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Tumeurs neuroendocrines digestives Stratégie diagnostique
Dr K.LAYAIDA
Service de gastroentérologie
CHU Mustapha
XXVI èmes Journées Nationales d’Hepato-Gastroentérologie Et d’Endoscopie Digestive
Introduction
Tumeurs Neuroendocrines (TNE):
- Groupe hétérogène de tumeurs
- Définies par leurs propriétés sécrétoires
Expriment:
Marqueurs neurologiques (Neuron Specific Enolase , Synaptophysine)
Marqueurs endocriniens (Chromogranine A)
Moins de 1% des tumeurs malignes
Diagnostic souvent tardif: présentation clinique atypique, repose sur
la biologie et l’imagerie
Intestin antérieur =Foregut 16-19% Œsophage Estomac +++ Pancréas +++ Duodénum +++ Jéjunum haut Trachée, Bronches, Thymus Intestin moyen = Midgut 40-50% Jéjunum bas Iléon +++ Appendice ++ Caecaux, colon droit Intestin postérieur =Hindgut 30-44% Colon gauche Rectum +++
Plöckinger et al. Neuroendocrinology 2004;80:394 – Modlin et al. Cancer 2003;97:934
Digestives 70%++
Localisation des TNE
Classification histologique ENETS
Ki67-protéine nucléaire : marqueur de la prolifération cellulaire; mis en évidence par l’anticorps MIB1
Bien différenciée
Peu différenciée
Rindi G et al Virchows Arch 2006; 449: 395-401
Classification OMS 2010
Classification unique quelque soit l’organe Séparer classification histologique et stadification Introduire le grade comme facteur histo-pronostique essentiel Souligner le risque de malignité potentielle de toute lésion neuroendocrine Eviter la catégorie de Tumeur d’évolution incertaine
Modified WHO classification 2010*
*Klimstra D. What differenciates Low, intermediate , High grade Tumors. ASCO 2013
En pratique
• Ce qu’attend l’anatomopathologiste du clinicien: – Renseignements cliniques
– Type de prélèvement
– Qualité des prélèvements
– Localisation anatomique
• Ce qu’attend le clinicien de l’anapath: – Un diagnostic précis
– Grade de l’ENETS
– Classification OMS 2010
– TNM ENETS etUICC
TNE fonctionnelles
Circonstances de diagnostic
TNE non fonctionnelles
Manifestations cliniques liées à l’hypersecrétion hormonale tumorale
Manifestations cliniques absentes Secrétantes ou non
• Syndrome fonctionnel: carcinoïde ++ • Symptomatologie atypique(diagnostic tardif); dépend:
– Du siège – De la différenciation de la tumeur
• Découverte fortuite ++: – Imagerie, endoscopie
• Syndrome tumoral: masse FIDte; hépatomégalie métastatique
• Complication aigue: OIA, saignement • Examen histologique d’une pièce opératoire • Recherche dans le cadre d’une prédisposition génétique
Circonstances de diagnostic
Syndrome carcinoïde
• 10% cas; carcinoïdes du grêle ++ (20-30%)
• Traduit des métastases hépatiques ou une volumineuse tumeur (palpation abdomen+++)
(dépassement des capacités métaboliques hépatiques)
• Facteurs favorisants: émotion, alcool, anesthésie
Sd carcinoïde Flushes
-Coloration rouge ou violacée du visage et de la partie supérieure du tronc -Dure quelques minutes voire plus -Facteurs déclenchants: aliments riches en tryptophane
Sd carcinoïdes autres signes
• Diarrhée motrice et sécrétoire (70%) + douleurs abdominales
• Cardiopathie tricuspide: 40% – Facteur pronostic majeur
– A dépister systématiquement/echocardiographie
– IT++
• Bronchoconstriction, télangiectasies
• Crise carcinoïde: collapsus, tachycardie, arythmie, wheezing, crises de flushes – Fact. Déclenchant: manipulation de la tumeur (prévention)
Recherche d’une prédisposition génétique NEM 1+++
• TNE duodénale ou pancréatique • Antécédents personnels et familiaux • Recherche d’une hyperparathyroïdie: calcium ionisé
dans le sang, PTH • Si risque élevé de NEM1: age <50 ans, SZE, Tm
duodénopancréatiques multiples, histoire familiale évocatrice, hyperparathyroïdie: – Rechercher un adénome hypophysaire, Tm surrénalienne,
TNE bronchique ou thymique, autres tm liées au NEM 1 – Rechercher une mutation constitutionnelle du gène de la
ménine
TNCD TNE digestives version 30 juin 2014
Examens complémentaires
Bilan fonctionnel Bilan morphologique
Localisation de la tumeur Bilan d’extension
Chromogranine A 5HIAA urinaires
Biologie Chromogranine A
• Glycoprotéine soluble synthétisée et stockée dans les granules des cellules neuroendocrines
• Marqueur commun à toutes les TNE • Taux dépend:
– Siège de la tumeur (iléon>estomac) – Extension de la maladie:
• 38% si envahissement ganglionnaire vs 69% si moins de 3 sites métastatiques vs 100% chez les patients polymétastatiques
– Ne dépend pas du caractère sécrétant ou pas de la TNE
• Se 98,4%, Sp 62,9%1,2
• Valeur normale < 100 ng/ml • Arrêt des IPP 7-14 jours avant dosage (Sd ZE: non)
Oberg K et al. Ital J Gastroenterol Hepatol 1999; 31 suupl 2: S160-2 Nehar D et al. Clin Endocrinol 2004; 60: 644-52
Modlin IM et al. Ann Surg Oncol 2010; 17:2427-43. Pregun I et al. Digestion 2011;84:22-8.
Intérêt du dosage concomitant de la gastrinémie
Biologie 5 HIAA urinaires
• Produit du catabolisme de la sérotonine
• Urines des 24 h sur 1 à 2 jours (ou mieux sur 3 jours consécutifs)
• TNE de l’intestin grêle ou colon droit (à ne pas demander dans les autres localisation++)
• Inutile dans les autres localisations sauf si Sd carcinoïde
• Régime adapté: exclusion des aliments riches en tryptophane
• Valeur normale entre 2-8 mg/j (10-42 umol/j)
• Se 73% Sp 100%1
1. Feldman JM et al. Am J Med 1986; 81: 41-8
Thésaurus de cancérologie digestive Recommandations pour le dosage des 5HIAA
• Le patient doit s’abstenir de consommer les aliments et médicaments suivants (et préparations alimentaires ou médicamenteuses qui en contiennent) 24 H avant et pendant la collecte urinaire de 24 heures :
• alcool, amandes, ananas, aubergines, avocats, bananes, dattes, kiwi, melon, miel, noisettes, noix du brésil, noix de cajou, noix de coco, noix de macadamia…, prunes, tomates
• Sirops pour la toux et autres préparations contenant du gaïacolate de glycéryle, de l’acétaminophène, de la phénacétine et des phénothiazines, naproxène.
TNCD TNE digestives version 30 juin 2014
• Dosage du peptide selon la symptomatologie fonctionnelle
Biologie dosages spécifiques
Hormone
Insulinome Insuline, peptide C
Gastrinome Gastrine
VIPome VIP
Glucagonome Glucagon
Somatostatinome Somatostatine
Bilan morphologique
Localiser la tumeur primitive Bilan d’extension Evaluer la réponse au traitement
TDM IRM Enteroscanner/entéroIRM
Endoscopi haute Iléocoloscopie Echoendoscopie Vidéocapsule/entéroscopie Scintigraphie aux récepteur de la somatostatine ( SRS)
Tomographie par émission de positon (PET) TEP 68 Ga-DOTACOC TEP 18 F-DOPA TEP 18 F-FDG
Radiologie conventionnelle
Radiologie fonctionnelle
Bilan endoscopique
Endoscopie Endoscopie haute et basse: permet de détecter la Tm Primitive (Gastrique, Duodénale, Colique Rectale) et d’effectuer des biopsies voire résection
ECLome de type I Maladie de Biemer
Gastrinome bulbaire Multiples + petite
taille
TNE Rectale < 1cm++
Enteroscopie Sensibilité: 21- 52%
Carcinoïde Duodénale
TNE du grêle
Vidéocapsule endoscopique Cas clinique
Photos Dr O. Benhadid Service de chirurgie CCA Mustapha
OIA par incarcération de la vidéocapsule Geste: résection courte avec rétablissement de la continuité en terminolatérale Exploration peropératoire foie était truffé de métastases Patiente est décidée mois après Sensibilité : 42 % à 76 % Risque d’ incarcération (mésentérite rétractile): entéroscanner+++
TNE rectale
Dr N. SAKHRI
TNE gastrique
Métastases hépatiques d’une TNE
EE (recherche du primitif):
TNE non fonctionnelle du corps du pancréas
• Caractérisation et staging local des TNE pancréatiques, œsogastroduodénales et rectales.
• Cytoponction
Echoendoscopie
Dr. H. Ait kaci
Clinique : suspicion de syndrome de Zollinger Ellison, opéré pour MUBD sténosante (AGJ) EE : sténose bulbaire infranchissable, primitif inaccessible (duodénal?), carcinoïdes fundiques + 01 ADP retropancréatique métastatique – ponction biopsie sous EE- Anapath : TNE TNE fundiques ADP
Dr N.SAKHRI
Radiologie conventionnelle
• TDM: bien remplir la demande +++ • IRM > TDM pour la détection des métastases hépatiques • Entéroscanner: Technique de choix pour la détection des tumeurs carcinoïdes digestives et le bilan d’extension de ces lésions En pratique: -Réplétion du tube digestif : eau-mannitol (per os ou entéroclyse) -Trois passages AP sans puis après injection au temps artériel et veineux (120cc à 4cc/s) -Coupes fines (1mm/1mm): détecter les petites lésions
–Montre la tm primitive, la mésentérite rétractile et les signes de souffrance digestive sous forme d’épaississement pariétal
• Entéro-IRM: en 2ème intention si entéroscanner non réalisable
TDM abdomino pelvienne avec un temps
artériel tardif (30sec) puis portal (70sec)
• Décèlent rarement la Tm primitive (taille<1cm) ; Sensibilité (3040%) • Extension locorégionale + MH (90%) • Aspect typique :Tm hyper dense au tps artériel Calcification(20%)
TDM
Lésions nodulaires bien limitées, hypersignal T2 et nette prise de contraste hétérogène après injection de gadolinium
IRM > TDM Détection des MH
Scintigraphie des récepteurs de la somatostatine(SRS)
• Visualisation du récepteur à la somatostatine (SSR) par le 111 In DTPA octréotide
• Utile en cas de TNE bien différenciées ( SST2+++)
• Fixation tumorale = présence de récepteurs SST
• Intensité de fixation = densité de récepteurs SST2
• Sensibilité pour la détection : TNE digestive primitive :50%-70% Métastases hépatiques des TNE digestives : 52-95%
Faux négatifs (10 à 20 % )
•Tumeur moyennement à peu différenciée
•Faible densité des récepteurs SST2;
•Tumeurs de petite taille
INDICATIONS •Bilan d’extension d’une TED connue
•Localiser le primitif devant un Sd biologique évoquant une Tm Fonctionnelle
•Détecter une récidives après traitement
•Sélectionner les patients devant recevoir un traitement par analogues SMS
TEP - TDM
• Les traceurs : 18 FFDG (Traceur d’ hyper métabolisme)
18 F-DOPA (analogue du dihydro-phenylalanine Dopamine stockée dans la c. tm)
68 Ga-DOTATOC ( analogue de la somatostatine affinité SST2 ++, SST5)
Techniques de fusions : • Superposition des images
tomographiques aux données scanographiques.
• Amélioration du taux de détection tumorale
• TEP /TDM 18 FFDG: Première Intention si : G3 (KI67 > 20%)
G2 (KI 67 >10%) Inconvénient : ne détecte pas une TNE du midgut (iléon ,appendice)
En cas de TNE bien différenciées G1 ou G2 ( KI 67 < 10%)
• TEP /TDM au 68 Ga- DOTATOC 18 F- DOPA
TEP- TDM
En cas d’octreoscan négatif
Octreoscan 18 F-DOPA PET-TDM : Tm jéjunale + M GG
TEP-TDM 68 Ga-DOTATOC et 18 F-DOPA > Octréoscan Tumeurs du grêle
Montravers EANM 2010
TNE gastriques
• 25% TNE et 10% des Tm gastriques malignes 1
1. Niederle MB et al Endocr Relat Cancer 2010;17:909-18. 2. Rindi G et al World J Surg 1996;20:168-72.
En pratique devant une lésion fundique unique
Faire la différence entre
Type 1
• Les plus fréquentes
• Bénignes: hyperplasie des cellules
• Multiples
• De petite taille
• Gastrite atrophique fundique: Biermer+++
• Gastrinémie ↑ ↑
Type 3
• Moins fréquentes • Malignes • Uniques • Taille souvent > 2cm • Gastrite atrophique fundique – • Gastrinémie = normale
Biopsies fundiques multiples Biopsies antrales: Hp Dosage anticorps antifacteur intrinsèque et anticellules pariétales Gastrinémie Carence en vitamine B12 non obligatoire
Scherubl H et al. Endoscopy 2010; 42: 664-71 Thésaurus cancérologie digestive version juin 2014
Conduite à tenir TNE gastrique
Type 1 et 2 ≤ 1 cm: tumeurs bénignes Pas d’exploration complémentaire Résection endoscopique ou abstention Surveillance de la maladie sous jacente Type 1 et 2 > 1 cm sans invasion de la musculeuse (echoendoscopie) ni méta gg et G1: Résection endoscopique par mucosectomie Type 1 et 2 > 1 cm et invasion de la musculeuse ou méta gg ou G2: résection chirugicale de la Tm ou des Tms ayant ces caractéristiques ou antrectomie Type 3: chirurgie carcinologique type adénocarcinome
TNE appendiculaires
• Découverte fortuite le plus souvent (1)
• Tableau d’appendicite aiguë (obstruction de la lumière)
• 1/300 appendicectomies (2)
• Découverte sur l’examen histologique de la pièce opératoire
- 95% < 2 cm (1)
• Siège:
(1) M Caplin, Handbook of Neuroendocrine Tumours, 2006
(2) B Stinner, Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2005 n
Roggoandal. Annsurg.1993.
TNE appendiculaires pronostic
M Caplin, Handbook of Neuroendocrine Tumours, 2006
Survie à 5 ans
Diamètres < 1 cm 100%
Métastase ganglionnaire
85%
Métastase à distance 34%
TNE appendiculaires Appendicectomie ou hémicolectomie droite?
Appendicectomie
Taille <1 cm Atteinte de la pointe appendiculaire
Hémicolectomie droite (<3mois)
Taille ≥ 2 cm Emboles vasculaires Atteinte de la base appendiculaire Aspect d’adénocarcinoide Taille 1-2 cm avec atteinte du mésoappendice et ou marges positives
ENETS guidelines, Neuroendocrinology 2004 (actualisées en 2006)
TNE appendiculaires
suivi
• < 1cm: Aucun
• 2 cm: Scanographie abdomino-pelvienne, CgA, 5HIAAu avant colectomie puis / 6 mois
Octréoscan® (fréquence?)
• Entre 1 et 2 cm:
Suivi à discuter en fonction de la présence ou non de critères de mauvais pronostic
TNE rectaux
• 1-2% des tumeurs rectales 1
• Age 60 ans 1
• Asymptomatiques 50%, découvertes fortuitement lors d’une endoscopie2
• Symptômes digestifs (non spécifiques): rectorragies2
• La taille est corrélée au risque métastases, gg et hépatiques3: – <1cm: moins de <3%5 et 1,7%4
– 1-2 cm: 10-15%5,6 et 15%4
– > 2cm: 60-80%5,6 et 50%4
1. Modlin I et al. Cancer 1997;79: 813–29. 2. Jetmore A et al. Dis Colon Rectum 1992;35:717–25. 3. Landry CS et al. Surgery. 2008;144:460–6. 4. Yoo SN et al. Int J Colorectal Dis. 2010;25:1087–92. 5. Caplin et al. Neuroendocrinology. 2012;95:88–97. 6. Anthony LB et al. Pancreas. 2010;39:767–74.
TNE rectaux pronostic
M. Caplin, Handbook of Neuroendocrine Tumours, 2006
Survie à 5 ans
Diamètre < 1 cm 100%
Métastase ganglionnaire 47%
Métastase à distance 18%
Exérèse endoscopique ou chirurgie?
TNE rectale < 1 cm Traitement endoscopique
Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology (2013) 37, 275—282 c i r e s p . 2 0 1 4 ; 9 2 ( 9 ) : 5 7 9 – 5 8 8
immunohistochemistry for synaptophysin.
• Taille 2 cm (risque de métastases ganglionnaires ):
Résection chirurgicale (antérieure ou abdominopérinéale) avec exérèse du mésorectum (EMR)
• Entre 1 et 2 cm: risque de métastases ganglionnaires entre 10 et 15%
Résection chirurgicale avec EMR si
- Tumeur ulcérée ou déprimée
- Envahissement musculeuse et/ou adénopathie en EE
- Peu différenciée ou Mib1 élevé (10%?)
TNE rectale > 1 cm
ENETS guidelines, Neuroendocrinology 2004 (actualisées en 2006, M Caplin, Handbook of Neuroendocrine Tumours, 2006 Thésaurus Cancérologie SNFGE
Yoo SN et al. Int J Colorectal Dis. 2010;25:1087–92.
TNE rectaux
suivi
• < 1cm: Aucun (sauf si facteurs de mauvais pc
• 2 cm: Scanographie abdomino-pelvienne, EE,
IRM pelvienne, NSE > CgA en pré-
opératoire puis / 6 mois,
Octréoscan® (fréquence?)
• Entre 1 et 2 cm:
Suivi à discuter en fonction de la
présence ou non de critères de
mauvais pronostic
ENETS guidelines, Neuroendocrinology 2004 (actualisées en 2006) Thésaurus cancérologie SNFGE, 2007
TNE du grêle
• Découvertes lors d’un épisode occlusif (mésentérite rétractile) > syndrome carcinoïde > découverte fortuite
- sur une scanographie abdominale (syndrome occlusif): lésion arrondie hypervasculaire de la paroi ou du mésentère
- lors de la laparotomie
ENETS guidelines, Neuroendocrinology 2004 (actualisées en 2006, M Caplin, Handbook of Neuroendocrine Tumours, 2006
TNE du grêle
• Siège: iléon terminal, proche de la valvule
• Souvent < 1 cm, multiples (30%)
• Taille ne prédit pas le potentiel malin++ métastases même si taille <2 cm1
• Métastases hépatiques fréquentes
• Biologie: 5HIAA urinaires et Cg A 80%
ENETS guidelines, Neuroendocrinology 2004 (actualisées en 2006,
M Caplin, Handbook of Neuroendocrine Tumours, 2006
Shebani KO
TNE du grêle pronostic
Modlin IM et al. Cancer 1997; 79: 813-829
ENETS guidelines, Neuroendocrinology 2004 (actualisées en 2006)
Survie à 5 ans
Métastase ganglionnaire 65%
Métastase à distance 36%
TNE du grêle
traitement
• Résection segmentaire de l’intestin grêle y compris si métastases non résécables (prévention des syndromes occlusifs) (1)
– avec exploration de la cavité abdominale, palpation de l’intestin grêle
– +/- entéroscopie per-opératoire si possible
– +/- cholécystectomie
– +/- résection des métastases hépatiques (1 ou 2 temps)
(1) ENETS guidelines, Neuroendocrinology 2004 (actualisées en 2006)
TNE du grêle
suivi
• Examens en pré-opératoire si possible puis / 6 mois:
- Scanographie abdomino-pelvienne
- CgA,
- 5HIAAu,
- Octréoscan® (Se 80-90%): fréquence ?
• Coloscopie de dépistage ( 10- 15% de cancers coliques synchrones)
ENETS guidelines, Neuroendocrinology 2004 (actualisées en 2006,
M Caplin, Handbook of Neuroendocrine Tumours, 2006
Conclusion
• Moins de 10% des TNE sont symptomatiques est la plupart sont diagnostiquées fortuitement
• La chromogranine A est un bon moyen de dépistage des TNE à condition qu’on fasse attention aux conditions qui modifient le taux
• Le dosage des 5 HIAA urinaires n’est indiqué que les TNE intestinales • Faire la différence entre une TNE de type 1 et 3 gastrique qui nécessitent
une prise en charge complètement différente • Avant toute prise en charge d’une tumeur endocrine, il faut disposer d’un
compte-rendu anatomopathologique indiquant précisément la classification OMS 2010 et le stade TN (ENETS et UICC)
• La stratégie de prise en charge d’une tumeur endocrine métastatique ne peut s’envisager que dans le cadre de RCP spécialisée
• Créer un réseau à travers la SAHGEED pour permettre une meilleure prise en charge des TNE