THM et Diabète

Dr Gabriel ANDREvice-président du GEMVI

STRASBOURG

Consultant, séminaires et/ou conférences pour Iprad, Solvay, TEVA, Besins,

Effick, Gedeon Richter

Conflits d’intérêts

Obésité et Diabète en France : une double épidémie !

• En 2009, le nombre de diabétiques traités en France 2,9 millionsce chiffre dépasse les prévisions des experts… pour 2016

• Entre 2000 et 2009, le taux de prévalence du diabète traitéa progressé de 2,6% à 4,4%

Ovariectomie bilatérale et risque de diabète en postménopause

APPIAH & coll Diabetes Care 2014, 37, 725-733

Suivi longitudinal sur 9,2 ans de 2597 femmes 551 hystérectomie et 484 hystérectomie + ovariectomie bilatérale

Le risque est fonction de la durée de la vie reproductive

Ref 31-35 années

L’intolérance au glucose s’aggrave avec le temps après la ménopause

WU & coll J of Clinical Epidemiol 2001, 54, 117-120

18 -

16 -

14 -

12 -

10 -

8 -

6 -

4 -

2 -

0 -

ITG Diabète

HR

Post MPré M

3,7%

8,4%

3,1%

17,6%

Après 50 ans, sans THS, chaque année après la ménopauseaccroît le risque d’ITG de 6%

Étude de population 3373 femmes en pré ménopause ( ± 40ans) 2039 en post ménopause ( ± 62 ans)

LLOYD-JONES & coll Circulation 2006, 113, 791-798

Prédiction du risque cardio vasculaire « vie durant »en fonction du poids des facteurs de risque à 50 ans

(Framingham Heart Study)

Risque CV à 75 ans (%)

Cholesterol ≥ 240mg/dL 30

HDL ≥ 50mg/dL 16PA ≥ 16O ou ≥ 100 ou tt 35Diabète 57Tabac 21BMI ≥ 30 22

• La ménopause induit des modifications métaboliques défavorables

• La ménopause entraîne un syndrome métabolique*- insuline-glucose

- lipides et lipoprotéines

- distribution de la masse grasse

- pression artérielle

- coagulation et fibrinolyse

• 50% des évènements CV chez la femme sont en rapportavec un syndrome métabolique

Effets métaboliques de la ménopause

*SPENCER & coll Gynecol Endocrinol 1997, 11, 341-355WILSON & coll Arch Intern Med 1999, 159, 1104-1109

Composition corporelle et ménopause

Poelmans E.T. et coll. Ann of Int Med 1995 ; 123 : 673-675

Etude longitudinale contrôlée35 femmes préménopausée âgées de 44 à 48 ans suivies 6 ans

1

2,5

-0,5

-3

0,04

0,01

11

-2

Kg µmol/l

RTH InsulinémieP < 0,01 pour toutes les comparaisons

Masse grasse

Masse maigre

Ménopause Pré-ménopause

effet du THS sur le syndrome métaboliquechez la femme en post ménopause : métaanalyse

107 études, 33315 femmes, durée moyenne 1,5 an, age moyen 60,3 ans

SALPETER & coll Diabetes, Obesity and Metabolism 2006, 8, 538-554

Obésité abdominale ↓ ciconf.abdom. -0,8% (1,2-0,4)↓ graisse abdom. -6,8% (11,8-1,9)

↑ masse maigre +3,3% (0,02-6,6)

Insuline/glucose HOMA IR -12,9% (8,6-17,1)Diabète RR 0,7 (0,6-0,9)

Lipides LDL/HDL Eos -17,4% (20-14,9) Etd -8,3% (13,8-2,8)

TG Eos +6,0% (4,3-7,6) Etd -6,5% (14,7-1,8)

Tension artérielle PA -1,7% (2,9-0,5)

Obésité androïde

↓ Tolérence glucidique

CoagulationInflammationHypertension

Dyslipidémie

Insulinorésistance

Maladies CV

Le syndrome métabolique

Diabète et THS dans les études randomisées

Étude Durée HR IC (95%) p nouv. cas pour10 000 fem./an

CEE + MPAHERS 4,1 0,65 0,48-0,89 0,006 - 81

WHI-EP 5,6 0,81 0,70-0,94 0,005 - 16

CEE seulWHI-E 7,1 0,86 0,76-0,98 0,02 - 21

MANSON & coll JAMA 2013, 310,1353-1368

Diabète et THM dans la WHI durantle traitement et la phase post traitement

Étude Durée HR IC (95%) p nouv. cas pour10 000 fem./an

CEE + MPA5,6 0,81 0,70-0,94 0,005 - 16

→ 13 1,19 1,05-1,25 0,005 +20 CEE seul

7,1 0,86 0,76-0,98 0,02 - 21

→ 13 1,07 0,92-1,35 0,39 +10

MANSON & coll JAMA 2013, 310,1353-1368

Diabète et THM dans la WHIeffet de ECE + MPAInteraction avec l’âge

MARGOLIS & coll Diabetologia 2004, 47, 1175-1187

L’incidence du diabète est plus élevéchez les femmes les plus âgées

L’effet bénéfique de l’E2 sur l’insulino-résistance est dépendant de la fenêtre d’intervention

PREIRA & coll JCEM 2015, 100, 4456-4452

Évaluation de 22 femmes en ménopause précoce (≤ 6ans) vs 24 en ménopause plus tardive (≥6 ans).

Étude randomisée en double crossover sur 1 semaine E2 td (3x0,05mg) vs placebo. Dépôt de glucose périphérique, clamp euglycémique

- Il y a une fenêtre d’intervention pour l’insulino-sensibilité

L’effet bénéfique de l’E2 sur l’insulino-résistance est dépendant de la fenêtre d’intervention

PREIRA & coll JCEM 2015, 100, 4456-4452

Évaluation de 22 femmes en ménopause précoce (≤ 6ans)vs 24 en ménopause plusardive (≥6 ans).

Étude randomisée en double crossover sur 1 semaine E2 td (3x0,05mg) vs placebo. Dépôt de glucose périphérique, clamp euglycémique

- La suppression de la lipolyse, effet physiologique de l’insuline,est augmentée pas l’E2 et est indépendant de la fenêtre d’intervention

- La diminution de la lipolyse permet la synthèsed’acides gras à partir du glucose

- Cette action n’est pas observée pour les ECE

KEEPS Study Orlando oct 2012

Rôle des récepteurs aux estrogènes dans la balance énergétique et le contrôle de l’homéostasie glucidique

ROPERO & coll Steroids 2008, 73, 874-879

REα appétit etdépense énergétique

REαinsulnosensibilité

REα et REβ GLUT4insilinosensibilitéREα et REβ

adiposité

REα synthèse etsécrétion d’insuline

survie des cell. β

XU & coll Cell Metabolism 2011, 14, 453-465

MAUVAIS-JARVIS & coll Endocrine Review 2013, 34, 309-338

les estrogènes contrôlent la balance énergétique et l’homéostasie glucidique

N Arc

NVM

Effet du THS sur le poids et la répartition des graisses

Espeland M.A. et coll. JCEM 1997 ; 82 : 1549-1556

Étude PEPI

Poids

-1

0

1

2

3

0 1 2 3

-1

0

1

2

3

4

0 1 2 3

Tour de taille

Avec THS Sans THS

∆ kg ∆ cm

ans ans

THS et composition corporelleeffet suivant la voie d’administration

O’Sullivan A.J. et coll. J Clim Invest 1998 ; 102 : 1035-1040

Etude randomisée en cross-over , 18 femmes de 55 à 60 ansECE 1,25 mg/j. + MPA 12 j./28 pendant 24 sem.

vs TTS 100, 2 fois/sem. + MPA 12 j./28 pendant 24 sem.

Poids Masse grasse Masse maigre

ECE E2 transdermique

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

1

1,5

2

* p < 0,05 - ** p < 0,01

* **Masse grasse centrale :

ECE + 3,1 % E2 td -1,0 %

(p = 0,08)

Insuline de base HOMA-IR

td td

or or

* p<0,05** p<0,01

LOBO & coll Maturitas 2008, 60, 10-18

Le syndrome métabolique (SM) après la ménopause :le rôle des hormones

Étude prospective randomisée chez des femmes symptomatiques (54 ans)avec un SM recevant E2 oral 1mg/j vs E2 td 0,05mg/j sur 3 mois

Leptine Adiponectine

* p<0,05** p<0,01

LOBO & coll Maturitas 2008, 60, 10-18

Le syndrome métabolique (SM) après la ménopause :le rôle des hormones

Étude prospective randomisée chez des femmes symptomatiques (54 ans) avec un SM recevant E2 oral 1mg/j vs E2 td 0,05mg/j sur 3 mois

ng/ml µg/ml

L/A

or or or or or or

td td td td td td

• Leptine Pro inflammatoirePro athérogèneFacilite la rupture de plaque

• AdiponectineAnti inflammatoire↑ insulinosensibilité

THS et MMP-9 chez la femme ménopauséeimportance de la voie d’administration

Évaluation de 500 femmes ménopausées âgées en moyenne de 62 anset prenant un THM depuis au moins 5 ans (MPP-9 plasmatique par méthode ELISA)

MPP-9 plasmatiqueng/ml

Contrôle E2 td Tibolone CEE

**p<0,05

LEWANDOWSKI & coll JCEM 2006, 91, 3123-3130

LAUZON-GUILLAIN & coll Diabetologia 2009, 52, 2092-2100

THM et survenue d’un nouveau diabète dans la cohorte E3N

-33%Estradiol cutané(72/3856)

Prog. micronisée(112/7725)

THS et évènements vasculaires coronairesen prévention primaire

HODIS & coll Menopause 2007, 14, 944-957

1,2 -

1 -

0,8 -

0,6 -

0,4 -

0,2 -

0 -

THS Statine Aspirine

0,68(0,48-0-96)

0,87(0,69-1,09)

1,02(0,84-1,25)

HR

THS : 6 études randomisées 11435 femmesStatines : 23 études randomisées 191 340 années/femmesAspirine : étude randomisée 39 876 femmes sur 10 ans

Statines et risque de diabète dans la WHI

femmes avec CVD femmes sans CVDn=24842 n=120173

avec statines sans statines avec statines sans statines

Participants 3138 21504 7089 113084

Incidence diabète 369 1685 645 6786

HR non ajusté 1,52 (1,36-1,71) 1 1,65 (1,52-1,79) 1

HR ajustement multi. 1,46 (1,29-1,65) 1 1,48 (1,36-1,62) 1

CULVER & coll Arch Int Med 2012, 172, 144-152

Recrutement de 161808 femmes ménopausées agées de 50 à 78 ans dans 40 centres US entre 1993 et 1998 avec un suivi prospectif

117 nouveaux diabètes pour 10.000/an

THM et risque CV et mortalitéchez des femmes traitées par statines

Étude de cohorte (National Registry) chez 40958 suédoise âgées de 40 à 74 anset ayant une prescription de statine, pour 70% en prévention primaire.7% prenaient aussi un THM. Suivi sur 4 ans

HR THM + satine vs statine

Décès CV 0,38 (0,12-1,19)

Dèces tot. 0,53 (0,34-0,81)

BERGLIND & coll Menopause 2014, 22, 369-376

Pas de différence en prévention primaire ou secondaire

Le Tamoxifène s’accompagne d’une augmentation du risque de diabète chez les femmes avec cancer du sein

SUN & coll BJC 2014, 111, 1836-1842

HR 1,31 (1,19-1,45)

22257 femmes avec un cancer du sein, 15210 avec TAM, 7047 sans TAM

- Pas de différence avec l’âge (<55 ou >55)- Pas de différence avec la durée

du traitement (<180m ou >180m)

RaloxifèneAndroïde→gynoïde , ↑ masse musculaire

↑ Insulino sensibilité à court terme(↓) Insulino sensibilité à long terme

BZA+ECEEffet ERα au niveau de l’hypothalamusEffet positif

TAM

L’insulino-résistance est associée à une diminution du métabolisme du glucose chez des adultes

d’âge mur à risque de maladie d’Alzheimer

VILLETTE & coll JAMA Neurol 2015, 72, 1013-1020

Étude d’une population de 150 adultes cognitivement normaux âgés de ± 60 ans

L’insulino-résistance est associée à une diminution du métabolisme du glucose chez des adultes

d’âge mur à risque de maladie d’Alzheimer

VILLETTE & coll JAMA Neurol 2015, 72, 1013-1020

Étude d’une population de 150 adultes cognitivement normaux âgés de ± 60 ans

L’insulino-résistance est un facteur prédictif d’un dépôtde protéine βA cérébrale chez l’adulte d’âge mur

VILLETTE & coll Alzheimer & Dementia 2015, 11, 504-510

Étude d’une population de 186 adultes cognitivement normaux agés de ± 60 ans

[C11]PiB

Ces résultats suggèrent que l’augmentation de l’insulino-résistance pourrait être un marqueurde risque pour la MA, associant une diminutiondu CMRglu et un déficit cognitif à un stade très précoce de la maladie, avant le début d’un Déclin Cognitif Léger

JAMA 2014, 311, 587-596

L’insuline plasmatique à la naissanceest inversement proportionnelle à l’âge gestationnel même après ajustement au poids de naissanceet à d’autres variables périnatales

Cette association persiste dansla première enfance

1. Le risque de diabète dépend de la durée de la vie reproductive

2. La ménopause et la carence ostrogénique favorise l’apparitiond’un SM et des modification insulino-glucidiques qui l’accompagnent

3. Le THM réduit le risque de diabète quel que soit la molécule,même administré tardivement et chez des femmes à risque CV

4. Il y a une fenêtre d’intervention pour l’insulino-résistance et l’E2 td a l’effet le plus puissant E2td>E2oral> ECE

5. En présence d’un SM l’E2td doit être préféré

6. L’insulino-résistance et le diabète entrainent un risquemajoré maladie d’Alzheimer

THM et diabète