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THROMBOPENIE INDUITE PAR LTHROMBOPENIE INDUITE PAR L’’HEPARINEHEPARINE
CINETIQUE PLAQUETTAIRECINETIQUE PLAQUETTAIRE
ET SUSPICION CONTEXTUALISEEET SUSPICION CONTEXTUALISEE
INDISPENSABLEINDISPENSABLENonNonArrêt du Arrêt du traitementtraitement
ImmunImmunEffet directEffet directMMéécanismecanisme
< 0,1% < 0,1% àà 3%3%FrFrééquentequenteIncidenceIncidence
Thromboses veineuses Thromboses veineuses >>> art>>> artéériellesriellesAucuneAucuneManifestations Manifestations
cliniquescliniques
55--12 jours12 jours11--2 jours2 joursDDéélailai
Brutale et profondeBrutale et profonde�� plaqplaq. . > 40 %> 40 %ModModéérrééeeThrombopThrombopéénienie
TIH type 2TIH type 2TIH type 1TIH type 1
ThrombopThrombopéénie Induite par lnie Induite par l’’HHééparineparine
La thrombopénie de TIH peut apparaître
A- ≥≥≥≥ 5 jours d’administration d’héparine standard
B- < 2 jours en cas de traitement antérieur < 3 mois
C- ≥≥≥≥ 8 jours en cas de prise d’HBPM
D- Après la survenue d’une thrombose
Réponse : A, B, C, D
Quelle(s) séquence(s) Plaquettes/TIH Pensez-vous être juste(s)
A- TIH évoquée que si numération < 100 G/L
B- TIH éliminée si non remontée 48h après substitution
C- TIH renforcée si remontée après l’arrêt d’héparine
D-TIH suspectée si diminution relative brutale > 40%
Réponse : C, D
• Etude multicentrique en double aveugle
• Comparaison de 2 HBPM en prophylaxie anti-thrombotique
• 499 patients ayant une PTH
• Numération plaquettaire : J-1, J1-2, J5-6, J10-14
• Phlébographie entre J10 et J14
Elalamy et al, Blood Coag Fibrinol, 1996
CAS… DELICAT
• Femme âgée de 68 ans
• Aucun antécédent chirurgical
• Aucun antécédent de traitement héparinique
• Thrombopénie sévère à J9 : 40 giga/l
• Douleurs abdominales, choc aseptique
• TIH confirmée par agrégométrie à J9
• Décès à J11 : Infarctus hémorragique bilatéral des surrénales
Thrombose de la veine rénale gauche
Embolie pulmonaire bilatérale massive
CAS… DELICAT
Jour Plaquettes ELISA Conclusiongiga/l DO
-1 304 0.08 négatif
+1 202 0.05 négatif
+6 194
+9 40
+11 39
* non évalué
3.00 positif
7.00 positif
NE* NE*
TIH : « Temps Induit l’Horreur »
Confirmer la thrombopénie Eliminer pseudothrombopénie à l’EDTA
Rôle du biologiste +++bonne collaboration entre biologiste et clinicien
Contrôle sur tube citrateContrôle UnopetteExamen du frottis
CinCinéétique des plaquettes : chir. orthoptique des plaquettes : chir. orthopéédiquedique
WarkentinWarkentin TE TE ArchArch InternIntern MedMed 2003;163:25182003;163:2518--25242524
ThrombopThrombopéénie relative : nie relative : ↓↓ 50% 50% versusversus pic postpic post--opopéératoireratoire
CinCinéétique des plaquettes : CECtique des plaquettes : CEC
Lillo-Le Louët A J Thromb Haemost 2004;2: 1882–1888
Profil monophasiqueProfil monophasique-- persistance ou aggravationpersistance ou aggravationde chute initiale au delde chute initiale au delàà de J4de J4ou avant si ou avant si prpréé--expositionexposition hhééparineparine
Profil Profil biphasiquebiphasique-- chute initiale aprchute initiale aprèès CECs CEC
de durde duréée > 4je > 4j-- augmentation augmentation ≥≥≥≥≥≥≥≥ 30% 30% J0 J0 àà J5J5-- puis rechute puis rechute aboutissant aboutissant àà la suspicion TIHla suspicion TIH
Date de Date de suspicion clinique TIHsuspicion clinique TIH
SSéérie rrie réétrospectivetrospective (n= 84)(n= 84) TIHTIH NonNon--TIHTIHProfil Profil biphasiquebiphasique 28/35 28/35 80%80% 11/49 11/49 22% 22% p < 0.0001p < 0.0001Profil monophasique Profil monophasique 7/35 7/35 20% 20% 38/49 38/49 78%78%DDéélai CEC suspicion cliniquelai CEC suspicion clinique 88jj (7 (7 –– 10)10) 44jj (3 (3 –– 6,5)6,5) p= 0,0007p= 0,0007mméédiane (IQR)diane (IQR)
L’incidence la plus grande de TIH est rapportée en cas :
A- de chirurgie orthopédique
B- de chirurgie cardiaque
C- De sepsis
D- d’Hémodialyse chronique
Réponse : A
TIH
Activationplaquettaire
Seroconversion
TIH associée à une thrombose (50% des thrombopénies)
2%20% 50%
5%10% 15% 1% 3% 8% 0,5% 1% 3%
1% 3% 0,5% 0,25%
Chirurgie Cardiaque - HNF
Orthopédie - HNF Orthopédie - HBPM Médecine - HNF
Warkentin 2004
INCIDENCE CONTEXTUELLE DES TIH
Médecine - HBPM
L’incidence de TIH est liée
A- A la voie d’administration de l’héparine
B- Au type d’héparine reçu
C- A la dose d’héparine reçue
D- Aux expositions antérieures itératives
Réponse : B, D
INCIDENCE EN MEDECINE SOUS HBPM
0,3%0,3%n=1156n=115666%66%
Pas dPas d’’ATCDATCDHHééparineparine
1,7%1,7%n=598n=59834%34%
ATCDATCDHHééparineparine
0,8%n=1754HBPM
Prandoni et al, Blood 2005
Risque TIH x 5
Risque TIH similaire en contexte hospitalier ou en traitement ambulatoire
Comparativement à l’Héparine non fractionnée, les TIH par HBPM sont
A- 5 fois moins fréquentes
B- d’apparition plus tardive
C- moins thrombogènes
D- moins thrombopéniantes
Réponse : B
DIFFERENCES DES TIH SOUS HNF OU HBPM (n=181)
GEHT-HIT study, Blood 2006
0,290,190,040,320,03p
27%27%55
(2(2--37)37)27%27%
4242(7(7--90)90)
1414(7(7-- 48)48)
HBPMHBPM
45%45%33
(2(2--13)13)3%3%
5050(13(13--134)134)
99(1(1--26)26)
HNFHNF
ATECorrection
j↓ plaq< 15 G/L
NadirG/L
Délaij
Le diagnostic de TIH est certain en cas de
A- Positivité isolée d’un test ELISA
B- Positivité isolée d’un test fonctionnel plaquettaire
C- Positivité combinée des deux types de tests
D- Il n’y a de certitude dans aucun cas de TIH
Réponse : E
Confirmation de la réalité de la thrombopénieAbsence de Gold Standard => faisceaux de présomptions
TIH : DIAGNOSTIC DIFFICILE
Cliniques Biologiques
↓↓↓↓ ↓↓↓↓Score d’imputabilité Tests fonctionnels
Tests immunologiques
PROBABILITE DE TIH
Elalamy et al, Ann Med 2000
Thrombopénierelative > 50 % ou nadir ≥≥≥≥ 20 G/l 2↓↓↓↓ 30 – 50 % ou nadir 10 – 19 G/l 1↓↓↓↓ < 30 % ou nadir < 10 G/L 0Timing de survenue de la thrombopénieJ5-J10 ou ≤ J1 si exposition ≤ 30 j 2> J10 ou ≤ J1 si exposition 31 - 100 j 1ou timing incertain (NFS manquante) mais compatible TIH 1< J4 sans exposition récente 0Thrombose ou autre manifestation cliniquenouvelle thrombose documentée ; nécrose cutanée 2ou réaction systémique aiguë après bolus IV HNF 2extension ou récidive de thrombose ou 1thrombose suspectée non prouvée ; plaques érythémateuses 1 aucune 0auTre cause de thrombopénieaucune évidente 2possible 1définie 0
Probabilité pré test : 6–8 Haute; 4–5 Intermédiaire; 0-3 Faible
HIT SUSPICION
SCORING SYSTEM 4 T’s
Expert Advice
Low
No testingContinue Heparin
LO et al, J Thromb Haemost 2006BCSH Guidelines, Br J Heamatol 2006
TestingHospitalization
Alternative Treatment
Intermediate High
Pré-test (Anamnèse+++)
Non validé
Réalisation requiert de l’expérience
Item « auTre cause » difficile à évaluer
Co-morbidité fréquente en USI
SCORE D’IMPUTABILITE… DES 4 T
Test de libération de sérotonine
Test d’agrégation plaquettaire
Tests ELISAHPIA (Stago)HAT (GTI)
Test d’Immunodiffusion en gelPa GIA (DiaMed)
Bonne VPNLimites de spécificitéAbsence de gold standard
A- Eliminent l’éventualité d’une TIH
B- N’est pas observée en cas de TIH
C- Peut être observée en cas de TIH
D- Fait répéter les tests en cas de suspicion forte
Réponse : C, D
La concordance négative des deux types de tests biologiques, fonctionnel et immunoenzymatique
ELISA, ELISA, ELISA…REPETE MOI TOUJOURS
Utilité de renouveler la recherche si le test initial est négatif ou à la limite de la positivité?
Refaai et al, Am J Clin Pathol 2003
20% des patients testés en ELISA50% si DO initiale ≥≥≥≥ 66% du seuil de positivité
3 jours après
ELISA, ELISA, ELISA…PRENDS-MOI LA TETE
Revue de la littérature validant la performance du test HPIATest HPIA : faux - chez près de 20% des patients TIH
Fohlen-Walter et al, J Thromb Haemost 2003
COMPLEXES TAP ELISA
IgG / F4P-héparine + +
IgA ou IgM / F4P-héparine - +
IgG / ?-héparine + -
IgA ou IgM / ?-héparine - -
Cas clinique
gg Mr B.J.Mr B.J.…… 21 ans21 ans
gg 24 janvier24 janvier : c: cééphalphaléées violentes au cours des violentes au cours d’’un un
joggingjogging
gg 25 janvier25 janvier : persistance de c: persistance de cééphalphaléées + es +
hhéémiparmiparéésiesie mb mb supsup GG
–– SAMU SAMU �� RRééanimationanimation
–– Diagnostic : thrombophlDiagnostic : thrombophléébite cbite céérréébralebrale
–– Traitement : Traitement : HNF en SE : 40 000 UI/24hHNF en SE : 40 000 UI/24h
Mr B.J.… 21 ansMr B.J.… 21 ans
gg 25 janvier25 janvier : : HNF : 40 000 UI/jHNF : 40 000 UI/j
gg 26 janvier26 janvier :: poursuite de lpoursuite de l’’HNFHNF......10 000 UI/j10 000 UI/j
–– NumNuméérations plaquettaires : rations plaquettaires :
gg 06 h06 h 57 G/l 57 G/l �� àà contrôlercontrôler
gg 15 h15 h 35 G/l35 G/l �� Suspicion de TIHSuspicion de TIH
–– Arrêt de lArrêt de l’’hhééparineparine
–– Demande de tests TIHDemande de tests TIH
gg 27 janvier27 janvier : tests TIH positifs: tests TIH positifsgg ELISA positif : DO = 2,4 (ELISA positif : DO = 2,4 (cutcut--offoff > 0,5)> 0,5)
gg TAP positifTAP positif
Mr B.J.… 21 ansThrombophlébite cérébrale
Mr B.J.… 21 ansThrombophlébite cérébrale
57
35
J0J0 J1J1 J2J2 J3J3 J4J4 J5J5 J6J6 J7J7
CCééphalphaléées es
àà ll’’efforteffort
ThrombophlThrombophléébitebiteccéérréébralebrale
HNFHNF
40 000 UI40 000 UI 10 000 UI10 000 UI
Tests TIH
STOPSTOP
SAMUSAMUSAMU
48
ComaComa
ELISA + DO : 2,4ELISA + DO : 2,4
TAP +TAP +
Mr B.J.… 21 ansMr B.J.… 21 ans
57
35
59
77
98
126
J0J0 J1J1 J2J2 J3J3 J4J4 J5J5 J6J6 J7J7
CCéé phal
phaléé eses
Thrombophlébitecérébrale
HNFHNF
40 000 UI40 000 UI 10 000 UI10 000 UI
OrgaranOrgaran 750 U x 2750 U x 2
Tests TIH
STOPSTOP
DECES :DECES :
SDMV + SDMV + engagement cengagement céérréébralbral
ComaComa
ELISA + DO : 2,4ELISA + DO : 2,4
TAP +TAP +
Mr B.J.… 21 ansMr B.J.… 21 ans
ActivitActivitéé AntiAnti--XaXa ::0.15 0.15 –– 0.20 U/ml0.20 U/ml
gg Exposition antExposition antéérieure rieure àà ll’’hhééparine ?parine ?
–– JJ--16 : Hospitalisation pour dyspn16 : Hospitalisation pour dyspnéée de d’’effort effort éévoluant voluant
depuis 4 joursdepuis 4 jours
gg HHéémorragie alvmorragie alvééolaire diffuseolaire diffuse
gg Diagnostic : syndrome de Diagnostic : syndrome de GoodpastureGoodpasture
–– JJ--15 15 àà JJ--6 : hospitalis6 : hospitaliséé en nen nééphrologiephrologie
gg 6 plasmaph6 plasmaphéérrèèsesses
gg 6 injections d6 injections d’’enoxaparineenoxaparine 20 mg/j 20 mg/j
–– JJ--6 : Retour 6 : Retour àà domicile : RAS (reprise ddomicile : RAS (reprise d’’activitactivitéés s
normales)normales)
Mr B.J.… 21 ansThrombophlébite cérébrale
Mr B.J.… 21 ansThrombophlébite cérébrale
PlasmaphPlasmaphéérrèèse sous se sous LovenoxLovenox 20 mg/j20 mg/j
Synd. Synd. GoodpastureGoodpasture
465465
284284
357357
250250
284284
163163
238238220220
107107
142142
6262
JJ--77JJ--88JJ--1010JJ--1313JJ--1616
CulotsCulots
SortieSortiedomiciledomicile
465
284
357
250
284
163
238220
107
142
62
57
3559
7798
126
Thrombophlébitecérébrale
HNFHNF40 000 UI40 000 UI10 000 UI10 000 UI
DECESDECES
Mr B.J.… 21 ansMr B.J.… 21 ans
Au total :Au total :
gg NumNuméération plaquettaire non analysration plaquettaire non analysééee
gg Suspicion TIH non Suspicion TIH non éévoquvoquééee
gg ReRe--exposition exposition hhéépariniqueparinique dramatiquedramatique
gg Substitution Substitution nonnon--hhéépariniqueparinique ::–– tardive : plus de 30 heures aprtardive : plus de 30 heures aprèès suspicion s suspicion
–– insuffisante : < dose prophylactiqueinsuffisante : < dose prophylactique
gg IatrogIatrogèènienie mméédicamenteuse :dicamenteuse :–– imputable aux effets adverses du imputable aux effets adverses du mdtmdt ??
–– imputable imputable àà la pratique clinique?la pratique clinique?
• Réalité : Artéfact à banir
• Seuil 30%, 40%, 50% : Co-morbidité ?Contexte de la réanimation ?
• Cinétique anormale Profil type à établir ?
• Cassure insolite Contrôle et surveillance attentive…
TIH : Thrombopénie Informative pour l’Hématologiste
Règle des 4 PPlaquettes Pistées = Prise en Charge Précoce
THROMBOPENIE INDUITE PAR LTHROMBOPENIE INDUITE PAR L’’HEPARINEHEPARINE
GENERATION DE GENERATION DE
TTHROMBINE HROMBINE IINDUITE PAR LNDUITE PAR L’’HHEPARINEEPARINE
QUELS SEUILS DQUELS SEUILS D’’HYPOCOAGULATION?HYPOCOAGULATION?
CAS... DELICAT...
Patiente 84 ans AC/FA; Insuffisance mitrale + HTA
06/03 : Arrêt des AVK et relais Fraxodi 0,6 ml/j (55 kg)
13/03 : Arrêt Fraxodi et injection de Lovenox 40 mg le soir
14/03 : PTG et relais Arixtra en post-opératoire (2,5 mg/j)
17/03 : thrombopénie 40 G/L => Test Diamed +
Plq G/L
020406080
100120140160180200
10/03
/200
612
/03/2
006
14/03
/200
616
/03/2
006
18/03
/200
620
/03/2
006
Plq G/L
Fraxodi 0,6 Arixtra 2,5
PTGPTG
Lovenox40
123 G/L10,1 g/dl
190 G/L12 g/dl
Plaq -37%
DiamedPOS
CINETIQUE DE LA NUMERATION PLAQUETTAIRE
Plq G/L
020406080
100120140160180200
10/03
/200
612
/03/2
006
14/03
/200
616
/03/2
006
18/03
/200
620
/03/2
006
Plq G/L
Fraxodi 0,6 Arixtra 2,5
Orgaran 750x3
PTGPTG
Lovenox40
DiamedNEG
DiamedPOS
HPIA0,84
HPIA2,67
Echo-DopplerVeineux MINORMAL
CINETIQUE DE LA SEROCONVERSION
Plq G/L
020406080
100120140160180200
10/03
/200
612
/03/2
006
14/03
/200
616
/03/2
006
18/03
/200
620
/03/2
006
Plq G/L
EVOLUTION POST-SUBSTITUTION
Fraxodi 0,6 Arixtra 2,5
Orgaran 750x3
PTGPTG
Lovenox40
Anti-Xa0,3 U/ml
Diurèse ↓↓↓↓HTA=> Scanner?
Thrombose Artère RénaleInfarctus Rein Gauche
Thrombose Veine FémoraleProfonde Droite
Scintigraphie de Ventilation/Perfusion systématiqueEmbolie Pulmonaire Bilatérale !!!
Tests Fonctionnels plaquettaires ++
Absence de Réactivité croisée avec Orgaran
Absence de Réactivité croisée avec Arixtra
20/03 : Relais r-Hirudine (0,1 mg/kg/h et TCA ≤2 x Témoin)
11/04 : Relais Préviscan avec plaquettes = 110 G/L
EVOLUTION… FAVORABLE
IgG
Heparine
F4P 1. Formation decomplexes F4P-Heparine
2. Formation decomplexesimmuns
microparticulesprocoagulantes
Thromboses
Libération du facteurtissulaire
Thromboses
GAG
Paroivasculaire
5. Atteinteendothéliale
6. Activationmonocytaire
Plaquetteactivée
4. Libérationdu F4P
Plaquette
CD32
3. Activationplaquettaire
The Pathophysiology of Heparin-Induced Thrombocytopenia*Biological Basis for Treatment
John G. Kelton, MD; CHEST 2005; 127:9S–20S
Polynucléaire neutrophile
PolynuclPolynucl ééaire aire neutrophileneutrophile MonocyteMonocyteMonocyte
CD62
PSGL-1RANTES
Plaquette activée
Plaquette Plaquette activactiv ééee
EndotheliumEndotheliumEndothelium
CD62
PSGL-1PAF
ActivationActivation ActivationActivation
COMPLEXES LEUCO-PLAQUETTAIRESSupports de l’hypercoagulabilité
T…hrombine
I …nduite par
H…éparine
Ne dites plus :J’ai une Thrombopénie Induite par l’Héparine
Mais : G…énération de
Thrombine Incendiaire Héparino-résistante
Thrombine
36.912.46.05.49.02.0
1.5 à 2.03.0
3.0 à 7.03.0 à 6.04.0 à 6.0
2.0 4.014.011.02.02.5
TIH avec thrombopénie <150G/Lavec chute des plaquettes > 50% de la valeur de référenceavec chute des plaquettes >50% et plaquettes > 150G/LAnticoagulant de type lupusSyndrome des antiphospholipidesAgeObésitéAntécédents de TVCancerChirurgie Contraception eostroprogestativeTraitement hormonal substitutifGrossesse Post-partumImmobilisation prolongéeInsuffisance Cardiaque CongestiveInfection Sepsis
RISQUE DE THROMBOSE
HYPERCOAGULABILITÉ ACQUISE
FACTEUR DE RISQUE DE THROMBOSE SI TIHFACTEUR DE RISQUE DE THROMBOSE SI TIH
Etude rétrospective (n=697) (Argatroban)
48% des patients TIH avec thrombose
- Groupe ethnique non-caucasien ou non-blanc (Risque x 2 à 3)
- Femme avec HITT (Risque x 1,7)
- Petit poids corporel
- Chute des plaquettes : ↓↓↓↓ 1 Giga/L => ↑↑↑↑ 1% du Risque
Lewis et al, Chest 2006
HITTS HIT
nadir plq (G/L) 43±32 75±63 p=0,01
chir. orthopédique 44% 9% p=0,01
titre Ac (DO) 1,99±1,02 1,27±0,86 p=0,009
TVP/EP Chir. Ortho. T.art. autres totaln 10 15 4 5 33
T. artérielle 1 1 3* 2 7
T. veineuse 8* 10* - 1 19
T. art. + vein. 1 2 1 1 5
nécrose cutanée - 1 - 1 2
* p=0,01 Fabris et al, J Intern Med, 2002
SEVERITE DES TIH
Analyse rétrospective de 408 patients TIH
Prédominance de thrombose veineuse 2,4 : 1EP dans 40% des cas
Prédominance de thrombose artérielle post-chirurgie CV 1 : 8,5Membres inf > AVC > IDM
Thrombopénie avec chute > 50% lors du diagnostic 85%Thrombose apparue lors de la chute plaquettaire >50% 60%
Principaux facteurs de risque de thromboseChirurgie orthopédique OR 5.3 (IC95% : 2.7-10.7)Profondeur de la thrombopénie
Greinacher et al, Thromb Haemost 2005
INCIDENCE EN CAS DE SCA
0,8%0,8%THROMBOSESTHROMBOSES
1,6%1,6%(0,04(0,04--3,1)3,1)TIHTIH
8,7%8,7%(5,9(5,9--13,1)13,1)SSÉÉROCONVERSIONROCONVERSION
Matsuo et al, Thromb Res 2005
N=254
Risque thrombotique en cas de séroconversion OR=17,4 [5,2-58,4] p<0,001
Séroconversion plus fréquente en cas d’angioplastieOR=6,1 [1,4-26,7] p=0,009
SEROCONVERSION ET HEMODIALYSE
Pena de la Vega et al, 2005 Mayo Clin Proc
ELISA DO : 3ème tertile versus 1er et 2ème tertiles?
Mortalité globaleHR*= 2,47 [1,07 – 5,72]
Mortalité cardio-vasculaire HR*= 4,14 [1,32 – 13,00]
Thromboses abords vasculairesHR*= 0,13 [0,02 – 0,95]
* Ajustement score de risque CV de Framingham
HEMODIALYSE ET TIH
Mureebe et al, 2004 Surgery
Cohorte prospective n= 1203 => TAP + chez 35 pts (3,7%)
Âge moyen : 57 ± 17 ans
0066TVP/EPTVP/EP
0044Thrombose Thrombose artartéériellerielle
221414Thrombose Thrombose Voie dVoie d’’abordabord
TIH-N=23
TIH+N=35
HEMODIALYSE ET TIH
Mureebe et al, 2004 Surgery
4.4% (1)4.4% (1)29% (10)29% (10)MortalitMortalitéé
8.7%8.7%60%60%MorbiditMorbiditéé
TIH-N=23
TIH+N=35
P=0.02
P<0.005
RR MortalitRR Mortalitéé x 7x 7
Phlegmatia Coerulea Dolens
Réactions cutanées sous héparine
• Erythème induré• Eczéma ou urticaire localisés ou diffus• Exanthème diffus• Erythème localisé prurigineux
P Hainaut www.md.ucl.ac.be
Réactions cutanées sous héparine
• Plaque érythémateuse, douloureuse bien délimitée• Extension centrifuge• Purpura violacé, décollement hémorragique, nécrose centrale
P Hainaut www.md.ucl.ac.be
Purpura et nécrose
• Plaque érythémateuse, douloureuse bien délimitée• Extension centrifuge• Purpura violacé, décollement hémorragique, nécrose centrale
Thrombose artérielle
Atteinte du tronc coeliaque, de l’artère mésentérique et de l’artère rénale
TIH et accidents ischémiques
Livedo Reticularis et nécrose débutante du pied compliquant une TIH associée à une CIVD
Warkentin TE, 2004
TIH et accidents ischémiques
Patient TIH douleurs abdominales, choc hypovolémique, fuite hydrosodéeabsence d’épanchement et de perforationhypertrophie surrénalienne bilatérale (flèches)thrombus aortique mural postérieur (A)
Schneider F Annfar 2003
Infarctus hémorragique des surrénales
CAS INSOLITE
1. Hémostase à l‘équilibre
FacteursProcoagulants
FacteursAnticoagulants
2. Patient sous héparine
héparine
DanaparoideLepirudine
5. Patient-TIH aigüe (arrêt héparine,anticoagulant de substitution)
HypercoagulabilitéPar TIH
4. Patient -TIH (héparine arrêtée)
HypercoagulabilitéPar TIH
3. Patient-TIH (sous héparine)
héparineHypercoagulabilitéPar TIH
Delayed-onset heparin-induced thrombocytopenia and thrombosisWarkentin et Kelton, Ann Intern Med, 135, 2001.
TIH … A RETARDEMENT ???
12 patients (6H:6F) Thrombopénie apparue 9 jours (5-19) après l’arrêt de l’HNF (durée de traitement ≤≤≤≤ 3 jours (n=8))Associée à des Thromboses (n=12) (J8, 5-14 jours)Les deux types de tests sont positifs
Titres d’Ac élevés ���� fixation aux complexes F4P-GAG à la surface plaquettaire et endothéliale ���� microparticules ���� génération de thrombine +++
Ann Intern Med. 2002, 136, 210-215
RECOMMANDATIONS...EN ATTENTE DE CONSENSUS
Conférence d’Experts (GEHT, SFAR, SFC)Ann Fr Anesth Réanimation 2003
Seventh North American ACCP Conferenceon Antithrombotic Therapy
Chest 2004
Br J Haematol 2006Haemost Thromb Task Force of BCSH
SUBSTITUTION DE l’HEPARINOTHERAPIESUBSTITUTION DE l’HEPARINOTHERAPIE
Chez les patients avec une forte suspicion (ou confirmation) de TIH, compliquée ou non de thrombose, nous recommandons l’administration d’anticoagulant non héparinique, tel que
Danaparoïde (Niveau 1B),Lépirudine (Niveau 1C+),Argatroban (Niveau 1C),Bivalirudine (Niveau 2C)
plutôt que le maintien du traitement par HNF ou HBPM et plutôt que l’absence d’anticoagulation (avant ou sans filtre cave).
Warkentin & Greinacher, Chest 2004
NIVEAU DE L’HYPOCOAGULATION SI TIHNIVEAU DE L’HYPOCOAGULATION SI TIHPour les patients suspects ou ayant la confirmation d’une TIH nous recommandons la prescription d’un traitement antithrombotique de substitution curatif (Niveau 2C).
Chest 2004
Pour les patients fort suspects ou ayant la confirmation d’une TIH nous recommandons l’arrêt de l’héparinothérapie et une anticoagulation alternative à pleine dose par Lépirudine ou Danaparoide (sauf CI) (Grade B, Niveau III). Br J Haematol 2006
Ann Fr Anesth Reanimation 2003
Traitement Systématique par Danaparoide à doses au moins prophylactiques (750 UI x 3/j, SC) jusqu’à la correction de la numération plaquettaire et envisager le relais AVK en cas de prévention prolongée. En cas de thrombose évolutive, le traitement doit être curatif :
Danaparoide : Anti-Xa 0,5-0,8UI/mlLépirudine : Bolus + perfusion IV
PROBABILITE FORTE DE TIH
Demande de Diagnostic biologique
Arrêt de l’héparinothérapie
Recherche de TV évolutive
Danaparoïdeou Lépirudine
Surveillance Clinico-Biologique
Avis spécialisé Hospitalisation
Conférence d’Experts GEHT,SFAR, Ann Fr Anesth Rea 2003
THROMBOPENIE INDUITE PAR LTHROMBOPENIE INDUITE PAR L’’HEPARINEHEPARINE
QUELLE DUREE DE TRAITEMENT?QUELLE DUREE DE TRAITEMENT?
DUREE DU TRAITEMENT?DUREE DU TRAITEMENT?
Hypercoagulabilité liée à la persistance des anticorpsNotion de TIH à expression retardée SANS héparine
SRA médiane = 50 jours (IC 95% : 32-64)
Elisa médiane = 85 jours (IC 95% : 64-124)
Traitement systématique hypocoagulant... jusqu’à la correction de la numération plaquettaire... envisager le relais AVK pour une prévention prolongée...?
THROMBOPENIE INDUITE PAR LTHROMBOPENIE INDUITE PAR L’’HEPARINEHEPARINE
SURVEILLANCE DE LSURVEILLANCE DE L’’ACTIVITE ACTIVITE ANTICOAGULANTEANTICOAGULANTE
LIMITES ET PIEGESLIMITES ET PIEGES
REGLE DES 4 S
S…uspicion
S …uspension
S …ubstitution
S …urveillance
Le Danaparoide Sodique
A- Est d’origine biologique porcine
B- Est d’origine synthétique
C- Est un inhibiteur direct du Facteur Xa
D- Est un inhibiteur direct du Facteur IIa
Réponse : A
La surveillance biologique d’un traitement par Danaparoide est réalisée par la détermination
A- de l’allongement du TCA
B- de l’activité anti-Xa
C- de l’activité anti-IIa
D- de la numération plaquettaire
Réponse : B, D
VOIE INTRINSÈQUE
Facteur XII Facteur XIIa
Facteur XI Facteur XIa
Facteur IX Facteur IXaFacteur VIIIa Ca++
Facteur Xa
Prothrombine II Thrombine IIa
Fibrinogène Fibrine
Facteur VIIaFacteur Tissulaire
VOIE EXTRINSÈQUE
Facteur XFacteur X
Facteur Va, Ca++, Phospholipides
DANAPAROIDE (ORGARAN ®)
Facteur VII
HEPARANE SULFATE
83%
DERMATANE SULFATE12%
AT
Heparincofactor II(50%) (50%)
ORGARAN®
CHONDROITINESULFATE
5%
VOIE INTRINSÈQUE
Facteur XII Facteur XIIa
Facteur XI Facteur XIa
Facteur IX Facteur IXaFacteur VIIIa Ca++
Facteur Xa
Prothrombine II Thrombine IIa
Fibrinogène Fibrine
Facteur VIIaFacteur Tissulaire
Facteur VII
VOIE EXTRINSÈQUE
Facteur XFacteur X
Facteur Va, Ca++, Phospholipides
LEPIRUDINE (REFLUDAN ®)
REFLUDAN®REFLUDAN®
Danaparoide LépirudineOrgaran Refludan
Origine extrait biologique recombinantPM daltons 6000 6979Action inhibitrice Xa >>> IIa IIa
indirecte (AT) directeVoie d’administration IV bolus + SC IV bolus -Demi-vie 20 h / 8 h 1,5 hElimination rénale rénaleSurveillance biologique anti-Xa, TCA ? ECT?
Plaquettes PlaquettesAntidote non nonEffets immuns + ++
POURQUOI SURVEILLER LE TRAITEMENT
1. LIMITER LE RISQUE HÉMORRAGIQUEContrôle de l’activité anticoagulante?
2. DÉPISTER UNE REACTIVITE CROISEE TIHNumération des plaquettes impérative
• quotidienne pendant la durée du traitement
POURQUOI ÉVALUER LA FONCTION RÉNALE?
• Dans tous les cas, la clearance de la créatinine sera estimée selon la formule de CockroftClCreat = (140 – âge en années) x poids en kg
0,814 ou 0,85 (x créatininémie (µµµµmol/l)
• L’utilisation est– Contre-indiquée à dose curative dans l’insuffisance rénale sévère (CICréat < 30 ml/min)– Déconseillée • à dose préventive si insuffisance rénale sévère • à dose curative si ClCréat = 30 à 60 ml/min.
Recommandations avril 2002 affsaps.sante.fr
Danaparoide et TIH• Bolus IV :– 2,250 U*
• Phase d’adaptation :– 400 U/h pdt 4 h– 300 U/h pdt 3 h
• Entretien :– 150-200 U/h**
*Pour un poids de 60-75 kg (si <60 kg, faire 1500 U bolus;si 75-90 kg, faire 3000 U bolus; si >90 kg, faire 3,750 U bolus)
**Ajuster selon activité anti-Xa
7th ACCP Conference Chest 2004
Danaparoide et TIH Recommandations
• Niveaux d’anti-Xa (U/ml) :
– Post-bolus : 0.5-0.7 U/ml
– Phase d’adaptation : ≤≤≤≤ 1.0 U/ml
– Entretien : 0.5-0.8 U/ml
Livret de posologies selon differents contextes
PHYSICOCHEMICAL CHARACTERISTICSPHYSICOCHEMICAL CHARACTERISTICSAND PHARMACOKINETICSAND PHARMACOKINETICS
OF LMWH AND DANAPAROIDOF LMWH AND DANAPAROID
222267506750TinzaparinTinzaparin
442.52.560006000DalteparinDalteparin
33--4433..5545004500NadroparinNadroparin
4433..9942004200EnoxaparinEnoxaparin
5.3 5.3 8836003600BemiparinBemiparin
2424>22>2260006000DanaparoidDanaparoid
TT1/21/2 of of antianti --XaXa activity activity
(hours)(hours)
Ratio Ratio antianti --XaXa/ / antianti --IIaIIa
Molecular WeightMolecular Weight(Daltons)(Daltons)
0
50
100
150
200
thro
mbi
n(n
M)
time (min)time (min)00 1010 2020
+ FT (+ FT (66 pM)pM)
Lag-time
CmaxTmaxLagLag--timetimeCmaxCmaxTmaxTmaxETP*ETP*
3,53,5±± 1 min1 min200 200 ±± 30 nM30 nM9 9 ±± 2 min2 min1500 1500 ±± 3300 nMxmin00 nMxmin
Normal values for Normal values for adultsadults
ETP
Thrombin generation after triggering TF pathway in plateletrich plasma
Thrombin generation after triggering TF pathway in plateletrich plasma
(D ’après C. Hemker et K. Mann)
Time corresponding to PT or aPTT
Vel
oci
tyIn
dex
Gerotziafas et al Thrombosis Journal 2005, 3:16
RESULTSRESULTS (1)(1)
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
Orgaran
Bemipar inEnox
aparin
Dalt eparin
Nadroparin
Tin zaparin UFH
anti-
Xa
IU/m
l
ETP 20%ETP 50%
RESULTSRESULTS (2)(2)
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
Orgar
anBem
ipar
inEno
x apar
inDalt
epari n
Nadro
pa rinTin
zapar
in
UFH
anti-
Xa
IU/m
l
Velocity 20%
Velocity 50%
THE THE ICIC50%50% (anti(anti --XaXa IU/ml) FOR EACHIU/ml) FOR EACHPARAMETER OF THE TGPARAMETER OF THE TG
0.180.180.250.250.300.300.100.100.050.05UFHUFH
0.180.180.250.250.350.350.280.280.350.35TinzaparinTinzaparin
0.380.380.420.420.500.500.650.650.650.65DalteparinDalteparin
0.380.380.450.450.550.550.750.750.800.80NadroparinNadroparin
0.380.380.450.450.550.550.580.580.620.62EnoEno xxaparinaparin
0.680.680.850.850.980.98>1.0>1.0>1.0>1.0BemiparinBemiparin
0.400.400.420.420.580.58>1.0>1.0>1.0>1.0DanaparoidDanaparoid
↓↓↓↓↓↓↓↓ VelocityVelocity↓↓↓↓↓↓↓↓ CmaxCmax↓↓↓↓↓↓↓↓ ETPETP↑↑↑↑↑↑↑↑ TmaxTmax↑↑↑↑↑↑↑↑ LagLagTimeTime
Farner et al, Thromb Haemost, 2001
RR 2.9
Interêt des doses prophylactiques?
Durée de treatment?
INCIDENCE DES HEMORRAGIES
Farner et al, Thromb Haemost, 2001
Danaparoid
Lepirudin
favorable anti-thrombotic efficacy/safety ratio
Danaparoid HIT Management
1. Danaparoid has been used in at least 100,000 treatment episodes in patients with HIT
2. Clinical studies in HIT report a 95% success rate
3. Excellent bioavailability after SC administration
4. Easy to use in antithrombotic prophylaxis or treatment
5. Standardized monitoring (anti-Xa)
6. Good Antithrombotic/Bleeding ratio
Magnani et al, Thromb Haemost, 2006
C’EST L’HISTOIRE…
A) Délai trop long (injection/demande)
B) Déficit en AT
C) Doses insuffisantes
D) Affinité protéines plasmatiques (substance amyloide)
Patient 37 ans AEG, ACC, TIH confirmée avec thromboseDanaparoide en curatif (pas d’autre précision!)Demande de dosage d’activité anti-XaRésultat : 0,1 U/ml… Quelles raisons possibles?
Kodityal et al, Eur J Haematol 2003
Kodityal et al, Eur J Haematol 2003
Kodityal et al, Eur J Haematol 2003
RAISONS DE L’ECHEC DU DANAPAROIDE
1) « Aucun ttt disponible n’est efficace à 100% »
Mais :Importance de la gestion adéquate du traitement+++Indication���� Initiation���� Surveillance���� Adaptation
Kodityal et al, Eur J Haematol 2003
RAISONS DE L’ECHEC DU DANAPAROIDE
Kodityal et al, Eur J Haematol 2003
2) Déficit secondaire en AT?
Mais :Notion de CIVD associée?Déficit confirmé? Génération persistante de thrombine par ttt insuffisant?
RAISONS DE L’ECHEC DU DANAPAROIDE
Kodityal et al, Eur J Haematol 2003
3) Doses insuffisantes?
Schéma « curatif » en sous-cutanémais Posologie de 1250 U x 2/j (pas de notion de poids ≤≤≤≤ 55 kg)pas de notion de surveillance d’activité anti-Xa(grand âge et insuffisance rénale)Réduction arbitraire des doses si hémorragie
RAISONS DE L’ECHEC DU DANAPAROIDE
Kodityal et al, Eur J Haematol 2003
4) Réactions croisées immunes?
Mais :
Une seule recherche faite avec réponse douteuse (SRA)Pas de recherche renouveléePas de recherche effectuée si non remontée des plaquettes
Kodityal et al, Eur J Haematol 2003
La réactivité croisée in vitro avec le Danaparoide est :
A- Constamment associée à une réactivité in vivo
B- De l’ordre de 5%
C- Plus fréquente en cas de TIH sous HBPM
D- Contre-indication à son utilisation chez le patient
Réponse : B,D
� Etude rétrospective, (janvier 1997 à mars 2000) sur d es patients ayant une TIH (n= 567)
� Devenir clinico-biologique des patients ayant une TI H confirmée par agrégométrie (AG) et/ou test ELISA (E) et trait és par Orgaran ® (n=117).
� Evaluation de l’incidence des réactions croisées in vitro (RCIV) et leurs conséquences cliniques éventuelles in vivo.
ORGARAN ET REACTION CROISEEORGARAN ET REACTION CROISEE
Elalamy et al., Ann. Med., 32, 2000
� Correction de la thrombopénie chez 93 patients ( 80 %)
� RCIV rapportée chez 3 patients sans aucune conséquence clinique.
n Sexe ratio Contexte clinique Décès RCIV26 9H/17F Médecine 0 010 8H/2F Vasculaire 0 018 6H/12F Chirurgie 0 139 22H/17F CEC 0 2
ORGARAN ET REACTION CROISEEORGARAN ET REACTION CROISEE
Elalamy et al., Ann. Med., 32, 2000
� Thrombopénie non corrigée chez 24 patients ( 20 %).
� RCIV retrouvée chez 3 patients
n Sexe ratio Contexte clinique Décès RCIV13 11H/2F Médecine 4 11 1H/0F Vasculaire 0 03 2H/1F Chirurgie 1 07 4H/3F CEC 1 2
ORGARAN ET REACTION CROISEEORGARAN ET REACTION CROISEE
Elalamy et al., Ann. Med., 32, 2000
� Incidence de RCIV faible ( 5%)
� Pas le reflet systématique d’une réactivité croisée in vivo
� RCIV couplée à la non correction précoce de la thrombopénie (2 à 3 jours) = complication thrombotiq ue +++
� La recherche d’une RCIV à l’Orgaran ® doit être associée àl’évaluation quotidienne de la numération plaquettai re pour accroître la sensibilité de cette détermination et s a pertinence clinique.
ORGARAN ET REACTION CROISEEORGARAN ET REACTION CROISEE
Elalamy et al., Ann. Med., 32, 2000
ECHEC DU DANAPAROIDE?… RESPECTER
Importance de l’initiation précoce du traitement
Importance du terrain : âge, polyartériel,co-morbidité
Importance des posologies adaptées (poids, fonction rénale…)
Importance du suivi biologique adéquat
Pister la réactivité croisée in vivo…
TIH… 2007
HALTE À LA TIH… MALTRAITÉE
HELLO À LA TIH… MAITRISÉE
A- Héparine avec Thrombopénie et thrombose
B- Héparine avec Thrombopénie sans thrombose
C- Héparine avec Thrombose sans thrombopénie
D- Thrombose avec thrombopénie sans héparine
Quelle(s) séquence(s) clinico-biologique(s) peut(vent) être associée(s) à une TIH
Réponse : A, B, C, D
« T...I...H... »
Thrombopénie Induite par l’Héparine
Thrombose Induite par l’Héparine
Thrombine Induite par l’Héparine
Traitement Immédiat Hypocoagulant
ATTENTION ATTENTION …… TIHTIH
�� Effets indEffets indéésirables rares mais potentiellement dangereuxsirables rares mais potentiellement dangereux
�� A ne pas ignorer +++A ne pas ignorer +++
�� Une urgence thUne urgence théérapeutiquerapeutique
�� Manifestations rManifestations réégressives si efficacitgressives si efficacitéé du traitementdu traitement
�� Mieux connaMieux connaîître tre «« CECICECI »»CCirconstances irconstances EExistence xistence CConsonsééquences quences IIncidence ncidence
LES DIX COMMANDEMENTS DE LA TIHLES DIX COMMANDEMENTS DE LA TIH
Kodityal et al, Eur J Haematol 2003
RAISONS DE L’ECHEC DU DANAPAROIDE