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Ruhr- Universität- Bochum Prof. Dr. med. G. V. Sabin
Dienstort: Elisabeth-Krankenhauses Essen Abt.: Klinik für Kardiologie und Angiologie
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Tiefe Beinvenenthrombose Unterschiedliche Therapiekonzepte
Vergleichsstudie
Inaugural-Dissertation zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer
Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum
Vorgelegt von Svetlana Liadski
aus Essen 2003
Seite 1
Dekan: Prof. Dr. med. Gert Muhr Referent: Prof. Dr. med. G. V. Sabin Korreferent: Priv. Dozent Achim Mumme Tag der mündlichen Prüfung: 01.07.03
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Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis _________________________________________________ 2
1. Einleitung____________________________________________________ 5
1.1 Epidemiologie der Phlebothrombose ______________________________ 5
1.2 Definition ___________________________________________________ 6
1.3 Lokalisation _________________________________________________ 6
1.4 Ätiologie ____________________________________________________ 7
1.4.1 Risikofaktoren _______________________________________________ 7
1.4.2 Grundlagen der Gerinnung ____________________________________ 10
1.4.3 Inhibierung der Gerinnung. Thrombophile Gerinnungsstörungen_______ 14
1.4.4 Pathophysiologie der Thrombose _______________________________ 19
1.5 Diagnose der Thromboembolie _________________________________ 20
1.5.1 Extremitätenthromboembolie __________________________________ 20
1.5.2 Lungenembolie (LE) _________________________________________ 22
1.6. Die Thrombosebehandlung ____________________________________ 22
1.6.1 Behandlungsziele ___________________________________________ 22
1.6.2 Die Initialphase der Behandlung ________________________________ 23
1.6.3 Phase der Sekundärprophylaxe ________________________________ 23
1.6.4 Heparine __________________________________________________ 24
1.6.5 Kompressionstherapie________________________________________ 31
1.6.6 Orale Antikoagulation (OAK) ___________________________________ 32
1.6.7 Stationäre oder ambulante Behandlung __________________________ 34
1.7 Basistherapie der tiefen Beinvenenthrombose - ambulant ____________ 39
1.8 Fragestellung _______________________________________________ 40
2. Zielsetzung der durchgeführten Studie __________________________ 41
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2.1 0-Hypothese________________________________________________ 41
2.2 Endpunkte _________________________________________________ 41
3. Patienten und Methodik _______________________________________ 43
3.1 Patientenkollektiv ___________________________________________ 43
3.2 Vergleichskollektiv ___________________________________________ 44
3.3 Statistische Analyse__________________________________________ 45
3.4 Diagnosekriterien ____________________________________________ 45
3.5 Therapie___________________________________________________ 46
3.6 Umsetzung in den praxisinternen Ablauf __________________________ 47
4. Ergebnisse__________________________________________________ 49
4.1 Geschlechts- und Altersverteilung _______________________________ 49
4.2 Seitenverteilung _____________________________________________ 51
4.3 Ausdehnung der tiefen Venenthrombose__________________________ 52
4.4 Thromboseanamnese ________________________________________ 53
4.5 Antikoagulation______________________________________________ 54
4.6 Gründe für stationäre Einweisungen _____________________________ 55
4.7 Therapieergebnisse __________________________________________ 56
4.8 Follow-up Phase ____________________________________________ 59
4.8.1 Postthrombotisches Syndrom __________________________________ 59
4.8.2 Ergebnisse der Patientenbefragung nach einem Jahr _______________ 60
5. Diskussion__________________________________________________ 64
5.1 Einleitung _________________________________________________ 64
5.2 Therapie mit unfraktioniertem Heparin (UFH) ______________________ 65
Seite 4
5.3 Probleme einer UFH-Therapie__________________________________ 65
5.4 Studienlage zur ambulanten Behandlung der tiefen Beinvenenthrombose 66
5.4.1 Die Mobilisationsstudie _______________________________________ 67
5.4.2 Fraxodi-Studie ______________________________________________ 75
5.5 Schlussfolgerung ____________________________________________ 77
6. Zusammenfassung ___________________________________________ 79
7. Literaturverzeichnis __________________________________________ 81
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1. Einleitung
1.1 Epidemiologie der Phlebothrombose
Die tiefe Venenthrombose (TVT) ist nach dem Myokardinfarkt und Schlaganfall
die dritthäufigste akut auftretende kardiovaskuläre Erkrankung.
Aufgrund der sehr variablen klinischen Symptomatik, vom Vollbild bis hin zur
völligen asymptomatischen thrombotischen Verlegung auch großer Venen,
schwanken die prozentuale Angaben über die Inzidenz der Erkrankung.
Nach aktuellen epidemiologischen Erhebungen liegt die Inzidenz einer tiefen
venösen Thrombose zwischen ein und drei Promille pro Jahr, wobei die
Tendenz mit zunehmendem Lebensalter ansteigt.[1, 2]
Die Häufigkeit einer nicht tödlichen, symptomatischen Pulmonalembolie, der
wichtigsten Frühkomplikation der TVT, liegt bei ca. o,2 Promille, die einer
tödlichen Lungenembolie bei ca. 0,5 Promille.[3]
In den USA wurde geschätzt, dass zwischen 100 000 bis 200 000 Todesfälle
pro Jahr durch ein embolisches Geschehen der Lunge hervorgerufen werden.
Immerhin 40 000 Patienten versterben jährlich in Deutschland daran. In etwa
ein Drittel bis ein Viertel aller Krankheitsbilder mit Rechtsherzbelastung
werden durch rezidivierende Lungenembolien verursacht.[4, 5]
Ferner sind das postthrombotische Syndrom (PTS) bzw. die chronisch-venöse
Insuffizienz (CVI) auch in sozialmedizinischer Hinsicht bedeutsame
Spätkomplikationen, die sich in 30 bis 50% der Fälle nach einer Thrombose
der peripheren Venen entwickeln, wobei die Latenz einige Jahre betragen
kann.
Diese aktuellen Zahlen verdeutlichen die sehr hohe klinische und auch
sozialökonomische Relevanz der tiefen Beinvenenthrombose. Demzufolge
sind unverändert die adäquate Prophylaxe entsprechend dem individuellen
Risikoprofil des einzelnen Patienten, die frühzeitige Diagnostik und die
rationelle Therapie der tiefen Beinvenenthrombose interdisziplinäre Aufgaben
und sind von herausragender Bedeutung.
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1.2 Definition
Bei der akuten tiefen Bein-Becken-Venenthrombose handelt es sich um eine
partielle oder vollständige Verlegung der tiefen Leit- und Muskelvenen durch
Blutgerinnsel.[6] Solche Gerinnsel neigen zum Wachstum und embolisieren in
die Lungen. Im weiteren Verlauf kommt es teilweise zu einer bindegewebigen
Organisation, überwiegend aber zu einer Rekanalisation mit Zerstörung der
Klappen. Diese Veränderungen führen zur Entwicklung einer chronischen
Veneninsuffizienz.
1.3 Lokalisation
98% aller venösen Thrombosen betreffen die unteren Extremitäten und nur ca.
2% die oberen, wobei die häufigste Lokalisation im Bereich der
Unterschenkelvenen liegt.[6]
Die überwiegende Mehrheit der Thrombosen nehmen ihren Ausgang in den
Muskelvenen der Wade mit passageren Schmerzen, aszendieren im weiteren
Verlauf und führen mit Befall der strategischen Engpässe im Bereich der Vena
poplitea oder proximaler Abschnitte zur plötzlichen Schwellung. Bedingt durch
anatomische Besonderheiten (Überkreuzung durch die rechte Arteria iliaca
communis und fibröser Venensporn nach May) nehmen deszendierende
Thromben ihren Ausgang doppelt so häufig von der linken, im Vergleich zur
rechten Beckenvene.
Bezüglich der Primärlokalisation werden folgende Häufigkeiten angegeben.[7]
• Vena femoralis 50%
• Vena poplitea 20%
• Wadenvenen 20%
• Vena iliaca communis 10%
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1.4 Ätiologie
Die entscheidenden ätiologischen Faktoren wurden von Rudolf Virchow als
Trias herausgestellt :
• Stase
• Erhöhte Gerinnungsbereitschaft (Hyperkoagulabilität)
• Endothelläsion
Unter Stase versteht man dabei die Verlangsamung des venösen Rückstroms.
Zahlreiche Faktoren reduzieren die venöse Rückflussgeschwindigkeit und
fördern die Thrombusentstehung, z.B.
• Bettlägerigkeit
• Dehydratation
• Ruhigstellung einer Extremität
• Kompression einer Vene durch einen raumfordernden Prozess
• Chronische Herzinsuffizienz
• Langer Flug oder Autoreisen
• Zustand nach TVT
Verschiedene Mechanismen können zur Venenwandschädigung führen, z.B.
• Traumen
• Ungewohnte körperliche Belastung
• Radiatio
• Entzündliche Prozesse
• Chirurgische Eingriffe
• Antikörperbildung
1.4.1 Risikofaktoren
Bei den Risikofaktoren können prädisponierende und auslösende
(expositionelle) Faktoren unterschieden werden. Grundsätzlich differenziert
man zwischen Niedrig-, Mittel- und Hochrisikopatienten.[5, 8, 9,10, 11, 12]
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Die entsprechende Einstufung hängt von der Summe der expositionellen und
prädisponierenden Risikofaktoren ab.[12,13]
Tabelle 1 – Thromboseprädisposition (nach K.Lechner) [14]
Risikofaktor Risikoerhöhung
Alter Bis 10 fach
Frühere Thrombose 3-5 fach
Herzinsuffizienz 1,5 fach
Übergewicht 1,3 fach
Malignom,
Ovulationshemmer,
Menopause-Hormone
1,4 fach
Gravidität 2-6 fach
Thrombophile Hämostasestörungen,
positive Familienanamnese
Siehe unten
Thromboseauslöser
• Operationen
• Traumen
• Geburt
• Überanstrengung (Thrombose par l‘effort)
• Immobilisierung
• Langes Sitzen (Reisethrombose)
Speziell das perioperative Thromboembolierisiko wird durch weitere
Einflussgrößen bestimmt.[15]
• Art und Ausmaß des operativen Eingriffs
• Art der Anästhesie
• Operationsdauer
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• Prä- und postoperative Immobilität
• Hydratationsgrad
• Grunderkrankungen
Tabelle 2 – Thromboembolierisikokategorien [5]
Risikokategorie Chirurgie, Gynäkologie, Geburtshilfe,
Orthopädie
Internistische
Patienten
Hohes Risiko Größere Operationen
Alter > 60
Malignom, frühere Thromboembolie
Fraktur, größere orthopädische
Operationen an Becken, Beinen,
Hüfte
Thrombophilie
Schlaganfall
Kardiale
Dekompensation,
Schock
Frühere
Thromboembolie,
Thrombophilie
Mittleres Risiko Große Eingriffe
Alter 40-60 ohne weitere
Risikofaktoren
Kleinere Eingriffe
Alter > 60
Alter 40-60, frühere Thromboembolie
oder Östrogentherapie,
Immobilisation
Kardiale
Insuffizienz
Niedriges Risiko Große Eingriffe
Alter < 40, ohne weitere
Risikofaktoren
Kleine Chirurgie
Alter 40-60, ohne Risikofaktoren,
kleinere Traumen
Leichtere
Internistische
Erkrankungen
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Tabelle 3 – Durchschnittliches Risiko für thromboembolische Kompli-kationen ohne Prophylaxe für verschiedene Patientengruppen [15]
1 Gynäkologie 14-22%
2 Traumatologie 45-51%
3 Orthopädie (Hüfte) 45-51%
4 Orthopädie (Knie) 25-84%
5 Neurochirurgie 22-35%
6 Neurologie (Apoplex) Bis 75%
7 Innere Medizin Bis 50%
Tabelle 4 - Prävalenz der Risikofaktoren für Venenthrombosen [16]
Risikofaktor Normalbevölkerung Patienten mit
Venenthrombosen
Protein-C-Mangel 0,2 - 0,4% 3%
Protein-S-Mangel Nicht bekannt 1 - 2%
Antithrombin-Mangel 0 - 0,2% 1%
Faktor-V-Leiden 5% 20%
Prothrombin-Mutation 2% 6%
Hohe Konzentration von
Faktor VIII (>1500I.U./l)
11% 25%
Hyperhomocysteinämie 5% 10%
1.4.2 Grundlagen der Gerinnung
Für unseren Organismus ist der Vorgang der Blutstillung, die Hämostase, von
lebenswichtiger Bedeutung. Drei Reaktionspartner sind daran beteiligt:
Blutgefäße, Thrombozyten und das plasmatische Gerinnungssystem. Die
plasmatische Blutgerinnung ist ein komplexes Geschehen, an dem eine
Vielzahl von Faktoren beteiligt sind. Die Aktivierung des Systems kann durch
Blutfaktoren (Intrinsic-System) und durch Gewebsfaktoren (Extrinsic-System)
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erfolgen. Das bei der plasmatischen Gerinnung entstehende Fibringerinnsel ist
das Endprodukt einer Vielzahl von komplexen Reaktionen von
Plasmaproteinen, die als Gerinnungsfaktoren bezeichnet werden. Die meisten
von ihnen liegen zunächst als inaktivierte Vorstufen im Blut vor, die während
der Gerinnung im Intrinsic- oder Extrinsic-System aktiviert werden.
Die Hämostase läuft in mehreren Phasen ab:
Abb.1 Die vier Phasen der Hämostase [17]
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Erste Phase-Gefäßkontraktion nach Verletzung
Durch Gefäßverengung, Absinken des Blutdrucks und Umleitung des
Blutstroms wird das Gewebe minder durchblutet. Dies bedeutet, dass zum
einen ein höherer Blutverlust vermieden und zum anderen die plasmatische
und zelluläre Blutgerinnung begünstigt wird.
Zweite Phase- Anheftung der Thrombozyten
Die Thrombozyten adhärieren an das verletzte Gefäßgewebe und
verschließen es provisorisch. Die Dauer dieser sogenannten Blutungszeit
beträgt zwei bis vier Minuten. Ist sie verlängert, deutet dies auf einen Mangel
oder auf eine gestörte Funktion der Thrombozyten hin. Für die Adhäsion ist
der von-Willebrand-Faktor notwendig, ein Bestandteil des Faktor-VIII-
Molekülkomplexes. Er dient als molekulare Brücke zwischen den
Thrombozyten und dem Subendothel.
Die Vorgänge der 1. und 2. Phase nennt man "primäre Haemostase".
Der provisorische Thrombozyten-Pfropf könnte bei steigendem Blutdruck
wieder herausgedrückt werden. Aus diesem Grund beginnt gleichzeitig die
Phase 3, die "sekundäre Hämostase".
Dritte Phase-Fibrinbildung
Durch Kontaktaktivierung und Freisetzung von Gewebsthromboplastin aus
verletztem Gewebe wird das plasmatische Gerinnungssystem aktiviert.
Die intrinsische Aktivierung ist gekennzeichnet durch die Aktivierung von
Faktor XI, der dann als Xia bezeichnet wird und den zentralen Reaktionsschritt
zu aktiviertem Faktor IX katalysiert.
Die Aktivierung von Faktor IX im „extrinsic pathway“ wird durch das
Gewebsthromboplastin vermittelt, das heute als Tissue-Faktor bezeichnet
wird. Der extrazelluläre Teil dieses transmembranen Proteins bildet als Faktor
VII - Rezeptor mit dem Faktor VII, Phospholipiden und Kalzium einen
Komplex, der neben Faktor IX auch direkt den Faktor X aktiviert. Der so
entstandene Faktor Xa bildet mit Faktor Va als Kofaktor und Prothrombin den
membranständigen Prothrombinasekomplex, der ebenfalls zusammen mit
Kalzium-Ionen und Phospholipiden das Thrombin entstehen lässt.
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Thrombin ist ein außerordentlich vielseitiges Protein, das sowohl
enzymatische (z.B. Fibrinogenspaltung) als auch hormonähnliche
Eigenschaften aufweist. Am Ende einer komplexen Reaktionsfolge steht die
Spaltung des Fibrinogens zu Fibrin, das den Thrombozyten-Pfropf netzartig
umgibt und ihn so verfestigt. Die enzymatische Spaltung des Fibrinogens
durch Thrombin stellt die zentrale Reaktion der „Gerinnungskaskade“ dar.
[17,18,19]
Abb.2 Gerinnungskaskade
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Vierte Phase-Retraktion des Blutkuchens
Diese Nachphase der Gerinnung ist durch eine Schrumpfung der
Makromolekülketten des Fibrins gekennzeichnet, wobei es zum Auspressen
von Serum kommt. Während dieser Nachphase setzt eine Gegenreaktion ein,
die diese Fibringerinnsel wieder auflösen kann: die Fibrinolyse. Das
Fibrinolysesystem dient der Gegensteuerung einer bereits stattgefundenen
Gerinnung. Zwischen beiden Prozessen - Blutgerinnung und Fibrinolyse -
besteht ein Gleichgewicht, das "Haemostatische Gleichgewicht".
Wird das System in die eine oder andere Richtung verschoben, resultiert
daraus die Gefahr einer Thrombose bzw. Blutung.[20,21]
Abb.3 Gegenregulation der Gerinnung
1.4.3 Inhibierung der Gerinnung. Thrombophile Gerinnungsstörungen
Aus dem Prinzip des "haemostatischen Gleichgewichts" folgt, dass es auch
Inhibitoren für das Gerinnungssystem geben muss. Die wichtigsten
physiologischen Hemmfaktoren sind Antithrombin, Protein C/Protein S, C1-
Esterase-Inhibitor, Heparin-Cofaktor II, Fibrinogen- und Fibrin-Spaltprodukte,
L1-Makroglobulin und L1-Proteinase-Inhibitor.[21]
Antithrombin
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Physiologisch ist Antithrombin der Hauptinhibitor von Thrombin und von
aktiviertem Faktor Xa. Die Hemmwirkung beruht auf der Komplexbildung
zwischen Enzym und Inhibitor. Diese Komplexbildung verläuft in vitro sehr
langsam, erst bei Zugabe von Heparin beschleunigt sich die Reaktion
erheblich. Heparin hat spezifische Sequenzen in seiner Polysaccharidkette, an
die sich das Antithrombinmolekül mit speziellen Heparin-Bindungsstellen
anlagert. Dadurch verändert sich die Konfirmation, so dass Thrombin leichter
gebunden werden kann. Es bildet sich ein kovalenter Komplex zwischen
Antithrombin und Thrombin, der sich vom Heparin löst, so dass Heparin die
Bildung eines weiteren Antithrombin-Thrombin-Komplexes katalysieren
kann.[22,23]
Die Prävalenz des Antithrombin II-Mangels in der Normalbevölkerung wird mit
0,02 bis zu 0,3% angegeben.[24,25,26]
Bei den Patienten mit einer Thrombose wurde Antithrombin III-Mangel bei 1-
3% Patienten gefunden.[10,26]
Laborchemisch lassen sich verschiedene Typen trennen, wobei das
Thromboserisiko insbesondere beim Typ I (Prävalenz etwa 1:10 000) erhöht
ist, während der häufigere ATIII-Mangel-Typ IIc (1:300) nur ein gering
erhöhtes Risiko bedeutet.[27]
Protein C/ Protein S-System
Die inhibitorische Wirkung dieses Systems beruht auf dem Zusammenwirken
von zwei Faktoren: aktiviertes Protein C (APC) und Protein S.
Protein C hat antikoagulatorische, gerinnungshemmende Eigenschaften.
Diese stehen zum einen mit der Aktivierung der Fibrolyse und zum anderen
mit der Inhibierung der Faktoren Va und VIIIa unter Beteiligung von
Phospholipiden und Ca 2+-Ionen im Zusammenhang. [8,9]
Eine Beschleunigung der Inaktivierung der Faktoren wird durch den Cofaktor,
Protein S, erreicht.
Bei der APC-Resistenz handelt es sich um eine Punktmutation des Faktor V-
Gens (Faktor V-Leiden Mutation), die dazu führt, dass dieser Gerinnungsfaktor
nicht normal durch das aktivierte Protein C gespalten und inaktiviert werden
kann.[9,10]
Seite 16
Bei dieser Störung handelt es sich um die häufigste angeborene
Thrombophilie, von der 4-8% der Bevölkerung und 20-40% der Patienten mit
einem thromboembolischen Ereignis betroffen sind.[28, 29]
APC-Resistenz macht in Europa die Hälfte der heute nachweisbaren
Thrombophilien aus.[8]
Protein C-Mangel
Die Angaben über Prävalenz des Protein C-Mangels in der Bevölkerung
schwanken zwischen 0,01% und 0,5%.[11]
Bei Patienten mit einer Thrombose findet man 10-25 mal so häufig einen
Protein C-Mangel, wobei der Anteil zwischen 1,5% und 7% variiert.[26]
Beim Vorliegen eines isolierten Protein C- Mangels ist das relative
Thromboserisiko auf das 9-fache erhöht, und unter der Einnahme von oralen
Kontrazeptiva erhöht sich das relative Risiko noch einmal um etwa den Faktor
zwei.[25]
Protein S-Mangel
Man schätzt, dass die Verbreitung des hereditären Protein S-Mangels der des
Protein C-Mangels entspricht. Bei Patienten mit einer Thrombose schwanken
die Angaben über einen bestehenden Protein S-Mangel zwischen 1,5% und
8%.[26]
Der angeborene Protein S-Defekt wird autosomal-dominant vererbt, ähnlich
wie der Protein C-Mangel.
Erworbene Protein S-Mängel sind in der Tabelle 5 aufgelistet.[11,14]
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Tabelle 5 – Erworbene Protein S -Mängel
Protein S-Mangel mit erhöhter
Konzentration von C4BP
(akute-Phase-Reaktion,
Hormone)
Schwangerschaft
orale Kontrazeptiva
Diabetes mellitus
akute Entzündung
systemischer Lupus
erythematodes
Raucher
Abstoßungskrise nach
Nierentransplantation
Nephrose
Neugeborene
Lebererkrankung
Vitamin-K-Mangel
Therapie mit oralen
Antikoagulanzien
Chemotherapie
Protein S-Mangel mit einer
erhöhten Bindung von Protein
S an Zellen
Polycythaemia vera
Sichelzellanaemie
Thrombozythaemia
Sticky Platelet Syndrom
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Antiphospholipid-Antikörper
Das Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, das durch das Auftreten von
Antikardiolipin-Antikörper und/oder Lupus-Antikoagulans gekennzeichnet ist,
bedeutet ebenso ein erhöhtes Risiko für venöse und arterielle
Thrombosen.[30]
Antiphospholipid-Antikörper können spontan oder bei
Autoimmunerkrankungen (z. B. Lupus erythematodes), bei Infektionen oder
infolge einer medikamentösen Behandlung auftreten. Antiphospholipid-
Antikörper wurden bei 2-9% der Bevölkerung nachgewiesen.[30,31]
Die Prävalenz von venösen Thromboembolien beträgt bei den Trägern der
genannten Störungen über 50%.
Andere thrombophile Erkrankungen
Als weitere wichtige thrombophile Erkrankungen sind zu nennen:
Prothrombin-Polymorphismus (bis zu 2% in der Bevölkerung, bis zu 18% bei
Thrombose-Patienten).[32]
Plasminogen-Mangel
Faktor XII-Mangel
Dysfibrinogenaemie
Heparin-Cofaktor II
Hyperhomocysteinaemie
Oft kommen verschiedene Defekte kombiniert vor, insbesondere
Kombinationen mit der APC-Resistenz.[8,10,33]
Der Schweregrad (homo/heterocygot), die Art des Defektes sowie
Multigendefekte determinieren den klinischen Ausprägungsgrad der
Gerinnungsstörung. [9,10,11,26]
Seite 19
Die Einnahme von oralen Kontrazeptiva kann in Abhängigkeit ihrer
Zusammensetzung, besonders beim Vorliegen einer genetischen
Prädisposition, das Thromboserisiko beträchtlich erhöhen.[33]
Thrombose
58%13%
21%
8%Unbekannt
unbekannthereditär APC-Resistenz
AT-III-, PC-, PS-Mangel, LA
Hereditäre Thrombosen
33%
50%
17% Unbekannt
APC-Resistenz
AT-III-, PC-, PS-Mangel
Abb. 4 Prozentuale Verteilung verschiedener thrombophiler Zustände bei
aufgetretenen Thrombosen.[7,8,9,11, 25,26, 32, 33,34]
1.4.4 Pathophysiologie der Thrombose
Der Thrombus nimmt oft von den Taschenklappen seinen Ausgang, wobei
häufig Venenabschnitte im Nebenschluss (z. B. Wadenmuskelsinusse)
Startpunkte darstellen. Ein rezidivierendes Abreißen von Thrombusanteilen,
Seite 20
welche, meist ohne klinische Symptomatik, in die Lunge embolisieren, gehört
zum natürlichen Ablauf der Thrombose. Im weiteren Verlauf tritt eine
bindegewebige Organisation des Thrombus ein, wobei im Rahmen der sehr
früh einsetzenden Rekanalisation eine Zerstörung der Klappen eintritt. Die
haemodynamischen Spätfolgen sind dementsprechend vorwiegend von
pathologischen Refluxen infolge Klappenzerstörung geprägt und erst in
zweiter Linie durch Strombahnhindernisse aufgrund von inkomplett wieder
eröffneten Venenlumina.[35]
1.5 Diagnose der Thromboembolie
1.5.1 Extremitätenthromboembolie
Zur Diagnostik stehen folgende Methoden zur Verfügung [6,35,36]:
1) Klinik (Symptome und Befunde)
• Symptomatik Schmerzen, Umfangdifferenz der Beine,
„Strömungszyanose“, Ausbildung von Kollateralvenen, s.g.
„Partsche Warnvenen“, Tachykardie, Fieber, Unruhe, im seltenen
Fall das Bild einer Phlegmasia coerulea dolens.
• Untersuchungsbefund z.B. Meyer-Druckpunkte, Homans-, Payr-
Lowenberg-Zeichen.
2) Doppler-Sonographie
3) Venenverschlussplethysmographie
4) B-Bild oder Real-time-Sonographie
5) Farb-duplex-Sonographie
6) Phlebographie
7) Kernspintomographie / Magnetresonans-Angiographie
8) Labordiagnostik (D-Dimer-Test)
9) Spiral-CT
10) Nukleardiagnostik
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Seit Einführung der farbcodierten Duplex-Ultraschallgeräte ist die Bedeutung
der verschiedenen nicht invasiven Suchtmethoden (Doppler-Sonographie,
Plethysmographie) stark zurückgegangen.
Als ein zuverlässiger Test hat sich der einfach zuhandhabende „Bed-side“-
Agglutinationstest SimpliRed , mit der Bestimmung von D-Dimeren, vor allem
aufgrund seines hohen negativen Vorhersagewerts, erwiesen.[37, 38]
Die Bestimmung der D-Dimere erfolgte mit Hilfe eines Schnelltests der Firma
Haemochrom-diagnostik.
Aus fibrinhaltigen Thromben wird durch Einwirkung von Plasmin unter
anderem ein dimeres Fibrinspaltprodukt freigesetzt. Das D-Dimer lässt sich
physiologisch im Plasma in geringer Konzentration nachweisen. Erhöhte
Konzentration bei Plasma-D-Dimere werden bei verstärkter
kompensatorischer Aktivität des Fibrinolyse-Systems, beim Vorliegen einer
Aktivierung des Gerinnungs-Systems (z. B. tiefe Venenthrombose,
Lungenembolie), gefunden. Das Prinzip der D-Dimer-Bestimmung basiert auf
einem spezifischen monoklonalen Antikörper gegen D-Dimer-haltige Fibrin-
Spaltprodukte.
Bekannt ist eine Störung des Tests durch Rheumafaktoren. Nach Ausschluss
einer Infektion, einer akuten Herzerkrankung oder eines Malignoms kann die
erhöhte Konzentration (>500 ng/ml) als Hinweis auf ein thromboembolisches
Geschehen gewertet werden.
Der Simpli Red Test wird als einfacher Bedside-Test mit Blutentnahme aus der
Fingerbeere durchgeführt und ist nach etwa zwei Minuten ablesbar. Der Test
agglutiniert ab D-Dimer-Konzentrationen von 200 ng/ml.
Bei einer Bestimmung mittels ELISA beträgt der negative prädiktive Wert für
Plasma-D-Dimerkonzentrationen <500 ng/ml 95%.[37,39]
Für den eindeutigen Ausschluss bzw. Nachweis einer tiefen
Beinvenenthrombose gilt nach wie vor die aszendierende
Röntgenphlebographie (erstmals 1972 von Rabinov und Paulin beschrieben
und 1977 von Hach modifiziert) als Standartverfahren.[4,6]
Seite 22
Die Stärken der Phlebographie liegen in der Darstellbarkeit von Thrombosen
der Unterschenkelleitvenen bis zur Vena femoralis und der übersichtlichen
Dokumentation. Die Sensitivität der Extremitäten-Phlebographie wird mit ca.
93-95% im Vergleich zu Obduktion angegeben.[4]
1.5.2 Lungenembolie (LE)
Die Sensitivität klinischer Parameter liegt wie bei tiefer Beinvenenthrombose
nur bei etwa 50% (Dyspnoe, Tachykardie, Husten, atemabhängige
Thoraxschmerzen, Hämoptyse, Kollaps, Synkopen, Fieber, Arrhythmien).
EKG-Veränderungen sowie mögliche Veränderungen in der
Röntgenaufnahme des Thorax sind sehr unspezifisch. Nur die invasiven
Verfahren bitten hinreichende diagnostische Sicherheit.[4]
Dazu gehören
• Ventilations-Perfusions-Szintigraphie
• Pulmonalis-Angiographie in konventioneller oder digitaler Technik
• Kernspin Angiographie
• Spiral-CT
1.6 Die Thrombosebehandlung
1.6.1 Behandlungsziele
Die tiefe Beinvenenthrombose tritt in der Allgemeinbevölkerung mit einer
Inzidenz 0,1 bis 0,3% auf. Unbehandelt oder ohne adäquate Behandlung
kommt es als Folge der venösen Hypertension zum postthrombotischen
Syndrom mit Schmerzen, Schwellungen und Hautveränderungen bis zum
Ulcus cruris. Letzt endlich kann sich daraus eine Frühinvalidität des Patienten
ergeben.
Selbst bei distalen TVT kommt es unbehandelt zu einer Thrombusextension,
die nach entsprechender Ablösung und Verschleppung zu einer
Seite 23
Lungenenembolie führen kann. Mit einer adäquaten therapeutischen
Intervention sollen deshalb vier Ziele erreicht werden:
- Verhinderung einer Lungenembolie
- Unterbinden des Thrombuswachstums
- Vermeiden eines postthrombotischen Syndroms - Beseitigung der akuten Symptomatik der bestehenden TVT [40,41]
1.6.2 Die Initialphase der Behandlung
In der Behandlung der TVT können zwei Phasen voneinander abgegrenzt
werden.[42] Die Initialphase entspricht pathophysiologisch der Unterbrechung
des thrombotischen Prozesses, die den körpereigenen Mechanismen der
endogenen Fibrinolyse und der geordneten Organisation des Thrombus mit
anschließender Rekanalisierung Gelegenheit gibt, wirksam zu werden. Mit der
vollständigen Unterbrechung des thrombotischen Prozesses sinkt das Risiko
einer klinisch fassbaren Lungenembolie auf ein Minimum herab. Daneben
richtet sich die Behandlung in der Initialphase auf die Linderung der akuten,
mit der TVT verbundenen Beschwerden. Sie werden durch die venöse
Hypertension als Folge der Rückflussbehinderung hervorgerufen.
1.6.3 Phase der Sekundärprophylaxe
An die Initialphase von ca. 7-10 Tagen schließt sich die Phase der
Sekundärprophylaxe an.[42] Sie beinhaltet den Schutz vor einem Rezidiv.
Dies erfordert einen konstanten Eingriff in das Gerinnungssystem, da die
körpereigenen Reparaturmechanismen eine thrombophile Situation schaffen.
Diese mit der Indexthrombose verbundene erworbene Thrombophilie
schwächt sich mit zunehmendem Abstand vom Akutereignis ab, wobei die
Größe der ursprünglichen Thrombusmasse eine wichtige Determinante
darstellt.
Die Phase der Sekundärprophylaxe beinhaltet zugleich die Kompensation der
gestörten venösen Hämodynamik durch graduierte Kompression.
Seite 24
Diese muss auch über die Zeitdauer der Antikoagulation fortgesetzt werden,
solange eine klinisch fassbare venöse Hypertension fortbesteht.
Die Antikoagulation in der Initialphase der Behandlung erfolgt mit Heparin. Bis
vor wenigen Jahren war die Therapie mit unfraktioniertem Heparin (UFH)
Mittel der Wahl für diese Indikation.
1.6.4 Heparine
a. Standardheparin
McLean isolierte 1916 bei der Reinigung des gerinnungsaktiven Cephalins auf
der Suche nach einer procoagulatorischen Substanz eine chemische
Verbindung, welche die Blutgerinnung hemmt. Sie wurde „Heparin“ genannt,
da sie erstmalig in der Leber nachgewiesen wurde.[43]
Heparin ist keine einheitliche chemische Substanz, sondern ein Gemisch
verschiedener Verbindungen mit unterschiedlicher Kettenlänge und
unterschiedlichem Molekulargewicht. Das durchschnittliche Molekulargewicht
liegt zwischen 10 und 40 kD. Die kleinsten Untereinheiten Glukosamin,
Glycoronsäure und Iduronsäure sind mit Schwefelsäure verestert.
Die allgemein anerkannte Hypothese zum Wirkungsmechanismus besagt,
dass Heparin die inhibierende Wirkung von Antithrombin III, auch Heparin-
Cofaktor genannt, auf die verschiedenen Serin-Proteasen des
Gerinnungssystems beschleunigt . Neben Thrombin und Faktor Xa werden
auch Faktor VIIa, Faktor IXa, Faktor XIa, Faktor XIIa, Plasmin, Kallikrein und
Trypsin in Gegenwart von Antithrombin III inhibiert.[22]
Andere Autoren bevorzugen jedoch die Hypothese einer primären Interaktion
von Heparin mit den Serin-Proteasen; Antithrombin III inhibiert anschließend
diesen Komplex.[23] Als wirksame Einheit im Heparinmolekyl wurde ein
Pentasaccharid mit definierter 3-Dimensionaler-Struktur identifiziert und
synthetisiert. [44,45]
Ein von Jorpes hergestelltes Heparin erwies sich beim Menschen als
gerinnungshemmend wirksam und als verträglich.[46]
Seite 25
Der maximale gerinnungshemmende Effekt nach intravenöser Gabe von
Heparin wird innerhalb von 5 bis 15 Minuten beim Menschen erreicht. [47]
Dieser Effekt lässt sich mit der Vollblutgerinnungs-Zeit, der aktivierten
partiellen Thromboplastin-Zeit, der Thrombin-Zeit und der Inhibierung von
Faktor Xa nachweisen.
Bei Patienten mit einer nachgewiesenen venösen Thromboembolie kann die
Behandlung entweder als kontinuierliche intravenöse Infusions- oder
intermittierende subkutane Injektions-Therapie initiiert werden.
Bevorzugt wird eine i.v.-Dauerinfusion, welche gegenüber intermittierenden
Injektionen eine niedrigere Blutungskomplikationsrate aufweist.[35]
Üblicherweise wird mit einem Bolus von 5 000 Einheiten begonnen, der von
einer Dauerinfusion zwischen 30 000 und 35 000 Einheiten / 24 Stunden
gefolgt wird, wobei eine Verlängerung der aPTT-Werte auf das 2-3fache
anzustreben ist.[48,49]
Mit Hilfe einer Bolusgabe soll eine rasche suffiziente Koagulation eingeleitet
werden, um die Aszension des Thrombus und die Gefahr einer
Lungenembolie zu minimieren. Anschließend wird eine intravenöse
Dauerinfusion eingeleitet, deren Richtwerte (d. h. Konzentration und
Infusionsgeschwindigkeit) von den jeweils nach 6 Stunden gemessenen aPTT-
Werten abhängig gemacht werden.[50,51]
Subkutan verabreichtes Heparin ist wegen der Einfachheit der Verabreichung
sowie vor allem der Möglichkeit einer Sofortmobilisierung des Patienten
vorteilhaft [52], benötigt aber besonders sorgfältige aPTT-Kontrollen.
Bezüglich der Effektivität der subkutanen Anwendung besteht kein
Unterschied gegenüber der i.v.-Infusionstherapie.[53]
Unfraktioniertes Heparin hat einige Einschränkungen bezüglich seiner
pharmakokinetischen, gerinnungshemmenden und biophysikalischen
Eigenschaften.[49]
Heparin bindet sich mit Plasmaproteinen, wodurch seine Bindung mit
Antithrombin konkurrenziert wird. Das erklärt die ausgeprägte Variabilität
bezüglich des Ansprechens auf eine bestimmte Dosis sowie das Phänomen
der Heparinresistenz. Durch seine Plättchenbildung und die damit verbundene
Seite 26
Funktionseinschränkung der Thrombozyten erklärt sich ein erhöhtes
Blutungsrisiko unter Heparin.
Durch die Fraktionierung in kleinere Moleküle konnten die Einschränkungen
des unfraktionierten Heparins weitgehend überwunden werden.
Die Komponenten mit einem Molekulargewicht zwischen 4 500 und 5 000
Dalton haben pharmakologische und pharmakokinetische Vorteile, die sich
klinisch in einer besseren Wirksamkeit und Sicherheit äußern.
b. Niedermolekulares Heparin
In der Therapie der TVT wurden die früher verwendeten unfraktionierten
Heparine weitgehend durch die niedermolekularen Heparine (NMH) ersetzt.
Das wurde dank überzeugender Studienergebnisse [54,55,56] und der
Zulassung einzelner Präparate zur Therapie, sowie der einfachen
Handhabung möglich.
Die wichtigsten Unterschiede zwischen niedermolekularem und
unfraktioniertem Heparin sind in der Tabelle 6 aufgeführt.[57, 58, 59]
Tabelle 6: Eigenschaften von unfraktioniertem und niedermolekularem Heparin
Eigenschaften UFH NMH
Molekulargewicht (mittel ) 12000-15000 Dalton 4000-6000 Dalton
Anti Xa / Anti IIa 1 / 1 1,5-4 / 1
Pharmakokinetik Komplexes
Bindungsverhalten mit
Plasmaproteine,
Endothel
Bessere
Bioverfügbarkeit;
weniger
Wechselwirkungen mit
Plasmaproteinen
Heparin-induz.
Thrombozytopenien
(Inzidenz)
5,6-15,6% 0,5-3%
Halbwertszeit Dosisabhängig, 90min 180-360min
Herstellungsverfahren Einheitliche Methode Keine einheitliche
internationale
Seite 27
Standardisierung
In vivo-in vitro Verhalten Weitgehend equivalent Nicht equivalent
Heparine verschiedener
Hersteller
Weitgehend
austauschbar
Nicht austauschbar,
individuelle Dosierung
Dosisanpassungen Häufig Selten
Heparin-Bedarf bei
Patienten
Hohe Variabilität Geringe Variabilität,
gewichtsabhängig
Voraussetzung für eine adäquate Behandlung der TVT ist die Sicherstellung
eines zu jeder Zeit ausreichenden antikoagulatorisch-wirksamen
Plasmaspiegels, ein bekannter Schwachpunkt der UFH, denn aufgrund ihrer
unzureichenden Bioverfügbarkeit von 20-30% bei subkutaner Gabe ist eine
regelmäßige Dosisanpassung erforderlich.
Ursache dafür ist, neben der Bindung von Antithrombin, die hohe
Bindungskapazität der UFH für Endothelzellen, Plasmaproteine,
Thrombozyten und andere Blutzellen. Somit ist bei der i. v. Heparinisierung oft
erst nach mehreren Tagen ein ausreichender Schutz gewährleistet.
Eine Vorhersage über die antikoagulatorisch-wirksame UFH-Konzentration ist
daher kaum möglich. Bei NMH dagegen ist nach Applikation einer
körpergewichtsadaptierten Dosis die therapeutische Gerinnungshemmung
gewährleistet.
Aufgrund der körpergewichtsbezogenen Dosierung der niedermolekularen
Heparine und der fast 100%-tigen Bioverfügbarkeit resultieren kalkulierbare
Plasmaspiegel. In der Konsequenz sind die Laborkontrollen mit Ausnahme der
Kontrollen der Thrombozytenzahlen entbehrlich, was der ambulanten Therapie
neue Perspektiven eröffnet hat. Bei ausgewählten Patienten kann
internationalen Studien zufolge sogar vollständig auf eine stationäre
Behandlung verzichtet werden.[60, 61]
Eine gefürchtete Komplikation der Heparintherapie ist die heparininduzierte
Thrombozytopenie (HIT) Typ I und Typ II. Nach Angaben von F.C.A.
Laubental und Prof. G.V. Sabin beträgt die Inzidenz der HIT Typ I ca. 25%.
Seite 28
Die HIT Typ II ist seltener und tritt bei ca. 3% der länger als 5 Tage mit
Heparin behandelten Patienten auf.[62] Es handelt sich um eine
intensivmedizinische, mit thromboembolischen Komplikationen einhergehende
Erkrankung mit einer Letalität von ca. 20% und weiteren 20% Defektheilungen
( Amputation einer Extremität, Myokardinfarkt, Schlaganfall).
Da auch unter NMH eine heparininduzierte Thrombozytopenie Typ II auftreten
kann, ist eine Bestimmung der Thrombozytenzahl in den ersten 26 Tagen
zweimal pro Woche erforderlich.[62,63,64,65]
Die Dosierung liegt bei den meisten NMH zwischen 170 und 200 Anti-Xa E/kg
Körpergewicht pro Tag (Siehe Tabelle 6). Bei den meisten NMH wird eine
Verteilung der Tagesdosis auf zwei Einzeldosen empfohlen.
Als einzelne Vertreter der niedermolekularen Heparine sind zur Therapie der
TVT zugelassen :
Seite 29
Tabelle 7- Zugelassene NMH zur Therapie der TVT
Substanz
Handels
name
Hersteller Applikations
formen
Dosis Bemerkungen
Dalteparin Fragmin
P forte
Pharmacia Amp. 5000 IE 1x200
aXa/kg
In allen EU-
Staaten außer
Deutschland
und Irland
zugelassen
Enoxaparin Clexane Aventis Fertigspritzen 2x100
aXa/kg
Dosisschritte
in
10mg/10kgKG
Nadroparin Fraxiparin
/ Fraxodi
Sanofi -
Synthelabo
Fertigspritzen 1x175
aXa/kg
Dosierung in 3
KG-Klassen
Tinzaparin Innohep Braun Fertigspritzen 1x175
aXa/kg
Dosisschritte
in
0,05ml/5kgKG
Jedoch hat sich anhand der klinischen Studienergebnisse mit Tinzaparin und
einer Studie mit Nadroparin gezeigt, dass die einmalige subkutane Gabe pro
Tag klinisch keine schlechteren Ergebnisse liefert.[ 64,66,67,68]
Inzwischen wurde eine Reihe von Metaanalysen durchgeführt, in denen die
Effektivität und Verträglichkeit zwischen UFH und NMH in der Therapie
venöser Thromboembolien verglichen wurde.[54,67,68,69]
In der Metaanalyse von Leizorovicz wurde unter Berücksichtigung von 20
randomisierten Studien festgelegt, dass sowohl die Letalität als auch das
Ausmaß der Thrombusausweitung und das Risiko für größere Blutungen mit
NMH signifikant geringer waren.(Abb. 5).[69]
Seite 30
Es wurde verglichen, inwieweit der Einsatz von unfraktioniertem oder
niedermolekularem Heparin bei der Therapie venöser Thromboembolien zu
unterschiedlichen klinischen Ergebnissen führt.
3,7 3,8
1,5
65,4 5,2
3,1
9,6
0
2
4
6
8
10
12
1 2 3 4
Patie
netn
/ %
Reihe1
Reihe2
NMH
UFH
Abb. 5 Ergebnisvergleich
1. Letalität
2. Thromboserezidive
3. Größere Blutungen
4. Thrombusextension
Tendenziell war mit NMH auch das Wiederauftreten von venösen
Thromboembolien niedriger.
Eine jüngste Metaanalyse über 11 randomisierte Studien ergab eine
Gleichwertigkeit der beiden Substanzgruppen (NMH / UFH ) mit einem klaren
Trend zu weniger größeren Blutungen unter NMH.[58]
Die aktuelle Bewertung der Cochrane Library unter Einbeziehung der zwei
neusten Studien ergab schließlich wiederum eine überlegene Wirksamkeit und
Sicherheit von NMH.[70]
Seite 31
Es stellt sich die Frage, ob bei den Vorteilen einer Therapie mit NMH, vor
allem wegen des Verzichts auf ein engmaschiges aPTT-Monitoring und der
hohen therapeutischen Sicherheit der Präparate eine Thrombosetherapie
nicht teilstationär oder ambulant erfolgen könnte.
Die Kostenersparnis durch Verkürzung des stationären Aufenthalts und die
höhere Compliance des Patienten spielen dabei eine sehr wichtige Rolle.
1.6.5 Kompressionstherapie
Einen hohen Stellenwert in der Akutbehandlung der Thrombose besitzt die
Kompressionstherapie.
Die venöse Rückstrombehinderung durch eine TVT führt zur venösen
Hypertension in der Mikrozirkulation des von den betroffenen
Venensegmenten drainierten Zustromgebietes. Diese Rückstrombehinderung
ist verantwortlich für die Beschwerden der akuten Thrombose und für das
Krankheitsbild des postthrombotischen Syndroms. Die pathophysiologisch
sinnvolle Behandlung besteht in der Applikation eines der venösen
Hypertension entgegengesetzten Druckes, der entsprechend dem natürlichen
Gradienten von distal nach proximal abnehmen muss.
Wirkmechanismen der Kompressionstherapie sind
• Die Vermeidung einer weiteren Thrombusapposition
• Die Fixierung flottierender Thrombusanteile
• Die Beschleunigung des venösen und lymphatischen Rückstroms.[35,40]
Nicht in Studien erfasst wurde bisher die Wirkung der Kompression auf die
Akutbeschwerden. Es entspricht aber der klinischen Erfahrung, dass die
sofortige Kompression die Akutbeschwerden der Thrombose entscheidend
lindert und das Abschwellen des Beines unterstützt.
Seite 32
Kontraindikationen einer regelrechten Kompressionsbehandlung sind
• Die periphere arterielle Verschlusskrankheit mit Knöchelarteriendrücken
<70 mmHg
• Die seltene Phlegmasia coerulea dolens
• Stark nässende Stauungsdermatosen.[35]
Fixierende Verbände mit Kurzzugbinde (Fischer-Verbände) werden exakt
anmodeliert, Andruck am distalen Unterschenkel soll ca. 40 mmHg sein.
Da das initiale Ödem sich innerhalb der ersten Tage zurückbildet, muss der
Verband täglich erneuert werden. Nach vollständigem Abklingen des Ödems
sollte ein Kompressionsstrumpf der Kompressionsklasse II-III angepasst
werden. Bei Mehretagenthrombosen mit erheblichen Funktionsstörungen des
tiefen Venensystems empfiehlt sich ein dauerhaftes und konsequentes Tragen
dieser Kompressionsstrümpfe.
Nach einer 1999 veröffentlichen Studie von Brantjes aus dem
Thromboseforschungsinstitut Amsterdam war u. a. die Ausprägung des
Spätschadens von der Intensität abhängig, mit der die Kompressionstherapie
mittels der Kompressionsstrümpfe durchgeführt wurde.[71]
Bei konsequentem Tragen von Kompressionsstrümpfen der Klasse 2 lag die
klinische Ausprägung des PTS bei allen Patienten bei nur ca. 50% im
Vergleich zu denen, die frühzeitig die Kompressionstherapie verlassen hatten.
In der randomisierten Studie konnte gezeigt werden, dass Häufigkeit und
Schwere des postthrombotischen Syndroms durch eine mindestens 2-jährige
Anwendung von Kompressionsstrümpfen halbiert werden (von 47% auf 20%
für das leichte bis mittelschwere postthrombotische Syndrom, von 23% auf
11% für das schwere postthrombotische Syndrom).
1.6.6 Orale Antikoagulation (OAK)
Die Antikoagulation in der Phase der Sekundarprophylaxe wird mit Vitamin-K-
Antagonisten durchgeführt. In Deutschland stehen 2 Präparate zur Verfügung,
Seite 33
die sich nicht wesentlich in ihrer pharmakologischen Wirkung unterscheiden.
Das sind Phenprocoumon (Marcumar) und Warfarin (Coumadin).
Die Intensität der Antikoagulation darf z. Z. nur noch unter Berücksichtigung
des zur Messung verwendeten Thromboplastin angegeben werden, somit ist
die Angabe des INR-Wertes obligatorisch. Zugleich mit der obligatorischen
Einführung des INR-Wertes hat sich gezeigt, dass die für eine effektive
Sekundärprophylaxe ausreichende Intensität von Antikoagulation im INR-
Bereich zwischen 2,0 und 3,0 liegt.[72] Bei dieser Intensität der oralen
Antikoagulation muss im Mittel mit 1-2 schweren Blutungskomplikationen auf
100 Behandlungsjahre gerechnet werden.[73]
Eine Therapie mit oralen Antikoagulantien (Warfarin oder Phenprocumon) wird
gleichzeitig mit der Heparinbehandlung begonnen.[74] Zu den
Voruntersuchungen vor einer oralen Anticoagulation gehören eine
Hämoccultuntersuchung des Stuhles und Blutdruckkontrollen, ggf. eine
Fundusuntersuchung sowie Gastroskopie bei positiver Magenanamnese.
Kontraindikationen, wie erhöhtes Blutungsrisiko (schwere Hypertonie, floride
Ulcera im Gastrointesinal- oder Harntrakt, Blutungen besonders im Bereich
des zentralen Nervensystems und in der Netzhaut), Endokarditis oder
Gravidität, müssen ausgeschlossen werden.
Die orale Antikoagulation wird laut der aktuellen Empfehlungen bei der
unkomplizierten Erstthrombose drei bis sechs Monate lang durchgeführt, bei
rezidivierenden Thromboembolien - Dauerantikoagulation. Bei
Kontraindikationen gegen eine orale Antikoagulation wird Rezidivverhinderung
mit niedermolekularem Heparin in höherer Prophylaxedosis durchgeführt. Bei
einer Verabreichung über 3 Monate sollen regelmäßige
Thrombozytenkontrollen durchgeführt werden.[75]
Die Dauer und Intensität der oralen Antikoagulation richtet sich nach den
aktuellen Empfehlungen (Diehm 1997 [6], Bauernsachs 1998 [40]).
Tabelle 8 – Dauer und Intensität der OAK
Seite 34
Art der Beinvenen-
thrombose
Dauer der OAK / Monate Intensität der
AK (INR)
Unterschenkel-
venenthrombose
3 2,0 – 3,0
Oberschenkel-
venenthrombose
6 2,0 - 3,0
Beckenvenenthrombose 12 2,0 - 3,0
Mehretagenthrombose mit
LE
12 2,0 - 3,0
Rezidivthrombose >12 / langfristig 3,0 - 4,5
Thrombophile Diathese mit
Thrombosemanifestation
Langzeit-antikoagulation in
Abhängigkeit des Defektes
1.6.7 Stationäre oder ambulante Behandlung
Die Behandlung der tiefen Beinvenenthrombose (TVT) wurde in Deutschland
viele Jahre hinweg traditionell stationär durchgeführt. Dazu hat sich in
skandinavischen Ländern, Kanada oder auch Beneluxländern die ambulante
Behandlung dieser Erkrankung bereits seit Jahren bewährt.
Medizinische Gründe für die stationäre Behandlung sind, neben dem Verdacht
auf eine maligne Grunderkrankung, vor allem hämodynamisch wirksame
Lungenembolien mit Blutdruckabfall, Tachykardie und/oder Schock-
symptomatik,sowie Indikation zur Lyse / Thrombektomie.
Die mittlere Krankenhausverweildauer von fibrinolytisch oder konservativ
behandelten Patienten in Deutschland lag, laut einer Umfrage von Martin, bei
durchschnittlich 23,7 Tagen / jährlich.[76]
Als Therapieziele der Immobilisierung wurden die Schmerzbehandlung und
Verhinderung der Thrombusablösung mit Embolisierung angegeben.
Seite 35
Die schmerzhafte Beinschwellung steht insbesondere bei den ambulant
erworbenen Thrombosen im Vordergrund. Hier erfährt der Patient in der
initialen Phase mit Beinhochlagerung und sofortiger Kompressionstherapie
eine deutliche Erleichterung der Schmerzen.
Zum zweiten Therapieziel gibt es keine Daten, die eine Reduktion des
Lungenembolie-Risikos durch eine längere Immobilisation belegen würden.
Einige Autoren haben daher bereits seit längerer Zeit auf diese Maßnahme
verzichtet.[60,61,77,78]
Laut Prof. Partsch treten Lungenembolien bei mobilisierten Patienten nicht
häufiger auf als bei den Patienten mit strenger Bettruhe. Partsch et al.
kommen in ihrer Studie, die mit Dalteparin durchgeführt wurde, zu dem
Schluss, dass bei Patenten, bei denen keine Fibrinolyse oder Thrombektomie
indiziert ist und die zum Zeitpunkt der Diagnose nicht bettlägerig sind, eine
frühzeitige Mobilisierung durchaus vorteilhaft sein kann. Die Patienten werden
dabei angehalten, etwa dreimal täglich 30 Minuten möglichst viel
herumzugehen und dazwischen nicht zu sitzen sondern zu liegen. Gleichzeitig
sind Kompressionsverbände anzulegen.[52, 75]
Unter der Voraussetzung einer effizienten Kompressionstherapie und
Gehübungen konnte in prospektiven Studien mit zweimaliger
Lungenszintigraphie auch bei bis in das Becken reichenden Thrombosen
weder mit unfraktioniertem Heparin noch unter niedermolekularem Heparin
eine erhöhte Rate von Lungenembolien beobachtet werden.[ 77]
Zum gleichen Ergebnis kam Schellong et al. in einer randomisierten Studie mit
122 Patienten, die aufgrund einer TVT behandelt wurden. Alle Patienten
wurden 2xtäglich mit NMH in körpergewichtsadaptierter Dosierung behandelt.
80% der Patienten hatten eine Oberschenkel- und Beckenvenenthrombose.
Zum Zeitpunkt der stationären Aufnahme konnten bei knapp zwei Drittel der
Patienten szintigraphisch stumme Lungenembolien nachgewiesen werden; die
Kontrolluntersuchung nach 10 Tagen zeigte bei 20% der Patienten neue
stumme Lungenembolien ohne signifikante Unterschiede in beiden Gruppen.
Seite 36
Das Lungenembolierisiko verringert sich demnach durch Immobilisation nicht
statistisch signifikant.[79, 80]
Aktuelle kontrollierte Studien konnten nachweisen, dass die Bettruhe keinen
zusätzlichen Vorteil in der Therapie der Thrombose bei Patienten, die zum
Zeitpunkt des Thrombusnachweises mobil waren, bedeutet.[35, 40, 48, 60, 61,
79,81]
In jüngster Zeit haben prospektive kontrollierte Studien den Effekt der Bettruhe
auf die Inzidenz neuer, szintigraphisch sichtbarer Lungenembolien untersucht.
Es ließ sich keine Reduktion dieser Ereignisse durch die Verordnung von
Bettruhe im Vergleich zur nicht immobilisierenden Behandlung feststellen.[82]
Rekanalisierende Verfahren
Seit den Erfolgen der konservativen Behandlung wird die Indikation für
rekanalisierende Verfahren, wie Thrombektomie und Thrombolysetherapie,
sehr restriktiv gestellt.
Eine Indikation für Fibrinolyse oder Thrombektomie ist nur bei frischen,
ausgedehnten Mehretagenthrombosen bei jüngeren Patienten bzw. bei
Vorliegen einer Extremitäten- oder Lebensbedrohung aufgrund einer
Phlegmasia coerulea dolens zu diskutieren.[75, 83]
Die Lysetherapie, zum Beispiel mit Streptokinase, wird in den Fällen diskutiert,
in denen eine massive Thrombose bis in den Oberschenkel oder in das
Becken vorliegt, das Alter des Thrombus unter 72 Stunden beträgt und der
Patient jünger als 65 Jahre ist.[40]
Hinsichtlich der Verhinderung einer LE besteht bei interventionellem Vorgehen
kein Vorteil.[77,79]
Gefürchtete Folgeerscheinungen nach einer tiefen Beinvenenthrombose sind
vor allem schwere Hautveränderungen am distalen Unterschenkel bis zum
Ulcus cruris.
Die frühe, medikamentös oder mechanisch herbeigeführte Rekanalisation der
thrombosierten Anteile des Venensystems hat als Ziel, durch vollständige
Beseitigung des venösen Rückstromhindernisses und vollständigen Erhalt des
Seite 37
Klappenapparates die Entwicklung eines PTS zu verhindern. Wenn es gelingt,
die venöse Strombahn komplett zu rekanalisieren, ohne dass phlebographisch
eine residuelle Thrombusmasse vorhanden ist, scheinen Häufigkeit und
Schwere des PTS geringer zu sein. Eine komplette Rekanalisation gelingt
allerdings lediglich in 20% („regionale“ Lyse) bis 40% (ultrahochdosierte
Streptokinaselyse).[84]
Die Korrelation zwischen dem klinischen Schweregrad der
Hautveränderungen und dem Ausmaß der phlebographischen Läsionen in
Abhängigkeit von Therapieformen (konservativ, Fibrolyse, Thrombektomie)
wurde von Partsch an der dermatologischen Abteilung des Wilhelminenspitals
der Stadt Wien im Jahre 1984 untersucht.[85]
Unabhängig von der primären Therapie pendelten die Durchschnittswerte der
venösen Drainage im untersten Normbereich, die Werte der venösen
Pumpfunktion dagegen blieben auch nach 1 Jahr Beobachtung hoch
pathologisch. Es zeigte sich, dass die persistierenden proximalen venösen
Verschlüsse, wie dass nach einer Beckenvenenthrombose fast die Regel ist,
für die Entwicklung der Hautveränderungen am distalen Unterschenkel wenig
relevant sind. Die Leistung der venösen Beinpumpe ist im Gegensatz zum
venösen Abstromwiderstand ein für die Entwicklung des postthrombotischen
Syndroms sehr entscheidender Parameter.
Das Auftreten eines schweren PTS ist nach konservativer Therapie mit
sorgfältiger Langzeitkompression als wesentlich seltener anzusehen als früher
beschrieben wurde.[35,85,86]
Hinzu kommen die Erkenntnisse, nach denen ein Ulcus cruris nach
erfolgreicher Lysetherapie in 12 Jahren Follow-up mit 7% nicht signifikant
seltener auftritt als nach konservativer Therapie.[86] Im Vergleich zu
Heparintherapie kommt außerdem eine ca. 4-fach erhöhte Rate von
Blutungskomplikationen hinzu, insbesondere des zentralen
Nervensystems.[48]
Während von einer Gesamtletalität unter Heparinbehandlung von 0,4-1,6%
auszugehen ist (vor allem große Blutungsereignisse), wird die Letalität der
Seite 38
Thrombolysetherapie nach Sammelstatistiken mit ca. 1,0-2,4%
angegeben.[35,48]
Für den überwiegenden Großteil aller Thrombose-Patienten bleibt demnach
nur die konservative Behandlung.
Durch die Einführung der niedermolekularen Heparine und deren Zulassung
zur Therapie sind wesentliche Voraussetzungen für eine Verlagerung der
Therapie der TVT in den ambulanten Bereich geschaffen worden.
Zwei randomisierte Studien konnten bereits 1996 übereinstimmend zeigen,
dass die Behandlung mit NMH zu Hause genauso effektiv und sicher ist wie
die Behandlung mit UFH im Krankenhaus.[60,61]
Die "Sektion Venenerkrankungen" der Deutschen Gesellschaft für Angiologie
gelangte auf ihrer Jahrestagung im September 1999 zu dem Schluss, dass
selbst bei großen, frischen und flottierenden Thromben oder bei bereits
stattgefundenen symptomatischen Lungenembolien kein Grund zur
Immobilisierung gegeben ist und eine mobile Behandlung unter engmaschiger
Kontrolle mittels Kompressionssonographie und adäquater Therapie
(Antikoagulation und Kompression) durchgeführt werden kann.
Nach den richtungsweisenden Arbeiten von Partsch, Koopmann, Martin u.a.
warf sich die Frage auf, ob eine weitgehend ambulante Behandlung der
proximalen Thrombosen möglich ist und unter welchen Voraussetzungen.
Seite 39
1.7 Basistherapie der tiefen Beinvenenthrombose - ambulant
Ende 1995 wurde in der Gemeinschaftspraxis für Gefäßkrankheiten
Drs. Offermann, Stagge, Rüthlein, van Boxen in Essen ein Behandlungskonzept
für eine weitgehend ambulante Behandlung von Thrombosen entwickelt.
Dieses Konzept basierte auf drei Pfeilern:
1. Der Analyse der Studienlage im Ausland
2. Der Entwicklung eines wissenschaftlichen Therapiekonzeptes
3. Der Umsetzung in den praxisinternen Ablauf
Um einen möglichst genauen Vergleich zwischen den stationären und
ambulanten Therapieformen durchzusetzen, wurden folgende Kriterien
herangezogen:
- Allgemeine umfassende Anamnese
Thrombosenanamnese:
• Erste Thrombosemanifestation
• Wahrscheinliche Ursache
• Vorausgehende Operationen
- Die Dauer der Behandlung
- Dauer der Immobilisation
- Intensität des Schmerzes anhand der Schmerzskala
- Dauer der Arbeitsunfähigkeit
- Dauer der eventuell notwendigen stationären Behandlung
- Komplikationsrate
1. Blutungsinzidenz nach klinischen Kriterien (Melaena, Haemopthoe,
Makrohämaturie, intrakranielle und retroperitoneale Blutung mit HB-
Abfall mind. 2,0 g/dl)
Seite 40
2. Lungenembolien erfasst nach klinischen (plötzliche Dyspnoe,
Haemopthoe, Tachykardie, Blutdruckabfall, Schocksymptomatik ) und
diagnostischen (EKG, Blutgasanalyse, Echokardiographie,
Lungenszintigraphie) Kriterien.
3. Thromboembolieassoziierte Letalität
4. Progredienz der TVT.
5. Rezidivrate.
6. Entwicklung eines postthrombotischen Syndroms (PTS)
1.8 Fragestellung
1. Welche Voraussetzungen für eine ambulant durchgeführte Therapie der
akuten TVT müssen vorliegen ?
2. Welche Patienten in der gesamten Thrombosepopulation kommen dafür in
Frage ?
3. Wann kann und wie lange muss ambulant therapiert werden ?
4. Komplikationsrate
• Blutungsinzidenz
• Häufigkeit von LE nach einer ambulanten Behandlung im Vergleich zu
einer stationären Behandlung
• Thromboembolieassoziierte Letalität
• Rezidivrate thromboembolischer Ereignisse
• Häufigkeit und Schweregrad des PTS nach ambulanter Behandlung
(soweit nach 1 Jahr beurteilbar )
5. Durchschnittliche Dauer der Arbeitsunfähigkeit
6. Patientenkomfort
Seite 41
2. Zielsetzung der durchgeführten Studie
2.1 0-Hypothese
Ambulante Behandlung von Patienten mit duplexsonographisch
nachgewiesenen proximalen TVT mit NMH und anschließender oraler
Antikoagulation ist nach klinischen Verlaufskriterien nicht mit erhöhten Risiken
(relevante Blutungen, Lungenembolien) im Studienvergleich zur stationären
Behandlung verbunden.
Die Inzidenz klinischer Lungenembolien bei ambulanter Behandlung ist nicht
höher als unter stationären Bedingungen.
2.2 Endpunkte
Endpunkt der Studie war das Auftreten folgender thromboembolischer
Komplikationen:
• Klinisch relevante Lungenembolie
• Thrombusrezidiv
• Relevante Blutungsereignisse
• Thromboembolieassoziierte Letatlität
Bei Patienten mit klinischem Verdacht auf eine Lungenembolie wurde ein
Perfusions-Lungenszintigramm aufgezeichnet und eine LE diagnostiziert,
wenn das Szintigramm einen Perfusionsdefekt zeigte.
Seite 42
Eine rezidiverende Thrombose wurde diagnostiziert, wenn bei der
Phlebographie ein neuer konstanter intraluminaler Füllungsdefekt im Vergleich
zur Ausgangs-Phlebographie feststellbar war.
Als relevante Blutungsereignisse wurden definiert:
• Manifeste Blutung mit einer Reduktion des Hämoglobinwerts um mind.
2,0 g/dl
• Notwendigkeit einer Bluttransfusion
• Retroperitoneale und intrakranielle Blutung
• Blutung, die zu einem Therapieabbruch führte
Seite 43
3. Patienten und Methodik
3.1 Patientenkollektiv
Einschlusskriterien
Für die vorliegende Untersuchung wurden aus dem Zeitraum vom Jahr 1996
bis zum Jahr 2000 jene Patienten ausgewählt, die eine akute, symptomatische
proximale TVT hatten, definiert als eine duplexsonographisch und
phlebographisch dokumentierte Thrombose, ambulant mit niedermolekularen
Heparinen und Kompressionsverbänden behandelt wurden und die
mindestens ein Jahr lang kontrolliert werden konnten.
Alle Patienten hatten eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben.
500 konsekutive Patienten beides Geschlechtes mit folgenden Erkrankungen:
ileofemorale, popliteofemorale, isolierte Unterschenkelvenenthrombosen,
wurden mit z.B. 200 E/kg/d Dalteparin (Fragmin) sowie mit
Kompressionsverbänden behandelt und zum Gehen ermutigt bzw. mobilisiert.
Bei 184 Patienten waren die Untersuchungsergebnisse aus unterschiedlichen
Gründen nicht auswertbar, so dass nur 316 Patienten in die Studie
aufgenommen wurden.
Davon sind 147 Patienten (46,5%) männlich, und 169 Patientinnen (53,5%)
weiblich.
Die bereits am 1. Therapietag eingeleitete orale Antikoagulation unter
Ausschluss der Kontraindikationen wurde für mindestens drei Monate
fortgesetzt. Der therapeutische Bereich der International Normalized Ratio
(INR) wurde zwischen 2 und 3 gehalten.
Ausschlusskriterien
Seite 44
- Bettlägerigkeit zu Beginn der Behandlung
- Aetas des Patienten / mangelnde Compliance
- Indikation zur Fibrinolyse
- Indikation zur Tumorsuche
- Indikation zur Thrombektomie
- Ausdrücklicher Wunsch des Patienten bzw. des Hausarztes nach stat.
Behandlung
- Bei Aufnahme diagnostizierte Lungenembolie
- Akute Blutungen oder bekannte hämorrhagische Diathese
- Unkontrollierte Hypertonie (Blutdruck > 200 mmHg systolisch und/oder
> 110 mmHg diastolisch)
- Schwere Leber- oder Niereninsuffizienz
- Floride Ulcera im Gastrointestinal- oder Harntrakt
- Endokarditis
- Gravidität
Follow-up-Phase
Die Follow-up-Phase der Arbeit erfolgte nach einem Jahr und umfasste die
Untersuchung und Auswertung der Entwicklung des postthrombotischen
Syndroms, sowie die Befragung der Patienten zur Lebensqualität während der
Behandlung.
Bei der Befragung der Patienten wurden folgende Daten erhoben:
1. Auftreten der Komplikationen, soweit aus der Patientenkartei nicht
ersichtlich
2. Beeinträchtigung der Lebensqualität durch die Erkrankung/ Behandlung
3. Intensität der Schmerzen während der Behandlung
4. Zufriedenheit mit der ambulanten Therapie
3.2 Vergleichskollektiv
Seite 45
Die Daten der ambulant behandelten Patienten mit proximaler TVT wurden mit
den Daten der Patienten, die stationär behandelt wurden, anhand der
international veröffentlichen Studien verglichen.
3.3 Statistische Analyse
Die Homogenität der beiden Patientengruppen im Hinblick auf Alter (t-test),
Geschlecht, Ausdehnungsgrad der Thrombose, Risikoprofil wie
vorausgegangene Thromboembolien und bekannte maligne Erkrankungen
(jeweils x²-test) wurde anhand deskriptiver statistischer Methoden untersucht
und die Häufigkeit Rezidivthrombosen, Lungenembolien und relevanter
Blutungen mittels Chi-Test verglichen.(Signifikanzniveau α =0,05) Eine
Signifikanz wurde angenommen, wenn p <0,05 war.[87]
Anteile wurden in Prozent angegeben.
In die Analyse der Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden alle Patienten
einbezogen.
Für die erfassten Variablen wurden folgende Kennwerte berechnet:
- Arithmetischer Mittelwert
- Standardabweichung
- Konfidenzintervall
Die Daten wurden mit Hilfe einer Datenbank Microsoft Excel 2000 erfasst und
verwaltet.
Die statistische Auswertung erfolgte mit Hilfe der Microsoft Statistik Software.
3.4 Diagnosekriterien
Zur Verifizierung einer tiefen Beinvenenthrombose wurde ein bildgebendes
Verfahren herangezogen, wobei der überwiegende Teil der Thrombosen
Seite 46
primär mittels farbkodierter Duplex-Sonographie diagnostiziert wurde. Danach
erfolgte eine Phlebographie.
In den meisten Fällen wurde der D-Dimer Schnelltest (Simpli red / Fa.
Hämochromdiagnostik) durchgeführt.
Die routinemäßigen Untersuchungen auf eine maligne Grunderkrankung bei
TVT, ohne erkennbaren Auslöser, wurden bei zuständigen Hausärzten
durchgeführt.
Lungenszintigraphische Untersuchungen wurden beim klinischen Verdacht auf
Lungenembolie durchgeführt.
Kriterien: plötzliche Dyspnoe, Haemopthoe, Tachykardie, Blutdruckabfall,
Schocksymptomatik
3.5 Therapie
In der Gemeinschaftspraxis für Gefäßkrankheiten Drs. Stagge, Offermann,
Rüthlein, van Boxen erfolgte seit 1996 die Anfangsbehandlung mit einem
niedermolekularen Heparin-Präparat (Fragmin 200 IE/kg/d(Dalteparin).
Die Dosierung ist körpergewichtsabhängig (175-200 Anti-Faktor Xa iE). Die
Applikation erfolgte aktuellen Studien zufolge ein- bis zweimal täglich. Sie
wurde subkutan verabreicht.[66,88]
Die aPTT-Kontrolle entfällt.
Die Heparinverabreichung in therapeutischer Dosierung erfolgt mindestens
über fünf bis zehn Tage, spätestens bis zum Erreichen des INR zwischen 2
und 2,5. Wegen der Gefahr der seltenen heparininduzierten
Thrombozytopenie wurde vor und während der Heparinverabreichung
möglichst ein- bis zweimal wöchentlich die Thrombozytenzahl kontrolliert.
Seite 47
3.6 Umsetzung in den praxisinternen Ablauf
Die Umsetzung in die praxisinterne Routine umfasste folgende Schritte:
• Erhebung einer ausgiebigen Anamnese und sorgfältige klinische
Untersuchung (inkl. Feststellung des Körpergewichtes)
• Anschließend Thrombosesuche per
- Farb-Duplex-Sonographie
- Seit Ende 1996 mittels routinemäßiger Anwendung eines D-Dimeren-
Suchtests ("Simpli red" Fa. Haemochromdiagnostik)
• In jedem Fall erfolgt bei positivem Untersuchungsbefund die
Thrombosebestätigung per Phlebographie.
a. In diesen Fällen besteht das verfeinerte Procedere vor der Phlebographie
aus
- einem sorgfältig angelegten Kompressionsverband
- einer initialen Blutentnahme zur späteren Thrombozytenzählung vor
erster Heparingabe
- deren eventueller Lagerung im Kühlschrank bis zum Folgetag
- der initialen Bolusgabe von 5 000 IE NMH (z. B. 1 Fragmin forte)
- dem Gang zur Phlebographie
b. Das verfeinerte Procedere nach der Phlebographie aus der/dem
- unerlässlichen Kontrolle des Kompressionsverbands, ggf. Neuanlage
- Auswertung der Phlebographie
- nochmaligen Überprüfung der Indikation zur evtl. stationären Therapie
- anschließenden Aufklärung des Patienten bezüglich des Konzeptes des
ambulanten Thrombosemanagements unter besonderer
Berücksichtigung der Rechtslage
- Berechnung der individuellen Dosierung der NMH-Tagesdosis
Seite 48
- Aushändigen einer schriftlichen Information bezüglich des
Therapieablaufs
- Anleitung des Patienten zum s. c. Spritzen
- Ausgabe eines individuellen Laborbogens zur Verlaufskontrolle der
Thrombozyten/Antikoagulation
• Im weiteren Verlauf erfolgen alle zwei Tage:
- Kompressionsverbandskontrollen resp. Neuanlagen
- Thrombozytenkontrollen
- zweimal in der ersten Woche Duplex-Kontrollen, um ein
Thrombuswachstum auszuschließen
- Kontrollen der Gerinnungsphysiologie hinsichtlich eventueller APC-
Resistenzen, Sticky-Platelet-Syndrom, Faktor V Mutation, Protein C-
Mangel, Protein-S-Mangel, AT-Mangel, Hyperhomocysteinämie
• Zeitgleich beginnt die langfristige Antikoagulation mit Coumadin bzw.
Phenprocoumon und
- einer separaten Patientenaufklärung
- dem Einschleichen in der Dosierung 1-1-1-1-1-
- der ersten Quick/INR-Kontrolle nach 1-2 Tagen
- weiteren Quick/INR-Kontrollen alle 3 Tage
- Absetzen der Heparinisierung beim Erreichen eines INR von 2-2,5.[89]
Seite 49
4. Ergebnisse
In der vorliegenden Studie wurden 500 Patienten im Zeitraum vom Januar
1996 bis Juni 2000 untersucht, von denen 316 in die Studie aufgenommen
wurden.
Folgende Daten wurden in der Studie berücksichtigt:
• Alter und Geschlecht
• Untersuchungsdatum
• Thromboseanamnese
• Art und Höhe der Thrombose
• Dauer der Heparinbehandlung
• Dauer der OAK
• Dauer der möglichen Arbeitsunfähigkeit
• Komplikationen
• Lebensqualität (Patientenkomfort)
Bei 184 Patienten waren die Untersuchungen nicht auswertbar.
4.1 Geschlechts- und Altersverteilung
Das Gesamtkollektiv umfasste so 316 Patienten. Davon waren 147 Patienten
(46,5%) männlichen und 169 Patienten (53,5%) weiblichen Geschlechts. Das
Durchschnittsalter aller Patienten betrug 62,6 ± 20 Jahre (von 18 bis 92). Die
männlichen Patienten waren im Durchschnitt 62,4 (19-90), die weiblichen 62,8
(18-92) Jahre alt.
Seite 50
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
P a t i e nt e nz a hl
<20 20- 30- 40- 50- 60- 70- 80- >90
Al t e r
Altersverteilung Histogramm
Abb. 6 Histogramm der Altersverteilung
Geschlechtsverteilung
47%53%
männlichweiblich
Abb. 7 Geschlechtsverteilung
Seite 51
4.2 Seitenverteilung
rechts : links – 1 : 1,528
Die linksseitige Thrombose trat in 191 Fällen auf, die rechtsseitige - in 125
Fällen.
Seitenverteilung
60%
40%
links
rechts
Abb. 8 Seitenverteilung
Seite 52
4.3 Ausdehnung der tiefen Venenthrombose
Tabelle 9 – Ausdehnung der TVT
Ausdehnung der TVT
Anzahl der
Patienten
Prozent-
zahl der
Patienten
Unterschenkel / Popliteathrombose (1-2 Et.) 121 38%
Unterschenkel / Oberschenkelthrombose
(3 Et.)
174
55%
4-Et.-Thrombose 19 6%
Isolierte Beckenvenenthrombose 3 1%
Ausdehnung / Höhe der TVT
38%
6%
1%
55%
Abb. 9 Ausdehnung / Höhe der TVT
Seite 53
4.4 Thromboseanamnese
Bei 36 Patienten (11,4%) war die Thromboseanamnese unauffällig.
Bei 280 Patienten konnten folgende Zusammenhänge eruiert werden:
Tabelle 10 - Thromboseanamnese
Thromboseanamnese
Patienten-
anzahl
Patienten-
anzahl / %
vorausgegangener stationärer Aufenthalt 4 1,3
im Zusammenhang mit Schwangerschaft 1 0,3
APC- Resistenz 16
Gerinnungsstörung 35
16,5
bekannte Neoplasie 37 11,7
bei Phlebitis 5 1,6
Chronische Varicosis 22 7
Vorausgegangene Venen-OP 4 1,3
bekanntes PTS 36
Rezidivthrombose, tiefe
Beinvenenthrombose in der Anamnese
Lungenembolie in der Anamnese
35
22,5
nach chirurgischem
Eingriff kleines Becken
12
orthopädische/chirurgische OP der unteren
Extremitäten
35
nach Trauma 28
23,7
Pneumonie/Pleuritis 1 0,3
Langstreckenflug, lange Fahrt 9 2,8
Bei 245 Patienten ist eine Thrombose erstmals aufgetreten (77,5%).
Seite 54
71 Patienten (22,5%) hatten schon ein Thromboseereignis in der Anamnese.
4.5 Antikoagulation
Die durchschnittliche Dauer der Heparinbehandlung während der vorliegenden
Untersuchung betrug 15,2 Tage.
Die durchschnittliche Dauer der OAK wurde in Abhängigkeit von der
Ausdehnung der Thrombose laut OAK-Diagramm (s.u.) ermittelt.
OAk-Diagramm5%
6%
31%
42%
16%
123451
2
3
45
Abb. 10 OAK-Diagramm ( Legende siehe Tab. 11)
Seite 55
Tabelle 11: Dauer der OAK-Behandlung
Patientenzahl %-Anteil Dauer der OAK-Behandlung
1 49 16 OAK kontraindiziert
2 128 42 2-5 Monate
3 96 31 6-10 Monate
4 17 6 11-18 Monate
5 15 5 >24 Monate / dauerhaft
Bei Kontraindikation gegen eine orale Antikoagulation wurde bei 49 Patienten
(16%) eine Rezidivprophylaxe mit niedermolekularem Heparin in höherer
prophylaktischer Dosis (Fragmin 5 000 1xtäglich s.c; Clexane 40 1xtäglich s.c)
über 40 Tage durchgeführt.
4.6 Gründe für stationäre Einweisungen
11 Patienten (3,5%) mussten während der Behandlung stationär eingewiesen
werden.
Davon: 1 Patient wegen Indikation zur Lysetherapie. - 0,3%
1 Patient wegen Indikation zur Thrombektomie.- 0,3%
1 Patientin wegen Indikation zu Cava-Schirm-Implantation bei bekannter
Cavathrombose und Notwendigkeit einer OP. - 0,3%
Seite 56
3 Patienten wegen der Thromboseprogredienz, in allen 3 Fällen bei
bestehendem ausgeprägtem postthrombotischen Syndrom und erneuter
Manifestation der Mehretagenthrombose. - 0,95%
2 Patienten wegen des Verdachts auf klinisch relevante Lungenembolie. -
0,6%
3 Patienten wegen Aetas der Patienten, mangelnder Compliance aufgrund des
Alters und fortgeschrittener Grunderkrankung (Neoplasie), die regelmäßige
ambulante Kontrollen in der Praxis unmöglich machte. - 0,95%
4.7 Therapieergebnisse
Das wichtigste Kriterium für die Beurteilung der Wirksamkeit der Therapie war
das Auftreten von klinisch relevanten und tödlichen Lungenembolien sowie
Thromboserezidivrate.
Es hat während der Studie keine Lungenembolien mit Todesfolge gegeben.
Die Häufigkeit von klinisch relevanten Lungenembolien bei der ambulanten
Behandlung betrug 0,6% (2 Patienten, beide erfolgreich behandelt), was im
Vergleich zu stationären Bedingungen (nach unterschiedlichen Angaben
zwischen 0,9 bis 3%) mindestens die gleiche Wirksamkeit ambulanter
Therapie bedeutet.[35,60]
Thromboembolieassoziierte Letalitätsrate während der Studie gleich 0,
während die thromboembolieassoziierte Letalität unter Therapie mit
unfraktionierten Heparin zwischen 0,4 bis 2,5% liegt.[60]
Die Gesamtmortalität betrug in der Studie 3,48% (11 Patienten), davon
5 Todesfälle durch Malignität,
3 Todesfälle durch dekompensierte Herzinsuffizienz,
3 Todesfälle durch andere Ursachen bedingt.
Die Gesamtmortalität in den Patientengruppen, die UFH unter stationären
Bedingungen bekamen, lag bei 8,1%.[60]
Primärer Endpunkt für die Beurteilung der Verträglichkeit war das Auftreten
von Blutungskomplikationen.
Seite 57
Es trat eine gastrointestinale Blutungskomplikation bei einem Patienten auf
(0,32%), der gleichzeitig nichtsteroidale Antiphlogistika bekam. Die Blutung
konnte während 1-tägiger stationärer Behandlung erfolgreich gestillt werden.
Studienvergleich
Als Vergleichsstudie wurde die Studie von M.W. Koopman " Treatment of
venous thrombosis with intravenous unfractionated heparin administred in the
hospital as compared with subcutanea low-molecular-weight heparin
administered ad home " herangezogen. [60]
In der s.g. TASMAN-Studie, an der sich mehrere Zentren beteiligten, wurden
erstmals die Vor- bzw. Nachteile der stationären Behandlung der TVT (mit
UFH) gegenüber der ambulanten Behandlung (mit NMH) untersucht. In die
Studie wurden insgesammt 400 Patienten mit proximaler Venenthrombose
eingeschlossen, von denen 198 eine 10-tägige stationäre Therapie mit UFH
erhielten, und 202 Patienten, die mit NMH (Nadroparin) ambulant behandelt
wurden. Die Patienten der vorgelegten Studie wurden mit beiden Gruppen der
Studie von Koopmann verglichen und die Variablen wurden nach deskriptiven
statistischen Methoden ausgewertet.
Die Auswertung folgender Parameter ergab keine statistisch signifikante
Abweichungen:
- Altersverteilung
- Geschlechtsverteilung
- Ausdehnung und Schweregrad der Thrombose
- Risikoprofil im Bezug auf
a) vorausgegangene Thromboembolien
b) bekannte maligne Erkrankungen
Somit ist ein Vergleich der beiden Kollektive gerechtfertigt.
Seite 58
Tabelle 12: Ergebnisse
Eigene Studie Vergleichsstudie Vergleichsstudie
Dalteparin-Gruppe
UFH-Gruppe (nach Angaben von M.W. Koopman)
Fraxiparin-Gruppe (nach Angaben von M.W. Koopman)
Patientenanzahl
gesamt
n = 316 n = 198 n = 202
Lungenembolien-
Inzidenz während
der Studie
n = 2 (0.6 %) n = 5 (2.5 %)
p =0.158 (>0.05)
n = 4 (2 %)
p =0.329 (>0.05)
Thrombusrezidive n = 15 (4.7 %) n = 17 (8.6 %)
p =0.117 (>0.05)
n = 14 (6.9%)
p =0.391 (>0.05)
Gesamtmortalität n = 11 (3.48 %) n = 16 (8.1 %)
p =0.038 (<0.05)
n = 14 (6.9 %)
p =0.115 (>0.05)
Thromboembolie-
assoziierte
Letalitätsrate
n = 0 (0 %) n = 2 (1 %)
p =0.288 (>0.05)
n = 1 (0.5 %)
p =0.821 (>0.05)
Blutungsinzidenz n = 1 (0.32 %) n = 4 (2 %)
p =0.146 (>0.05)
n = 1 (0.5 %)
p =0.684 (>0.05)
Die durchschnittliche Dauer der Arbeitsunfähigkeit, bedingt durch die tiefe
Venenthrombose, betrug 21,8 Tage.
Seite 59
4.8 Follow-up Phase
4.8.1 Postthrombotisches Syndrom
In der Follow-up-Phase der Arbeit wurde die Entwicklung des
postthrombotischen Syndroms (PTS) beurteilt.
Das postthrombotische Syndrom wurde als chronische venöse
Abflussbehinderung der unteren Extremität mit Dekompensation (Phlebödem,
subkutane Fibrosierung, Zyanose) in Folge einer tiefen Thrombose definiert.
Funktionelle Einteilung erfolgte mittels Phlebodynamometrie in
leichtes(geringes) PTS- ∆ p 20-40mmHg,
mittelschweres (mäßig ausgeprägtes) PTS- ∆ p 0-20mmHg,
schweres (ausgeprägtes ) PTS- ∆ p negativ.
Bei 128 Patienten (40,5%) wurde nach 1 Jahr Beobachtung ein
postthrombotisches Syndrom festgestellt.
Davon hatte Mehrzahl der Patienten (46,9% - 60 Patienten) nur geringes bzw.
leichtes, kaum ausgeprägtes PTS.
Bei 54 Patienten (42,2%) - ein mäßig bis deutlich ausgeprägtes PTS und bei
14 Patienten (10,9%) - ein ausgeprägtes PTS, davon 3 Patienten haben ein
Ulcus cruris (2,3%) entwickelt. Bei allen 3 Patienten entstand die Thrombose
auf dem Boden eines ausgeprägten postthrombotischen Syndroms.
Eine Patientin wurde anschließend wegen Crosseninsuffizienz operativ
behandelt.
Seite 60
46,9%42,2%
10,9%
0%5%
10%
15%20%25%30%35%
40%45%50%
leichtesmäßigesausgeprägtes
1
Abb. 11 Schweregrad des PTS-Syndroms
Bei dem überwiegenden Teil der Patienten (219 Patienten - 69%) konnte ein
komplikationsloser Verlauf festgestellt werden. (159 Patienten + 60 Patienten
mit geringem PTS)
4.8.2 Ergebnisse der Patientenbefragung nach 1 Jahr
Es konnten insgesamt 214 Patienten (67,7%) befragt werden.
Komplikationsfreien Verlauf haben 185 Patienten -86,5% angegeben.
Komplikationen (Thromboserezidiv, anschließender stationärer Aufenthalt)
haben 18 Patienten - 8,4% angegeben.
Verstorben (durch allgemeine Erkrankungen - nach dem Befragen der
Angehörigen) sind 11 Patienten - 5,1%.
Seite 61
86,5%
8,4% 5,1%
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
100%
1
gesundKomplikationenverstorben
Abb. 12 Komplikationsrate
Beeinträchtigung der Lebensqualität durch die Erkrankung wurde auf der
Skala von 0 (sehr stark beeinträchtigt) bis 10 (keine Beeinträchtigung) beurteilt
(insgesamt 203 Patienten befragt).
11 Patienten (5,4%) fühlten sich durch die Thrombose und die Behandlung
stark beeinträchtigt (von 0 bis 4 auf der Skala).
Leicht beeinträchtigt fühlten sich 32 Patienten (15,8%).
160 Patienten fühlten sich in der Lebensqualität durch die Behandlung nicht
beeinträchtigt (78,8%).
5,4%
15,8%
78,8%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
1
stark beeintr.leicht beeintr.nicht beeintr.
Abb. 13 Lebensqualität
Seite 62
Intensität der Schmerzen wurde auf der Skala von 0 (keine) bis 10 (seht starke
Schmerzen) beurteilt.
125 Patienten (61,6%) gaben an keine oder sehr geringe Schmerzen gehabt
zu haben (0 bis 4).
47 Patienten (23,1%) hatten Schmerzen mittlerer Intensität (5 bis 7).
31 Patienten (15,3%) hatten starke bis sehr starke Schmerzen, die zusätzliche
analgetische Medikation erforderlich machten.
61,6%
23,1%
15,3%
0,0%
10,0%
20,0%
30,0%
40,0%
50,0%
60,0%
70,0%
1
keinemittlerestarke
Abb. 14 Schmerzintensität
Zufriedenheit mit der ambulanten Therapie wurde mit Ja/Nein beurteilt.
196 Patienten (96,9%) waren mit der Therapie zufrieden.
7 Patienten (3,4%) waren aus unterschiedlichen Gründen unzufrieden, davon:
3 Patienten wegen der Entfernung zwischen dem Wohnort und der Praxis und
der Notwendigkeit regelmäßiger Kontrollen.
4 Patienten wegen der späteren Notwendigkeit stationärer Behandlung
(Thromboseprogredienz, Verdacht auf Lungenembolie).
Seite 63
96,6%
3,4%0%
10%20%
30%40%50%60%70%
80%90%
100%
1
zufriedenunzufrieden
Abb. 15 Therapiezufriedenheit
184 Patienten (90,6%) würden im Falle erneuter Venenthrombose sich wieder
ambulanten Therapie unterziehen.
19 Patienten (9,4%) würden eine stationäre Behandlung bevorziehen, davon
12 Patienten aus allgemeinen Gründen wie Bequemlichkeit, Entfernung
zwischen der Praxis und dem Wohnort, reduzierter Allgemeinzustand,
Nichtvorhandensein einer Pflegeperson zu Hause
90,6%
9,4%
0%10%
20%30%
40%50%
60%70%
80%90%
100%
1
ambulanzstationär
Abb.16 Therapietreue
Seite 64
5. Diskussion
5.1 Einleitung
Über erste Erfahrungen mit der ambulanten Therapie der tiefen
Beinvenenthrombose berichtete Blättler bereits 1992 in einem begrenzten
Patientengut. [81] .
Er konnte nachweisen, dass eine ambulant durchgeführte Therapie keine
qualitative Verschlechterung bedeutet.
Entscheidungskriterien sind:
a) Ist die Thrombose bei einem bettlägerigen Patienten aufgetreten ?
b) war der Patient zum Zeitpunkt der Thrombosemanifestation mobil ?
Im letzteren Fall ist eine ambulante Therapie möglich.[90]
Zahlreiche Studien haben sich mit der Problematik beschäftigt und die
Gleichwertigkeit beider Behandlungsregime beweisen können.
Die vorliegende Arbeit soll überprüfen, ob sich die Ergebnisse der TASMAN-
Studie von Koopmann (1996), an der sich Zentren in Europa, Australien und
Neuseeland beteiligten, auf ein durchschnittliches Patientenkollektiv einer
gefäßchirurgischen Praxis zu übertragen sind, um mittels
Verlaufsbeobachtung die Effektivität und Sicherheit der ambulanten
Behandlung der tiefen Beinvenenthrombose mit niedermolekularem Heparin
zu beweisen.
Alle während der Planungsphase der Studie zugänglichen Literaturangaben
zeigten eine hohe Effektivität der ambulanten Therapie der tiefen
Beinvenenthrombose mit einem niedermolekularen Heparin sowohl im
direkten als auch im historischen Vergleich zu stationärem Schema mit
unfraktioniertem Heparin.
Seite 65
5.2 Therapie mit unfraktioniertem Heparin (UFH)
Liegen keine Kontraindikationen für den Einsatz von UFH vor, so wird die
Therapie der TVT mit einer Bolusgabe und anschließender kontinuierlicher
Infusion des UFH durchgeführt. Als Verlaufskontrolle wird die aPTT
verwendet, die im Rahmen der Therapie das 1,5 bis 2,5-fache des
Normalwertes erreichen sollte.[48,49]
Die orale Antikoagulation wird in der Regel spätestens 24 Stunden nach
Beginn der UFH-Therapie eingeleitet.
Die Infusion des UFH erfolgt üblicherweise über mindestens 5 Tage. Ist am
fünften oder sechsten Tag der Ziel-INR-Bereich von 2 bis 3 bereits seit 24
Stunden konstant, so kann die kontinuierliche Infusion des UFH beendet
werden.
Die Dauer der oralen Antikoagulation hängt von verschiedenen
Ausgangsbedingungen ab.[6,40,91]
Beim Einsatz der oralen Antikoagulanzien sind eine Reihe von
Wechselwirkungen mit anderen Pharmaka zu beachten.[92,93,94]
5.3 Probleme einer UFH-Therapie
In der klinischen Praxis hat sich immer wieder gezeigt, dass die Überwachung
der Hepatin-Therapie anhand der aPTT-Werte oft mit erheblichen
organisatorischen Problemen verbunden ist und durch Messfehler begleitet
wird.
Bei multimorbiden Patienten ist immer wieder das Auftreten einer "Heparin-
Resistenz" zu beobachten. Zu den Ursachen zählen eine erhöhte Menge an
heparinbindenden Proteinen, Faktor VIII oder ein Antithrombin III-Mangel.[95]
Bei den niedermolekularen Heparinen, die inzwischen fast alle nicht nur zur
Prophylaxe, sondern auch zur Therapie venöser Thromboembolien
zugelassen sind, besteht diese Problematik nicht.
Seite 66
Die im Vergleich zum UFH veränderte Pharmakodynamik und
Pharmakokinetik von NMH manifestiert sich in folgenden, praktisch
bedeutsamen Unterschieden[96] :
Die verlängerte Halbwertszeit ermöglicht eine 2mal bzw. 1mal-tägliche
subkutane Injektion zur Realisierung einer therapeutischen Antikoagulation im
Gegensatz zur kontinuierlichen intravenösen Infusion von UFH.
Die vollständig vorhersehbare Dosis-Wirkungs-Beziehung von NMH
aufgrund ihrer absoluter Bioverfügbarkeit nach subkutaner Gabe und ihrer
gegenüber der UFH weitaus geringere Bindungseigenschaft an
heparinbindende Proteine erlaubt den Verzicht auf Laborkontrolle zur
Monitorisierung der antithrombotischen Wirkung; eine Dosiskorrektur im
Verlauf der Behandlung ist nicht notwendig.
Die fast vollständig renale Elimination von NMH im Vergleich zu
hepatischen Elimination von UFH erfordert die strikte Beachtung der
Nierenfunktion. Jenseits eines Serumkreatinins von 2 mg/dl wäre eine
kontrollierte Dosisreduktion von NMH erforderlich. In diesem Falle ist es
wesentlich einfacher auf UFH zurückzugreifen.
5.4 Studienlage zur ambulanten Behandlung der tiefen Beinvenenthrombose
Die sichere Antikoagulation in Form von subkutan verabreichtem,
niedermolekularem Heparin ermöglichte die Durchführung von 2 großen
Multizenterstudien, die eine ambulante Thrombosetherapie als sicher und
effektiv eingestuft haben.[60,61]
Seite 67
5.4.1 Die Mobilisationsstudie
Um Wirksamkeit und Sicherheit einer ambulanten Therapie mit Nadroparin mit
derjenigen einer stationären UFH-Therapie zu vergleichen, wurde die
TASMAN-Studie initiiert (Koopmann 1996).
In dieser prospektiven, randomisierten Multizenter-Studie wurde erstmals die
stationäre Behandlung einer tiefen Beinvenenthrombose mit der i. v. Gabe von
unfraktioniertem Heparin mit der ambulanten Behandlung mit
körpergewichtsadaptiertem NMH (Nadroparin, Handelsname: Fraxiparin)
vergleichend untersucht worden.
In der TASMAN-Studie waren insgesamt 400 Patienten mit proximaler
Venenthrombose eingeschlossen. Sie wurden in zwei Gruppen randomisiert.
UFH-Gruppe (n=198) wurde mit Initialdosis 5 000 iE des Standardheparins
behandelt, gefolgt von einer Dauerinfusion in der Dosierung von 1 250
iE/Stunde aPTT-adjustiert, so dass eine 1,5 bis 2-fache Verlängerung der
aPTT erreicht wurde. Die Patientengruppe wurde stationär behandelt.
Die Fraxiparin-Gruppe (n=202) erhielt 2 mal täglich s.c. eine Dosierung
entsprechend der nachfolgend dargestellten Körpergewichtsklassen, wobei es
den Patienten freigestellt war, die Klinik zu verlassen.
Tabelle 13 – Heparinisierung mit Fraxiparin
Körpergewichts- klassen in kg
Fraxiparin Tagesdosis in ml
Fraxiparin Tagesdosis in I.E.
< 50 kg 2 x 0.4 ml/Tag 2 x 3800 I.E. Axa/Tag
50 – 70 kg 2 x 0.6 ml/Tag 2 x 5700 I.E. Axa/Tag
> 70 kg 2 x 0.8 ml/Tag 2 x 7600 I.E. Axa/Tag
Insgesamt verließen 36% der Patienten des Nadroparin-Arms direkt nach der
ersten Injektion das Krankenhaus, weitere 21% innerhalb der ersten 48
Stunden. 18% bleiben länger als 2 Tage, verließen die Klinik aber vor
Therapieende. Die übrigen 25% wurden komplett stationär behandelt.
Seite 68
Beide Gruppen erhielten bereits ab dem ersten Behandlungstag für
mindestens 3 Monate orale Antikoagulanzien, so dass ein INR zwischen 2 und
3 erreicht wurde.
Tabelle 14: Ergebnisse der TASMAN-Studie
Fraxiparin
KG-adaptiert
2mal täglich
s.c.(n=202)
Unfraktioniertes
Heparin aPTT-adj.
i.v. Infusion
(n=198)
Thromboserezidive 14 (6.9%) 17 (8.6%)
Schwere Blutungen 1 (0.5%) 4 (2%)
Todesfälle insgesamt 14 (6.9%) 16 (8.1%)
Innerhalb der ersten sechs Monate wurde bei 14 Patienten (6,9%) unter NMH-
und 17 Patienten (8,6%) unter UFH-Therapie ein thromboembolisches Rezidiv
diagnostiziert - ein Ergebnis, das auf eine Gleichwertigkeit beider
Behandlungsregime schließen lässt.
Die Lebensqualität wurde in der Gruppe der ambulant behandelten Patienten
deutlich gebessert. Die Ergebnisse über die physische Aktivität und das
soziale Leben waren in der Fraxiparin-Gruppe aufgrund der ambulanten
Behandlung sehr stark verbessert.
In dieser Studie konnte erstmals nachgewiesen werden, dass die Behandlung
von proximalen tiefen Beinvenenthrombosen zu Hause praktikabel, wirksam,
sicher und kosteneffektiv ist.
Die Lokalisation der TVT ist dabei nur bedingt entscheidend. In den beiden
großen Mobilisationsstudien konnten auch bei Beckenvenenthrombosen keine
Unterschiede im Behandlungsergebnis gezeigt werden.
Seite 69
Die Ergebnisse unserer Arbeit wurden mit Ergebnissen der international
veröffentlichen und anerkannten TASMAN-Studie von Koopmann M. von 1996
verglichen.
Die Ein- und Ausschlusskriterien der Studie von Koopmann und unserer
Studie stimmten überein.
Die Zielparameter der beiden Studien waren ebenso identisch:
- Wirksamkeit durch Inzidenz der klinischen Lungenembolien und
Thrombusrezidiven definiert
- Verträglichkeit gemessen an Blutungskomplikationen
- Lebensqualität
Die Auswertung der Variablen (Alter, Geschlecht, Schweregrad der
Thrombose, Risikoprofil) in beiden Studien ergab keine statistisch signifikanten
Unterschiede.
Die gefäßchirurgische Praxis Drs. Offermann, Stagge, Rüthlein, van Boxen
wählte Dalteparin (Handelsname Fragmin) als Therapiemittel der Thrombose,
da dieses seine Wirksamkeit und Sicherheit in der Behandlung der TVT und
seine Eignung in der ambulanten Behandlung zu diesem Zeitpunkt (1996)
bereits ausreichend demonstriert hatte und erstmals im Jahre 1987 in
Frankreich für diese Therapie zugelassen worden war.[52,97]
Derzeit ist Dalteparin für diese Indikation in Deutschland nicht zugelassen,
wohl aber in allen anderen Staaten der Europäischen Union (außer Irland).
Beobachtungen speziell zu Dalteparin im ambulanten Thrombosemanagement
wurden von Partsch [52, 98], Lindmarker und Hölmström [97], Blättler [90]
sowie den Teams um Ting [99] und Wells [100] gemacht, die allesamt von
günstigen Resultaten berichteten.
Tabelle 15 - Studienvergleich
Dalteparin-Gruppe
UFH- Gruppe
Nadroparin- Gruppe
Patientenanzahl
gesamt
n = 316 n = 198 n = 202
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Durchschnittsalter 62.6 ± 20 62.0 ± 16 59.0 ± 17
Männlich 46.5% 48% 53%
Ausdehnungsgrad
TVT, 3-Etagen
und höher
n = 196 (62%) n = 134 (68%)
p =0.228 (>0.05)
n = 140 (69%)
p = 0.11 (>0.05)
Vorausgegangene
Thromboembolien
n = 71 (22.5%) n = 38 (19%)
p =0.4 (>0.05)
n = 40 (20%)
p =0.5 (>0.05)
Bekannte
Neoplasien
n = 37 (11.7%) n = 36 (18%)
p =0.055 (>0.05)
n = 34 (17%)
p =0.128 (>0.05)
Ergebnisse
Lungenembolien-
Inzidenz während
der Studie
n = 2 (0.6%) n = 5 (2.5%)
p =0.158 (>0.05)
n = 4 (2%)
p =0.329 (>0.05)
Thrombusrezidive n = 15 (4.7%) n = 17 (8.6%)
p =0.117 (>0.05)
n = 14 (6.9%)
p =0.391 (>0.05)
Gesamtmortalität n = 11 (3.48%) n = 16 (8.1%)
p =0.038 (<0.05)
n = 14 (6.9%)
p =0.115 (>0.05)
Thromboembolie-
assoziierte Letalität
n = 0 (0%) n = 2 (1%)
p =0.288 (>0.05)
n = 1 (0.5%)
p =0.821 (>0.05)
Blutungsinzidenz n = 1 (0.32%) n = 4 (2%)
p =0.146 (>0.05)
n = 1 (0.5%)
p =0.684 (>0.05)
Die Inzidenz der klinisch relevanten Lungenembolien betrug in der
vorliegenden Studie 0,6%, in der Fraxiparin-Gruppe von Koopmann - 2%,
(p=0,32>0,05), in der UFH-Gruppe - 2,5% (p=0,15>0,05).
Aus diesen Ergebnissen lässt sich folgern, dass es keine signifikanten
Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit beider Behandlungsregime der TVT
(ambulant mit Fraxiparin oder Dalteparin und stationär mit unfraktioniertem
Heparin) bestehen.
Seite 71
Der Vergleich der Thrombusrezidivrate bestätigt die Schlussfolgerung. In der
vorgelegten Studie lag die Thrombusrezidivrate bei 4,7% (15 Patienten), in der
Vergleichstudie bei ambulanter Behandlung - 6,9% (p=0,391), bei stationärer
Behandlung - 8,6% (p=0,117).
Entsprechend den statistischen Kriterien dieser Untersuchung ist dieser
Unterschied statistisch nicht signifikant (p>0.05), wobei man eindeutigen Trend
zu niedrigeren Rezidivraten bei ambulanter Behandlung mit niedermolekularen
Heparinen zu verzeichnen hat.
Bei allen Patienten beider Studien wurden Kompressionsstrümpfe
angewendet.
Die Gesamtmortalität betrug in unserer Studie 3,48% (11 Patienten), wobei die
thromboembolieassoziierte Letalität bei 0 lag.
Im Vergleich zu Studie von Koopmann ergibt sich folgendes Bild:
Gesamtmortalität
Dalteparin-Gruppe - 3,48% (n=11)
Fraxiparin-Gruppe - 6,9% (n=14, p=0,115)
UFH-Gruppe - 8,1% (n=16, p=0,038 <0,05)
Thromboembolieassoziierte Letalität
Dalteparin-Gruppe - 0
Fraxiparin-Gruppe - 0,5%(n=1, p=0,821)
UFH-Gruppe - 1%(n=2, p=0,3)
Es konnte zwar keine statistisch signifikante Senkung der Mortalitätsrate
erreicht werden. Der direkte Vergleich aber zeigte mindestens die ebenbürtige
Wirksamkeit der ambulanter Therapie. Die statistisch signifikant höhere
Gesamtmortalität (8,1%) in der stationär behandelten Gruppe ist sicherlich
durch Multimorbidität sowie insgesamt dem schlechteren Allgemeinzustand
der Patienten, die stationärer Behandlung zugewiesen wurden, zu erklären.
In Bezug auf weitere Endpunkte der Studie, nämlich Auftreten von relevanten
Blutungsereignissen konnte mindestens die gleiche Verträglichkeit und
Seite 72
Sicherheit der ambulanten Therapie mit den niedermolekularen Heparinen und
anschließender oraler Antikoagulation bewiesen werden.
Die Blutungsinzidenz in der stationär behandelten Gruppe lag bei 2% (n=4,
p=0,146), in der Fraxiparin-Gruppe - bei 0,5% ( n=1, p=0,684) und in der
vorliegenden Studie mit Dalteparin - bei 0,32% (n=1).
Die durchschnittliche Dauer der Heparinbehandlung lag in unserer Studie bei
15,2 ± Tagen, bei Koopmann - 6,5 ±-2,2.
Die längere Phase der Heparinbehandlung wurde durch langsamen Übergang
zur oralen Antikoagulation (mit täglich 1 Tablette Walfarin (Coumadin, Du
Pont)), was zusätzliche Sicherheit in Bezug auf Behandlungskomplikationen
für den Patienten bedeutet, bedingt. [89]
Tatsächlich gab es nur 1 Blutungskomplikation im Rahmen der
Antikoagulierungsphase, und zwar bei dem Patienten, der gleichzeitig
nichtsteroidale Antiphlogistika einnahm.
Die Ergebnisse der Follow-up Phase bestätigen hohe Lebensqualität ambulant
behandelter Patienten und Zufriedenheit der Patienten mit der Therapieform.
Die Entwicklung des postthrombotischen Syndroms bei 128 Patienten (40,5
%) nach einem Jahr Beobachtungszeit entspricht den durchschnittlichen
Angaben von Partsch und Brantjes.[35, 71, 86]
Die Mehrzahl der Patienten (n = 60, 19%) entwickelten ein leichtes, kaum
ausgeprägtes PTS. Nur drei Patienten (1%) haben ein Ulcus cruris entwickelt,
bei allen drei entstand die Thrombose auf dem Boden eines bestehenden
postthrombotischen Syndroms.
96,9% Patienten waren laut Befragung mit der Durchführung und Ergebnissen
der ambulanten Therapie zufrieden, und würden sich zu 90,6% im Falle
erneuter Venenthrombose der gleichen Therapie unterziehen.
Unabhängig vom Nutzen für den Patienten ergibt sich aus der ambulanten
Therapie ein großes Potenzial zur Kostenreduktion.
Die durchschnittliche Dauer der Arbeitsunfähigkeit betrug in unserer Studie nur
21,8 Tage, was sogar niedriger ist, als mittlere Krankenhausverweildauer von
Seite 73
stationär behandelten Patienten, die laut Literaturangaben bei 23,7 Tagen
liegt.[76]
Parallel zur Koopmann-Studie wurde in Kanada eine entsprechende Arbeit mit
Enoxaparin (Clexane) begonnen, die zu vergleichbaren Ergebnissen kam
(Levine 1996).
Bei der kanadischen Studie mit Enoxaparin (Levine 1996 [61]) erhielten die
Patienten mit akuten proximalen tiefen Venenthrombosen in randomisierter
Zuordnung entweder Standardheparin im Krankenhaus intravenös infundiert
(253 Patienten) oder niedermolekulares Heparin (1 mg Enoxaparin pro kg
Körpergewicht (kg) zweimal täglich subkutan) hauptsächlich zu Hause (247
Patienten) appliziert.
Das Studiendesign erlaubte ambulanten Patienten, die mit niedermolekularem
Heparin behandelt wurden, das Krankenhaus unmittelbar zu verlassen und
hospitalisierten Patienten unter niedermolekularem Heparin die frühzeitige
Entlassung. Alle Patienten wurden ab dem zweiten Tag außerdem mit
Warfarin behandelt.
Bei 13 der 247 Patienten unter NMH (5,3%) und bei 17 von 253 Patienten in
der Standardheparingruppe (6,7%; p=0,57; absoluter Unterschied 1,4
Prozentpunkte) traten thromboembolische Ereignisse auf. Bei 5 der mit NMH
behandelten Patienten (2%) und bei 3 Patienten unter Standardheparin (1,2%)
wurden größere Blutungskomplikationen beobachtet. Nach erfolgter
Randomisierung verbrachten die Patienten, die mit NMH behandelt wurden, im
Mittel 1,1 Tage im Krankenhaus, während dieser Zeitraum bei den Patienten
in der Standardheparingruppe 6,5 Tage betrug.
Bei 120 Patienten in der Gruppe mit niedermolekularem Heparin war
überhaupt keine Hospitalisierung erforderlich.
Seite 74
Tabelle 16: Ergebnisse der Clexane-Studie
Clexane (n=247) Standardheparin (n=253)
Rezidive 5.3% 6.7%
größere Blutungen 2.0% 1.2%
Todesfälle 4.5% 6.7%
Schlussfolgerungen: Eine Therapie mit niedermolekularem Heparin ist bei
ausgewählten ambulanten Patienten mit proximalen tiefen Venenthrombosen
wirksam und gut verträglich.
Die Einführung der Einmalgabe von niedermolekularen Heparinen erleichtert
weiterhin die Durchführung der ambulanten Therapie der TVT.
Die Ergebnisse einer großen multizentrischen randomisierten Studie wurden in
Jahre 2001 von Merli et al. in "Ann Intern Med" publiziert.[88]
Die Studie wurde mit der Zielsetzung durchgeführt, die Frage zu beantworten,
ob Enoxaparin zur Behandlung von Patienten mit akuten symptomatischen
venösen thromboembolischen Erkrankungen bei ein- oder zweimal täglicher
subkutaner Injektion gleich wirksam ist wie eine kontinuierliche Infusion von
unfraktioniertem Heparin, auch bei Patienten mit diagnostisch gesicherten
Lungenembolien.
900 Patienten mit symptomatischen tiefen Venenthrombosen der unteren
Extremitäten, darunter 287 Patienten (32%) mit diagnostisch gesicherten
Lungenembolien wurden randomisiert einer von drei Behandlungsgruppen
zugeordnet.
Tabelle 17: Clexane / Standardheparin
Clexane Clexane Standardheparin
Seite 75
Dosis 1 x tägl.
1.5 mg/kg KG
2 x tägl.
1.0 mg/kg KG
I.v. Inf. enspr.
aPTT
Dauer 5 Tage 5 Tage 5 Tage
Patientenzahl 298 312 290
Medianes Alter 61 61 61
Ergebnisse
Rezidive 4.4% 2.9% 4.1%
Größere Blutungen 1.7% 1.3% 2.1%
Todesfälle 3.7% 2.2% 3.1%
Die Schlussfolgerungen: Eine ein- oder zweimaltägliche subkutane Injektion
von Enoxaparin ist zur Prävention und Behandlung rezidivierender
symptomatischer venöser thromboembolischer Ereignisse von gleicher
Wirksamkeit und gleicher Verträglichkeit wie eine dosisadjustierte
kontinuierliche Infusion von unfraktioniertem Heparin.
5.4.2 Fraxodi-Studie Als Weiterentwicklung der o.g. Untersuchung ist die Fraxodi-Studie zu
betrachten.[66]
In dieser kontrollierten, randomisierten Untersuchung wurde die
therapeutische, körpergewichtsadaptierte verordnete Einmaldosis NMH
(Nadroparin) in doppelter Konzentration mit der Zweimalgabe in
therapeutischer Dosierung verglichen. Eingeschlossen wurden 651 Patienten
mit phlebographisch diagnostizierter proximaler Venenthrombose. Nadroparin
wurde mindestens 5 Tage lang verabreicht, die Patienten wurden überlappend
auf eine orale Antikoagulation eingestellt.
Endpunkte der Studie stellten das Auftreten thromboembolischer
Komplikationen, relevanter Blutungsereignisse sowie
thromboembolieassoziierter Letalität in einem über 3 Monate organisierten
Seite 76
Follow-up dar. Die Ergebnisse der Studie sind in der u. a. Tabelle
zusammengefasst.
Tabelle 18: Zielparameter zur initialen Behandlung der TVT mit zwei verschiedenen Dosierregimen von Fraxiparin
Zielparameter Fraxiparin 1 x tägl.
19000 AXa / ml
n=316)
Fraxiparin 2 x tägl.
9500 AXa / ml
(n=335)
Thromboserezidive 8 (2.5%) 13 (3.9%)
Lungenembolien
(nicht letal)
3 (0.9%) 4 (1.2%)
Mortalität 9 (2.8%) 13 (3.9%)
Blutungskomplikationen
während der NMH-
Gabe
4 (1.3%) 4 (1.2%)
Es zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede im Hinblick auf die
o.g. Endpunkte. Die Autoren schließen daraus, dass die Einmalgabe von
Nadroparin doppelter Konzentration in therapeutischer Dosierung in der
Behandlung der akuten TVT mindestens so sicher und effektiv ist wie die
Zweimalgabe.
Seite 77
5.5 Schlussfolgerung Der Vergleich der von uns erhobenen Daten mit den Daten aus den
international veröffentlichten und anerkannten Studien bestätigt die
Schlussfolgerung, dass eine ambulante Therapie der tiefen
Beinvenenthrombose mit einem niedermolekularen Heparin wirksam, sicher
und kosteneffektiv ist.
Allerdings erfordert die Heimbehandlung der TVT die aktive Mitarbeit des
Patienten, seiner Angehörigen und Hausärzte. Deswegen bleibt die Auswahl
der für diese Behandlung geeigneten Patienten ein kritischer Punkt. Sie
erfordert eine systematische Befragung und Untersuchung des Patienten mit
Evaluation aller Gründe, die eine stationäre Behandlung notwendig erscheinen
lassen.
Das Ausmaß der Thrombose und ihr morphologischer Aspekt stellen keine
zwingenden Entscheidungskriterien dar.
Eine Ausnahme bildet die Gruppe von Patienten mit akuter TVT, die primär mit
UFH behandelt werden sollten. Das sind Patienten mit Niereninsuffizienz. [42]
Prinzipiell ist eine ambulante Thrombosebehandlung unter folgenden
Voraussetzungen möglich:
Eindeutige Diagnose nach objektiven Maßstäben (Duplexsonographie,
Phlebographie) gesichert
Mobile Patienten bis zur Diagnosestellung
Ausreichende Heparinisierung gewährleistet
Exakte Kompressionstherapie
Engmaschige Labor- (Thrombozyten) und Kompressionskontrollen
möglich
Begleitung durch fachkundiges Personal (korrekte Umstellung auf orale
Antikoagulation, INR-Bestimmung, Erkennung von Kontraindikationen,
Seite 78
Bestimmung der Thrombozytenzahl, korrekte Einhaltung der NMH-
Dosierung)
Entfernung zwischen Praxis und Wohnort sollte nicht zu groß sein
Für die ambulante Behandlung eignen sich hämodynamisch stabile Patienten
mit gesicherter Diagnose, unter Ausschluss der Kontraindikationen, die
gleichzeitig einen Grund für stationäre Behandlung darstellen:
• Indikation zur Lyse, das Vorliegen einer Phlegmasia coerulea dolens
• Massive Mehretagenthrombose mit Extremitäten- oder Lebensbedrohung
• Klinisch relevante Lungenembolie
• Ausdrücklicher Patientenwunsch nach stationärer Behandlung
• Mangelnde Compliance
• OP-Indikation bzw. Indikation zur Thrombektomie
• Indikation zur Tumorsuche
• Akute Blutungen oder bekannte hämorrhagische Diathese
• Unkontrollierte arterielle Hypertonie (Blutdruck > 200 mmHg systolisch und
/ oder >110 mmHg diastolisch)
• Schwere Leber- oder Niereninsuffizienz
• Floride Ulcera im Gastrointestinal- oder Harntrakt
• Endocarditis
• Gravidität
Seite 79
6. Zusammenfassung
Die adäquate Behandlung der tiefen Venenthrombose ist zur Zeit Gegenstand
einer intensiven Diskussion.
Ziel der Studie war es, die Wertigkeit zweier konservativer
Behandlungsmethoden – stationär mit unfraktioniertem Heparin und ambulant
mit niedermolekularem Heparin – im Rahmen der Verlaufskontrolle im Hinblick
auf Wirksamkeit und Verträglichkeit zu vergleichen, um die Ergebnisse der
ambulanten Therapie zu überprüfen.
In der vorliegenden Studie wurden 316 Patienten untersucht, bei denen
duplexsonographisch und phlebographisch eine tiefe Beinvenenthrombose
nachgewiesen wurde.
Davon zeigten 121 Patienten (38%) eine Unterschenkel- / Popliteathrombose,
174 Patienten (55%) Unterschenkel- / Oberschenkelthrombose, 19 Patienten
(6%) Oberschenkel- / Beckenvenenthrombose und 3 Patienten (1%) eine
isolierte Beckenvenenthrombose.
Alle Patienten wurden ambulant mit niedermolekularen Heparinen und
Kompressionsverbänden behandelt und zum Gehen motiviert.
Als primärer Zielparameter wurde das Auftreten thromboembolischer
Komplikationen festgelegt :
• Klinisch relevante Lungenembolie
• Thrombusrezidiv
• Relevante Blutungsereignisse
• Thromboembolieassoziierte Letalität
Ergebnisse: Die Häufigkeit von klinisch relevanten Lungenembolien betrug 0,6% (n=2),
was im Vergleich zu stationären Bedingungen (nach unterschiedlichen
Angaben zwischen 0,9 bis 3%) mindestens gleichwertige Wirksamkeit
ambulanter Therapie bedeutet.
Die thromboembolieassoziierte Letalität während der Studie war gleich 0
(n=0), während die Letalität unter der UFH-Therapie zwischen 0,4 bis 2,5%
liegt.
Seite 80
Das Auftreten von relevanten Blutungen betrug in der Studie 0,32% (n=1),
unter stationärer UFH-Therapie hingegen 2%.
Die Entwicklung des postthrombotischen Syndroms bei 40,5% der Patienten
(n=128) entspricht auch den durchschnittlichen Literaturangaben.
Fazit Die ambulante Therapie der tiefen Beinvenenthrombose ( mit subkutaner
Gabe von niedermolekularem Heparin ) ist im Vergleich zu stationärer
Therapie ( mit kontinuierlicher intravenöser Verabreichung von unfrak-
tioniertem Heparin ) im Hinblick auf das Therapieziel und die Komplikationen
gleichwertig und bei dem Vergleich mit vorliegender Studie in der Tendenz
besser.
Vom Standpunkt des Patientenkomforts und auch des Behandlungsaufwandes
auf ärztlicher Seite liegt der Vorteil vollständig auf Seiten der ambulanten
Behandlung.
Seite 81
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Danksagung
Die vorliegende Arbeit wurde unter der Anleitung von Herrn Prof. Dr. med. G. V. Sabin aus der Klinik für Kardiologie und Angiologie des Elisabeth-Krankenhauses Essen und mit Hilfe von Daten der Gemeinschaftspraxis für Gefäßkrankheiten Drs. Offermann, Stagge, Rüthlein, van Boxen angefertigt. Ich danke Herrn Prof. Dr. med. Sabin und Herrn Dr. Offermann für ihre kompetente Betreuung und fachlichen Rat, für die Diskussionsbereitschaft und ihr ständiges Interesse am Fortgang der Arbeit. Außerdem möchte ich mich an dieser Stelle bei meinem Partner Herrn Dr. Höhfeld und vor allem bei meiner Familie für die geduldige und liebevolle Unterstützung bei der Arbeit bedanken.
Seite 92
Lebenslauf Vorname : Svetlana
Nachname : Liadski
Geburtsname:
Schuster
Geburtstag : 16.06.1961
Geburtsort : Bobrujsk / UdSSR
Familienstand : verheiratet ; 1 Kind
Staatsangehörigkeit : deutsch
Hochschulausbildung: 1978 - 1981 Studium der Medizin am medizinischen
Institut von Riga / Lettland
1981 - 1984 Studium der Medizin beim Minsker Rotbannträger, Staatliche medizinische Hochschule
1984 Abschluss : Diplom mit Auszeichnung, Qualifikation zum Arzt
1984 - 1985 Praktisches Jahr -Internatur in der Klinik N2, Minsk / UdSSR, Schwerpunkt : Therapie der inneren Krankheiten. Erwerb der Qualifikation als Facharzt für Innere Krankheiten
02.08.1995 Spezifische Ausbildung in der Allgemeinmedizin abgeschlossen. Bez.: “ Praktische Ärztin ”
02.09.1998 Erteilung der deutschen Approbation als Ärztin
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Berufliche Tätigkeiten : 19.05.1980 - 31.05.1980 Kinderpoliklinik N2, Riga / Lettland
Krankenpflegerin
04.07.1980 - 18.08.1980
Forschungsinstitut für Traumatologie und Orthopädie, Riga, Krankenpflegerin
01.08.1984 - 27.07.1985 Klinik N2, Minsk / UdSSR, Internistin
12.08.1985 - 30.06.1991 Städt. Poliklinik N30, Minsk / UdSSR, Internistin, Familienärztin
15.10.1992 - 31.08.1995 Weiterbildungs- und Entlastungsassistentin in der Allgemeinpraxis Dr. med. Klausmeier, Essen
11.09.1995 - 30.06.1996
Weiterbildungsassistentin in der internistischen Praxis Dr. med. Kümpel, Essen
- 31.12.1997
Weiterbildungsassistentin in der internistischen Praxis Dr. Med. Eisel, Essen
01.011998 - 31.12.1998 Privatärztliche Tätigkeit in der Allgemeinpraxis Dr. Med. Höhfeld, Essen
01.01.1999 - Niederlassung als praktische Ärztin Gemeinschaftspraxis Dr. Höhfeld / Liadski, Essen
Berufliche Weiterbildung : 21.09.1989 - 30.11.1989 Belorußischer Rotbannträger,
Staatl. Hochschule zur Weiterbildung, Weiterqualifizierung von Ärzten, Klinische Elektrokardiographie
18.01.1996 - 21.01.1996 Sonographie- Grundkurs ( Abdomen ) Nordrheinische Akademie für ärztliche Fort- und Weiterbildung
13.06.1996 - 16.06.1996 Sonographie-Aufbaukurs Nordrheinische Akademie für ärztliche Fort- und Weiterbildung
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