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Incidenza di AIDS e morte per AIDS in
Europa:1994-2000
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30
35
Incid
en
za (
per
100 P
YF
U)
0
20
40
60
80
100morte
AIDS
% HAART
Il paradigma della ARV
(1985 – 1998)
di AIDS si muore –
prolungare la
sopravvivenza!
mortalita’ elevata
alto livello di frustrazione nella lotta contro HIV
farmaci con una attivita’ antivirale deludente
basso livello di accettabilita’ della terapia da parte
dei pazienti e delle loro associazioni
Qualita’ della vita
Il paradigma della ARV
(1998 – oggi)
- una buona attivita’ antiretrovirale e’ la norma
- comodita’ di assunzione e bassa tossicita’
- emergono altre problematiche (interruzioni)
Obiettivi della terapia antiretrovirale
Prevenire la progressione di malattia
Migliorare l’immunodepressione
Controllare la replicazione virale
« Permettendo una buona qualità di vita e
minimizzando la tossicità »
Conta delle cellule CD4+ come
guida delle decisioni terapeutiche
Conta CD4 e %
Indicatore più importante della funzione immune
(nadir)
E’ il miglior fattore predittivo della progressione di
malattia
E’ abitualmente il fattore più decisivo per l’avvio
di ART
E’ il fattore più significativo per definire la
risposta immunologica alla ART
Uso della viremia HIV RNA come
guida delle decisioni terapeutiche
HIV RNA (viremia)
Meno importante della conta CD4 nel decidere
l’avvio di ART
Costituisce l’elemento discriminante per definire
la risposta alla ART
→ Obiettivo della ART: HIV RNA inferiore al limite
di rilevabilità (<40 , <20 copie/mL, dipende
dalla sensibilità del saggio)
Farmaci antiretrovirali
NRTI
• Abacavir (ABC)
• Didanosine (ddI)
• Emtricitabine (FTC)
• Lamivudine (3TC)
• Stavudine (d4T)
• Tenofovir (TDF)
• Zidovudine (AZT,
ZDV)
NNRTI
• Delavirdine (DLV)
• Efavirenz (EFV)
• Etravirine (ETR)
• Nevirapine (NVP)
• rilpivirina
PI
• Atazanavir (ATV)
• Darunavir (DRV)
• Fosamprenavir (FPV)
• Indinavir (IDV)
• Lopinavir (LPV)
• Nelfinavir (NFV)
• Ritonavir (RTV)
• Saquinavir (SQV)
• Tipranavir (TPV)
Fusion Inhibitor
• Enfuvirtide (ENF, T-20)
CCR5 Antagonist
• Maraviroc (MVC)
Integrase Inhibitor
• Raltegravir (RAL)
• dolutegravir
• elvitegravir
STR
• Atripla
• Stribild
• Eviplera
Dal 1987 al 1995 (9 anni), sono stati introdotti 4 farmaci
Dal 1995 ad oggi, sono stati introdotti 30 nuovi farmaci
NNRTI
’87 ’91 ’92 ’94 ’95 ’96 ’97 ’98 ’99 ‘00’88 ’89 ’90
NRTI
Inib. entry
saquinavir
indinavirlopinavir
zalcitabine
stavudine
’01
emtricitabine/
tenofovir
enfuvirtide
‘02 ‘04’93
amprenavir
‘05 ‘06‘03
zidovudine
emtricitabine
abacavir/
lamivudine/
zidovudine
lamivudine/zidovudine
delavirdine
nevirapine
abacavir
efavirenz
tenofovir
ritonavir
saquinavir
atazanavir
fosamprenavir
nelfinavir darunavir
tipranavir
PI
didanosine
didanosine
lamivudine
2010 : raltegravir (inib. Integrasi) , maraviroc (inib. CCR5)
e etravirine (NNRTI)
Inib.integrasi
Inib. CCR5
La HAART nei pazienti naive
Goal della HAART:
1)Diminuire la morbidità e la mortalità HIV
associata
2)Ridurre l’infiammazione HIV associata
ridurre le complicanze di HIV
3)Ridurre la trasmissione di HIV
Disfunzione immune, infiammazione
ed accelerato invecchiamento
Il quadro emergente dei pazienti in ART efficace è
caratterizzato da :
→ Aspettativa di vita è non normalizzata rispetto
ai controlli non HIV
→ Aumentato rischio di patologie non AIDS
correlate ma verosimilmente legate ad un più
precoce d’invecchiamento
Sono da considerarsi soggetti più fragili che
invecchiano prima
Disfunzione immune, infiammazione
ed accelerato invecchiamento
ANCHE nei pazienti con HAART efficace osserviamo comunque che:
→ I parametri indicativi di infiammazione non si normalizzano ,
fattore predittivo del rischio di eventi non AIDS correlati
→Incostante recupero in termini di CD4+
fattore predittivo del rischio di eventi AIDS correlati
? quindi ci si chiede il ruolo di HIV nel causare questo “accelerato invecchiamento” ?
Incremento di “vascular age” è stata
riscontrata in 162 pz (40.5%) con un
aumento medio di 15 anni (range 1-43)
rispetto all’età reale.
Guaraldi et al : CID 2009:49; 1756-61
Il problema dell’invecchiamento precoce
When to start ART? 2012-2013 Guidelines Update
Clinical
category
CD4
cells/mm3 WHO 131 DHHS 132 IAS-USA 123 EACS 134 CNA-SIMIT
135 BHIVA 126 GESIDA 137 CNS-ANRS
138
AIDS-
defining or
symptoms
Any value Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI) Treat Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI)
Pregnancy Any value Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI) Treat Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI)
HBV, HCV Any valueTreat HBV
(AIII)Treat (AI-II)
Treat
(AII/CIII)
Treat or
consider only
if CD4
<500/mm3
Treat (AI-II)
Treat or
consider only
if CD4
<500/mm3
Treat (AII) Treat (AIII)
Other
clinical
conditions
Any value TB HIVAN HIVAN
HIVAN,
Malignancies,
HAND
HIVAN,
Malignancies,
HAND, CVD
HIVAN,
Malignancies,
HAND
HIVAN,
Malignancies,
HAND, CVD
Malignancies
Asymptomat
ic<350 Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI) Treat Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI)
Asymptomat
ic350–500 Treat (AII) Treat (AII) Treat (AI)
Consider
treatmentTreat (AII)
Generally
deferTreat (BI) Treat (AII)
Asymptomat
ic>500 Defer
Treat as
moderate
(BIII)
Treat as
moderate
(BIII)
Consider
treatment
Treat only on
individual
basis
(AII/BII/BIII)
Generally
defer
Treat as
moderate
(BIII)
Treat as
moderate
(BIII)
Prevent
sexual
transmissio
n
Any value Treat (AI) Treat (AI-II)
Consider
treatment
Treat PHI
(BIII)
Consider
treatmentTreat (AI-II)
Consider
(GPP)Treat (AI-II) Treat (AI/BIII)
Potenziali benefici della terapia
precoce (CD4 count >500 cells/µL)
Riduzione del rischio di comparsa di alcune
patologie:
– Nefropatia HIV-correlata
– Progressione di epatopatia cronica HCV-HBV correlata
– Malattie cardiovascolari
– Tumori HIV e non-HIV correlati
– Patologie neurocognitive
– Persistente attivazione dei linfociti T
Asymptomatic
Neuropsychological
Impairment
abnormality in TWO
OR MORE
COGNITIVE
abilities
Mild
Neurocognitive
Disorder
cognitive
impairment with
MILD
FUNCTIONAL
impairment
HIV-
Associated
Dementia
marked cognitive
impairment with
MARKED
FUNCTIONAL
impairment
Neuropsychological
Deficit
abnormality in
ONE COGNITIVE
ability
Range of HIV Neurocognitive
Disorders
Pro
po
rtio
n w
ith
Dis
ord
er
Prevalence of Disorders by
Disease Stage
15.1%
25.4%
17.7%
4.8%
18.3%28.3%
26.5%
0.5%
1.9%1.8%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
HIV- CDC A CDC B CDC C
ANI MND HAD
(n=212) (n=437) (n=213) (n=113)
ANI=Asymptomatic Neuropsychological Impairment MND= mild neurocognitive disorder
HAD= HIV associated dementia
Potenziali benefici della terapia
precoce (CD4 count >500 cells/µL)
• Prevenzione della trasmissione
sessuale di HIV
• Prevenzione della tramissione
materno-fetale di HIV
Partner notification
• 205/443 pts. (46.3%) had not yet informed the partners(29 reported no present/previous partnerships)
Related variables (multivariate analysis)
OR (CI95%) P
Transmission route:
• Heterosexual
• Homosex./Bisexual
1
0.44 (0.26-0.76)
-
0.003
Gender:
• Male
• Female
1
2.10 (1.11-3.97)
-
0.023
Education:
• Primary/sec. 10-13 yrs.
• Secondary 14-18 yrs.
• Degree
1
1.28 (0.78-2.10)
1.92 (1.01-3.63)
-
0.324
0.046
No statistically significant results for: Nationality, Age and Previous
negative test
Trattamento delle donne in
gravidanza
Per ridurre il rischio di trasmissione
perinatale:
La terapia antiretrovirale è raccomandata per tutte le donne in gravidanza
Idealmente la carica virale deve essere <50 copie/mL, e almeno <1,000 copie/mL
Per le donne non in terapia, attendere l’avvio del trattamento dopo la 12° settimana di gravidanza
Nelle donne già in trattamento, proseguire la terapia in corso, sostituendo i farmaci potenzialmente teratogeni
Interazione fra farmaci
Si verifica quando gli effetti di un
farmaco vengono modificati dalla
presenza di un altro farmaco
- Abbastanza elevata da garantire la massima efficacia
- Abbastanza bassa da evitare eventuale tossicità
Concentrazione ottimale del farmaco
Finestra terapeutica
Tossicità
Insuccesso
terapeutico
Il problema
• Linee guida raccomandano l'uso di almeno tre farmaciantiretrovirali, ciascuno dei quali è associato adinterazioni farmacologiche significative.
• Ad aumentare il rischio di interazioni farmacologiche è iltrattamento concomitante di:
– Co-morbidità (HCV, dismetabolismi, pat cardiovascolari,psichiatriche)
– prevenzione e/o trattamento delle infezioni opportunistiche(OIS),
– Uso “sostanze ricreative” e prodotti della medicinaalternativa.
Ottimizzazione
della HAART
Interazione
farmaco-farmaco, Valutazione
Resistenze
Compliance
Aderenza
TDM (monitoraggio
farmacologico)Popolazioni speciali
Gravidanza/SessoFarmacogeneticaPediatriciNefro/ Epatopatici
PK esposizione
Plasmatica
Intracellulare
Tissutale
Counselling specifico
per epidemiologia
“ALTRO”
Interazioni descritte non solo tra i
farmaci di prescrizione, ma anche con :
prodotti da banco
prodotti di erboristeria
alimenti
sostanze di abuso
Cosa può succedere
nelle interazioni HAART
Gli effetti di interazione più frequentemente osservati :
perdita di efficacia antivirale/resistenze
(generalmente legata a concentrazioni subterapeutiche di componenti HAART)
incremento tossicità (epatica, renale, ossea, midollare, metabolica tossicità SNC e modificazioni dei fattori di coagulazione)
inappropriata stimolazione o depressione della immunità
Principali gruppi di farmaci interessati nella
interazione con HAART • Analgesici/anestetici di
uso generale
• Antiaritmici
• Antibatterici (macrolidi, chinolonici, anti tubercolari)
• Anticonvulsivanti
• Antidepressivi
• Antimicotici (azolici)
• Antistaminici
• Antiemicranici (ergotamine)
• Antineoplastici
• Anticoagulanti
• Antiprotozoari
• Antipsicotici /neurolettici
• Antivirali (soprattutto anti HCV)
• Ansiolitici-ipnotici-sedativi
• Betabloccanti
• Broncodilatatori
• Calcio antagonisti
• Disfunzione erettile
• Agenti gastrointestinali (soprattutto inibitori della pompa protonica)
• Erboristici
• Cardiovascolari (diuretici, ACE inibitori, sartanici)
• Immunomodulanti
• Sostanze di abuso (alcol, gaba-OH-butirrato, marjuana, MDMA, ectasy, amfetamine)
• Immunomodulanti
• Immunosoppressivi (antirigetto)
• Ipolipemizzanti
• Antidiabetici orali
• Steroidi
Inibitori proteasi: farmaci per cui è
CONTROINDICATA la CO-SOMMINISTRAZIONE
Rifampicina
e anti TB
Antifungini: azolici
Anticonvulsanti,
Neurolettici,
Fenobarbital,
fenitoina
Rifabutina
Contraccettivi:EP
orali
Ipolipemizzanti:
Statine
Cardiologici
Antimalarici:
Alofantrina,
lumefantrina
Agenti anti
diabetici
Teofillina
Metadone
INIBITORI PROTEASI
PIs/r)
Gastrointestinali
Omeprazolo e simili
Cisapride
Neurolettici: pimozide
NNRTI: farmaci per cui è
CONTROINDICATA la CO-
SOMMINISTRAZIONE
NNRTI
BZD:Alprazolam,
Midazolam, triazolamAntipsicotici
Antimicotici:
ketoconazolo
Antiemicranici:
ergotamina
Gastrointestinali:
cisapride
Erboristici:
Erba di S Giovanni
Anticonvulsivanti:
carbamazepina,
fenobarbital
Antimalarici:Alofantri
n, lumefantrina /DLV;
Amodiachina/EFVAntistaminici:
Astemizolo,
terfenadina
Esempi di interazioni farmacologiche
Associazione Effetto
– rPIs, NNRTI/Rifampicina Epatotossicità
– PIs e gastroprotettori riduzione [ ]PI
– PIs/NNRTI e statine rabdomiolisi
– PIs psicotropi Tox SNC
– PIs NNRTI e TAO ><TAO
– ribavirina/d4T/AZT inibizione fosf.
– Claritromicina /ATV >QT cardiotoss
– Disfunz. eret/ PI aumento tox
Interazioni: non è solo un problema
farmacocinetico...
Studi Risultati
Ipolipemizzanti
orali (statine)/PIs
simvastatina, atorvastatina:
rabdomiolisi
pravastatina : inefficacia??
rosuvastatina ???
Etanolo + PIs Etanolo: NFV
Contracettivi Orali
+ PIs/NNRTIs
Numerose interazioni e possibile
perdita efficacia con NNRTI e PIs
Ribavirina + AZT Anemizzazione
HAART e Principi
erboristici/CAM
• Erboristeria , è erroneamente considerata
come “innocua” perchè “naturale”.
• Uso di medicina complementare alternativa
(CAM): dati ancora scarsi.
HAART e Principi
erboristici/CAM
• Non sono prive di rischi nei pazienti in HAART e/o in trattamento farmacologico sistemico:Echinacea, aglio, erba di s Giovanni (<PIs), frutto di pompelmo (DDI), quercetina, valeriana, vitamina E
• Poiché nelle CAM quantità e qualità non sono regolamentati da FDA, possono contenere ingredienti che non sono indicati
HAART e Principi
erboristici/CAM
• Due esempi:
• Echinacea, (immunostimolante), può aumentare il numero dei linfociti infetti.
• Preparati a base di aglio e di iperico, in grado di aumentare la funzionalità del citocromo CYP3A4
Potential health risks of complementary alternative medicines in HIV patients.
HIV Medicine 2008; 9: 653-59.
Conclusioni
E’ di estrema importanza effettuare ad
ogni visita una accurata storia
farmacologica che comprende i farmaci di
prescrizione, compresi quelli previsti da
altri specialisti, prodotti da banco,
preparati erboristici o terapie alternative