TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA AVANZADO. · HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA BIOLÓGICA CLÍNICA SINTOMÁTICA. TTO. HORMONAL DE 2ª LÍNEA SIPULEUCEL-T ... – Existen

TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA AVANZADO.

Dr. M.A. ClimentInstituto Valenciano de Oncología

Influencia hormonal en cáncer de próstata

Hypothalamus

PituitaryTestes

Prostate

LHRH

LH

GnRHReceptor

LeydigCells

SertoliCells FSH

Testosterone

OtherTarget

Tissues Androgen Receptor

ENFERMEDAD METASTASICA. TRATAMIENTOS HORMONALES

Para la deprivación de la estimulación androgénica:- orquiectomía bilateral- supresión de la LH-RH hipofisaria

- análogos de la LH-RH - estrógenos- antiandrógenos esteroideos

- inhibición de la acción androgénica en el receptor celular:- antiandrógenos esteroideos- antiandrógenos no esteroideos

- flutamida- nilutamida- bicalutamida- Enzalutamida, ARN509

- inhibición de la síntesis de andrógenos suprarrenal e intratumoral:- abiraterona- octeronel (TAK700)

HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA

PTRRT

TTO.ADYUVANTE

BIOLÓGICA CLÍNICA SINTOMÁTICA

DEPRIVACIÓN ANDROGÉNICA

RECAÍDA

18-20 MESES

ENFERMEDADLOCALIZADA

PROGRESIÓNCASTRACIÓN-RESISTENTE

?

Tratamiento con HT neo/adyuvante con RT.Conclusiones.

• La necesidad y duración del tratamiento no está claramente definida, pero:– enfermedad localmente avanzada (T3-4, N0-1)

estaría indicado tratamiento concomitante y adyuvante hasta 3 años.

– enfermedad localizada de riesgo (T1b-2, PSA>10, extraprostático, gleason>7) el tratamiento durante 6 meses genera beneficio (D’Amico)

Docetaxel adyuvante en pacientes tumores localizados de mal pronóstico

GETUG 12: ADT+ docetaxel/stramustina vs ADT


PTRRT

TTO.ADYUVANTE


DEPRIVACIÓN ANDROGÉNICACONTINUA VS INTERMITENTE

DOCETAXEL X 6 CICLOS

RECAÍDA

18-20 MESES

ENFERMEDADLOCALIZADA


?

Tto. Hormonal precoz vs tardioHormonal Therapy vs Observation After

Surgery for Node-Positive Prostate Cancer

Messing EM et al. N Engl J Med 1999; 341(24): 1781-8.

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.00 20 40 60 80 100 120

Months

Prostate Cancer-Specific Survival

Immediate Therapy

Observation

P=0.001

Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Br J Urol 1997; 79(2): 235-46.

0

25

50

75

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Years Since Randomization

Sur

viva

l (%

)

Early Hormones

Late Hormones

Survival Benefit of Earlier Hormone Therapy in Nonmetastatic Disease

Tto. hormonal precoz vs tardío

Loblaw, D. A. et al. J Clin Oncol; 25:1596-1605 2007


Tto. Hormonal precoz vs tardío


La indicación de tratamiento precoz no se establece de forma clara en la guías. Hay una tendencia creciente al tto. precoz (elevación PSA) Panel de expertos de ASCO: no establece una recomendación clara (no hay claro beneficio en la SG). Deben realizarse más estudios. DEBE VALORARSE CON EL PACIENTE LOS PROS Y CONTRAS En los pacientes M+ debe plantearse el tratamiento conjunto con docetaxel x 6 ciclos

TRATAMIENTO HORMONAL.Efectos secundarios.

• ‘acaloradas’• Disminución de la líbido.• Ginecomastia• Osteopenia• Aumento de peso• Depresión• Anemia• Disminución de masa muscular• Hepatotoxicidad (antiandrógenos)• Aumento de morbi-mortalidad

cardiovascular tardía

ENFERMEDAD METASTASICA. BLOQUEO ANDROGÉNICO MÁXIMO.

• Asociación de antiandrógeno + castración (LH-RH ago).

Conclusiones metanalisis (27 ensayos y 8275pts):– El BAM aumenta supervivencia a 5a entre un 2-3% (límites de 0-5%).– No hay diferencias de eficacia por grupos de edad.– El BAM es algo inferior en pacientes M0

TRATAMIENTO HORMONAL.Tratamiento intermitente

• La mayoría utilizan ADT hasta un nadir de PSA, momento en el que se para el tratamiento. Se reinstaura cuando el PSA alcanza un nivel predefinido y arbitrario entre 10 y 20 ng/mL.

• Se ha comunicado una disminución de los efectos adversos en los estudios clínicos.

• Estudios comparativos fase III con resultados dispares.

ADT intermitente vs continuo

ADT intermitente vs continuo

QT en pacientes hormonosensibles: CHAARTED




QT en pacientes hormonosensibles: STAMPEDE

QT en pacientes hormonosensibles: STAMPEDE



TTO. HORMONAL DE 2ª LÍNEASIPULEUCEL-T

QUIMIOTERAPIAZOLEDRÓNICO/DENOSUMABALPHARDIN-Ra223

PROGRESIÓNCASTRACION-RESISTENTE

?

PROGRESION

2ª LÍNEAQUIMIOTERAPIA

HORMONOTERAPIARa 223

OTROS TTOS. PALIATIVOS

¿cuándo consideramos un paciente castración-resistente?

Antes de considerar un paciente castración-resistente debe considerarse:

- determinar los niveles de testosterona.

- suspensión del antiandrógeno en caso de BAM: 20% de respuestas en niveles de PSA, sin efecto en supervencia

- si no ha habido tto. previo, antiandrógenos: 20-30% de RO. Se ha descrito respuestas cruzadas entre antiandrógenos.

PACIENTES RESISTENTES A LA CASTRACIÓN¿DEBE MANTENERSE EL AGONISTA LH-RH ?

• No hay estudios aletorizados que respondan esta pregunta• Tenemos evidencias indirectas de hormonosensibilidad:

– Un 20-40% de los pacientes responden a una segunda maniobra hormonal

– Existen ‘flares’ de la enfermedad si se administran andrógenos• Análisis retrospectivo de 4 ensayos de ECOG (241 pts): en

análisis de factores pronósticos hay beneficio en la supervivencia si se mantiene el tratamiento hormonal.

• Análisis retrospectivo de 5 ensayos de QT de SWOG (250 ptes): no encuentra diferencias en supervivencia.


BIOLÓGICA CLÍNICASINTOMÁTICO

TTO. HORMONAL 2ª LÍNEA

SIPULEUCEL-TZOLEDRÓNICO/DENOSUMABALPHARADIN-Ra223


?

PROGRESION

2ª LÍNEAQUIMIOTERAPIATtos. Hormonales

Ra 223OTROS TTOS.

PALIATIVOS

ASINTOMÁTICO

QUIMIOTERAPIA

Cholesterol

Pregnenolone Progesterone Corticosterone

17α-OH-pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone

17α –OH-progesterone

Cortisol

AldosteroneDeoxy-corticosterone

DHT5α-reductase

11-Deoxy-cortisol

CYP19: aromatase

Estradiol

Desmolase

Renin

11β-HydroxylaseCYP1717α-

hydroxylase

CYP17C17,20-

lyase

Vía de síntesis de andrógenos suprarrenales

Mecanismo de acción de enzalutamida

Enzalutamida es un inhibidor de la señalización del RA que inhibe la señalización del receptor de tres formas distintas:

DHT

1. Bloquea la unión del RA

3. Bloquea la unión y la activación del ADN

EnzalutamidaEnzalutamida RA

Citoplasma Núcleo

2. Impide la translocación nuclear

Enzalutamida

Tran et al. Science 2009;324:787–90; Watson et al. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:16759–65.

RA, receptor androgénico; DHT, dihidrotestosterona

V1.0

COU-AA-302

COU-AA-302 y PREVAIL: Diseño

AA 1000 mg dailyPrednisone 5 mg BID

(Actual n = 546)

Co-Primary:• rPFS by central review• OS

Secondary:• Time to opiate use (cancer-

related pain)• Time to initiation of

chemotherapy• Time to ECOG-PS

deterioration• TTPP

Efficacy end points

Placebo dailyPrednisone 5 mg BID

(Actual n = 542)

RANDOMIZED

1:1

• Progressive chemo-naïve mCRPC patients(Planned N = 1088)

• Asymptomatic or mildly symptomatic

Patients

• 1717 varones con CPRCm en progresión

• Asintomático/levemente sintomático

• No Quimioterapiaprevia

• Se permitía uso con Corticoides pero no era obligatorio

Objetivos

Co-primarios:•SG

•rPFS

Enzalutamida160 mg/día(capsulas)

n=872

Placebon=845

RANDOMIZADO

1:1

Enzalutamida no está autorizado en indicación prequimioterapia

COU-AA-302 y PREVAIL: Superviencia libre de progresión radiológica y supervivencia global

NYR = Not Yet Reached






?

PROGRESION

2ª LÍNEAQUIMIOTERAPIATtos. hormonales


ASINTOMÁTICO

QUIMIOTERAPIA

Median survival:M + H: 12.3 monthsH: 12.6 months

Kantoff PW, J Clin Oncol 1999

TAX327. Study Design

Stratification:

Pain levelPPI ≥ 2 or AS ≥ 10

vs.PPI < 2 or AS < 10

KPS≤70 vs. ≥ 80

Docetaxel 75 mg/m2 q3 wks + Prednisone 5 mg bid

Mitoxantrone 12 mg/m2

q3 wks + Prednisone 5 mg bid

RANDOMIZE

Docetaxel 30 mg/m2 wkly 5 of 6 wks +

Prednisone 5 mg bid

Treatment duration in all 3 arms = 30 wks

Supervivencia global

Mediansurvival Hazard (mos) ratio P-value

Combined: 18.2 0.83 0.03D 3 wkly: 18.9 0.76 0.009D wkly: 17.3 0.91 0.3Mitoxantrone 16.4 – –

Months

Prob

abili

ty o

f Sur

vivi

ng

0 6 12 18 24 300.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Docetaxel 3 wklyDocetaxel wklyMitoxantrone

PSA Response Rate*300282291n, evaluable324845PSA response rate (%)‒<0.00010.0005P-value (vs. mitoxantrone)

‒0.50.1P-value (vs. mitoxantrone)

157154153n, evaluable223135Response rate (%)

Tumor Response Rate*

7812Response rate (%)137134141n, evaluable

‒0.070.01P-value (vs. mitoxantrone)

Pain Response Rate*Mitoxantrone

Docetaxel wkly

Docetaxel3 wkly

Secondary Objectives Response Rates

* Determined only for patients with pain or PSA ≥20 or measurable disease at baseline, respectively

Schema

R

D/E*Docetaxel 60 mg/m2 IV D2 every 21 days

Estramustine 280 mg po TID, D1-5Premedication: Dexamethasone 20 mg PO TID starting evening of D1

M/PMitoxantrone 12 mg/m2 IV every 21 days

Prednisone 5 mg po BID continuously

*Per protocol amendment January 15, 2001: Coumadin 2 mg PO daily + ASA 325 mg PO daily was added

Docetaxel and mitoxantrone doses could be increased to 70 mg/m2 and 14 mg/m2, respectively, if no grade 3 or 4 toxicities were seen in cycle 1

0%

20%

40%

60%

80%

100%

0 12 24 36 48Months

D+EM+P

# at Risk

338336

# of Deaths217235

Medianin Months

1816

HR: 0.80 (95% CI 0.67, 0.97), p = 0.01

Overall Survival

• Docetaxel +/- calcitriol (ASCENT) x• Docetaxel +/- atrasentan (SWOG/Intergroup) x • Docetaxel +/- ZD 4054 x• Docetaxel +/- bevacizumab (CALGB 90401) x• Docetaxel +/- lenidomida x

• Docetaxel +/- dasatinib X• Docetaxel +/- clustirsen X

ESTUDIOS EN MARCHA CON DOCETAXEL + NUEVAS MOLECULAS






?

PROGRESION


Ra 223OTROS TTOS.

PALIATIVOS

ASINTOMÁTICO

QUIMIOTERAPIA

TROPIC:Study Design—146 Centers in 26 Countries

*Oral prednisone/prednisolone: 10 mg daily.

mitoxantrone 12 mg/m² q 3 wk+ prednisone* for 10 courses (MP)

(n=377)

cabazitaxel 25 mg/m² q 3 wk+ prednisone* for 10 courses (CBZP)

(n=378)mCRPC patients progressing during and after treatment with a

docetaxel-based regimen(N=755)

RANDOMIZE

Premedication• Premedication in the cabazitaxel group:

antihistamine, steroid, and H₂ antagonist administered by IV infusion at least 30 minutes prior to each dose of cabazitaxel

• Antiemetic prophylaxis was administered when necessary

Stratification factors• ECOG PS (0, 1 vs 2)• Measurable vs non-

measurable disease

45

TROPIC: Supervivencia global

Time (months)

Prop

ortio

n of

OS

(%)

377378

299321

195241

94137

3160

919

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24 30

Numberat Risk

MPCBZP

TROPIC: Efectos secundarios más frecuentes

Fase III: COU-AA-301

Ensayo fase III, multinacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controladocon placebo para estudiar los beneficios clínicos de abiraterona junto a prednisona,en pacientes con cáncer de prostata metastásico que han progresado tras uno ovarios regímenes de quimioterapia

Abiraterona 1000 mg díaPrednisona 5 mg BID

N=797

Objetivo principal• OSObjetivos secundarios

(ITT)

• TTPP

• rPFS

• Repuesta PSA

PlaceboPrednisona 5 mg BID

n=398

ALEA

TOR

IZA

CIÓ

N2:

1

• N=1195

• 1 o 2 regímenes de QT previa, uno de ellos docetaxel

Pacientes

FASE III COU-AA-301 : Análisis Final Supervivencia

• Mediana de seguimiento: 20.2 months

• Mediana de duración de tratamiento: 8 meses con AA vs. 4 meses con placebo

Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)

FASE III COU-AA-301: Perfil de tolerancia

• Efectos adversos en su mayoría leves, fácilmente manejables, y reversibles.• Sin toxicidad hematológica asociada al tratamiento.

<

Fase III: Ensayo AFFIRM de enzalutamida en pacientes con mCPRC después de la quimioterapia

n = 1199mCPRC

1 – 2 regímenes de quimioterapia

previos*

R2:1

Enzalutamida 160 md/día (n = 800)

Placebo por día (n = 399)

*≥ 1 docetaxel (el uso de glucocorticoides se

permitió, pero no se requirió)

• AFFIRM es un ensayo de fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo

Scher et al. N Engl J Med 2012; 367: 1187–1197

• Objetivo primncipal: Supervivencia global• Variables de estratificación: ECOG (0–1 frente a 2) cuestionario

abreviado del dolor Brief Pain Inventory (<4, ≥ 4)

<

AFFIRM: Supervivencia global

<

AFFIRM: resumen de AA

Acontecimientos adversos, n (%)

Acontecimientos totales (todos los grados)

Acontecimientos de grado ≥ 3

Enzalutamida(n = 800)

Placebo(n = 399)

Enzalutamida(n = 800)

Placebo(n = 399)

≥ 1 acontecimientos adversos 785 (98) 390 (98) 362 (45) 212 (53)

Cualquier acontecimiento adverso grave

268 (34) 154 (39) 227 (28) 134 (34)

Interrupciones debidas a acontecimientos adversos

61 (8) 39 (10) 37 (5) 28 (7)

Acontecimientos causantes de muerte

23 (3) 14 (4) 23 (3) 14 (4)

Acontecimientos adversos de interés, n (%)

Cansancio 269 (34) 116 (29) 50 (6) 29 (7)

Trastornos cardíacos (cualquiera) 49 (6) 30 (8) 7 (1) 8 (2)

Infarto de miocardio 2 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 2 (<1)

Alteración transaminasas* 8 (1) 6 (2) 3 (<1) 3 (<1)

Convulsiones 7 (<1) 0 5 (<1) 0

N Engl J Med 2012; 367: 1187–1197

ALPHARADIN: RADIUM 223

ALPHARADIN: RADIUM 223






?

PROGRESION


Ra 223


ASINTOMÁTICO

QUIMIOTERAPIA

ENFERMEDAD METASTASICA.OTROS TRATAMIENTOS.

• Tratamiento paliativo exclusivo.• Radioterapia paliativa.• Tratamiento focalizado en el hueso:

– Acido zoledrónico– Denosumab

• Isótopos radiactivos:– Estroncio-89– Samarium-153

N=214

N=208

+ daily oral vit D 400UI and calcium 500mg

+ daily oral vit D 400UI and calcium 500mg

22% reduction

TOXICIDAD ASOCIADA AL TRATAMIENTO CON ACIDO ZOLEDRÓNICO

EFECTO ADVERSO Ac.ZOL. PLACEBO

Dolor óseo 50,5% 61,1%Nausea 36 % 37 %Vómitos 21,5% 20,7%Astenia 32,7% 25,5%Mialgia 24,8% 17,8%Debilidad 21% 19,2%Diarrea 16,8% 15,4%Anorexia 20,1% 17,3%Fiebre 20,1% 13%Edema EEII 19,2% 13%Mareos 17,8% 11,5%Hipocalcemia (III/IV) 2%Renal (III) 3,3% 1%Renal (I-III) 15,2% 11,5%

La resorción ósea depende del ligando RANK, un mediador clave de la actividad de

los osteoclastos

Factores de crecimientoHormonasCitocinas

RANKRANKL

Osteoclastomaduro

CFU-M

Osteoclastoantes de la fusión

Osteoclasto multinucleado

HuesoLinaje de

osteoblastos

El ligando RANK es esencial para la formación, función y supervivencia de los osteoclastos

Adaptado de Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–342RANK, Receptor activador del factor nuclear KappaBCFU-M, Unidad Formadora de colonias-macrófagos

Mecanismo de acción del denosumab

Factores de crecimientoHormonasCitocinas

RANKRANKL

Denosumab

RANK = Receptor Activator of Nuclear Factor-kappa BCFU-M = colony forming unit macrophage

Linaje de Osteoblastos Hueso

Osteoclasto inactivo

CFU-M

Osteoclasto antes de la fusión

Osteoclasto multinucleado

Prostate cancer: Randomized, Double-Blind, Active-Controlled study, phase 3 trial

Key Eligibility Criteria• Adult histologically confirmed

prostate cancer• Prior or current radiographic

evidence of at least 1 bone metastasis

• Documented failure of at least one hormonal agent, evidenced by rising PSA

• Serum testosterone < 50 ng/dL• ECOG1 performance status of 0,

1, or 2• No prior or current IV

bisphosphonate use

Denosumab 120 mg SC+

Placebo IV infusion over 15 minutes

Q4W

Placebo SC+

Zoledronic acid 4 mg IV infusion over 15 minutes

Q4W

END

OF

STUDY

ENROLLMENT EOS † *

Study Week

Treatment PeriodScreening/Enrollment

N = 1901

Time to First On-Study SRE

Adverse Events of Interest

Subject incidence, n (%) Zoledronic Acid(N = 945)

Denosumab(N = 943)

Infectious AEs 375 (39.7) 402 (42.6) Infectious serious AEs 108 (11.4) 130 (13.8) Acute phase reactions (first 3 days) 168 (17.8) 79 (8.4) Renal AEs* 153 (16.2) 139 (14.7) Cumulative rate of osteonecrosis of the jaw (ONJ)† 12 (1.3) 22 (2.3)

Year 1 5 (0.5) 10 (1.1)Year 2 8 (0.8) 22 (2.3)

Hypocalcemia 55 (5.8) 121 (12.8)New primary malignancy 10 (1.1) 18 (1.9) *Includes renal failure, increased blood creatinine, acute renal failure, renal impairment, increased blood urea, chronic renal failure, oliguria, hypercreatininemia, anuria, azotemia, decreased creatinine renal clearance, decreased urine output, abnormal blood creatinine, proteinuria, decreased glomerularfiltration rate, and nephritis.†P = 0.09

Fizazi K. et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl. ASCO 2010). Abstract LBA4507 and Oral Presentation

QUIMIOTERAPIA CON DOCETAXEL

ENZALUTAMIDACABAZITAXEL

ABIRATERONA

ALPHARADIN (RA 223

SIPULEUCEL-T

ABIRATERONA

ALPHARADIN RA 223

DEN

OSU

MAB

/ZO

LED

RO

NIC

O

RADIOTERAPIA PALIATIVA

ENSAYO CLINICO

ENZALUTAMIDA

Muchas gracias por su atención

Documents

TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA AVANZADO. · HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA BIOLÓGICA CLÍNICA SINTOMÁTICA. TTO. HORMONAL DE 2ª LÍNEA SIPULEUCEL-T ... – Existen