfra 21-1 memberikan nilai spesifisitas 100% dan

sensitivitas 52%. Pada karsinoma sel kecil, NSE dan ProGRP menggambarkan perjalanan

penyakit dan respon terhadap terapi. Selama kemoterapi, kadar NSE dan ProGRP dapat

meningkat pada 24-72 jam pertama setelah terapi akibat dari lysis dari sel tumor, kemudian

xxviii

menurun secara cepat ke kadar yang normal. Sebaliknya, kegagalan terapi dihubungkan

dengan tetap adanya peningkatan ataupun penurunan minimal dari marker-marker ini.

(Stieber, Petra et al. 2006)

Untuk menilai rekurensi dari kanker paru, tumor marker merupakan indikator yang

sensitif dari timbulnya lagi penyakit, bahkan dapat mendeteksi beberapa bulan lebih awal

dibandingkan dari metode radiologis. Pada KBKBSK, Cyfra 21-1 memiliki sensitivitas 79%

untuk mendeteksi rekurensi dan memberikan diagnosa lebih dini 2-18 bulan. Sedangkan

pada karsinoma paru sel kecil, ProGRP memberikan sensitivitas yang lebih tinggi (67%)

dibandingkan NSE dan CEA (20%, dan 38%). Sedangkan bila digunakan ketiganya

sensitifitas menjadi 79%. ProGRP dapat memberikan diagnosa rekurensi 35 hari lebih dini.

(Stieber, Petra et al. 2006)

Gambar 2.9. Skema rekomendasi penggunaan tumor marker pada kanker paru di Universitas

Cologne, Jerman (Diamandis, 2002)

2.5.4. Prognostik

Pada mulanya, nilai prognostik dari tumor marker menggambarkan perjalanan

penyakit kanker pada pasien yang tidak diterapi. Namun, pada perkembangannya nilai

prognostik ini juga mencakup sebagai perjalanan penyakit pada pasien yang mendapat

terapi antikanker sistemik. Sebagai contoh: Cyfra 21-1(Brünner, N., 2009)

xxix

Pada KPKBSK, Cyfra 21-1 merupakan marker prognostik yang terbaik, baik pada

pasien dengan penyakit yang masih dapat dioperasi, maupun pada pasien dengan penyakit

lanjut. Sedangkan pada karsinoma paru sel kecil, LDH, sodium, albumin, dan NSE memiliki

nilai prognostik yang baik. (Stieber, Petra et al. 2006)

xxx

2.5.5. Prediktif

Gambar 2.10. Perbedaan nilai prognostik dan prediktif. (Brünner, N., 2009)

Nilai prediktif didefinisikan sebagai marker yang digunakan untuk mengidentifikasi

subpopulasi pasien yang paling mungkin untuk berespon terhadap terapi tertentu. Dengan

adanya biomarker prediktif, adalah memungkinkan untuk memilih terapi berdasarkan

kemungkinan terbesar efikasi terhadap pasien. Nilai prediktif digunakan sebagai dasar dari

terapi personal dari kanker. Sebagai contoh dari nilai prediktif adalah: mutasi EGFR, mutasi

ALK, dan mutasi KRAS. (Brünner, N., 2009)

Rekomendasi dari National Comprehensive Cancer Network (NCCN, 2013)

menyarankan deteksi adanya mutasi EGFR dan ALK pada semua pasien dengan jenis

histologis Adenocarcinoma. Sedangkan rekomendasi dari Perhimpunan Dokter Paru

Indonesia (PDPI, 2011), dan American Society of Clinical Oncology (ASCO, 2011) belum

menyarankan deteksi rutin dari biomarker ini.

xxxi

Gambar 2.11. Biomarker mutasi dari kanker paru tipe histologi Adenocarcinoma (ASCO, 2011)

xxxii

BAB 3

RINGKASAN

Seiring dengan perkembangan pemahaman kita tentang patogenesis dari kanker

paru, ditemukan pulalah tumor marker-tumor marker sebagai alat bantu klinisi untuk

mendiagnosa kanker paru. Namun, saat ini masih belum ditemukan tumor marker kanker

paru yang berperan dalam skrining dari populasi sehat, ataupun pada populasi dengan

resiko tinggi.

Tumor marker dapat memiliki diagnostik untuk menyingkirkan diagnosa diferensial.

Pada pasien dengan massa tumor paru dengan histologis yang meragukan, penggunaan

CEA dan Cyfra 21-1 dapat digunakan untuk lebih mengarahkan ke diagnosa KPKBSK.

Pada KPKBSK, tingginya kadar dari SCCA dan Cyfra 21-1 dapat membantu dalam

penentuan jenis histologi dimana kadar SCCA dan Cyfra 21-1 yang tinggi lebih mengarah

kepada jenis histologis karsinoma sel skuamus. Sedangkan kadar CEA yang tinggi lebih

mengarahkan pada jenis histologi adenocarcinoma. NSE dan ProGRP dapat membantu

untuk diagnosa diferensial dari KPKSK. Walaupun demikian kadar tumor marker yang

normal ataupun sedikit peningkatan dari nilai normal tidak dapat digunakan untuk

mengeksklusi adanya tumor ataupun progresi dari tumor. Sebaliknya tumor marker saja

tidak dapat digunakan sebagai satu-satunya alat diagnostik dari kanker paru karena

banyaknya penyakit jinak lain yang dapat meningkatkan kadar dari tumor marker tersebut.

Penentuan kadar tumor marker pada saat diagnosis pertama kali masih dapat

disarankan sebagai alat bantu untuk monitor efikasi terapi dan rekurensi penyakit. Tumor

marker dapat digunakan setelah terapi pembedahan untuk menilai efikasi dari penurunan

beban tumor setelah pembedahan dan juga dapat digunakan sebagai petanda dini untuk

menilai rekurensi dari penyakit. Kecepatan turunnya kadar tumor marker setelah

pembedahan tergantung dari waktu paruh biologis tumor marker tersebut, sedangkan

xxxiii

kegagalan dari penurunan kadar tumor marker atau kadar marker yang tetap tinggi setelah

pembedahan dapat digunakan sebagai pertanda kegagalan pembedahan.

Tumor marker dapat juga memiliki nilai prognosis. Pada KPKBSK, Cyfra 21-1

merupakan marker prognostik yang terbaik baik pada stadium awal maupun stadium lanjut.

Sedangkan pada KPKSK, kadar NSE memiliki nilai prognostik yang baik. Adanya mutasi

EGFR bukan merupakan faktor prognostik yang baik dari kanker paru.

Dengan perkembangan pemahaman tentang patogenesa kanker paru, tumor

marker-tumor marker baru memiliki faktor prediktif, yaitu kemampuan untuk memperkirakan

keberhasilan terapi. B-Tubulin, KRAS, overekspresi ERCC, overekspresi RRM1, dan

ekspresi thymidilate synthase merupakan prediktor negatif dari terapi dengan beberapa

golongan kemoterapi. Namun, pemeriksaan dari marker-marker tersebut belum disarankan

sebagai pemeriksaan rutin pada guideline internasional. Adanya mutasi EGFR dan ALK

pada KPKBSK dengan jenis histologi adenocarcinoma merupakan faktor prediktif

keberhasilan terapi dengan inhibitor tyrosine kinase EGFR dan inhibitor MET-ALK .

Pada masa depan, diperkirakan akan muncul semakin banyak tumor marker- tumor

marker baru yang dapat membantu klinisi merawat pasien dengan kanker. Ditemukannya

mutasi-mutasi genetik baru yang berhubungan dengan patogenesa timbulnya kanker paru

akan semakin membantu klinisi untuk memilih obat yang tepat dan menghemat dana

pengobatan kanker. Namun demikian, pemeriksaan tumor marker-tumor marker ini mungkin

masih belum dapat dilaksanakan semua di Indonesia karena keterbatasan sarana dan

kemampuan ekonomi pasien di Indonesia yang masih terbatas.

xxxiv

DAFTAR PUSTAKA

Adams, Val R. 2010. Histological and genetic markers for non-small-cell lung cancer:

Customizing treatment based on individual tumor biology. American Society of Health

System Pharmacists.

American Society of Clinical Oncology (ASCO). 2011. 2011 Focused Update of 1009

American Society of Clinical Practice Guideline Update on Chemotherapy for Stage IV

Non-Small-Cell Lung Cancer.

Brünner, N., 2009. Ask the Experts. [e-book] Connection. Available through: University of

Copenhagen, Denmark. <http://www.dako.com/index/knowledgecenter/kc_publica-

tions/kc_publications_connection/kc_publications_connection13-2.htm/

28828_2009_conn13__difference_predictive_prognostic_biomarkers_brunner.pdf>

[Accessed 13 July 2013]

Chan D.W., Booth R.A., Diamandis E.P. Tumor Markers. 2008. Tietz Fundamentals of

Clinical Chemistry, 6th edition.

DeVita, Vincent T. Lawrence, Theodore S. Rosenberg, Steven A. 2008. Devita, Hellman and

Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology, 8th Ed. Lippincott Williams

dan Wilkins.

Diamandis, Eleftherios P. 2002. Tumor Markers Physiology, Pathobiology, Technology, and

Clinical Applications. American Association for Clinical Chemistry.

Grenache D. 2011. Cytokeratin 19 Fragment (CYFRA21-1) Serum for Prognosis and

Treatment Monitoring of Patients with Non Small Cell Lung Cancer. National

Reference Laboratory.

Heide, J. 2010. Controversies in the Treatment of Lung Cancer. Karger.

Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Murray T, Thun MJ. 2008. Cancer statistics. CA

Cancer J Clin 2008; 58: 71–96.

xxxv

McPherson, Richard A. ed., 2011. Henry’s Clinical Diagnosis and Management by

Laboratory Methods 22nd Edition. Philadelphia: Elsevier

Mollina, Rafael, 2009. ProGRP: A New Biomarker for Small Cell Lung Cancer. European

Jurnal of Clinical & Medical Oncology December 2009 25-32.

National Comprehensive Cancer Network(NCCN). 2013 Non Small Cell Lung Cancer.

Patel, Kejal. 2011. Crizotinib: A novel, targeted gene therapy for the treatment of non-small-

cell lung cancer. Formulary Journal.

Sessa C, Gianni L, Garassino M, Van Halteren H. 2012. Clinical Pharmacology of Anti-

Cancer Agents. European Society for Medical Oncology.

Stieber, Petra. 2006. National Academy of Clinical Biochemistry Guidelines for the Use of

Tumor Markers in Lung Cancer. Munchen: NACB (National Academy of Clinical

Biochemistry)

Tanoerahardjo F.S. .2012. Petanda Ganas Kanker Paru. Rumah Sakit Paru Dr. H.A.

Rotinsulu. www.index.php.htm.

West, Lisandra. 2011. A Novel Classification of Lung Cancer into Molecular Subtypes. Palo

Alto: University of Chicago.

xxxvi