Trabalho Original - DePRE

RIO DE JANEIRO

INTERVENÇÕES FARMACOLÓGICAS PARA CONTROLE DAS

ALTERAÇÕES NEUROQUÍMICAS NO QUADRO DA

DEPRESSÃO

Grupo 2 - Turma 123

Rio de Janeiro, Outubro de 2011

FUNDAÇÃO TÉCNICO-EDUCACIONAL SOUZA MARQUES

ESCOLA DE MEDICINA SOUZA MARQUES

FUNDAÇÃO TÉCNICO - EDUCACIONAL SOUZA MARQUES

ESCOLA DE MEDICINA

Eneas Bessa

Erika Domingues

Fábio Duarte Gonçalves

Felipe Fernandes Gonzalez

Gabriel Pesce

Guilherme Carneiro Rodrigues

Guilherme da Rocha Lee

Gustavo Gomes Castro

João Pedro Cantarini

Juliana Vasconcelos

Karen Gonçalves Costa

Rio de Janeiro, Outubro de 2011

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INTERVENÇÕES FARMACOLÓGICAS PARA CONTROLE DAS ALTERAÇÕES NEUROQUÍMICAS NO

QUADRO DA DEPRESSÃO

Monografia (trabalho) apresentada a

Disciplina de Farmacologia Básica da

Escola de Medicina Souza Marques,

como parte dos requisitos

necessários para a composição da

avaliação prática da disciplina para o

4º bimestre.

FICHA CATALOGRÁFICA

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Bessa, Eneas. Domingues, Erika. Gonçalves, Fábio. Gonzalez. Pesce, Gabriel. Lee, Guilherme. Rodrigues, Guilherme. Gomes, Gustavo. Cantarini, João Pedro. Vasconcelos, Juliana. Gonçalves, Karen.Intervenções farmacológicas para controle das alterações neuroquímicas no quadro da depressãov, 84 fOrientadora: Patrícia e MônicaCoordenadora da Disciplina de Farmacologia:

Trabalho de Farmacologia. Fundação Técnico Educacional Souza Marques. Escola de Medicina Souza Marques.1-DEPRESSÃO. 2- ANTIDEPRESSIVOS. 3- TRATAMENTO.I. Patrícia. II. Fundação Técnico Educacional Souza Marques. III. Intervenções farmacológicas para controle das alterações neuroquímicas no quadro da depressão

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Monografia (trabalho) apresentada a

Disciplina de Farmacologia Básica da

Escola de Medicina Souza Marques,

como parte dos requisitos

necessários para a composição da

avaliação prática da disciplina para o

4º bimestre.

ÍNDICE

1. Resumo2. Lista de Abreviaturas3. Introdução 4. Material e Métodos 5. Discussão

I. Histórico da DoençaII. EpidemiologiaIII. EtiologiaIV. Patogenia1.1- Teorias da depressão: Teoria das monoaminas1.2- Mecanismo fisiológico de um paciente sem depressão1.2.1- Neurotransmissão noradrenérgica1.2.2- Neurotransmissão dopaminérgica1.2.3- Mecanismo da neurotransmissão serotoninérgica V. Clínica2.1- Transtorno Afetivo Bipolar2.1.1- Bipolar I ou psicose maníaco depressiva:2.1.2- Bipolar II:2.2- Episódio Depressivo2.2.1- Episódio depressivo leve: 2.2.2- Episódio depressivo moderado: 2.2.3- Episódio depressivo grave sem sintomas psicóticos: 2.2.4- Episódio depressivo grave com sintomas psicóticos2.3- Transtorno Depressivo Recorrente2.4- Transtorno Depressivo Maior ou Unipolar2.5- Distimia e Ciclotimia2.6- Outras Origens da Depressão2.6.1- Primária:2.6.2- Secundária2.6.3- Genética2.6.4- Depressão pós-parto

VI. Diagnóstico VII. Prognóstico VIII. Tratamento da DepressãoIX. Perspectivas Futuras

6. Farmacologia da Depressão 7. Conclusão 8. Referências Bibliográficas

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RESUMOO estudo a seguir apresenta os aspectos fisiopatológicos e clínicos,

além das intervenções farmacológicas para alterações neuroquímicas na

depressão, um transtorno psicológico cada vez mais frequente na

população. Inclui seus diferentes tipos e aborda, juntamente, a descoberta

de novos fármacos para essa doença. Além disso, explica os mecanismos

de ação dessas drogas, tomando por base conceitos farmacológicos gerais

previamente introduzidos.

A depressão é um distúrbio afetivo que acompanha a humanidade ao

longo de sua história. No sentido patológico, há presença de tristeza,

pessimismo, baixa autoestima, que aparecem com frequência e podem

combinar-se entre si. A causa exata da depressão ainda não está

totalmente elucidada, mas as pesquisas realizadas nessa área relacionam

a depressão a uma disfunção bioquímica na área responsável pela

regulação do nosso estado afetivo. Há uma série de evidências que

mostram alterações químicas no cérebro do indivíduo deprimido,

principalmente com relação aos neurotransmissores (serotonina,

noradrenalina e, em menor proporção, dopamina), substâncias que

transmitem impulsos nervosos entre as células. Outros processos que

ocorrem dentro das células nervosas também estão envolvidos.

A Organização Mundial de Saúde (OMS) mostra que a depressão é

mais comum no sexo feminino, estimando-se uma prevalência do episódio

depressivo em 1,9% no sexo masculino e 3,2% no feminino. A doença

pode ser classificada em três tipos, baseada na origem do transtorno:

depressão reativa ou unipolar, depressão melancólica ou recorrente e

depressão associada ao distúrbio afetivo bipolar (maníaco-depressivo).

A teoria das aminas forneceu os principais modelos experimentais

para a descoberta de novos fármacos antidepressivos. As drogas

Intervenções farmacológicas para controle das alterações neuroquímicas no quadro da depressão 2

antidepressivas incluem inibidores seletivos da receptação de serotonina

(ISRS), inibidores da receptação de serotonina e de noradrenalina (IRSN),

inibidores da receptação de noradrenalina e de dopamina (IRND),

inibidores seletivos da receptação de noradrenalina (ISRN), antagonistas α

2, antagonistas inibidores da receptação de serotonina (AIRS), inibidores

da MAO e antidepressivos tricíclicos (GOODMAN, 2003).

Na média, não há diferenças significativas em termos de eficácia

entre os diferentes antidepressivos. No entanto, o perfil, em termos de

efeitos colaterais, preço, risco de suicídio e tolerabilidade varia bastante, o

que implica em diferenças na efetividade das drogas para cada paciente.

A conduta, portanto, deve ser individualizada, e a prescrição profilática de

antidepressivos irá depender da intensidade e frequência dos episódios

depressivos.

Palavras chaves: Depressão. Antidepressivos. Tratamento.


LISTA DE ABREVIATURAS

OMS- Organização Mundial de Saúde.

DSM-IVR - Manual Diagnostico e Estatístico de Transtornos Mentais.

NA- Noradrenalina.

IMAO- Inibidor da Mono Amino Oxidase.

5-HT- Serotonina.

ISRS- Inibidor Seletivo da Recaptação de Serotonina

ISRN - Inibidores Seletivos da Receptação de Noradrenalina

ISRSN- Inibidor Seletivo da Recaptação de Serotonina e de Noradrenalina

IRND - Inibidores da Receptação de Noradrenalina e de Dopamina

AIRS - Antagonistas Inibidores da Receptação de Serotonina

NE- Norepinefrina

SNC- Sistema Nervoso Central

ADT- Antidepressivo Tricíclicos

GABA- Acido Gama Amino Butirico.

NMDA-N-metil-d- Aspartato.

ECT- Terapia eletroconvulsiva


INTRODUÇÃO


O termo “depressão” assume significados diferenciados se utilizado

na linguagem comum ou na psiquiátrica. Se na primeira indica estado de

tristeza e desânimo da pessoa diante de acontecimento desagradável,

decepção ou luto, em âmbito psiquiátrico designa um quadro clínico

preciso (distúrbio depressivo), caracterizado por sintomas biológicos e

psíquicos espontâneos, aparentemente desproporcionais em intensidade e

duração aos acontecimentos que os provocam. Essa condição se distingue

por sintomas como perda de interesse, astenia, incapacidade de sentir

prazer, insônia, falta de apetite, diminuição da libido, facilidade em fatigar-

se e alterações cognitivas, psicomotoras e neurovegetativas

(MALDONATO, M, 2010). Segundo estudo realizado nos Estados Unidos, a

prevalência deste distúrbio é em torno de 4,9% na população geral

(Soleimani, Lapidus et al.; Kessler, Birnbaum et al., 2010)

As primeiras referências à melancolia são atribuídas a Homero. No

século IV a.C., Hipócrates formulou uma hipótese etiopatogênica

“científica”, descrevendo de forma aprimorada as características clínicas e

a evolução do quadro melancólico. O médico grego aventou a idéia de que

o cérebro seria a sede de todas as emoções (“de nada mais se formam os

prazeres e a serenidade e o riso e a brincadeira, a não ser do cérebro, e

da mesma forma as dores, as penas, a tristeza e o pranto”) e atribuiu a

depressão à ação de uma substância endógena nesse órgão, a bile negra

(daí o termo “melancolia”: melas – “negro” – cholé “bile negra”). Porém,

essa hipótese foi abandonada com novos estudos (CORDEIRO et al,

2010).

Em um estudo que almeja abordar a problemática que abarca os

estados depressivos, esbarra-se rapidamente em uma dificuldade de

consenso e de definição dos termos depressão e melancolia, os quais

corriqueiramente se confundem. No século XIX, depressão e melancolia

eram termos indistintos na psiquiatria alemã, embora houvesse a


propensão para abandonar o segundo deles. No entanto, só em meados do

século XX, com a elaboração da CID-6, é que firmou-se “oficialmente” uma

definição. Nesta edição da CID, apenas três tipos de depressão eram

reconhecidos: a reação maníaco-depressiva, a melancolia involutiva e a

depressão neurótica. Ao chegar à sua décima edição, a CID 10 contava

com mais de vinte e cinco tipos e subtipos depressivos catalogados

(TEIXEIRA, 2005).

Dessa forma, o termo depressão passa a predominar na psiquiatria

sob as modernas classes de transtornos afetivos (CID-10) ou transtornos

de humor (DSM-IV). Já os transtornos bipolares – antiga psicose maníaco-

depressiva – são incluídos nos capítulos sobre os transtornos de humor e

afetivos, e se referem à “depressão-mania”, e não mais à “melancolia-

mania”. Esta desordem bipolar pode apresentar-se de maneira mais suave,

recebendo o nome de “ciclotimia” (Delouya, 2001; Moreira, 2002; Peres,

1996, 1999, 2003; Rodrigues, 2000).

Segundo CORDEIRO et al (2010), a Organização Mundial da

Saúde estima que em 2020 o transtorno será a segunda maior causa de

comprometimento funcional, perdendo apenas para as doenças

coronarianas. Essa projeção, associada aos altos índices de sintomas

depressivos na população portadora de patologias crônicas, reforça a

necessidade da familiarização dos médicos de todas as especialidades

com o diagnóstico e o tratamento desse problema de saúde pública. São

muito frequentes, ocorrem em todas as culturas e níveis socioeconômicos

e podem surgir em qualquer período da vida. Entre os que procuram

atendimento, a prevalência é de 10%. Em adultos, o subtipo transtorno

depressivo maior atinge de 10% a 25% das mulheres e de 5% a 12% dos

homens ao longo da vida, valores que se mantêm constantes em diferentes

raças e culturas. A idade média do início do transtorno depressivo maior

situa-se por volta de 40 anos.


Além disso, há também a depressão pós-parto, que acomete cerca

de 10% das mulheres, embora um número bem maior sofra de sintomas

depressivos leves que desaparecem espontaneamente após uma semana

(CORDEIRO et al, 2010).

Segundo o Manual estatístico de transtornos mentais, 4ª edição, da

Associação Psiquiátrica Americana (DSM-IV), para diagnosticar os

transtornos depressivos, os profissionais devem levar em conta os

seguintes critérios: humor deprimido na maior parte do tempo, interesse

diminuído ou perda de prazer na realização das atividades de rotina

(anedonia), sensação de inutilidade ou culpa excessiva, indecisão ou

diminuição da capacidade de pensar e concentrar-se, fadiga ou falta de

energia, insônia ou sono excessivo, agitação ou lentidão de movimentos,

perda ou ganho significativo de peso e ideias recorrentes de morte ou

suicídio.

Os transtornos depressivos são classificados em três grupos, de

acordo com o número de sintomas detectados: Depressão menor, com dois

a quatro desses sintomas por duas ou mais semanas; Distimia, três ou

quatro sintomas, durante pelo menos dois anos; Depressão maior, com

cinco ou mais sintomas por duas semanas ou mais. Em todas as

classificações de depressão, há de estar incluso o sintoma de humor

deprimido e/ou anedonia.

Além dessa classificação, há dois tipos distintos de síndrome

depressiva segundo HANG ( 2004, p. 610): a depressão unipolar, na qual

as oscilações de humor são sempre na mesma direção e o distúrbio afetivo

bipolar, no qual a depressão alterna-se com a mania. Mania é em muitos

aspectos exatamente o oposto, com exuberância, entusiasmo e

autoconfiança excessivos, acompanhados por ações impulsivas; estes

sinais com frequência combinando-se com irritabilidade, impaciência e

agressividade e algumas vezes delírios de grandeza do tipo napoleônico.


Quando o tratamento da depressão ocasiona melhoras de pelo

menos 50% nos sintomas, isto é chamado de resposta. Os pacientes

apresentam melhoras, mas não estão realmente bem. Este costumava ser

o objetivo do tratamento com antidepressivos. Entretanto, o paradigma

para o tratamento antidepressivo mudou drasticamente em anos recentes,

de modo que agora o objetivo é a remissão completa dos sintomas e a

manutenção desse nível de melhora, fazendo com que o episódio

depressivo maior não apresente recidiva logo após a remissão e que o

paciente não venha a ter um episódio recorrente no futuro (STAHL, 2002).

Há diversas estratégias para se montar um esquema de tratamento

antidepressivo para cada paciente. Isto é feito frequentemente utilizando-

se múltiplos mecanismos farmacológicos e isto, cada vez mais, torna

necessário o tratamento com mais de uma droga para se produzirem

numerosas opções terapêuticas e alcançar o objetivo importante, ainda

que, por vezes, difícil, da remissão (STAHL, 2002).

Nas últimas décadas, a neuroquímica vem recebendo um grande

destaque nas pesquisas sobre a fisiopatologia da depressão,

particularmente a partir da observação do mecanismo de ação dos

antidepressivos gerando alterações agudas sobre os níveis sinápticos dos

neurotransmissores. Entretanto, com o passar dos anos, verificou-se que

essas hipóteses eram muito limitadas na sua capacidade de explicar a

fisiopatologia, e foram propostas hipóteses mais complexas, focalizando as

alterações em múltiplos sistemas de neurotransmissão e as adaptações

celulares e moleculares aos medicamentos antidepressivos ( ALVES,

2010).

Evidências indiretas do envolvimento do sistema de

neurotransmissão monoaminérgica surgiram de observações dos efeitos

depressogênicos de drogas e do aumento da concentração de metabólitos

de monoaminas, particularmente serotonina, em urina e líquido

cefalorraquidiano de pacientes com depressão. Os achados provenientes


desses estudos permitiram a elaboração da hipótese de que os quadros

depressivos surgiriam em decorrência da redução drástica dos níveis de

serotonina, noradrenalina e dopamina no SNC. Tal hipótese foi, então,

corroborada pela efetividade de vários psicofármacos no tratamento da

depressão, cujos mecanismos de ação promovem aumento dos níveis de

monoaminas (CORDEIRO et al, 2010).

O objetivo da utilização de fármacos é aumentar a quantia de

neurotransmissores na fenda sináptica, o que restauraria o fluxo da

sinalização entre os neurônios de regiões cerebrais associadas à

regulação do humor. O principal neurotransmissor envolvido é a

serotonina, embora a noradrenalina e a dopamina pareçam exercer papel

igualmente importante na regulação das funções psíquicas associadas ao

transtorno (CORDEIRO et al, 2010).

Atualmente, dispõem-se de antidepressivos pertencentes a diversas

classes farmacológicas. O maior fator limitante de adaptação individual a

um antidepressivo continua sendo o perfil de efeitos colaterais. Outro

aspecto que interfere na escolha da medicação é o seu potencial de

interação com outros fármacos já administrados pelos pacientes

(CORDEIRO et al, 2010). Os antidepressivos disponíveis no mercado, hoje,

são os inibidores da monoaminaoxidade (IMAO), os antidepressivos

tricíclicos (ADT), os inibidores seletivos de recaptação de serotonina

(ISRS) e uns mais novos que afetam múltiplos sistemas

neurotransmissores ou usam mecanismos diferentes do bloqueio da

recaptação, como Bupropion, Venlaflaxina, Nefazodona e Mirtazapina

(BREUER H & Lessmollmann A, 2010).

Entretanto, a terapia medicamentosa em geral começa a dar

resultado apenas a partir de três a seis semanas. Um estudo realizado com

tupaias – espécie de esquilo – e coordenado por Eberhard Funchs, do

Centro de Primatas de Gottingen, Alemanha, foi o primeiro a mostrar que

os animais “deprimidos” – sem iniciativa, passivos e que pouco se


alimentavam – apresentavam o hipocampo, “centro de controle” dos

processos de aprendizagem e de memória, de tamanho reduzido. Contudo,

ministrando antidepressivos aos animais, os pesquisadores conseguiram

deter esse encolhimento progressivo. Algo semelhante foi observado pela

psiquiatra Yvette Sheline, da Universidade de Washington (BREUER H &

Lessmollmann A, 2010).

Portanto, tudo indica que os antidepressivos agem estimulando a

neurotransmissão referente ao humor e protegendo a atrofia do hipocampo,

órgão ligado à memória e aos afetos. Além disso, as pesquisas mostraram

que eles também podem favorecer a geração de células cerebrais e, desse

modo, ser um caminho para a cura de doenças neurodegenerativas.

Porém, ainda há muitas controvérsias (BREUER H & Lessmollmann A,

2010).

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MATERIAL E MÉTODOS


No estudo presente foi feita uma revisão de literatura acerca do tema

da depressão e suas possíveis intervenções farmacológicas. Foram

utilizados no trabalho pesquisas prévias conseguidas através de bancos de

dados como o Medline e Scielo, além de alguns livros referenciados na

bibliografia. Os trechos de nossa própria autoria estão devidamente

sinalizados.

A partir destes artigos e livros pôde-se reportar e avaliar o

conhecimento produzido e destacar conceitos, procedimentos, resultados,

discussões e conclusões relevantes para o trabalho. Procurou-se

estabelecer um diálogo entre os estudos e dessa forma explicitar um

conhecimento.

As principais informações, até 2011, acerca das intervenções

farmacológicas para alterações neuroquímicas na depressão, incluindo

seus diferentes tipos, serão apresentadas. Ações, mecanismos de ação,

locais de ação, efeitos colaterais, bem como breve discussão do conceito

de depressão. O trabalho é apresentado na forma dissertativa, com

presença de gráficos e tabelas.

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DISCUSSÃO


I. HISTÓRIA DA DOENÇA

A modificação do comportamento, do humor e da emoção por drogas

sempre foi uma prática favorita dos seres humanos. O uso de psicoativos

evoluiu ao longo de dois caminhos relacionados: o uso de substâncias para

modificar o comportamento normal e produzir estados alterados de

sensação para fins religiosos, cerimoniais ou recreativos, e seu uso para

alívio de enfermidades mentais (GOODMAN, 2003).

A depressão tem sido registrada desde a antiguidade e descrições

do que chamamos agora de distúrbios do humor podem ser encontradas

em muitos documentos antigos. A história do Rei Saul, no Antigo

Testamento, descreve uma síndrome depressiva, assim como a história do

suicídio de Ajax, na Ilíada de Homero. Cornelius Celsus descreveu a

melancolia em seu trabalho De Medicina, por volta do ano 100 A.D., como

uma depressão causada por bile negra. Na idade média, a Medicina

permaneceu ativa nos países islâmicos e em "Rhazes", Avicena, o médico


judeu Maimonides considerava a melancolia como uma entidade patológica

discreta.

A melancolia foi também tratada por grandes artistas do passado.

Em 1686, Bonet descreveu uma doença mental que chamou de "maníaco-

melancholicus". Em 1845, Moreau propôs que a intoxicação por haxixe

poderia proporcionar um modelo de psicose útil no estudo da insanidade.

Três décadas depois, Freud apresentou seu estudo sobre a cocaína e

sugeriu seus usos potenciais em farmacoterapia. Em 1854, Jules Falret

descreveu uma condição chamada "folie circulaire", na qual o indivíduo

experimentava humores alternados de mania e depressão. Jules Baillarger

(psiquiatra) descreveu a condição "folie à double forme", na qual o

indivíduo tornava-se deprimido e ficava num estado de estupor do qual

eventualmente se recuperava. Em 1882, Karl Kahlbaum , também

psiquiatra, usou o termo ciclotimia, descreveu a mania e depressão como

estágios da mesma doença. Emil Kraepelin, em 1896, fundou o primeiro

laboratório de psicofarmacologia clínica na Alemanha e avaliou os efeitos

psicológicos de drogas nos seres humanos, descrevendo posteriormente o

conceito de psicose maníaco-depressiva. Ele o diferenciava do conceito de

demência precoce, com base no prognóstico de que a melancolia não

evoluía para a demência. Kraepelin apresentou também a ideia de que a

depressão e a mania estariam associadas. E assim a melancolia como

entidade mórbida isolada deixou de ser incluída na nosografia psiquiátrica,

dando lugar à interligação de depressão e mania.

“Na mania não se trata somente de um retorno leal aos estados circulares;

ela não é senão um episódio da loucura maníaco-depressiva. Ali onde

realmente se pode encontrar a excitação maníaca, podemos concluir com a

possibilidade de essas excitações se mostrarem algumas vezes durante a


vida, além de prognosticar a incursão de estados depressivos

entremeados.” (Kraepelin, 1905, p. 71)

II. EPIDEMIOLOGIA

A depressão é uma enfermidade que afeta aproximadamente 17% da

população mundial e é uma das principais causas de incapacidade. Uma

em cinco pessoas irá experimentar um episódio de depressão em algum

momento de suas vidas. Segundo a OMS, até o ano de 2020 a depressão

será umas das principais doenças a promover incapacidade e morte

prematura. Ainda, estudos epidemiológicos apontam que existe cerca de

40 a 50% de chances da depressão ser desenvolvida por uma

predisposição genética, hereditária.

Os fatores demográficos que têm sido associados à depressão são

relativos a sexo, idade e raça. Os dois primeiros têm sido replicados em

diferentes contextos, enquanto que os achados relativos à raça são

variados e podem ser determinados por fatores de confusão, tais como

renda e escolaridade.

Com relação ao sexo, pesquisas indicam que as mulheres

apresentam cerca de duas vezes mais depressão do que homens. No

entanto, o sexo feminino parece não ser um fator de risco, mas sim o

ambiente e suporte social na maioria das culturas. O fato de os homens

relatarem menos sintomas depressivos do que as mulheres também

colabora para esse achado (LIMA, MAURÍCIO, 1999).

A idade de começo dos transtornos depressivos situa-se entre 20 e

40 anos, apesar de a depressão também ocorrer na infância. De forma

similar ao sexo, também não há porque pensar que a idade seja um fator

de risco isoladamente. Fatores sociais podem colocar as pessoas mais


jovens em maior risco, da mesma forma que a predisposição biológica para

depressão maior pode aumentar com a idade. Estudos brasileiros

conduzidos na comunidade sugerem que transtornos mentais comuns,

como ansiedade e depressão, aumentam com a idade.

Em relação aos fatores socioeconômicos, vários estudos

populacionais sugerem que pessoas com baixa escolaridade e renda

apresentam maiores prevalência de transtornos mentais.

Com relação à situação conjugal, a depressão parece ser mais

frequente entre pessoas divorciadas ou separadas, do que entre solteiros e

casados. Viuvez recente está associada à alta ocorrência de depressão.

Esses riscos parecem variar de acordo com o sexo. Mulheres solteiras

parecem ser menos suscetíveis à depressão do que casadas. Com os

homens ocorre a situação oposta. As pessoas que moram sozinhas

parecem estar em maior risco para depressão: quanto maior o número de

pessoas que moram no domicílio, menos a chance de apresentar

depressão. A existência de suporte social e ausência de conflitos graves

parecem ser agentes altamente protetores (LIMA, MAURÍCIO, 1999).

Mudanças identificáveis no padrão de vida que representam uma

ruptura do comportamento usual e afetam o bem estar do indivíduo. A

maioria dos estudos epidemiológicos mostra uma associação entre eventos

negativos e depressão maior.

De acordo com a OMS, a doença atinge 340 milhões de pessoas e

causa 850 mil suicídios por ano em todo o mundo. Somente no Brasil,

estima-se que há 13 milhões de depressivos (BOEHRINGER, 2002).

III. ETIOLOGIA

Certas variações de genes, denominadas polimorfismos, podem


aumentar o risco da depressão, como, por exemplo, genes que controlam o

metabolismo de neurotransmissores e seus receptores específicos. Os

genes que codificam a síntese da serotonina (5-HT) e de seus

transportadores (5-HTT) são os mais estudados atualmente, pois eles

podem estar associados com a vulnerabilidade da depressão. No caso dos

5-HTT, o polimorfismo produz dois alelos diferentes, um longo e um curto.

Cada indivíduo geralmente tem duas cópias de cada gene em seu DNA. No

entanto, um indivíduo pode ser homozigoto para o alelo longo, homozigoto

para o alelo curto ou heterozigoto, com um alelo longo e um curto. O alelo

curto está associado com menor eficiência transcricional comparado ao

alelo longo, ou seja, indivíduos com uma ou duas cópias do alelo curto

apresentam uma redução da síntese do 5-HTT e consequentemente mais

sintomas de depressão do que indivíduos que apresentam homozigose

para o alelo longo. Todavia, o indivíduo que tem uma predisposição

genética pode não desenvolver a depressão, pois tal condição depende

também da interação do ambiente com cada indivíduo, sendo que estes

respondem de forma diferente. Neste contexto, o estresse, juntamente com

a predisposição genética, tem um papel importante no desencadeamento

da depressão. Sabe-se que em cerca de 60% dos casos de depressão, os

episódios depressivos são precedidos pela ocorrência de fatores

estressantes (UNESC, 2000)

Além dos estudos abordando a relação do estresse com depressão,

há a hipótese das catecolaminas, sugerindo um déficit, particularmente da

noradrenalina (NA), em todas as formas de depressão. A hipótese

baseava-se em estudos farmacológicos, mostrando que a ação dos

antidepressivos tricíclicos e inibidores da monoamina oxidase (IMAO) era

mediada pelo aumento da noradrenalina na fenda sináptica.

Posteriormente, surgiu a hipótese serotoninérgica, impulsionada pelo


desenvolvimento da classe dos antidepressivos denominados inibidores

seletivos da recaptação da 5-HT que, por sua vez, aumentam a

disponibilidade de 5-HT na fenda sináptica. Completando o quadro da

hipótese das monoaminas, Paul Wilnner, em 1990, propôs a hipótese

dopaminérgica, que se baseia no envolvimento da dopamina (DA) na

fisiopatologia da anedonia (falta de prazer) e aumento da resposta

comportamental devido ao uso continuado dos antidepressivos tricíclicos,

que também atuam na neurotransmissão dopaminérgica. Finalmente, a

compreensão dos mecanismos de ação dos antidepressivos complementa

a hipótese das monoaminas. Hoje em dia, sabe-se que a hipótese das

monoaminas é insuficiente para uma explicação plausível da depressão,

porém a manipulação farmacológica envolvendo a neurotransmissão das

monoaminas NA, 5-HT e DA é ainda a melhor abordagem terapêutica da

depressão (UNESC, 2000). Além destes, outros neurotransmissores,

incluindo o L-glutamato, neuropeptídeos como a colecistocinina e o

hormônio liberador de corticotropina, também estão envolvidos com os

transtornos depressivos.

IV. PATOGENIAA depressão é um distúrbio ou transtorno afetivo que pertence a uma

importante classe de psicoses e que tem como base uma anormalidade

bioquímica. Esta doença pode variar desde uma condição muito branda até

uma depressão severa (psicótica), acompanhada de alucinações e delírios

(Hang & Dale, 2004).

São várias as formas de classificação dos transtornos afetivos. Uma

delas, mais antiga, sugere uma abordagem para distinguir depressão e

mania. Atualmente, os transtornos afetivos seguem uma classificação mais


recente da 4ª edição com texto revisado do Manual Estatístico e

Diagnóstico das Doenças Mentais, publicado pela Associação Psiquiátrica

Americana (DSM-IV-TR/APA, 2000) (Tabela I).

Tabela I- Classificação dos transtornos afetivos de acordo com o

DSM-IV-TR.

Transtornos

depressivos

Transtorno depressivo maior (TDM)

Transtorno distímico

Transtorno depressivo sem especificação

Transtornos

bipolares

Transtorno bipolar I

Transtorno bipolar II

Transtorno ciclotímico

Transtorno bipolar sem especificação

Outros

Transtorno de humor devido a uma condição médica

geral

Transtorno de humor induzido por substância

DSM-IV-TR/APA, 2000 – Diagnostic and Statistical Manual of Mental

Disorders.

Transtornos depressivos

A principal subdivisão se faz entre depressão maior e distimia.

Os critérios diagnósticos dessas entidades incluem: 1. humor

deprimido a maior parte do tempo, na maioria dos dias; 2. diminuição

marcante no interesse ou prazer em todas, ou quase todas, as

atividades (anedonia); 3. Acréscimo ou perda ponderal ou de apetite;


4. insônia ou hipersônia quase todos os dias; 5. agitação ou retardo

psicomotor quase todos os dias; 6. fadiga ou falta de energia quase

todos os dias; 7. sentimentos de desvalorização ou culpa excessiva; 8.

diminuição na habilidade de concentração do pensamento; 9.

pensamentos recorrentes de morte ou ideias ou tentativas de suicídio.

O diagnóstico de depressão maior requer a presença dos sintomas 1

e/ou 2 e mais o número necessário dos sintomas 3 a 9 para perfazer

um total de 5 sintomas, com duração mínima de 2 semanas. Já a

distimia necessita da presença crônica (mínimo de 2 anos) de humor

deprimido e mais, pelo menos, dois dos seguintes sintomas: alteração

do apetite; insônia ou hipersônia; fadiga ou falta de energia; baixa

auto-estima; dificuldades de concentração ou de tomar decisões;

sentimentos de desesperança.

Transtornos bipolares

No tipo I ocorre um ou mais episódios maníacos ou mistos.

Frequentemente, também aparecem episódios depressivos maiores.

Já o tipo II caracteriza-se pela ocorrência de episódios depressivos

maiores, com pelo menos um episódio hipomaníaco. A ciclotimia é

caracterizada por alteração crônica e flutuante do humor, com

numerosos episódios de sintomas de hipomania ou depressão, que

não chegam a preencher os critérios de episódios maníacos ou

depressivos maiores.

A depressão pode ser classificada em três tipos, baseada em sua

origem. Esses tipos são:

Depressão reativa ou unipolar, que concentra a maior parte dos

casos de depressão. Está associada á eventos estressantes da


vida.

Depressão melancólica ou recorrente é um distúrbio bioquímico

geneticamente determinado, se manifestando por uma

incapacidade de sentir normalmente prazer ou de enfrentar os

acontecimentos habituais do cotidiano.

Depressão associada ao distúrbio afetivo bipolar, mais conhecido

como maníaco-depressivo. Este geralmente aparece no início da

vida adulta, é menos comum e resulta em depressão e mania

oscilantes por um período de poucas semanas (Katzung,2007 e

Hang & Dale,2004).

Diversos medicamentos de uso continuo também podem provocar

quadros depressivos. Entre eles estão os Anti-hipertensivos, as

Anfetaminas (incluídas em diversas fórmulas para controlar o apetite), os

Benzodiazepínicos, as drogas para tratamento de gastrites e úlceras

(Cimetidina e Ranitidina), os contraceptivos orais, cocaína, álcool,

Antiinflamatórios e derivados da Cortisona.

Eventos estressantes, como a perda de emprego, o fim de um

relacionamento e a morte de uma pessoa próxima provavelmente disparam

à depressão nas pessoas predispostas, vulneráveis. Além disso, existem

outros fatores que podem ser considerados como desencadeantes para o

surgimento da depressão, como por exemplo: tabagismo; problemas no

momento do parto; uso de álcool e outras drogas, como cocaína, além da

influência genética,

Já se observou que crianças e/ou adultos, cujo pai ou a mãe já

tiveram crises depressivas, tem maior probabilidade de também adquirir

este distúrbio comportamental ou afetivo.


As causas exatas para a depressão são desconhecidas, mas a

explicação mais provável é o desequilíbrio bioquímico dos neurônios

responsáveis pelo controle do estado de humor. Esta afirmação baseia-se

na comprovada eficácia dos antidepressivos (Posternak, 2004).

A principal teoria bioquímica da depressão é a hipótese das

monoaminas. Esta hipótese sugere que a depressão pode ser causada

pela formação diminuída, no cérebro, de dopamina, norepinefrina ou

serotonina ou ainda de ambas. Existem ainda novas evidências mostrando

que outros neurotransmissores podem também estar envolvidos (Hang &

Dale, 2004).

A principal razão para se acreditar que a depressão poderia ser

causada pela atividade diminuída destes neurotransmissores é que,

fármacos que bloqueiam a secreção dessas substâncias, frequentemente

causam depressão (Guyton e Hall, 2006). Exemplificando estes fármacos

podemos citar a reserpina, cujo mecanismo de ação consiste em inibir o

armazenamento neuronal de neurotransmissores, como a Serotonina e a

norepinefrina. A reserpina induzia a depressão e provocava depleção das

reservas de neurotransmissores amínicos. Em consequência disso, foi

deduzido que a depressão devia estar associada a uma diminuição da

transmissão sináptica funcional dependente de aminas (Katzung, 2007).

.Imagina-se que os sistemas de dopamina, norepinefrina e

serotonina normalmente comandam as áreas límbicas do cérebro para

aumentar a sensação de bem-estar , para criar felicidade, alegria, bom

apetite, desejo sexual adequado e equilíbrio psicomotor- ainda que o

excesso desta ativação possa provocar o estado de mania. O fato de que

os centros de prazer e recompensa do hipotálamo e das áreas

circunjacentes recebem grandes números de terminais nervosos dos

sistemas noradrenérgicos e serotoninérgicos dá suporte a esse conceito.


1.1- Teorias da depressão: Teoria das monoaminas

A hipótese das aminas forneceu os principais modelos experimentais

para a descoberta de novos fármacos antidepressivos. Em consequência,

todos os antidepressivos atualmente conhecidos, à exceção da

Bupropiona, são classificados de acordo com suas ações primárias sobre o

metabolismo, a recaptação ou o antagonismo seletivo dos receptores de

serotonina, norepinefrina ou ambas (Katzung, 2007).

Sendo assim, formulou-se esta hipótese, através das seguintes

evidencias farmacológicas:

Fármacos Antidepressivos Tricíclicos têm como ação o bloqueio da

captura de NA e 5-HT, resultando no aumento do humor de pacientes

deprimidos.

Fármacos Inibidores da MAO aumentam os estoques de NA e 5-HT,

causando também aumento do humor em pacientes deprimidos.

A Reserpina atua na inibição do armazenamento de NA e 5-HT,

causando uma diminuição do humor dos pacientes.

A α-Metiltirosina inibe a síntese de NA e acalma pacientes maníacos

com a diminuição do humor.

A Metildopa também inibe a síntese de NA, diminuindo o humor.

Na Eletroconvulsoterapia, tudo indica que há aumento das respostas do

SNC à NA e 5-HT gerando aumento do humor nos pacientes.

E o uso de Triptofano, que atua no aumento da síntese de 5-HT,

mostrou em alguns estudos o aumento do humor.

Qualquer teoria da depressão deve levar em conta o fato de que os

efeitos bioquímicos diretos dos fármacos antidepressivos aparecem muito

rapidamente, enquanto seus efeitos antidepressivos levam semanas para


se desenvolver (Hang & Dale, 2004).

Para testar a hipótese das monoaminas, foram feitos estudos

bioquímicos e estudos neuroendócrinos. O primeiro foi realizado

examinando as anormalidades bioquímicas no líquido cefalorraquidiano, no

sangue, na urina ou ainda em tecido cerebral postmortem de pacientes

depressivos ou maníacos (Hang & Dale, 2004).

Estes estudos bioquímicos e neuroendócrinos incluem informações sobre

os metabólitos, receptores, enzimas e transportadores de monoaminas, em

sua maioria com resultados negativos. Os principais metabólitos da NA e

da 5-HT, respectivamente, são o 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG) e o

ácido 5- hidroxiindolacético (5-HIAA) (Hang & Dale, 2004).

Estudos da excreção urinária de MHPG, em indivíduos normais e

depressivos, mostram claramente que seu nível está reduzido em

pacientes depressivos bipolares e é mais baixo durante a fase de

depressão do que a de mania. Contudo, na depressão unipolar, a

eliminação de MHPG, embora altamente variável entre os pacientes, não é

significativamente mais baixa do que em controles, mostrando assim que a

teoria das monoaminas é questionável. Na realidade, a noradrenalina

plasmática tende a estar mais elevada em pessoas deprimidas do que em

normais, possivelmente porque esta reflete a atividade simpática periférica,

que aumenta com a ansiedade que frequentemente acompanha a

depressão (Hang & Dale, 2004).

Já nos estudos neuroendócrinos, várias tentativas foram feitas em

busca de um déficit funcional das vias monoaminérgicas na depressão.

Neurônios hipotalâmicos que controlam a função hipofisária recebem

aferências noradrenérgicas e seratoninérgicas, que controlam a atividade

destas células. As células hipotalâmicas liberam o hormônio liberador de

corticotrofina (CRH), que estimula as células hipofisárias a secretarem o


hormônio adrenocorticotrófico, que por sua vez, secreta cortisol. A

secreção do cortisol é alta em pacientes deprimidos e, quando um

esteróide sintético é administrado, é falha em responder com uma queda

normal (Hang & Dale, 2004).

1.2- Mecanismo fisiológico de um paciente sem depressão

O processo de neurotransmissão consiste-se na passagem de um

impulso nervoso, gerado a partir de um estímulo externo, por todo o axônio

ou pela fibra muscular, através de uma junção sináptica ou neuroefetora.

Logo, a transmissão colinérgica é responsável por iniciar este processo de

neurotransmissão, pois é importante lembrar que todos os neurônios pré-

ganglionares, pertencentes tanto ao simpático como no parassimpático,

são colinérgicos. Portanto, estes neurônios liberarão o neurotransmissor

Acetilcolina.

As principais neurotransmissões envolvidas no processo da

depressão são as vias noradrenérgicas, dopaminérgicas e serotoninérgica.


Neurotransmissão normal


Alterações neuroquímicas da depressão

1.2.1- Neurotransmissão noradrenérgica:

As catecolaminas são compostos que contêm um catecol (anel

benzênico com dois grupos hidroxila adjacentes) e uma cadeia lateral

amina. Do ponto de vista farmacológico, as catecolaminas mais

importantes são:

-Noradrenalina→ um transmissor liberado pelas terminações nervosas

simpáticas.

- Adrenalina→ um hormônio secretado pela medula da supra-renal

-Dopamina→ o precursor metabólico da noradrenalina e adrenalina, e

também um transmissor/ neuromodulador do sistema nervoso central

Há dois tipos de receptores noradrenérgicos: α e β, definidos em

termos de potência:

α→ noradrenalina > adrenalina

β→ adrenalina > noradrenalina

Todos os receptores noradrenérgicos são receptores acoplados à

proteína G típicos. Cada uma das classes de receptores (α1, α2, β1, β2,

β3) está associada a um sistema específico de segundos-mensageiros.


Assim, os receptores α1 estão acoplados à fosfolipase C e produzem seus

efeitos principalmente pela liberação de Ca++ intracelular; os receptores

α2 estão negativamente acoplados à adenilato-ciclase e reduzem a

formação de AMPc, assim como inibem canais de Ca++; e todos os três

tipos de receptores β agem por estimulação da adenilato-ciclase.

A distinção entre receptores β1 e β2-adrenérgicos é importante, pois

os receptores β1 são encontrados principalmente no coração, onde são

responsáveis pelos efeitos cronotrópicos e inotrópicos das catecolaminas.

Por outro lado, os receptores β2 são responsáveis pelo relaxamento do

músculo liso em vários órgãos. Estes últimos efeitos são, com frequência,

úteis terapeuticamente, enquanto os primeiros são mais frequentemente

prejudiciais; em consequência, foram realizados esforços consideráveis

para produzir agonistas β2-seletivos, capazes de relaxar o músculo liso

sem afetar o coração, e antagonistas β1 seletivos, que pudessem exercer

um efeito bloqueador útil sobre o coração, sem ao mesmo tempo bloquear

os receptores β2 no músculo liso brônquico. É importante lembrar que a

seletividade desses fármacos é mais relativa do que absoluta. Assim,

compostos usados como antagonistas β1 seletivos invariavelmente têm

também alguma ação sobre os receptores β2 de modo que podem causar

efeitos adversos, tais como broncoconstrição.

Os neurônios noradrenérgicos na periferia consistem em neurônios

pós-ganglionares simpáticos cujos corpos celulares encontram-se nos

gânglios simpáticos. Eles geralmente têm axônios longos que terminam em

uma série de varicosidades inseridas ao longo da rede de ramos terminais.

À exceção da medula supra-renal, as terminações simpáticas são

responsáveis por todo o conteúdo de noradrenalina dos tecidos periféricos.

Órgãos tais como coração, baço, ductos deferentes e alguns vasos

sanguíneos são particularmente ricos em noradrenalina.


Síntese de noradrenalina

O precursor metabólico da noradrenalina é a L-tirosina, um

aminoácido aromático que está presente nos fluídos corporais e é captado

pelos neurônios adrenérgicos. A tirosina hidroxilase, uma enzima citosólica

que catalisa a conversão da tirosina em DOPA, é encontrada apenas em

células que contêm catecolaminas. Trata-se de uma enzima bastante

seletiva; diferentemente das outras enzimas envolvidas no metabolismo

das catecolaminas. Esta primeira etapa da hidroxilação é o principal ponto

de controle para a síntese de noradrenalina. A tirosina hidroxilase é inibida

pelo produto final da via de biossíntese, a noradrenalina.

A próxima etapa da conversão de DOPA em dopamina, é catalisada

pela DOPA descarboxilase, uma enzima citosólica que não está confinada

exclusivamente em células que sintetizam catecolaminas. Ela é uma

enzima relativamente inespecífica. A atividade da dopa descarboxilase não

é fator limitante da velocidade da síntese de noradrenalina.

A dopamina β-hidroxilase (DBH) é também uma enzima

relativamente inespecífica, mas está restrita às células que sintetizam

catecolaminas. Essa enzima está localizada em vesículas sinápticas.

Armazenamento de noradrenalina

A maior parte da adrenalina nas terminações nervosas ou células

cromafins está contida em vesículas; e em condições normais, apenas uma

pequena quantidade encontra-se na forma livre no citoplasma.

Liberação da noradrenalina

A despolarização da membrana da terminação nervosa abre canais

de cálcio na membrana, e a conseqüente entrada de Ca++ promove a


fusão e o esvaziamento das vesículas sinápticas.

Regulação da liberação de noradrenalina

A liberação de noradrenalina é afetada por uma variedade de

substâncias que agem em receptores pré-sinápticos. A noradrenalina,

atuando em receptores pré-sinápticos, pode regular sua própria liberação.

Acredita-se que isso ocorra fisiologicamente, de tal modo que a

noradrenalina liberada exerce um efeito inibitório local sobre as

terminações das quais ela se origina – o chamado mecanismo de

retroalimentação auto-inibitória.

Captura e degradação das catecolaminas .

A ação da noradrenalina liberada termina principalmente pela

captura do transmissor nas terminações nervosas noradrenérgicas. A

adrenalina e a noradrenalina circulantes são degradadas enzimaticamente,

porém muito mais lentamente do que a acetilcolina, onde a

acetilcolinesterase localizada na sinapse inativa o neurotransmissor em

milissegundos. As duas enzimas principais que metabolizam as

catecolaminas estão localizadas intracelularmente, por isso a captação

pelas células necessariamente precede a degradação metabólica.

As catecolaminas endógenas e exógenas são metabolizadas

principalmente por duas enzimas : a monoaminooxidase (MAO) e a catecol-

O-metil transferase (COMT). A MAO ocorre no interior das células, ligada à

membrana externa das mitocôndrias. A COMT está ausente nos neurônios

noradrenérgicos, mas é encontrada na medula da supra-renal e em muitas

outras células e tecidos.

1.2.2- Neurotransmissão dopaminérgica:


A dopamina é sintetizada no cérebro através da ativação da enzima

tirosina hidroxilase (TH) que converte o aminoácido tirosina em L-dopa,

que por sua vez é descarboxilado para formar a dopamina. Assim, a taxa

de síntese de dopamina é modulada pela atividade da TH e pode ser

atenuada pela ativação dos auto-receptores, ou seja, dos receptores

localizados na célula pré-sináptica.

Disparos de Neurônios Dopaminérgicos e Liberação de dopamina

Os neurônios de dopamina apresentam dois modos distintos de

atividade: a atividade tônica que ocorre através do disparo espontâneo

destes neurônios e a atividade fásica, representada pelo padrão explosivo

de disparos que ocorrem em resposta a estímulos com relevância

comportamental.

Liberação tônica: A dopamina liberada tonicamente determina os

níveis extracelulares deste neurotransmissor em estruturas subcorticais. A

liberação tônica contribui na regulação da intensidade de liberação fásica

através da retro-ativação de auto-receptores pré-sinápticos de dopamina,

implicados na inibição da síntese e liberação de dopamina.

Liberação fásica: a liberação fásica de dopamina ativa receptores

pós-sinápticos e é rapidamente removida da fenda sináptica por

mecanismos de recaptação, através do transportador de dopamina (DAT).

Tem sido proposto um mecanismo alternativo de liberação de dopamina

que envolve o transporte reverso através da amina citosólica pelo

carreador ou transportador DAT, originalmente responsável pela

recaptação, que pode operar em direção oposta, liberando DA do terminal

nervoso.

As formas mais importantes de cessar a ação da dopamina (e de

outras catecolaminas) no cérebro envolvem a recaptação em terminais


nervosos através da DAT e seu metabolismo através das enzimas

monoaminaoxidase (MAO) e catecol-O-metiltranferase (COMT).

A dopamina liberada é convertida em ácido dihidroxifenilacético (DOPAC)

pela monoamina oxidase intraneuronal (MAO) depois de ser recaptada pelo

terminal nervoso. A dopamina liberada também é convertida em ácido

homovanílico (HVA), provavelmente no espaço extraneuronal, através da

ação sequencial da catecol-O-metiltransferase (COMT) e MAO.

Os principais metabólitos da dopamina no sistema nervoso central

são HVA, DOPAC, e em pequena quantidade o 3-metoxitiramina (3-MT)

que são indicativos da taxa de dopamina.

O DAT é uma proteína integral de membrana do terminal nervoso

dopaminérgico que tem uma função crítica de finalizar a atividade de

dopamina através da recaptação pré-sináptica desse neurotransmissor, ou

seja, o transporte de dopamina para o sítio pré-sináptico.

O DAT é um importante alvo de ação de drogas psicoestimulantes e do

peroxinitrito (ONOO-). Assim, a localização específica do DAT em

neurônios dopaminérgicos e as ações desta proteína fazem dele um forte

candidato envolvido em várias doenças psiquiátricas.

Receptores de Dopamina

Enquanto nos anos 60 e 70 a maior preocupação era estabelecer um

papel independente à dopamina e determinar suas funções

comportamentais e fisiológicas, os anos 80 foram os anos destinados ao

conhecimento dos receptores de dopamina e suas funções específicas nas

diferentes vias cerebrais dentro de um complexo crescente sistema de

interação neuronal.

A primeira evidência da presença de dopamina veio de experimentos

mostrando a estimulação da adenilil ciclase pela dopamina (Kebabian et


aL., 1972). Pouco tempo depois, Philip Seeman identificou um sítio

inicialmente chamado de receptor de dopamina e neurolépticos (drogas

utilizadas para o tratamento de esquizofrenia) no cérebro (Seeman et aL.,

1976), mas posteriormente foi denominado receptor de dopamina D2. Este

receptor continua sendo o principal alvo dos antipsicóticos, embora ele

esteja ligado a vários efeitos colaterais associados a estas drogas.

Nos anos 80, foi demonstrado que o receptor D2 na hipófise,

envolvido no controle da liberação de prolactina, inibia a adenilil ciclase, ao

contrário da estimulação produzida pelo receptor de dopamina D1. Com o

avanço da biologia molecular nestes anos, foram identificados os outros

receptores de dopamina classificados nas famílias de receptores D1 e D2

baseado na resposta à adenilil ciclase, na seqüência homológica e na

farmacologia (ação de drogas).

Os próximos passos foram determinar a distribuição destes

receptores no cérebro e a relação desta distribuição com as vias

dopaminérgicas e suas funções. Os auto-receptores podem existir no

soma, nos dendritos e nos terminais nervosos de células dopaminérgicas.

A estimulação dos auto-receptores dopaminérgicos na região sômato-

dendrítica diminui a taxa de disparos destes neurônios, enquanto a

estimulação de auto-receptores dos terminais nervosos inibe a síntese e a

liberação de DA. Ambos os auto-receptores de terminais nervosos e

sômato-dendríticos são classificados como receptores do tipo D2. Os auto-

receptores são de 5 a 10 vezes mais sensíveis aos efeitos da DA e da

apomorfina (agonista dopaminérgico) do que os receptores pós-sinápticos

em modelos comportamentais, bioquímicos e de eletrofisiologia. Portanto,

em baixas doses, os efeitos de agentes dopaminérgicos mediados por

auto-receptores são predominantes, resultando em uma diminuição da

função dopaminérgica, enquanto em altas doses ocorre também a


estimulação pós-sináptica aumentando a função dopaminérgica. O efeito

conjunto de drogas na atividade dopaminérgica dependerá de ambos os

efeitos pós- e pré-sinápticos e da seletividade com que elas agem nos

diferentes sítios.

Os efeitos de drogas na neurotransmissão dopaminérgica podem ser:

i) efeitos na função pré-sináptica, não mediados por receptores; ii) efeitos

mediados por receptores de dopamina; iii) efeitos mediados indiretamente

como um resultado da interação de drogas com outros sistemas de

neurotransmissores que interagem com neurônios dopaminérgicos.

Os receptores dopaminérgicos parecem apresentar alterações em

estados de doença. Na esquizofrenia, as densidades de DAT e de

receptores D1 são normais, entretanto, a de receptores D2 é

consideravelmente elevada em estudos post-mortem em regiões cerebrais

tais como o caudado e putâmen, mesmo em tecidos obtidos de indivíduos

livres de tratamentos com neurolépticos. A perda de DA mesencefálica na

doença de Parkinson é acompanhada de uma perda de DAT e um aumento

da densidade de ambos os receptores D1 e D2.

1.2.3- Mecanismo da neurotransmissão serotoninérgica

A serotonina (5-hidroxitriptamina ou 5-HT) é uma Indolamina, produto

da transformação do aminoácido L-Triptofano sendo um neurotransmissor

amplamente distribuído em nosso organismo. No SNC, a Serotonina se

encontra armazenada no interior de vesículas e também está presente nos

neurônios do plexo mioentérico, em células enterocromafins e nas

plaquetas. Além disso, a Serotonina está presente tanto em terminações

nervosas centrais como periféricas. O processo de síntese de Serotonina

envolve duas situações: a síntese no terminal e a síntese nas células


enterocromafins.

O precursor da Serotonina é o aminoácido Triptofano, conhecido

também como 5-HTP (5-hidroxitriptofano). Ele atua no cérebro ajudando a

melhorar o humor, evitando a depressão, a ansiedade e a insônia, e é um

nutriente encontrado em alimentos ricos em proteínas e laticínios, como

carne, peixe, peru, requeijão, banana, tâmara, amendoim,entre outros. O

5-HTP pode ser também, tomado como suplemento dietético auxiliando na

ação dos antidepressivos tradicionais. Este penetra no botão terminal e,

através da Triptofano hidroxilase, é convertido a 5-hidroxi-triptofano. Em

seguida, se transforma na molécula de Serotonina pela ação da

Aminoácido-descarboxilase. Como este processo de síntese ocorre no

citoplasma, a Serotonina formada penetra na vesícula e ficará armazenada

com intuito de protegê-la da degradação.

Após ser liberada pela vesícula na fenda sináptica, a Serotonina irá

atuar em seus receptores específicos. Como qualquer neurotransmissor,

ela pode ser degradada de duas maneiras. A primeira é através da

Aldeído-desidrogenase, existindo uma metabolização extracelular. E a

segunda ocorre quando a mesma é recaptada por transportadores na

membrana pré-sináptica para dentro da terminação e permanece no

citoplasma sendo metabolizada pela enzima mitocondrial Monoamino-

oxidase do tipo A (MAO-A). Para evitar este ultimo tipo de metabolização

ela pode retornar para dentro da vesícula.

Vale ressaltar que existem dois tipos de MAO, a do tipo A e a do

Tipo B. A serotonina é substrato apenas para a MAO do tipo A. Por este

motivo, como existem substâncias inibidoras específicas de cada MAO,

deve-se ficar atento ao uso de uma substancia inibidora da MAO-B, pois

não haverá efeito sobre a serotonina.

A serotonina quando metabolizada tanto pela MAO-A como pela


Aldeído-desidrogenase, dará origem a um metabólito único, o 5-hidroxi-

indol-ácido-acético (5-HIAA). Esse metabólito pode ser lançado na urina e

pode ser útil para a verificação dos níveis de Serotonina no organismo e no

diagnóstico de doenças como a depressão.

Outro ponto importante é que existem medicamentos, como os

antidepressivos, que agem inibindo seletivamente esta recaptação pela

membrana pré-sináptica e com isso a concentração de Serotonina aumenta

na fenda sináptica.

Já síntese nas células enterocromafins ocorre semelhante a do botão

terminal, ou seja, há entrada de Triptofano que sofrerá Hidroxilação

seguida de uma Descarboxilação e formação e armazenamento de

Serotonina dentro de grânulos destas células. Quanto a metabolização da

Serotonina, nestas mesmas células, é igual à que ocorre nas terminações

sofrendo ação da MAO-A dentro do seu citoplasma, porém não haverá nas

células enterocromafins uma recaptação para dentro da célula.

A maior parte da Serotonina liberada por estas células cai na

corrente sangüínea, e terá um efeito mais generalizado. A metabolização

da Serotonina pode ocorrer nos seguintes locais: Endotélio Vascular,

principalmente no endotélio de vasos pulmonares podendo sofrer ação

tanto da MAO-A quanto da Aldeído-desidrogenase ; essas mesmas

enzimas (MAO-A e Aldeído desidrogenase) estão presentes também no

fígado, indicando que este neurotransmissor sofre então uma

biotransformação hepática. O fígado e o pulmão constituirão os locais de

maior metabolização deste composto, já que terão mais enzimas do que as

células enterocromafins. Quando Serotonina está no sangue, ela é captada

pelas plaquetas por um mecanismo dependente de carreadores (a plaqueta

consegue armazenar ativamente a serotonina). Sempre que houver uma

alteração que promova a formação de um agregado plaquetário, quanto


mais plaquetas se agregam, maior o estímulo para a secreção de produtos

plaquetários, inclusive a Serotonina. A Serotonina terá o efeito de estimular

a agregação plaquetária e de promover uma vasoconstrição.

Existem receptores serotoninérgicos classificados em 1, 2, 3, 4, 5, 6

e 7, com seus subtipos. Todos estes receptores, com exceção do tipo 3,

são receptores metabotrópicos, ou seja, são receptores associados à

Proteína G e vão estar dependendo de um segundo mensageiro. Estimula

a Proteína Gi, promovendo uma diminuição na concentração de AMP

cíclico. Eles estão distribuídos principalmente no cérebro e causam a

ativação de canais de potássio operados por receptores e a inibição de

canais de cálcio regulados por voltagem, origem dos efeitos

hiperpolarizantes. Os receptores do Tipo 1 são subdivididos subtipos em

1A, 1B e 1D, sendo que o 1B esta presente nos roedores e atua da mesma

maneira que o receptor 1D no homem.

Receptor 5-HT1A: está presente nos núcleos da rafe do tronco

cefálico onde atua como auto-receptor somatodendrítico inibitório nos

corpos celulares de neurônios serotoninérgicos. Ao se ligar a auto-

receptores somatodendríticos 5-HT1A, a Serotonina liberada de colaterais

axônicos ou de neurônios adjacentes lentifica ou inibe o fluxo do impulso

neuronal através do neurônio serotoninérgico devido a hiperpolarização

criada no corpo celular do neurônio devido a ativação dos canais de

potássio e com isso diminui a liberação da 5-HT. Esses receptores estão

distribuídos, também, pós-sinapticamente no sistema límbico. Em baixas

concentrações, já que esses receptores são os mais sensíveis, a 5-HT age

nos receptores 5-HT1A promovendo vasodilatação indireta por dois

motivos: pela liberação de óxido nítrico no endotélio e pela inibição da

liberação de noradrenalina nos nervos simpáticos já que estes possuem


receptores 5-HT1A.

Receptor 5-HT1D: são encontrados abundantemente na substância

negra e nos gânglios da base. Ele atua como auto-receptor em

terminações axônicas (pré-sináptico), inibindo a liberação de 5-HT, pela

inibição dos canais de cálcio regulados por voltagem. Em altas

concentrações promovem diretamente vasoconstrição nos vasos

sanguíneos cerebrais já que em baixas concentrações predominam os

efeitos dos receptores 5-HT1A. Os fármacos agonistas 5-HT1D são

principalmente utilizados no tratamento da cefaléia, onde há vasodilatação

e que é um sintoma da ansiedade, a fim de reverter a vasodilatação

causada por ela.

Vale destacar, que erroneamente, antigamente existia ainda um

receptor 5-HT1C classificado na família 5-HT1, porém analisando suas

propriedades farmacológicas, função de segundo mensageiro e seqüência

deduzida de aminoácidos, foi constatado que o receptor 5-HT1C pertence à

família dos receptores 5-HT2, de modo que recentemente, recebeu a nova

designação de 5-HT2C.

Os receptores do Tipo 2 são subdivididos nos subtipos 2A, 2B, 2C. Eles

são acoplados a proteína Gq e o segundo mensageiro é a Fosfolipase C,

que aumenta a concentração de trifosfato de inositol (IP3) e de Diacil-

Glicerol (DAG). Esse mecanismo vai favorecer a abertura de canais de

cálcio, contribuindo para o efeito constrictor da serotonina (no músculo

liso).

Os receptores do tipo 3 são receptores ionotrópicos. A Serotonina

se encaixa no sítio receptor de um canal iônico, determinando sua abertura

ou fechamento. Esse canal iônico pode ser de cálcio, sódio ou potássio.

No sistema nervoso periférico estão localizados principalmente nos


neurônios nociceptivos, e em gânglios autonômicos e entéricos. No SNC

verifica-se uma alta presença no núcleo do trato solitário, na área postrema

do bulbo, envolvida com o reflexo do vômito e no trato solitário. Quando

ativado o receptor 5-HT3 desencadeia uma despolarização rapidamente

dessnsibilizante mediada pela regulação de canais catiônicos regulados

por voltagem. Esses receptores são importantes principalmente a nível

gastro-entérico, pois eles promovem um estímulo nos gânglios

parassimpáticos estimulando a liberação de acetilcolina na fibra muscular

lisa o que aumenta a peristalse intestinal. Além disso, estimulam

terminações nervosas sensoriais, por isso provocam dor local ao serem

injetadas, a zona do gatilho e o quadro de ansiedade. É comum como

efeito colateral de fármacos ansiolíticos e antidepressivos pelo aumento da

concentração de Serotonina, uma superestimulação parassimpática devido

a esses receptores, como por exemplo, vômitos e náuseas. As principais

utilizações farmacológicas se dão a fim de evitar o vômito na quimioterapia

e a ansiedade.

Os receptores do tipo 4 estão associados à estimulação da Adenil

ciclase e levam a um aumento na concentração de AMP cíclico. Em relação

aos receptores do tipo 5, 6 e 7 não há certeza sobre seus efeitos

fisiológicos, sabe-se somente que são metabotrópicos.

De modo geral a Serotonina regula o humor, o sono, a atividade

sexual, o apetite, o ritmo circadiano, as funções neuroendócrinas,

temperatura corporal, sensibilidade à dor, atividade motora e funções

cognitivas.


IV. CLÍNICA

Quando estudamos depressão concluímos que os estados

depressivos apresentam uma grande riqueza no se que refere à

variabilidade clínica, assim como é certo que muitos subgrupos não são

senão distintas manifestações do mesmo ou diferentes apreciações de

diversos profissionais.


Hoje em dia, as classificações das Depressões mais conhecida são a

Classificação Internacional de Doenças, 10ª Revisão (CID10) e o Manual

Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, 4ª revisão, da American

Psychiatry Association (DSM.IV). Ambas caracterizam a depressão como

um conjunto de sintomas que incluem sentimento de tristeza persistente,

fadiga ou dores no corpo, insônia, mudanças no apetite, dificuldade de

concentração, irritabilidade, medos irracionais e sentimentos de baixa auto-

estima, culpa ou fracasso.

Algumas pessoas apresentam apenas alguns dos sintomas, outros

apresentam inúmeros sintomas, com intensidade variada. De acordo com o

DSM-IV, para ser caracterizado como depressão, este conjunto de

sintomas deve estar presente por no mínimo duas semanas e causar

prejuízo significativo na vida social e/ou ocupacional do indivíduo. Segundo

a CID-10, dependendo da forma como os sintomas são experimentados, a

depressão deve ser classificada como leve, moderada ou severa.

Quanto à classificação da doença consideram-se os Transtornos

Depressivos da seguinte maneira:

- Transtorno Afetivo Bipolar (CID 10).

- Episódios Depressivos (CID 10).

- Transtorno Depressivo Recorrente (CID 10).

- Transtorno Depressivo Maior (DSM IV).

- Distimia e Ciclotimia (CID 10).

2.1- Transtorno Afetivo Bipolar

Transtorno Afetivo Bipolar (TAB), também conhecido como

Transtorno Bipolar do Humor (TBH) ou, antigamente, Psicose Maníaco

Depressiva (PMD), é uma doença relacionada ao humor ou afeto,

classificada junto com a Depressão e Distimia. O TAB se caracteriza por


alterações do humor, com episódios depressivos e maníacos (euforia) ao

longo da vida. Sendo esta forma euforia-depressão bem caracterizada e

reconhecível, permitindo o diagnóstico precoce e confiável.

No DSM.IV são classificados 2 tipos de TBH.: Tipo I e Tipo II. A

característica essencial do Transtorno Bipolar I é um curso clínico

caracterizado pela ocorrência de um ou mais Episódios Maníacos ou

Episódios Mistos. Com freqüência, os indivíduos também tiveram um ou

mais Episódios Depressivos Maiores. Por outro lado, a característica

essencial do Transtorno Bipolar II é um curso clínico marcado pela

ocorrência de um ou mais Episódios Depressivos Maiores, acompanhados

por pelo menos um Episódio Hipomaníaco.

2.1.1- Bipolar I ou psicose maníaco depressiva:

Anteriormente chamado de Psicose Maníaco-Depressiva, o

Transtorno de Humor Bipolar I caracteriza-se por uma maioria dos

episódios de alteração do humor do tipo euforia, com ocorrência de no

mínimo dois episódios de mudança brusca de humor, nos quais o indivíduo

apresenta uma perturbação nos níveis de humor e atividade. O período de

duração média de um episódio maníaco gira em torno de quatro meses,

enquanto que o episódio depressivo pode durar mais tempo, cerca de 6

meses. O quadro se manifesta por mudanças abruptas do humor, ou seja,

há ocasiões em que ocorre elevação significativa dos níveis de humor, da

energia e da atividade (episódio maníaco), seguidas de outras em que há

rebaixamento destes mesmos níveis (depressão). Ou seja, oscilações

cíclicas do humor entre "altos" (mania) e "baixos" (depressão).

O aumento da energia no episódio maníaco vem caracterizado por

uma hiperatividade, fala excessiva (logorréia), diminuição da necessidade

do sono, grandiosidade e otimismo excessivo. O indivíduo acredita ser


capaz de realizar atos inimagináveis, relata ter várias habilidades, gasta

dinheiro em excesso, entre outros. Já no episódio depressivo ocorre o

processo contrário, podendo o paciente apresentar até mesmo idéia

suicida.

A mania prejudica o raciocínio, a crítica (capacidade de julgamento)

e o comportamento social, podendo ocasionar graves conseqüências e

constrangimentos, pois a pessoa em fase mania se envolve facilmente em

negócios mirabolantes e incertos ou em aventuras românticas e toma

atitudes precipitadas e inadequadas. Se não tratada, a mania pode piorar,

evoluindo para quadro psicótico (com delírios e/ou alucinações).

2.1.2- Bipolar II:

A característica essencial do Transtorno Bipolar II é uma maioria de

episódios como sendo depressivos, com ocorrência de ciclos rápidos de

Depressão, acompanhados por pelo menos um Episódio Hipomaníaco.

Estes ciclos podem se alternar de uma semana para outra, de um dia para

outro, ou até num mesmo dia.

2.2- Episódio Depressivo

Devido ao fato dos estados depressivos se acompanharem, com

muita assiduidade, de sintomas somáticos, a existência ou não destes

sintomas faz parte da classificação, assim como também a presença de

sintomas psicóticos. Segundo a CID.10 a classificação dos Episódios

Depressivos ficaria assim:

- Episódio Depressivo Leve.

- Episódio Depressivo Leve sem Sintomas Somáticos.

- Episódio Depressivo Leve com Sintomas Somáticos.


- Episódio Depressivo Moderado.

- Episódio Depressivo Moderado sem Sintomas Somáticos.

- Episódio Depressivo Moderado com Sintomas Somáticos.

- Episódio Depressivo Grave sem Sintomas Psicóticos.

- Episódio Depressivo Grave com Sintomas Psicóticos.

Sintomas somáticos estariam relacionados a dores vagas e imprecisas,

tonturas, cólicas e falta de ar; e sintomas psicóticos seriam delírios e/ou

alucinações.

2.2.1- Episódio depressivo leve: presentes ao menos dois ou três dos

sintomas citados anteriormente. O paciente usualmente sofre com a

presença destes sintomas, mas provavelmente será capaz de

desempenhar a maior parte das atividades.

2.2.2- Episódio depressivo moderado: geralmente estão presentes

quatro ou mais dos sintomas citados anteriormente e o paciente

aparentemente tem muita dificuldade para continuar a desempenhar as

atividades de rotina.

2.2.3- Episódio depressivo grave sem sintomas psicóticos: presença

de vários dos sintomas de forma marcante e angustiante, tipicamente a

perda da auto-estima e idéias de culpa. As idéias e os atos suicidas são

comuns e observa-se em geral uma série de sintomas "somáticos".

2.2.4- Episódio depressivo grave com sintomas psicóticos: episódio

depressivo grave mas acompanhado de alucinações, idéias delirantes, de

uma lentidão psicomotora ou de estupor de uma gravidade tal que todas as

atividades sociais normais tornam-se impossíveis; pode existir o risco de

morrer por suicídio, de desidratação ou de desnutrição. As alucinações e


os delírios podem não corresponder ao caráter dominante do distúrbio

afetivo.

2.3- Transtorno Depressivo Recorrente

Com esse nome a CID.10 classifica os transtornos depressivos que

se caracterizam pela ocorrência repetida de Episódios Depressivos. Eles

podem ser desencadeados por alguma vivência traumática, mas, via de

regra, surgem sem uma causa vivencial aparente. Antigamente, era

chamado de Psicose Maníaco-Depressiva (PMD), ou de Melancolia, assim

como de Depressão Vital ou Depressão Endógena por outros autores.

Esse transtorno pode, contudo, comportar breves episódios

caracterizados por um ligeiro aumento de humor e da atividade

(hipomania), sucedendo imediatamente a um Episódio Depressivo. Sendo

o primeiro episódio depressivo do Transtorno Depressivo Recorrente pode

ocorrer em qualquer idade, durando de algumas semanas a alguns meses.

Depois do surgimento de um segundo Episódio Depressivo, a chance de

um terceiro é em torno de 90%, caracterizando assim o Transtorno

Depressivo Recorrente.

As classificações do Transtorno Depressivo Recorrente são:

-Transtorno depressivo recorrente, episódio atual leve.

-Transtorno depressivo recorrente, episódio atual moderado.

-Transtorno depressivo recorrente, episódio atual grave sem sintomas

psicóticos.

Transtorno depressivo recorrente, episódio atual grave com sintomas

psicóticos.

-Transtorno depressivo recorrente, atualmente em remissão.

-Outros transtornos depressivos recorrentes.

-Transtorno depressivo recorrente sem especificação


2.4- Transtorno Depressivo Maior ou Unipolar

Para o diagnóstico de Depressão Maior, segundo o Americam

Psychiatric Association (DSM-IV), o indivíduo precisa apresentar pelo

menos 5 dos sintomas descritos a seguir, por um período de no mínimo

duas semanas. Dentre os sintomas, pelo menos um deve ser o humor

deprimido ou a perda do interesse ou prazer. O quadro precisa causar

prejuízo significativo nas atividades sociais, ocupacionais e de lazer do

indivíduo. A Depressão Maior pode ser manifestada apenas por um único

episódio, ou ser recorrente.

2.5- Distimia e Ciclotimia

Conceitualmente entende-se como Distimia uma depressão crônica,

com sintomatologia não suficientemente grave para podermos classificá-la

como Episódio Depressivo ou Transtorno Depressivo Recorrente. A

característica essencial do Transtorno Distímico é um humor cronicamente

deprimido que ocorre na maior parte do dia, na maioria dos dias e por pelo

menos 2 anos. Na Distimia as pessoas se auto-definem como

tristes, geralmente são mal humoradas, amargas, irônicas e implicantes.

Em geral os pacientes distímicos vêem a si próprios como

desinteressantes ou incapazes e, embora experimentem períodos de dias

ou semanas de normalidade afetiva, durante os quais referem como

estando bem, na quase maioria do tempo queixam-se de fadiga, desânimo,

desinteresse e apatia, tendência à tristeza, dificuldade no relacionamento e

na adaptação ambiental.

Para os distímicos, os fatos da vida são percebidos com muita

amargura e são mais difíceis de suportar, de forma que as vivências


desagradáveis são ruminadas por muito tempo e revividas com

intensidade, sofrimento e emoção. Já as vivências mais agradáveis

passam quase desapercebidas, são fugazes e esquecidas com rapidez. Ao

serem medicados, tais pacientes, normalmente "preferem" perceber os

efeitos colaterais dos medicamentos aos efeitos terapêuticos pretendidos.

O prejuízo no funcionamento social e profissional é a razão que

normalmente leva o paciente a procurar ajuda: há desinteresse, perda da

iniciativa, capacidade de concentração diminuída, perda da libido, memória

prejudicada, fadiga e cansaço constante, vulnerabilidade a outras doenças,

diminuição da auto-estima, inibição psíquica generalizada, perda da

capacidade de sentir prazer pelas coisas da vida, insegurança,

pessimismo, retraimento social, tendência ao isolamento, choro fácil,

insônia, ansiedade e angústia.

Em crianças, nas quais, como sempre, os fenômenos depressivos se

apresentam de forma atípica, o Transtorno Distímico pode estar associado

com Transtorno de Déficit de Atenção por Hiperatividade (antiga

Hipercinesia), Transtornos de Ansiedade e Transtornos de Aprendizagem.

A Distimia infantil acarreta um comprometimento do desempenho escolar e

da interação social. Em crianças, na prática clínica, muitas vezes

encontramos apenas Hiperatividade, baixo rendimento escolar e rebeldia

como sinais da Distimia. Geralmente, tanto as crianças quanto os

adolescentes com Transtorno Distímico, mostram-se irritáveis, ranzinzas,

pessimistas, deprimidos e podem ter redução da auto-estima e fraco

desempenho social.

Além da Distimia, há a ciclotimia, que se caracteriza por um traço de

personalidade cujo humor é oscilante e desregulado, e cujas fases não

chegam a ser configuradas como mania ou depressão, ou seja,

alternâncias leves no humor.


2.6- Outras Origens da Depressão

2.6.1- Primária:

Quando não se tem uma causa detectável.

2.6.2- Secundária

Atribuível a doenças físicas ou a medicamentos. Entretanto,

frequentemente, a depressão resultante de um distúrbio físico apresenta

tanto causas diretas quanto indiretas. Por exemplo, a AIDS pode causar

depressão diretamente quando o vírus da imunodeficiência humana (HIV),

o qual causa a AIDS, lesa o cérebro. A AIDS pode causar depressão

indiretamente quando ela tem um impacto global negativo sobre a vida do

indivíduo.

2.6.3- Genética

A etiologia genética está relacionada com o padrão de aparecimento

em membros de uma mesma família.

2.6.4- Depressão pós-parto

Estima-se que de 25 a 35% das mulheres apresentam sintomas

depressivos na gravidez e que até 20% das mulheres podem preencher os

critérios para depressão (ZINGA, DAWN, 2005). O conhecimento atual

sugere que algumas mulheres possuem uma sensibilidade particular a

alterações hormonais, começando no início da menarca, o que aumenta

sua vulnerabilidade aos estressores psicológicos, ambientais e fisiológicos

durante a menacme. Em mulheres suscetíveis, esses estressores

desencadeiam a alteração de um estado já vulnerável para a manifestação

de um transtorno do humor especificamente feminino em momentos de


altas flutuações hormonais, tais como no parto.

A evidência mais reforçada de uma etiologia hormonal significativa

foi demonstrada por um experimento que simulou os níveis

suprafisiológicos do estradiol e da progesterona em fases avançadas da

gravidez e sua subsequente retirada, como no parto, em mulheres com ou

sem histórico de DPP. Foram evidenciadas interações recíprocas entre o

eixo hipotálamo-pituitária-gonadal (HPG) e o sistema serotoninérgico. Os

baixos níveis dos esteróides gonadais que são típicos do puerpério podem

diminuir a atividade serotoninérgica central e proporcionar uma

vulnerabilidade maior ao desenvolvimento de sintomas de humor em

mulheres suscetíveis (ZINGA, DAWN, 2005).

VI. DIAGNÓSTICOA depressão é uma condição médica comum, crônica e recorrente.

Está frequentemente associada à incapacitação funcional e

comprometimento da saúde física. Os pacientes deprimidos apresentam

limitação da sua atividade e bem-estar (Johnson J., et al, 1992).

No entanto, a depressão é sub-diagnosticada e sub-tratada. Em

torno de 50% a 60% dos casos de depressão não são detectados pelo

médico clínico. Muitas vezes, os pacientes deprimidos também não

recebem tratamentos suficientemente adequados e específicos. A morbi-

mortalidade associada à depressão pode ser em boa parte prevenida (em

torno de 70%) com o tratamento correto. Em serviços de cuidados

primários e outros serviços médicos gerais, de 30% a 50% dos casos de

depressão não são diagnosticados (McQuaid J.,et al,1999).

Os motivos para o sub-diagnóstico advêm de fatores relacionados

aos pacientes e aos médicos. Os pacientes podem ter preconceito em

relação ao diagnóstico de depressão e descrença em relação ao


tratamento. Os fatores relacionados aos médicos incluem falta de

treinamento, falta de tempo, descrença em relação à efetividade do

tratamento, reconhecimento apenas dos sintomas físicos da depressão e

identificação dos sintomas de depressão como uma reação

“compreensível”. Os modernos sistemas classificatórios em psiquiatria

operacionalizaram o diagnóstico de depressão facilitando seu

reconhecimento e a comunicação científica entre profissionais (Tabela 1).

Na Tabela 2, são apresentadas algumas perguntas que podem melhorar a

detecção dos casos de depressão pelo médico não-psiquiatra. Além do

diagnóstico de episódio depressivo, existem outras apresentações de

depressão que apresentam sintomas menos intensos, porém com grau de

incapacitação próximo, sendo muito frequentes nos serviços de atenção

primária. A distimia é um transtorno depressivo crônico com menor

intensidade de sintomas, presente por pelo menos dois anos com períodos

ocasionais e curtos de bem-estar. Além do humor depressivo, devem estar

presentes até três dos seguintes sintomas: redução de energia; insônia;

diminuição da autoconfiança; dificuldade de concentração; choro;

diminuição do interesse sexual e em outras atividades prazerosas;

sentimento de desesperança e desamparo; inabilidade de lidar com

responsabilidades do dia-a-dia; pessimismo em relação ao futuro;

retraimento social; redução de energia e diminuição do discurso.

Além desse critérios de diagnóstico, também é importante o exame

do estado mental, uma pesquisa sistemática de sinais e sintomas de

alterações do funcionamento mental, durante a entrevista psiquiátrica. As

informações são obtidas através da observação direta da aparência do

paciente, da anamnese, bem como do relato de familiares e outros

informantes como atendentes, amigos, colegas ou até mesmo autoridades

policiais. É essencial não só para o diagnóstico de possíveis transtornos


psiquiátricos, como pode também oferecer indícios importantes de

transtornos neurológicos, metabólicos, intoxicações ou de efeitos de

drogas (Cordioli, A.V. et al).

Há também alguns marcadores biológicos que possam ser

associados ao quadro depressivo e auxiliar no diagnóstico, tais como

redução da ligação plaquetária de imipramina, redução da expressão de

receptores de 5-HT 1 A, aumento de receptores de IL-2 solúveis no soro,

aumento do nível sérico de IL-6, redução do nível sérico de fator

neurotrófico derivado do cérebro, entre outros (Lopes,A.C., 2009).

VII. PROGNÓSTICOA evolução desta patologia, se não tratada, pode se constituir um

problema sério para o paciente, pois quando o mesmo não encontra

solução para seu sofrimento costuma pensar em suicídio. Números

revelam que a maioria dos pacientes deprimidos que não tratados irá tentar

suicídio pelo menos uma vez e 17% deles alcançam sucesso nessa prática.

Porém, quando o paciente recebe um tratamento adequado ele consegue

melhorar seus sintomas e consequentemente retomar sua vida. Lembrando

que este tratamento deve ser mantido de forma constante durante 4 a 9

meses após a remissão completa e ainda avaliar se há a necessidade de

manutenção do mesmo.

Entretanto, não se pode esquecer que alguns tipos de tratamento,

como os anti-depressivos tricíclicos, demoram cerca de 2 a 3 semanas

para se perceber a melhora da depressão. Isto é explicado através da

teoria de que estes fármacos impedem a recaptação de noradrenalina e/ou

serotonina pelo neurônio pré-sináptico o que originaria um aumento da

disponibilidade desses neurotransmissores para serem captados pelos

neuroreceptores pós-sinápticos. Como resposta, estes neurônios pós-


sinápticos acabam por reduzir o número de seus neuroreceptores e, muito

possivelmente, também da sensibilidade e atividade deles, fenômeno

chamado de down regulation.

Tendo em vista estes fatos, sabe-se que o tratamento da depressão

é longo e que é de extrema importância o engajamento do paciente neste

processo e a confiança do mesmo em seu médico, para obtenção do

sucesso esperado.

VIII. TRATAMENTO DA DEPRESSÃOUma das problemáticas do tratamento com antidepressivos é a

latência para que ocorra o efeito desejável. Geralmente este aparece após

3-4 semanas de tratamento contínuo. Estudos apontam que esta demora

deve-se às alterações neuroadaptativas necessárias que ocorrem em áreas

encefálicas somente após este período de tratamento. Deve-se salientar

que o tratamento psicoterápico é de grande importância no sentido de

promover e auxiliar a reorganização psíquica do indivíduo, tanto pela

abordagem psicológica como psiquiátrica, podendo ser associado com os

medicamentos.

Existem várias opções para o tratamento da depressão, incluindo

terapia cognitiva comportamental, psicoterapia interpessoal,

medicamentos, terapia eletroconvulsiva e a combinação das terapias com

os antidepressivos. O desenvolvimento de drogas específicas para o

tratamento da depressão ocorreu no final da década de 50 do século

passado, com a descoberta dos IMAO e os antidepressivos tricíclicos.

Ambos os mecanismos aumentam a disponibilidade de NA e 5-HT em

certas estruturas do encéfalo. Porém, estas duas classes de drogas

antidepressivas, além de apresentarem muitos efeitos adversos, estão


associadas com efeitos secundários devido ao risco de interação com

outros medicamentos e alimentos. O lítio, introduzido em 1949, e

comumente conhecido como “estabilizador do humor”, é utilizado para o

tratamento agudo da mania e transtornos bipolares I e II, além de ser

utilizado em regimes combinados, ou quando pessoas com depressão não

respondem ao tratamento com antidepressivos. A busca de novos

medicamentos foi alcançada na década de 80, com os antidepressivos de

segunda geração, denominados inibidores seletivos da recaptação de

serotonina, sendo atualmente os mais empregados para o tratamento da

depressão.

A terapia eletroconvulsiva, introduzida na década de 30, foi o

primeiro tratamento efetivo no combate à depressão. O choque elétrico

provoca uma convulsão de curto período, sendo que esta convulsão induz

a liberação de neurotransmissores, promovendo a estimulação direta de

estruturas encefálicas. Todavia, hoje é utilizada como opção de tratamento

se os medicamentos existentes não oferecerem uma resposta satisfatória.

Outros medicamentos como, por exemplo, os anticonvulsivantes, não

apresentam efeitos antidepressivos robustos, mas podem ser úteis em

alguns casos em combinação com antidepressivos.

IX. PERSPECTIVAS FUTURASA ação dos antidepressivos atuais está diretamente ligada ao

aumento da disponibilidade de neurotransmissores, principalmente de

monoaminas como a 5-HT e NA. Tanto a NA quanto a 5-HT se ligam a

receptores metabotrópicos, ou seja, receptores acoplados a proteína G, e

ativam ou não sistemas de segundos mensageiros. Por exemplo, a ligação

da NA em seus receptores acoplados a proteína Gs desencadeia a

dissociação da subunidade da proteína G das subunidades Gß e G . A


proteína G ativa a enzima adenilato ciclase (AC) induzindo a produção

de adenosina monofosfato cíclico (AMPc) a partir do ATP. O aumento do

AMPc no citoplasma ativa a proteína cinase A (PKA) dependente do AMPc.

Por sua vez, a PKA induz a fosforilação e ativação de várias proteínas,

como a proteína ligante do elemento de resposta ao AMPc (CREB do

inglês, cAMP response element binding protein) que regula a expressão de

fatores neurotróficos, incluindo o BDNF. No caso da 5-HT, esta pode se

ligar a outro tipo de proteína G, dependendo do tipo de receptor ativado,

por exemplo, a proteína Gq. Assim, a ligação deste neurotransmissor em

alguns de seus subtipos de receptores, dissocia a subunidade G que se

liga e ativa a fosfolipase C (PLC). A PLC catalisa o fosfatidil inositol

bifosfato (PIP2) dando origem aos segundos mensageiros diacilglicerol

(DAG) e trifosfato de inositol (IP3). O IP3 induz a liberação de Ca2+

estocado no retículo endoplasmático para o citoplasma e o DAG ativa a

proteína cinase C (PKC). A PKC induz a fosforilação e ativação de outras

proteínas e também do fator de transcrição CREB, que sintetiza fatores

neurotróficos, como por exemplo, o BDNF (Figura 6).


Provável mecanismo de ação do tratamento crônico com antidepressivos

inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina

(ISRSNA). A inibição crônica dos transportadores de noradrenalina (NAT) e

serotonina (5-HTT) aumenta a disponibilidade dos neurotransmissores NA

e 5-HT. Consequentemente, estes irão atuar em seus respectivos

receptores metabotrópicos pós-sinápticos produzindo os segundos

mensageiros AMPc, através da adenilato ciclase (AC), e trifosfato de

inositol (IP3) e diacilglicerol DAG pela fosfolipase C (PLC). Os segundos

mensageiros AMPc e DAG ativam as proteínas cinases A e C (PKA e PKC,

respectivamente), induzindo a fosforilação e ativação do fator de

transcrição da proteína ligante do elemento de resposta ao AMPc (CREB),

além de outras proteínas. A CREB sintetiza fatores neurotróficos como, por

exemplo, o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) envolvido no

desenvolvimento, regeneração de neurônios, plasticidade sináptica e

neurogênese.

Muitos estudos estão sendo realizados com o propósito de investigar

os mecanismos de ação dos antidepressivos, sendo um dos focos

principais a expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF do


inglês, brain-derived neurotrophic factor), encontrado em grandes

quantidades no sistema límbico.

No encéfalo, o BDNF está envolvido no desenvolvimento e

regeneração de neurônios, plasticidade sináptica e neurogênese. Pode ser

mensurado no sangue, mais precisamente em plaquetas, como também em

amostras de encéfalos post-mortem. Vários estudos têm revelado que

ocorre uma diminuição dos níveis do BDNF no sangue de pessoas com

depressão e que a expressão do BDNF é diminuída pelo estresse e

glicocorticóides no hipocampo. É possível que a ação dos antidepressivos

induz neurogênese de neurônios no hipocampo, particularmente no giro

denteado, devido ao aumento da síntese de BDNF e de seu receptor do

tipo tirosina cinase B (TrkB).

Estudos em modelos experimentais de depressão mostram que o

BDNF quando injetado no hipocampo e núcleos da rafe, apresenta efeito

similar ao dos antidepressivos com relação à melhora de comportamentos

depressivos e também promovendo a neurogênese. Entretanto, quando o

BDNF é injetado na área tegmental ventral, via dopaminérgica mesolímbica

relacionada ao comportamento de recompensa e motivação, não é

observado o mesmo efeito.

Outras evidências indicam que o BDNF induz efeito trófico na

neurotransmissão serotoninérgica e noradrenérgica. A injeção do BDNF no

córtex, núcleo accumbens, locus coeruleus, estriado, substância negra,

hipocampo e hipotálamo estimula a taxa de renovação e síntese da 5-HT e

no neocórtex, núcleos basais e hipocampo aumenta os níveis de

noradrenalina.

Como foi visto até aqui, são vários os tipos de depressão, como também

várias opções de tratamento. A farmacoterapia aliada à psicoterapia

caminham juntas melhorando o estado depressivo do indivíduo. A


problemática é o diagnóstico da depressão e o medicamento correto a ser

administrado. Assim, muitos estudos têm sido conduzidos a fim de se

entender as alterações que ocorrem em encéfalos de pacientes tratados e

não tratados para que no futuro possam ser desenvolvidos medicamentos

com mecanismos de ação mais seletivos e eficazes, minimizando os

efeitos adversos e restabelecendo o funcionamento normal do cérebro.

59

FARMACOLOGIA DA

DEPRESSÃO


O tratamento da depressão baseia-se em um grupo variado de

agentes terapêuticos antidepressivos. A descoberta no final da década de

50 de drogas antidepressivas e sua utilização na prática clínica tornaram a

depressão um problema médico passível de tratamento.

Até os anos 80 havia duas classes de antidepressivos, os tricíclicos

(ADTs) e os inibidores de monoaminooxidase (IMAOs). Embora muito

eficazes, apresentavam efeitos colaterais indesejáveis causados pela

inespecificidade de sua ação farmacológica e eram potencialmente letais

em casos de superdosagem. Nas últimas duas décadas surgiram novas

classes de antidepressivos a partir da pesquisa de moléculas desprovidas

dos efeitos colaterais dos heterocíclicos. Eles diferem dos clássicos ADTs


e IMAOs, irreversíveis pela seletividade farmacológica, modificando e

atenuando os efeitos colaterais.

Os antidepressivos não influenciam de forma acentuada o

organismo normal em seu estado basal, apenas corrigem condições

anômalas. Em indivíduos normais não provocam efeitos. Aproximadamente

70% dos pacientes com depressão se beneficiam com os ADTs, mas 30%

a 40% falham na resposta ao primeiro ensaio farmacológico, necessitando

outra classe de antidepressivos ou mesmo terapia eletroconvulsiva, no

caso de uma gravidade acentuada.

O principal objetivo de um tratamento com antidepressivos é a

remissão completa de todos os sintomas, e a manutenção deste nível de

melhora. Para se alcançar este difícil objetivo, freqüentemente são

necessários esquemas terapêuticos envolvendo múltiplos mecanismos

farmacológicos.

O desaparecimento de sintomas como o humor deprimido,

tendência suicida e retardo psicomotor, são bem sucedidos com o

tratamento de antidepressivos. Os sintomas que mais comumente

persistem após o tratamento, impedindo a remissão do transtorno incluem

a insônia, fadiga, queixas físicas múltiplas, dificuldade de concentração e

falta de interesse ou motivação.

Os antidepressivos não atuam da mesma maneira em diferentes

fases da vida. Adultos com idade entre 25-65 anos apresentam a melhor

resposta e tolerabilidade aos antidepressivos. Idosos e pessoas acima dos

65 anos podem não responder de maneira tão rápida e substancial ao

tratamento. Aqueles com idade entre 18-24 anos tem bom aproveitamento

da eficácia dos antidepressivos, porém há uma preocupação com um maior


risco de indução de tendências suicidas nesta faixa etária. Finalmente,

quanto mais jovem o paciente, menores as evidencias de eficácia e

maiores são as evidencias de indução a tendências suicidas. Assim,

crianças apresentam o mais alto risco e menor beneficio comprovado dos

antidepressivos.

Os antidepressivos constituem uma classe de fármacos

psicotrópicos (substâncias que atuam no sistema nervoso central,

alterando sua atividade). Podemos dividir os diferentes antidepressivos nas

seguintes categorias:

I. Inibidores da captação de monoaminas:

Antidepressivos tricíclicos: inibidores não-seletivos (ou em alguns

casos seletivos da noradrenalina) da captação das monoaminas.

Inibidores seletivos da captação de serotonina.

II. Inibidores da monoaminoxidase (MAO): tanto inibidores seletivos dos

subtipos de MAO, quanto não-seletivos.

III. Antidepressivos atípicos: compostos com efeitos bloqueadores não-

seletivos de receptor.

De forma geral, todos os antidepressivos são capazes de reforçar a

ação sináptica de uma ou mais de três monoaminas: dopamina,

noradrenalina e serotonina. Esta ação farmacológica é consistente com a

hipótese das monoaminas para a depressão, que afirma que as

monoaminas, de alguma forma, são depletadas e aliviam a depressão

quando estimuladas.


Entretanto, esta relação gera uma dúvida: se os antidepressivos

elevam os níveis das monoaminas com bastante rapidez, como podem

seus efeitos ocorrerem apenas semanas depois? A resposta pode consistir

no fato de que o aumento dos níveis das monoaminas levam a alterações

adaptativas de sub-regulação e dessensibilização dos receptores pós-

sinápticos com o tempo. Este raciocínio é ainda corroborado pela hipótese

dos receptores, que afirma que na depressão, ocorre inicialmente

suprarregulação destes.

As alterações adaptativas no número ou sensibilidade dos

receptores são provavelmente conseqüentes de alterações na expressão

gênica. Isto pode incluir desativação da síntese de receptores, aumento da

síntese de fatores neurotróficos, etc. Esses mecanismos podem se aplicar

de maneira ampla às diversas classes de antidepressivos.

I) Inibidores da monoaminoxidase

Os primeiros antidepressivos clinicamente eficazes a serem

descobertos foram os inibidores da enzima monoaminaoxidase (IMAO).

Além de atuarem como potentes antidepressivos, os IMAO também

mostram-se muito eficazes em alguns transtornos ansiosos. Entretanto,

atualmente são pouco utilizadas, pois necessitam de restrição dietética e

possuem interações farmacológicas importantes com outros fármacos.

Mecanismo de Ação

A monoaminooxidase (MAO) é uma enzima responsável pelo

metabolismo de monoaminas (norepinefrina, serotonina, tiramina,

dopamina). Está presente na membrana mitocondrial de células de quase

todos os tecidos do organismo e apresenta-se em duas isoformas: MAO-A


e MAO-B, cada uma codificada por um gene diferente, sendo sua

composição semelhante em cerca de 70% dos aminoácidos. A MAO-A

metaboliza preferencialmente as monoaminas ligadas mais estreitamente à

depressão, ou seja, norepinefrina e serotonina, enquanto a MAO-B

metaboliza preferencialmente a dopamina e a feniletilamina. Entretanto,

ambas isoformas metabolizam a dopamina e tiramina também.

A MAO-A se localiza principalmente no cérebro, intestino, fígado,

placenta e pele. Já a MAO-B se encontra no cérebro, plaquetas e linfócitos.

Os neurônios noradrenérgicos e dopaminérgicos contém tanto MAO-A,

quanto MAO-B. Neurônios serotoninérgicos contém apenas MAO-B, o que

parece paradoxal, uma vez que a serotonina é predominantemente

metabolizada pela MAO-A.

A função da MAO é a degradação de monoaminas sendo, portanto,

importante para a interrupção de seus efeitos no organismo. Na região

hepática, a MAO tem um papel diferencial: defesa crucial da inativação as

monoaminas circulantes ou aquelas, como a tiramina, que se originam no

intestino e são absorvidas pela circulação portal.

A inibição farmacológica da MAO é uma importante forma de

tratamento para depressão. Seus efeitos ao inibir essa enzima causam

aumento da concentração de monoaminas elevando sua concentração na

fenda sináptica e elevação da atividade excitatória no sistema nervoso

central. A inibição seletiva da MAO-A leva ao aumento das concentrações

de serotonina e noradrenalina na fenda sináptica, dois dos três

componentes do sistema de neurotransmissao trimonoaminérgico ligado à

depressão. Entretanto, sua inibição não aumenta substancialmente as

concentrações de dopamina, pois esta ainda é metabolizada pela MAO-B


não inibida. Já a inibição seletiva da MAO-B não é eficaz como ação

antidepressiva, pois não há efeito direto no metabolismo de serotonina e

noradrenalina, além de pouca ou nenhuma acumulação de dopamina, em

função da metabolização por MAO-A.

Quando MAO-A e MAO-B são inibidas simultaneamente, há reforço

tríplice e substancial das três monoaminas envolvidas na neurotransmissão

da depressão, o que proporciona os efeito antidepressivos desta classe de

fármacos.

Fármacos

Os fármacos inibidores da MAO (IMAO) podem ser reversíveis ou

irreversíveis e podem ser classificados em duas categorias: hidrazidas

identificadas pelo composto C-N-N em sua estrutura molecular e não

hidrazidas que não apresentam esse composto. São bem absorvidos pelo

trato gastrointestinal e seus efeitos de inibição da MAO ocorrem

rapidamente, porém os benefícios clínicos podem ocorrem de maneira

retardada produzindo inibição máxima em 5 a 10 dias e os seus efeitos

persistem, mesmo após a concentração plasmática desses fármacos já não

ser mais detectável. Em conseqüência disso, os parâmetros usuais de

farmacocinética dessa classe de medicamento não são muito úteis na

determinação da dose. É Prudente pressupor que o efeito persista por

uma, duas, até três semanas após a interrupção do tratamento. Todavia o

Benefício ótimo terapêutico exige uso de doses diárias, podendo refletir

alterações secundárias como infra regulação de receptores α 2 e β-

adrenérgicos.

Atualmente, dois avanços relacionados aos IMAO ocorreram,

ambos contribuindo para reduzir o risco de reações à tiramina. Um deles


foi a produção dos inibidores seletivos da MAO-A reversíveis (IRMA) e o

outro foi a produção de um inibidor da MAO administrado por um adesivo

cutâneo, e com capacidade diferencial de inibição.

Os IRMA são inbidores reversíveis da MAO-A, sendo o principal

exemplo a moclobemida. Estes fármacos ligam-se não covalentemente a

MAO-A, e quando há um aumento da liberação de norepinefrina, como

ocorre na ingestão de alimentos ricos em tiramina, o inibidor é deslocado

da MAO-A, reativando essas enzimas no intestino, fígado e neurônios

simpaticomiméticos. Assim, os IRMA apresentam o mesmo perfil

terapêutico dos inibidores irreversíveis da MAO, porém sem o risco de

efeitos hipertensivos após a ingestão da tiramina.

O fármaco usado no aporte transdérmico é a selegilina. A selegilina

é um inibidor seletivo da MAO-B, que em doses mais elevadas torna-se

não seletivo, inibindo também a MAO-B. Quando administrado por via oral,

todas as MAOs do organismo são igualmente inibidas não seletivamente.

Entretanto, quando a selegilina é administrada por um adesivo

transdérmico, isto é, diretamente na circulação sistêmica, atinge o cérebro

em altas doses (evita a primeira passagem hepática), e ao recircular para

intestino e fígado já se encontra em níveis diminuídos, o que inibe

significativamente apenas a MAO-B nesses tecidos. Assim, o efeito

antidepressivo no cérebro é reforçado pela inibição de ambas as MAOs,

enquanto no intestino e fígado apenas a MAO-B está inibida. Dessa forma

não se faz necessária uma restrição dietética para a tiramina.

Tabela: Inibidores da MAO


Selegilina Inibidor Irreversível da

MAO-B

Tracinilpromina Inibidor Irreversível da MAO

Moclobemida Inibidor Reversível da MAO-

A

Fenelzina Inibidor Irreversível da MAO

Efeitos adversos

É comum o aparecimento de efeitos adversos no uso de

antidepressivos e inibidores da MAO tais como: Cefaléia, sonolência, boca

seca, ganho de peso, hipotensão postural, distúrbios sexuais, interações

com alimentos contendo tiramina (vinho tinto, queijo curado, peixe

defumado...). E em caso de intoxicação, que raramente ocorre, o paciente

costuma cursar com quadro de Agitação, Delírio e excitabilidade

neuromuscular, seguidos de obnubilação, convulsões, choque e

hipertermia.

Farmacocinética

Os Inibidores da MAO costumam ser administrados nas primeiras

horas do dia quando inicia-se o tratamento, visto que podem ser levemente

estimulantes e causar insônia quando administrados tarde. Entretanto,

depois de algumas semanas de tratamento esse efeito deve desaparecer e


o horário para administração do fármaco durante o dia raramente é

importante. No caso da administração de Fenelzina a dose diária varia de

45 a 75mg e para a tranilcipromina a doze usual é de 10 a 30mg/dia.

Interações Medicamentosas e Contra-Indicações

Algumas importantes interações medicamentosas também devem

ser foco de atenção durante a utilização de inibidores da MAO. Uma

interação importante consiste na administração de MAO com drogas que

reforçam a estimulação noradrenérgica. Isso porque o aumento das

reservas de catecolaminas promovido pela inibição da MAO, sensibilizam o

paciente aos agentes simpaticomiméticos. Esta interação ocorre com

descongestionantes nasais como a fenilefrina (agonista α1 seletivo),

efedrina (agonista α e β, e liberador central de norepinefrina e dopamina),

pseudoefedrina (mesmo mecanismo da efedrina) e fenilpropanolamina

(agonista α1 e liberador central de norepinefrina e dopamina). Além de

descongestionantes, estimulantes (anfetaminas, metilfenidato),

antidepressivos e supressores de apetite com inibição da recaptação de

serotonina não devem ser utilizados. As interações podem levar a reações

hipertensivas perigosas, porém, raramente fatais.

Mais perigosa pode ser a combinação de IMAOs com inibidores da

recaptação de serotonina. Isso inclui qualquer ISRS, qualquer ISRN e o

antidepressivo clomipramina. A combinação destas drogas pode causar

acentuada elevação da serotonina nas sinapses, levando à chamada

síndrome serotoninérgica, que por vezes é fatal, caracterizada por

hipertermia, rigidez muscular, mioclonia e alterações rápidas de estado

mental e sinais vitais. Teoricamente a síndrome pode ser desencadeada


pela estimulação excessiva dos receptores serotoninérgicos pós-

sinapticos, principalmente 5-HT2A no hipotálamo, que resulta em

desequilíbrio da termorregulação (hipertermia). Adicionalmente, o fato de o

neurônio serotoninérgico possuir apenas MAO-B agrave a severidade deste

acumulo de serotonina, pois esta é metabolizada preferencialmente pela

MAO-A.

Tabela: Interações farmacológicas com Inibidores da MAO

Anti-histamínicos Maior Sedação

Drogas do tipo da beladona Maior pressão sangüínea

Dextrometorfan Maior agitação, convulsões,

coma, morte

Guanadrel Maior pressão sangüínea

Guanetidina Menor pressão sangüínea

Insulina Maior Redução do açúcar

no sangue

Levodopa Maior pressão sangüínea

Metildopa Menor pressão sangüínea

Meperidina Maior agitação, convulsões,

coma, morte

Pseudoefedrina Crise hipertensiva

Reserpina Maior pressão sangüínea e


temperatura

Succinilcolina Maior bloqueio

neuromuscular

Sulfonilureia Maior Redução do açúcar

no sangue

Drogas simpaticomiméticas Maior pressão sangüínea

Uma das maiores barreiras à utilização dos IMAO tem sido o

risco de reações hipertensivas após a ingestão de tiramina na dieta.

Alimentos como chope, peixes defumados, feijões em fava, queijos

envelhecidos, alguns vinhos, soja, entre outros, são ricos em tiramina. Esta

substancia age deslocando as vesículas de norepinefrina nos neurônios

noradrenérgicos, aumentando sua liberação e conseqüentemente elevando

a pressão arterial do organismo. Este último efeito ocorre em função da

interação entre norepinefrina e receptores α-1 adrenérgicos nos vasos

sanguíneos.

Em condições normais, o efeito hipertensivo seria evitado pela

degradação da tiramina via MAO-A intestinal, que a destrói antes de ser

absorvida. Se parte da tiramina for de fato absorvida, a MAO-A hepática

entra em ação, degradando-a no fígado. Adicionalmente, ainda que alguma

tiramina atinja os neurônios noradrenérgicos, os efeitos da norepinefrina

são evitados pela degradação via MAO-A, que é encontrada também

nestes neurônios.


Entretanto, sob o uso de antidepressivos inibidores da MAO, a

MAO-A é inibida, e uma refeição rica em tiramina é suficiente para elevar a

pressão e pode até mesmo desencadear uma crise hipertensiva,

caracterizada por elevações grandes, súbitas e dramáticas da pressão

arterial. Este risco é controlado pela restrição da dieta com alimentos de

baixo conteúdo de tiramina.

II) Inibidores da captação de monoaminas

Inibidores seletivos da captação de serotonina (ISRS)

Os ISRS fazem a inibição seletiva e potente do transporte neuronal

de serotonina e, aparentemente, resultam em complexas respostas

secundárias. Ao contrário dos antidepressivos tricíclicos, mostram

seletividade e não interferem na captação da noradrenalina, possuindo

menos efeitos colaterais anticolinérgicos, além de serem menos perigosos

em doses excessivas. Mostram-se tão eficazes quanto os TCA e os IMAO

no tratamento da depressão de grau moderado, mas provavelmente menos

eficazes do que os TCA no tratamento da depressão severa.

As indicações clínicas dos ISRS vão além do transtorno depressivo

maior, abrangendo também o transtorno disfórico pré-menstrual,

transtornos de ansiedade, alimentares e outros.

A serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) é uma amina biogênica

encontrada principalmente em células enterocromafins do sistema

gastrointestinal, neurônios serotoninérgicos (SNC) e plaquetas. Apesar do

SNC conter menos do que 2% da serotonina total do organismo, a

serotonina tem um papel amplo numa variedade de funções cerebrais,


tendo ação predominantemente excitatória. Além de ter um papel

importante no controle do humor, a serotonina é ligada a uma variedade de

funções como a regulação do sono, percepção da dor, temperatura

corporal, pressão arterial e atividade hormonal.

No SNC, a serotonina é produzida pelos neurônios

serotoninérgicos, localizados nos núcleos da ráfia, encontrados no córtex

cerebral, mesencéfalo, tronco cerebral, medula oblonga e medula espinhal.

E é posteriormente degradada pelo acoplamento aos receptores pós-

sinápticos: as moléculas de serotonina são readmitidas para dentro do

neurônio serotoninérgico, através da proteína 5-HT transportadora (SERT),

que age como uma bomba de recaptação seletiva da serotonina. Uma vez

dentro do neurônio, a serotonina é degradada pela monoaminoxidase

(MAO), que converte esse neurotransmissor em seus metabólitos.

Os receptores de serotonina são receptores 5-HT. A maior parte é

do tipo metabotrópico, com exceção do 5-HT3, que é um canal iônico

regulado pela serotonina (regula entrada e saída de sódio e potássio).

Existem diversos subtipos de receptores 5-HT, amplamente distribuídos

pelo organismo. A tabela a seguir apresenta os receptores 5-HT, sua

localização e o efeito promovido pela ação da serotonina sobre eles.

Subtipos de receptores de serotonina

Subtipo Transdução de

sinal

Localização Função

5

-HT1A

Gi

(inibição da AC)

Núcleos Pré-sináptico: auto-receptor

somatodendrítico. Pós-


da rafe

Hipocamp

o

sináptico: inibição neuronal.

Efeitos comportamentais:

sono, alimentação,

termorregulação, ansiedade.

5

-HT1B

Gi

(inibição da AC)

Subículo,

Substância

negra

Músculo liso

vascular

Auto-receptor (ratos)

Vasconctricção pulmonar

5

-HT1D

Gi

(inibição da AC)

Gânglios da

base

Vasos cranianos

Auto-receptor pré-sináptico

Vasconstricção


locomoção

5

-HT1E

Gi

(inibição da AC)

Córtex estriado -

5

-HT1F

Gi

(inibição da AC)

Cérebro e

periferia

-

5

-HT2A

Gq (ativação da

PLC)

Plaquetas

Músculo liso

Córtex cerebral

Agregação plaquetária

Contração

Excitação neuronal (agitação,

ansiedade, insônia, pânico,


etc)

5

-HT2B

Gq (ativação da

PLC)

Fundo gástrico Contração

5

-HT2C

Gq (ativação da

PLC)

Plexo coróideo Secreção de líquor. Efeitos

comportamentais: ansiedade,

agitação, pânico.

5

-HT3

Canal iônico

ativado por

ligante

Nervos

periféricos

SNC (área

postema)

Excitação de nervos

autônomos e nociceptivos.


ansiedade, náuseas, vômitos.

5

-HT4

Gs (ativação da

AC)

Hipocampo Excitação neuronal

5

-HT5A

Gi

(inibição da AC)

TGI Motilidade GI

5

-HT5B

Desconhecido Hipocampo Excitação neuronal

5

-HT6

Gs

(ativação da AC)

SNC Desconhecida

5

-HT7

Gs

(ativação da AC)

Hipotálamo, TGI

Vasos

sanguíneos

Desconhecida


Fonte: Goodman e Gilman: as bases farmacológicas da

terapêutica.11ª ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill; 2006.

Mecanismo de Ação

O mecanismo de ação dos ISRS consiste no bloqueio dos

receptores 5-HT, o que aumenta a disponibilidade e reduz a degradação de

serotonina na fenda sináptica. Na depressão ocorre uma diminuição

relativa da quantidade de 5-HT disponível na fenda sináptica e nas áreas

somatodendríticas (pré-sinápticas, próximas ao corpo celular). Ademais,

ocorre um aumento (suprarregulação) do número de receptores 5-HT 1A pré-

sinápticos (auto-receptores) e de receptores pós-sinápticos em

determinadas regiões, principalmente as corticais pré-frontais. Por fim, há

diminuição do fluxo de impulsos estimulando a liberação de serotonina nos

terminais neuronais.


Fonte: STAHL, Stephen M.. Psicofarmacologia 2ª. Ed. Medsi, 2002.

Quando se administra agudamente um ISRS, o bloqueio do SERT

leva inicialmente ao aumento da concentração de serotonina

principalmente na área somatodendrítica, e não nas sinapses, como

esperado. Nesta área, os receptores de serotonina são do tipo 5-HT1A, e a

elevação dos níveis de serotonina estimulam estes receptores. Isto explica

alguns dos efeitos colaterais causados pelos ISRS no inicio do tratamento,

como sonolência e ansiedade.

O aumento da serotonina na região somatodendrítica é percebido

pelos receptores 5-HT1A, e esta informação é passada ao núcleo celular

do neurônio serotoninérgico. A resposta do genoma consiste na

dessensibilização e redução da síntese destes receptores (sub-regulação).

O tempo necessário para o inicio das ações terapêuticas dos ISRS está

correlacionado com a dessensibilização dos receptores.



Uma vez que os autorreceptores estão dessensibilizados, a

concentração de serotonina não pode mais inibir a sua liberação pelo

neurônio serotoninérgico. Isto leva a um grande aumento no fluxo de

impulsos neuronais e na liberação de serotonina pelos terminais axônicos.

Assim, a serotonina se acumula nas sinapses e atua em diversos

receptores pós-sinápticos, sem seletividade para subtipos, podendo gerar

diversos efeitos adversos. Da mesma forma que na região

somatodentrítica, a serotonina nas fendas é percebida pelos receptores

pós-sinápticos, resultando na sub-regulação e dessensibilização destes

receptores. O tempo necessário para esta sub-regulação está relacionado

ao aparecimento de tolerância aos efeitos colaterais dos ISRS.



Outras alterações secundárias incluem a infra-regulação gradual de

receptores 5-HT2A pós-sinápticos, que quando ativos, fazem excitação

neuronal, provocando agitação, ansiedade, insônia, ataques de pânico, etc.

Assim, sua infra-regulação contribui para o efeito antidepressivo.

Certas adaptações tardias complexas podem ocorrer com o

tratamento repetido por ISRS, incluindo o aumento indireto da descarga de

norepinefrina em função da redução dos efeitos inibitórios dos

heterorreceptores 5-HT2A. Outras alterações podem consistir de

adaptações nucleares e celulares, incluindo um ganho liquido de AMPc

intraneuronal e de fatores de regulação nucleares.


Efeitos Adversos

Em função de sua ação seletiva, os ISRS apresentam perfil mais

tolerável de efeitos colaterais. Entretanto, como os ISRS aumentam a

serotonina em praticamente todas as vias serotoninérgicas, atuam em

certos subtipos de receptores 5-HT que não são alvos para o tratamento

antidepressivo. Os principais receptores indesejáveis no tratamento da

depressão são 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3 e 5-HT4. Dessa forma surgem os

principais efeitos colaterais relacionados aos ISRS. O desaparecimento ou

amenização destes sintomas ocorre com a dessensibilização dos

receptores pós-sinápticos, como descrito anteriormente.

De forma geral, os efeitos colaterais mais frequentemente relatados

são:

Gastrintestinais: náuseas e vômitos, associados aos estimulo dos

receptores 5-HT3 no hipotálamo ou tronco cerebral. Cólicas abdominais,

aumento da motilidade intestinal e diarreia, associados ao estimulo dos

receptores 5-HT3 e/ou 5-HT4.

Efeitos psiquiátricos: Pode haver aparecimento de agitação, insônia,

ansiedade, ciclagem para a mania e nervosismo. Alguns desses

sintomas podem estar relacionados a estimulação dos receptores 5-

HT2A e 5-HT2C, principalmente. A fluoxetina parece estar mais

relacionada, entretanto, os outros ISRSs podem apresentar os mesmos

efeitos com o emprego de doses mais elevadas.

Disfunção sexual: o uso de ISRSs foi associado principalmente a

retardo ejaculatório em homens e anorgasmia em mulheres. Este efeito


relaciona-se ao estimulo dos receptores 5-HT2A e 5-HT2C na medula

espinhal.

Síndrome serotonérgica: A seletividade de ação dos ISRSs pode

aumentar o risco de interação com outras substâncias que afetem a

transmissão serotonérgica, levando ao aparecimento de sintomas que

são descritos como “síndrome serotonérgica”. Os sintomas podem

aparecer em casos de intoxicação por ISRSs ou mesmo com o emprego

de doses terapêuticas de substâncias serotonérgicas associadas, como

ADTs, IMAOs, ISRSs e lítio. Também podem ocorrer na substituição

entre fármacos, quando não se observa período de eliminação

adequado para a total eliminação da substância. Foram descritos:

alterações cognitivas e comportamentais (confusão, hipomania,

agitação), do sistema nervoso autônomo (diarréia, febre, diaforese,

efeitos na pressão arterial, náuseas e vômitos) e neuro-musculares

(mioclonias, hiperreflexia, incoordenação e tremores).

Sintomas de retirada: Os sintomas que aparecem na retirada dos ISRSs

podem aparecer dentro de 1 a 10 dias após a retirada e persistir por até

3 semanas. Os sintomas mais freqüentes são tonturas, vertigens,

ataxia, sintomas gastrintestinais (náuseas e vômitos), sintomas gripais,

distúrbios sensoriais (parestesias), alterações de sono (insônia, sonhos

vívidos), e sintomas psíquicos (irritabilidade, agitação, ansiedade). O

aparecimento dos sintomas correlaciona-se com a queda nos níveis

plasmáticos dos ISRSs.

Reações dermatológicas: mais freqüentes com a fluoxetina.

Freqüentemente aparecem na forma de urticária, que pode estar

acompanhada por febre, artralgia e eosinofilia.


Fármacos

Fluoxetina

A fluoxetina também se apresenta como uma mistura racêmica, e

seu (S)-enantiômero, é ativo contra o transporte de serotonina. A

norfluxetina é um metabolito da fluoxetina, que possui ação prolongada e é

farmacológicamente ativo contra o transporte de serotonina.

A fluoxetina tem como propriedade farmacológica secundária o

antagonismo em receptores 5-HT2C. Quando ativados pela serotonina,

estes receptores inibem a liberação de norepinefrina e de dopamina.

Portanto, quando sofrem ação de antagonistas, como ocorre com a

fluoxetina, a inibição deixa de existir, permitindo a liberação de

norepinefrina e de dopamina. Esta ação pode contribuir para os efeitos

terapêuticos da fluoxetina no tratamento da depressão maior. As vantagens

com relação a este mecanismo incluem um efeito energizante, redutor de

fadiga, com melhoras na atenção e concentração, mesmo à primeira dose.

Além disso, o antagonista em 5-HT2C pode contribuir para ações

terapêuticas na anorexia e bulimia, quando em doses altas. Por último, o

antagonismo pode explicar a capacidade da fluoxetina em reforçar as

ações antidepressivas da olanzapina na depressão bipolar, droga que

também possui antagonismo em 5-HT2C.

Outras propriedades específicas da fluoxetina são suas ações

bloqueadoras fracas na recaptação de norepinefrina, que podem ser

clinicamente relevantes em altas doses; e a inibição da CYP 2D6 e 3A4.


Farmacocinética: A fluoxetina é rapidamente absorvida no trato

gastrintestinal, apresentando concentração plasmática máxima entre 6 e 8

horas após administração. Alimentos podem retardar sua absorção. É

metabolizada no fígado, sendo a norfluoxetina o seu metabólito mais ativo.

A excreção é principalmente por via urinária. A fluoxetina apresenta alta

taxa de ligação às proteínas e tem um grande volume de distribuição. A

meia-vida de eliminação da fluoxetina é de cerca de 2 a 3 dias, enquanto

que a da norfluoxetina varia entre 7 e 9 dias. A meia-vida de eliminação

prolongada de ambos asseguram que, mesmo quando o tratamento é

interrompido, o princípio ativo persistirá no organismo por semanas.

Ao se iniciar um tratamento com um inibidor da MAO deve-se atentar

ao tempo prolongado de eliminação, para evitar interação farmacológica.

A fluoxetina se distribui ao leite materno, não sendo recomendada

aos lactentes. Como o citalopram, a fluoxetina pode alterar as respostas de

insulina e glicose, exigindo ajuste da terapia antidiabética em pacientes

com diabetes. Em pacientes com epilepsia ou história de convulsões, a

fluoxetina deve ser administrada com precauções pelo efeito

epileptogênico da droga.

Sertralina

A sertralina possui dois mecanismos farmacológicos secundários:

inibição do transportador de dopamina e ligação aos receptores δ1. Ainda

não esta claro se são necessários altos graus de ocupação do DAT para se

desenvolverem as ações antidepressivas. Talvez seja necessário apenas

um pequeno grau de inibição para causar melhoras na energia, motivação

e concentração. Muitos clínicos gostam de combinar a sertralina com

bupropiona, que também possui propriedades inibitórias fracas do DAT. As


ações δ1 da sertralina não são bem conhecidas, mas podem contribuir

para seus efeitos ansiolíticos e principalmente para efeitos nas depressões

psicóticas e delirantes.

Farmacocinética: A sertralina demonstra farmacocinética linear, isto

é, os níveis plasmáticos são dose-proporcionais. Tem boa absorção por via

oral e atinge os picos de concentração plasmática em torno de 4,5 a 8,4

horas após a dose. A meia-vida média de sertralina varia de 22 a 36 horas.

Aproximadamente 98% do fármaco circulante está ligado às

proteínas plasmáticas. A sertralina sofre um extenso metabolismo hepático

de primeira passagem. O pico plasmático da sertralina pode aumentar em

até 30% quando o medicamento é ingerido com alimentos, pela diminuição

do metabolismo de primeira passagem.

O principal metabólito no plasma, a N-desmetilsertralina, é

substancialmente menos ativa que a sertralina (cerca de 20 vezes) in vitro

e não há evidência de atividade em modelos de depressão in vivo. A meia-

vida da N-desmetilsertralina varia de 62 a 104 horas. A sertralina e a N-

desmetilsertralina são extensivamente metabolizadas, e seus metabólitos

resultantes são excretados na urina e fezes em quantidades semelhantes.

Somente uma pequena quantidade de sertralina é excretada na urina sob

forma inalterada.

Assim como os outros fármacos, não deve ser usado em conjunto

com IMAOs.

Paroxetina

A paroxetina possui leves ações anticolinérgicas em M1 e ações

inibitórias sobre o transportador de noradrenalina. É comumente usado


para pacientes com sintomas ansiosos, pois ele tende a ser mais

tranqüilizante, e até sedativo no início do tratamento em comparação com

os outros ISRS. As ações anticolinérgicas em M1 possivelmente

contribuem para este efeito.

Sua fraca ação na inibição da recaptação de noradrenalina poderia

contribuir para sua eficácia na depressão. A paroxetina é um potente

inibidor de CYP2D6 e da óxido nítrico sintase, o que poderia, teoricamente,

causar disfunção sexual. A paroxetina também é notória por causar

reações de abstinência à interrupção súbita do tratamento, podendo gerar

acatisia, inquietação, mal-estar gastrointestinal, tontura, formigamento, etc.

Este efeito pode ainda ser acentuado por um rebote colinérgico e pelo fato

de que é um fármaco substrato e inibidor da CYP2D6, o que leva ao

declínio rápido de seus níveis plasmáticos.

Farmacocinética: A absorção gastrintestinal na administração via

oral é boa com biodisponibilidade entre 50 a 100%. A paroxetina é

extensivamente distribuída para a maioria dos tecidos. Apenas 1% da

droga permanece na circulação sistêmica. A taxa de ligação protéica é de

aproximadamente 95%. A paroxetina é metabolizada no fígado pelo

sistema citocromo P450 à compostos inativos. Apenas 1% da droga é

eliminada na urina na sua forma original, sendo que o resto é excretado

tanto na urina como nas fezes na forma de metabólitos.

A paroxetina apresenta meia-vida plasmática longa

(aproximadamente 24 horas), permitindo sua administração em dose única

diária.


Como os outros antidepressivos, não deve ser administrada em

conjunto com IMAO. Além disso, deve haver precaução na administração a

pacientes com terapia de anticoagulantes.

Fluvoxamina

A fluvoxamina possui propriedade secundária de ligação aos sítios

δ1, de forma mais potente do que a sertralina. Como dito anteriormente, a

função fisiológica destes sítios ainda não esta esclarecida, mas tem sido

relacionada à ansiedade e à psicose. É eficaz na depressão psicótica e

delirante.

Farmacocinética: A Fluvoxamina é bem absorvida via oral. Níveis

plasmáticos máximos são atingidos 3 a 8 horas após sua administração. A

meia-vida plasmática média da Fluvoxamina é de aproximadamente, 13-15

horas após uma dose única, e discretamente mais longa (17-22 horas),

quando da administração de doses repetidas.

A Fluvoxamina sofre metabolização hepática, principalmente via

desmetilação oxidativa, produzindo, pelo menos, nove metabólitos, que são

excretados pelos rins. Os dois metabólitos principais mostraram atividade

farmacológica não significativa e se acredita que os demais metabólitos

não sejam farmacologicamente ativos. A ligação da Fluvoxamina às

proteínas plasmáticas humanas in vivo é de cerca de 80%.

Fluvoxamina não deve ser administrada concomitantemente com

inibidores da monoamino-oxidase (IMAO), para evitar interação

farmacológica. Deve-se atentar também à administração a pacientes com

insuficiência renal e hepática.


Citalopram

O citalopram é o inibidor seletivo da recaptação de serotonina

(ISRS) de maior seletividade descrita até o momento, com nenhum ou

mínimo efeito sobre a recaptação da noradrenalina (NA), dopamina (DA) e

ácido gamaminobutírico (GABA). Se apresenta como uma mistura

racêmica, cujo (S) enantiômero é altamente ativo contra o transporte da

serotonina.

O enantiômero R do citalopram está relacionado às propriedades

farmacológicas secundárias anti-histamínicas e de inibição leve da CYP450

2D6. Recentemente houve sugestão de que este enantiômero possui ainda

capacidade de interferir na ação do enantiômero S, reduzindo a inibição do

SERT e possivelmente as ações terapêuticas finais.

Farmacocinética: a absorção do citalopram é quase completa e

independe da ingestão de alimentos (tempo máximo médio de 3 horas). A

biodisponibilidade oral é boa e de cerca de 80%. A ligação a proteínas

plasmáticas é menor que 80% (baixa). O citalopram é metabolizado no

fígado em metabólitos ativos que também são inibidores seletivos da

recaptação da serotonina (ISRS), porém são mais fracos que o composto

original e não possuem efeito antidepressivo significativo. A meia- vida de

eliminação é de cerca de um dia e meio, e a excreção é feita

principalmente através do fígado (85%) e o restante (15%) através dos

rins.


Deve-se atentar a administração de citalopram a mulheres grávidas,

pois pode se distribuir ao leite materno, e seu uso em lactentes não é

recomendado. Além disso, pode alterar as respostas de insulina e glicose,

exigindo ajuste da terapia antidiabética em pacientes com diabetes. Por

fim, não deve ser usado em combinação com IMAOs em funcao da

interação farmacológica.

Escitalopram

A solução para melhorar o citalopram racêmico é remover o

enantiômero R indesejado. A droga resultante deste processo é o

escitalopram, sendo contituida unicamente do enantiômero S ativo. Isto

remove as propriedades anti-histamínicas e inibitórias sobre a CYP 450

2D6. Considera-se que o escitalopram seja o ISRS mais bem tolerado, com

menos interações medicamentosas mediadas pelo CYP450. Entretanto, é

caro e permanece indisponível como medicamento genérico.

Farmacocinética: A absorção por via oral é quase completa e

independe da ingestão de alimentos, sendo sua biodisponibilidade em

torno de 80%. A ligação às proteínas plasmáticas é menor que 80%.

O Escitalopram é metabolizado no fígado em derivados ativos. Sua

biotransformação em seu metabólito desmetilado é mediada pelo

CYP2C19, sendo possível alguma contribuição das enzimas CYP3A4 e

CYP2D6.

A meia-vida de eliminação após doses múltiplas é de cerca de 30

horas, e o clearance plasmático oral é de aproximadamente 0,6 l/min. Os

principais metabólitos têm uma meia-vida consideravelmente mais longa.


Assume-se que o Escitalopram e seus principais metabólitos são

eliminados tanto pela via hepática como pela renal, sendo a maior parte da

dose excretada como metabólitos na urina.

O tratamento concomitante com IMAOs (inibidores da

monoaminoxidase) é contra-indicado.

Interações Medicamentosas

O potencial para interações medicamentosas difere entre os vários

ISRSs. O principal mecanismo das interações medicamentosas dos ISRSs

envolve a inibição de diferentes isoenzimas do citocromo P450: CYP2D6,

CYP3A3/4, CYP1A2, CYP2C9/10 e CYP2C19. Isso resulta na menor

metabolização de agentes substratos dessas enzimas, o que prolonga seu

tempo de ação e potencializa seu efeito, com alto risco de toxicidade.

Além disso, deve-se atentar ao fato que se ligam a proteínas

plasmáticas, com capacidade de deslocamento. Ao deslocarem outras

substâncias da ligação protéica, aumentam a concentração sérica destas,

levando novamente ao risco de potencialização do efeito e toxicidade.

Por fim, a administração conjunta de ISRSs (ou outras substâncias

potencializadoras da via serotoninérgica) e inibidores da MAO pode ter

efeitos potencialmente fatais, causando a chamada “síndrome

serotonérgica” (acúmulo excessivo de serotonina) anteriormente descrita.

A reação é autolimitada caso haja interrupção dos agentes agressores,

mas caso contrário pode evoluir para convulsões e coma.


Antidepressivos tricíclicos

Essa classe de fármacos antidepressivos é, assim como os

inibidores da MAO, clássica para o tratamento das depressões. Em um

primeiro momento, esses fármacos foram utilizados com possível uso como

histamínicos, sedativos, analgésicos e antipakinsonianos. Entretanto, após

uma avaliação, em alguns dos compostos foram observadas propriedades

sedativas ou hipnóticas e estes foram levados para estudos terapêuticos.

Durante estes, nas décadas de 1950 e 1960, descobriu-se a ação

antidepressiva e acumularam-se evidencias para a eficácia desta ação e

esses fármacos foram lançados no mercado desde então. (GOODMAN)

O nome de antidepressivos tricíclicos foi devido aos agentes

possuírem um centro molecular com 3 anéis. Apenas a Maprotilina e a

Amoxapina são tetracíclicos,mas na maioria das vezes compartilha

propriedades farmacológicas (Inibição da recaptação de monoaminas) e

clinicas (Antidepressivas e ansiolíticas). Esses antidepressivos podem ser

subdivididos, de acordo com sua cadeia lateral, em: Com amina secundária

(Desmetilprolipramina, nortriptilina e protriptilina) ou metabólitos N-

desmetilados de agentes com amina terciária (Amoxapina, desipramina,

Maprotilina, norclomipramina, nordoxepina e nortriptilina). As diferenças

farmacológicas entre estas substâncias não são muito grandes e

relacionam-se principalmente com os seus efeitos colaterais, que serão

abordados adiante. (Goodman) (Hang & Dale)

Mecanismo De Ação:


O mecanismo de ação básicos dessa classe de antidepressivos é

de bloquear as bombas de recaptação de norepinefrina ou então de

norepinefrina e serotonina ao mesmo tempo. Alguns tricíclicos possuem

mais potencia na inibição da bomba de serotonina, enquanto outros são

mais seletivos para a noradrenalina. A maioria, entretanto, não possui

seletividade e atua de maneira equivalente nas duas bombas. (STAHL)

Além disso, podem ter efeitos facilitadores indiretos sobre a dopamina, por

meio de interações de aumento da abundancia perissinaptica de NORA,

sobretudo no córtex cerebral, onde as terminações adrenérgicas excedem

as que liberam dopamina. (GOODMAN). Cabe lembrar que a síntese das

aminas, o armazenamento em vesículas sinápticas e a liberação das

mesmas não são diretamente afetados, embora alguns ADTs pareçam

aumentar a liberação do transmissor indiretamente por bloquearem os

receptores a2-adrenérgicos pré-sinápticos. Como estes são receptores

acoplados à proteína Gi, que inibe a adenilil ciclase e diminui, com isso, a

fosforilação e ativação de proteínas quinase e canais de cálcio, por

exemplo, ocorre um aumento da liberação do neurotransmissor pela

inibição do inibidor da exocitose. (Hang & Dale)

A contribuição dos antidepressivos tricíclicos para a elevação do

humor e uma atividade comportamental se deve pela dessensibilização dos

auto-receptores de dopamina D2. Há evidencias de que isso ocorra

indiretamente ao potencializar os mecanismos dopaminérgicos do

prosencéfalo. (GOODMAN)

Esse efeito de inibição da recaptação não é o único dessa classe de

fármacos, que também possuem ação com interações variáveis com

receptores α e β adrenérgicos; muscarínicos (colinérgicos); histaminérgicos

e, mais raramente, dopaminérgicos (Tabela 3). Normalmente, a maioria dos

ADT´S apresentam afinidade pelo menos moderada e seletiva pelos


receptores α-1, afinidade menor pelos α-2 e praticamente nenhuma

afinidade pelos receptores β. Todos esses efeitos estão ligados com a

atividade pós-sináptica e variam de acordo com o sistema

neurotransmissor envolvido. Entretanto, essas ações não se correlacionam

necessariamente com efeito antidepressivo, mas com efeitos colaterais.

(Tabela 4)

O mecanismo de ação exato não foi completamente esclarecido, mas

sabe-se que os ADTs promovem agudamente aumento na eficiência da

transmissão monoaminérgica e, possivelmente, GABAérgica, envolvendo

os sistemas noradrenérgico e serotoninérgico através do aumento na

concentração sináptica de norepinefrina e serotonina por bloqueio dos

transportadores que seriam responsáveis pela receptação dos mesmos na

fenda. Além disso, a demora para o inicio da ação antidepressiva desse

mecanismo agudo dos fármacos também não foi totalmente explicada.

Cronicamente, por sua vez, os ADTs dessensibilizam receptores

beta-1 adrenérgicos, serotonérgicos 5-HT2 e ,provavelmente, os 5-HT1A

no sistema nervoso central e, com isso, alteram: AMP cíclico, cálcio,

diacilglicerol e fosfolipídios que estimulam a fosforilação de quinases

protéicas, as quais poderiam estar envolvidas na síntese de catecolaminas.

A ligação de proteína G a receptores subseqüentemente dessensibilizados

pode estar aumentada, exercendo ação reguladora no receptor e alguns

hormônios (Estradiol e progesterona, por exemplo) são substâncias

também implicadas na alteração da sensibilidade ou no número de

receptores pelos ADTs, interferindo na capacidade de ligação da

imipramina ao hipotálamo.

Além disso, foram observadas outras alterações em resposta ao

tratamento prolongado dessa classe de antidepressivos. Dentre elas,

encontra-se uma alteração na sensibilidade dos receptores muscarinicos e


também uma redução dos receptores Gama-aminobutirico (GABAb) e

provavelmente dos receptores de glutamato NMDA. Foi encontrado um

ganho liquido de AMPciclico e alterações da atividade de algumas

proteínas quinases que atuam no citoesqueleto das células ; de algumas

proteínas estruturais que alteram o crescimento neuronal e também de

fatores nucleares reguladores genéticos.

A ação antinevrálgica dos ADTs não está necessariamente

relacionada à melhora da depressão. A analgesia pode ser mediada por

ação antienurética do hidrocloridro de imipramina não está estabelecida,

mas acredita-se que esteja associada com o efeito anticolinérgico da

imipramina. O efeito antiobsessivo da clomipramina talvez se correlacione

com a inibição da recaptura de serotonina e conseqüente subsensiblização

compensatória dos subtipos de receptores serotonérgicos. No transtorno

do pânico, os estudos sugerem prejuízo no funcionamento do sistema

nervoso autônomo, que causa liberação excessiva de norepinefrina do

locus ceruleus. Pensa-se que os ADTs diminuam a taxa de disparo do

locus ceruleus por regulação na função de receptores a2 e b-adrenérgicos;

no turnover de noradrenalina e mudanças na concentração central de

monoaminas, particularmente serotonina, além do efeito direto ou indireto

dos ADTs nos sistemas opióides endógenos. Na úlcera péptica, os ADTs

são eficazes na melhora da dor e ajudam na cicatrização completa pela

sua capacidade de bloquear receptores H2 nas células parietais e pelo

efeito sedativo e anticolinérgico. Na bulimia nervosa parece haver efeito

independente da melhora da depressão. O mecanismo de ação envolvido

na incontinência urinária pode incluir atividade anticolinérgica, resultando

no aumento da capacidade vesical, estimulação direta beta-adrenérgica e

atividade agonista alfa- adrenérgica, resultando em aumento do tônus

esfincteriano e também por bloqueio central de recaptação.


Outras ações dos ADTs incluem efeito anticolinérgico periférico e

central devido à potente e elevada afinidade de ligação por receptores

muscarínicos; efeito sedativo pela forte afinidade de ligação por receptores

histamina H1 e hipotensão ortostática devida a bloqueio alfa-adrenérgico.

Além disto, os ADTs são agentes antiarrítmicos da classe 1A que, como a

quinidina, em doses terapêuticas diminuem moderadamente a condução

intraventricular e em doses elevadas podem causar bloqueio grave de

condução e arritmias ventriculares.

Farmacocinética:

A absorção dos antidepressivos tricíclicos é de 100% pelo trato

gastrointestinal quando a administração é oral. Entretanto, cerca de 55% a

80% é metabolizada no fígado pelo efeito de primeira passagem, o que faz

com que a dosagem seja mais seguramente estabelecida com doses

únicas de ate o equivalente a 150g de imipramina. Entretanto, as doses

altas dos tricíclicos fortemente anticolinérgicos podem retardar a atividade

gastrointestinal e o tempo de esvaziamento gástrico, podendo gerar uma

absorção mais lenta ou errática e possivelmente complicando o tratamento

da dose excessiva. Cabe ressaltar que, em situações especiais, como de

pacientes com anorecis e gravemente deprimidos, que podem recusar a

medicação oral, pode ser feita a administração intramuscular de alguns dos

ADT´s, principalmente amitriptilina e clomipramina.

As concentrações séricas máximas são atingidas rapidamente,

dentre 1 a 3 horas, por aminas terciárias e um pouco mais lentamente

pelas aminas secundarias, levam 4 a 8 horas para atingir esse pico de

concentração. A correlação das concentrações séricas com os efeitos


clínicos não estão estabelecidas para todos os fármacos, mas há a

exceção de alguns tricíclicos (Principalmente amitriptilina, desipramina,

imipramina e nortriptilina) que possuem concentrações de cerca de 100 –

250 ng/ mL. Entretanto, sabe-se que podem ocorrer efeitos tóxicos em

concentrações acima de 500 ng/mL e que níveis acima de 1 μg/mL podem

ser fatais.

Uma vez absorvidos, esse fármacos distribuem-se amplamente,

principalmente por possuírem um caráter altamente lipofílico. Com isso,

concentram-se no miocárdio e em tecidos cerebrais, se ligando a proteínas

plasmáticas e componentes teciduais. Isso lhes garante um grande volume

aparente de distribuição, que pode atingir 10 a 50 l/Kg. Uma vez que se

concentram no tecido cardíaco, há uma contribuição para os elevados ricos

cardiotóxicos associados.

A vida média de eliminação é variável (Por exemplo, imipramina de

4 a 34 horas, amitriptilina de 10 a 46, clomipramina de 17 a 37 e

nortriptilina de 13 a 88) e o estado de equilíbrio é atingido em cerca de 5

dias. A farmacocinética pode variar entre os sexos e a concentração pode

diminuir antes da menstruação.

A metabolização desses ADT´s é principalmente hepática e, nesse

órgão, sofrem uma oxidação por enzimas microssômicas e, em seqüência,

são conjugados com acido glicurônico. A conjugação dos metabolitos de

anel hidroxilado com acido glicurônico extingue qualquer atividade

biológica remanescente, entretanto alguns metabolitos desmetilados de

determinados ADT´s são farmacologicamente ativos, podendo acumular no

organismo. Essa glicuronidação é feita por um sistema não-CYP, enquanto

a oxidação depende da atividade de enzimas do sistema citocromo

P450(CYP). A maioria dos fármacos sofre extensa oxidação pela isoenzima


CYP1A2, enquanto outros (Citalopram, imipramina, o metabolito da

trazodona e a nefazodona) são oxidados pela CYP2C19. Além dessas duas

enzimas microssomiais, há também a CYP2D6 e a CYP3A3/4, sendo que

esta utiliza reações de N-desalquilação e N-oxidação e as CYP 1A2 e 2D6

medeiam a hidroxilação aromática.

A inativação e a eliminação da maioria dos antidepressivos ocorre

durante vários dias, com algumas exceções. Os antidepressivos tricíclicos

com amina secundaria e os derivados de N-desmetilados dos inibidores da

recaptação de serotonina apresentam meias vidas de eliminação cerca de

2 vezes maiores que a dos fármacos originais, sendo que a maioria dos

tricíclicos sofre eliminação entre 7 a 10 dias.

Interações Farmacológicas:

Existem alguns antidepressivos que além de servirem como

substrato para metabolismo do sistema CYP, também podem inibir a

depuração metabólica de outros fármacos, o que pode gerar, algumas

vezes, interações farmacológicas clinicamente significativas. Dentre estas,

incluem- se a tendência da fluvoxamina a aumentar as concentrações

circulantes dos benzodiazepínicos metabolizados oxidativamente, da

clozapina, da teofilina e da varfarina. A fluoxetina pode potencializar os

antidepressivos tricíclicos e alguns antiarrítmicos com estreito índice

terapêutico.

A ligação dos antidepressivos tricíclicos à albumina plasmática pode

ser reduzida por competição com diversos fármacos, como a fenitoína,

acido acetilsalicílico, escopolamina e fenotiazinas. Isso pode aumentar a

ação dos fármacos e reduzir a meia-vida dos mesmos. Além disso, os

barbitúricos, alguns anticonvulsivantes (Principalmente a carbamazepina) e


o fumo de cigarros podem aumentar o metabolismo hepático dos

antidepressivos ao induzirem as enzimas CYP microssomiais hepáticas.

É importante salientar que a atividade anticolinérgica dos ADTs

podem ser somadas àquelas dos antiparksonianos, dos antipsicóticos de

baixa potencia e outros compostos com atividade antimuscarinica, o que

pode levar à efeitos tóxicos. Essa classe de antidepressivos também pode

impedir a ação anti-hipertensiva dos bloqueadores neuronais adrenérgicos

, por um mecanismo semelhante ao do bloqueio dos efeitos de aminas

indiretas, como a tiramina, e também pode bloquear a ação anti-

hipertensiva centralmente mediada pela clonidina, já que, cronicamente,

pode dessensibilizar os receptores alfa-2, local de ação deste fármaco.

Efeitos Colaterais:

O aparecimento de efeitos colaterais clinicamente significativos é

comum nos fármacos antidepressivos tricíclicos. Estes exercem efeitos

autônomos adversos em parte estão associados com seus efeitos anti-

muscarínicos relativamente potentes, podendo gerar: Ressecamento da

boca (Xerostomia), gosto azedo ou metálico, desconforto epigástrico,

prisão de ventre, tonteira, taquicardia, palpitações, visão embaçada (Pela

acomodação deficiente, podendo aumentar o risco de glaucoma) e

retenção urinaria. Além disso, a ação muscarínica pode causar efeitos

cognitivos. O mais comum é o prejuízo da memória de curta duração e, em

pacientes idosos e com déficits cognitivos preexistentes, esse efeito pode

piorar sensivelmente o desempenho cognitivo. Em superdosagens, ADTs

podem causar delírio, também mais freqüente em idosos. (SCALCO,M.Z.)

Podem ser observados, também, efeitos cardiovasculares, que são


de extrema importância para a limitação do uso dessa classe de fármacos.

Os ADTs causam retardo da condução cardíaca intraventricular, levando a

um aumento dos intervalos PR e QRS no eletrocardiograma.(DIMINUI A

RESPOSTA BETA-1 PELA DESSENSIBILIZAÇÃO E, COMO HÁ UM

TONUS SIMPATICO FISIOLOGICO, A REDUÇÃO DA RESPOSTA A ESSA

CONCENTRAÇÃO DE ESTIMULAÇÃO MINIMA SIMPATICA HÁ UM

EFEITO DE RETARDO DA CONDUÇÃO PELA PREVALENCIA

PARASSIMPATICA) As arritmias também podem ser causadas em

superdosagens ou quando associados a outros antiarrítmicos. Isso ocorre

por conta de uma ação semelhante aos antiarrítmicos de classe 1ª, como a

quinidina, os quais bloqueiam os canais de sódio, atuando nas fases 1 e 4

da despolarização cardíaca e promovem:Aumento do limiar de

despolarização, diminuição da velocidade de condução(Aumenta intervalo

PR e QRS), diminui o automatismo das fibras de Purkinje e aumenta a

refratariedade. Ocorre também uma diminuição da corrente de potássio

com conseqüente depressão da fase 0, redução acentuada da velocidade

de condução e prolongamento da repolarização. (GOODMAN)

(SCALCO,M.Z.)

Além disso, os ADTs causam aumento da frequência cardíaca

sinusal em repouso por meio da ação anticolinérgica.Esse efeito, em

situações específicas, pode ser perigoso. Aumento da frequência cardíaca

de repouso significa aumento do consumo de oxigênio e do fluxo

sanguíneo coronário, que, em coronariopatas, por exemplo, pode

desencadear isquemia cardíaca. Na ausência de cardiopatia, por sua vez,

o principal problema associado a esses fármacos é a hipotensão postural,

explicado adiante. (GOODMAN)(SCALCO,M.Z.)

A excessiva estimulação adrenérgica pode gerar Tremor fino, de alta

frequência, em geral das extremidades superiores, e ocorre em até 10%


dos pacientes. Além disso, são observadas convulsões em 0,5% a 0,7%

dos casos, associadas a uso prolongado de altas doses em pacientes

vulneráveis, sendo o ADT com maior risco para desencadear esse efeito

colateral a maprotilina. As mioclonias ocorrem freqüentemente, em até

40% dos pacientes, em geral nas primeiras semanas de tratamento e esses

sintomas podem comprometer a aderência ao tratamento ou causar

complicações em pacientes neurológicos. (SCALCO, M.Z.)

Os receptores α-2, por sua vez, também apresentam auto-

receptores pré- sinápticos, que limitam a atividade de neurônios

noradrenérgicos. Os mecanismos desses auto receptores é o de reduzirem

a síntese de norepinefrina através da etapa que limita a velocidade da

enzima tirosinoidroxilase por meio da atenuação da fosforilação da

mesma , já que há menos AMPciclico e não há ativação das proteínas

quinases, como a PKA. Isso ocorre pois esse auto-receptor α-2 atua

associado à proteína Gi, que inativa a adenilil ciclase, diminuindo a

concentração de AMPciclico. Como dito anteriormente, pode ocorrer uma

dessensibilização deses receptores, diminuindo a função dos mesmos e,

com isso, aumentando a liberação de noradrenalina na fenda sináptica.

A inibição dos receptores beta adrenergicos tem pequena

probabilidade de contribuir de modo direto para os efeitos de elevação do

humor, visto que os bloqueadores β tendem a induzir ou a agravar a

depressão em indivíduos vulneráveis. Entretanto, a perda das influencias

inibitórias β-adrenergicas sobre os neurônio serotoninérgicos pode

potencializar a liberação de serotonina e, assim, aumentar a concentração

da mesma e contribuir, indiretamente, para a potencialização dos efeitos

antidepressivos.


Tabela 3- Efeito dos antidepressivos no bloqueio de receptores

(MORENO, 1999)


Tabela 4- Efeitos colaterais específicos para os receptores

(MORENO, 1999)

Os receptores alfa-1, por sua vez, tem função mais relevante

nos vasos, nos quais estimula a vasoconstricção por meio de um

mecanismo acoplado à proteína Gq, que aumenta a concentração de Ca++

no final de sua via metabólica e, com isso, aumenta a contração da

musculatura lisa vascular. Como os fármacos antidepressivos tricíclicos

antagonizam esse receptor, ocorre uma vasodilatação, que causa o efeito

colateral de hipotensão postural, tonteiras e outros já citados. Essa

hipotensão ortostática é o efeito colateral mais perigoso devido à

imprevisibilidade, pois não é dose-dependente e por possuir um potencial

para causar consequências como: quedas, síncopes, infarto do miocárdio

ou acidentes vasculares cerebrais. Em pacientes com outros fatores

causando hipotensão ortostática, como os com insuficiência cardíaca grave

ou que usam várias medicações hipotensoras, esse efeito pode ser

potencializado.

A dessensibilização dos receptores histaminérgicos causa,

principalmente, efeitos colaterais centrais de sonolência e sedação. Isso

ocorre por conta da inibição desse receptor no córtex cerebral, que recebe

neurônios histaminérgicos do núcleo tuberomamilar (TMN), estimulando a

vigília. Como a ação deste está impedida, não há estimulação do córtex e

o paciente entra em sonolência. Além disso, os neurônios histaminérgicos

não conseguem inibir o núcleo pré-optico ventrolateral (VLPO) e, com isso,

este continua a inibir o TMN. A fadiga e a fraqueza, por sua vez, são

atribuíveis aos efeitos centrais, particularmente das aminas terciárias e da

mirtazapina, que exercem potentes efeitos anti-histaminicos.


Outro risco associado aos ADTs é a mudança, algumas vezes súbita,

da depressão para a excitação hipomaniaca ou maníaca, isso ocorre pelo

excesso de Nora e 5-HT.

Durante a gestação é possível utilizar ADTs, evitando-se

preferencialmente no primeiro trimestre. A Amitriptilina, clomipramina,

desipramina e nortriptilina são antidepressivos que em estudos de

reprodução em animais mostraram algum efeito adverso no feto e com os

quais não há estudos adequados e bem controlados em humanos.

Contudo, não há relatos de associação significativa entre ADTs e

malformações congênitas descritos até o momento, mesmo no primeiro

trimestre. Os ADTs devem ser suspensos duas semanas antes do parto, a

fim de evitar problemas cardíacos, irritabilidade, desconforto respiratório,

espasmos musculares, convulsões ou retenção urinária em neonatos.

Mulheres lactantes podem tomar ADTs, preferencialmente

imipramina e amitriptilina, mas também nortriptilina e clomipramina. A

maprotilina deve ser evitada pela sua meia-vida longa. Entretanto, sabe-se

que a maioria dos antidepressivo e o lítio, um composto capaz de

potencializar os ADTs, são secretados no leite materno, mesmo em

pequenas quantidades, e a segunrança do uso desses fármacos em

lactentes ainda não está estabelecida.

Cabe lembrar que existem efeitos colaterais que podem ser

confundidos com a própria depressão, dentre eles estão: O ganho de peso,

associado ou não à preferência por carboidratos, principalmente com

amitriptilina e imipramina e algumas disfunções sexuais (redução da libido,

retardo ou inibição ejaculatória e inibição do orgasmo).

Além de todos esses efeitos adversos, deve-se estar atento às doses

de antidepressivos tricíclicos utilizada, visto que doses excessivas agudas

é potencialmente fatal. Para isso não ocorrer deve ser respeitada a dose


terapêutica de cada farmaco especifico.

GOODMAN


Usos Terapêuticos:

Além de seu uso no tratamento da depressão, os antidepressivos

tricíclicos possuem ampla utilização em outros distúrbios psiquiátricos que

podem ou não estar relacionados com os disturbios de humor.

Existem aplicações de supressão rápida, porem temporária, da

enurese em crianças e em idosos, provavelmente pela ação desses

fármacos na dessensibilização dos receptores colinérgicos, o que diminui a

estimulação da micção feita pela acetilcolina no sistema genito-urinario.

Essa ação é desencadeada pelo uso de nortriptilina e, principalmente, de

imipramina, que são eficazes em doses baixas.

Os ADTs também são utilizados em distúrbios de déficit de atenção-

hiperatividade em crianças e adultos, sendo a imipramina, desipramina e

nortriptilina os fármacos mais eficazes. Com isso, há uma melhora mais

duradoura e continua dos sintomas desse distúrbio quando comparada aos

farmacos estimulantes e não ocorrem os tiques ou outros movimentos

anormais que são, algumas vezes, associados com os estimulantes. Há

indícios que a desipramina e a nortriptilina podem tratar efetivamente o

distúrbio do tique que surgem pelo uso de estimulantes ou, até mesmo, os

que aparecem devido a distúrbios de atenção e síndrome de Tourette.

(GOODMAN)

Pode haver analgesia mediada por mudanças na concentração

central de monoaminas, principalmente da serotonina, além do efeito direto

ou indireto dos ADTs nos sistemas opióides endógenos.(AUMENTO DA

NORA NA VIA DESCENDENTE ATIVA A SUBSTANCIA GELETINOSA A

ATIVAR OS RECEPTORES ENCEFALINERGICOS, QUE LIBERAM A


ENCEFALINA E, CONSEQUENTEMENTE FECHAM O PORTAL DA DOR).

Na úlcera péptica, os ADTs são eficazes na melhora da dor e ajudam

na cicatrização completa pela sua capacidade de bloquear receptores H2

nas células parietais e pelo efeito sedativo e anticolinérgico. Com isso, há

menos liberação de acido clorídrico pelas células parietais e grande ação

no tratamento da ulcera, já que esse receptor, que é acoplado à proteína

Gs aumentaria os níveis intracelulares de AMPciclico, que é o principal

segundo mensageiro na estimulação da produção e liberação de HCL.

Contra-Indicações:

Os ADTs estão contra-indicados no glaucoma de ângulo fechado, por

conte de seus efeitos anti-colinergicos, que podem agravar um glaucoma já

existente ou retardar o tratamento do mesmo.

Efeitos na condução cardíaca normalmente não apresentam

significado clínico, mas os ADTs são contra-indicados em bloqueios de

ramo esquerdo, bloqueio AV total, alterações na condução intracardíaca e

infarto agudo do miocárdio, associado tanto ao antagonismo de receptores

adrenérgicos e colinérgicos quanto por sua função semelhante aos

antiarrítmicos da Classe 1ª.

Deve haver cuidado especial no termino do uso desses fármacos

que, se ocorrer de forma abrupta, principalmente após um uso prolongado,

pode levar a uma síndrome de abstinência que ocorre nas primeiras 48hs

da interrupção, sendo comum em apenas alguns pacientes. Clinicamente a

síndrome se caracteriza por sintomas de mal-estar geral, alterações

gastrintestinais (náuseas, vômitos, diarréia), ansiedade, irritabilidade,

insônia, sonhos vívidos, movimentos parkinsonianos ou acatisia. Podem

ocorrer ataques de pânico, arritmias cardíacas, delirium e menos

freqüentemente agitação. Esses sintomas podem estar relacionados a um


efeito rebote de hiperatividade colinérgica.

Fármacos Específicos:

A)Imipramina

- É importante destacar que fármacos como a imipramina possui um

produto ativo, a desipramina, após o seu metabolismo. A biotransformação

de ambos os compostos ocorre, em geral, por oxidaçao em metabolitos 2-

hidroxi, que retem alguma capacidade de bloquear a captação de aminas e

podem ter efeitos depressores cardíacos particularmente proeminentes,

podendo gerar efeitos colaterais importantes.

B)Amitriptilina

Farmacocinética- seu principal produto desmetilado é a nortriptilina, que é

um metabolito 10-hidroxi (Sofre oxidação na posição 10). Estes metabolitos

podem possuir certa atividade biológica, mas são, normalmente, menos

cardiotoxicos que os metabolitos 2-hidroxi da imipramina e desipramina.

III) Antidepressivos atípicos

IV) Usos terapêuticos

Além do emprego na síndrome da depressão maior em adultos, os

antidepressivos encontram ampla utilidade em outros distúrbios

psiquiátricos, que podem ou não estar relacionados psicobiológicamente

com distúrbios do humor.


Uma aplicação atual inclui a supressão rápida, porém temporária,

da enurese em crianças e pacientes geriátricos através de mecanismos

incertos. A imipramina e a nortriptilina se mostraram eficazes nesta função.

No caso de distúrbios afetivos maiores em crianças, os

antidepressivos tem sido cada vez mais utilizados. Os antidepressivos

tricíclicos, entretanto, possuem uma falta de eficácia inexplicável neste

grupo etário, assim como os inibidores da recaptação de serotonina.

Os antidepressivos também são utilizados em distúrbios de déficit

de atenção-hiperatividade em crianças e adultos. Neste caso, a

imipramina, desipramina, nortriptilina e inibidores seletivos mais recentes

demonstraram eficiência. Esses fármacos tendem a proporcionar uma

melhora mais duradoura e contínua dos sintomas, quando comparados aos

estimulantes. Além disso, não induzem os tiques ou outros movimentos

anormais algumas vezes associados ao uso de estimulantes.

Em distúrbios de ansiedade graves, incluindo síndrome do pânico-

agorafobia, distúrbio de ansiedade generalizado, fobia social e distúrbio

obsessivo-compulsivo, os antidepressivos constituem a principal escolha

de tratamento. Para os distúrbios do pânico, os antidepressivos tricíclicos,

inibidores da MAO e inibidores da recaptação de serotonina são eficazes.

Nos distúrbios obesessivo-compulsivos, assim como em síndromes

relacionadas ao descontrole de impulsos e preocupações obsessivas

(bulimia nervosa e distúrbio dismórfico do corpo, por exemplo), os

inibidores da recaptação de serotonina constituem importantes agentes de

escolha.

Além disso, os antidepressivos, principalmente os inibidores da

recaptação de serotonina, também são empregados no controle do


distúrbio de estresse pós-traumático, caracterizado por ansiedade,

sobressaltos, lembranças dolorosas dos eventos traumáticos e distúrbios

de sono.

Outros distúrbios psicossomáticos podem responder, pelo menos

parcialmente, ao tratamento com antidepressivos tricíclicos, inibidores da

MAO ou da recaptação de serotonina. Esses distúrbios incluem dores

crônicas (síndrome neuropática diabética e outras síndromes neuropáticas

periféricas), fibromialgia, úlcera péptica e síndrome do cólon irritável,

fadiga crônica, cataplexia, tiques, enxaqueca e apnéia do sono.

Antidepressivos atípicos

Os antidepressivos que atuam em serotonina e noradrenalina já são

conhecidos em psiquiatria desde a descoberta da imipramina, por Kuhn em

1957.

As primeiras drogas antidepressivas começaram a ser utilizadas nos

meados da década de 60 (antidepressivos tricíclicos), com altos índices de

eficácia, porém com vários efeitos adversos, uma vez que os tricíclicos

atuam alem da serotonina e noradrenalina, em receptores muscarinicos,

histaminicos e alfa-adrenergicos, alem de outros de menor intensidade.

Os antidepressivos atípicos são fármacos que não podem ser

caracterizados como tricíclicos, inibidores da monoaminooxidase ou

inibidores da recaptação de serotonina. Alguns elevam a transmissão

noradrenérgica, através de ação antagonista nos receptores alfa-2 pré-


sinápticos no SNC da serotonina por interação com receptores 5-HTA2 e 5-

HT3. A atividade antagonista nos receptores histaminérgicos é responsável

por seus efeitos sedativos, embora não possua nenhuma atividade

anticolinérgica. Com sua atuação ocorre aumento de neurotransmissores

na fenda sináptica através da inibição da recaptação pré-sináptica

serotoninérgica, noradrenérgica, dopaminérgica, podendo ter só uma

destas funções como coexistir as três ao mesmo tempo; porém ainda é

predominante a função serotoninégica.

Existem alguns antidepressivos atípicos que aumentam a

transmissão noradrenérgica, através do antagonismo de receptores α 2 pré-

sinápticos no SNC, modulando também a função central da serotonina

através da interação com receptores 5-HT2 e 5-HT3, como ocorre, por

exemplo, na mirtazapina, que é um fármaco caracterizado como atípico.

Existem outros fármacos considerados atípicos que são inibidores da

recaptação de serotonina e noradrenalina(ou antidepressivos de ação

Dual) porém alguns desse grupo bloqueiam também a recaptação de

dopamina. Algumas dessas drogas reduzem a sensibilidade dos receptores

beta-adrenérgicos, o que pode sugere um início de efeito clínico mais

rápido do que o esperado.

Também podemos encontrar, neste grupo, fármacos que atuam

como inibidores da recaptação da noradrenalina. Atípicos, como a

tianeptina, embora seja serotoninérgica, não inibem a recaptação da

serotonina pré-sináptico, mas, induzem sua recaptação pelos neurônios do

córtex, do hipocampo e do sistema límbico.

Em 1986, com o lançamento da Fluoxetina, foi inaugurada a era das

‘’smart drugs’’, que substancias mais especificas, mais ‘’limpas’’, que


apresentam menos efeitos adversos e são mais bem toleradas pelo

paciente, aumentando a aderência ao tratamento.

Por atuar especialmente na serotonina, este tipo de antidepressivos

deixava a descoberto uma série de pacietnes que apresentavam

sintomatologia mais severa, que não respondiam satisfatoriamente às

drogas que inibiam apenas a recaptação deste neurotransmissor. Devido a

estes motivos, no início da década de 90, esta nova classe de drogas

antidepressivas foi desenvolvida, com muito maior especificidade, em

virtude de atuarem quase que exclusivamente sobre a Serotonina e

Noradrenalina. Daí o nome ‘’ Dual ‘’ para designá-las.

Como apresentam um mecanismo dual, conseguem sua ação

antidepressiva de forma muito mais intensa, com muito boa resposta,

comparável à dos antidepressivos tricíclicos e; ao não atuarem de forma

significativa em outros sistemas, apresentam muito menos efeitos

adversos, tornando-se as substancias que favorecem a aderência dos

pacientes aos tratamentos de longa duração, como os transtornos

depressivos exigem.

Fármacos:

VENLAFAXINA

Mecanismo de ação:

A venlafaxina é um fármaco antidepressivo dom uma estrutura

química totalmente diferente da dos tricíclicos clássicos, tetracíclicos e

outros agentes conhecidos. Quimicamente denomina-se 1-2dimetilamino-1-


4metoxifenil-ciclohexano e, comercialmente, é conhecida como Efexor. Seu

mecanismo de ação lembra o de outros antidepressivos conhecidos, já que

está diretamente associado à potenciação da atividade neurotransmissoras

no sistema nervoso central. A venlafaxina e seu metabólito ativo O-

desmetilvenlafaxina (ODV) são inibidores seletivos da recaptação de

serotonina e noradrenalina (ISRSNs), e apresentam fraca atividade como

inibidores da recaptação de dopamina (clinicamente significativo apenas

com doses elevadas). A potência da inibição de recaptura de serotonina é

algo superior à de recaptura de noradrenalina, ocorrendo em doses

inferiores. A venlafaxina e o ODV não apresentam afinidade por receptores

adrenérgicos alfa-1, receptores muscarínicos ou histamínicos e também

não inibem a monoamino-oxidase. Alteram a sensibilidade de receptores

beta-adrenérgicos após dose única, diferente de outros antidepressivos

que levam à dessensibilização desses receptores após doses repetidas.

age sobre a noradrenalina e a dopamina, mesmo assim, não exerce esta

ação sobre os receptores muscarínicos, histaminérgicos ou alfa-

adrenérgicos

Farmacocinética:

A venlafaxina é rapidamente absorvida, sua biodisponibinidade é de

45%, e a ingestão com alimentos retarda, porém não compromete sua

absorção. A liberação da venlafaxina da formulação de liberação

prolongada (XR) é controlada pela membrana e independe do pH. Embora

a absorção da formulação de liberação prolongada ocorra em ritmo mais

lento e em concentrações plasmáticas inferiores, o total absorvido é o

mesmo. A ligação proteica é moderada (cerca de 30% para a venlafaxina e

40% para o ODV). A venlafaxina sofre metabolização hepática com

importante efeito de primeira passagem. O ODV é formado por 0-


desmetilação pela isoenzima 2D6 do citocromo P450 (CYP2D6). Estudos in

vitro evidenciam o envolvimento do CYP3A4 na metabolização da

venlafaxina na N-desmetil-venlafaxina (menos ativo que o ODV).

Efeitos colaterais:

Os efeitos colaterais mais frequentemente relatados com o uso da

venlafaxina são: náuseas, tonturas, sonolência; com doses acima de 225

mg/dia podem aparecer sintomas como hipertensão, sudorese abundante,

tremores.14 A hipertensão aparece como resultado da inibição da

recaptação de noradrenalina, desenvolvendo-se em cerca de 3% dos

pacientes que fazem uso de 100 mg/dia; 5% dos pacientes em uso de

doses entre 101 e 200 mg/dia; 7% dos pacientes em uso de doses entre

201 e 300 mg/dia; e 13% dos pacientes em uso de doses acima de 300

mg/dia. Porém, em menos de 1% dos pacientes o tratamento deve ser

interrompido por este motivo.9 A magnitude do aumento nos níveis da

pressão arterial é de 2 mm/Hg com doses de 225 mg/dia e de 7,5 mm/Hg

com doses de 375 mg/dia. O tratamento da hipertensão, quando

necessário, inclui o uso de drogas antidepressivas. 14 Os efeitos colaterais

na esfera sexual aparentam ser dose-dependentes e parece não haver

desenvolvimento de tolerância. Podem ser relatados diminuição da libido,

anorgasmia, retardo ejaculatório e impotência.9

Cuidados a considerar em casos especiais:

Não há estudos controlados em gestantes. Estudos com ratos e

coelhos empregando doses superiores às terapêuticas em até 12 vezes

não evidenciaram efeitos teratogênicos. Não se sabe se a venlafaxina é

excretada no leite materno, porém não foram relatados problemas a este

respeito. O uso em pacientes com doenças cardiovasculaes e hipertensão


deve ser bem avaliado, uma vez que a indução de elevação nos níveis da

pressão arterial ou a hipotensão postural podem agravar condições pré-

existentes. O metabolismo da venlafaxina está alterado em pacientes com

comprometimento hepático e deve-se considerar redução nas doses em

até 50% no caso de comprometimento hepático grave ou moderado. A

excreção da venlafaxina pode ser alterada em pacientes com

comprometimento renal. Pacientes com comprometimento leve ou

moderado devem receber 25% a 50% da dose. Pacientes em hemodiálise

devem receber 50% da dose, que deve ser administrada após a sessão de

diálise.

Interações medicamentosas

MIRTAZAPINA

Mecanismo de ação:

A ação da mirtazapina se dá através do aumento da atividade

noradrenérgica e serotonérgica central. A mirtazapina é um antagonista de

auto e hetero-receptores alfa-2 adrenérgicos pré-sinápticos e antagonista

5-HT2 e 5-HT3 pós-sináptico. Apresenta fraca afinidade pelos receptores

5-HT1a e 5-HT1b pós-sinápticos. Sua afinidade pelos receptores


histamínicos H1 explica o efeito sedativo. Apresenta fraca atividade por

receptores muscarínicos e dopaminérgicos.15,22

Farmacocinética:

A mirtazapina é bem absorvida pelo trato gastrintestinal, porém

devido ao metabolismo de primeira passagem sua biodisponibilidade é de

50%. Apresenta alta ligação a proteínas plasmáticas (85%). Os picos

plasmáticos são atingidos em cerca de duas horas e o estado de equilíbrio

em cinco dias, apresentando relação linear com a dose ingerida. A

mirtazapina sofre metabolização hepática, principalmente desmetilação e

hidroxilação seguida de conjugação ao ácido glucurônico. Seus metabólitos

são ativos, encontrados em níveis baixos. A meia-vida de eliminação é de

20 a 40 horas (mais longa em mulheres de todas as idades). Os

metabólitos são eliminados na urina (75%) e nas fezes (15%). 9,22

Efeitos colaterais:

A mirtazapina apresenta boa tolerabilidade. Os efeitos colaterais

mais freqüentemente relatados são: sedação excessiva, ganho de peso

(principalmente com o uso de doses baixas), boca seca, edema,

obstipação intestinal, dispnéia. Em estudos clínicos realizados antes de

seu lançamento observou-se a ocorrência de 2 casos (entre 2.796

pacientes) de agranulocitose reversível e de um caso de neutropenia grave

também reversível.22 Sugere-se que a mirtazapina seja suspensa em

pacientes que apresentarem febre ou outros sinais de infecção e tiverem

baixa contagem de leucócitos.

Interações medicamentosas:


MILNACIPRANO

É um antidepressivo relativamente recente e que apresenta a

propriedade de inibir a recaptação da serotonina e da noradrenalina de

forma equivalente. Apresenta menores efeitos anticolinérgicos e segurança

para pacientes cardiopatas devido à baixa influência no ritmo cardíaco.

O milnociprano não apresenta afinidade pelos receptores

muscarínicos, dopamínicos e histamínicos proporcionando poucos efeitos

colaterais e não provocando sedação dos pacientes.

Os efeitos colaterais mais comuns são vertigem, sudorese,

sensação de calor repentina, ansiedade. Náuseas, vômitos, boca seca e

constipação também podem ocorrer, embora em menor frequência

(Goodman & Gilman, 2006).

Características químicas e farmacológicas :

O milnaciprano é um inibidor não seletivo de recaptação de

serotonina e noradrenalina (IRSN). Ao contrário dos antidepressivos

tricíclicos, o milnaciprano não tem afinidade por receptores colinérgicos

(muscarínicos), a1-adrenérgicos ou histaminérgicos H1. O milnaciprano

também não tem afinidade por receptores dopaminérgicos D1 e D2 ou


receptores benzodiazepínicos e opióides. Dados pré-clínicos de segurança

indicam, em ingestão repetida, o fígado como órgão alvo em todas as

espécies animais estudadas. Os primeiros efeitos tóxicos observados

aparecem em doses elevadas, aproximadamente 10 vezes a dose

terapêutica em humanos e são reversíveis. Em humanos, a dose

terapêutica e as concentrações plasmáticas do milnaciprano produzem,

consistentemente, um nível de inibição de 50% a 90% da recaptação de

noradrenalina e serotonina. O milnaciprano não induz modificações de

repolarização ou condução cardíacas e tem pouco efeito sedativo.

Farmacocinética:

O milnaciprano é bem absorvido após administração por via oral. Sua

biodisponibilidade é da ordem de 85%, não sendo modificada pela

alimentação. A concentração plasmática máxima (Cmáx) é atingida por

volta de 2 horas (Tmáx) após a ingestão oral.

Esta concentração é da ordem de 120 ng/ml após uma ingestão única de

50 mg. O aumento da concentração plasmática é proporcional à dose até a

concentração de 200 mg por dose. Após ingestões repetidas, o nível

plasmático do estado de equilíbrio é atingido em 2 a 3 dias.

A variação individual é pequena.

DULOXETINA

É um antidepressivo de ação rápida (age na primeira semana de

tratamento). Pertence a uma classe de drogas conhecidas como duplos

inibidores de recaptação, pois afeta a recaptação de dois


neurotransmissores ao invés de um, sendo eles a Serotonina e a

Noradrenalina (Goodman & Gilman, 2006).

NEFAZODONA

O seu efeito antidepressivo decorre do bloqueio da

neurotransmissão seratoninérgica por competição com os receptores de

tipo II da serotonina (5HT) e por um bloqueio parcial leve na

neurotransmissão alfa-adrenérgica. Não apresenta efeitos anticolinérgicos

e nem anti-histamínicos.

117

CONCLUSÃO


Os transtornos depressivos são altamente prevalentes, tendem a

afetar adultos jovens e apresentam um curso episódico ou crônico. São

geralmente mais comuns em mulheres e em pessoas com menores rendas

e níveis de escolaridade, e estão associados a uma alta utilização de

serviços de saúde.

119

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