Tratamiento bacilos Gram negativos multirresistentesTratamiento bacilos Gram negativos multirresistentes

Dra. Leonor Jofré M.

Pediatra Infectóloga

Hospital la Florida Dra. Eloisa Díaz Insunza

Profesor Asistente de Pediatría Universidad de Chile

Objetivos

• Generalidades

•Tratamiento de agentes βLEE

• Tratamiento de KPC• Tratamiento de KPC

• Colistín

• Fosfomicina

• Nuevos inhibidores de β lactamasas

• Prevención de la transmisión

Introducción

Las infecciones por bacilos Gram negativos multiresistentes son una amenaza de Salud Pública

Están infecciones están asociadas a morbilidad, mortalidad, aumento de la estadía hospitalaria y los costos

Diseminación global de agentes resistentes como los KPC

Opciones de tratamiento están limitadas en la actualidad.

Requieren un estricto control de infecciones para evitar su diseminación

hospitalaria

La mejor medida de prevención está en el uso apropiado de antimicrobianos

J Hosp Infecti 2017, doi: 10.1016/j.jhin.2017.09.018.

Clin Infect Dis 2014; 58:1439

β-lactamasa de espectro expandido (BLEE)

Hidrolizan una amplia gama de β-lactamicos incluyendo penicilinas, cefalosporinas y aztreonam, pero no los carbapenemicos.

Son inhibidos por inhibidores de β-lactamasa (ácido clavulánico, tazobactam)

Presente en Enterobacteriaceas mayor importancia en Presente en Enterobacteriaceas mayor importancia en

�Klebsiella pneumoniae

� Escherichia coli

�Proteus sp

Clin Infect Dis 2014; 58:1439

Piperacilina tazobactam

Su uso es controversial

Actúa sobre un tipo de β-lactamasas y puede haber varios tipos en forma simultánea, puede haber sensibilidad in vitro pero no en vivo

Fallas cuando existe un inóculo elevadoFallas cuando existe un inóculo elevado

Comparación con uso de carbapemicos con outcome similar en RN, pero con poder insuficiente para sacar una diferencia estadísticamente significativa

Uso en infecciones urinarias por agentes βLEE (+), en infecciones invasoras preferir carbapenémicos

Clin Infect Dis 2014;58;1439

Cefepime

Diferentes β-lactamasas hidrolizan las cefalosporinas por lo que su uso también es controversial

Estudios en adultos comprado con carbapenémicos-> falla microbiológica, Estudios en adultos comprado con carbapenémicos-> falla microbiológica, falla clínica y aumento de la mortalidad a los 30 días

En neumonía nosocomial mejoría 69% vs 100% con carbapenémicos

No se recomienda su uso

Clin Infect Dis 2014; 58:1439

J Infect 2016;

Clin Infect Dis 2014, 10: 1439-48

Enterobacterias productoras de carbapenemasas

Enterobacterias que adquieren los genes a través de plasmidios que codifican β-lactamasas que hidrolizan carbapenemasas. La resistencia puede ser conferida por varias enzimas

Hidrolizn penicilinas, cefalosporinas, aztreonam y carbapenem y no son inhibidos por inhibidores de βlactamasas

Se asocia a expresión de otros genes de resistenciaSe asocia a expresión de otros genes de resistencia

Klebsiella pneumoniae carbapenemasa (KPC) y Nueva Delhi metalo β lactamasa-1 (NDM-1), las más importantes. OXA 48 de menor difusión

Aumento de la incidencia especialmente en la UPC pediátrico con elevada mortalidad

Falta de estudios randomizados evaluando la eficacia de antibióticos

Factores de riesgo: uso de dispositivos, hospitalizaciones frecuentes o prolongadas, uso de antibióticos previos, edad, viaje a zonas endémicas. Las Unidades de RN son de mayor riesgo

Clin Lab Med 2017

Tratamiento de agentes KPC

Tratamiento combinado, comparado a monoterapia mortalidad disminuye a 13%

Uso de colistín, fosfomicina, quinolonas, aminoglicósidos y tigeciclinaUso de colistín, fosfomicina, quinolonas, aminoglicósidos y tigeciclina

Uso de carbapenemicos en infusión continua con MIC < 8 µg/dl

Curr Infect Dis Rep 2016; 18:2 DOI 10.1007/s11908-015-0510-9

Clin Infect Dis 2014, 10: 1439-48

Clin Infect Dis 2014, 10: 1439-48

Colistín

Falta de nuevos antibióticos ha llevado a un resurgimiento del colistín

Es un antibiótico polipeptídico cíclico. En uso desde los años 50

Administración endovenosa de componente colistimetato

Activo contra Acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa y Enterobacterias resistentesActivo contra Acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa y Enterobacterias resistentes

Dosis 5 mg/kg de colistimetatato dividido e 3 dosis ev, adecuar según función renal

Perfil de seguridad y eficacia de uso en UPC

Efectos adversos: Nefrotoxicidad (0-12,5%) , primeros 4 días de tratamiento y dura entre 1 2 semanas pos término del tratamiento

Neurotoxicidad (0-2.5%)

Pediatr Infect Dis J 2009;28:2:1-5

Z. Sahbudak Bal et al. / J Infect Chemother 2017; 1e6

Z. Sahbudak Bal et al. / J Infect Chemother 2017; 1e6

Tigeciclina

Activa contra la mayoría de las Enterobacterias

Resistencia global reportada de 0,17%. En cepas con KPC(+) resistencia de 12%

Mejor sobrevida en tratamiento combinado comparado con l monoterapiaMejor sobrevida en tratamiento combinado comparado con l monoterapia

Efectos adversos: hipoplasia del esmalte, decoloración dental

Clin Infect Dis 2014; 58:1439

Fosfomicina

La fosfomicina es un antimicrobiano descubierto el año 1969 en España, con uso en Europa desde entonces con un buen nivel de seguridad.

Es un derivado del ácido fosfónico de bajo peso molecular, producido por Streptomyces sp, Streptococcus viridochromogenes y S. webdomorensis, aunque en la actualidad es producido sintéticamente.

Actúa como un fosfenolpiruvato análogo, en la síntesis de la pared bacteriana. Actúa como un fosfenolpiruvato análogo, en la síntesis de la pared bacteriana.

Tiene un efecto bactericida, que inhibe la reacción catalizada por una enzima, en la primera etapa de la síntesis de la pared bacteriana, que es la etapa de formación del precursor del peptidoglicano.

Posee un efecto inmunomodulador alterando la función de linfocitos, macrofágos y neutrófilos; afecta la respuesta de citokinas in vivo e in vitro, suprime la producción de factor de necrosis tumoral α, interleucina IB, IL-1α, IL10 e IL 6.

Este antimicrobiano puede penetrar el biofilm o biopelícula de las bacterias.

Clin Microbiol Rev 2016; 29: 321-47

Fosfomicina

Se encuentra disponible en una formulación oral (fosfomicina trometanol) y otra endovenosa (fosfomicina calcio).

La fórmula oral fue licenciada para su uso en Chile con el nombre de Acecnou® (fosfomicinatrometanol, Laboratorio FAES FARMA), en la presentación de sobres de 3 g.

Esta formulación es rápidamente absorbida y convertida en fosfomicina ácido libre, con una Esta formulación es rápidamente absorbida y convertida en fosfomicina ácido libre, con una biodisponibilidad de 40%. Se excreta sin cambios en la orina en 30-60% y requiere de ajuste de dosis en falla renal.

La vida media es de 4-8 horas.

Posee una amplia distribución tisular alcanzando buenas concentraciones en suero, orina, pared vesical, próstata, pulmón, hueso, LCR, abscesos y válvulas cardíacas.

No se recomienda para el tratamiento de pielonefritis porque los niveles alcanzados en suero y riñón, son menores que en la orina.

Int J Infect Dis 2011; 15:e732–739.

Rev Esp Quimioter 2003; 16: 15-40

Fosfomicina

Es activo contra Cocáceas Gram positivas y bacilos Gram negativos.

Específicamente es activo contra Enterococcus sp, Staphlylococcus aureus y S. epidermidis. En bacilos Gram negativos tiene actividad contra Salmonella, Shigella, E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Citrobacter y Proteus.

Es activo contra Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Aerococcus yEs activo contra Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Aerococcus yHelicobacter pylori.

No tiene actividad contra anaerobios como Bacteroides sp, si es activo contra Peptococcus y Peptostreptococcus.

Indicaciones

En ITU por Escherichia coli βLEE(+) de manejo ambulatorio

En ITU por Klebsiella pneumoniae βLEE (+) se acuerdo a estudio de susceptibilidad

Eur Urol 1987; 13 (Suppl 1): S119–21, Chemotherapy 1990; 36 (Suppl 1):S41–5.

Rev Esp Quimioter 2003; 16:15-40

Reacciones adversas a fosfomicina

Alteraciones digestivas: diarrea, dolor abdominal, náuseas y vómitos

Cefalea

Sobreinfección bacteriana como vaginitis e infección fúngicaSobreinfección bacteriana como vaginitis e infección fúngica

Alteraciones hematológicas: anemia, neutropenia, trombocitopenia y eosinofilia

Elevación de las transaminasas

Hipokalemia

Sobrecarga de sodio y potasio en la infusión endovenosa

Formulación oral

Edad Dosis Intervalo

Pediatría 1 a 2 g Por una vez o por máximo 3dosis

Adultos 3 g por una vez, máximo 3 dosis Cada 3 días

Formulación endovenosa

Edad Dosis Intervalo

Prematuros 100 mg/kg/día Cada 8 horasPrematuros 100 mg/kg/día Cada 8 horas

RNT término 200 mg/kg/día Cada 8 horas

Lactante hasta 1 año o < 10

kg

300 mg/kg/día Cada 8 horas

1 a 12 años 200-400 mg/kg/día Cada 6-8 horas

Adultos 12-16 /día

24 g/día en infección SNC

Cada 4-6 horas

Ceftazidima-avibactam

Aprobada por la FDA el año 2005

Avibactam es activa contra KPC(+) y algunas carbapenemasas OXA (+), no en

β metalolactamasasβ metalolactamasas

Farmacocinética similar a adultos

Indicado en infecciones urinarias e infección abdominal

Ceftolozona tazobactam

Cefalosporina antipseudomónica similar a la ceftazidima, resistencia común por porinas e hidrólisis por AmpC

La asociación a tazobactam le agrega acción contra β-lactamasas

Espectro de acción contra la mayoría de los gram negativos y contra Pseudomonas aeruginosa multiresistentePseudomonas aeruginosa multiresistente

Es de uso endovenoso

Farmacocinética lineal dosis dependiente

Estudio en niños ha demostrado que es bien tolerada y segura

Tratamiento de ITU e infecciones abdominales complicadas

Ped Infect Dis J 20018; 37: 1130-6

Pacientes sospechosos de tener un Pacientes sospechosos de tener un

microorganismo microorganismo multirresistentemultirresistente (MOMR)(MOMR)

� Pacientes trasladados desde otro centro asistencial, independiente del tipo de servicio y tiempo de permanencia

� Paciente proveniente de centros de internaciónprolongada o casas de reposoprolongada o casas de reposo

� Antecedente de hospitalización en los tres meses previos al ingreso

� Antecedente de infección o colonización previa por un MOMR.

� Pacientes con hemodiálisis crónica

� Ingreso con procedimientos invasores como tubo endotraqueal, traqueostomía, sonda Foley, catéter venoso central

Manejo de MOMRManejo de MOMR

� En todo paciente colonizado, infectado o con sospecha

de estos agentes implementar las precauciones de

contacto

Las precauciones implementadas en una Unidad debe � Las precauciones implementadas en una Unidad debe

mantenerse hasta el alta o traslado de la unidad

� El refuerzo de la higiene de manos es crucial

ClorhexidinaClorhexidina

� La clorhexidina es un antiséptico de uso tópico

disponible desde el año 1954

� Es una biguanida catiónica soluble en agua, que se une

a la pared celular cargada negativamente alterando el a la pared celular cargada negativamente alterando el

equilibrio osmótico de la célula bacteriana

� Ha sido usado en niños y adultos con un excelente perfil

de seguridad y eficacia en lavado de manos,

preparación preoperatoria de la piel, baños

preoperatorios y como antiséptico en diversas

localizaciones

ClorhexidinaClorhexidina

� Se encuentra disponible en concentraciones de 0.5 a

4% y en formulaciones con o sin alcohol isopropil o

etanol

� Posee un amplio espectro de acción

� Gram positiva� Gram positiva

� Gram negativas

� Anaerobios facultativos

� Hongos

� Virus con envoltura lipídica como el VIH

� No posee actividad contra las esporas

� Provoca dermatitis en baja frecuencia, descritos en RN

de peso < a 2 Kg

Baños con clorhexidinaBaños con clorhexidina

� El baño con clorhexidina disminuye la colonización y

transmisión de agentes multirresistentes

� Se ha demostrado que disminuye la colonización con

SAMR, pero no lo erradica

� Los baños diarios con este agente disminuye la � Los baños diarios con este agente disminuye la

colonización cutánea y ambiental de ERV y de las

manos del personal de salud, con reducción de la

adquisición de este agente

� Con el uso de este agente se ha logrado disminuir la

incidencia de bacteriemia asociado a CVC

� Ha demostrado ser efectivo en el control de un brote de

K. pneumoniae multirresistente.

Manejo de MOMRManejo de MOMR

� Uso de guantes y pechera desechables para todo el personal de salud antes de entrar en la unidad y tomar contacto directo con el paciente o su ambiente cercano, lo que incluye baño en cama, cambios de posición, retiro de chata, etc.

� Uso solo de guantes si se manipula bombas y monitores sin tocar otra superficie con el cuerpo

� Uso solo de guantes si se manipula bombas y monitores sin tocar otra superficie con el cuerpo

� Si existe riesgo de contaminación de los brazos durante la atención directa y en pacientes quemados uso de pechera con mangas

� Al finalizar el procedimiento se elimina la pechera desechable, retiro de guantes y se realiza higiene de manos con alcohol-gel antes de abandonar la unidad

Brotes por MOMRBrotes por MOMR

� En situación de brote intrahospitalario por estos agentes

que no se controla con las precauciones instauradas, se

realiza cohorte de personal de enfermería y técnicos

para la atención de los estos pacientespara la atención de los estos pacientes

� En situación de brote puede decidirse el cierre de la

unidad

Manejo ambientalManejo ambiental

� Limpieza y desinfección de superficies y equipos cercanos a la unidad del paciente 2 a 3 veces al día (Ej. barandas de la cama, velador, mesa de apoyo, mesa de comida, superficies del baño) y de superficies ambientales tocadas con frecuencia (Ej. manillas de puertas, monitores, bombas de infusión) puertas, monitores, bombas de infusión)

� Para la limpieza y desinfección de superficies se usa cloro, paños limpios o papel absorbente desechable, desde lo más limpio a lo más sucio

Manejo ambientalManejo ambiental

� Equipos o dispositivos médicos no críticos de uso

individual exclusivo, como termómetros, saturómetros,

mangos de presión, fonendoscopios

� Si no es posible asegurar la limpieza y desinfección con

alcohol entre paciente y pacientealcohol entre paciente y paciente

� Aseo terminal con supervisión directa de enfermería al

alta

� Si MOMR puede indicarse aseo terminal por tres veces,

antes del ingreso de un nuevo paciente

Manejo de MOMRManejo de MOMR

� Los pacientes que requieran salir de su unidad, deben

ser capacitado previamente en higiene de manos y

evitar su contacto con clínicas de enfermería y otras

unidades de pacientes hospitalizados

El personal de salud acompañante debe usar pechera � El personal de salud acompañante debe usar pechera

como barrera y uso de alcohol gel como higiene de

manos

¡Gracias !