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TRATAMIENTO ORTOMOLECULAR DE LA EPILEPSIA

Dr. Ramón Verísimo PeñaE-mail: rverisimopena@gmail.com

Asunción-Paraguay

Realmente, un tratamiento específico ortomolecular para la estrategia terapéutica;

adaptados a todos los tipos de epilepsia de por sí sola, no la tenemos todavía, pero si

el apoyo ortomolecular con toda certeza que las hay. Se resumiría en la estrategia para

la formación de GABA (Acido gama amino butínico) y a través de esta y de la glicina

que son neurotransmisores inhibitorios mejorando los canales iónicos del cloro en las

neuronas centrales disminuye la excitación neuronal y por ende su actividad

bioeléctrica cerebral, sea parcial, total o centro-encefálico se inhibirá. La atención del

neurólogo cuando prescribe uno o más anticonvulsivantes, es con el objetivo de

inhibir la actividad bioeléctrica anormal, pero surgen los inconvenientes de los efectos

colaterales de los anticonvulsivantes, como veremos luego.

LAS CRISIS CONVULSIVAS SON DE LOS SIGUIENTES TIPOS:

Epilepsia: Es una afección crónica, de diferentes etiologías, caracterizada por la

repetición de las crisis, debida a la descarga eléctrica excesiva de las neuronas

cerebrales.

Convulsión: “Es toda contracción involuntaria de los músculos”. Estas contracciones

pueden ser tónicas o clónicas y tener un origen cerebral o espinal. Su origen puede ser

anóxido (convulsiones en los “sincopes”), tóxico (convulsión por metales pesados y/o

estricnina), psíquicos (convulsiones histéricas, también conocidas como crisis

conversivas), y epilépticas. Podemos, actualmente diagnosticar un síndrome

epiléptico, dependiendo de la EDAD del INICIO, TIPO o CARACTERISTICAS DE

LA CRISIS, TRAZADO DEL EEG, EEG crítico o intercrítico, CON o SIN

TRANSTORNOS NEUROLOGÍCOS y PSIQUICOS.

Pudiendo ajustar la estrategia terapéutica sin o con posibilidades de suspensión a largo

plazo de los medicamentos.

La medicación ortomolecular tendrá que ser medicada paralela a una

MONOTERAPIA, BITERAPIA O LAS PELIGROSAS POLITERAPIAS.

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¿Donde ayuda a la neurología ortomolecular?

1) Que sea una monoterapia permanente.

2) Que no presenten los EFECTOS COLATERALES DE LOS

ANTICONVULSIVANTES, SUMAMENTES INDESEABLES (como

veremos a seguir).

3) UTILIZAR POCAS DOSIS DE ANTICONVULSIVANTES CON EFECTO

DESEADO.

4) LA NO UTILIZACIÓN DE TERAPIAS CON POLIDROGAS Y DOSIS

ELEVADAS.

5) MANTENER AL PACIENTE CON TODAS SUS FACULTADES

MENTALES Y FÍSICAS SANAS.

6) MEJORA EL RENDIMIENTO INTELECTUAL (ESTUDIOS), TRABAJOS

FISICOS (EJERCICIOS FÍSICOS).

7) CONFIANZA PLENA EN SÍ MISMO.

8) CONTROLAR LAS CRISIS CONVULSIVAS Y SER COMO PERSONAS

SIN CONVULSIONES.

CLASIFICACIÓN DE LAS CRISIS: Las manifestaciones neurológicas de las crisis epilépticas son variables y dependen de las áreas comprometidas en las descargas, pueden ir desde una breve falta de atención acompañada o no de síntomas sensoriales, sensitivos o autónomicos, hasta una prolongada pérdida de la conciencia con movimientos tónicos, clónicos o tónico-clónicos generalizados.

En las crisis parciales hay evidencia clínica o EEG de inicio local. La descarga anormal generalmente parte de una porción de un hemisferio y puede extenderse a otras partes del cerebro durante una crisis. En las crisis generalizadas no hay indicio de un comienzo localizado.

1) CRISIS PARCIALES (focal, local).a) Crisis parciales simples o jacksonianas: no hay alteración de la conciencia o la orientación, ni afecta la esfera psíquica.

Con síntomas motores (contracción de un grupo muscular: dedo, mano y brazo derecho; la lesión es contralateral).

b) Crisis parciales complejas o del lóbulo temporal o epilepsia psicomotora: En general hay alteración de la conciencia o desorientación.Puede haber un aura (olor), dejá vu, ilusión sensorial (micropsia: objetos más pequeños o macropsia: objetos más grandes). Pueden presentarse automatismos: caminar sin objetivos, chasquear los labios. La persona puede cometer delitos, ejecutar piezas musicales y cuando la crisis termina tiene amnesia y pueden pasar horas hasta recuperar plenamente la conciencia. En general estas crisis se originan en

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lóbulos temporales: principalmente hipocampo y amígdala u otras partes del sistemalímbico, aunque algunas pueden tener origen parasagital o también frontal orbital.

c) Crisis parciales simples o complejas que evolucionan a generalizadas tónico clónicas.* Crisis parciales simples que evolucionan a secundarias generalizadas.* Crisis parciales complejas que evolucionan a secundarias generalizadas.* Crisis parciales simples que evolucionan parciales complejas y luego generalizadas.

2) CRISIS GENERALIZADASa) Primarias o idiopáticas* Crisis de Ausencias típicas (petit mal).* Ausencias atípicas.* Crisis mioclónicas.* Convulsiones clónicas o tónicas.* Convulsiones tónicoclónicas (gran mal).* Atónicas o akinéticas.

b) Epilepsia generalizada secundaria a lesiones: (tumores, accidentes cerebrovasculares, traumatismos).

3) CRISIS SIN CLASIFICAR

4) STATUS EPILEPTICUS: Accesos prolongados o repetitivos, puede dividirse en parcial (por ejemplo jacksoniano) o generalizado (status de ausencia o tónico clónico).

APLICACIÓN DE SUSTANCIAS QUÍMICAS: EL DESARROLLO DE FOCOS EPILEPTÓGENOS SE PUEDE REALIZAR CON LA APLICACIÓN DESUSTANCIAS QUÍMICAS EN LA SUPERFICIE DE LA CORTEZA O INYECTÁNDOLAS EN EL CEREBRO.

1) Las puntas EEG que caracterizan a la actividad epiléptica se relacionan con la producción de descargas neuronales de potenciales de acción de frecuencia anormalmente alta. Hay neurona intrínsecamente hiperexcitables (“epilépticas”) que desencadenan una actividad excesiva y presentan despolarizaciones desviadasllamadas PDS (paroxysmal despolarization shifts). Estos PDS son despolarizaciones lentas anormalmente amplias y prolongadas y generan ráfagas de potenciales de acción de alta frecuencia, la estimulación de receptores de aminoácidos excitatorios como el NMDA (N-Metil – D – Aspartato) produce también este patrón de respuestas.

2) Una consecuencia de las crisis inducidas por estímulos eléctricos, químicos o lesiones cerebrales es la producción de brotes axónicos (sprouting) en varias áreas del SNC. Este fenómeno también se observa en el cerebro humano epiléptico. Los pasos intermedios entre el estímulo de NMDA y la aparición de los brotes fue relacionado con estimulación de genes (c-fos, c-jun), su expresión favorecería la formación defactor de crecimiento neural (Nerve Groth Factor), que actuando sobre sus propios

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receptores favorecería la aparición de los brotes axónicos. Los fármacos anticonvulsivantes que bloquean la inducción del c-fos y el kindling también bloquean el “sprouting”.

3) Se cree que se ponen en marcha varios mecanismos homeostáticos para contrarrestar la hiperexcitabilidad y que probablemente se relacionen con el RNAm de distintos péptidos que tras una serie de pasos transcripcionales podrían ocasionar un aumento de la transmisión inhibitoria (gabaérgica) o una disminución de laexcitatoria (glutamatérgica). Parecería que existe una disminución de glutamato en el foco epileptógeno y un aumento en los alrededores del foco. En cambio los niveles de GABA estarían inalterados.

MECANISMOS DE ACCIÓN.LA ACTIVIDAD EPILÉPTICA ES PRODUCIDA, COMO VIMOS, POR UNA HIPERSINCRONÍA EXCESIVA NEURONAL, QUE PODRÍA SER PRODUCIDA POR ALTERACIONES BIOFÍSICAS DE LA CÉLULA O POR UNA TRANSMISIÓN SINÁPTICA ANORMAL. AMBOS MECANISMOS ESTARÍAN IMPLICADOS EN LA GÉNESIS DEL FOCO EPILEPTÓGENO.

EL MEJOR MARCADOR DEL EVENTO EPILÉPTICO ES LA DESVIACIÓN DE LA DESPOLARIZACIÓN PAROXIMAL (DPS). CUANDO ESTA SE PRODUCE, EL POTENCIAL DE REPOSO DE LA NEURONA SE ELEVA POR ENCIMA DEL UMBRAL DEL POTENCIAL DE ACCIÓN NORMAL. EL PRIMER PERÍODO DELA DPS COMIENZA CON LA APERTURA DE CANALES DE NA+ Y LUEGO DESPOLARIZACIÓN, UNOS MILISEGUNDOS DESPUÉS SE PRODUCE LA APERTURA DE CANALES DE CA++, EL CALCIO ENTRA AL CITOSOL, SE UNE A PROTEÍNAS FIJADORAS DE CA++ Y ES SECUESTRADO EN LA MITOCONDRIA, PREVINIENDO UNA EXCESIVA CONCENTRACIÓN DE CALCIO QUE SERÍA CITOTÓXICA. SE ABREN CANALES DE K+ QUE PRODUCEN LA REPOLARIZACIÓN NECESARIA PARA UNA NUEVA DESPOLARIZACIÓN. LAS DROGAS ANTIEPILÉPTICAS INHIBEN ESTA SECUENCIA DE EVENTOS A TRAVÉS DE DIFERENTES MECANISMOS DE ACCIÓN:

* PROLONGACIÓN DEL PERÍODO DE INACTIVACIÓN DE LOS CANALES DE NA+ VOLTAJE - DEPENDIENTES.* AUMENTO DE LA INHIBICIÓN GABAÉRGICA.* BLOQUEO DE LOS CANALES T DE CALCIO.* DISMINUCIÓN DE LA ACCIÓN DE NEUROTRANSMISORES EXCITATORIOS.OTROS MECANISMOS NO BIEN CONOCIDOS.

PROLONGACIÓN DEL PERÍODO DE INACTIVACIÓN DE LOS CANALES DE SODIO VOLTAJE DEPENDIENTES:

La carbamazepina, fenitoína, ácido valproico, benzodiazepinas, fenobarbital y primidona, poseen la capacidad de bloquear los trenes de potenciales de acción

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repetitivos de alta frecuencia que se generan en la neurona epiléptica, aunque solo carbamazepina, ácido valproico y fenitoína lo hacen en dosis farmacológicas.

Fármacos que aumentan la inhibición GABAérgica:* Agonistas GABAérgicos directos:a) Progabida* Agonistas GABAérgicos indirectos:b) Benzodiazepinas: a través de receptores Benzodiazepínicos ubicados en el receptor GABA-A.c) Barbitúricos (fenobarbital, primidona): apertura de canales de Cl- del receptor GABA-A .d) Inhibidores de la Captación de GABA: Tiagabida, ácido valproico.e) Inhibidores de la GABA transaminasa (GABA-T): Vigabatrina, ácido valproico.

Las benzodiazepinas actúan estimulando la transmisión inhibitoria gabaérgica en forma indirecta, poseen receptores llamados Bz1 u omega 1, Bz2 u omega 2; dentro de la molécula receptora GABA-A, que al ser activado por un agonista facilita la transmisión GABAérgica, permitiendo una mayor apertura de canales de Cl- y mayor afinidad del GABA por su receptor. Los barbitúricos en cambio tienen su sitio aceptordirectamente en el canal de cloro del receptor GABA-A y lo abren, con un efecto dosis dependiente, a mayor dosis de fenobarbital mayor efecto inhibitorio.La vigabatrina es un análogo del GABA que inhibe en forma irreversible a la enzima GABA transaminasa (GABA-T) evitando la degradación del neurotransmisor GABA, debido a que la inhibición es irreversible, el efecto se prolonga hasta que se sintetice nueva enzima. El ácido valproico también inhibe la GABA-T entre otros mecanismos antiepilépticos.

Otra forma de aumentar la neurotransmisión GABA es la inhibición de la recaptación del neurotransmisor, que es el principal mecanismo para que termine la acción del GABA, de este modo aumenta la concentración de GABA en la sinapsis.

BLOQUEO DE LOS CANALES T DE CALCIO:La etosuximida a dosis terapéuticas bloquea los canales T de calcio (Transient low voltage activated), a nivel de las neuronas talámicas. Esta droga posee gran efectividad en las crisis de ausencia, lo que ha sugerido que las neuronas talámicas tendrían un importante rol en la generación de la ritmicidad en las crisis de ausencia. El ácido valproico también tiene este efecto pero es menos marcado que sus efectossobre los canales de sodio o sobre la GABA-T.

DISMINUCIÓN DE LA ACCIÓN DE NEUROTRANSMISORESEXCITATORIOS:Los receptores para aminoácidos excitatorios (glutamato, aspartato) se hallan altamente concentrados en áreas del cerebro implicadas en la epileptogénesis. Se están ensayando numerosas drogas que disminuyen la acción excitatoria de estos neurotransmisores y que por este mecanismo tienen un efecto antiepiléptico. Estos agentes disminuyen los efectos del glutamato por varios mecanismos:

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* Disminución de la síntesis de ácido glutámico.* Inhibición de la liberación del neurotransmisor. (glutamato=lamotrigina).* Aumento de la recaptación.* Antagonismo competitivo (CGP 37849 y CGP 39551) o no competitivo (MK 801) de los receptores postsinápticos.

EFECTOS DEL FELBAMATO (BLOQUEA NMDA) Y LA GABAPENTINA (AUMENTA GABA Y DISMINUYE Na):El felbamato es un nuevo agente antiepiléptico que se halla en el comercio, es un dicarbamato que en modelos animales es capaz de inhibir las crisis producidas por electroshock máximo, por pentilentetrazol y por la picrotoxina. No se conoce su mecanismo de acción.

CLASIFICACIÓN DE AGENTES ANTICONVULSIVANTES.Son agentes de composición química heterogénea.

CARBAMAZEPINA (Tegretol, Carbamat Conformal, Carbagramon ).

OXCARBAZEPINA (Trileptal).

BARBITÚRICOS:

Fenobarbital (Gardenal,Luminal).

Primidona (Mysoline).

FENITOÍNA o difenilhidantoína.

ACIDO VALPROICO (Depakene, Logical).

SUXINIMIDAS: Etosuximida.

BENZODIAZEPINAS:

Diazepam (Valium).

Clonazepam (Rivotril).

Clobazam (Karidium, Urbadan).

Nitrazepam (Mogadan o mogadon, etc.).

Lorazepam (Trapax).

VIGABATRIN (Sabril).

GABAPENTINA.

FELBAMATO (Felbatol).

LAMOTRIGIDE (Lamictal).

Nuevos agentes antiepilépticos :

TIAGABINA

ZONISAMIDA

TOPIRAMATO (Topamac)

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CARBAMAZEPINA.Es el único anticonvulsivante químicamente relacionado a los antidepresivos tricíclicos.

El conocimiento de la toxicidad de la carbamazepina está evolucionando. Es común la leucopenia transitoria, pero la depresión de la médula ósea (incluyendo agranulocitosis fatal) es rara.Se han reportado muchos efectos adversos, incluyendo nistagmus, ataxia, diplopía, visión borrosa, opacidad del cristalino, disturbios gastrointestinales, serias reacciones de piel, daño hepático, función cardiovascular alterada, hiponatremia por secreción de ADH inapropiada, disfunción de la vejiga, y empeoramiento de las convulsiones a altas concentraciones. La disfunción cognocitiva es mucho menos común que con la fenitoína o el fenobarbital, pero puede ocurrir aún dentro del rango terapéutico,especialmente si se usa la carbamazepiana en politerapia.En ratas sometidas a dosificación crónica se han encontrado atrofia testicular y tumores gentitales. Se ha visto decoloración de la vejiga en perros a altas dosis. La importancia de estos hallazgos para los humanos aún no está clara, pero la posibilidadde toxicidad gonadal a largo plazo es de suma importancia en niños.También se han comunicado reacciones dermatológicas serias tales como sindrome de Stevens-Johnsons, dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, eritema nudoso y lupus eritematoso.Otros problemas con la carbamazepina es su capacidad para alterar la biodisponibilidad del valproato, la carencia de una preparación para administración e.v., lo cual limita su utilidad y la posibilidad de efectos teratogénicos, lo que ha aumentado la preocupación con respecto a su uso en mujeres embarazadas. Existen reportes que comunican la aparición de espina bífida cuando se utiliza carbamazepina durante el embarazo.

HIDANTOINAS (fenitoína o difenihidantoína).La fenitoína ejerce sus acciones anticonvulsivantes sin producir una depresión generalizada del SNC.La fenitoína no afecta el umbral del estímulo (no “inhibe” el comienzo de las descargas epilépticas), limita la propagación de la actividad convulsiva. Esta droga es capaz de bloquear la potenciación postetánica del foco (PPT) del mismo modo que la carbamazepina.Hay un escaso rango terapéutico, gran variabilidad interpacientes en el clearance y algunos efectos tóxicos (por ejemplo disfunción congocitiva) solo se sospechan clínicamente ante concentraciones elevadas.Muchos efectos neuropsicológicos son difíciles de reconocer en niños lo mismo que otros efectos tóxicos, incluyendo hipertrofia gingival, hipertricosis, metabolismo vitamínico alterado, sangrado neonatal y posibles efectos teratogénicos o inmunogénicos.Los efectos colaterales tóxicos más comunes son neurológicos y están relacionados con las concentraciones sanguíneas. La incidencia real de toxicidad a diversas concentraciones sanguíneas es desconocida.Los efectos neurológicos menos comunes incluyen neuropatía periférica, embotamiento, insomnio, nerviosismo, irritabilidad, contracción muscular, diplopía,

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fatiga, depresión, temblor, dolor de cabeza, y disturbios psicóticos. La toxicidad parece estar relacionada tanto a las concentraciones plasmáticas o séricas como a la duración de la terapia. Es posible que los niveles excesivos prolongados produzcan lesiones permanentes en el SNC, incluyendo degeneración de las células de Purkinje.También se describen numerosos síntomas gastrointestinales no específicos y síntomas dermatológicos. También ocurren reacciones de hipersensibilidad cruzada entre los barbitúricos y las hidantoínas estructuralmente similares.Raramente ocurren alteraciones hematológicas incluyendo trombocitopenia, leucopenia o leucocitosis, granulocitopenia, pancitopenia, eosinofilia, monocitosis, y anemias, como alteraciones linfoproliferativas malignas o premalignas.También han sido comunicadas otras reacciones pocos comunes, incluyendo metabolismo de vitamina D alterado en pacientes que reciben múltiples drogas y tienen limitada exposición al sol (osteomalacia y raquitismo).Los dos efectos colaterales más comunes (hirsutismo e hipertrofia gingival).El uso durante el embarazo puede estar asociado al sangrado neonatal o a teratogénesis.

BARBITURICOS: Fenobarbital.El fenobarbital inhibe las crisis inducidas por electroshock máximo y por pentilentetrazol. Eleva el umbral de estímulo y limita la propagación de la actividad del foco epileptógeno.El fenobarbital facilita la inhibición GABAérgica actuando sobre el sitio aceptor para barbitúricos en el canal de Cl- del receptor GABA-A. Los barbitúricos aumentan las probabilidades de apertura del canal de Cl- y el tiempo de permanencia de abierto. Otros efectos sobre canales de K y calcio (tipo N) podrían ser importantes pero aún no se aclaró su rol.El fenobarbital también disminuye la excitación producida por el glutamato, pero este efecto se produce por unión a los receptores no-NMDA y no explicaría su efecto anticonvulsivo, porque los fármacos bloqueantes de los receptores de NMDA son los que poseen efecto anticonvulsivo (podría ser que algunos receptores de aminoácidosexcitatorios no-NMDA (NMDA= n-metil-diaspartato) y AMPA (dinucleotideo), esténimplicados en epilepsia).Puede producir autoinducción o inducción enzimática para otras drogas. Aún en niños pequeños el fenobarbital se elimina tan lentamente que una sola dosis diaria es normalmente adecuada, salvo en el caso raro del niño que presenta respuestas farmacológicas indeseables (sedación o hiperactividad).Su uso en niños está limitado por la aparición relativamente común de alteraciones en la conducta o función cognocitiva, y excitación "paradójica" del SNC.También puede producir depresión. Su larga vida media permite una sola toma diaria.El efecto tóxico más común de los barbitúricos es la excitación y la conducta hiperactiva. El efecto adverso del fenobarbital sobre la inteligencia luego de su uso por largo tiempo, aunque de pequeña magnitud, es importante. La incidencia de excitación e hiperactividad es difícil de establecer, pero ocurren frecuentemente en niños pequeños. Las reacciones de tolerancia e hipersensibilidad (especialmente rashes), y hemorragia también pueden aparecer en infantes nacidos de madres tratadas con fenobarbital. Los efectos menos comunes o menos documentados incluyen

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malestar gastrointestinal, ictericia y anemia megaloblástica (que responde al tratamiento con ácido fólico).Otro efecto colateral importante de los barbitúricos es su capacidad inductora del metabolismo de fármacos, incluyendo a los mismos barbitúricos.

ACIDO VALPROICO (valproato).Fue descubierto como anticonvulsivante, en la Argentina en el año 1.972.Existen algunas evidencias que indican que la producción de metabolitos hepatotóxicos depende de la dosis o de la concentración.Se conjuga con el glucuronido en el hígado y luego se excreta en la orina.Se han descrito efectos adversos como sedación, hipersalivación, pérdida del cabello, aumento de peso, edema periférico, pancreatitis, alteraciones en la función plaquetaria, edema periférico, somnolencia, hiperamoniemia, aumento de transaminasas y hepatitis fulminante. En animales hay efectos teratogénicos relacionados a la dosis así como toxicidad testicular. Ha sido documentada la teratogenicidad en humanos (defectos en el túbo neural, espina bífida).

BENZODIAZEPINAS (clonazepan y diazepan).Las benzodiazepinas suprimen la actividad convulsiva producida por un foco epileptógeno pero no inhiben la descarga anormal del foco.Su actividad anticonvulsiva se relaciona con su acción facilitadora de la transmisión gabaérgica a través de sus receptores que están dentro del receptor GABA-A.El clobazam produce efecto anticonvulsivante semejante al diazepam.El diazepan endovenoso es la droga de elección para los estados epilépticos.Todas estas drogas intervienen con la cinética de muchos neurotransmisores, especialmente ácido gama-aminobutírico (GABA).Existen receptores endógenos específicos para la benzodiazepina, especialmente en el sistema límbico, tálamo, e hipotálamo, en asociación con receptores GABA y el canal de cloro.

Los efectos colaterales más comunes son la sedación y la hipersalivación. Pueden aparecer otros síntomas neurológicos y psiquiátricos, muchos de los cuales pueden ser difíciles de reconocer en niños, especialmente en aquellos con funciones neurológicasanormales o con problemas emocionales. Puede haber excitación paradójica, irritabilidad, o agresión a cualquier edad pero son más comunes a edades extremas. Pueden producir trastornos respiratorios, y están relacionados a depresión respiratoria e hipersecreción. En raras ocasiones puede aparecer hirsutismo, pérdida de cabello, rash cutáneo, edema periférico y síntomas no específicos gastrointestinales, urinarios, musculoesqueléticos, hemátopoyéticos y hepáticos.Pueden producir dependencia y síndrome de abstinencia ante la retirada brusca, aunque la tolerancia farmacológica es quizás la propiedad más limitante.Su uso para prevenir o para tratar convulsiones febriles (especialmente por vía rectal) sería interesante en vista a la preocupación reciente sobre la seguridad y eficacia del fenobarbital.

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CLOBAZAM.Como con las otras benzodiazepinas, puede desarrollarse tolerancia antiepiléptica, dentro de los 3 meses. A veces, se soluciona incrementando la dosis, puede prevenirse con la administración intermitente. Los efectos adversos más comunes son sedación y mareos, también puede producir cambios de carácter con irritabilidad, depresión, agresión y desinhibición.

GABAPENTINA.Fue aprobada para su utilización en 1.994 en EEUU. Es un nuevo agente antiepiléptico. Igual que lamotrigina se expende como tratamiento coadyuvante para crisis parciales (tónico, clónicas) o generalizadas mal controladas con antiepilépticosclásicos, su eficacia como coadyuvante es similar al ácido valproico o a la vigabatrina.La gabapentina es un aminoácido estructuralmente relacionado con el GABA. A diferencia de la vigabatrina, la gabapentina no es agonista de receptores GABAaunque aumenta su concentración en el cerebro. Su mecanismo preciso de acción no se conoce bien, se piensa que se une a receptores propios en el cerebro, inhibecorrientes de sodio voltaje dependientes.Los efectos adversos más comunes son somnolencia, vértigo y ataxia, en menorfrecuencia fatiga, nistagmo, temblor y diplopía. Se recibieron comunicaciones de depresión, agresividad, confusión, delirio y alucinaciones. No se han comunicado casos de erupciones alérgicas ni aumento de peso.

EFECTOS ADVERSOS DE LAS NUEVAS DROGAS ANTIEPILEPTICAS

DROGA PRINCIPAL EFECTO ADVERSO EFECTO ADVERSO RARO

GABAPENTINA Somnolencia, fatiga, ataxia, mareos, trastornos gastrointestinales.

LAMOTRIGINA Rash, mareos, tremor, ataxia, diplopia, cefalea, trastornos gastrointestinales.

Síndrome de Stevens-Johnson.

FELBAMATO Irritabilidad, insomnio, anorexia, náuseas, cefaleas. Anemia aplástica, insuficiencia hepática.

CLOBAZAM Sedación, mareos, irritabilidad, depresión, desinhibición.

VIGABATRINA Cambios de carácter, depresión, sedación, fatiga, aumento de peso, trastornos gastrointestinales.

OXCARBAZEPINA Mareos, diplopía, ataxia, cefalea, debilidad, rash, hiponatremia.

Psicosis.

ZONISAMIDA Somnolencia, cefalea, mareos, ataxia, cálculos renales.

TIAGABINA Confusión, mareos, trastornos gastrointestinales, anorexia, fatiga.

TOPIRAMATO Dificultades cognitivas, tremor, mareos, ataxia, cefalea, fatiga, trastornos gastrointestinales, cálculos renales.

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EFECTOS ADVERSOS DE LAS DROGAS ANTIEPILÉPTICAS TRADICIONALES (ANTIGUOS).

Carbamazepina.

Contraindicaciones y precauciones: Anomalías de la conducción atrioventricular; antecedentes de depresión de la médula ósea; porfiria.

Efectos adversos: Mareo, somnolencia, cefalea, ataxia, visión borrosa, diplopía (se puede relacionar con concentraciones plasmáticas elevadas); intolerancia gastrointestinal como náusea y vómitos, anorexia, dolor abdominal, sequedad de boca, diarrea o estreñimiento; con frecuencia, erupción eritematosa, generalizada transitoria leve (hay que retirar si empeora o se acompaña de otros síntomas); leucopenia y otras alteraciones hematológicas (trombocitopenia, agranulocitosis y anemia aplásica); ictericia colestásica, hepatitis, insuficiencia renal aguda, síndrome de Stevens-Johnson (eritema multiforme), necrólisis epidérmica tóxica, alopecia, tromboembolismo, artralgia, fiebre, proteinuria, adenopatías, arritmias, bloqueo e insuficiencia cardíaca, discinesias, parestesia, depresión, impotencia, infertilidad masculina, ginecomastia, galactorrea, agresividad, activación de psicosis, fotosensibilidad, hipersensibilidad pulmonar, hiponatremia, edema, trastornos del metabolismo óseo con osteomalacia; confusión y agitación en los pacientes de edad avanzada.

Efectos colaterales: Alteración hepática; alteración renal; enfermedad cardiaca; reacciones cutáneas; antecedente de alteraciones hematológicas; glaucoma; gestación; lactancia.

Clonazepam.

Contraindicaciones y precauciones: Depresión respiratoria; insuficiencia pulmonar aguda; miastenia gravis.

Efectos adversos: Somnolencia, letargia, ataxia, agresividad paradójica, irritación y trastornos mentales; raramente trastornos hematológicos, anomalías de la función hepática, salivación excesiva.

Efectos colaterales: Enfermedad respiratoria; alteración hepática; alteración renal; pacientes de edad avanzada y debilitados; gestación; lactancia; evite la retirada brusca; porfiria.

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Diazepam.

Contraindicaciones y precauciones: Depresión respiratoria; insuficiencia pulmonar aguda; apnea del sueño; alteración hepática grave; miastenia gravis; evite las inyecciones que contienen alcohol bencílico en neonatos.Efectos adversos: Somnolencia y mareo el día siguiente; confusión y ataxia (sobre todo en personas de edad avanzada); amnesia; dependencia; agresividad paradójica; debilidad muscular; ocasionalmente cefalea, vértigo, cambios de salivación, alteraciones gastrointestinales, reacciones cutáneas, trastornos visuales, disartria, temblor, cambios de la libido, incontinencia, retención urinaria; trastornos hematológicos e ictericia; hipotensión y apnea, dolor y tromboflebitis (con la inyección).

Efectos colaterales: Enfermedad respiratoria, debilidad muscular; antecedente de abuso al alcohol o a fármacos, trastorno marcado de la personalidad; gestación; lactancia; hay que reducir la dosis en pacientes de edad avanzada o debilitados y en caso de alteración hepática (evítese sí es grave), alteración renal; hay que evitar la administración prolongada o la retirada brusca; cuando se administra por vía intravenosa se debe disponer de los equipos para revertir la depresión respiratoria con ventilación mecánica; porfiria.

Etosuximida.

Contraindicaciones y precauciones: Alteración hepática o renal; se recomienda realizar recuentos de células hemáticas y pruebas de función hepática y renal; gestación; lactancia; evite la retirada brusca; porfiria.

Efectos adversos: Alteraciones gastrointestinales como anorexia, hipo, náusea y vómitos, dolor epigástrico (sobre todo durante el tratamiento inicial); pérdida de peso, somnolencia, mareo, ataxia, cefalea, depresión, euforia leve; raramente, erupción como síndrome de Stevens-Johnson (eritema multiforme), lupus eritematoso sistémico.

Efectos colaterales: Alteración de la función hepática y renal, alteraciones hematológicas como leucopenia, agranulocitosis, anemia aplásica, trombocitopenia, pancitopenia; también se ha descrito hiperplasia gingival, tumefacción lingual, irritabilidad, hiperactividad, trastornos del sueño, terrores nocturnos, agresividad, psicosis, aumento de la libido, miopía, hemorragia vaginal.

Fenitoína sódica.

Contraindicaciones y precauciones: Porfiria; evite la administración por vía parenteral en la bradicardia sinusal, bloqueo sino-atrial, bloqueo cardíaco de segundo y tercer grado, síndrome de Stokes-Adams.

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Efectos adversos: Intolerancia gástrica, cefalea, insomnio, agitación (durante la fase inicial); sedación, confusión, visión borrosa, ataxia, nistagmus, diplopía, alteración del habla, síntomas vestibulocerebelosos, trastornos del comportamiento, alucinaciones, hiperglucemia (pueden ser signos de sobredosis); hiperplasia gingival, acné, facies torpe, hirsutismo, fiebre, hepatitis, cambios neurológicos (neuropatía periférica, movimientos coreiformes, trastornos cognitivos, aumento de la frecuencia de convulsiones); osteomalacia, raquitismo (asociado con niveles de calcio en plasma reducidos); linfadenopatía; erupciones (interrumpir; si es leve reintroducirlo cuidadosamente, pero discontinuar si recurre); muy raramente, síndrome de Stevens-Johnson (eritema multiforme), lupus eritematoso sistémico, necrólisis epidérmica tóxica; raramente alteraciones hematológicas como anemia megaloblástica (que puede ser tratada con ácido fólico), leucopenia, trombocitopenia, agranulocitosis con o sin depresión de la médula ósea, administración intravenosa depresión cardiovascular y del SNC (sobre todo en caso de administración demasiado rápida) con arritmias, hipotensión y colapso cardiovascular, alteraciones de la función respiratoria (con colapso respiratorio).

Efectos colaterales: Alteración hepática; gestación; lactancia; diabetes mellitus; vigilancia del recuento de células hemáticas; hipotensión e insuficiencia renal; administración por vía intravenosa hay que tener disponible equipo de reanimación; inyección solución alcalina.

Fenobarbital.

Contraindicaciones y precauciones: Porfiria; convulsiones de ausencia

Efectos adversos: Sedación, depresión mental, ataxia, nistagmus; reacciones alérgicas cutáneas que incluyen raramente, dermatitis exfoliativa, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson (eritema multiforme); excitación paradójica, agitación y confusión en las personas de edad avanzada; irritabilidad e hiperactividad en niños; anemia megaloblástica (se puede tratar con ácido fólico); osteomalacia; status epilepticus (con la retirada del tratamiento); hipotensión, shock, laringospasmo y apnea (con inyección intravenosa).

Efectos colaterales: Edad avanzada, debilitados, niños (puede producir cambios de conducta); alteración renal o hepática, depresión respiratoria; gestación; lactancia.

Valproato sódico.

Contraindicaciones y precauciones: Enfermedad hepática activa, historia familiar de disfunción hepática grave; pancreatitis; porfiria.

Efectos adversos: Irritación gastrointestinal, náusea, aumento del apetito y de peso, hiperamoniemia; ataxia, temblor; pérdida de cabello transitoria (al volver a crecer puede ser rizado); edema, trombocitopenia, inhibición de la agregación plaquetaria;

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alteración hepática y raramente insuficiencia hepática mortal (Precauciones-retirada inmediata del tratamiento si aparece malestar, debilidad, letargia, edema, dolor abdominal, vómitos, anorexia, ictericia, somnolencia o pérdida del control de las convulsiones); sedación y aumento de la vigilancia; trastornos del comportamiento; raramente pancreatitis (determinación de amilasas plasmáticas si dolor abdominal), síntomas extrapiramidales, leucopenia, pancitopenia, hipoplasia de células rojas, reducción del fibrinógeno; ciclos menstruales irregulares, amenorrea, ginecomastia, pérdida de audición, síndrome de Fanconi, demencia, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson (eritema multiforme), vasculitis, hirsutismo y acné.

Efectos colaterales: Hay que vigilar la función hepática antes y durante los primeros 6 meses de tratamiento; sobre todo en pacientes de mayor riesgo (niños menores de 3 años, con alteraciones metabólicas, trastornos degenerativos, enfermedad orgánica cerebral o trastornos convulsivos graves con retraso mental asociado, o en tratamiento antiepiléptico múltiple); evite el riesgo de una hemorragia excesiva antes de empezar o antes de una cirugía mayor o tratamiento anticoagulante; alteración renal; gestación; lactancia; lupus eritematoso sistémico; falsos positivos de cetonuria; evite la retirada brusca, trastornos hematológicos o hepáticos, síntomas como pérdida del control, malestar, debilidad, anorexia, letargia, edema, vómitos, dolor abdominal, somnolencia, ictericia, hematomas, hemorragias espontáneas.

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GABA - Acido Gamma Aminobutílico.Es una sustancia como resultado de la síntesis de la descarboxilación del ácido glutámico y que se encuentra en la masa encefálica, abundantemente. Se considera como el principal aminoácido neurotransmisor con la función inhibitoria de las células excitatorias del sistema nervioso central. La formación del GABA se realiza por eliminación del grupo alfa carboxilo del glutamato. Una de las enzimas que apoya a la síntesis del GABA es el glutamato descarboxilasa. El GABA a su ves es convertido en fenialdehido succínico por transaminacción. GABA es un neurotransmisor inhibitorio que también existe con suplemento externo pero este no atraviesa la barrera hematoencefálica, en donde tendrán que ser administrados los precursores para la formación del GABA y así se produzca la formación, terminación y sintetización del GABA en el tejido encefálico.

Importancia del GABA en el SNC.Abre los canales del cloro en los receptores benzodiazepínicos.Activación, modulación y estimulación de los receptores cloro-diazepínicos.La concentración del GABA es mayor a nivel de la corteza cerebral, especialmente en las células piramidales y excitatorias, previniendo convulsiones por inhibición de la actividad bioeléctrica neuronal.También, en el hipotálamo, la concentración del GABA, disminuye la actividad neuronal central haciendo que ellos no tengan una estimulación suplementaria (extra-estimulen - E. Olszewer).El GABA esta relacionado con secreción de enzimas digestivas.El GABA previene o disminuye la repolarización neuronal.El GABA mejora el déficit de atención.El GABA así como la benzodiazepina, en los barbitúricos incrementa la inhibición,actuando directamente sobre áreas límbicas o indirectamente inhibiendo sustancia excitatorias.Los receptores de la glicina (GLyRs) se encuentran relacionado directamente con la acción del GABA.Las taurinas también actúan apoyando, la inhibición del GABA.En pacientes con síndrome de pánico, se encuentran bajo contenido de GABA cerebral.

GABA y su relación con otras sustancias.- Aumento del hGH (hormona de crecimiento).

El GABA se encuentra aumentado con la acción de:- Acido glutámico.- Teanina.- Transaminase de GABA.- Melatonina.- Triyodotironina (T3).- Inositol.- Vitamina B3, B6.- Valeriana: evita la destrucción del GABA.- Yerba de San Juan: evita la recaptura del GABA por el 5-HTP.

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- Baclofen: que realiza la función del GABA.- Barbitúrico: inhiben la recaptura de GABA y utiliza los mismo canales iónicos

del cloro. - Diazepan: acción semejante a los barbitúricos en relación al GABA.- Acido gama hidroxibutírico.- Piroglutamato.- DMSO: tiene la acción de facilitar el transporte de GABA, a través de la

barrera hematoencefálica.

Agonistas del GABA:- Acetilcolina.- Nicotina.- Xeronina.- Dimetilfenilpiperazina (DNPP).- Citisina. - Anatoxina.- Anabaseina.- Los epibatidina, ABT-418, RJR-2403, SIB-1765F.

Antigonistas:- d-tubocurarina.- Dihidro-β-eritroidina (DHβE).- Metil-licaconitina (MLA).- Mecamilamina (MEC).- Clorisondamina (CHL).- Las toxinas de serpientes como la α-bungarotoxina y la toxina neuronal (NBT).- Los descubrimientos recientes del IMI y MII α-conotoxinas y los antagonistas

glicinérgico estricnina (de antigua data, pero recientemente también conocido como un antagonista de la glicina y por ende del GABA).

Sustancia que interfiera a la acción del GABA:Serotonina: inhibe su liberación.Alcohol: interfiere en la formación del GABA.Cafeina: idem alcohol.Pregnenolona.

Obs.: El GABA exógeno por su gran peso molecular es de difícil transponer la barrera hematoencefálica (BHE).

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Dr. Efrain Olszewer

Importante tabela de neurotransmisores

Molécula de transmissaõ

Derivado de Sítio de síntesis

Acetilcolina Colinano sistema nervoso central e nervos parassimpáticos

Serotonina (5hidroxitriptamina)

Triptofano no sistema nervoso central, e as células do intestino e as células entéricas

GABA Glutamato sistema nervoso central

Glutamato # sistema nervoso central

Aspartato # sistema nervoso central

Glicina # medula espinhal

Histamina Histidina hipotálamo

Epinefrina Tirosina medula adrenal e algumas células do sistema nervoso central

Norepinefrina Tirosina nervo simpáticos e sistema nervoso central

Dopamina Tirosina sistema nervoso central

Adenosina ATP sistema nervoso central e nervos periféricos

ATP # nervos sensoriais e entéricos e sistema simpático

Óxido nítrico Arginina trato gastrintestinal e sistema nervoso central

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Prof. JJ Zarranz ImirizalduHospital de CrucesVizcaya - España

Tabla I: Clasificación de los diferentes tipos de receptores acoplados a canales iónicos.

Receptor Iones Acción Familia Estructura molecular primaria

Nicotina

Serotonina 5-HT

GABA

Glicina

Glutamato-no NMDA

Glutamato NMDA

ATP (P )2x

Sináptica

Na , K , Ca+ + 2+

Na , K+ +

Cl , HCO- -

Cl , HCO- -

Na , K , Ca+ + 2+

Na , K , Ca+ + 2+

Na , K , Mg+ + 2+

Excitadora

Excitadora

Excitadora

Excitadora

Excitadora

Inhibidora

Inhibidora

I

I

I

I

II

II

III

N C

N C

N C

N C

N C

N C

N C

Prof. JJ Zarranz ImirizalduHospital de CrucesVizcaya - España

Tabla II: Características farmacológicas, fisiológicas y localización de los diversos tipos de receptoresasociados a canales iónicos.

Receptor Localización Agonistas Antagonistas Implicaciones fisiológicas

Nicotínico

Serotonina 5-HT

GABA

Glicina

Glutamato-no NMDA

Glutamato NMDA

ATP (P )

SNC (substancia negra,estriado, hipocampo...)SNP (neuromuscular)

SNC (área postrema,hipocampo, amígdala)SNP (nerv. vegetativosy sensitivos)

SNC (en general)

SNC (tronco cerebral,médula espinal)

SNC (en general)

SNC (en general)

SNC (en general)SNP (estructurasefectoras)

AC, nicotina, DMPP,citisina, epibatidina

2-metil-5-HT, 5-HTQ.

Muscimol, THIP,isoguvacina

Glicina, -alanina,β

Quisqualato, AMPA,kainato

NMDA

β γL- , ATPmetileno,2-hexil-tio ATP

d-Tubocurarina, DH E, MLAMec, Chl, -Bungarotoxina,

βα

Zacoprida, metoclopramida,ondansetrona, granisetrona,tropisetrona

Bicuculina

Estricnina

NBQX, NS 102

D( )-AP-5-

ANAPP , suramina3

Aprendizaje y memoria/adición a nicotina/ anestésico.

Ansiedad.

Modulado alostéricamente porbenzodiacepinas y barbitúricos/Ansiedad/ anestésicos

Control de la sensibilidad funcionaly función motora.

LTP / Neurotoxicidad

Modulados alostéricamente porpoliaminas/ LTP/ Neurotoxicidad

Control estructuras efectorasperiféricas y neurosecrección/apoptosis

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Terapias ortomoleculares adaptados a la epilepsia, para aumentar GABA y sus efectos inhibitorios de la actividad bioeléctrica cerebral patológica.

1) TERAPIA ENVODENOSA.Obs.: En pacientes mayores con marcadores elevados de metales pesados, a través de examen pilocapilar, se recomienda la QUELACIÓN y en otra infusión: Inositol-taurina, glicina, sulfato de magnesio, vitamina C, vitamina B6, glutamina, DMSO; 2 o 3 veces por semana.

2) TERAPIA VIA ORAL.Pcynogenol 50 – 100 mgr.Vitamina C 500 – 2.000 mgr.Zn (glic.) 50 mgr.Cu (glic.) 5 mgr.Inositol 500 – 1.500 mgr.Vitamina B6 100 – 150 mgr.Vitamina B3 10 – 30 mgr.Mg (glic.) 200 – 400 mgr.Taurina 500 – 1.000 mgr.Glicina 750 – 2.000 mgr.L-Glutamina 250 – 500 mgr.Teanina 50 – 300 mgr.Valeriana 500 – 1.000 mgr.Yerba de San Juan 250 – 500 mgr.5-HTP 30 – 60 mgr.

Otros como vitamina E, betacaroteno, Co Q10, quercitina también pueden acompañar.

Clínica MasquelierTel.-Fax : (595-21) 602050 – 614939 - 603923Dirección: Lillo Nº 1.360 c/Senador Long – Villa MorraAsunción-Paraguay.

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