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TOSSICITA’ E INTOSSICAZIONI
Tossicità Capacità di un agente chimico di causare un danno ad un organismo vivente In quantità eccessive anche le molecole più innocue possono diventare “veleni”
Intossicazione
Malattia acuta o cronica indotta per interazione di una molecola esogena (xenobiotico) con bersagli biologici e dipendente dalla dose “sovradosaggio”.
I meccanismi “bersaglio” in seguito a questa interazione sono così distorti o alterati in senso negativo con compromissione della sopravvivenza cellulare stessa
“La dose fa il veleno”
NOEL = no observable effect level
1 10 100 1000 10000
0
25
50
75
100
NOEL
Effe
tto to
ssic
o %
Dose (..../L)
Per intossicazione si intende lo sviluppo di eventi avversi correlati linearmente con il dosaggio dopo esposizione ad uno xenobiotico (xenobiotico = molecole esogene).
Intossicazione acuta = intossicazione che si ottiene per una esposizione singola o multipla all'agente chimico nell'arco di 1-2 giorni
Intossicazione cronica = intossicazione che si ottiene per esposizione continuata all'agente chimico nell'arco di molti giorni (settimane, mesi, anni, decenni)
Per reazione idiosincrasica ad un farmaco (xenobiotico) si intende una reazione avversa non attesa, non dose-dipendente, spesso su base genetica che si manifesta alla prima esposizione della molecola.
Per reazione allergica (fino allo shock anafilattico) si intende una reazione avversa dovuta all’interazione antigene-anticorpo, indipendente dalla dose, che si manifesta dopo una “sensibilizzazione alla molecola xenobiotica
2
La dose tossica di una molecola è una variabile individuale e dipende da: determinanti genetiche ed immodificabili (metabolizzatori rapidi o lenti di molecole per
varianti genetiche; sesso, età); da variabili acquisite (es. induzione o inibizione di alcuni enzimi della via metabolica del
tossico, tolleranza recettoriale per esposizioni ripetute).
Malattie epatiche e renali, induzione degli enzimi microsomiali
Ogni sostanzaCONDIZIONIFISIOPATOLOGICHE
Differenze tossicocinetiche
Ogni sostanza estraneaETA’
Metabolismo sesso-dipendente
Alcool etilicoSESSO
Metabolismo e recettoriAtropinaSPECIE
Attività delle pseudocolinesterasi
Attività delle N-acetiltransferasi
Attività delle idrossilasi
Succinilcolina, atracuriumIsoniazide
Difenilidantoina
GENETICI
Fattori relativi all’individuo
CLASSIFICAZIONE DELLE SOSTANZE TOSSICHE IN CATEGORIE CORRELATE ALLA
LORO TOSSICITA’
> 15 g kg-1atossiche1
5-15 g kg-1leggermente tossiche2
0,5-5 g kg-1moderatamente tossiche
3
50-500 mg kg-1molto tossiche4
5-50 mg kg-1altamente tossiche5
< 5 mg kg-1supertossiche6
PROBABILE DL IN UN UOMO DI
70 Kg
TERMINOLOGIA CORRENTE
INDICE TOSSICITA’
3
Dose letale 50% Si definisce DL50 (dose letale 50%) di una qualsiasi molecola esogena (xenobiotico) la dose
capace di indurre la morte nel 50% di individui della stessa specie a cui detta dose è somministrata
“La dose fa il veleno”
1E-10 1E-9 1E-8 1E-7 1E-6
0
25
50
75
100
125 Effetto terapeutico Effetto tossico
% S
ogge
tti tr
atta
ti
Farmaco [Log dose g l-1]
“La dose fa il veleno”
1E-10 1E-9 1E-8 1E-7 1E-6
0
25
50
75
100 Effetto terapeutico Effetto tossico
% S
ogge
tti tr
atta
ti
Farmaco [Log dose g l-1]
4
Sicurezza di un farmaco •Si definisce indice terapeutico di un farmaco il rapporto tra dose tossica 50% (TD50 *) e dose efficace 50% (ED50) •Un buon indice terapeutico dovrebbe essere > di 10 (TD50 >> > ED50) •La finestra terapeutica è l’intervallo di [C] nel quale si ottiene un buon risultato terapeutico senza che si manifestino effetti collaterali •*dose letale 50% (DL50)
Lipoperossidazioneda radicali Ossigeno
(ROS)
Lipidi di membrana
DNA-RNA (danno acuto al materiale
genetico)
Proteine recettoriali (Recettori GABAergici,Colinergici, Adrenergici, Serotoninergici,
Peptidergici, Dopaminergici)
Proteine di struttura (Actina G e F, Emoglobina, Mioglobina)
Proteine enzimi (Acetilcolinesterasi,Monoamminossidasi,Citocromossidasi)
Acidi nucleiciProteinePossibili bersagli di tossicità
“La dose fa il veleno”. L’intossicazione può essere locale (pelle, occhi,mucose orali, polmoni) o sistemica a secondo
delle caratteristiche chimico-fisiche dello xenobiotico, al suo meccanismo d’azione, alla via di esposizione.
La severità e la reversibilità di una intossicazione dipende dalla funzionalità dell’organo e sistema bersaglio e varia in funzione dell’età, del sesso, delle varianti genetiche, di malattie preesistenti.
5
Attività del Centro Anti Veleni(Firenze)
Causa Intervento 1998 2002• Informazioni 155 266• Intossicazioni Accertate 2.062 2.274
Totale Consulenze 2.217 2.540
Provenienza delle Richieste 1998 2002• Privati 1.123 1005• Ospedali 1.094 1269
Epidemiologia
La maggior parte delle intossicazioni acute sono accidentali (e spesso non richiedono il ricovero); avvengono nelle abitazioni e coinvolgono bambini al di sotto dei 6 anni.
La mortalità è intorno allo 0.5% Le intossicazioni a scopo suicida sono generalmente le più gravi e spesso mortali (1-2%). Il maggior numero di decessi per intossicazione è dovuto all’avvelenamento da CO, ma poichè
molti soggetti sono già deceduti al ritrovamento, il loro numero non è compreso nelle statistiche dei reparti di tossicologia.
L’esposizione al tossico avviene per ingestione (~70%); per contatto diretto cutaneo o oculare (~15%); per inalazione (~5%) o per iniezione parenterale (10%)
Attività del Centro Anti Veleni(Firenze)
Eziologia delle Intossicazioni Accertate 1998 2002
• Prodotti Industriali 230 78• Antiparassitari 71 113• Prodotti di Uso Domestico 492 750• Cosmetici e Igiene Personale 98 112• Droghe e Sostanze d'Abuso 67 45• Farmaci 726 743• Veleni Animali 50 73 • Veleni Vegetali 198 155 • Altro 130 205• Totale 2.062 2.274
6
DEMOGRAFIA DELLE INTOSSICAZIONI ACCERTATE
2002 (%)
• MASCHI 1052 (46.3)• FEMMINE 1141 (50.2)• GRUPPI 73 (3.2)• ANIMALI 5 (0.2)• IGNOTO 3 (0.1)
• TOTALE 2274
DEMOGRAFIA DELLE INTOSSICAZIONI ACCERTATE
CLASSI DI ETA'• < 1 100 (4.4)
• 1 - 4 719 (31.6)
• 5 - 9 130 (6.1)
• 10 - 14 42 (1.8)
• 15 - 19 71 (3.2)
• 20 - 49 664 (29.2)
• 50 - 69 261 (11.5)
• > 70 179 (7.9)
• NON RILEVATA 54 (2.3)
TOTALE 2274
DEMOGRAFIA DELLE INTOSSICAZIONI ACCERTATE
• LUOGO DELLE INTOSSICAZIONI
• 2002 %
• ABITAZIONE 2064 (90.8)
• LUOGO DI LAVORO 70 (3.1)
• COLLETTIVITA' 55 (2.4)
• ISTITUZIONI 12 (0.5)
• LUOGHI PUBBLICI CHIUSI 9 (0.4)
• LUOGHI PUBBLICI APERTI 57 (2.5)
• ALTRO 7 (0.3)
• TOTALE 2274
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DEMOGRAFIA DELLE INTOSSICAZIONI ACCERTATE
• CIRCOSTANZE DELLE INTOSSICAZIONI2002 %
• ACCIDENTALE 1842 (81)•• DELIBERATA 319 (14)
• EFFETTI INDESIDERATI DI FARMACI 94 (4.1)
• NON SPECIFICATE 19 (0.8)
• TOTALE 2274
Epidemiologia Ricoveri per Intossicazioni
Acute (U.O.Tox Careggi)
• Cause 1998 2002Veleni Animali 3 13Veleni Vegetali 90 50Farmacoallergie 21 39Altre Allergie 3 17 Sostanze Organiche ed Inorganiche 522 645Farmaci 494 404Sindromi Astinenziali da Oppioidi 366 160Sindromi Astinenziali da Alcool 18 29Patologie Oppioidi Correlate 45 3Rientri dopo Trasferimento in altro Reparto 14 0Diagnosi non Accertata per Partenza Volontaria 7 0Psicosi Endogene 6 7Osservazione Tossicologica Negativa 10 32
• Totale 1599 1415
Epidemiologia Ricoveri per Intossicazioni Acute (U.O.Tox Careggi)
Intossicazioni da Veleni Animali• Cause 1998 2002• Morsi di Rettile - 4• Punture di Insetto 3 9• Totale 3 13
Intossicazioni da Veleni Vegetali• Cause 1998 2002• Funghi: Sindromi a Breve Incubazione 75 39• Funghi: Sindromi a Lunga Incubazione 15 11• Altre Tossine Vegetali - 0• Totale 90 50
8
Epidemiologia Ricoveri per Intossicazioni Acute (U.O.Tox Careggi)
Intossicazioni da Veleni Organici• Cause 1998 2002• Tricloroetilene 4 4• Petrolio e Derivati 8 5• Alcool Etilico 413 551• Gas Metano 5 1• Gas Propano 1 0 • Insetticidi / Erbicidi 4 5• Ossido di Carbonio 27 25• Prodotti Domestici 8 7• Metanolo 1 1• Fumi e/o Vapori 9 21
Totale 480 620
Epidemiologia Ricoveri per Intossicazioni Acute (U.O.Tox Careggi)
Intossicazioni Acute da Farmaci• Cause 1998 2002• Allucinogeni 30 44• Analgesici / Antiinfiammatori 12 18• Oppioidi 111 46• Benzodiazepine 122 76• Antidepressivi 14 22• Fenotiazine 4 2• Barbiturici 18 7• Psicosi Farmaco-indotte 18 16• Alcool + Neurodeprimenti 27 35• Farmaci Psicotropi Vari da Soli o in Associazione 92 96• Farmaci Vari 35 35• Effetti Indesiderati da Farmaci 11 11
Totale 494 404
Epidemiologia Ricoveri per Intossicazioni Croniche (U.O.Tox Careggi)
• Cause 1998 2002• Tossicomania da Oppioidi 121 96• Etilismo Cronico 198 201• Intossicazioni Croniche da Farmaci 39 39• Varie 2 2• Totale 360 338
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Diagnosi Anamnesi Esame clinico Esami di laboratorio di routine e tossicologici Decorso clinico
Esame clinico
Occhi •miosi: oppioidi, agenti colinergici (organofosforici e carbamati), nel coma profondo •midriasi: amfetamine, cocaina e LSD, belladonna, atropina e farmaci antimuscarinici •nistagmo:alcool, barbiturici e altri sedativi ipnotici
Bocca •ustioni: ingestione di caustici •abbondante salivazione: agenti colinergici (organofosforici e carbamati), •odore di alcool , mandorle amare ect.
Cute •calda e secca: belladonna, atropina e farmaci antimuscarinici •abbondante sudorazione: agenti colinergici (organofosforici e carbamati), •cianosi: ipossiemia, metaemoglobinemia •ittero: paracetamolo, amanitina
Addome •ileo paralitico: oppioidi •crampi e diarrea: agenti colinergici (organofosforici e carbamati), funghi resinoidi
SNC •flaccidità e riflessi assenti: coma da oppioidi,altri sedativi-ipnotici •nistagmo e atassia: alcool, barbiturici, altri sedativi-ipnotici
Respirazione •Tachipnea: amfetamine, salicilati, CO •Bradipnea: oppioidi
Temperatura corporea •Ipertermia: salicilati, farmaci che inducono convulsioni, nei soggetti predisposti anestetici generali in associazione a miorilassanti •Ipotermia:oppioidi, sedativi-ipnotici, alcool
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Elettrocardiogramma •Bradicardia e blocco atrioventricolare (AV): agonisti �-adrenergici, antiaritmici, bloccanti dei canali del calcio (verapamil, diltiazem), agenti colinergici (carbamati e organofosforici), digossina ed altri digitalici cardioattivi, litio, magnesio, ADT. •Prolungamento dell’intervallo QRS- e QT: alcuni anestetici locali ed altri antiaritmici. •Tachiaritmie ventricolari: digossina ed altri digitalici cardioattivi, simpaticomimetici ed agenti che causano iperkaliemia o potenziano gli effetti delle catecolamine endogene (e.g., cloralio idrato, idrocarburi alifatici e alogenati).
Pressione arteriosa •Ipertensione: amfetamine, cocaina, nicotina, farmaci antimuscarinici •Ipotensione: oppioidi, sedativi-ipnotici, beta-bloccanti, calcio-antagonisti, ADT, teofillina. Come muore il paziente intossicato?
Depressione S.N.C. - L'intossicazione si manifesta con depressione e coma. La morte spesso per ostruzione delle vie respiratorie o depressione respiratoria (Oppioidi, barbiturici, benzodiazepine, alcool, farmaci sedativi-ipnotici)
Interferenza con la funzione cardiovascolare - L'intossicazione si manifesta con ipotensione, ipovolemia, collasso periferico, bradi-tachiaritmia, ipotermia. La morte spesso per aritmie letali (anfetamine, cocaina, ADT, digitalici, teofillina)
Ipossia per interferenza nel trasporto di O2- L'intossicazione si manifesta con tachicardia, ipotensione, acidosi lattica. La morte avviene per ipossia tissutale e cellulare, ischemia cerebrale, aritmie (cianuro, monossidi di carbonio)
Convulsivanti - Ipertermia, acidosi lattica, lesioni muscolari, insufficienza renale, iperkaliemia, blocco respiratorio (stricnina, idrocarburi clorurati, ADT, cocaina, isoniazide) Principi generali del trattamento delle intossicazioni acute da agenti chimici
Rianimazione e stabilizzazione delle funzioni vitali Diagnosi Clinica Chimica Rimozione del tossico non assorbito Decontaminazione Induzione del vomito o lavanda gastrica Absorbimento chimico Catartici
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Fondamenti del trattamento delle intossicazioni acute e croniche Misure terapeutiche "di supporto"
•Mantenere pervie le vie respiratorie •Ossigenazione/Ventilazione •Supporto emodinamico •Trattamento farmacologico delle aritmie cardiache •Trattamento farmacologico delle crisi convulsive •Correzione della ipertermia o ipotermia •Correzione delle alterazioni metaboliche Prevenzione delle complicanze
Prevenzione ulteriore assorbimento di un tossico •Allontanamento del paziente dalla fonte del tossico •“Decontaminazione” gastrointestinale Induzione del vomito (sciroppo di ipecacuana) Lavanda gastrica Carbone attivo (50 g in 500 ml p.o.) Catartici (Purganti salini) Paraffina liquida (come catartico e per tossici lipofili) Resine a scambio ionico (molecole con gruppi acide e metabolismo entero-epatico, digitale, ect.) Agenti chelanti (metalli pesanti) •“Decontaminazione” di altri siti di assorbimento Lavaggio occhi, cute, mucose
Aumento della velocità di eliminazione di un tossico Carbone attivo a dosi ripetute (50 g in 500 ml p.o.) Catartici (purganti salini) Resine a scambio ionico (molecole con metabolismo entero-epatico) Agenti chelanti (metalli pesanti) Diuresi forzata (diuretici osmotici o dell’ansa) con eventuale modificazione del pH urinario Attivatori del metabolismo (CYP450 induttori) Dialisi peritoneale Emodialisi Plasmaferesi Trasfusioni Ossigeno iperbarico
Somministrazione di antidoti specifici
Si definisce ANTIDOTO ogni mezzo capace di limitare l'intensità dell'effetto indesiderato di una sostanza fino ad annullarlo.
12
Antagonista recettoriale specifico
-6 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
0
20
40
60
80
100Effetto tossico in presenza di antagonista
Effetto tossico
[C] s
ui re
cetto
ri (..
...)
Tempo (h)
Trattamento delle intossicazioni acute e croniche
Somministrazione di antagonisti recettorialispecifici
1E-11 1E-10 1E-9 1E-8 1E-7 1E-6
0
25
50
75
100
Antagonis1 Antagonis2 Antagonis3 Antagonis4
% E
ffetto
Antagonista [Log M]
Antagonista
Principi generali del trattamento delle intossicazioni acute da agenti chimici
Terapia Aumento della velocità del metabolismo e dell’eliminazione del tossico: induttori enzimatici,
catartici, diuretici (con eventuale modificazione del pH urinario) emodialisi, emoperfusione Uso di antidoti specifici Terapia sintomatica Prevenzione degli effetti ritardati e delle recidive
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“La dose fa il veleno”
NOEL = no observable effect level
1 10 100 1000 10000
0
25
50
75
100
NOEL
Effe
tto to
ssic
o %
Dose (..../L)
Time-course delle concentrazioni plasmatiche di uno xenobiotico in funzione della via di assunzione
0 5 10 15 20 25
0
20
40
60
80
EVOSInal.
[C] p
lasm
atic
a( µg
/ml)
Tempo (h)
Dose tossica
14
Time-course delle concentrazioni plasmatiche di uno xenobiotico in funzione della via di assunzione
0 5 10 15 20 25
0
20
40
60
80
EVOSInal.
[C] p
lasm
atic
a( µg
/ml)
Tempo (h)
Dose tossica
Letargia, coma, tono muscolare flaccido, miosi con pupille puntiformi, ridotti rumori peristaltici
OppioidiSostegno alla respirazione, naloxoneripetuto più volte
Convulsioni, miosi, bradicardia, fascicolazioni, crampi addominali, diarrea, salivazione, sudorazione
Colinomimetici(insetticidi)
Sostegno alla respirazione, atropina, pralidossima
Midriasi, tachicardia, cute calda e secca, coma, ECG alterato, convulsioni
Antidepressivi (doxepina, amitriptilina, ecc
Controllo convulsioni, correzione acidosi metabolica, ipertermia
Interventi chiave in alcune sindromi tossiche acute
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Agitazione, psicosi, convulsioni, ipertensione, tachicardia, ipertermia, midriasi, cute calda ed umida
Stimolanti SNC (anfetamine, cocaina, fenciclidina
Controllo convulsioni, ipertensione e ipertermia
Letargia, stato stuporoso, coma con miosi e ridotti rumori peristaltici, tono muscolare flaccido
BenzodiazepineSostegno alla respirazione, flumazenil
Allucinazioni, delirio, coma, midriasi, tachicardia, ipertermia, cute calda e secca, ritenzione urinaria
Antimuscarinici (scopolamina, atropina, Amanita muscaria e panterina)
Controllo ipertermia, fisostigmina
Interventi chiave in alcune sindromi tossiche acute
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ANTIDOTI SECIFICI
Antidoti specifici Antidoti: molecole che legano chimicamente un tossico
•Anticorpi specifici (es. ab-digitale, siero anti-ofidico) •EDTA per metalli pesanti quali Pb2+, Cu2+, ecc., •Dimercaptopropanolo per As, ect.)
Anticorpi monoclonali antidigossina
Immnunoterapia in tossicologia • Anche gli antiveleni di serpenti (siero anti-ofidico) sono anticorpi e considerati antidoti
specifici Agenti chelanti
Antidoti usati per la detossificazione acuta da metalli pesanti che agiscono chimicamente con legame diretto al tossico METALLO + AGENTE CHELANTE ----> COMPLESSO CHIMICO (prodotto della chelazione)
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Antidoti che agiscono chimicamente: Chelanti
L'edetato calcico disodico (CaNa2EDTA) chela metalli pesanti con un legame esadentato, formando così un complesso facilmente eliminabile per via renale Piombo, Zinco, Nickel e Rame hanno una affinità per l’EDTA maggiore di quella del Ca2+
Arsina: Lewisite (2-clorovinildicloroarsina)
Composto alifatico dell'arsenico, liquido incolore con lieve odore di geranio
Agente fortemente irritante su cute e mucose. La lewisite è anche un veleno sistemico in quanto l'arsenico blocca la fosforilazione
ossidativa
m.c.l.: 6 ppm per 30 min
British Anti-Lewisite (BAL) British AntiBritish Anti--LewisiteLewisite (BAL) (BAL)
Sintomatologia intossicazione da lewisite
bolle cutanee, ustioni, tosse, laringospasmo, insufficienza resp, agitazione, convulsioni, coma, ipotensione, aritmie, danno epatorenale
rimuovere la vittima dall'ambiente contaminato, ventilazione ed ossigenoterapia irrigazione abbondante delle congiuntive, uso di lenti con anestetico locale Terapia: BAL , dose iniziale 5 mg/kg, dose di mantenimento 2,5 mg/kg ogni 8-12 ore; poi
ogni 12-24 nei giorni successivi, controllo parametri vitali
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Detossificazione enzimatica nell'intossicazione da cianuro Lo CN- si lega alle emoproteine tissutali (citocromossidasi mitocondriale), l'inibizione da
cianuro delle citocromossidasi conduce al blocco della catena respiratoria cellulare (anossia istotossica). L'antidoto in questa intossicazione è il NaNO2+Na2S2O3
Lo ione CN- si lega al Fe3+ della metaemoglobina. Il complesso ciano-metaemoglobina è dissociabile ed il CN- è eliminato dal rene come tiocianato, dopo l'intervento della solfotransferasi mitocondriale, enzima che catalizza lo spostamento dello zolfo dal tiosolfato al cianuro. Antidoti specifici
Antidoti: molecole che interferiscono sul metabolismo del tossico Antagonisti metabolici (cimetidina per paracetamolo, donatori di gruppi tiolici, penicillina G
per molecole con forte legame proteine plasmatiche, etanolo per metanolo, ect……) Intossicazioni da metanolo
deprimente del SNC, acidosi metabolica, tossicità per la retina e SNC
La tossicità del metanolo è dovuta all’aldeide formica ed all’ac.formico che si formano dall’alcool ad opera di alcoldeidorgenasi e dell’aldeidedeidrogenasi, enzimi chiave per la visione dei colori e quindi molto presenti a livello retinico
Poichè lo stesso destino metabolico lo subisce l’alcool etilico, che ha maggiore affinità per gli enzimi, l’antidoto è l’etanolo stesso (0.5g/kg fino a [C]100mg/dl)
Antidoti specifici
Antidoti: molecole che antagonizzano l’effetto del tossico Antagonisti recettoriali e fisiologici (naloxone, flumazenil, atropina, ossigeno iperbarico,
dandrolene, anticonvulsivanti come diazepam per stricnina, ect…….)
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Epidemiologia Ricoveri per Intossicazioni Acute (U.O.Tox Careggi)
Intossicazioni da Veleni Organici
• Cause 1998 2002
Alcool Etilico 413/1599 551/1415» (~25%) (~30%)
• Benzodiazepine 122 76• Oppioidi 111 46
• Ossido di Carbonio 27 25• Barbiturici 18 5• Antidepressivi 14 16
Il rischio tossicologico acuto da alcol etilico
Il numero dei ricoveri per intossicazione acuta da alcol è alto ed alto è anche la percentuale dei pazienti ricoverati in coma (~14% media degli ultimi 30 anni nella tossicologia fiorentina), ma la prognosi è benigna (nessun decesso negli ultimi 30 anni nella tossicologia fiorentina).
L’alcol fa parte della storia della civiltà ….”fin da quando Noè fece la scoperta che ha fatto epoca”… (Genesis)
L’alcol assunto p.o. è assorbito rapidamente (liposolubile e diffusibile); la presenza di cibo ne rallenta l’assorbimento
Nello stomaco, l’alcol è soggetto ad un metabolismo di I° passaggio (alcol-deidrogenasi) La massima concentrazione ematica dell’alcol si ottiene dopo 1 h circa dalla ingestione, ma la
cinetica è una variabile individuale e dipende da sesso, varianti genetiche, tolleranza, concentrazione alcolica nel lume gastrico, quantità e qualità del cibo, farmaci……..
Il 90% dell’alcol ingerito è metabolizzato (alcoldeidrogenasi +aldeidedeidrogenasi:aldeide acetica, ac. Acetico), il restante eliminato immodificato per via cutanea e respiratoria
Paton A.Paton A., BMJ. 2005;330:85, BMJ. 2005;330:85--7 7
Concentrazione di etanolo nel plasma (mg/100ml, Concentrazione di etanolo nel plasma (mg/100ml, ordinate) dopo lordinate) dopo l’’ingestione di 48 g di etanolo ingestione di 48 g di etanolo
20
L’alcol ha una cinetica di ordine 1 (decadimento monoesponenziale) quando la [C] plasmatica è inferiore a 10mg/100ml (variabile individuale: sesso, varianti genetiche, induzione enzimatica, farmaci), diventa di ordine zero, cioè saturante e dose-dipendente a concentrazioni superiori (eliminazione: 10/15 ml/h)
Il primi sintomi di intossicazione da etanolo si hanno con una [C] di 10-30mg/100ml Il coma si ha con una [C] di 300mg/100ml
L’alcol provoca depressione del SNC per effetto sul recettore GABAA
Nell’intossicazione acuta: diminuzione dell’acuità visiva e della soglia di attenzione, disturbi del comportamento, incoordinazione motoria, ipotermia (vasodilatazione periferica per depressione del c. vasomotore) acidosi metabolica (produzione H+), ipoglicemia (riduzione metabolismo epatico del fosfoenolpiruvato), modesta tachicardia e ipertensione.
Recettore per le Benzodiazepine
Barbiturates
Ethanol, general anaesthetics (?)
Trattamento dell’intossicazione acuta da alcol etilico Nel coma si può avere il risveglio del paziente con naloxone (azione antagonista degli
effetti di alcaloidi isochinolinici che si formano nel metabolismo) Ventilazione assistita nei pazienti con ipoventilazione Trattamento sintomatico della ipotermia
Glucosio 1-6 difosfato (ipoglicemia ed aumentato metabolismo dell’etanolo) e glucosio (ipoglicemia)
NaHCO3 (acidosi metabolica)
21
Il rischio tossicologico acuto da benzodiazepine Il numero dei ricoveri per intossicazione acuta da benzodiazepine è circa 8-9%. La percentuale dei pazienti ricoverati in coma (~20% media degli ultimi 30 anni nella
tossicologia fiorentina). La prognosi è generalmente benigna, ma si possono avere intossicazioni molto gravi ed anche
letali in associazioni con altri neurodeprimenti (alcol soprattutto che aumenta l’assorbimento delle BZP)
Le benzodiazepine sono comunemente impiegate come ansiolitici e ipnotici. Intossicazione acuta da benzodiazepine
Aumento trasmissione GABAAergica Sintomatologia: Parola impastata, disorientamento, stato stuporoso, attenuazione dei riflessi, tono
muscolare flaccido, modica riduzione pressione arteriosa, nel coma miosi e ridotti rumori peristaltici Trattamento dell’intossicazione acuta da benzodiazepine
Nel coma può essere necessaria la ventilazione assistita Terapia specifica: antagonista del recettore delle BZP (Flumazenil, che può però svelare
crisi epilettiche in un numero limitato di soggetti) Il rischio tossicologico acuto da barbiturici
Il numero dei ricoveri per intossicazione acuta da barbiturici è drasticamente diminuito negli ultimi anni per l’introduzione in terapia di nuove molecole ipnotiche (BZP) ed antiepilettiche
La percentuale dei pazienti ricoverati in coma è però alta (~50% negli ultimi anni nella tossicologia fiorentina).
La prognosi è generalmente benigna, ma si possono avere intossicazioni molto gravi e letali in associazioni con altri neurodeprimenti (alcol soprattutto)
Attualmente i barbiturici sono usati nelle emergenze per risolvere crisi epilettiche e convulsive e come anestetici endovenosi. Intossicazione acuta da barbiturici
Aumento trasmissione GABAAergica Sintomatologia: Depressione profonda delle funzioni del S.N.C. con depressione respiratoria e ipossia (anche
accellerazione degli atti respiratori, molto superficiali), ipotensione e riduzione della frequenza cardiaca e conseguente ipossia cerebrale e insufficienza renale), riflessi tendinei
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deboli o assenti, tono muscolare ridotto, cute pallida o cianotica a seconda della funzionalità respiratoria e circolatoria, pupille miotiche, lesioni bollose della cute tipiche. Ipotermia o ipertermia (febbre da barbiturici). Complicanze polmonari (edema e broncopolmoniti) e renali Trattamento dell’intossicazione acuta da barbiturici
Mantenimento delle funzioni vitali: ventilazione assistita, dopamina per mantenimento della funzionalità cardiaca, pressoria e la perfusione renale e mesenterica.
Dopo la stabilizzazione delle funzioni vitali, gastrolusi, carbone vegetale e catartici. Diuresi forzata con alcalinizzazione delle urine, (con attenzione alla volemia) eventuale emodialisi. Dopamina
Catecolamina: affinità sui recettori D >> ��AR>>�-AR A basse dose attiva recettori D, che sono particolarmente importanti nella vasodilatazione
del distretto mesenterico e renale. A dose maggiori attivano anche i recettori ��AR, poi gli �-AR.
Somministrazione per e.v.
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Il rischio tossicologico acuto da oppioidi Il numero dei ricoveri per intossicazione acuta da oppioidi (eroina) è ~7% (~10% in coma)
Farmaci per la terapia del dolore
Analgesici Oppioidi •Agonisti forti (morfina, meperidina, metadone, fentanil e derivati) • Agonisti deboli (codeina, destropropossifene, tramadolo) • Agonisti / antagonisti (buprenorfina) • Agonisti parziali (pentazocina)
Recettori per gli oppiodiRecettori per gli oppiodiRecettori per gli oppiodi
NH2
COOH
II
GDP
GTPGTP
Proteina GProteina Gii
G α
KK++
G βγ
CaCa2+2+cAMPcAMPAdenilato ciclasiAdenilato ciclasi
Intossicazione acuta da oppioidi Oppioidi (intossicazione acuta o overdose) Sintomatologia: Depressione delle funzioni del S.N.C. e S.N.P. Stupore e coma, miosi serrata Depressione respiratoria per inibizione diretta dei centri respiratori bulboponti e
depressione dei chemiorecettori Iperglicemia con riduzione del metabolismo basale e della temperatura corporea Vasodilatazione periferica per liberazione diretta di istamina, diminuzione del precarico,
effetto inotropo e cronotropo negativo
La morte per sovradosaggio è dovuta all’effetto inibitorio sui centro respiratorio e quindi alla depressione respiratoria
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Trattamento dell’intossicazione acuta da oppioidi Antidoto specifico nell’intossicazione acuta è il naloxone; si ottiene il risveglio dal coma (a
cui segue una vera e propria sintomatologia da crisi da astinenza) Meccanismo recettoriale diretto con reversione della depressione respiratoria in 1-2 min.
L’effetto è immediato e potente, ma di breve durata (circa 1 h) a secondo della dose dell’agonista. Si può avere una ricaduta nel coma dopo questo periodo.
1 mg antagonizza 25 mg di eroina (fino a 10-15 mg nelle intossicazioni da buprenorfina). Antidoti nella intossicazione acuta da oppioidi
Il naltrexone ha una emivita 24 h e può essere somministrato p.o. Ha un onset più ritardato del naloxone, ma è più potente
Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi •Per tolleranza si intende una diminuzione degli effetti farmacologici (analgesia, effetto euforizzante, ma anche effetti collaterali, in particolare depressione respiratoria). La tolleranza è crociata (cioè è estesa a tutti i farmaci analgesici-narcotici di tipo oppiaceo) e si ottiene dopo due-tre settimane alle normali dosi terapeutiche (per la morfina HCl o H2SO4 10-20 mg i.m.) •Il meccanismo non è metabolico (diminuito assorbimento, aumentata degradazione o eliminazione del farmaco) ma si ipotizza dovuta a up-regolazione di sistemi di trasduzione intracellulari (cAMP) che antagonizzano gli effetti della attivazione dei recettori oppioidi. •Per dipendenza (fisica) si intende lo stato di ipereccitabilità che si sviluppa nelle cellule del snc in conseguenza della somministrazione di una sostanza. La dipendenza psichica è invece quello stato di ansia o depressione che nel paziente si ha all'idea di "interrompere" l'uso di una sostanza. •Nel caso della morfina e degli altri analgesici-narcotici la dipendenza è fisica oltre che psichica e l'interruzione del farmaco provoca una vera e propria crisi di astinenza, spiegabile con le modificazione tipiche della tolleranza.
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Il rischio tossicologico da CO
Ambiente Concentrazioni p.p.m.
Aria libera 0.1
Interno veicolo in moto in arterie traffico intenso
115
Interno veicolo in moto in arterie traffico limitato
75
Tunnels e garages sotteranei 100
Sangue %
Non fumatori 0.25
Fumatori 0.5-1.5
Il CO si lega all’emoglobina I sintomi di una intossicazione lieve-moderata si manifesta con una COHb (%) del 10-20%
(dispnea da sforzo, cefalea, vertigini, disturbi della funzione cerebrale, diminuita acuità visiva)
I sintomi di una intossicazione moderata si manifesta con una COHb (%) del 20-30% (cefalea intensa, vertigini, irritabilità, disturbi della funzione cerebrale, diminuita acuità visiva, aumentata frequenza respiratoria)
I sintomi di una intossicazione severa si manifesta con una COHb (%) del 40-50% (cefalea intensa, confusione mentale, convulsioni, collasso, paralisi, coma)
Il coma si manifesta quando la COHb è superiore a 60% e spesso è fatale in pochi minuti
Il numero dei ricoveri per intossicazione acuta da CO in coma è alta (~10% negli ultimi anni nella tossicologia fiorentina).
La prognosi è generalmente benigna, per I pazienti non in coma, ma sale a ~ 5% in quelli ricoverati in coma.
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Intossicazione acuta da CO L'intossicazione si manifesta con tachicardia, ipotensione, acidosi lattica. Cianosi La morte avviene per ipossia tissutale e cellulare, ischemia cerebrale, aritmie
Trattamento dell’intossicazione acuta da CO
Antidoto specifico nell’intossicazione acuta è l’ossigeno; la terapia con ossigeno normobarico o iperbarico riduce drasticamente l’emivita della carbossiemoglobina (100% O2
riduzione da 240 min a 80 min circa) O2 aumenta la clearence tissutale del CO residuo e riattiva la citocromoossidasi Riduce l’edema cerebrale
Altri interventi:
•Correzione dell’acidosi metabolica •Trattamento dell’edema cerebrale (diuretici osmotici) •Profilassi antiinfettiva •Diuresi alcalina nel caso di rabdomiolisi Il rischio tossicologico acuto da antidepressivi triciclici
La percentuale dei pazienti ricoverati in coma è alta (~40% negli ultimi anni nella tossicologia fiorentina).
La prognosi è generalmente benigna
Gli antidepressivi triciclici bloccano la ricaptazione delle amine biologiche Intossicazione acuta da ADT
L'intossicazione si manifesta con midriasi, tachicardia, cute calda e secca, ECG alterato con tachicardia e spesso aritmie fatali se non trattate, convulsioni, coma Trattamento dell’intossicazione acuta da ADT
Gastrolusi, carbone attivo, purganti salini Prevenzione delle aritmie (lidocaina e fenitoina) Controllo della diuresi Controllo delle eventuali convulsioni Trattamento della ipotensione (NaHCO3, liquidi e.v., noradrenalina)
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Intossicazioni da anticolinoesterasici irreversibili Insetticidi: parathion, melathion, ecotiofonato Gas nervini: tabun, sarin, soman Poichè gli organofosforici sono liposolubili, si hanno effetti centrali (confusione mentale,
difficoltà di parola, convulsioni, paralisi respiratoria centrale, ipotensione da paralisi del centro vasomotore) oltre che periferici (miosi, salivazione, lacrimazione, diarrea, vomito, laringospasmo, broncocostrizione, debolezza muscolare che interessa anche i muscoli respiratori, coma e morte per insufficienza respiratoria).
Sono assorbiti rapidamente tramite cute e mucose Permangono nell’ambiente per settimane