Tossicità cardiaca da farmaci e veleni - Tigullio Cardio · 2015-07-28 · MIOCARDIOCITA Ca++ Ca++ Ca++ ATP Omeostasi ionica Omeostasi metabolico-energetica - canali ionici Na+,

Cuore e comorbidità

Tossicità cardiaca da farmaci e veleni

Centro Antiveleni di Pavia - Centro Nazionale di Informazione Tossicologica

Università di Pavia Ospedale - Fondazione Maugeri I.R.C.C.S.

SERVIZIO DI TOSSICOLOGIA

CENTRO NAZIONALE DI INFORMAZIONE TOSSICOLOGICA

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Tossicologia Clinica Servizio di Informazionee Consulenza Esperta

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Incidenti Chimici Emergenza Tossicologica

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www.cavpavia.it

- tossicità cardiaca- esempi di cardiotossicità

- farmaci - veleni

- riflessioni conclusive

Carlo Locatelli

Servizio di Tossicologia Centro Antiveleni - Centro Nazionale di Informazione TossicologicaIRCCS Fondazione Maugeri e Università degli Studi, Pavia

Tigullio Cardiologia 2012 – Santa Margherita Ligure, 16 febbraio 2012

Presidenza del Consiglio dei MinistriDipartimento Politiche Antidroga

Scorta Nazionale AntidotiMinistero della Salute

Difesa Civile

Centro di CompetenzaPresidenza del Consiglio dei MinistriDipartimento della Protezione Civile

MIOCARDIOCITA

Na+

Ca++

K+ K+

Ca++

Ca++Ca++

ATP

Tossicità cardiacaTARGET INTRA-CELLULARI

Omeostasi ionica

Omeostasi metabolico-energetica

ATP-asiCa++

Na-KATP-asi

Na-Caexchanger

Nachannel

K channel

Cachannel

- canali ionici Na+, K+, Ca++ (sarcolemma)- scambiatori/exchanger (sarcolemma)- ATP-asi (sarcolemma, RS, mitocondriali)

ATP-asi K+

MIOCARDIOCITA

Ca++

Ca++Ca++

ATP

Omeostasi ionica

Omeostasi metabolico-energetica

- canali ionici Na+, K+, Ca++ (sarcolemma)- scambiatori/exchanger (sarcolemma)- ATP-asi (sarcolemma, RS, mitocondriali)

- Integrità organuli (sarcolemma, RS, mitocondri)- Tenore di ATP- Omeostasi Ca++ intracellulare

Tossicità cardiacaTARGET INTRA-CELLULARI

alterazioni ritmo

danno lesionale(sofferenza cellulareoncosi, apoptosi)

Tossicità cardiacaMECCANISMI ARITMOGENI

Alterazione dell’omeostasi ionica (MIOCARDIOCITA)

- blocco canali Na+ Velocità conduzione- blocco canali K+ Ripolarizzazione- blocco canali Ca++ Conduzione AV- blocco ATP-asi Na+/K+ Velocità di conduzione

- Antidep. triciclici- Antiaritmici (I)- Anestetici locali- Cocaina- Anestetici volatili- Solventi alogenati

- Antiaritmici (II, III)- Butirrofenoni - Anti HT1

- Calcio antagonisti

- Alcaloidi digitaliciInterferenza sistema autonomico (RECETTORI)

Elettroliti- Iperpotassiemia- Ipopotassiemia- Ipocalcemia

- Teofillina

- Glicoli, Acido fluoridrico

- Sistema simpatico

- Sistema parasimpatico

β bloccanti

Atropina

EOF, carbammati

cronotropismo positivo (anticolinergico)cronotropismo negativo (colinergico)

- Alcaloidi digitalici

cronotropismo negativo







Interferenza sistema autonomico (RECETTORI)


- Teofillina


- Sistema simpatico cronotropismo negativo


β bloccanti

Atropina

EOF, carbammati


Sistema simpatico cronotropismo positivo

(inibizione reuptake catecolamine)

- Cocaina- Anestetici volatili- Solventi alogenati

> potenziale aritmogeno












- Teofillina




β bloccanti

Atropina

EOF, carbammati- Sistema parasimpatico cronotropismo positivo (anticolinergico)

> potenziale aritmogeno


- Antidep. triciclici









Elettroliti- Iperpotassiemia-- Ipocalcemia

- Teofillina




β bloccanti

Atropina

EOF, carbammati


- Teofillina

- inibizione fosfodiesterasi cAMP intra miocardiocitario

- Ipopotassiemia

> potenziale aritmogeno- Alcaloidi digitalici

- Sistema simpatico cronotropismo positivo (β adrenergico)


Mechanism involved in Cardiac Sensitization by Volatile Anesthetics General Applicability to Halogenated Hydrocarbons?

Herbert Himmel, Critical Review in Toxicology, 38:773-803, 2008

Na+

Ca++

K+K+

Ca++

Ca++Ca++

ATP

M2 receptorsβ1 receptors

Volatile anestheticsHalotaneEnfluraneIsofluraneSevofluraneChloroform

HalocarbonsFC11HCFC-22Thrichloroethylene

FluorocarbonsHFC-32HFC 125

Predominant block of K+ channel

Cathecolamine re-uptake inhibition

Increased affinity for muscarinic receptorsantagonists (H-methylscopolamine)

Increased affinity for β1-adrenergic receptorsagonists

Electrical uncoupling(gap junctions impairment)

Block of Ca++ and Na+ channel at higher concentration

CARDIOMIOCYTE


Mechanism involved in Cardiac Sensitization by Volatile Anesthetics General Applicability to Halogenated Hydrocarbons?

Herbert Himmel, Critical Review in Toxicology, 38:773-803, 2008

Volatile anestheticsHalotaneEnfluraneIsofluraneSevofluraneChloroform

K+ channel

Electrical uncoupling(gap junctions impairment)

Na+ channel

MAC (minimal anesthetic alveolar concentration)

Ca++ channel

Cardiac effects

> 1

> 2

> 2

~ 4

Intossicazione “digitalica”

• glucosidi digitalici (circa 400)• digossina• digitossina• strofantina• oleandrina• thevetina• ……...

• sostanze chimicamente non correlate

• aconitina e alcaloidi del veratro• palitossina dei coralli• batracotossina (rana

colombiana)• bufotossine (rospi Bufo spp)• ………….

• piante• digitale• oleandro• mughetto• thevetia• carissa• adonide• biancospino• elleboro• rododendro• rosa di natale• scilla• strofanto• …...

ACUTA

• cardiopatie preesistenti

• anoressia, nausea, vomito, astenia, vertigini; sintomi neurologici (dolore, disorientamento, afasia, delirio); distubi visivi

CRONICA

• ECG: tutti i tipi di aritmia sopra e sottovantricolare con frequentemente tachiaritmie

• paziente sano

• nausea e vomito come sintomi predominanti

INTOSSICAZIONE DIGITALICA

• ECG: aritmie sopraventricolari; generalmente bradicardie con BAV (rare le aritmie ventricolari)

• Digossinemia: generalmente molto elevata

• Digossinemia: anche poco superiore ai livelli terapeutici

• iperpotassiemia • ipopotassiemia

Fv (tripsina)

Fab (papaina)

Fab’2 (pepsina)


Fab antidigossina

indicazioni• bradicardia / bradiaritmie (FC < 50)• BAV II e III• aritmie ventricolari (TV, FV)• iperK (> 5 mEq) da intossicazione digitalica• anamnesi fortemente positiva per intossicazione grave

controindicazioni• non note

dose• 40 mg di Fab 0,5 mg di digossina (dose ingerita / conc. plasma)

molare / emi-molare

• dose empirica acuto 10 fiale 40 mg / cronico 5 fiale 40 mg


Fab antidigossinaeffetti avversi

• reazioni da ipersensibilità e da siero

• degradazione del complesso nel paziente ininsufficienza renale

• esacerbazione della preesistente insufficienza cardiaca

• sviluppo di risposta ventricolare accelerata in pazienti con preesistente FA

• riattivazione della pompa Na+-K+ ipoK

Antidepressivi triciclici

• Inibizione reuptake presinaptico di noradrenalina e/o serotonina

• Antagonismo competitivo sui recettori muscarinici M1• Antagonismo recettori periferici adrenergici• Interazione con recettore per il GABA• Interazione/blocco canali cardiaci del Na+ (effetto

stabilizzante di membrana) rallentamento depolarizzazione > QRS

• Blocco canali del K+ < ripolarizzazione > QT• Antagonismo recettori H1

1960 – 1999 9% dei ritiri è per cardiotossicità

Antipsicotici

Inibitori recettore D2 dopaminergico

Antipsicotici

Buckley e McManus. Br J Psychiatry 1998; 172: 461-464Burns. J Toxicol Clin Toxicol 2001;1:1-14Haddad e Anderson. Drugs 2002;11:1649-1671Richelson. J Clinical Psychiatry 1999;60:5-14Richelson e Souder. Life Sci 2000;1:29-39

Neuropsicofarmaci

• Alterazioni ECG– tachicardia– QRS >100 msec 21% - 40% (TCA)– allungamento QT 40% - 59% (TCA)– BBD– Ds 40Tmsec (RaVR)– alterazioni ST– S. Brugada– rischio TDP da ADT (eccezionale)

Bicarbonato di sodio

• Meccanismo pH dipendente– aumenta quota non ionizzata (il 90% del blocco del

canale avviene ad opera della quota ionizzata)– in alcalosi la sostanza si dissocia più rapidamente dai

siti di legame dei canali– aumento liposolubilità

• Meccanismo sodio dipendente– aumenta la capacità del sodio di passare attraverso il

canale

Bicarbonato di sodio• Prove di efficacia

– Studi sperimentali in vitro– Studi sperimentali in vivo– Case report– Studi …….

– Mancanza di sudi prospettici– Mancanza di studi randomizzati

– Tox-ACLS [Ann Emerg Med, 2001]– AHA Classe II b LOE C [Circulation, 2010]– ERC [Resuscitation, 2010]

Bicarbonato di sodio• Indicazioni

– QRS > 100 msec– onda R in aVR > 3 mm– BBD– aritmie ventricolari– Ipotensione

– tachicardia• Antidepressivi Triciclici• Antipsicotici (solo se associata a ischemia esmololo)

– allungamento QT

– effetti extracardiaci

• Posologia– 1 – 2 mEq / kg bolo (15 minuti)– Goal

- pH 7,45 – 7,55- risoluzione clinica

•Effetti avversi•alcalosi•ipopotassiemia•ipersodiemia

effetto adrenalina-like su preparati di cuore di cane e di coniglio e di intestino di diversi mammiferi

Farah A, Tuttle R. Studies on the pharmacology of glucagon. J Pharm Exp Ther 1960; 129:49-55

effetto inotropo positivo in cani e gatti non contrastato dal propanololoefficacia nel trattamento dell’insufficienza cardiaca da beta bloccanti come il propanololoGlick G et al. Glucagon: its enhancement of cardiac performance in the cat and dog and persistence of its action despite beta-receptor blockade

with propanolol. Circ Research 1968; 22: 789-799

utilizzo nel trattamento della depressione miocardica da overdose di BB

Kosinski EJ et al. Glucagon and propanolol (inderal) toxicity. New Engl J Med 1971; 285: 1325

utilizzo nelle overdose da CCBsCrump BJ et al. Lack of response to intravenous calcium in severe verapamil poisoning. Lancet 1982; 2: 939-940

Beta-bloccanti e GLUCAGONE: razionale

Miniglucagone

The Annals of Pharmacotherapy 2005 May, Volume 39

Intossicazione da COSangue• legame con l’emoglobina (COHb) deficit di trasporto di O2

• effetto Haldane deficit di cessione di O2

Tessuti• legame con la mioglobina (COMb) ipossia tissutale• legame con il citocromo a-a3 deficit di utilizzo di O2

• legame con il citocromo P450 blocco del metabolismo• legame con guanilato-ciclasi vasodilatazione• effetti mediati da NO (piastrine) vasodilat., stress ossidativo• ischemia - riperfusione (leucociti) danno da radicali liberi

CO


Persistenza delle alterazioni del metabolismo cellulare indotte da CO

0

1000

2000

3000

4000

sham acuto 96 ore

nmol

/min

/mg

prot

.

Cytochrome c oxidase

0

100

200

300

400

sham acuto 96 ore

nmol

/min

/mg

prot

.

Fructose-6-phosphate kinase

0

250

500

750

1000

1250

1500

sham acuto 96 ore

nmol

/min

/mg

prot

.

Pyruvate kinase

Coccini et al. Toxicology Letters, 1999

Myocardial Dysfunction and Potential Cardiac Hypoxia in Rats Induced by Carbon Monoxide Inhalation

High-resolution respirometry analysis indicated that myocardial permeabilized fiberrespiration was reduced in 250-ppm-CO–exposed rats with complex IV inhibition (in pmol· s1 · mg1: 3,250 250 in control animals and 2,000 120 [p 0.05 vs. controls], 2,150200 [p 0.05 vs. controls], 2,250 190 [p 0.05 vs. controls], 3,000 280, 3,500 155 after3, 24, 48,and 96 h after CO exposure, respectively; n 6 in each group).

… myocardial dysfunction from CO exposure results from tissue hypoxia as well asdamage at the cellular level. In vitro, CO binds to cytochrome-c oxidase of the electrontransport chain, resulting in asphyxiation at the cellular level (1–3). Moreover, hearttoxicity of CO, which can occur at extremely low levels of hemoglobin binding, has beenattributed to cellular deleterious effects, including cytochrome interactions andgeneration of oxygen and nitrogen reactive species (3, 35, 36). Consistent withnumerous studies, our results suggest that CO promotes partial and reversibleinhibition of mitochondrial respiration, which lasted after 48 h ofreoxygenation in air.

Conclusions:...The present study shows that CO promotes major abnormalities incoronary vascular relaxation, myocardial contractility, and mitochondrial respiration. Ourresults further suggest that CO exposure may induce heart hypoxia through mechanismsincluding increased heart oxygen demand, reduced coronary blood flow reserve, andheart cell respiration inhibition.

Favory R et al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 320–325.


Iheagwara KN, Thom SR, et al. Biochim Biophys Acta. 2007 September ; 1772(9): 1112–1116.

Myocardial Cytochrome Oxidase Activity is Decreased Following Carbon Monoxide Exposure

• In this work we demonstrated that inhaled CO significantly decreased the activity of myocardial CcOX, the terminal enzyme in the respiratory chain. This impairment was associated with significantly decreased CcOX I protein and heme aa3 content. Because there was no change in the turnover number of CcOX, it is likely that CO-dependent reduction of CcOX activity occurred on the basis of decreased enzyme and heme content. These changes occurred at moderate COHb levels in the absence of tissue hypoxia. These results are important because they suggest a previously unexplored cellular effect of CO inhalation: CO-induced loss of CcOX activity due to decreased heme aa3 and CcOX enzyme content. Although the mechanisms of reduced heme and enzyme content are unknown it is reasonable to postulate that the resultant decrease in CcOX activity could reduce aerobic ATP synthesis and contribute to or cause cellular and organ dysfunction. With respect to the heart, the effect would be altered cardiac contractility and relaxation. While no functional data are presented, these findings suggest that the effects of CO on cardiac function may be multifactorial and not exclusively due to the formation of COHb or resultant myocardial hypoxia.

Cardiovascular manifestations of moderate to severe CO poisoning

... results demonstrate that myocardial injury from moderate to severe

CO poisoning is common, with 37% of patients (pts) having myocardial

injury assessed by ecg or biomarkers…

…Two clinical patterns of myocardial injury were apparent… One group

younger with few cardiac risk factors …these pts have global left

ventricular dysfunction by echocardiogram…consistent with stunned

myocardium as a result of CO poisoning…A second group…older with

a high frequency of cardiac risk factors…in these pts CO poisoning

appears to unmask underlyng CAD…

…A baseline EKG should performed and serial biomarkers should be

followed in all pts. Pts with abnormal cardiac biomarkers should have an

echocardiogram… Satran D. et al. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 1513-1516.

…24% of the patients (with CO poisoning) died in a relative young, health cohortat a median follow‐up of 7.6 years, which was a mortality rate 3 times higherthan expected……37% of patients with CO poisoning had myocardial injury and 38% died at amedian follow‐up (versus 15% without myocardial injury)…While the precisemechanism for the increase in mortality is not clear, cardiovascular death wasmuch more common ( 44% vs 18% ) among patients who initially sustainedmyocardial injury…..….patients with exposure to CO should be screened for myocardial injury , andfurther cardiovascular risk stratification should be considered in all patients withconfirmed myocardial injury…

Henry CR et al. JAMA 2006; 295:398-402

Myocardial Injury and Long-termMortality Following Moderate to

Severe Carbon MonoxidePoisoning

Mortality of patients with and without Myocardial Injury

Myocardial Fibrosis From Severe Carbon Monoxide Poisoning Detected by Cardiac Magnetic Resonance Imaging

Left ventricular outflow tract and short-axis MRI views with a double inversion-recovery turbo flash sequence after gadolinium. Arrows show hyperenhancement in the inferolateral midventricular wall.

Henry TD et al. Circulation 2008;118;792

Lancet Infect Dis 2007; 7: 549-58

Tossicità cardiacaMECCANISMI ARITMOGENI e LESIONALI

- Quinine(600mg/dose os)

- Chloroquine(5 mg/kg im, sc)

- Hydroxychloroquine(5-10 mg/kg os)

- Mefloquine(5 mg/kg os)

α1 antagonist hypotensionNa+ channel blockade QRS wideningK+ channel blockade QT prolongationK+ mitochondrial ATP-ase blockade QRS and QT prolongationL-type Ca++ channel blockade negative inotrope effects

High dose therapy / overdose


Choloroquine and Hydroxychloroquine

- 55 ys woman- 1 year therapy hydroxychloroquine (PLAQUENIL®)400 mg/die for SLE and prednisone

- CHF with 15% EF- exitus

Human Pathology (2007) 38, 1858-1863

Circulation August 22, 2006

- 67 ys woman- 20 years therapy chloroquine 250 mg/die for RA- dyspnea on exertion, fatigue, dizziness- Concentric left ventricular hypertrophy, mild left diastolic left ventricular impairment

extensive cytoplasmic vacuolization

‘pseudomyeloid bodies’mega mitochondria

light microscopy transmission electronmicroscopy


AMINE SIMPATICOMIMETICHE

Release e inibizione del reuptake NE e dopamina di NE e/o dopamina

Inibizione del reuptake di serotonina e NE

Nature Clinical Practice 2005; (2): 2

Release dopamina

1

2

3


FEN-PHEN E VALVULOPATIE CARDIACHE

1959 FENTERMINA (Adipex®, Fastin®) per trattamento a breve termine dell’obesità

1973 FENFLURAMINA (Pondimin®) e DEXFENFLURAMINA (Redux®) come anoressizzanti

1992 Weintraub et al: efficacia associazione FEN-PHEN

1997 Connolly et al: 24 casi di valvulopatia cardiaca (AR/MR) in associazione all’utilizzo di Fen-Phen (11±7 mesi di trp)

1997 Ritiro fenfluramina e dexfenfluramina dal mercato (prevalenza di patologia valvolare in assuntori di anoressizzanti 30-38% vs 1-4% della popolazione generale)


FEN-PHEN E VALVULOPATIE CARDIACHE

Placche proliferative di miofibroblasti

Meccanismo serotoninergico (lesioni indistinguibili da quelle riscontrate nella sindrome carcinoide)


SIBUTRAMINA E RISCHIO CARDIOVASCOLARE

2001 Autorizzazione al commercio come medicinale (cps da 10 e 15 mg) e preparazioni magistrali

2002 Sospensione autorizzazione in commercio a causa di possibile rischio CV Deitel M. Sibutramine warning: hypertension and cardiac arrhythmiasreported (editorial). Obes Surg 2002; 12:422

2002 Riammissione al commercio del solo medicinale con limitazioni alla prescrizione + richiesta studio multicentrico di valutazione efficacia e sicurezza in pz a rischio

2007 Studio SCOUT (rischio di IMA non fatale, stroke non fatale, necessità rianimazione dopo ACC e morte da causa CV aumentato del 16% in pz sovrappeso o obesi con patologie CV note o DM rispetto ai controlli) N Engl J Med 2010;363:905-17

2010 Ritiro sibutramina disposto dall’EMA


EPHEDRA SINICA (ma huang)

Ephedrina, pseudoephedrina, norpseudoephedrina, norephedrina, methylephedrina, methylpseudoephedrina

attività agonista α e β adrenergica

Da 2500 anni Trattamento di sintomi respiratori in TCM1974 - 1993 Utilizzo come anoressizzante negli USA

1995 - 1997 926 segnalazioni all’FDA (37 eventi cardiovascolari gravi: morte improvvisa, IMA, stroke)

2004 Utilizzo proibito da FDA


LE “SOLUZIONI” DELLA RETE

ACQUISTO SIBUTRAMINA IN RETE

Antidotes in Depth 2011 Clinical Toxicology, Substances of Abuse and Chemical Emergencies

LE “SOLUZIONI” DELLA RETE

JWH Main clinical manifestations (n =29)

*other symptoms (frequency < 6%): syncope, hypertonia, chest tightness, clonus, choreoatetosis, aphasia, diplopia, hypotension, hypertension, dyspnoea, vomiting


Conclusioni

• Cardiotossicità funzionale e/o lesionale patologia spesso multifattoriale e sostenuta da

meccanismi complessi• tossicologia ≠ farmacologia• apprropriatezza

diagnosi monitoraggio / disposizione trattamento: farmaci poco noti + dosi particolari

• funzione centrale dei servizi specialistici (CAV)• interazione fra specialisti


2006

Doxorubicin (DOX)

ACUTE CARDIOTOXICITY

SR Ca release channel andSR Ca-ATP-ase impairment

ONSET: 24 - 48 hrs


therapeutic uses 40-75 mg/m2/21-28 dayscumulative doses > 450-550 mg/m2

overdoses

Ballantyne, Marrs and Syversen - General and Applied Toxicology

2009

2006

Doxorubicin (DOX) therapeutic uses 40-75 mg/m2/21-28 dayscumulative doses > 450-550 mg/m2

overdoses

ACUTE CARDIOTOXICITY

SR Ca release channel andSR Ca-ATP-ase impairment

ONSET: 24 - 48 hrs

CHRONIC CARDIOTOXICITY

cumulative doses > 450-550 mg/m2


alcoholic metabolites(DOXOL)

O2-O2

H2O2

Fe2+

OH

direct free radical stress

DOX - Fe3+

complexes

antioxidant pathways(e.g. catalases)

cellular damage apoptosis

Iron homeostasis disregulation QRS voltage, QT interval

ST-T changespremature ventricular contractionsventricular tachycardia / bradycardiaAV / bundle-branch block

ONSET: 3 months-4ysBallantyne, Marrs and Syversen - General and Applied Toxicology

2009

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Tossicità cardiaca da farmaci e veleni - Tigullio Cardio · 2015-07-28 · MIOCARDIOCITA Ca++ Ca++ Ca++ ATP Omeostasi ionica Omeostasi metabolico-energetica - canali ionici Na+,