BAGIAN BEDAH DIGESTIFJURNAL READINGFAKULTAS KEDOKTERAN FEBRUARI 2015UNIVERSITAS HASANUDDIN

PENCEGAHAN KEMATIAN SEL BETA PANKREAS PADA PANKREATITIS KRONIK

Oleh:Eka SeptianiC111 10 312

Pembimbing:dr. Herlina L. Dinge

Supervisor:dr. Mappincara, Sp.B-KBD

DIBAWAKAN DALAM RANGKA TUGAS KEPANITERAAN KLINIKBAGIAN BEDAH DIGESTIF FAKULTAS KEDOKTERANUNIVERSITAS HASANUDDINMAKASSAR2015

LEMBAR PENGESAHAN

Yang bertanda tangan dibawah ini menyatakan bahwa:

Nama: Eka SeptianiNIM: C111 10 312Judul Jurnal : PENCEGAHAN KEMATIAN SEL BETA PANKREAS PADA PANKREATITIS KRONIK

Telah menyelesaikan tugas Jurnal Reading dalam rangka kepaniteraan klinik pada Bagian Bedah Digestif Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin

Makassar, Februari 2015

Supervisor Pembimbing

dr. Mappincara Sp.B-KBD dr. Herlina L.Dinge

PENCEGAHAN KEMATIAN SEL BETA PANKREAS PADA PANKREATITIS KRONIK

Huansheng Dong, Katherine A. Morgan, David B. Adams, Hongjun Wang*Department of Surgery, Medical University of South Carolina, Charleston, USAEmail: *wangho@musc.eduReceived 29 August 2012; revised 30 September 2012; accepted 6 October 2012

I. ABSTRAKPankreatitis kronis paling tepat digambarkan sebagai inflamasi terus menerus akibat kerusakan pada parenkim pankreas, ditandai dengan kerusakan ireversibel pada jaringan eksokrin, fibrosis, dan pada stadium akhir, merusak sel endokrin. terapi pada pasien pankreatitis kronis hanya fokus pada cara meredakan nyeri dengan obat-obatan dan minimal invasive endoskopik, serta manajemen bedah dengan reseksi pada parenkim yang sakit dan drainase saluran yang obstruksi. Terapi radikal pada pancreatitis kronik sudah berhasil dengan jumlah pancreatomy dan islet autotransplantation (TP-IAT) yang dapat mencegah maladaptive terhadap jalur nyeri yang sukar di control,dan juga menghindari diabetes pancreatogenic pada pasien yang dipilih.Hilangnya sel islet pancreas terjadi pada sekitar 30% - 50% pasien selama perkembangan pankreatitis kronis ketika fibrosis berkembang ke stadium akhir penyakit.Sebelum induksi apoptosis selyang disebabkan oleh stres sel pulau di isolasi dan transplantasi untuk mempertahankan kelangsungan hidup dan fungsi setelah TP-IAT.Mekanisme molekuler yang menyebabkandisfungsi sel pada pankreatitis kronis secara garis besar.Dalam ulasan ini, kami merangkum factor yang mungkin akan menyebabkan apoptosis selselama Perkembangan penyakit dan setelah TP-IAT dan mendiskusikan materi pendekatan intervensi esensial yang dapat mencegah kematian sel pulau selama proses pancreatitis kronik.Informasi tersebut penting untuk pengembangan protokol terapi yang dapat mempertahankan kelangsungan hidup dan fungsi selpada pasien dengan pankreatitis kronis.

Kata kunci : Pankreatitis kronis;Pulau kecil Autotransplantation;Sel beta Apoptosis;Pelindung GenI. PendahuluanPankreatitis kronik ditandai oleh adanya peradangan yang lama pada pankreas dengan sifat nyeri nyeri yang progresif, fibrosis dan hilangnya fungsi eksokrin dan endokrin.Sekitar 15.000 orang Amerika didiagnosis dengan pancreatitis kronis setiap tahun.Patofisiologi pancreatitis kronis didominasi oleh kematian sel asinus dan hilangnya fungsi kelenjar eksokrin pankreas.Insufisiensi endokrin dapat menyebabkan terjadinya penyakit diabetes 3c dikemudian hari.Pilihan terapi yang saat ini digunakan pada pasien pankreatitis kronis terfokus untuk menghilangkan rasa nyeri dengan obat-obatan dan berbagai prosedur endoskopik minimal invasif serta terapi bedah dengan reseksi parenkim yang sakit dan drainase obstruksi saluran . Pengobatan radikal pada pankreatitis kronis telah sukses dengan jumlah pancreatectomy dan autotransplantation pulau (TP-IAT) yang dapat mencegah jalur nyeri maladaptive dan juga menghindari diabetes pancreatogenic pada beberapa pasien. Meskipun patogenesis dan sifat biologis pankreatitis kronis telah banyak diteliti, mekanisme apoptosis dan proliferasi endokrin misalnya (asinus) dan endokrin ( insulin-sekresi sel B) dibawah kondisi pancreatitis kronik sangat buruk. Sebelum induksi Apoptosis pada sel asinar yang diamati pada pasien pancreatitis kronik, dengan sel B yang ditemukan kurang rentan dibanding sel asinar stadium awal pada pancreatitis kronik. Namun kematian sel B dengan inflamasi lama berpengaruh pada sekresi insulin perkembangan terakhir penyakit. Diabetes terjadi pada 30%-50% pasien dengan pancreatitis kronik yang lama. Pada stadium lanjut pancreatitis kronik, terjadi reduksi sel pulau yang berefek buruk terhadap disfungsi sell B yang terpapar lama terhadap inflamasi cytokine, stress oksidatif, dan disfungsi genetic. Selain itu, non-imun terkait stress yang dihadapi selama pulau terisolasi dan transplantasi juga menghasilkan sebagian besar pulau mengalami apoptosis setelah TP_IAT yang menybabkan menurunnya fungsi sel B. Dalam ulasan ini, kami merangkum mekanisme molekuler disfungsi sel B selama proses yang mengarah ke pankreatitis kronis dan setelah TP-IAT dan mendiskusikan terapi interkonvensional yang dapat meningkatkan kelangsungan hidup dan fungsi sel B. Memahami mekanisme tersebut tidak hanya lebih memahami mekanisme patologi yang menyebabkan kematian sel B pada pancreatitis kronik, tetapi juga membantu kita mengebangkan terapi yang efisien untuk protocol pengobatan pada penyakit ini.

II. Mekanisme kematian sel B selama perkembangan pancreatitis kronikInflamasi lama pada pasien dengan pancreatitis kronik akibat kegagalan fungsi sel B dan sebanyak 30 %- 50 % dari pasien ini berkembang menjadi diabetes yang berbeda dengan diabetes mellitus tipe 1 dan 2. Diabetes yang diasosiasikan dengan pancreatitis kronik disebut juga diabetes tipe 3c. diabetes tipe C ini disebabkan oleh kematian sel B dan umumnya tidak didiagnosis pada stadium awal pancreatitis kronik, tetapi memanifestasikan dirinya pada stadium lanjut pada penyakit yang terlepas dari etiologi pancreatitis kronik. Pada stadium awal pancreatitis kronik , kerusakan pada pancreas sangat spesifik terhadap kompartemen eksokrin dan berefek terhadap endokrin yang mengurangi perkembangan pulau-pulau endokrin. Sebagai contoh, fas (CD95)/ fas ligand (CD95L) dimediasi oleh kerusakan islet sel oleh CD95L menyebabkan sitotoksik T cell merupakan mekanisme penting pada terjadinya diabetes mellitus tipe 1, tetapi tidak terjadi pada beberapa pasien pancreatitis kronik. Sel eksokrin menekan CD95, dan shes their dead binding to the death ligand(CD95L) pada infiltrasi limfosit T diresentasikan oleh IFN-y, dimana pulau sel menjaga dirinya dari tekanan CD95L dan sebaliknya CD95. Dengan demikian, infiltrasi sel-sel T lazim dalam sel asinar tapi jarang dalam pulau pancreas dengan pankreatitis kronis. Selain itu, induksi kuat oleh TNF terkait apoptosis inducing ligand (TRAIL) reseptor 1 dan 2 (TRAIL-R1dan R2) yang diamati pada sel-sel eksokrin, sementara sel-sel islet hanya menekan TRAIL-R4 . TRAIL dilepaskan secara lokal oleh pengaktifan sel stellata pancreas mengikat khususnya TRAIL-R1 danR2, tetapi tidak pada TRAIL-4R, dan selektif lead terhadap kematian eksokrin. Selain itu, sel-sel islet memiliki kemampuan untuk mempertahankan hidup immune-privileged dengan mengaktifkan program anti-apoptosis melalui NF-kB.Dalam proses penyakit, inflamasi kronik dapat menyebabkan kematian dan disfungsi sel B. inflamasi ronik disebabkan oleh meningkatnya tekanan dan sekresi sitokin oleh kedua magrofag dan limfosit T yang ditandai dengan fibrosis yang pada akhirnya menyebabkan diabetes klinik. Perubahan kondisi internal jaringan pancreas pada pancreatitis kronik yang timbul dari inflamasi kronik dan pelepasan citokin ( misalnya IFN-y , TNF-a) menyebabkan mekanisme crosstalk selular dan sinyal gila. Dan terjadi perubahan fungsi sel. Perubahan kualitatif dan kuantitatif pada sitokin jalur sinyal menentukan nasibseluntuk hidup dan berkembang biak mencegah apoptosis. Apoptosis sel kemungkinan disebabkan oleh tekanan sitokin, stres oksidatif, dan mengurangi ekspresi gen tertentu di pankreas.Apoptosis sel,ketika itu terjadi, itu dianggap berasal dari proses inisiasi yang diprakarsai oleh CD8 + T atau sel CD4 + T cell tergantung pada Fas / FasL sebagai sitokin (misalnya, IFN-dan TNF).Rupanya, Peristiwa seluler dan molekuler yang mengarah pada kematian sel B merupakan respon adaptif pulau yang normal terhadap lingkungan berbahaya yang disebabkan oleh proinflamasi sitokin.III. Kematian sel B setelah TP-IATTP-IAT mulai meningkat dan digunakan sebagai pilihan terapi untuk menghilangkan nyeri, dan juga digunakan sebagai pencegahan diabetes pencreatogenic pada pancreatitis kronik . diantara semua pilihan terapi, TP-IAT dianggap aman dan efektif untuk pasien pancreatitis kronik dan berpotensi untuk menghilangkan nyeri pancreas tanpa mengganggu fungsi endokrin pancreas. Transplantasi pulau ke hati melalui vena porta telah meningkatkan fungsi pancreas. Namun, meskipun TP-IAT dapat meningkatkan kualitas hidup dan menurunkan kebutuhan narkotika, lebih dari60% pasien memerlukan pengobatan insulin jangka panjang. Terkait stres non-imun yang dihadapi selama pulau diisolasi dan ditransplantasi, hal ini menyebabkan banyaknya jumlah pulau yang mengalami apoptosis setelah transplantasi, dan sebanyak 50% - 60% dari sel pulau yang apoptosis terjadi pada 2 - 3 hari pasca transplantasi bahkan dalam kondisi yang optimal. Kematian pulau pancreas mungkin karena transplantasi terkait stres yang meliputi hipoksia, kekurangan gizi, reaksispesies oksigen, sitokin pro-inflamasi yang diinduksi selama panen, isolasi, dan implantasi dari sel pulau.

IV. Cara untuk melindungi sel B dari Apoptosis pada pancreatitis kronik.

Untuk mencegah peradangan kronis pada pasien pancreatitis kronik, mengubah lingkungan dimana pulau berada dapat membantu menghilangkan stres dan meningkatkan survival dan fungsi pulau.Misalnya, strategi seperti modifikasi diet, hipoglikemik oral dan eksogen insulin dapat membantu meringankan stres sel,dan dengan demikian memelihara fungsi pulau Telah dikatakan bahwa pasien dengan pankreatitis kronis harus dipertimbangkan untuk menjalani TP-IAT sebelum terjadinya kerusakan sel pulau yang luas. Kualitas dan kuantitas pulau pasien menentukanfungsi sel setelah transplantasi. Syarat Insulin yang baik diketahui menjadi terkait dengan rendah hasil sel pulau setelah transplantasi. Rendahnya hasil sel pulau sering terjadi pada pasien dengan pancreatitis kronik lama, akibat inflamasi dan fibrosis yang menyebabkan gagalnya endokrin pancreas dari waktu ke waktu. Pada tahap awal pancreatitis kronik, bentuk dan fungsi pulau /-cell tetap utuh dan pasien biasanya tidak menderita diabetes Sebaliknya, jumlah pulau sel terbukti secara signifikan mengurangi respon terhadap tahap penyakit sebelum timbulnya diabetes, baik jaringan eksokrin maupun endokrin dapat menyebabkan kerusakan yang lebih besar terhadap pasien pankreatitis kronis dibandingkan pasien dengan penyakit minimal pada ductus pankreas dan pasien dengan nondilatasi pankreatitis kronis .Dengan demikian, transplantasi pulau pancreas pada stadium awal pankreatitis kronis dapat memaksimalkan fungsi endokrin dari pulau pancreas.

V. Upaya yang dapat meningkatkan fungsi sel pulau pancreas selama TP-IAT

Strategi yang memungkinkanresistensi selterhadap stres selama tindakan TP-IAT akan mencegahapoptosis sel,sehingga meningkatkan aplikasi klinik terhadap transplantasi sel pulau. Meningkatnya upaya yang saat ini sedang dieksplorasi untuk meningkatkan kelangsungan hidup pulau sel setelah transplatasi membuktikan kelangsungan hidup setelah transplantasi islet termasuk induksi pelindung ekspresi genex vivodi pulau selama proses transplantasi, dengan mengisolasi sel pulau menggunakan teknik enkapsulasi, transplantasi sel pulau ke yang lebih baik situs yang mempromosikan kelangsungan hidup, dan sebagainya(Gambar1).Ekspresi induksi gen pelindung telah ditunjukkan mampu melindungi sel-sel islet dari stres yang disebabkan oleh apoptosis.Sebuah gen pelindung adalah gen yang diregulasi dan direspon terhadap stres melalui dekade sinyal tertentu dan regulasi faktor transkripsi bahwa ketika diinduksi berpartisipasi dalam mempromosikan kelangsungan hidup sel.Banyak perlindungan gen tive termasuk heme oxygenase (HO-1), A20,Limfoma sel-B 2 (Bcl-2), Bcl-x, heat shock protein,reduktase biliverdin (BVR), dan enzim antioksidan telah ditemukan untuk diekspresikan dalam sel pulau pankreas induksi mereka mengarah ke perlindungan terhadap apoptosis dan luka lain sementara ketidak hadiran enzim mengarah ke tinggi Menanggapi menekankan.Kebanyakan gen pelindung mengerahkan perlindungan mereka melalui properti anti-inflamasi dan pencegahan apoptosis sel Islet enkapsulasi dengan bahan biokompatibel terbukti berfungsi sebagai pendekatan immunoisolation untuk memfasilitasi kelangsungan hidup syngeneic, alogenik dan xenoge-pulau NEIC selama beberapa dekade.Islet enkapsulasi dapat mengerahkan baik "isolasi" dan "modulasi" efek oleh physi-Cally mengisolasi sel pulau dari molekul pelengkap, IgG dan sel kekebalan sementara memberikan cytoprotective molekul lokal ke pulau untuk melindungi mereka dari sel pulau stress yang apoptosis.Pulau dari pankreatitis kronis pasien sangat rapuh akibat jangka panjang inflamasi di pankreas.Oleh karena itu lapisan pulau dengan nanopartikel menyerupai molekul pelindung mungkin juga memelihara fungsi mereka setelah pulau autotransplantation.Kemajuan yang signifikan telah dibuat dalam mengembangkan bahan yang cocok dengan biokompatibilitas terpercaya, dan stabilitas kimia, dan diperlukan selektif untuk sel enkapsulasi.Islet enkapsulasi dengan mikrokapsul mencegah mereka dari apoptosis.Memodifikasi permukaan pulau dengan bahan kimia bioreactive praventilasi darah dimediasi respon inflamasi dan kelangsungan hidup berkepanjangan pulau allograft.Pulau Coating dengan poli disetujui FDA (laktida-co-glycolide) (PLGA)nanopartikel meningkatkan fungsi pulau [57,58].PLGA memiliki dikembangkan selama bertahun-tahun dan disetujui oleh FDA untuk pengiriman obat berdasarkan biodegradabilitas, obat biokompatibilitas, kinetika biodegradasi yang sesuai dan sifat mekanik dan kemudahan pengolahan [59-61].Memasukkan obat ke nanopartikel dimana obat hanya aktif di daerah sasaran tubuh, seperti lokal untuk pulau, dapat menghindari toksisitas dan efek samping saat administrasi yang ditemui secara sistemik.Selain itu, transplantasi pulau ke situs lain kurang stres dapat meningkatkan kelangsungan hidup mereka.Saat ini pulau yang ditransplantasikan ke dalam hati pasien melalui vena portal infusision.Namun, hati bukanlah situs yang ideal untuk pulau sur-vival setelah transplantasi karena instan darah-obat-reaksi inflamasi diciptakan (IBMIR), hipoksia dan inflamasi pelepasan sitokin oleh jaringan sekitarnya di-diproduksi oleh kapiler oklusi di microvasculer- hati.Selain pulau ditanamkan dalam hati adalah terkena stres mekanik non-pribumi dan eksposur racun disaring melalui hati yang lebih lanjut menghambat kelangsungan hidup pulau dan fungsi.menjanjikan lainnya situs alternative saat ini sedang dieksplorasi termasuk subkutaneus, situs intramuskular, omentum, dan sumsum tulang Kesimpulannya, pekerjaan saat ini telah menunjukkan apoptosis selpada pasien dengan pankreatitis kronis akibat inflamasi dan sitokin inflamasi.Temuan ini berfungsi untuk menjelaskan onset akhir diabetes pada pasien dengan lama pankreatitis kronis.Ketika sel pulau ditanam dipasien dengan pankreatitis kronis autologously trans ditanam, stres pulau tambahan menyebabkan hilangnyasel melalui apoptosis.Strategi yang dapat mencegah kematian sel selama proses ini dapat bermanfaat bagi pasien denganpankreatitis kronis dan mungkin lebih penting dalam pemahaman baru diabetes dari berbagai etiologi.

VI. UCAPAN TERIMA KASIHPenelitian ini didukung oleh Carolina Selatan Clinical &Translational Research (SCTR) Institute, dengan pusat akademik di Medical University of South Carolina CTSA, NIH / NCRR Hibah-angka ber UL1RR029882 dan JDRF memberikan 5-2012-149 (untuk HW danDA).

VII. DAFTAR PUSTAKA

Talukdar, R., Saikia, N., Singal, D.K. and Tandon, R. (2006) Chronic pancreatitis: Evolving paradigms. Pan- creatology, 6, 440-449. doi:10.1159/000094561

Dixon, E., Graham, J.S., Sutherland, F. and Mitchell, P.C. (2004) Splenic injury following endoscopic retrograde cholangiopancreatography: A case report and review of the literature. Journal of the Society of Laparoendoscopic Surgeons, 8, 275-277.

Manciu, N., Beebe, D.S., Tran, P., Gruessner, R., Suther-land, D.E. and Belani, K.G. (1999) Total pancreatectomy with islet cell autotransplantation: Anesthetic implica-tions. Journal of Clinical Anesthesia, 11, 576-582. doi:10.1016/S0952-8180(99)00100-2

Dixon, J., DeLegge, M., Morgan, K.A. and Adams, D.B. (2008) Impact of total pancreatectomy with islet cell transplant on chronic pancreatitis management at a dis-ease-based center. The American Surgeon, 74, 735-738.

Wahoff, D.C., Papalois, B.E., Najarian, J.S., et al. (1995) Autologous islet transplantation to prevent diabetes after pancreatic resection. Annals of Surgery, 222, 562-575.

Bhanot, U.K. and Moller, P. (2009) Mechanisms of par-enchymal injury and signaling pathways in ectatic ducts of chronic pancreatitis: Implications for pancreatic car-cinogenesis. Laboratory Investigation, 89, 489-497. doi:10.1038/labinvest.2009.19

Schrader, H., et al. (2009) Reduced pancreatic volume and beta-cell area in patients with chronic pancreatitis. Gastroenterology, 136, 513-522. doi:10.1053/j.gastro.2008.10.083

Mitchell, R.M., Byrne, M.F. and Baillie, J. (2003) Pan-creatitis. Lancet, 361, 1447-1455. doi:10.1016/S0140-6736(03)13139-X

Mitnala, S., Pondugala, P.K., et al. (2010) Reduced ex-pression of PDX-1 is associated with decreased beta cell function in chronic pancreatitis. Pancreas, 39, 856-862. doi:10.1097/MPA.0b013e3181d6bc69

Davalli, A.M., Scaglia, L., Zangen, D.H., et al. (1996) Vulnerability of islets in the immediate posttransplanta-tion period. Dynamic changes in structure and function, Diabetes, 45, 1161-1167. doi:10.2337/diabetes.45.9.1161

Cui, Y. and Andersen, D.K. (2011) Pancreatogenic dia-betes: Special considerations for management. Pancrea-tology: Official Journal of the International Association of Pancreatology, 11, 279-294. doi:10.1159/000329188

Lankisch, P.G. (2001) Natural course of chronic pan-creatitis. Pancreatology: Official Journal of the Interna-tional Association of Pancreatology, 1, 3-14. doi:10.1159/000055786

Bateman, A.C., Turner, S.M., et al. (2002) Apoptosis and proliferation of acinar and islet cells in chronic pancreati-tis: Evidence for differential cell loss mediating preserva-tion of islet function. Gut, 50, 542-548. doi:10.1136/gut.50.4.542

Hasel, C., Rau, B., et al. (2001) Differential and mutually exclusive expression of CD95 and CD95 ligand in epithe-lia of normal pancreas and chronic pancreatitis. Journal of Technical Methods and Pathology, 81, 317-326.

Hasel, C., Durr, S., et al. (2003) In chronic pancreatitis, widespread emergence of TRAIL receptors in epithelia coincides with neoexpression of TRAIL by pancreatic stellate cells of early fibrotic areas. Journal of Technical Methods and Pathology, 83, 825-836.

Lamhamedi-Cherradi, S.E., Zheng, S., Tisch, R.M. and Chen, Y.H. (2003) Critical roles of tumor necrosis fac-tor-related apoptosis-inducing ligand in type 1 diabetes. Diabetes, 52, 2274-2278. doi:10.2337/diabetes.52.9.2274

Bhanot, U.K. and Moller, P. (2009) Mechanisms of par-enchymal injury and signaling pathways in ectatic ducts of chronic pancreatitis: Implications for pancreatic car-cinogenesis. Journal of Technical Methods and Patho- logy, 89, 489-497.

Degli-Esposti, M.A., Dougall, W.C., et al. (1997) The novel receptor TRAIL-R4 induces NF-kappaB and pro-tects against TRAIL-mediated apoptosis, yet retains an incomplete death domain. Immunity, 7, 813-820. doi:10.1016/S1074-7613(00)80399-4

Chen, X., Ji, B., Han, B., Ernst, S.A., Simeone, D. and Logsdon, C.D. (2002) NF-kappaB activation in pancreas induces pancreatic and systemic inflammatory response. Gastroenterology, 122, 448-457. doi:10.1053/gast.2002.31060

Butler, A.E., Janson, J., et al. (2003) Beta-cell deficit and increased beta-cell apoptosis in humans with type 2 dia-betes. Diabetes, 52, 102-110. doi:10.2337/diabetes.52.1.102

Donath, M.Y., Storling, J., et al. (2008) Cytokines and beta-cell biology: From concept to clinical translation. Endocrine Reviews, 29, 334-350. doi:10.1210/er.2007-0033

Tandon, R.K. and Garg, P.K. (2011) Oxidative stress in chronic pancreatitis: Pathophysiological relevance and management. Antioxidants & Redox Signaling, 15, 2757- 2766. doi:10.1089/ars.2011.4115

Pavan Kumar, P., Radhika, G., et al. (2012) Interferon gamma and glycemic status in diabetes associated with chronic pancreatitis. Pancreatology, 12, 65-70.

Mitnala, S., Pondugala, P.K., et al. (2010) Reduced ex-pression of PDX-1 is associated with decreased beta cell function in chronic pancreatitis. Pancreas, 39, 856-862. doi:10.1097/MPA.0b013e3181d6bc69

Blondet, J.J., Carlson, A.M., et al. (2007) The role of total pancreatectomy and islet autotransplantation for chronic pancreatitis. The Surgical clinics of North Ame- rica, 87, 1477-1501. doi:10.1016/j.suc.2007.08.014

Argo, J.L., Contreras, J.L., Wesley, M.M. and Christein, J.D. (2008) Pancreatic resection with islet cell autotrans-plant for the treatment of severe chronic pancreatitis. The American Surgeon, 74, 530-536.

Nath, D.S., Kellogg, T.A. and Sutherland, D.E. (2004) Total pancreatectomy with intraportal auto-islet trans-plantation using a temporarily exteriorized omental vein. Journal of the American College of Surgeons, 199, 994- 995. doi:10.1016/j.jamcollsurg.2004.07.033

Bellin, M.D. and Sutherland, D.E. (2010) Pediatric islet autotransplantation: Indication, technique, and outcome. Current Diabetes Reports, 10, 326-331. doi:10.1007/s11892-010-0140-4 Kobayashi, T., Manivel, J.C., et al. (2011) Correlation of histopathology, islet yield, and islet graft function after islet autotransplantation in chronic pancreatitis. Pancreas, 40, 193-199. doi:10.1097/MPA.0b013e3181fa4916

Farney, A.C., Najarian, J.S., et al. (1991) Autotransplan-tation of dispersed pancreatic islet tissue combined with total or near-total pancreatectomy for treatment of chro- nic pancreatitis. Surgery, 110, 427-437. Robertson, R.P., Lanz, K.J., et al. (2001) Prevention of diabetes for up to 13 years by autoislet transplantation after pancreatectomy for chronic pancreatitis. Diabetes, 50, 47-50. doi:10.2337/diabetes.50.1.47

Biarnes, M., Montolio, M., et al. (2002) Beta-cell death and mass in syngeneically transplanted islets exposed to short- and long-term hyperglycemia. Diabetes, 51, 66-72. doi:10.2337/diabetes.51.1.66

Ahn, Y.B., Xu, G., et al. (2007) Changes in gene expres-sion in beta cells after islet isolation and transplantation using laser-capture microdissection. Diabetologia, 50, 334-342. doi:10.1007/s00125-006-0536-5

Davalli, A.M., Scaglia, L., et al. (1995) Early changes in syngeneic islet grafts: effect of recipients metabolic con-trol on graft outcome. Transplantation Proceedings, 27, 3238-3239.

Bhardwaj, P., Thareja, S., et al. (2004) Micronutrient antioxidant intake in patients with chronic pancreatitis, Tropical gastroenterology. Journal of the Digestive Dis-eases Foundation, 25, 69-72.

Hsu, J.T., Yeh, C.N., et al. (2005) Outcome of pancreati-coduodenectomy for chronic pancreatitis. Journal of the Formosan Medical Association, 104, 811-815.

Ong, S.L., Gravante, G., et al. (2009) Total pancreatec-tomy with islet autotransplantation: an overview. Journal of the International Hepato Pancreato Biliary Associa-tion, 11, 613-621. doi:10.1111/j.1477-2574.2009.00113.x

Howes, N., Lerch, M.M., et al. (2004) Clinical and ge-netic characteristics of hereditary pancreatitis in Europe. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2, 252-261. doi:10.1016/S1542-3565(04)00013-8

Ammann, R.W. (2006) Diagnosis and management of chronic pancreatitis: Current knowledge. Swiss Medical Weekly, 136, 166-174.

De Cock, H.E., Forman, M.A., et al. (2007) Prevalence and histopathologic characteristics of pancreatitis in cats. Veterinary Pathology, 44, 39-49. doi:10.1354/vp.44-1-39

Wang, H., Ferran, C., et al. (2011) Induction of protective genes leads to islet survival and function. Journal of Transplantation, 2011, 141898. doi:10.1155/2011/141898

Wang, H., Wu, H., et al. (2012) Activation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma prolongs islet al-lograft survival, cell transplantation. Cell Transplant, 21, 2111-2118.

Emamaullee, J.A. and Shapiro, A.M. (2006) Interven-tional strategies to prevent beta-cell apoptosis in islet transplantation. Diabetes, 55, 1907-1914. doi:10.2337/db05-1254 Grey, S.T., Arvelo, M.B., et al. (1999) A20 inhibits cyto-kine-induced apoptosis and nuclear factor kappaB-de- pendent gene activation in islets. The Journal of Experi-mental Medicine, 190, 1135-1146. doi:10.1084/jem.190.8.1135

Riachy, R., Vandewalle, B., et al. (2002) 1,2,5-dihy- droxyvitamin D3 protects RINm5F and human islet cells against cytokine-induced apoptosis: Implication of the antiapoptotic protein A20. Endocrinology, 143, 4809- 4819. doi:10.1210/en.2002-220449

Christoffersson, G., Carlsson, P.O. and Phillipson, M. (2011) Intramuscular islet transplantation promotes re-stored islet vascularity. Islets, 3, 69-71. doi:10.4161/isl.3.2.14997

Basta, G. and Calafiore, R. (2011) Immunoisolation of pancreatic islet grafts with no recipients immunosup-pression: Actual and future perspectives. Current Diabe-tes Reports, 11, 384-391. doi:10.1007/s11892-011-0219-6

Fort, A., Fort, N., et al. (2008) Biohybrid devices and encapsulation technologies for engineering a bioartificial pancreas. Cell Transplantation, 17, 997-1003. doi:10.3727/096368908786991498

Giraldo, J.A., Weaver, J.D. and Stabler, C.L. (2010) Tis-sue engineering approaches to enhancing clinical islet transplantation through tissue engineering strategies. Journal of Diabetes Science and Technology, 4, 1238- 1247.

Trivedi, N., Keegan, M., et al. (2001) Islets in alginate macrobeads reverse diabetes despite minimal acute insu-lin secretory responses. Transplantation, 71, 203-211. doi:10.1097/00007890-200101270-00006

van Schilfgaarde, R. and de Vos, P. (1999) Factors influencing the properties and performance of microcapsules for immunoprotection of pancreatic islets. Journal of Molecular Medicine, 77, 199-205. doi:10.1007/s001090050336

Sandberg, J.O., Olsson, N., et al. (1995) Immunosuppres-sion, macroencapsulation and ultraviolet-B irradiation as immunoprotection in porcine pancreatic islet xenotrans-plantation. Pharmacology & Toxicology, 76, 400-405. doi:10.1111/j.1600-0773.1995.tb00169.x

Pollok, J.M., Ibarra, C., et al. (1998) Immuno-isolation of xenogenic islands of Langerhans in a tissue engineered autologous cartilage capsule. Zentralblatt fur Chirurgie, 123, 830-833.

Qi, M., Gu, Y., et al. (2004) PVA hydrogel sheet macro-encapsulation for the bioartificial pancreas. Biomaterials, 25, 5885-5892. doi:10.1016/j.biomaterials.2004.01.050

Teramura, Y. and Iwata, H. (2008) Islets surface modifi-cation prevents blood-mediated inflammatory responses. Bioconjugate Chemistry, 19, 1389-1395. doi:10.1021/bc800064t

Lee, D.Y., Park, S.J., et al. (2007) Highly poly(ethylene) glycolylated islets improve long-term islet allograft sur-vival without immunosuppressive medication. Tissue En-gineering, 13, 2133-2141. doi:10.1089/ten.2006.0009 Basarkar, A. and Singh, J. Poly (2009) (lactide-co-gly- colide)-polymethacrylate nanoparticles for intramuscular delivery of plasmid encoding interleukin-10 to prevent autoimmune diabetes in mice. Pharmaceutical Research, 26, 72-81.

Mao, G.H., Chen, G.A., et al. (2009) The reversal of hyperglycaemia in diabetic mice using PLGA scaffolds seeded with islet-like cells derived from human embry-onic stem cells. Biomaterials, 30, 1706-1714. doi:10.1016/j.biomaterials.2008.12.030

Jain, R., Shah, N.H., et al. (1998) Controlled drug deli- very by biodegradable poly(ester) devices: Different pre- parative approaches. Drug Development and Industrial Pharmacy, 24, 703-727. doi:10.3109/03639049809082719

Jain, R.A. (2000) The manufacturing techniques of vari-ous drug loaded biodegradable poly(lactide-co-glycolide) (PLGA) devices. Biomaterials, 21, 2475-2490. doi:10.1016/S0142-9612(00)00115-0

Lu, J.M., Wang, X., et al. (2009) Current advances in research and clinical applications of PLGA-based nano- technology. Expert Review of Molecular Diagnostics, 9, 325-341. doi:10.1586/erm.09.15

Athanasiou, K.A., Niederauer, G.G. and Agrawal, C.M. (1996) Sterilization, toxicity, biocompatibility and clini-cal applications of polylactic acid/polyglycolic acid co-polymers. Biomaterials, 17, 93-102. doi:10.1016/0142-9612(96)85754-1

Yin, D., Ding, J.W., et al. (2006) Liver ischemia contri- butes to early islet failure following intraportal transplant- tation: Benefits of liver ischemic-preconditioning. Ameri- can Journal of Transplantation, 6, 60-68. doi:10.1111/j.1600-6143.2005.01157.x

Wilson, J.T. and Chaikof, E.L. (2008) Thrombosis and inflammation in intraportal islet transplantation: A review of pathophysiology and emerging therapeutics. Journal of Diabetes Science and Technology, 2, 746-759. doi:10.1097/01.tp.0000290388.70019.6e

Cardani, R., Pileggi, A., et al. (2007) Allosensitization of islet allograft recipients. Transplantation, 84, 1413-1427.

Rickels, M.R., Kamoun, M., et al. (2007) Evidence for allograft rejection in an islet transplant recipient and ef-fect on beta-cell secretory capacity. The Journal of Cli- nical Endocrinology and Metabolism, 92, 2410-2414. doi:10.1210/jc.2007-0172

Lund, T., Korsgren, O., et al. (2010) Sustained reversal of diabetes following islet transplantation to striated muscu-lature in the rat. The Journal of Surgical Research, 160, 145-154. doi:10.1016/j.jss.2008.11.009

Salazar-Banuelos, A., Wright, J.R., et al. (2008) Pancre-atic islet transplantation into the bone marrow of the rat. American Journal of Surgery, 195, 674-678. doi:10.1016/j.amjsurg.2007.12.040 Berman, D.M., ONeil, J.J., et al. (2009) Long-term sur-vival of nonhuman primate islets implanted in an omental pouch on a biodegradable scaffold. American Journal of Transplantation, 9, 91-104. doi:10.1111/j.1600-6143.2008.02489.x

van der Windt, D.J., Echeverri, G.J., et al. (2008) The choice of anatomical site for islet transplantation. Cell Transplantation, 17, 1005-1014. doi:10.3727/096368908786991515

Pileggi, A., Molano, R.D., et al. (2006) Reversal of dia- betes by pancreatic islet transplantation into a subcuta- neous, neovascularized device. Transplantation, 81, 1318- 1324. doi:10.1097/01.tp.0000203858.41105.88