TRABAJO DE BIOLOGÍA: LISOSOMAS Y ENFERMEDAD DE GAUCHE

INTRODUCIÓN.

El lisosoma es un orgánulo pequeño característico de células eucariotas. Su función es la digestión tanto de material endocitado (nutrientes, microorganismos, orgánulos, restos de otras células, etc.) como de material de desecho intracelular (orgánulos inservibles). La alteración de la función de las enzimas lisosomales causa enfermedades crónico-progresivas graves.

El lisosoma es una vesícula delimitada por membrana. Contiene multitud de enzimas digestivas que sólo son activas a pH ácido (en torno a 5). Las enzimas lisosómicas son principalmente hidrolasas ácidas. Los lisosomas surgen del aparato de Golgi por germinación. Contienen unas proteínas marcadas con manosa-6-fosfato. Las proteínas que se encuentran en la membrana de la vesícula están altamente glicosiladas para evitar su degradación por las hidrolasas del lisosoma. 

Los lisosomas que surgen del aparato de Golgi se conocen como lisosomas primarios. Para digerir orgánulos o microorganismos, estos lisosomas se fusionan con vesículas autofágicas o fagocíticas respectivamente, y forman lisosomas secundarios. Defectos en la función lisosomal producen las enfermedades conocidas como enfermedades lisosomales. En ellas las macromoléculas no se degradan y se van almacenando dentro de los lisosomas lo que hace que aparezcan como grandes vesículas en el citoplasma. Ocurren por deficiencia de las hidrolasas ácidas o de algunas de sus subunidades, de sus activadores, de sus transportadores o del marcaje para dirigirlas a los lisosomas. Las enfermedades lisosomales se clasifican según la macromolécula que queda almacenada, así como enfermedades de almacenamiento lisosómico, la gota, la artritis reumatoide y centrándonos principalmente en la enfermedad de Gaucher quien es una de las enfermedades lisosomales con acumulo de glicolípidos. 

LISOSOMAS.

1) Definición

El lisosoma es un orgánulo pequeño característico de las células eucariotas. Su función es la digestión, tanto del material endocitado(nutrientes, microorganismos, orgánulos, restos de otras células, etc.) como del material de desecho intracelular (orgánulos inservibles). La alteración de la función de las enzimas lisosomales produce enfermedades crónico-progresivas graves. Se puede observar al microscopio óptico o electrónico. Representan el 1% del volumen total de la célula y menos del 1% de la superficie de membrana total.

2) El lisosoma es un orgánulo intracelular

El lisosoma es una vesícula delimitada por membrana. Contiene enzimas digestivas que sólo son activas a pH 5 (ácido).Para mantener el pH ácido en el interior el lisosoma cuenta con bombas de protones ATP dependiente. Las enzimas lisosómicas son principalmente hidrolasas ácidas como proteasas, lipasas, fosfatasas, glicosidasas, sulfatasas,fosfolipasas y nucleasas. Esas enzimas hidrolizan las moléculas biológicas y así permiten el buen funcionamiento del lisosoma. Las hidrolasas lisosómicas se sintetizan en el retículo endoplásmico y acaban su maduración en el aparato de Golgi, donde son marcadas con manosa-6-fosfato (señal de exportación al lisosoma). Existe también componentes característicos de los lisosomas: glicoproteínas no enzimáticas (Lamp), glicoproteínas enzimáticas (fosfatasa ácida, marcador específico de los lisosomas), bomba ATPasa/H+, permeasas (papel en la exportación de los productos finales del catabolismo).

3) Génesis

Los lisosomas provienen de una germinación del aparato de Golgi y evolucionaran en dos fases. En efecto podemos encontrar lisosomas primarios y secundarios. Los lisosomas primarios son vesículas exportadas del aparato de Golgi que solo contienen las enzimas digestivas y que aún no han encontrado vesículas de endosomas o fagosomas.Cada lisosoma primario es una vesícula que brota del aparato de Golgi, con un contenido de enzimas hidrolíticas sintetizadas en el RER, en el aparato de Golgi por transporte vesicular sufren una glicosilación terminal de la cual resultan con cadenas glucídicas ricas en manosa-6-fosfato (manosa-6-P). La manosa-6-P es el marcador molecular, la “estampilla” que dirige a las enzimas solubles hacia la ruta de los lisosomas (podemos encontrar un fallo en este mecanismo). Los lisosomas secundarios provienen de la fusión de los lisosomas primarios con una vesícula con materia orgánica.Esos lisosomas son de mayor tamaño y contenido heterogéneo. Contienen también sustratos en vía de digestión: vacuolas heterofágicas cuando el sustrato procede del exterior, y vacuolas autofágicas cuando procede del interior.

4) Las vesículas con materia orgánica provienen de 4 rutas diferentes.

-Vesículas de endocitosis traen material recogido en medio extracelular. El fenómeno de endocitosis es un fenómeno permanente que permite la nutrición de la célula. Los lisosomas tienen un papel en la lisis de los LDL.

-Vesículas de fagocitosisdenominada fagosoma. Se encuentran en tres tipos celulares, macrófagos, neutrófilos polimorfonucleares y eosinófilos con la capacidad de fagocitar partículas extrañas que luego son digeridas por estas células.

-Entrada directa. Para los polipéptidos ubiquitinizados parcialmente degradados que provienen del citosol.

-Autofagia: mecanismo general de una célula con el fin de digerir sus orgánulos y asegurar sus renovación. Las vesículas de autofagia son de gran tamaño y contienen también hidrolasas ácidas. Esas vesículas van a rodear el orgánulo y empezarán la digestión qué se llevará a cabo

en los lisosomas. Por ejemplo en los hepatocitos, las mitocondrias permanecerán 10 días antes de ser destruidas por autofagia.

5) Destino de los lisosomas.

Los lisosomas almacenan los restos no hidrolizados del material extra o intracelular. Esos constituyen los cuerpos residuales cuya actividad enzimática es leve o nula. En las células que no pueden regenerarse, como las neuronas, el número de esos cuerpos residuales se va creciendo con la edad de las células.

Hay otra posibilidad como la exocitosis del contenido de los lisosomas. Eso es el caso de la mayoría de las células (células epiteliales y fibroblastos). Este proceso es también una manera de renovar la membrana plasmática utilizando la membrana vesicular de los lisosomas.

En el caso de una fagocitosis imposible, un pequeño número de células es capaz de secretar por exocitosis el contenido funcional de sus lisosomas. Los osteoclastos (macrófagos del tejido óseo), los condroclastos(macrófagos del tejido cartilaginoso) son capaz secretar localmente el contenido de sus lisosomas para destruir la matriz ósea o cartilaginosa. Son células que tienen microvellosidades para delimitar un espacio extracelular cerrado donde se encuentra un pH ácido imprescindible para la acción enzimática.

6) Resumen de las principales funciones lisosómicas.

La nutrición celular a partir de los materiales del medio extracelular (endocitosis y fagocitosis) o intracelular (autofagia y entrada directa). La célula utilizará de nuevo los constituyentes elementaros (aminoácidos) que provienen de la hidrólisis lisosómica de estos materiales.

La renovación de las moléculas membranosas citosólicas y de los orgánulos celulares, destruidos después de la entrada en los lisosomas (autofagia).

Mecanismos de defensa de la célula ante agentes patógenos o moléculas constituidas:

- Después endocitosis (cualquier tipo celular) o fagocitosis (algunas células especiales) del agente patógeno. Algunos de ellos pueden bloquear el funcionamiento lisosómico y salir hacia el citosol.

- Por secreción enzimática en el medio extracelular.- Por entrada en el lisosoma, de proteínas de origen extraño contenidas en el

citosol.

Defectos en la función lisosomal producen las enfermedades conocidas como enfermedades lisosomales. En ellas las macromoléculas no se degradan y se van almacenando dentro de los lisosomas lo que hace que aparezcan como grandes vesículas en el citoplasma. Ocurren por deficiencia de las hidrolasas ácidas o de algunas de sus subunidades, de sus activadores, de sus transportadores o del marcaje para dirigirlas a los lisosomas.

ENFERMEDAD DE GAUCHER.

La enfermedad de Gaucher fue descrita por primera vez en 1882, por el médico francés Philip Charles Ernest Gaucher. Es la más común de las enfermedades por depósito de lípidos, que son almacenados por el organismo para usarlos como energía en un posterior momento.

La enfermedad de Gaucher es una enfermedad de almacenamiento lisosómico hereditaria autosómica recesiva, debida a un acúmulo de glucocerebrósidos (un tipo de esfingolípido) por déficit de la enzima glucocerebrosidasa. Está considerada como una "enfermedad rara" porque es un trastorno hereditario que afecta a un estimado de 1 por cada 50.000 a 1 por cada 100.000 personas en la población general.

Es una enfermedad autosómica recesiva, lo que significa que la madre y el padre tendrían que transmitirle una copia anormal del gen al niño para que éste desarrolle la enfermedad. El padre que porta silenciosamente una copia anormal del gen se denomina portador.

La enfermedad de Gaucher puede presentarse en grupos de cualquiernacionalidad y origen étnico, pero es más común en judíosaskenazíes (personas de una descendencia particular de judíos deEuropa del Este o Central). En este grupo étnico en particular laincidencia es de 1 de cada 450 personas.

1) Clasificación de la enfermedad.

La enfermedad se clasifica en 3 tipos.

El tipo 1, el cerebro no está implicado. Se presenta en adultos; representa el 95% de los casos y, en ocasiones, es posible que no presente síntomas.

El tipo 2 es poco común, más severo. El daño cerebral puede ser importante.Por lo general, los niños se mueren a los 2 años de edad.

El tipo 3 se presenta en niños y adolescentes. Tiende a ser crónico y a avanzarlentamente, además de afectar al sistema nervioso central.

2) Signos y síntomas de la enfermedad.

Los síntomas de la enfermedad de Gaucher pueden variar de muyleves o ningún síntoma a severos. Frecuentemente, el dolor o fracturade huesos es el primer síntoma. Otros síntomas pueden incluir:

• Anomalías esqueléticas

• Hepatomegalia (agrandamiento del hígado)

• Esplenomegalia (agrandamiento del bazo)

• Anemia (disminución de la cantidad de glóbulos rojos)

• Agotamiento excesivo

• Sangrado y fácil aparición de moratones debido a trombocitopenia

(recuento plaquetario bajo)

• Retraso mental

• Demencia

• Pinguécula (manchas amarillas en los ojos)

• Movimientos anormales de los ojos

3) Métodos para diagnosticar la enfermedad.

El ensayo enzimático: prueba para diagnosticar la enfermedad de Gaucher. Es una prueba muy especializada, ya que detecta y mide la actividad de una enzima en la sangre.

Un examen físico general puede incluir una prueba básica de sangre para contar los glóbulos blancos, los glóbulos rojos y las plaquetas.

Un ensayo de glucocerebrosidasa en glóbulos blancos o en fibroblastos cutáneos en cultivo (células de la piel) asegura el diagnóstico de la enfermedad de Gaucher.

Adicionalmente, el paciente puede ser sometido a un análisis de ADN para obtener mas información acerca de su código genético. Este análisis de ADN se conoce como genotipificación.

Además de los procedimientos diagnósticos, el médico puede recomendar las siguientes pruebas para entender mejor la condición de su paciente:

• Las pruebas sanguíneas que pueden mostrar anormalidades, como elevación de los niveles de fosfatasa ácida, enzima convertidora de angiotensina en suero, disminución del número de glóbulos rojos o de plaquetas.

• Rayos X, imágenes de resonancia magnética (IRM) o tomografías computarizadas (TC) para mostrar las anormalidades en los huesos.

• IRM o TC para medir con precisión qué tanto han aumentado de tamaño los órganos, como el hígado o el bazo.

• Valoraciones de calidad de vida.

Puede ser necesario realizar pruebas especiales para evaluar el compromiso

neurológico en la enfermedad de tipo 3.

4) Tratamiento de la enfermedad

El tratamiento comprende tres aspectos importantes que deben ser llevados a cabo por un equipo multidisciplinario.

- Una evaluación basal y monitorización periódica de la progresión de la enfermedad.

- Manejo de los síntomas: Este comprende la transfusión de plaquetas u otros productos de la sangre; analgésicos para las crisis óseas; cirugías de reemplazo articular; aporte de suplementos como los bifosfonatos en pacientes con baja densidad ósea. La esplenectomía debe ser evitada ya que produce empeoramiento de los síntomas óseos, aunque a veces constituye la única alternativa para manejar los síntomas secundarios al aumento de volumen del bazo o al hiperesplenismo si no se cuenta con una alternativa de tratamiento específico.

- Reducir la acumulación de glicosilceramida. - Transplante de médula ósea: su morbilidad y mortalidad han limitado su

uso en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo I desde la aparición de terapias específicas. Sin embargo, los pacientes con la forma neuronopática crónica, pueden verse beneficiados corrigiendo el defecto metabólico y mejorando el compromiso hematológico y visceral. En algunos pacientes se ha reportado la estabilización de la enfermedad ósea y de los síntomas neurológicos.

Conclusión:

Los lisosomas son orgánulos encargados de la digestión celular, ya que contienen enzimas hidrolíticas necesarias para digerir los materiales de origen externo o interno que reciben.La alteración de sus enzimas provoca enfermedades crónico-progresivas graves, como la enfermedad de Gaucher, debida a un acúmulo de cerebrósidos por déficit de la enzima glucocerebrosidasa. Puesto que los esfingolípidos se encuentran en su mayor parte en el cerebro, puede ocasionar retraso mental severo y muerte prematura.