Prof. Dr. Esra Arun Özer Prof. Dr. Gamze Demirel Doç. Dr. Funda Tüzün

TÜRK NEONATOLOJİ DERNEĞİ

TERM YENİDOĞANDA SOLUNUM SIKINTISI TANI, TEDAVİ VE KORUNMA REHBERİ2021

3

IÇINDEKILERKISALTMALAR 9KANIT VE ÖNERİ DÜZEYLERİ 101. TERM YENİDOĞANDA SOLUNUM SIKINTISI 11

1.1. Giriş ve amaç 111.2. Genel bilgiler 111.2.1. Sıklık 111.2.2. Etiyoloji 11

1.3. Tanı 121.4. Hasta yönetimi 13

1.4.1. Doğum odasında yaklaşım 131.4.2. Yenidoğan yoğun bakım ünitesinde başlangıç değerlendirmesi 14

1.5. Kaynaklar 162. YENİDOĞANIN GEÇİCİ TAKİPNESİ 17

2.1. Tanım 172.2. Sıklık 172.3. Fetal akciğer sıvısının fizyolojisi 172.4. Patofizyoloji 17

2.4.1. Havayollarında artmış sıvı volümü 172.4.1.1. İnaktive/immatür amiloride duyarlı sodyum kanalları 172. 4. 1. 2. Uterus kontraksiyonları 182. 4. 2. Pulmoner immatürite 182. 4. 3. Genetik predispozisyon 18

2. 5. Risk faktörleri 182. 6. Klinik bulgular 182. 7. Tanı 192. 8. Laboratuvar incelemeleri 20

2. 8. 1. Prenatal testler 202. 8. 2. Doğum sırasında amniyotik sıvı örneklemesi 202. 8. 3. Postnatal testler 20

2. 9. Radyolojik incelemeler 202. 10. Ayırıcı tanı 202. 11. Yaklaşım 20

2. 11. 1. Önlem 202. 11. 2. Tedavi 202. 11. 3. Solunum desteği 212. 11. 4. Beslenme 212. 11. 5. Sıvı kısıtlaması 212. 11. 6. Antibiyotik 21

4

2. 11. 7. Medikal tedaviler 212. 12. Prognoz 222. 13. Kaynaklar 22

3. NEONATAL PNÖMONİ 243.1. Giriş 243.2. Patogenez 243.3. Patoloji 243.4. Risk faktörleri 253.5. Etiyoloji 253.6. Klinik bulgular 263.7. Tanı 26

3.7.1. Kültür 263.7.2. Görüntüleme yöntemleri 26

3.8. Tedavi 263.8.1. Antimikrobiyal tedavi 263.8.2. Destek tedaviler 273.8.3. Tedavi süresi 27

3.9. Ventilatör ilişkili pnömoni 273.9.1. Patogenez 273.9.2. Epidemiyoloji 273.9.3. Risk faktörleri 273.9.4. Mikrobiyoloji 273.9.5. Tanı 273.9.6. Tedavi 283.9.7. Önlem 283. 10. Kaynaklar 29

4. MEKONYUM ASPİRASYON SENDROMU 314.1. Tanım 314.2. Sıklık 314.3. Patofizyoloji 314.4. Tanı 32

4.4.1. Klinik bulgular 324.4.2. Akciğer grafisi 324.4.3. Akciğer ultrasonografisi 32

4.5. Ayırıcı tanı 324.6. Önleme 33

4.6.1. Prenatal 334.6.2. Postnatal 33

4.7. Tedavi 334.7.1. Destek tedavi 334.7.2. Antibiyotik tedavisi 33

5

4.7.3. Ventilasyon 344.7.3.1.nCPAP tedavisi 344.7.3.2. Konvansiyonel mekanik ventilasyon 344.7.3.3. Yüksek frekanslı ventilasyon 34

4.7.4. Surfaktan tedavisi 354.7.4.1. Surfaktan veriliş yolu 354.7.4.2. Surfaktan dozu ve veriliş zamanı 35

4.7.5. Steroid tedavisi 354.8. Pulmoner hipertansiyon 354.9. Umut verici tedaviler 354.10. Prognoz 364. 11. Kaynaklar 36

5. YENİDOĞANIN PERSİSTAN PULMONER HİPERTANSİYONU 385.1. Tanım 385.2. Sıklık 395.3. Fetal dolaşım ve doğumdaki geçiş fazı fizyolojisi 39

5.3.1. Fetal dolaşım 395.3.2. Doğum sırasındaki geçiş fazı 39

5.4. Patofizyoloji 395.5. Tanı 40

5.5.1. Klinik bulgular 405.5.2. Nabız oksimetre ve arteriyel kan gazı değerlendirmesi 405.5.3. Akciğer grafisi 415.5.4. Laboratuvar testler 415.5.5. Hipoksemi şiddetinin değerlendirilmesi 415.5.6. Ekokardiyografi 425.6. Ayırıcı tanı 43

5.7. Tedavi 435.7.1. Genel destekleyici bakım 445.7.2. Destek oksijen 445.7.3. Mekanik ventilasyon 445.7.4. Sistemik dolaşımın desteklenmesi ve hedefe yönelik inotrop/vazopresör ajanlar 455.7.5. Steroidler 455.7.6. Surfaktan 465.7.7. Sedasyon 465.7.8. Pulmoner vazodilatör tedaviler 47

5.7.8.1. İnhale nitrik oksit 475.7.8.2. Diğer pulmoner/sistemik vazodilatör ajanlar 49

5.7.8.2.1. Fosfodiesteraz-5 inhibitörleri (Sildenafil) 495.7.8.2.2. Fosfodiesteraz-3 inhibitörleri (Milrinon) 495.7.8.2.3. Prostanoidler 50

6

5.7.8.2.4. Endotelin reseptör antagonistleri (Bosentan) 505.7.8.2.5. Magnezyum sülfat 50

5.7.9. Yeni ajanlar 52 5.7.10. EKMO 52

5.8. Prognoz 535.9. Kaynaklar 53

6. PULMONER HAVA KAÇAKLARI 566.1. Tanım 566.2. Sıklık 566.3. Patofizyoloji 566.4. Risk faktörleri 566.5. Klinik bulgular 576.6. Tanı 576.7. Yönetim 576.8. Diğer pulmoner hava kaçakları 58

6.8.1. Pnömomediastinum 586.8.2. Pulmoner interstisyel amfizem 586.8.3. Pnömoperikardiyum 586.8.4. Pnömoperitoneum ve subkutan amfizem 59

6.9. Öneriler 596.10. Kaynaklar 59

7. NEONATAL AKUT RESPİRATUVAR DİSTRES SENDROMU 617.1. Tanım 617.2. ARDS kriterleri 617.3. Neonatal ARDS kriterleri 627.4. Tedavi 62

7.4.1. Ventilasyon desteği 637.4.2. Diğer destek tedavileri 63

7. 5. Kaynaklar 638. KONJENİTAL DİYAFRAGMA HERNİSİ 64

8.1. Tanım 648.2. Sıklık 648.3. Etiyoloji 648.4. Patofizyoloji 648.5. Sınıflama 658.6. Prenatal yönetim 65

8.6.1. Prenatal tanı 658.6.2. Prognozun öngörülmesi 658.6.3. Prenatal izlem ve tedavi 658.6.4. Optimal doğum zamanı ve doğum şekli 65

8.7. Postnatal yönetim 96

7

8.7.1. Tanı 668.7.2. Doğum odası yönetimi ve erken postnatal dönem önerileri 668.7.3. Yoğun bakım ünitesinde ventilasyon desteği, monitorizasyon ve sedasyon 66

8.7.3.1. Ventilasyon desteği 668.7.3.2. Sedasyon 668.7.3.3. Monitorizasyon 678.7.3.4. Ekokardiyografi 678.7.3.5. Hemodinamik destek 678.7.3.6. Pulmoner hipertansiyon tedavisi 678.7.3.7. EKMO 688.7.3.8. Cerrahi onarım 688.7.3.9. Sıvı yönetimi, parenteral beslenme, enteral beslenme 69

8.8. Prognoz ve uzun dönem izlem 718.8.1. Mortalite ve morbidite 718.8.2. Uzun süreli takip önerileri 71

8.9. Kaynaklar 739. PLEVRAL EFÜZYONLAR 75

9.1. Tanım 759.2. Sıklık 759.3. Patofizyoloji 759.4. Sınıflandırma 759.5. Klinik bulgular 769.6. Tanı 76

9.6.1. Görüntüleme 769.6.2. Plevral sıvı incelemesi 76

9.7. Ayırıcı tanı 769.8. Yenidoğanda plevral efüzyonların yönetimi 77

9.8.1. Antenatal yönetim 779.8.2. Doğum odasında yönetim 779.8.3. Plevral efüzyon yönetimi 77

9.8.3.1. Akut plevral efüzyonlar 779.8.3.2. Asemptomatik efüzyonlar 779.8.3.3. Kronik efüzyonlar 77

9.8.4. Hacim ve elektrolit kaybı yönetimi 789.8.5. Şilotoraks yönetimi 78

9.8.5.1. Protein kaybının yönetimi 789.8.5.2. Diyet yönetimi 789.8.5.3. Mekanik ventilasyon 799.8.5.4. İlaç tedavisi 809.8.5.5. Girişimsel tedavi 80

9.9. Öneriler 80

8

9.10. Kaynaklar 8110. GENETİK SURFAKTAN FONKSİYON BOZUKLUKLARI 83

10.1. Genel bilgiler ve patofizyoloji 8310.2. Surfaktan protein gen mutasyonlarının özellikleri ve klinik bulgular 84

10.2.1. SFTPB mutasyonları 8410.2.2. SFTPC mutasyonları 8410.2.3. ABCA3 mutasyonları 8410.2.4. NKX2-1 mutasyonları 84

10.3. Histopatoloji 8410.4. Tanı 84

10.4.1. Radyolojik incelemeler 8410.4.2. Genetik incelemeler 8410.4.3. Akciğer biyopsisi 8610.4.4. Laboratuvar incelemeler 86

10.5. Tedavi 8610.5.1. Destek tedavisi 8610.5.2. Farmakolojik tedaviler 8610.5.3. Akciğer nakli 8610.5.4. Gen tedavisi 86

10.6. Sonuçlar 8610.7. Surfaktanın respiratuvar distres sendromu dışındaki kullanım alanları 87

10.7.1. Pulmoner kanama 8710.7.2. Pnömoni 8710.7.3. Mekonyum aspirasyon sendromu 8810.7.4. Konjenital surfaktan protein B eksikliği 8810.7.5. Akut respiratuvar distres sendromu 8810.7.6. Konjenital diyafragma hernisi 88

10.8. Kaynaklar 88

9

KISALTMALAR

ADDA Aşırı düşük doğum ağırlıklı

CPAP Continuous positive airway pressure (Sürekli pozitif hava yolu basıncı)

ÇDDA Çok düşük doğum ağırlıklı

EKO Ekokardiyografi

KAM Kistik adenomatöz malformasyon

KDH Konjenital diyafragma hernisi

KKH Konjenital kalp hastalığı

MAS Mekonyum aspirasyon sendromu

PPHN Yenidoğanın persistan pulmoner hipertansiyonu

USG Ultrasonografi

YYBÜ Yenidoğan yoğun bakım ünitesi

YGT Yenidoğanın geçici takipnesi

10

KANIT DÜZEYLERİ

1++ Yüksek kaliteli meta-analizler, RKÇ’ların sistematik derlemeleri veya önyargı riski çok düşük olan RKÇ’lar

1+ İyi yönetilmiş meta-analizler, sistematik derlemeler veya önyargı riski düşük olan RKÇ’lar

1- Yüksek önyargı riski olan meta-analizler, sistematik derlemeler veya RKÇ’lar

2 ++ Vaka kontrol veya kohort çalışmaların yüksek kaliteli sistematik derlemesi. Çok düşük önyargı riski olan yük-sek kaliteli vaka kontrol veya kohort çalışmaları

2 + Düşük önyargı riski olan yüksek kaliteli vaka kontrol veya kohort çalışmaları

2 – Yüksek önyargı riski olan, iyi yönetilmiş vaka kontrol veya kohort çalışmalar

3 Non-analitik çalışmalar, ör: Vaka sunumları, vaka serileri

4 Uzman görüşü

ÖNERİ DÜZEYLERİ

AEn az bir 1++ düzeyindeki meta-analiz, sistematik derleme veya RKÇ olan ve hedef kitleye doğrudan uygu-

lanabilen veya esas olarak 1+ düzeyindeki çalışmalardan oluşan, hedef kitleye doğrudan uygulanabilen ve sonuçlarda tutarlılık gösteren kanıt kitlesi

B 2++ düzeyindeki çalışmalardan oluşan, hedef kitleye doğrudan uygulanabilen ve sonuçlarda tutarlılık gös-teren kanıt kitlesi veya 1++ veya 1+ düzeyindeki çalışmalardan tahmin edilen kanıt

C 2+ düzeyindeki çalışmalardan oluşan, hedef kitleye doğrudan uygulanabilen ve sonuçlarda tutarlılık göste-ren kanıt kitlesi veya 2++ düzeyindeki çalışmalardan tahmin edilen kanıt

D Kanıt düzeyi 3 veya 4 olan çalışmalar veya 2+ düzeyindeki çalışmalardan tahmin edilen kanıt

RKÇ: Randomize kontrollü çalışma

11

1.1. GİRİŞ VE AMAÇ

Solunum sıkıntısına yol açan perinatal sorunlar hem term hem de preterm bebeklerde yenidoğan yoğun bakım üni-telerine hasta başvurularının en sık nedenidir. Yenidoğan döneminde solunum sıkıntısına yol açan çok farklı patolojik durum söz konusudur. Farklı tanı ve tedavi yöntemleri ne-deniyle ayırıcı tanı ve başlangıç stabilizasyonu büyük önem taşır. Bunun yanı sıra konjenital diyafragma hernisi, kritik konjenital kalp hastalığı gibi ileri tetkik ve tedavi gerektiren solunum sıkıntılı bebeklerin, 3. düzey perinatal merkezler-de doğumunun sağlanması için antenatal sevki de morta-lite ve morbiditeyi etkileyen önemdedir. Bu tür olgularda antenatal sevkin mümkün olmadığı durumlarda ise hasta-nın stabilize edilerek, uygun koşullar sağlandıktan sonra bu merkezlere sevkinin sağlanması gerekir (1).

Bu rehberin amacı; solunum sıkıntısı olan term yenidoğan bebeklerde solunum sıkıntısına neden olan hastalıkların ayırıcı tanı, tedavi ve izleminde güncel kanıta dayalı tıbbi bilimsel bilgiler ışığında algoritmik ve standart bir yakla-şım ve uygulama oluşturmaktır.

1.2. GENEL BİLGİLER

2. 1. Sıklık

Erken yenidoğan döneminde ortaya çıkan solunum sıkıntı-sının, bebeklerin yaklaşık %7’sinde görülen bir durum oldu-ğu bildirilmektedir (2). Ülkemizde term yenidoğan bebek-

lerde solunum sıkıntısı insidansını ve buna bağlı yenidoğan yoğun bakım ihtiyacını ortaya koyan ulusal bir veri bulun-mamaktadır. Ancak sezaryen doğum oranlarının ülkemiz-de yüksek olması nedeniyle, bu oranın literatürde belirtilen oranlardan daha yüksek olduğu düşünülmektedir.

1.2.2. Etiyoloji

Yenidoğan bebeklerde solunum sıkıntısının etiyolojisine yönelik çok sayıda risk faktörü içerisinde sezaryen do-ğum özellikle ülkemizdeki yüksek oranda elektif sezaryen doğum nedeniyle önemli bir risk oluşturmaktadır. Term yenidoğan bebeklerde solunum sıkıntısı ile gebelik yaşı arasında ters orantılı bir ilişki vardır ve gebelik haftası iler-ledikçe solunum sıkıntısı insidansı azalmaktadır. Gebelik yaşı 37. haftadaki bir doğumda solunum sıkıntısı gelişme riski, 39-40 haftaya göre 3 kat daha fazladır. Tıbbi endikas-yon olmadıkça 39. gebelik haftasından önce sezaryen ile doğumdan kaçınılması önerilmektedir (3, 4).

Yenidoğan döneminde solunum sıkıntısına yol açan çok sayıda neden bulunmakla birlikte, en sık pulmoner ne-denlere bağlı solunum sıkıntısı görülmektedir. Tablo 1. 1’de yenidoğan bebeklerde solunum sıkıntısına yol açan nedenler gösterilmiştir (5, 6).

1. TERM YENIDOĞAN BEBEKTE SOLUNUM SIKINTISI

12

1.3. Tanı

Yenidoğan bebeklerde solunum güçlüğünün aşağıdaki belirtilerinden herhangi birisinin varlığı durumunda, be-bekte solunum sıkıntısının var olduğu kabul edilir. Bu be-lirtiler;

• Takipne (solunum sayısı> 60 /dakika) ve taşikardi (kalp tepe atımı> 160/dakika)

• Siyanoz• Burun kanadı solunumu• Apne/dispne

• İnleme• Göğüs duvarında çekilmeler

Solunum güçlüğü belirtileri yanısıra; kan gazında hipoksi, hiperkarbi ve solunumsal asidoz varlığı ise solunum yet-mezliği olarak tanımlanır.

Solunum sıkıntısının şiddeti, zaman içindeki ilerlemesi ve tedavi başlama kararını objektif olarak değerlendirmek amacıyla Silverman-Anderson ve Downes skorları kulla-nılabilir (Tablo 1.2 ve 1. 3). Silverman-Anderson skorunun mortalite ile, Downes Skorunun mortalite yanı sıra arteri-yel kan gazı parametreleri ile iyi korelasyonu vardır (7-10).

Hava yolunu ilgilendiren patolojiler

Burun tıkanıklığı, koanal atrezi, mikrognati, Pierre-Robin sekansı, makroglossi, üst hava yolların-da konjenital tıkanıklıklar (laringeal ya da trakeal atrezi), subglottik stenoz, laringeal kist veya web, hava yolunda hemanjiyom ya da papillomlar, laringomalazi, trakeobronkomalazi, trakeo-özefageal fistül, trakeoözefageal halkalar, boyundaki kitlelerin dışarıdan basısı

Akciğere ait patolojiler

Respiratuvar distres sendromu, yenidoğanın geçici takipnesi, neonatal pnömoni, pnömoto-raks, yenidoğanın persistan pulmoner hipertansiyonu, plevral efüzyon, pulmoner kanama, bronkopulmoner sekestrasyon, bronkojenik kist, konjenital kistik adenomatöz malformasyon, pulmoner hipoplazi, konjenital lober amfizem, pulmoner alveolar proteinozis, alveolekapiller displazi, konjenital pulmoner lenfanjiyektazi, surfaktan protein yetersizliği

Kardiyovasküler nedenlerKonjenital kalp hastalıkları, neonatal kardiyomiyopati, perikardiyal efüzyon veya kardiyak tam-

ponad, kardiyak fonksiyonları bozan fetal aritmi, yüksek debili kalp yetmezliği

Toraksa ait nedenlerPnömomediastinum, göğüs duvarı deformiteleri, kitle, iskelet displazileri, diyafragma hernisi

veya paralizisi

Nöromuskuler nedenler

Santral sinir sistemi hasarı, hipoksik iskemik ensefalopati, serebral malformasyonlar, kromozo-mal anomaliler, ilaçlar, konjenital TORCH enfeksiyonları, menenjit, artrogripozis, konvulziyonla seyreden durumlar, obstruktif hidrosefali, konjenital miyotonik distrofi, neonatal miyastenia gravis, spinal muskuler atrofi, spinal kord incinmesi

Diğer nedenler Sepsis, hipoglisemi, metabolik asidoz, hipotermi, hipertermi, hidrops fetalis, doğumsal meta-bolik hastalık, hipermagnezemi, hiponatremi, hipernatremi, ağır hemolitik hastalık, anemi, polisitemi

Tablo 1.1. Yenidoğan Bebeklerde Solunum Sıkıntısına Yol Açan Nedenler

13

1.4. Hasta Yönetimi

Solunum sıkıntısı olan yenidoğan bebeklerde sadece kli-nik bulgulara dayanarak, solunum yolu hastalıklarını so-lunum dışı hastalıklardan ayırt etmek güçtür. Bu nedenle solunum sıkıntısı belirtileri yanısıra, kan gazı ölçümü ile oksijenlenme ve ventilasyonun değerlendirilmesi, ayrıca akciğer grafisi incelemesi önerilir.

1.4.1. Doğum odasında yaklaşım

Kardiyopulmoner adaptasyonda yetersizliğe bağlı ortaya çıkan solunum sıkıntısı, doğumdan sonra solunum desteği gerektiren yenidoğan bebeklerin %10’unu, ileri canlandır-ma gerektiren olguların ise %1’ini oluşturur (11). Bu neden-

le her doğumda doğum odasında Neonatal Resusitasyon Programı eğitimi almış bir sağlık personelinin bulunması önerilmektedir (12).

Solunum sıkıntısı olan yenidoğan bebeğe başlangıç yakla-şımında; dikkatli bir fizik muayene yapılmalı, antenatal dö-neme ait risk faktörleri sorgulanmalı ve yaşamı tehdit eden acil girişim gerektiren durumların var olup olmadığı değer-lendirilmelidir. Hastaya yaklaşımda sepsis gelişimine ait risk faktörleri, gebelik yaşı, doğum şekli, eşlik eden konjenital anomali veya antenatal taramada anormal bulgu varlığı sorgulanmalı, ayrıca hastanın klinik durumu ve oksijen te-davisine olan yanıtı göz önüne alınmalıdır. Term bebekte solunum sıkıntısının başlangıç değerlendirmesi ve ayırıcı tanıya yönelik algoritma Şekil 1’de verilmiştir (13).

Parametre 0 1 2

Üst göğüs hareketi Eşit İnspiryumda duraklama Uyumsuz

İnterkostal çekilme Yok Az Belirgin

Ksifoid çekilme Yok Az Belirgin

Burun kanadı solunumu Yok Az Belirgin

İnleme Yok Steteskopla duyulur Dışarıdan duyulabilir

0-3 puan: Solunum sıkıntısı yok

4-6 puan: Orta derecede solunum sıkıntısı

7-10 puan: Ciddi solunum sıkıntısı

Tablo 1.2. Silverman Anderson Skoru

Tablo 1.3. Downes Skoru

Parametre 0 1 2

Siyanoz Yok Oda havasında % 40 FiO2

Çekilme Yok Hafif Ciddi

İnleme Yok Steteskopla duyulur Dışarıdan duyulabilir

Hava girişi İyi Azalmış Zor duyulur

Solunum sayısı < 60 /dak 60-80/dak > 80/dak veya apne

>4 puan: Klinik solunum sıkıntısı

> 7 puan: Solunum yetmezliği

14

 

Solunum sıkıntısı

Sepsis Risk Faktörleri sorgula

Gebelik yaşı

Klinik durum

Eşlik eden konjenital anomali/anormal antenatal

USG

Doğum

O2 tedavisi

KDH,KAM sorgula

Ağır

Hafif

Yanıt +

Yanıt Ø

YGT riski ↑

RDS, MAS, PPHN riski ↑

Pulmoner Hastalık

KKH

KDH, cerrahi hastalıklar

EKO

AC grafisi

Mekonyumlu amniyon sıvısı

Elektif sezaryen

MAS riski ↑

YGT riski ↑

Preterm

Term

Postterm

YGT riski ↑

MAS riski ↑

RDS riski ↑

Şekil 1.1. Solunum sıkıntısı olan yenidoğan bebekte ayırıcı tanı

EKO: Ekokardiyografi, KDH: Konjenital diyafragma hernisi, KKH: Konjenital kalp hastalığı, MAS: Mekonyum aspirasyon sendromu, PPHN: Yenidoğanın persistan pulmoner hipertansiyonu, RDS: Respiratuvar distres sendromu, YGT: Yenidoğanın geçici takipnesi

Doğum odasında solunum desteği gereken bebeklerde öncelikle nazal sürekli pozitif hava yolu basıncı (NCPAP) uygulanması önerilir. Hastanın NCPAP ve oksijen tedavisi-ne karşı verdiği yanıt durumuna göre ön tanıların değer-lendirmesine ve başlangıç tedavisine yönelik algoritma Şekil 2’ de gösterilmiştir (14).

Doğum odasında ciddi solunum sıkıntısı olan hipoksik be-bekler stabilize edilerek yoğun bakım ünitesine nakledil-melidir. Başka bir üniteye nakledilmesi gereken olguların, ilgili kılavuza uygun bir şekilde nakli sağlanmalıdır (1).

1.4.2. Yenidoğan yoğun bakım ünitesinde başlangıç değerlendirmesi

Yenidoğan bebeğin yoğun bakıma kabul edilmesi sırasın-da, daha önce yapılmadıysa; ayrıntılı öykü alınmalı, fizik

muayene yapılmalı ve akciğer grafisi istenmelidir. Solu-num sıkıntısına neden olan durum çoğunlukla pulmoner kökenlidir. Bu nedenle akciğer grafisi ayırıcı tanıda önemli ölçüde yol gösterir. Pulmoner kökenli solunum sıkıntısına yol açan hastalıkların görülme sıklığı göz önüne alınarak ayırıcı tanıya gidilir. Akciğer grafisinde anormal bulgu sap-tanmayan solunum sıkıntısı olan bebeklerde ise solunum sıkıntısına neden olan diğer nedenlerin değerlendirilmesi gereklidir (15) (Şekil 3). Tedavi yaklaşımı birbirinden ol-dukça farklı olan çok sayıda hastalık bu grupta yer aldığın-dan, ayırıcı tanı önem kazanmaktadır.

15

Şekil 1.2. Solunum sıkıntısı olan yenidoğan bebeğe doğum odasında yaklaşım

AC: Akciğer, ARDS: Akut respiratuvar distres sendromu, CPAP: Sürekli pozitif hava yolu basıncı, EKO: Ekokardiyografi, KDH: Konjenital diyafragma hernisi, MAS: Mekonyum aspirasyon sendromu, PPHN: Yenidoğanın persistan pulmoner hipertansi-yonu, SpO2: Oksijen saturasyonu YGT: Yenidoğanın geçici takipnesi

16

1.5. Kaynaklar

1. Türk Neonatoloji Derneği Yenidoğan Bebeğin Güvenli Nakli Rehbe-ri, 2018.

2. Kumar A, Bhat B. Epidemiology of respiratory distress of newborns. Indian Journal of Pediatrics 1996; 63: 93–8.

3. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG com-mittee opinion no. 561: nonmedically indicated early-term delive-ries. Obstetrics & Gynecology. 2013;121(4):911-5.

4. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG com-mittee opinion no. 559: cecarean delivery on maternal request. . Obstetrics & Gynecology. 2013;121(4):904-7.

5. Pramanik AK, Rangaswamy N, Gates T. Neonatal respiartory dist-ress: A practical approach to its diagnosis and management. Pedi-atr Clin North Am 2015; 62: 453-69.

6. Hermansen CL, Mahajan A. Newborn respiratory distress. Am Fam Physician 2015; 92: 994-1002.

7. Silwerman WA, Andersen DH. A controlled clinical trial of effects of water mist on obstructive respiratory signs, death rate and nec-ropsy findings among premature infants. Pediatrics 1956; 17: 1-10.

8. Downes JJ, Vidyasagar D, Boggs TR Jr, Morrow GM 3rd. Respiratory distress syndrome of newborn infants. I. New clinical scoring sys-

tem (RDS score) with acid-base and blood-gas correlations. Clin Pediatr (Phila) 1970; 9 (6): 325-31.

9. Hedstrom AB, Gove NE, Mayock DE, Batra M. Performance of the Silverman Andersen Respiratory Severity Score in predicting PCO2 and respiratpry support in newborns: a prospective cohort study. J Perinatol 2018; 38: 505-511.

10. Rusmawati A, Haksari EL, Naning R. Downes score as a clinical as-sessment for hypoxemia in neonates with respiratory distress. Pae-diatr Indones 2008; 48: 342-5.

11. Perlman JM, Wyllie J, Kattwinkel J, et al. Part 7: Neonatal resuscitati-on: 2015 International Consensus on Cardiopulmonary Resuscita-tion and Emergency Cardiovascular Care Science With Treatment Recommendations. Circulation 2015;132(suppl 1): S204-S241.

12. Türk Neonatoloji Derneği Doğum Salonu Yönetimi Rehberi 2016.

13. Edwards MO, Kotecha SJ, Kotecha S. Respiratory distress of the term newborn infant. Paediatr Respir Rev. 2013 Mar;14(1):29-36.

14. Martin R. Overview of neonatal respiratory distress: Disorders of transition. In: UpToDate, Garcia-Prats JA (Ed), UpToDate, Waltham, MA (Accessed on February 17, 2020)

15. Ahlfeld SK. Respiratory tract disorders. In: Nelson Textbook of Pedi-atrics. Edition 21 Kliegman R, St Gene JW, Blum NJ, Tasker RC, Shah SS, Wilson KM (eds). Philadelphia, PA. Elsevier, 2020. Pp 929-949.

 

Solunum sıkıntısı

AC grafisi

Anormal Normal

Sık Nadir

-RDS -YGT -Pnömoni -Aspirasyonlar -Hava kaçağı -Pulmoner ödem -Plevral efüzyon -Pulmoner kanama

-KDH -TÖF -Kist ve kitleler -Konjenital lober amfizem -Pulmoner hipoplazi -Pulmoner sekestrasyon -Pulmoner lenfanjiektazi -Pulmoner AV fistül

Diğer

-Sepsis -Asidoz -Hipotermi -Soğuk Stresi -Hipertermi -Hipoglisemi -Methemoglobinemi

-Göğüs duvarı bozuklukları -Diyafragma hast.

Diyafragma/göğüs duvarı

-Asit -NEK -Batında kitle -Omfalosel -Gastroşizis

Abdominal bulgular

Nöromusküler bulgular

-Asfiksi -İntrakraniyal kanama -Nöromusküler hst. -İlaçlar

Kardiyovasküler

-PPHN -Siyanotik KKH -KKY

Perfüzyon Kan basıncı

Htc

-Anemi -Polisitemi -Hipotansiyon -Hipovolemi

Hava yolu bulguları

-Üst hava yolu -Larinks -Alt hava yolu

Şekil 1.3. Solunum sıkıntısı olan yenidoğan bebekte akciğer grafisi bulgularına göre ayırıcı tanı

AV fistül: Arteriyovenöz fistül, KDH: Konjenital diyafragma hernisi, KKH: Konjenital kalp hastalığı KKY: Konjestif kalp yetmezliği, NEK: Nekrotizan enterokolit, PPHN: Yenidoğanın persistan pulmoner hipertansiyonu, RDS: Respiratuvar distres sendromu, TÖF: Trakeoö-zefageal fistül, YGT: Yenidoğanın geçici takipnesi

17

2.1. Tanım

Doğumdan önce bebeği intrauterin hayattan ekstrauterin hayata geçişe hazırlamak için birçok değişiklik gerçekleş-mektedir. Fetal akciğer sıvısının temizlenmesi de bunlar-dan biridir. Yenidoğanın geçici takipnesi (YGT) fetal alve-olar sıvının geç rezorpsiyonu nedeniyle gelişen pulmoner ödemle karakterize, genellikle doğumdan kısa bir süre sonra başlayan, her gestasyonel yaşta bebekte görülebi-len, çoğu zaman benign ve kendi kendini sınırlayan bir parankimal akciğer hastalığıdır.

2.2. Sıklık

Yenidoğanın geçici takipnesi en sık görülen neonatal solunum sıkıntısı nedenlerinden biridir. Doğum sonrası solunum sıkıntılarının %40’ını oluşturur. Sıklığı 33-34. ges-tasyonel hafta arasında doğan bebeklerde %10, 35-36. gestasyonel haftalar arasında doğanlarda %5, term be-beklerde ise %1’den azdır (1-3).

2.3. Fetal Akciğer Sıvısının Fizyolojisi

İntrauterin altıncı haftadan itibaren, fetal akciğer epite-li 2 ml/kg/saat hızında alveolar sıvı üretmeye başlar, bu miktar gebeliğin sonunda 5 ml/kg/saat hızına ulaşır (4). Bu sıvı normal akciğer gelişimi için önemlidir ve amni-yotik sıvının da hacmine katkıda bulunur. Spontan vaji-nal doğumun başlangıcından birkaç gün önce bu sıvının üretimi azalır (5). Doğum eyleminin başlangıcıyla birlikte,

epinefrin gibi maternal hormonlar ve glukokortikoidler amilorid-duyarlı epitelyal sodyum (ENaC) kanallarının ak-tivasyonunu uyararak fetal akciğerde alveolar sıvının geri emilmesini sağlar (4).

2.4. Patofizyoloji

Akciğerlerdeki sıvının rezorpsiyonundaki gecikmenin YGT’ndeki asıl mekanizma olduğu düşünülmektedir. Ak-ciğerdeki bu sıvı gaz değişimini inhibe eder ve solunum iş yükünün artmasına neden olur. Bunu kompanse etmek için takipne gelişir. Alveollerin ventilasyonu daha da bo-zulursa hipoksiye yol açar. Patofizyolojide şu faktörler yer alır:

2.4.1. Havayollarında artmış sıvı volümü

2.4.1.1.İnaktive/immatür amilorid duyarlı sodyum ka-nalları

• Doğum eylemi sırasında fetal katekolaminler (adrena-lin, glukokortikoidler) salınır ve akciğer aktif klor ve sıvı sekrete eden fazdan aktif sodyum (Na) abzorbe eden faza geçer. Fetal akciğer sıvısının emilimi alveolar tip II pnömositlerin apikal membranında bulunan ENaC pro-teinlerinden sodyumun pasif geçişiyle başlar. Sodyum tip II hücrelere girdikten sonra bazolateral sodyum-po-tasyum (Na+/K+) ATPase pompası aracılığı ile aktif şekil-de pulmoner intertisyuma taşınır. Bu durumun yarattığı ozmotik basınç farkı nedeniyle klor ve su da sodyumu

2. YENIDOĞANIN GEÇICI TAKIPNESI

18

takip ederek pulmoner dolaşım ve lenfatiklerle emilir (Şekil 2. 1) (6). Bu mekanizma ile fetal akciğer sıvısının çoğu temizlenmektedir. Starling kuvvetleri ve doğum kanalında göğüs kafesinin sıkışması ise minimal sıvı emilimi sağlamaktadır (7).

• Na kanalları doğum sırasında aktive olmazsa, akciğer sıvısı emilemez ve doğumdan sonra solunum fonksi-yonlarının azalmasına yol açar. Doğum eylemi sırasında strese bağlı katekolamin salınımı olmayacağı için elektif sezaryen ile doğan bebeklerde YGT riski daha fazladır.

• Hava boşlukları, interstisyum ve kan damarlarındaki on-kotik basınç farkı nedeniyle doğumdan sonra da alveolar sıvının pasif rezorbsiyonu devam eder. Apikal membran-dan su transportunun büyük bir kısmının aquaporin 5 ka-nalları aracılığı ile gerçekleştiği düşünülmektedir (8).

2.4.1.2. Uterus kontraksiyonları

• Elektif sezaryen ile doğumlarda uterus kontraksiyonları ile oluşan yüksek transpulmoner basıncın olmaması ne-deniyle akciğer sıvısı trakeadan dışarı çıkamaz.

• Sezaryen veya makat doğumlarda da baş doğum ka-nalına girince oluşan intraabdominal basıncı arttıran, diafragmayı kaldıran, transpulmoner basıncı arttıran ve akciğer sıvısının burun ve ağızdan çıkmasını sağlayan

fetal boyun fleksiyon hareketi gerçekleşmez. Tüm bu mekanizmalar havayolunda kalan sıvının fazla olmasına neden olur.

2.4.2. Pulmoner immatürite

• Sürfaktan fonksiyonunun azalmasının da YGT’nin pato-fizyolojisine katkıda bulunduğu gösterilmiştir (9, 10).

2.4.3. Genetik predispozisyon

•β-adrenerjik cevapsızlığa genetik yatkınlık, β-adrener-jik reseptör (ADRB) kodlayan genlerde polimorfizm, β1 Gly- 49 ve ADRB2 geninde TACC haplotipi homozigosi-tesi ve artmış asimetrik dimetilarjinin konsantrasyonu-nun YGT’de rol oynadığı belirtilmiştir (11, 12).

2.5. Risk Faktörleri

2.6. Klinik Bulgular

• Genellikle YGT semptomlarının başlangıcı doğum sı-rasında ve doğumdan sonraki iki saat içinde başlar. Doğumdan sonraki ilk birkaç saat içerisinde takipne, retraksiyon ve inleme gibi semptomlarla ve oksijen ih-tiyacıyla prezente olur.

Şekil 2.1. Fetal akciğer sıvısının temizlenme mekanizması

19

• Birçok bebekte doğumdan sonra birkaç saat süren kısa süreli takipne görülebilir, bu dönem “gecikmiş geçiş dönemi” olarak adlandırılır. Bu durum gecikmiş fetal ak-ciğer sıvı temizlenmesinin bir spektrumu olabilir ancak YGT daha uzun ve ağır seyreder.

• Doğum salonunda takipneye yaklaşım Şekil 1. 2’de gös-terilmiştir.

• Eğer solunum sıkıntısı bulguları artıyorsa, FiO2 ihtiyacı 0.4’ün üzerine çıktıysa, anormal akciğer grafisi bulguları varsa ya da bunlar olmasa da iki saat geçmesine karşın bebek düzelmiyorsa yenidoğan yoğun bakım ünitesine yatırılmalıdır (19).

• Yenidoğanın geçici takipnesine bağlı takipne genellik-le 72 saate kadar düzelir. Eğer YGT’de solunum sıkıntısı bulguları 72 saatten daha uzun sürdüyse, diğer olası ta-nılar mutlaka araştırılmalıdır (20).

• Hiperinflasyona bağlı fıçı şeklinde göğüs görülebilir. Karaciğer ve dalağı aşağı iterek palpe edilmelerine yol açabilir.

• Siyanoz eşlik edebilir, oksijen desteğine ihtiyaç duyabilir ancak FiO2 ihtiyacı %40’ın üzerine çıkmaz. Kan basıncı genellikle normaldir, ancak semptomlar arttığı zaman etkilenebilir.

• Nadiren YGT tanısı almış bazı bebeklerde ağır hipoksi gelişebilir ve yüksek oranda (>%60) oksijen ihtiyacı ola-bilir. Emilemeyen akciğer sıvısına bağlı olarak artan pul-moner vasküler direnç nedeniyle duktus veya foramen

ovale aracılığı ile sağdan sola şanta yol açan pulmoner hipertansiyon saptanabilir. Nadiren hava kaçakları gö-rülebilir.

Öneriler

• Birçok bebekte doğumdan sonra birkaç saat süren kısa süreli takipne görülebilir, ilk 4-6 saatte düzelen bu dönem “gecikmiş geçiş dönemi” olarak adlandırılır. Bu durum ge-cikmiş fetal akciğer sıvı temizlenmesinin bir spektrumu ola-bilir ancak YGT daha uzun ve ağır seyreder.

• Eğer solunum sıkıntısı bulguları artıyorsa, FiO2 ihtiyacı 0.4’ün üzerine çıktıysa, anormal akciğer grafisi bulguları varsa ya da bunlar olmasa da iki saat geçmesine karşın be-bek düzelmiyorsa yenidoğan yoğun bakım ünitesine yatı-rılmalıdır.

• Eğer YGT’de solunum sıkıntısı bulguları 72 saatten daha uzun sürdüyse, diğer olası tanılar mutlaka araştırılmalıdır.

2.7. Tanı

Yenidoğanın geçici takipnesi klinik ve radyolojik bul-gulara dayalı bir tanıdır. Sıklıkla respiratuvar distres sendromu (RDS), pnömoni, pnömotoraks gibi diğer tanılar ekarte edilerek YGT tanısı konulur. Eğer semp-tomlar 72 saatten daha uzun sürdüyse, diğer olası tanılar mutlaka araştırılmalıdır. Semptomlar tamamen düzelme-den YGT tanısı kesinleştirilemez.

• Sezaryen ile doğum

• Erkek cinsiyet

• Annede astım öyküsü

• Makrozomi (>4500 g)

• Çoğul gebelik

• Uzamış doğum eylemi

• Amniyon sıvısında (-) fosfatidilgliserol

• Perinatal asfiksi

• Anneye sıvı yüklenmesi

• Makat doğum

• Maternal diyabet

• Maternal obezite

• Annede ilaç bağımlılığı (öz. narkotikler)

• β-mimetik ilaçlar

• Hızlı vajinal doğum

• Kentsel yaşam

• İlk doğum

• İnfertilite tedavisi öyküsü

• Vakum/forseps ile doğum

• Düşük (<7) apgar skoru

• Prematür membran ruptürünün olmaması

• Bebekte hipotiroksinemi

• Maternal epilepsi 

Tablo 2.1. Yenidoğanın Geçici Takipnesinde Risk Faktörleri (13-18)

20

2.8. Laboratuvar İncelemeleri

2.8.1.Prenatal testler

• Matür lesitin/sfingomyelin oranı ve fosfatidilkolinin amniyon sıvısında bulunması RDS tanısını dışlar. Bu test artık kullanılmamaktadır.

• Fetal akciğerin USG ile analizi: Fetal akciğer matü-ritesini tahmin edilmesine yardımcı olur. Solunumsal morbiditeleri (RDS veya YGT) %74- 86.5 oranda doğru tahmin eder (17, 21, 22).

2.8.2. Doğum sırasında amniyotik sıvı örneklemesi

• Amniyon sıvısında lamellar cisim sayımı YGT riskini tah-min etmede faydalı olabilir. Miktar kontrol grubundan düşük, RDS’den yüksektir (9, 10). Ancak pratik uygula-mada yeri yoktur.

2.8.3. Postnatal testler

• Arteriyel/kapiller kan gazı ölçümünde genellikle takip-neye bağlı hipokapni ve uzamış durumlarda respiratu-var asidozla sonuçlanan hafif hiperkapni görülebilir.

• Nabız oksimetre yakın takip edilmelidir.• Tam kan sayımı enfeksiyon ve polisitemiyi ekarte etmek

için yapılmalıdır.• Sepsis belirteçleri ayırıcı tanı için mutlaka bakılmalıdır.• İskemi modifiye albümin, plazma endotelin-1 ve serum

atrial natriüretik peptid düzeyleri tanıya yardımcı olmak açısından bakılabilir. Rutin olarak kullanımını önermek için yeterli kanıt yoktur (23-25).

2.9. Radyolojik İncelemeler

• Akciğer grafisindeki havalanmanın artması, diyafrag-manın düzleşmesi, hilustan başlayan belirgin vasküler görünüm gibi karakteristik bulgular tanıyı destekler. İnterlobar fissürlerde sıvı görülebilir, plevral effüzyon olabilir. Bulgular genellikle iki gün içerisinde normale döner ancak perihilar vasküler bulguların tamamen dü-zelmesi 3-7 günü bulabilir (26).

• Akciğer ultrasonografisi (USG) YGT tanısında doğru ve güvenilir bir tanısal araçtır, imkanlar dahilinde uygu-lanabilir. Ultrasonografi bulguları olarak konsolidasyon olmadan düzenli plevral çizgi, çift akciğer noktası, pul-moner ödem, beyaz akciğer görüntüsü, plevral efüzyon veya kompakt B çizgileri görülebilir (22, 27-29) .

2.10. Ayırıcı Tanı

• Yenidoğanın geçici takipnesi geçici ve benign bir du-rumdur, tanısı genellikle retrospektif olarak solunum sıkıntısı yapan diğer durumlar dışlanarak konulur:

• Özellikle 24 saatten uzun süren durumlarda pnömoni veya sepsis akla gelmelidir.

• Klinik şüphe olması durumunda konjenital kalp hastalı-ğını ekarte etmek için ekokardiyografi yapılmalıdır.

• Yüksek oksijen konsantrasyonuna veya mekanik venti-lasyona ihtiyacı olan bebeklerde tek başına YGT olma ih-timali yoktur; respiratuvar distres sendromu, pulmoner hipertansiyon, patent duktus arteriosus gibi hastalıklar eşlik edebilir.

• Preterm bebeklerde YGT, RDS’yle beraber olabilir ancak RDS olan bebeklerde karakteristik akciğer grafisi bulgu-ları ve daha fazla solunum desteği ihtiyacı vardır.

• Metabolik hastalıklar, konjenital diyafragma hernisi, kistik adenomatoid malformasyon gibi konjenital mal-formasyonlar uzun süren solunum sıkıntısında akılda tutulmalıdır.

2.11.Yaklaşım

2.11.1. Önleme

• Sezaryen doğumlar kısıtlanmalı ve 39. gebelik haf-tasından önce tıbbi endikasyonu olmayan vajinal veya sezaryen doğumdan kaçınılmalıdır (30, 31).

• Elektif sezaryen ile doğacak term bebeklere antenatal steroid uygulanması ile YGT riskinin azaldığı gösteril-miştir (YGT riski %4’ten %2.1’e düşmüştür) ancak henüz yeterli çalışma olmadığı için rutin olarak önerilmemek-tedir (17, 32).

• Spinal anestezi genel anesteziye tercih edilebilir (33).

Öneriler

• 39. Gebelik haftasından önce medikal endikasyonu olma-yan vajinal veya sezaryen doğumdan kaçınılmalıdır (Kanıt düzeyi 1++, Öneri Düzeyi A).

• Elektif sezaryen ile doğacak term bebeklere antenatal ste-roid uygulanması ile YGT riskinin azaldığı gösterilmiştir an-cak henüz yeterli çalışma olmadığı için önerilmemektedir (Kanıt düzeyi 2+, Öneri düzeyi C).

2.11.2. Tedavi

• Doğumdan sonra solunum sıkıntısı bulguları artıyorsa, FiO2 ihtiyacı 0.4’ün üzerine çıktıysa, anormal akciğer grafisi bulguları varsa ya da bunlar olmasa da iki saat geçmesine karşın bebek düzelmiyorsa yenidoğan yo-ğun bakım ünitesine yatırılmalıdır.

• Benign, kendi kendine düzelen bir durum olduğu için genellikle destek tedavisi yeterlidir.

21

• Yoğun bakım takibinde kardiyopulmoner monitorizas-yon yapılmalı, çevre ısısı korunmalı, intravenöz damar yolu açılmalı, kan glukoz kontrolü ve sepsis için gözlem yapılmalıdır.

2.11.3. Solunum desteği

• Oksijen saturasyonunun >%90 olması için titre edilerek oksijen verilebilir. Nadiren >%30 oksijen ihtiyacı olur. Eğer daha fazla oksijen ihtiyacı olursa veya solunum iş yükü arttıysa nazal CPAP uygulanmalıdır (17).

• Eğer 0.4’ten daha fazla FiO2 ihtiyacı veya entübasyon ihtiyacı varsa YGT dışında başka bir solunum problemi olma ihtimali yüksektir, ileri araştırma gereklidir.

2.11.4. Beslenme

• Uygun çevre ısısının ayarlanması ve yeterli beslenmenin sağlanması YGT takibinde önemli noktalardır.

• Solunum sayısı >60-80/dk olduğunda veya solunum iş yükü arttığında oral beslenme yapılamaz, bu durumda orogastrik sonda ile beslenme yapılmalı veya intrave-nöz sıvı tedavisi başlanmalıdır. Solunum sayısı >80/dk olursa enteral beslenme kesilmeli, intravenöz sıvı teda-visi başlanmalıdır (17).

2.11.5. Sıvı Kısıtlaması

• Geç preterm ve term bebeklerde sıvı kısıtlaması ile YGT’de solunum destek süresinin kısaldığı gösterilmiştir (34, 35). Bu nedenle YGT ile yoğun bakıma yatışı yapılan bebeklerde kısıtlı sıvı başlanması önerilir (Kaynak: TND Sıvı elektrolit rehberi). Tartı ve idrar çıkışı yakın izlenerek sıvı kaybının fizyolojik sınırda tutulması sağlanmalıdır.

2.11.6. Antibiyotik

• Antibiyotik tedavisi YGT’de tartışmalıdır (17). Risk faktö-rü olan, sepsisi düşündüren klinik ve laboratuvar bulgu-ları olan hastalara antibiyotik başlanabilir.

• Yenidoğanın geçici takipnesinde rutin antibiyotik öne-rilmez.

2.11.7. Medikal tedaviler

• Yenidoğanın geçici takipnesi tedavisinde ilaçların kulla-nımını destekleyen güçlü sonuçlar yoktur.

• Diüretik tedavisi, inhale rasemik epinefrin, inhale β2 agonist, inhale kortikosteroidler ve dopamin YGT te-davisinde önerilmez (36-45).

Yenidoğanın Geçici Takipnesi

Klinik

• Hayatın ilk iki saatinde takipne ve diğer solunum sıkıntısı bulgularının başlaması

• Genellikle hipoksi ve siyanoz eşlik etmez

• Semptomlar birkaç gün sürebilir

Patofizyoloji • Doğumdan sonra rezidüel akciğer sıvısı bulunması

Risk faktörleri• Prematürite, sezaryen ile doğum, erkek cinsiyet, maternal astım, makrozomi, çoğul gebelik, maternal

diyabet (Tablo 2.1).

Akciğer grafisi

• Havalanma artışı

• Diyafragmanın düzleşmesi

• Hilustan başlayan belirgin vasküler görünüm

• İnterlobar fissürlerde sıvı

Tedavi

• Solunum destek tedavisi

• O2 desteği, noninvazif mekanik ventilasyon desteği

• Sıvı kısıtlaması düşünülebilir

• Diüretik tedavisi, inhale rasemik epinefrin, inhale β2 agonist ve inhale kortikosteroid faydasız

• Rutin antibiyotik önerilmez

Prognoz • İyi

Önlem

• Elektif sezaryenden kaçın

• 39. gebelik haftasından önce medikal endikasyonu olmayan doğumdan kaçınılmalıdır

• Sezaryen uygulanacaksa spinal anesteziyi tercih et

22

2.12. Prognoz

• Genel olarak YGT’nin prognozu iyidir. Hastalığın çoğu-nun semptomları 48 saat içinde geriler. Nadiren takipne bir veya birkaç hafta sürebilir (19).

• Yenidoğanın geçici takipnesi tanısı alan bebeklerde ço-cukluk çağında astım gelişme riski artmıştır (18, 46). As-tım ve YGT ilişkisi özellikle erkek bebeklerde daha güçlü bulunmuştur. Yenidoğanın geçici takipnesinin astıma genetik yatkınlığı gösteren yetersiz pulmoner fonksi-yonların belirteci olabileceği öne sürülmüştür (18).

• Komplikasyon olarak solunum sıkıntısının artışı ve me-kanik ventilasyon ihtiyacı, hava kaçağı sendomları, pul-moner hipertansiyon görülebilir.

2.13. Kaynaklar

1. Raju TN, Higgins RD, Stark AR, Leveno KJ. Optimizing care and outcome for late-preterm (near-term) infants: a summary of the workshop sponsored by the National Institute of Child Health and Human Development. Pediatrics. 2006;118(3):1207-14.

2. Rubaltelli FF, Dani C, Reali MF, Bertini G, Wiechmann L, Tangucci M, et al. Acute neonatal respiratory distress in Italy: a one-year pros-pective study. Italian Group of Neonatal Pneumology. Acta Paedi-atr. 1998;87(12):1261-8.

3. Morrison JJ, Rennie JM, Milton PJ. Neonatal respiratory morbidity and mode of delivery at term: influence of timing of elective caesa-rean section. Br J Obstet Gynaecol. 1995;102(2):101-6.

4. Guglani L, Lakshminrusimha S, Ryan RM. Transient tachypnea of the newborn. Pediatr Rev. 2008;29(11):e59-65.

5. McCray PB, Jr., Bettencourt JD, Bastacky J. Developing bronchopul-monary epithelium of the human fetus secretes fluid. Am J Physiol. 1992;262(3 Pt 1):L270-9.

6. Matalon S, Bartoszewski R, Collawn JF. Role of epithelial sodium channels in the regulation of lung fluid homeostasis. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2015;309(11):L1229-38.

7. Jain L, Eaton DC. Physiology of fetal lung fluid clearance and the effect of labor. Semin Perinatol. 2006;30(1):34-43.

8. Guillot L, Epaud R, Thouvenin G, Jonard L, Mohsni A, Couderc R, et al. New surfactant protein C gene mutations associated with diffu-se lung disease. J Med Genet. 2009;46(7):490-4.

9. Machado LU, Fiori HH, Baldisserotto M, Ramos Garcia PC, Vieira AC, Fiori RM. Surfactant deficiency in transient tachypnea of the new-born. J Pediatr. 2011;159(5):750-4.

10. Estorgato GR, Fiori HH, da Silva Ribeiro MA, de Paula D, Garcia PC, Mattiello R, et al. Surfactant deficiency in full-term newborns with transient tachypnea delivered by elective C-section. Pediatr Pul-monol. 2016;51(6):596-600.

11. Aslan E, Tutdibi E, Martens S, Han Y, Monz D, Gortner L. Transient tachypnea of the newborn (TTN): a role for polymorphisms in the beta-adrenergic receptor (ADRB) encoding genes? Acta Paediatr. 2008;97(10):1346-50.

12. Isik DU, Bas AY, Demirel N, Kavurt S, Aydemir O, Kavurt AV, et al. Increased asymmetric dimethylarginine levels in severe transient tachypnea of the newborn. J Perinatol. 2016;36(6):459-62.

13. Dani C, Reali MF, Bertini G, Wiechmann L, Spagnolo A, Tangucci M, et al. Risk factors for the development of respiratory distress synd-rome and transient tachypnoea in newborn infants. Italian Group of Neonatal Pneumology. Eur Respir J. 1999;14(1):155-9.

14. Nogee LM, Wert SE, Proffit SA, Hull WM, Whitsett JA. Allelic hete-rogeneity in hereditary surfactant protein B (SP-B) deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161(3 Pt 1):973-81.

15. Kolas T, Saugstad OD, Daltveit AK, Nilsen ST, Oian P. Planned cesa-rean versus planned vaginal delivery at term: comparison of new-born infant outcomes. Am J Obstet Gynecol. 2006;195(6):1538-43.

16. Jain L. Respiratory morbidity in late-preterm infants: prevention is better than cure! Am J Perinatol. 2008;25(2):75-8.

17. Gomella T.L. EFG, Bany-Mohammed F. Transient Tachypnea of New-born. In: Gomella TL, editor. Gomella’s Neonatology. Eighth Edition ed: McGraw-Hill Education; 2020. p. 1107-14.

18. Birnkrant DJ, Picone C, Markowitz W, El Khwad M, Shen WH, Tafari N. Association of transient tachypnea of the newborn and childho-od asthma. Pediatr Pulmonol. 2006;41(10):978-84.

19. Eunice Hagen AC, Cheryl Lew. Tranisent tachypnea of the new-born. NeoReviews. 2017;18:141-8.

20. Kasap B, Duman N, Ozer E, Tatli M, Kumral A, Ozkan H. Transient tachypnea of the newborn: predictive factor for prolonged tachy-pnea. Pediatr Int. 2008;50(1):81-4.

21. Bonet-Carne E, Palacio M, Cobo T, Perez-Moreno A, Lopez M, Pi-raquive JP, et al. Quantitative ultrasound texture analysis of fetal lungs to predict neonatal respiratory morbidity. Ultrasound Obstet Gynecol. 2015;45(4):427-33.

22. Palacio M, Bonet-Carne E, Cobo T, Perez-Moreno A, Sabria J, Richter J, et al. Prediction of neonatal respiratory morbidity by quantitative ultrasound lung texture analysis: a multicenter study. Am J Obstet Gynecol. 2017;217(2):196 e1- e14.

23. Oztekin O, Kalay S, Tayman C, Namuslu M, Celik HT. Levels of ische-mia-modified albumin in transient tachypnea of the newborn. Am J Perinatol. 2015;30(2):193-8.

24. Kuo CY, Chou YH, Lien R, Yang PH. Study of plasma endothelin-1 concentrations in Taiwanese neonates with respiratory distress. Chang Gung Med J. 2001;24(4):239-44.

25. Onal EE, Dilmen U, Adam B, Turkyilmaz C, Uysal FK, Oguz D. Serum atrial natriuretic peptide levels in infants with transient tachypnea of the newborn. J Matern Fetal Neonatal Med. 2005;17(2):145-9.

26. Cleveland RH. A radiologic update on medical diseases of the new-born chest. Pediatr Radiol. 1995;25(8):631-7.

27. Sharma D, Farahbakhsh N. Role of chest ultrasound in neonatal lung disease: a review of current evidences. J Matern Fetal Neona-tal Med. 2019;32(2):310-6.

28. Liu J, Chen XX, Li XW, Chen SW, Wang Y, Fu W. Lung Ultrasonog-raphy to Diagnose Transient Tachypnea of the Newborn. Chest. 2016;149(5):1269-75.

29. Raimondi F, Yousef N, Rodriguez Fanjul J, De Luca D, Corsini I, Shan-kar-Aguilera S, et al. A Multicenter Lung Ultrasound Study on Tran-sient Tachypnea of the Neonate. Neonatology. 2019;115(3):263-8.

30. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG com-mittee opinion no. 561: nonmedically indicated early-term delive-ries. Obstetrics & Gynecology. 2013;121(4):911-5.

31. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG com-mittee opinion no. 559: cecarean delivery on maternal request. . Obstetrics & Gynecology. 2013;121(4):904-7.

23

32. Sotiriadis A, Makrydimas G, Papatheodorou S, Ioannidis JP, Mc-Goldrick E. Corticosteroids for preventing neonatal respiratory morbidity after elective caesarean section at term. Cochrane Data-base Syst Rev. 2018;8:CD006614.

33. Ozden Omaygenc D, Dogu T, Omaygenc MO, Ozmen F, Albayrak MD, Babur Guler G, et al. Type of anesthesia affects neonatal wel-lbeing and frequency of transient tachypnea in elective cesarean sections. J Matern Fetal Neonatal Med. 2015;28(5):568-72.

34. Stroustrup A, Trasande L, Holzman IR. Randomized controlled trial of restrictive fluid management in transient tachypnea of the new-born. J Pediatr. 2012;160(1):38-43 e1.

35. Dehdashtian M, Aramesh MR, Melekian A, Aletayeb MH, Ghaem-maghami A. Restricted versus Standard Maintenance Fluid Volume in Management of Transient Tachypnea of Newborn: A Clinical Tri-al. Iran J Pediatr. 2014;24(5):575-80.

36. Kassab M, Khriesat WM, Anabrees J. Diuretics for transient ta-chypnoea of the newborn. Cochrane Database Syst Rev. 2015(11):CD003064.

37. Wiswell TE, Rawlings JS, Smith FR, Goo ED. Effect of furosemide on the clinical course of transient tachypnea of the newborn. Pediatri-cs. 1985;75(5):908-10.

38. Kassab M, Khriesat WM, Bawadi H, Anabrees J. Furosemide for tran-sient tachypnoea of the newborn. Cochrane Database Syst Rev. 2013(6):CD003064.

39. Kao B, Stewart de Ramirez SA, Belfort MB, Hansen A. Inhaled epi-nephrine for the treatment of transient tachypnea of the newborn. J Perinatol. 2008;28(3):205-10.

40. Armangil D, Yurdakok M, Korkmaz A, Yigit S, Tekinalp G. Inhaled beta-2 agonist salbutamol for the treatment of transient tachyp-nea of the newborn. J Pediatr. 2011;159(3):398-403 e1.

41. Kim MJ, Yoo JH, Jung JA, Byun SY. The effects of inhaled albuterol in transient tachypnea of the newborn. Allergy Asthma Immunol Res. 2014;6(2):126-30.

42. Moresco L, Bruschettini M, Cohen A, Gaiero A, Calevo MG. Salbuta-mol for transient tachypnea of the newborn. Cochrane Database Syst Rev. 2016(5):CD011878.

43. Moresco L, Calevo MG, Baldi F, Cohen A, Bruschettini M. Epineph-rine for transient tachypnea of the newborn. Cochrane Database Syst Rev. 2016(5):CD011877.

44. Vaisbourd Y, Abu-Raya B, Zangen S, Arnon S, Riskin A, Shoris I, et al. Inhaled corticosteroids in transient tachypnea of the new-born: A randomized, placebo-controlled study. Pediatr Pulmonol. 2017;52(8):1043-50.

45. Guzoglu N, Uras N, Aksoy HT, Eras Z, Oguz SS, Dilmen U. Dopamine treatment does not need speed recovery of newborns from tran-sient tachypnea. J Perinat Med. 2016;44(4):477-80.

46. Schaubel D, Johansen H, Dutta M, Desmeules M, Becker A, Mao Y. Neonatal characteristics as risk factors for preschool asthma. J Ast-hma. 1996;33(4):255-64.

24

3.1. Giriş

Pnömoni akciğerin enflamatuvar sürecidir. Yenidoğan enfeksiyonlarında önemli bir yer tutar ve gelişmekte olan ülkelerde önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir (1, 2).

3.2. Patogenez

3.3. Patoloji

Bakteriyal pnömoni plevrada enflamasyon, bronkopul-moner yapılarda infiltrasyon veya destrüksiyon, alveol, bronş ve bronşioller içerisinde lökosit ve fibrin eksüda bi-rikimi ile karakterizedir (7). Virüsler ise çoğunlukla inters-tisyel pnömoniye yol açar.

3. NEONATAL PNÖMONILER

Neonatal pnömonilerin sınıflandırılması

Sınıflama Semptomların başlama zamanı Bulaş yolu

Başlangıç zamanına göre

Erken başlangıçlı pnömoni İlk üç günde

• Enfekte amniyotik sıvının intrauterin aspirasyonu

• Anneden fetusa mikroorganizmaların transplasental geçişi

• Doğum sırasında/ doğumdan sonra enfekte amniyotik sıvının aspirasyonu

Geç başlangıçlı pnömoni > 3. gün

• Sağlık bakımı ilişkili pnömoni

• Toplum kaynaklı pnömoni

Tablo 3.1. Pnömonilerin Başlangıç Zamanına ve Kazanılma Yoluna Göre Sınıflandırılması (2-6)

25

Tablo 3.3. Neonatal Pnömoni Etkenleri

Erken başlangıçlı pnömonide risk faktörleri Geç başlangıçlı pnömoni veya ventilatör ilişkili pnömonide risk faktörleri

• Uzamış membran ruptürü (>18 saat)• Koryoamniyonit• Prematürite• Düşük doğum ağırlığı• Fetal taşikardi• Annede intrapartum ateş• Düşük sosyoekonomik durum• Erkek cinsiyet• Galaktozemi (gram negatif mikroorganizmalarla enfeksi-

yona yatkınlık)

• Mekanik ventilasyon• Havayolu anomalileri (koanal atrezi, trakeoözefageal fistül,

kistik adenomatoid malformasyon, vb)• Altta yatan hastalık• Uzamış hastane yatışı• Gastrointestinal içeriğin aspirasyonuna neden olan nörolojik

bozukluklar• Önceki kan dolaşımı enfeksiyonu• Düşük hemşire/hasta oranı• Hava filtrasyonunda yetersizlik• Sık aspirasyon (>8 kez/gün)• Entübasyon sırasında sedasyon

Tablo 3.2. Neonatal Pnömoni Risk Faktörleri (3, 6)

3.4. Risk Faktörleri

3.5. Etiyoloji

Erken başlangıçlı pnömoni Geç başlangıçlı pnömoni

Bakteriyel• Grup B steptokok (gelişmiş ülkelerde en sık etken)• Escherichia coli• Klebsiella türleri• Staphylococcus aureus• Streptococcus pneumonia• Listeria monocytogenes• Mycobacterium tuberculosis• Ureaplasma urealyticum

Bakteriyel• Gram pozitif mikroorganizmalar (en sık etken)• S. pyogenes• S. aureus• S. pneumonia

• Gram negatif mikroorganizmalar• Klebsiella türleri• E. coli• Serratia marcescens• Enterobacter cloacae• Pseudomonas aeruginosa

Viral• Herpes simplex virüs (en sık viral etken)• Adenovirüs• Enterovirüs • Rubella • Sitomegalovirüs

Viral• Adenovirüs• Parainfluenza• Rinovirüs• Enterovirüs• İnfluenza• Respiratuvar sinsityal virüs

Fungal• Candida türleri

Fungal

• Candida türleri

• Aspergilllus

Diğer patojenler• Toksoplazma• Sifiliz

26

3.6. Klinik Bulgular

• Erken başlangıçlı pnömonide solunum sıkıntısı bulgu-ları doğumda veya doğumdan hemen sonra başlar. Le-tarji, apne, taşikardi, dolaşım bozukluğu, vücut ısısında değişiklikler, metabolik asidoz görülebilir. Bazı bebek-lerde pulmoner hipertansiyon gelişebilir. Bu bulgular pnömoni için spesifik değildir, nonenfeksiyöz sebeplere bağlı da görülebilirler.

• Geç başlangıçlı pnömonide genel durumda bozulma, apne, takipne, zayıf emme, abdominal distansiyon, sarı-lık, kusma, solunum sıkıntısı, dolaşım kollapsı gibi nons-pesifik bulgular görülebilir. Ventilatör bağımlı bebekler-de oksijen ihtiyacında ve ventilatör parametrelerinde artış veya trakeal sekresyonda artış görülebilir.

3.7. Tanı

Klinik, radyolojik ve mikrobiyolojik bulgularla konulur. Pnömoni bulguları nonspesifik olduğu için, ani başlan-gıçlı solunum sıkıntısı olan hastalar tam sepsis değerlen-dirmesini de içerecek şekilde tam kan sayımı, akut faz re-aktanları, kültür ve akciğer grafisi ile pnömoni açısından değerlendirilmelidir (4).

3.7.1. Kültür

• Pnömoni tanısını koymada en önemli test enfekte eden mikroorganizmanın kültürle gösterilmesidir (2, 8, 9).

• Entübe bebeklerde trakeal aspirat kültürü patojenleri saptamada faydalı olabilir (10-12). Bu örneğin entübe edildikten hemen sonra alınması gerekir. Normal koşul-larda havayolu florasını oluşturan mikroorganizmalar 8 saat içinde trakeaya yayılırlar. İlk 8 saatte alınan kül-türler enfekte amniyotik sıvının aspirasyonu nedeniyle gelişen pnömonilerde kan kültürü sonuçları ile daha iyi paralellik gösterir (4).

• Akciğer grafisinde plevral efüzyon varsa sıvı örneği alı-narak mikroskobik inceleme ve kültür yapılmalıdır.

3.7.2. Görüntüleme yöntemleri

• Akciğer grafisinde bilateral alveolar dansiteler ve hava bronkogramları karakteristiktir ancak düzensiz infiltras-yonlar da görülebilir. Preterm bebeklerde Grup B strep-tokok veya diğer patojenlere bağlı pnömoniyi respiratu-var distres sendromundan ayırt etmek güç olabilir.

• Akciğer ultrasonografisi (USG) tanıda faydalı olabilir, sensitivite ve spesifisitesi yüksektir. Neonatal pnömo-

nide USG’de A çizgileri kaybolur ve konsolidasyonlar görülür (13, 14). Pnömoni düzeldikçe USG’de akciğer konsolidasyonunun azaldığı, plevral çizgilerin normale döndüğü ve A çizgilerinin belirginleşmeye başladığı gö-rülür.

3.8. Tedavi

3.8.1. Antimikrobiyal tedavi

• Hastalığın şiddetine göre antibiyotik tedavisine ek olarak oksijen veya mekanik ventilasyon desteği gerekebilir.

• Bakteriyel pnömonilerde enfeksiyonun erken veya geç başlamasına göre antibiyotik seçimi farklılık gösterir.

• Erken başlangıçlı pnömonide ampirik olarak tercih edilebilecek antibiyotikler ampisilin ve bir aminogliko-zit (gentamisin) olabilir (15, 16).

• Geç başlangıçlı pnömonide stafilokok suşlarının peni-silin direncinin yüksek olması nedeniyle ilk tercih olarak vankomisin ve aminoglikozid önerilebilir (3). Genişle-tilmiş spektrumlu beta laktamaz (ESBL) üreten mikro-organizmalar giderek artmaktadır. Bu durumda karba-penemlerden biri (örn. meropenem) tercih edilmelidir (17). Aminoglikozidler arasında ise ESBL-üreten suşlara karşı en etkili antibiyotik amikasindir.

• Viral pnömoniler için spesifik tedaviler kısıtlıdır. Çoğun-lukla destek tedavisi gereklidir.

• Herpes simpleks virüsüne bağlı pnömonilerde int-ravenöz asiklovir 60 mg/kg/gün, 3 doza bölünerek, 21 gün boyunca kullanılmalıdır (18).

• Respiratuvar sinsityal virüse (RSV) bağlı pnömonile-rin tedavisi destek tedavidir. Ribavirin RSV’de kullanılan tek spesifik ajandır ancak yenidoğan ve infantlarda kul-lanımı önerilmemektedir. Yüksek riskli bebeklere RSV profilaksisi uygulanması enfeksiyon sıklığını azaltmak-tadır.

• İnfluenzada Amerikan Pediatri Akademisi ve CDC tara-fından iki yaş altı bebeklerde oseltamivir tedavisi 5 gün süreyle önerilmektedir. Oseltamivir dozu Tablo 4’te belirtilmiştir (19)

• Aktif influenza pozitif anneden doğan bebek eğer has-tane şartlarında enfeksiyon kontrol şartları sağlanarak doğduysa enfekte olarak kabul edilmez. Anne ile bebek ayrı olarak izleme alınır. Anne sütü sağılarak verilebilir. Anne ve bebeği bir araya getirmek için anne en az 48 saat tedavi almış olmalı ve antipiretik almadan en az 24 saat ateşsiz olmalıdır (20, 21).

27

Tablo 3.4. Oseltamivirin Yenidoğanda Kullanım Dozları

Term bebekler 3 mg/kg/doz 2x

Preterm bebekler

PMY <38 hafta

PMY 38-40 hafta

PMY >40 hafta

1 mg/kg/doz, 2x

1,5 mg/kg/doz, 2x

3 mg/kg/doz, 2x

PMY: Postmenstrüel yaş

3.8.2. Destek tedaviler

• Neonatal pnömonide destek tedavisi solunum desteği, termoregülasyonu sağlama, hipoglisemiyi tedavi etme, yeterli beslenmeyi sağlama olarak özetlenebilir.

• Atelektazilerin nebülize rekombinant human DNAse (rhDNAse) ile tedavisi gerekebilir (22).

3.8.3. Tedavi süresi

• Komplike olmayan pnömoni için tedavi süresi 10-14 gündür (3, 23).

3.9. Ventilatör İlişkili Pnömoni

• Mekanik ventilasyon desteği alan yenidoğanlarda meka-nik ventilasyonun 48. saatinden sonra gelişen pnömoni ventilatör ilişkili pnömoni (VİP) olarak adlandırılır (24). Ven-tilatör ilişkili pnömoni yenidoğan ünitelerinde ikinci en sık görülen hastane kaynaklı enfeksiyonudur (25-27).

3.9.1. Patogenez

• Trakea, orofarengeal veya endotrakeal tüpte kolonize olan mikroorganizmaların veya kontamine gastrik içeri-ğin aspirasyonu (28, 29)

• Kontamine ventilatör devreleri, aspirasyon aletleri, nem-lediriciler, nebülizatörler ve en önemlisi sağlık personel-lerinin ellerinden mikroorganizmaların yayılımı (30, 31)

3.9.2. Epidemiyoloji

• Gelişmiş ülkelerde her 1000 ventilatör günü için 2,7-10,9 olarak bildirilmiştir (32). Ülkemizde ise bu oran 1,0-1,8 arasında saptanmıştır (33).

3.9.3. Risk faktörleri (32, 34)

• Düşük doğum ağırlığı• Uzamış mekanik ventilasyon• Opiyat kullanımı • Sık aspirasyon ve reentübasyon • Kan dolaşımı enfeksiyonu• Steroid kullanımı

3.9.4. Mikrobiyoloji

• Gram negatif bakteriler (E. coli, P. aeruginosa, Enteroba-cter spp, Acinetobacter spp..) (en sık)

• Staphylococcus aureus• Candida türleri• Polimikrobiyal üremeler (26, 35, 36)

3.9.5.Tanı

• Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi (Centers for Disea-se Control and Prevention=CDC) Ulusal Sağlık Güvenliği Ağı’nın (National Helthcare Safety Network= NHSN) bir yaş altında VİP tanı kriterleri yenidoğan döneminde de kullanılmaktadır (Tablo 4) (24).

• Trakeal kolonizasyon ve pnömoni ayrımının net yapıla-maması nedeniyle trakeal aspiratların VİP tanısında sen-sitivitesi, spesifisite ve pozitif prediktif değeri düşüktür (37). Ventilatör ilişkili pnömoni şüphesi olan yenidoğan-lardan alınan trakeal aspirat kültürü havayolunu koloni-ze eden mikroorganizmaları saptamada ve uygun anti-biyotik seçiminde fayda sağlamaktadır ancak VIP tanısı koymak için alınması önerilmez.

• Bronkoalveolar lavaj ve korunmuş fırça örneklemesi erişkin ve çocuk yoğun bakım ünitelerinde VİP tanısı için kullanılmaktadır ancak yenidoğan döneminde hava yolları dar olduğu için rutin uygulaması zor ve invazif bir işlemdir, bu nedenle neonatal VİP tanısı için rutin olarak önerilmemektedir.

• Neonatal VİP tanısında C-reaktif protein, prokalsitonin ve sitokinlerin değerlendirilmesinin spesifik olmadığı gösterilmiştir (38, 39). Biyomarkerlarla ilgili çalışmalar gereklidir.

• Neonatal VİP’in tanısal algoritması Şekil 3.1’de özetlen-miştir.

28

>48 Saat Mekanik Ventilatörde İzlenen Bebekte;

Görüntüleme yöntemleri Bulgu ve semptomlar

İki veya daha fazla akciğer grafisinde aşağıdaki bulguların en az biri:

Yeni ve kalıcı veya ilerleyici ve kalıcı

• İnfiltrasyon

• Konsolidasyon

• Kavitasyon

• Pnömotosel

Not: Altta yatan kalp veya akciğer hastalığı (Ör: Respiratuvar distres sendromu, bronkopulmo-ner displazi veya pulmoner ödem..) olmayan hastalarda tek akciğer grafisinde bu bulguların saptanması yeterlidir

Gaz değişiminin bozulması [O2 desatürasyonu (<%94), artmış O2 ihtiyacı veya ventilatör desteğinin artması] ve aşağıdakilerden en az üçü:

• Isı düzensizliği (hipotermi veya hipertermi)

• Lökopeni (<4000/mm3) veya lökositoz (>15 000/mm3) ve sola kayma (>%10 band)

• Yeni başlayan pürülan balgam veya balgam karakterinde değişiklik veya sek-resyonlarda artış veya aspirasyon ihitiyacında artış)

• Apne, takipne, burun kanadı solunumu, retraksiyon veya inleme

• Hışıltı, ral veya ronkus

• Öksürük

• Bradikardi (<100/dk) veya taşikardi (>170/dk)

Mikrobiyolojik bulgular (CDC’ye göre neonatal VİP tanısında gerekli değildir)

Aşağıdakilerden en az biri:

• Başka enfeksiyon kaynağı olmayan pozitif kan kültürü

• Pozitif plevral sıvı kültürü

• Minimal kontaminasyon olacak şekilde alınmış alt solunum yolu kültürü [ BAL (>104 CFU/ml)]

• BAL hücrelerinin >%5 de gram boyama ile intraselüler bakteri görülmesi

• Pnömoni için şu kriterlerden birini karşılayan histopatolojik inceleme:

• Bronşiol ve alveollerde yoğun PMN birikimi ile birlikte abse oluşumu veya konsolidasyon, akciğer parankiminde pozitif kül-tür (>104 CFU/g doku), akciğer parankiminin mantar ile invazyonu

3.9.6. Tedavi

• Ampirik tedavi Pseudomonas aeruginosa dahil gram negatif ve gram pozitif mikroorganizmaları içerek şekil-de piperasilin- tazobaktam olabilir.

• Eğer lokal florada genişletilmiş beta laktamaz üreten or-ganizmalar saptandıysa ilk tercih olarak karbepenemler seçilebilir. Gerekiyorsa metisilin dirençli S. aureus için gram pozitif antibiyotik eklenebilir (32, 34).

3.9.7. Önlem

Ventilatör İlişkili Pnömoniyi Önlemek İçin Alınması Gereken Önlemler

• El hijyenine dikkat edilmeli• Ağız bakımı ve uygun ve yeterli aspirasyon uygulanmalı• Ventilatör devreleri gözle görünür kirlilik olduğunda değiş-

tirilmeli ve içindeki su düzenli olarak boşaltılmalı• Uzamış mekanik ventilasyondan mümkün olduğunca kaçı-

nılmalı• VİP’i önlemek amacıyla antiasitler ve H2 reseptör blokörleri

kullanılmamalı• VİP hızını azaltmaya yönelik önlemlerin tümünün birden

bir paket şeklinde uygulanması (“bundle”) ve buna uyu-mun en üst düzeyde tutulması için monitorizasyon ve eği-timlerin yapılması

29

Şekil 3.1. Neonatal VİP’in tanısal algoritması

MV: Mekanik ventilasyon, CDC: Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi (Centers for Disease Control and Prevention, VIP: Ventilatör ilişkili pnömoni, CFU: Colony forming unit

3.10. Kaynaklar

1. Stoll BJ. The global impact of neonatal infection. Clin Perinatol. 1997;24(1):1-21.

2. Duke T. Neonatal pneumonia in developing countries. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2005;90(3):F211-9.

3. Speer ME. Neonatal Pneumonia. Uptodate. 2019.

4. Nissen MD. Congenital and neonatal pneumonia. Paediatr Respir Rev. 2007;8(3):195-203.

5. Pass MA, Gray BM, Khare S, Dillon HC, Jr. Prospective studies of group B streptococcal infections in infants. J Pediatr. 1979;95(3):437-43.

6. Hooven TA, Polin RA. Pneumonia. Semin Fetal Neonatal Med. 2017;22(4):206-13.

7. Davies PA, Aherne W. Congenital pneumonia. Arch Dis Child. 1962;37:598-602.

8. serdar alan oe. Congenital pneumonia. J Pediatr Sci. 2013;9(1):52-7.

9. alan se, o. Congenital pneumonia. J Pedaitr Sci. 2013;9(1):52-7.

10. Katayama Y, Minami H, Enomoto M, Takano T, Hayashi S, Lee YK. Usefulness of Gram staining of tracheal aspirates in initial therapy for ventilator-associated pneumonia in extremely preterm neona-tes. J Perinatol. 2010;30(4):270-4.

11. Booth GR, Al-Hosni M, Ali A, Keenan WJ. The utility of tracheal aspirate cultures in the immediate neonatal period. J Perinatol. 2009;29(7):493-6.

30

12. Ruderman JW, Srugo I, Morgan MA, Vinstein AL, Brunell PA. Pneu-monia in the neonatal intensive care unit. Diagnosis by quantitative bacterial tracheal aspirate cultures. J Perinatol. 1994;14(3):182-6.

13. Chen SW, Fu W, Liu J, Wang Y. Routine application of lung ultraso-nography in the neonatal intensive care unit. Medicine (Baltimore). 2017;96(2):e5826.

14. Xiao TT, Jin M, Ju R, Yang S, Gao SQ, Jiang Y, et al. [Value of bedside lung ultrasound in the diagnosis of neonatal pneumonia]. Zhong-guo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2018;20(6):444-8.

15. American Academy of Pediatrics. Tables of antibacterial drugs do-sages. In: Red Book: 2018 Report of the Committee on Infectious Diseases, 31st ed, Kimberlin DW, Brady MT, Jackson MA, Long (Eds). American Academy of Pediatrics. 2018;Itasca:914.

16. Edwards MS. Antibacterial therapy in pregnancy and neonates. Clin Perinatol. 1997;24(1):251-66.

17. American Academy of Pediatrics. Serious bacterial infections cau-sed by Enterobacteriaceae (with emphasis on septicemia and me-ningitis in neonates). In: Red Book: 2018 Report of the Committee on Infectious Diseases, 31st ed, Kimberlin DW, Brady MT, Jackson MA, Long (Eds). American Academy of Pediatrics. 2018:328.

18. American Academy of Pediatrics. Herpes simplex. In: Red Book: 2018 Report of the Committee on Infectious Diseases, 31st ed, Kimberlin DW, Brady MT, Jackson MA, Long (Eds). 2018;Elk Grove Village:437.

19. AAP. Recommendations for Prevention and Control of Influenza in Children, 2019–2020 COMMITTEE ON INFECTIOUS DISEASES. 2020.; 2020.

20. Influenza Antiviral Medications: Summary for Clinicians [Internet]. 2019. Available from: https://www.cdc.gov/flu/professionals/anti-virals/summary-clinicians.htm.

21. Recommendations for Prevention and Control of Influenza in Children, 2019–2020 [Internet]. 2019. Available from: https://pedi-atrics.aappublications.org/content/144/4/e20192478?utm_sour-ce=TrendMD&utm_medium=TrendMD&utm_campaign=Pediatri-cs_TrendMD_0.

22. Erdeve O, Uras N, Atasay B, Arsan S. Efficacy and safety of nebulized recombinant human DNase as rescue treatment for persistent ate-lectasis in newborns: case-series. Croat Med J. 2007;48(2):234-9.

23. Türk Neonatoloji Derneği. Yendioğan enfaksiyonları tanı ve tedavi rehberi. 2018.

24. Centers for Disease Control and Prevention. Criteria for defining nosocomial pneumonia. [Internet]. 2014. Available from: www.cdc.gov/nhsn/PDFs/pscManual/6pscVAPcurrent.pdf.

25. Petdachai W. Ventilator-associated pneumonia in a newborn intensive care unit. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2004;35(3):724-9.

26. Foglia E, Meier MD, Elward A. Ventilator-associated pneumonia in neonatal and pediatric intensive care unit patients. Clin Microbiol Rev. 2007;20(3):409-25, table of contents.

27. van der Zwet WC, Kaiser AM, van Elburg RM, Berkhof J, Fetter WP, Parlevliet GA, et al. Nosocomial infections in a Dutch neonatal in-tensive care unit: surveillance study with definitions for infection specifically adapted for neonates. J Hosp Infect. 2005;61(4):300-11.

28. Feldman C, Kassel M, Cantrell J, Kaka S, Morar R, Goolam Mahomed A, et al. The presence and sequence of endotracheal tube coloni-zation in patients undergoing mechanical ventilation. Eur Respir J. 1999;13(3):546-51.

29. Farhath S, He Z, Nakhla T, Saslow J, Soundar S, Camacho J, et al. Pepsin, a marker of gastric contents, is increased in tracheal aspira-tes from preterm infants who develop bronchopulmonary dyspla-sia. Pediatrics. 2008;121(2):e253-9.

30. van Ogtrop ML, van Zoeren-Grobben D, Verbakel-Salomons EM, van Boven CP. Serratia marcescens infections in neonatal depart-ments: description of an outbreak and review of the literature. J Hosp Infect. 1997;36(2):95-103.

31. Szabo D, Filetoth Z, Szentandrassy J, Nemedi M, Toth E, Jeney C, et al. Molecular epidemiology of a cluster of cases due to Klebsiella pneumoniae producing SHV-5 extended-spectrum beta-lactama-se in the premature intensive care unit of a Hungarian hospital. J Clin Microbiol. 1999;37(12):4167-9.

32. Cernada M, Brugada M, Golombek S, Vento M. Ventilator-associ-ated pneumonia in neonatal patients: an update. Neonatology. 2014;105(2):98-107.

33. Kassab M, Khriesat WM, Bawadi H, Anabrees J. Furosemide for tran-sient tachypnoea of the newborn. Cochrane Database Syst Rev. 2013(6):CD003064.

34. Garland JS. Strategies to prevent ventilator-associated pneumonia in neonates. Clin Perinatol. 2010;37(3):629-43.

35. Tan B, Xian-Yang X, Zhang X, Peng-Zhou X, Wang P, Xue J, et al. Epi-demiology of pathogens and drug resistance of ventilator-associa-ted pneumonia in Chinese neonatal intensive care units: a meta-a-nalysis. Am J Infect Control. 2014;42(8):902-10.

36. Cernada M, Aguar M, Brugada M, Gutierrez A, Lopez JL, Castell M, et al. Ventilator-associated pneumonia in newborn infants diagno-sed with an invasive bronchoalveolar lavage technique: a prospec-tive observational study. Pediatr Crit Care Med. 2013;14(1):55-61.

37. Evans ME, Schaffner W, Federspiel CF, Cotton RB, McKee KT, Jr., Strat-ton CW. Sensitivity, specificity, and predictive value of body surface cultures in a neonatal intensive care unit. JAMA. 1988;259(2):248-52.

38. Zielinska-Borkowska U, Skirecki T, Zlotorowicz M, Czarnocka B. Pro-calcitonin in early onset ventilator-associated pneumonia. J Hosp Infect. 2012;81(2):92-7.

39. Horonenko G, Hoyt JC, Robbins RA, Singarajah CU, Umar A, Patten-gill J, et al. Soluble triggering receptor expressed on myeloid cell-1 is increased in patients with ventilator-associated pneumonia: a preliminary report. Chest. 2007;132(1):58-63.

31

4.1. Tanım

Mekonyum aspirasyon sendromu (MAS), fetal yaşam veya doğum sırasında mekonyum ve amniyotik sıvının solun-masına bağlı değişken derecelerde solunum sıkıntısı ve hipoksik solunum yetmezliği ile seyreden bir tablodur (1).

4.2. Sıklık

Antenatal bakımdaki iyileşmelerle birlikte MAS sıklığı son birkaç dekad süresince giderek azalmaktadır (2, 3). Me-konyum ile boyanmış amniyotik sıvı tüm canlı doğumla-rın yaklaşık %10’unda görülmekte, bunların % 1-10’unda

sinde MAS ile karşılaşılmaktadır (4). Sıklık bebeğin gebelik haftası ile birlikte artmaktadır. Güncel verilere göre 1000 canlı doğumda %0,78 oranında MAS görülmektedir. Son yıllarda sıklığı azalsa da ciddiyeti azalmamaktadır (5).

4.3. Patofizyoloji

MAS, primer olarak inflamatuar ve değişken düzeylerde obstrüktif bileşeni olan karmaşık ve multifaktöryel bir pa-tofizyolojiye sahiptir. Temel özellikleri değişen sürfaktan metabolizması/ fonksiyonu, hava yollarının tıkanması, ar-tan veya reaktif pulmoner vasküler dirençtir (6) (Şekil 4.1 ).

4. MEKONYUM ASPIRASYON SENDROMU

Şekil 4.1. Mekonyum aspirasyon sendromu patofizyolojisi. İnflamasyon, hava yolu obstrüksiyonu ve vasküler remodeling temel bileşenleridir (6).

32

4.4. Tanı

4.4.1. Klinik bulgular

Klasik anlamda MAS sıklıkla ağır solunum sıkıntısı, ven-tilasyon perfüzyon uyumsuzluğu, asidoz ve pulmoner hipertansiyonla karakterizedir (6). Ancak patofizyolojik sürece bağlı olarak klinik özellikler oldukça değişkendir. Bebeğin amniyon sıvısının mekonyumlu olması veya be-beğin mekonyumla boyalı olması tanı koymak için tek ba-şına yeterli değildir. Mekonyumlu amnion sıvısıyla doğan bir bebekte:

• Yaşamın ilk iki saatinde solunum sıkıntısıyla birlikte oksi-jen destek ihtiyacı ve

• Açıklayacak başka bir havayolu, akciğer veya konjenital kalp malformasyonu olmaması MAS olarak tanımlanır (3).

Mekonyum Aspirasyon Sendromunda Sık görülen Klinik Özellikler (7)

• Fetal deselerasyon

• Düşük Apgar skoru (5. dk < 7)

• Postmatürite bulguları

• Temas süresine göre değişen mekonyum boyalı verniks, cilt, umblikus ve tırnaklar (tırnaklar temastan 6 saat, verniks 12 saat sonra sarı-yeşil renge boyanır)

• Vokal kordların distalinde mekonyum

• Doğumdan hemen sonra veya birkaç saat içerisinde geli-şen solunum sıkıntısı (takipne, ral, ronküs, göğüs ön-arka çapında artma, retraksiyonlar)

• Hedef saturasyon değerlerine ulaşmak için oksijen veya ventilasyon destek ihtiyacı

Amniyon sıvısının ince veya kalın mekonyumlu oluşunun klinik seyre etkisi üzerine çelişkili veriler bulunmaktadır. Kalın mekonyumlu bebeklerde intrauterin fetal distres riskinin daha yüksek olduğu, deprese doğum ve MAS ge-lişim riskinin daha fazla olduğu gözlemsel çalışmalarda bildirilmiştir (8-10).

4.4.2. Akciğer grafisi

• Tipik bulgular yama tarzında infiltrasyon ve hiperinflas-yon alanları olmakla birlikte grafi bulguları çok değiş-kendir (4, 7). Aynı hastada bile hastalığın dinamik seyri sırasında değişikliklerle karşılaşılabilir (6).

MAS ‘ta Akciğer Grafisinde Görülebilen Bulgular

• Yama tarzında infiltrasyon ve hiperinflasyon alanları

• Aşırı havalanan akciğer alanları

• Bir veya her iki akciğer alanında atelektazi

• Diffüz atelektazi

• Pnömotoraks veya pnömomediastinum

• Plevral efüzyon

• Oligemik akciğer alanları (şiddetli pulmoner hipertansiyo-nu olanlarda daha sık)

• Kardiyomegali (asfiktik bebeklerde daha sık görülür)

4.4.3. Akciğer ultrasonografisi

Akciğer USG MAS tanısı için invazif olmayan ve duyarlılığı yüksek bir görüntüleme yöntemidir. MAS’ın temel ultraso-nografik özellikleri:

• Hava bronkogramları ile pulmoner konsolidasyon (yay-gın bulgu)

• Plevral çizgi anomalileri ve A-çizgisinin olmaması (yay-gın bulgu)

• Konsolide olmayan bölgelerde alveoler interstisyel sendrom veya B-çizgileri (yaygın bulgu)

• Şiddetli MAS’ta atelektazi ve ilişkili nabız işareti “lung pulse “ bulgusu

• Plevral efüzyon (% 14 hastada) (11).

4.5. Ayırıcı Tanı

Yenidoğanda yaşamın ilk saatlerinden başlayarak hipok-sik solunum tablosuna yol açabilecek diğer hastalıklar ayı-rıcı tanıda düşünülmelidir (6). Özellikle ARDS spektrumu hastalıklar (MAS, pnömoni, asfiksi, sepsis) hipoksik solu-num yetmezliği bulguları ile ortaya çıkıp PPHN ile kompli-ke olabileceğinden ayırıcı tanıda düşünülmelidir (12).

Mekonyum Aspirasyon Sendromu Ayırıcı Tanı

• Yenidoğanın geçici takipnesi

• Neonatal pnömoni

• Sepsis

• ARDS

• Persistan pulmoner hipertansiyon (PPHN)

• Pulmoner hipertansiyonla seyreden konjenital kalp hasta-lığı

• Konjenital diyafragma hernisi

• Sürfaktan eksikliği

• Büyük arter transpozisyonu

33

4.6. Önleme

4.6.1. Prenatal

• Uygun antenatal izlem, fetal distres bulgularının erken saptanması ve 41. gebelik haftasından sonraki postma-tür gebeliklerde doğum indüksiyonunun MAS sıklığı-nı, acil sezaryen doğum sıklığını ve perinatal ölümleri azalttığı gösterilmiştir (2, 13).

• Doğum eylemi esnasında amniyotik boşluğa salin infüz-yonunun (amniyoinfüzyon), sadece perinatal sürveyans olanaklarının sınırlı olduğu ortamlarda perinatal sonuç-ları iyileştirdiği ancak perinatal morbidite ve mortaliteyi önlemediği gösterilmiştir (14). Maternal riskleri de oldu-ğundan önerilmemektedir (15).

4.6.2. Postnatal

• Mekonyum boyalı amniyotik sıvı (MBAS) varlığında, int-rapartum orofaringeal ve nazofaringeal aspirasyon öne-rilmemektedir (16, 17).

• Deprese bebeklerde rutin intratrakeal aspirasyon, MAS ile ilişkili komplikasyonları azaltmadığından öneril-memektedir (16-18). Güncellenen 2015 NRP kılavuzu sonrasında MAS sıklığının ve doğum odası entübasyon sıklığının anlamlı olarak azalması bu uygulamanın doğ-ruluğunu desteklemektedir (5, 19).

• Entübe edilen bebeklerde T parçalı canlandırıcı kullanı-larak (PIP 25 cm, PEEP 5 cm) ventilasyona başlanır. Bu bebekler için önerilen özel bir başlangıç FiO2 değeri yoktur. Oda havasıyla başlanarak hedef saturasyon de-ğerlerine göre titre edilir (16, 17, 20).

4.7. Tedavi

4.7.1. Destek tedavi

• Bu hastalar için özel bir oksijen saturasyon hedefi belir-lenmemiş olup geçiş periodunu takiben preduktal O2 saturasyonu % 90-95, PCO2 düzeyleri 40-55 mmHg ara-lığında tutmak önerilir (21, 22).

• Hipotermi tedavisi düşünülen bebekler haricinde nötral çevre sağlanmalıdır.

• Minimal dokunma protokolü uygulanmalıdır• Metabolik bozukluklar düzeltilmelidir.• Mekanik ventilasyon desteği alan bebeklere sedasyon

ve analjezi uygulanmalıdır.• Nöromusküler blokajdan kaçınılmalı, sadece sedas-

yon-analjezi altında nedeni açıklanamayan ventilasyona uyumsuzluk yaşayan bebeklerde düşünülmelidir (23).

• Eşlik eden sepsis, pulmoner hipertansiyon, perinatal as-fiksi bulgularının varlığına göre monitorizasyon, meta-bolik kontrol, hemodinamik destek tedavileri planlanır (Bölüm 5 PPHN, TND Neonatal Ensefalopati Tanı ve Te-davi Rehberi, TND Neonatal Hemodinami ve Hipotansi-yona Yaklaşım Rehberi ) (24-26).

4.7.2. Antibiyotik tedavisi

• MAS’ta ampirik antibiyotik kullanımının sepsis gelişimi ve diğer neonatal sonuçlar açısından olumlu etkisi ran-domize kontrollü çalışmalarda ve bu çalışmaların meta-analizinde gösterilememiştir (27, 28). Ancak çalışmalar heterojen ve önyargı riski yüksek olup kesin sonuca ulaştıracak yeterlilikte değildir.

• Mekanik ventilasyon desteği açısından perinatal risk faktörü (yüksek ateş, uzamış EMR, korioamnionit vb), akciğer grafisinde infiltrasyon ve sepsis düşündürecek ek klinik bulgu yoksa antibiyotik başlamadan izlemek tercih edilebilir (29-31).

• Mekanik ventilasyon tedavisi gerektiren orta-ağır vaka-larda sepsis ve pnömoni ayrımı başlangıçta mümkün olmadığından kan kültürü alındıktan sonra antibiyotik tedavisi başlanması önerilir (30, 32). Ampirik antibiyotik tedavisi başlanan bebeklerde kültür sonuçları negatif ve hastada klinik sepsis bulguları yoksa antibiyotik tedavisi kesilmelidir.

Mekonyum Aspirasyon Sendromlu Bebeklerde Genel İzlem Önerileri• Preduktal O2 saturasyonu % 90-95, PCO2 düzeyleri 40-55 mmHg

olarak hedeflenmelidir (Kanıt düzeyi 3, Öneri düzeyi D).

• Hastalar sepsis, HİE ve PPHN bulguları açısından değerlen-dirilmelidir.

• Hipotermi endikasyonu konan hastaların dışında nor-moterminin korunması, hipoglisemi, hipokalsemi, asidoz ve polisitemi gibi metabolik anormalliklerin düzeltilmesi önemlidir.

• Sepsis açısından risk faktörü ve akciğer grafisi bulguları olmayan klinik olarak hafif bulguları olan bebeklerde an-tibiyotik tedavisi başlanması rutin olarak önerilmez. Me-kanik ventilasyon ve ileri hemodinamik destek gerektiren, akciğer grafisinde infiltrasyon gözlenen vakalarda kültür sonuçları çıkana kadar antibiyotik tedavisi önerilir (Kanıt düzeyi 1-, Öneri düzeyi D)

34

4.7.3. Ventilasyon

Solunum desteği açısından birincil amaç, akciğerin etki-lenmemiş bölgelerinin aşırı distansiyonunu en aza indir-mek, kötü havalanan bölgelerde optimal rezidüel kapasi-teyi oluşturmaya çalışmaktır (6).

4.7.3.1. nCPAP tedavisi

• Hafif -orta vakalarda (FiO2 % <40) çoğu zaman nazal CPAP tedavisi yeterli olur (21, 22, 30).

• Erken başlanan CPAP tedavisi alveolleri stabilize edip, mekonyumun hava yolundaki obstrüksiyonunu azalta-rak atelektazi ve hava kaçağının önlenmesinde faydalı olabilir. MAS’ta erken nazal CPAP tedavisinin yalnızca oksijen desteğine göre mekanik ventilasyon ihtiyacını ve surfaktan gereksinimini azalttığı randomize kontrol-lü bir çalışmada gösterilmiştir (33).

• Özellikle belirgin hava hapsi veya hava kaçağı bulguları varlığında nCPAP tedavisinden kaçınılmalı, invazif me-kanik ventilasyon yöntemleri tercih edilmelidir.

• Entübasyon ve invazif mekanik ventilasyon için yaygın kabul gören endikasyonlar: • Yüksek oksijen gereksinimi (FiO2>0,40-0,60)• Solunumsal asidoz: pH <7,25, PCO2> 60 mmHg• Orta-ağır pulmoner hipertansiyon• Zayıf sistemik kan basıncı ve perfüzyon bulgularıdır

(21, 31).

MAS’lı bebeklerde solunum destek stratejilerini, konvan-siyonel ventilasyon veya HFO’nun birbirine üstünlüğünü irdeleyen yeterli klinik çalışma yoktur.

4.7.3.2. Konvansiyonel mekanik ventilasyon

• Konvansiyonel mekanik ventilasyonla solutulan hasta-larda volüm hedefli ventilasyon yöntemi seçilmelidir.

• Hava hapsi bulguları ön planda ise daha düşük PEEP de-ğerleri kullanarak (PEEP ≤ 6 cm), düşük frekans (≤30 /dk) kullanarak solutulmalıdır. Bu hastalarda hem inspiryum hem de ekspiryum zamanı uzadığı için solunum döngü-sü için yeterli zaman sağlanmalıdır (6).

• Akciğerde yetersiz havalanma mevcutsa PEEP başlan-gıçta yüksek tutularak (6-8 cm H2O) optimal akciğer hacmi oluşturacak şekilde ventilasyon ayarlanır (21, 31).

• MAS ’ta optimal tidal volüm akciğer parankimal hastalığı-na göre değişir. Artmış alveolar ölü hacim nedeniyle ho-mojen akciğer hastalığına göre daha yüksek tidal volüm-lere ihtiyaç duyulur (5-6 ml/kg). Ancak diffüz havalanma kaybı/ atelektazi mevcudiyetinde daha düşük volümler (4,5-5 ml/ kg) önerilir (Tablo 4.1) (34). Konvansiyonel me-kanik ventilasyonda hedef tidal volümlere ulaşmak için kullanılan PIP 25-28 cm H2O’yu aşıyorsa HFOV önerilir.

4.7.3.3. Yüksek frekanslı ventilasyon (HFO)

• Yüksek frekanslı ventilasyonun en sık kullanım nedeni süregelen hipoksemi ve/veya yüksek FiO2, solunumsal asidoz ve yüksek PIP gereksinimleridir.

• Ağır atelektazi olan bebeklerde yüksek MAP değerleri uygulayabilmek, yeterli akciğer volümünün sağlanması ve akciğer açıcı manevra (lung recruitment) uygulamak için HFOV gerekebilir. Heterojen akciğer parankimi olan hastalarda akciğer açıcı manevra önerilmez (21, 35-37).

Genel olarak MAS ’ta konvansiyonel mekanik ventilasyon ve HFOV kullanımına ilişkin öneriler Tablo 4. 1 de özetlen-miştir (6, 21, 34).

Hava yolu obstrüksiyonu/ hava-hapsi

Alveolar hastalık/ düşük akciğer volümleri Pulmoner Hipertansiyon

PatofizyolojiDirenç ↑

Zaman sabiti ↑Akciğer volümü ↑

Surfaktan disfonksiyonuKomplians ↓

Art V/Q uyumsuzluğu

Azalmış NOS*Hipoksemi

Asidoz

KMV - Volüm hedefli

VT 5-6 mL/kg,

Tİ: 0,35-0,45 sn, Hız < 30/dk,

PEEP: 4-5 cm H2O

VT 4,5-5 mL/kg,

Surfaktan tedavisi,

Yüksek PEEP (6-8 cm H2O)

iNO ilk seçenek

Hemodinamiye göre diğer ajanlar

HFOV

HZ 6-8ΔP göğüs vibrasyonu ve PCO2

izlemine göreKonvansiyonel

ventilasyondaki MAP

Akciğer açıcı manevra Surfaktan

Akciğer ekspansiyonuKMV ile aynı

*NOS: Nitrik Oksit Sentetaz

Tablo 4.1. MAS’ta Temel Solunum Destek Strajileri (6, 21, 34)

35

4.7.4. Surfaktan tedavisi

4.7.4.1. Surfaktan veriliş yolu

Randomize kontrollü çalışmaların meta-analizi MAS’lı be-beklerde, bolus sürfaktan uygulamasının, EKMO desteği gerektiren ilerleyici solunum yetmezliği gereksinimini azaltabileceğini göstermiştir (38).

Akciğer lavajı ile ilgili sınırlı sayıda RKÇ’yi kapsayan iki me-taanaliz çalışmasının sonuçları lavajın EKMO ihtiyacı veya mortaliteyi azalttığını göstermiştir. Her iki sürfaktan uy-gulama yönteminin de hava kaçağı ve mortalite üzerine etkisi gösterilmemiştir (28, 39). Bolus ve lavaj uygulama-sını karşılaştıran bir RKÇ her iki tedavinin birbirine anlamlı üstünlüğünü göstermemiştir (40).

4.7.4.2. Surfaktan dozu ve veriliş zamanı

Bolus surfaktan uygulanan çalışmaların yöntemlerinde surfaktan verilme kriterleri, doz ve tekrar sayısı farklılık göstermektedir.

Surfaktanın hastalığın erken dönemlerinde (Oİ 8-15) ve-rilmesi EKMO ihtiyacı ve mortaliteyi azaltma açısından et-kinliğini arttırmaktadır(41). Genel olarak FiO2 %50’yi aşan, MAS nedeniyle entübe edilmiş ve 10 cm H2O üzerinde MAP gereksinimi olan bebekler için ekzojen sürfaktan uy-gulaması önerilmektedir (42-44).

MAS’ta Surfaktan Tedavisi Önerileri

• Mekanik ventilasyon desteği altında FiO2> %50 üzerinde olan bebeklere hastalığın erken seyrinde (Oİ 8-15) bolus surfaktan uygulayıp klinik izleme göre tekrarlayan dozların verilmesi önerilir (beraktant 100-150 mg/ kg doz; poractant alfa 200 mg/ kg ilk doz, 100 mg/ kg tekrar dozlar, maksi-mum üç doz) (kanıt düzeyi 1 +, Öneri düzeyi B).

• Akciğer lavajının (5 mg/dL salin ile dilüe edilerek 30 ml/kg) bolus surfaktan üzerine gösterilmiş net bir avantajı yoktur. Ancak deneyimi bu yönde olan merkezler tarafından uygu-lanması önerilir (Kanıt düzeyi 1- ; Öneri düzeyi D)

4.7.5. Steroid tedavisi

• Sistemik steroid Hidrokortizonun anti inflamatuar özelliklerinin yanı sıra deneysel modellerde PDE-5 inhibisyonu ve oksidatif stresi azaltması MAS’ta özellikle de PPHN varlığında potansiyel faydalı olacağını düşündürmektedir (45). Hidrokortizon ve metilprednizolanla yapılan farklı klinik çalışmalarda çelişkili sonuçlar elde edilmiştir. Kısıtlı iki klinik çalışmanın

metaanalizi sistemik steroidlerin MAS’lı bebeklerde kulla-nımını değerlendirmek için yetersiz veri olduğu sonucuna varmıştır (46). MAS ‘ta steroid tedavisini önerecek yeterli kanıt olmadı-ğından rutin olarak önerilmemektedir (31). • İnhale steroidMAS tanısı alan ventilasyon gerektiren bebeklerde inhale budesonid tedavisinin (2x 0.5 mg) potansiyel faydalarına işaret eden çalışmalar olsa da rutin kullanımını önerecek kanıt bulunmamaktadır (47). • Surfaktan ve steroid kombinasyonu:

Deneysel çalışmalarda eksojen sürfaktan ve deksameta-zon/budesonid kombinasyonunun intratrakeal verilmesi, tek başına sürfaktandan daha etkin bulunmuştur (48, 49).

Surfaktan ve steroid kombinasyonun rutin olarak uygu-lanmasını destekleyecek yeterli kanıt bulunmamaktadır.

MAS ‘ta Steroid Tedavisi Öneriler• MAS tedavisinde sistemik steroid uygulamasının etkinliği-

ne ilişkin net kanıtlar olmadığından rutin önerilmez.

• Surfaktan ve steroid kombinasyonun uygulanmasını des-tekleyecek yeterli kanıt olmadığından rutin kullanımı öne-rilmez

4.8. Pulmoner Hipertansiyon

• Hastaların %40’ında PPHN görülürken % 20’si HFOV, surfaktan ve iNO tedavisine ihtiyaç duyar (5, 23).

• Pulmoner HT tedavisinde ilk seçenek iNO’dur. MAS’a bağlı PPHN olan yenidoğanlar iNO’ya en iyi yanıt veren hasta grubudur.

• Neonatal hipoksemik solunum yetmezliğinin tedavi-si için HFOV, ekzojen sürfaktan, iNO dahil olmak üzere yeni tedaviler EKMO desteğine olan ihtiyacı azaltmıştır.

• Son on yıldır MAS vakalarının yaklaşık % 0.35-1.5 ‘inde EKMO uygulandığı bildirilmiştir (5). EKMO uygulanan has-talarda en yüz güldürücü sonuçlar MAS ‘ta alınmakta olup sağ kalım oranları % 93’tür (50). (Bakınız Bölüm 5 PPHN)

4.9. Umut verici tedaviler

• Surfaktan tedavisinin N-asetil sistein (NAC) ve superok-sid dismutaz (SOD) gibi antioksidan ajanlarla kombine kullanımının akciğer mekaniklerini iyileştirdiği, biyo-kimyasal olarak vazoaktif maddeleri azalttığı (ET-1, fos-folipaz A2, tromboxan A2 ) ve oksidatif stresi inhibe et-tiği deneysel çalışmalarda gösterilmiştir (51, 52). Umut verici olsa da klinik çalışmaların olmayışı nedeniyle bu uygulamaların klinik pratikte henüz yeri yoktur.

36

4.10. Prognoz

• Mortalite % 5.3, taburculuk sırasında oksijen desteği ge-reksinimi % 6 oranında bildirilmiştir (5).

• Taburcu edilen olgularda reaktif hava yolu hastalığı sık-lığında artış görülmektedir.

• Hastaların yaklaşık yarısında perinatal distres bulguları olup yaklaşık % 10’u orta-ağır HİE tanısı aldığından sa-dece MAS’a bağlı uzun dönem nörolojik morbiditeyi ön-görmek zordur (5). Vakaların % 20 ‘sinde serebral palsi veya nörogelişimsel gerilik bildirilmiştir (53).

4.11. Kaynaklar

1. Parker TA KJ. Respiratory Disorders in the Term Infant. 2018. In: Avery’s Diseases of the Newborn [Internet]. Philadelphia: Elsevier. Tenth Edition.

2. Middleton P, Shepherd E, Crowther CA. Induction of labour for im-proving birth outcomes for women at or beyond term. Cochrane Database Syst Rev. 2018;5:CD004945.

3. Lindenskov PH, Castellheim A, Saugstad OD, Mollnes TE. Meconium aspiration syndrome: possible pathophysiological mechanisms and future potential therapies. Neonatology. 2015;107(3):225-30.

4. Garcia-Prats JA. Clinical features and diagnosis of meconium as-piration syndrome. In: R M, editor. Uptodate2019. p. https://www.uptodate.com.

5. Kalra VK, Lee HC, Sie L, Ratnasiri AW, Underwood MA, Lakshminru-simha S. Change in neonatal resuscitation guidelines and trends in incidence of meconium aspiration syndrome in California. J Perina-tol. 2020;40(1):46-55.

6. Goldsmith J KE, Suresh G, Keszler M. Asiste Assisted Ventilation of the Neonate Philadelphia: Elsevier; 2017.

7. Bhat R VD. Meconium Aspiration Syndrome—Part 1: Epidemio-logy, Pathophysiology, Signs and Symptoms, and Diagnosis. In: Ra-jiv PK LS, Vidyasagar D. , editor. Essentials of Neonatal Ventilation. First ed: Elsevier 2018. p. 897.

8. Mohammad N, Jamal T, Sohaila A, Ali SR. Meconium stained liquor and its neonatal outcome. Pak J Med Sci. 2018;34(6):1392-6.

9. Shrestha A, Singh SD, Tamrakar D. Associated Factors and Outcome of Babies Born Through Meconium Stained Amniotic Fluid. Kath-mandu Univ Med J (KUMJ). 2018;16(61):65-8.

10. Gluck O, Kovo M, Tairy D, Herman HG, Bar J, Weiner E. The effect of meconium thickness level on neonatal outcome. Early Hum Dev. 2020;142:104953.

11. Liu J, Cao HY, Fu W. Lung ultrasonography to diagnose me-conium aspiration syndrome of the newborn. J Int Med Res. 2016;44(6):1534-42.

12. De Luca D, van Kaam AH, Tingay DG, Courtney SE, Danhaive O, Car-nielli VP, et al. The Montreux definition of neonatal ARDS: biological and clinical background behind the description of a new entity. Lancet Respir Med. 2017;5(8):657-66.

13. American College of O, Gynecologists. Practice bulletin no. 146: Management of late-term and postterm pregnancies. Obstet Gy-necol. 2014;124(2 Pt 1):390-6.

14. Hofmeyr GJ, Xu H, Eke AC. Amnioinfusion for meconium-stained liquor in labour. Cochrane Database Syst Rev. 2014(1):CD000014.

15. Practice ACO. ACOG Committee Opinion Number 346, October 2006: amnioninfusion does not prevent meconium aspiration sy-ndrome. Obstet Gynecol. 2006;108(4):1053.

16. Wyckoff MH, Aziz K, Escobedo MB, Kapadia VS, Kattwinkel J, Perl-man JM, et al. Part 13: Neonatal Resuscitation: 2015 American He-art Association Guidelines Update for Cardiopulmonary Resuscita-tion and Emergency Cardiovascular Care. Circulation. 2015;132(18 Suppl 2):S543-60.

17. Oygür N, Önal E, Zenciroğlu A. Türk Neonatoloji Derneği: Doğum Salonu Yönetimi Rehberi , 2016.

18. Kumar A, Kumar P, Basu S. Endotracheal suctioning for prevention of meconium aspiration syndrome: a randomized controlled trial. Eur J Pediatr. 2019;178(12):1825-32.

19. Edwards EM, Lakshminrusimha S, Ehret DEY, Horbar JD. NICU Ad-missions for Meconium Aspiration Syndrome before and after a National Resuscitation Program Suctioning Guideline Change. Children (Basel). 2019;6(5).

20. Escobedo MB, Aziz K, Kapadia VS, Lee HC, Niermeyer S, Schmolzer GM, et al. 2019 American Heart Association Focused Update on Ne-onatal Resuscitation: An Update to the American Heart Associati-on Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care. Circulation. 2019;140(24):e922-e30.

21. Dargaville PA. Respiratory support in meconium aspiration syndro-me: a practical guide. Int J Pediatr. 2012;2012:965159.

22. Weems MF DR. Continuous Positive Airway Pressure in the Treat-ment of Meconium Aspiration Syndrome. In: Rajiv P.K. VDLS, editor. Essentials of Neonatal Ventilation: Elsevier; 2018.

23. Gomella TL. EFG, Mohammed FB. . Gomella’s Neonatology …. 8th ed. Gomella TL. EFG, Mohammed FB. , editor: McGraw-Hill Educati-on; 2020.

24. Akisu M, Kumral A, Canpolat E. Türk Neonatoloji Derneği: Neona-tal Ensefalopati Tanı ve Tedavi Rehberi, 2018.

25. Davis AL, Carcillo JA, Aneja RK, Deymann AJ, Lin JC, Nguyen TC, et al. American College of Critical Care Medicine Clinical Practice Parameters for Hemodynamic Support of Pediatric and Neonatal Septic Shock. Crit Care Med. 2017;45(6):1061-93.

26. Tekin N, Soylu H, Dilli D. Türk Neonatoloji Derneği: Neonatal He-modinami ve Hipotansiyona Yaklaşım Rehberi, 2018.

27. Lin HC, Su BH, Tsai CH, Lin TW, Yeh TF. Role of antibiotics in mana-gement of non-ventilated cases of meconium aspiration syndrome without risk factors for infection. Biol Neonate. 2005;87(1):51-5.

28. Natarajan CK, Sankar MJ, Jain K, Agarwal R, Paul VK. Surfactant the-rapy and antibiotics in neonates with meconium aspiration synd-rome: a systematic review and meta-analysis. J Perinatol. 2016;36 Suppl 1:S49-54.

29. Chettri S, Bhat BV, Adhisivam B. Current Concepts in the Mana-gement of Meconium Aspiration Syndrome. Indian J Pediatr. 2016;83(10):1125-30.

30. Vidyasagar D BR. Meconium aspiration syndrome. BMJ Best practi-se guideline2019. p. https://bestpractice.bmj.com/.

31. Weems MF. DR. Meconium Aspiration Syndrome—Part 2: Clinical Management. In: Rajiv PK LS, Vidyasagar D. , editor. Essentials of Neonatal Ventilation First ed: Elsevier; 2018.

32. Garcia-Prats JA. Prevention and management of meconium aspira-tion syndrome. In: Richard Martin, editor. Uptodate2019. p. www.uptodate.com.

37

33. Pandita A, Murki S, Oleti TP, Tandur B, Kiran S, Narkhede S, et al. Effect of Nasal Continuous Positive Airway Pressure on Infants With Meconium Aspiration Syndrome: A Randomized Clinical Trial. JAMA Pediatr. 2018;172(2):161-5.

34. Keszler M. Volume-targeted ventilation: one size does not fit all. Evidence-based recommendations for successful use. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2019;104(1):F108-F12.

35. Pellicano A, Tingay DG, Mills JF, Fasulakis S, Morley CJ, Dargaville PA. Comparison of four methods of lung volume recruitment du-ring high frequency oscillatory ventilation. Intensive Care Med. 2009;35(11):1990-8.

36. Tüzün F. Akciğer Koruyucu Mekanik Ventilasyon. Editörler: Özek E, Vural M, Koç E. Türk Neonatoloji Derneği: Yenidoğanda Solunum Desteği, 2019.

37. Canpolat E. Yüksek Frekansli Osilatuar Ventilasyon (HFOV). Editör-ler: Özek E, Vural M, Koç E. Türk Neonatoloji Derneği: Yenidoğanda Solunum Desteği, 2019.

38. El Shahed AI, Dargaville PA, Ohlsson A, Soll R. Surfactant for meco-nium aspiration syndrome in term and late preterm infants. Coch-rane Database Syst Rev. 2014(12):CD002054.

39. Hahn S, Choi HJ, Soll R, Dargaville PA. Lung lavage for meconium aspiration syndrome in newborn infants. Cochrane Database Syst Rev. 2013(4):CD003486.

40. Arayici S, Sari FN, Kadioglu Simsek G, Yarci E, Alyamac Dizdar E, Uras N, et al. Lung Lavage with Dilute Surfactant vs. Bolus Surfactant for Meconium Aspiration Syndrome. J Trop Pediatr. 2019;65(5):491-7.

41. Konduri GG, Sokol GM, Van Meurs KP, Singer J, Ambalavanan N, Lee T, et al. Impact of early surfactant and inhaled nitric oxide thera-pies on outcomes in term/late preterm neonates with moderate hypoxic respiratory failure. J Perinatol. 2013;33(12):944-9.

42. Society CP. Neonatal Surfactant therapy. In: Cadet C, editor. Paedi-atr Child Health 2017.

43. Polin RA, Carlo WA, Committee on F, Newborn, American Academy of P. Surfactant replacement therapy for preterm and term neona-tes with respiratory distress. Pediatrics. 2014;133(1):156-63.

44. Garcia-Prats JA. Clinical features and diagnosis of meconium aspi-ration syndrome. In: Martin R, editor. 2019. p. www.uptodate.com

45. Perez M, Lakshminrusimha S, Wedgwood S, Czech L, Gugino SF, Russell JA, et al. Hydrocortisone normalizes oxygenation and cGMP regulation in lambs with persistent pulmonary hypertension of the newborn. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2012;302(6):L595-603.

46. Ward M, Sinn J. Steroid therapy for meconium aspiration sy-ndrome in newborn infants. Cochrane Database Syst Rev. 2003(4):CD003485.

47. Garg N, Choudhary M, Sharma D, Dabi D, Choudhary JS, Choud-hary SK. The role of early inhaled budesonide therapy in meco-nium aspiration in term newborns: a randomized control study. J Matern Fetal Neonatal Med. 2016;29(1):36-40.

48. Lin CH, Jeng MJ, Kuo BI, Kou YR. Effects of Surfactant Lavage Com-bined With Intratracheal Budesonide Instillation on Meconium-In-jured Piglet Lungs. Pediatr Crit Care Med. 2016;17(6):e287-95.

49. Mikolka P, Mokra D, Kopincova J, Tomcikova-Mikusiakova L, Calko-vska A. Budesonide added to modified porcine surfactant Curosurf may additionally improve the lung functions in meconium aspira-tion syndrome. Physiol Res. 2013;62 Suppl 1:S191-200.

50. Mahmood B, Newton D, Pallotto EK. Current trends in neonatal ECMO. Semin Perinatol. 2018;42(2):80-8.

51. Kopincova J, Kolomaznik M, Mikolka P, Kosutova P, Topercerova J, Matasova K, Jr., et al. Recombinant Human Superoxide Dismutase and N-Acetylcysteine Addition to Exogenous Surfactant in the Tre-atment of Meconium Aspiration Syndrome. Molecules. 2019;24(5).

52. Kopincova J, Mikolka P, Kolomaznik M, Kosutova P, Calkovska A, Mokra D. Modified porcine surfactant enriched by recombinant human superoxide dismutase for experimental meconium aspira-tion syndrome. Life Sci. 2018;203:121-8.

53. Beligere N, Rao R. Neurodevelopmental outcome of infants with meconium aspiration syndrome: report of a study and literature review. J Perinatol. 2008;28 Suppl 3:S93-101.

38

5.1. Tanım

• Yenidoğanın persistan pulmoner hipertansiyonu (PPHN) doğum sonrasında pulmoner vasküler direncin (PVR) normal düşüşünün gerçekleşememesi ve postna-tal dolaşım adaptasyonunun sağlanamamasına bağlı gelişen hipoksik solunum yetmezliği olarak tanımlanır (1, 2).

• Yenidoğanda pulmoner hipertansiyon (PH) pulmoner arter basıncının yüksekliği ile seyreden, birçok olası etiyolojiye sahip heterojen bir klinik tablodur. Kendine özgü anatomik ve fizyolojik özelliklerinden dolayı PPHN arteriyel pulmoner hipertansiyonun içerisinde ayrı bir alt grup olarak sınıflandırılmaktadır (Tablo 5.1) (2, 3).

Tablo 5.1. Neonatal Pulmoner Hipertansiyon Sınıflaması

Grup Tanım

A Yenidoğan persistan hipertansiyonu (PPHN) (Grup 1 )

• Pulmoner vazokonstriksiyon-(MAS)

• Anormal pulmoner vasküler yapılanma (idi-opatik PPHN)

• Azalmış pulmoner vasküler yatak (pulmo-ner hipoplazi).

B Pulmoner venöz stenoz (Grup 1’)C Konjenital kalp hastalıkları (sol taraf ) (Grup 2)D Akciğer hastalıklarına /hipoksiye ikincil

(Grup 3)

Ortalama pulmoner arter basıncı, PVR, pulmoner kan akı-mı (Qp) ve pulmoner kapiller wedge basıncı (PCWP) ile ilişkili olup, bu üç bileşeni etkileyen pekçok olay yenido-ğanda PH ile ilişkilidir (Şekil 5.1) (4).

5. YENIDOĞANDA PERSISTAN PULMONER HIPERTANSIYON

39

5.2. Sıklık

• Tanımdaki farklılıklara bağlı olarak PPHN sıklığı 1000 canlı doğumda 0,2-6,8 arasında değişmektedir (5-7).

5.3. Fetal Dolaşım ve Doğumdaki Geçiş Fazı Fizyolojisi

5.3.1 Fetal dolaşım

Fetal dolaşım, yüksek dirençli, düşük akışlı pulmoner do-laşım ve düşük dirençli, yüksek akışlı plasental dolaşım ile karakterizedir. Yüksek fetal PVR’den hipoksik pulmoner vazokonstriksiyon, mekanik faktörler, miyojenik yanıt, araşidonik asit metabolitleri ve endotelin mediyatörleri-nin sorumlu olduğu gösterilmiştir (8).

5.3.2. Doğum sırasındaki geçiş fazı

Pulmoner direnci hızla azaltmak ve pulmoner kan akışını arttırmak için pek çok mekanizma aynı anda çalışır. Pul-

moner kan akımının artması, sistemik vasküler direncin artması ve fetal şantların tersine dönmesi en temel üç mekanizmadır (9, 10) (Şekil 5.2). Postnatal PVR/ SVR ora-nındaki düşmenin normal olarak gerçekleşemediği du-rumlarda fetal dolaşım devam eder, PPHN ve hipoksemik solunum yetmezliği ile sonuçlanır (8, 11, 12).

5.4. Patofizyoloji

İntrauterin veya postnatal faktörler pulmoner vasküler gelişimde bozulma, vasküler reaktivitede değişim veya vasküler yapılanmada değişiklik (remodeling) yoluyla PPHN patogenezinde rol oynar (Şekil 5.3) (13).

PPHN patofizyolojisinde kritik rol oynayan pulmoner kan akımını etkileyen faktörler Tablo 5. 2’de özetlenmiştir (14).

Şekil 5.1. Yenidoğanda pulmoner hipertansiyon etiyolojisi: Artmış pulmoner kan akımı, artmış pvr, veya artmış pulmoner kapiller wedge basınç (wp) ile ilişkili durumlar (4).

40

Tablo 5.2. Pulmoner Kan Akımını Etkileyen Faktörler (14)

Artmış kan akımı Azalmış kan akımı

Akciğer volüm optimizasyonu

Akciğer atelektazisi veya aşırı ekspansiyonu

PaO2’deki artış Hipoksemi

Alkaloz (solunumsal veya metabolik)

Asidoz (solunumsal veya metabolik)

Vazodilatör mediatörler (bradikinin, prostaglandinler)

Mast hücre degranülasyonu ve histamin salınımı

Sol-sağ şant (intrakardiyak veya duktal)

Sağ-sol şant (intrakardiyak veya duktal)

Endojen NO üretimi Sistemik hipotansiyon (sağ-sol şant varlığında)

PaO2: arteriyel parsiyel oksijen basıncı, NO: Nitrik oksit

5.5. Tanı

5.5.1. Klinik bulgular

• Pulmoner vazokonstriksiyonun şiddeti, ekstrapulmoner şantların varlığı, ventriküllerin kontraktilitesi ve ilişkili morbiditeler klinik bulguları belirler.

• Akciğer hastalığına ikincil olmadığı sürece solunum sı-kıntısı hafiftir (15).

5.5.2. Nabız oksimetre ve arteriyel kan gazı değerlen-dirmesi

Diferansiyel siyanoz: Genellikle preduktal ve postduktal SpO2 farkı %5-10’u, parsiyel arteriyel oksijen basıncı (PaO2)

arasındaki fark 10-20 mmHg ’yi aşıyorsa anlamlı kabul edi-lir. Sağ- sol şant ağırlıklı olarak patent foramen ovale dü-zeyinden gerçekleşiyorsa fark gözlenmeyebilir (16, 17).

Labil hipoksemi: PPHN’lu bebeklerde tipik olarak labil hi-poksemi gözlenirken konjenital siyanotik kalp hastaların-da siyanoz sabitttir. Çevresel uyarılarla oksijenizasyondaki ani kötüleşme PPHN için tipiktir (7, 18).

Hiperoksi testine kısmi yanıt: 15 dakika süreyle %100 oksijen uygulaması sonrası (PaO2) 100- 150 mmHg aralı-ğına yükselir. Hiperoksinin potansiyel zararlarından dolayı bu test günümüzde önerilmemektedir (16).

PCO2 düzeyleri: Altta yatan akciğer hastalığı olmadıkça pCO2 düzeyleri sıklıkla normaldir. Altta yatan hastalığa veya şiddetli hipoksi ve perfüzyondaki bozulmaya bağlı olarak kan gazında metabolik asidoz ve laktat yüksekliği görülebilir.

Şekil 5.2. Doğum sırasındaki adaptasyon fazı (10).

41

Şekil 5.3. Persistan pulmoner hipertansiyon patofizyolojisi (13)

5.5.3. Akciğer grafisi

• İdiyopatik PPHN’da pulmoner kan akımındaki azalmaya bağlı azalmış vasküler yapılar görülebilir.

• ARDS’ye zemin hazırlayan asfiksi, sepsis, pnömoni, MAS gibi hastalıklar varlığında akciğer grafisinde diffüz bila-teral infiltratlar/opasiteler ve ödem görülebilir (19).

Akciğer grafisinde parankimal hastalığın ciddiyeti ile açık-lanamayan orantısız hipoksemi, idiyopatik PPHN veya si-yanotik kalp hastalığı açısından uyarıcıdır (7).

5.5.4. Laboratuvar testleri

PPHN’ye özgün bir laboratuvar testi yoktur. Bulgular altta yatan hastalığa ve hipokseminin ciddiyetine bağlıdır:

Tam kan sayımı: PPHN ile ilişkili olabilecek polisitemi, hiperviskosite değerlendirilmesi, sepsis ve kronik hipoksi bulguları açısından önemlidir.

Sepsis değerlendirmesi: Kan kültürü alınmalı, akut faz reaktanları değerlendirilmeli, klinik durumuna göre diğer sepsis belirteçleri araştırılmalıdır.

Koagülasyon değerlendirilmesi: Sepsis, ağır hipoksi, hi-potermi, veya altta yatan birincil hastalığa bağlı koagülas-yon bozuklukları görülebilir.

Kan şekeri, elektrolitler, organ fonksiyon testleri de-ğerlendirilmelidir.

Serum BNP veya NT-proBNP düzeyi: PH tanısı alan bebeklerde izlem ve tedaviye yanıtta sıklıkla kullanıl-maktadır. Ancak artmış sistemik kan basıncı, PDA, renal yetmezlik ve sol ventrikül disfonksiyonu varlığında da bu belirteçlerde artış olduğundan PPHN’ye özgün değil-dir (2).

5.5.5. Hipoksemi şiddetinin değerlendirilmesi

Oksijenizasyon indeksi (Oİ): PPHN’deki hipokseminin şiddetini değerlendirmek, iNO uygulaması veya EKMO gibi müdahalelerin zamanlamasını yönlendirmek için kul-lanılır.

OI = [Ortalama hava yolu basıncı x FiO2 ÷ PaO2] x 100

Oksijen saturasyon indeksi (OSİ): Oksijenizasyon indek-si hesaplanırken kullanılan arteriyel PaO2 yerine non-inva-zif olarak preduktal SpO2 kullanılarak hesaplanır. Oİ değe-ri pratik olarak OSİ değerinin 1,7-2 katı olarak kabul edilir (20). SpO2 %85-95 ve Oİ 5-25 aralığındayken en iyi korelas-yonu gösterir (21). Non-invazif olması nedeniyle özellikle arter kateteri olmayan hastaların takibinde OSİ faydalı-dır ancak tedaviyle ilgili kritik kararlar alırken Oİ önerilir (Tablo 5.3).

42

Tablo 5.3. Oksijenizasyon indeksine göre PPHN şiddeti (22)

Ağırlık OI*

Hafif

Orta

Ağır

Çok ağır

≤15

15-25

25-40

>40

OSI =[ortalama hava yolu basıncı x FiO2 ÷ SpO2]; Oİ ≈ 1.7-2 x OSİ

5.5.6. Ekokardiyografi

Kesin tanı konulması ve altta yatan yapısal kardiyak ano-malilerin dışlanmasında ekokardiyografi kritik önem taşır.

Doğum sonrası geçiş döneminde pulmoner arter tepe

sistolik basıncı ilk saatlerde 80 mmHg civarındayken 24. saatin sonunda 50 mmHg ve 72. saatin sonunda 45 mm Hg’nın altına iner (23). Geçiş dönemi sonrası pulmoner arter tepe sistolik basıncı > 35-40 mm Hg olması artmış pulmoner arter sistolik basıncı olarak tanımlanır. Dinamik bir parametre olduğundan tek bir ölçüm değerinden zi-yade sağ ventrikül basıncının sistemik basınca oranı ve ventriküler fonksiyonların değerlendirilmesiyle pulmoner hipertansiyonun şiddetini değerlendirmek daha doğru-dur (7, 10).

PPHN’de sık gözlenen ekokardiyografik bulgular:

• Artmış sağ ventrikül sistolik basıncı ve artmış pulmoner arter sistolik basıncı

• Düzleşmiş veya sola deviye ventriküler septum• Doppler incelemede PDA ve /veya FO yoluyla sağdan

sola şantın devamı

PPHN ciddiyeti

HAFİF

İzole HSYa

ORTA

HSY ve düşük KO

AĞIR

HSY, düşük KOb, sağ ventrikül yetmezliği

Klinik Artmış solunum iş yükü

Yüksek FiO2

Normal uç-organ fonksiyonları

Hafif pre/post duktal SpO2 farkı (%5-10)

↓Sistolik KB

Normal / ↓ uç-organ fonksi-yonları

Pre/post duktal SpO2 farkı> %10

↓↓ Sistolik ve diastolik KB

Şok (↑laktat, asidoz…)

Ekokardiyografi

- Sağ VBc Sistemik basıncın ½ ile ¾ ’ü > Sistemik basıncın ¾ ü Suprasistemik

- İVSd Düzleşmiş Düzleşmiş Paradoksal (Sola doğru)

- PDA Çift yönlü Sıklıkla Sağdan-sola Sağdan-sola

- PFO Çift yönlü (Sol-sağ) Çift yönlü Sağdan-sola

- Sol ventrikül Normal ↓ Önyük

↓/N Sol ventrikül output

± Azalmış fonksiyon

↓↓ Önyük

↓↓ Sol ventrikül output

Azalmış fonksiyon

- Sağ ventrikül Normal ↓ QPe (↓↓Sağ ventr. output)

↓ Sağ ventr. fonksiyonu

Minimal dilatasyon

↓↓ QPe (↓↓ Sağ ventr. output)

↓↓Sağ ventr. fonksiyonu

Orta-ağır dilatasyon

aHSY: Hipoksik solunum yetmezliği bKO: Sistemik kardiyak output

c VB: Ventriküler basınç d İVS: İnterventriküler septum eQP: Pulmoner kan akımı

Tablo 5.4. PPHN Ciddiyetine Göre Klinik ve Ekokardiyografik Bulgular (4, 15).

43

• Triküspit yetmezlik (TR): Triküspit yetmezlik jet akımın-dan faydalanarak modifiye Bernoulli denklemi ile sağ ventriküler basınç hesaplanabilir. Ancak olguların %30 ‘unda sağ ventrikül kasılmasının zayıf olması nedeniyle TR jet akımı görülmeyebilir (15).

• Ağır PPHN varlığında sağ ventrikül disfonksiyonu veya biventriküler disfonksiyon (özellikle perinatal asfiksi gibi durumlarda)

• Klinik ve ekokardiyografik olarak PPHN şiddetini belirle-yen bulgular Tablo 5.4’de özetlenmiştir (4, 15).

5.6. Ayırıcı Tanı

• Konjenital kalp hastalıkları: Siyanotik konjenital kalp hastalıklarından ayırımında hiperoksi testi yardımcıdır, ancak kesin ayırıcı tanı ekokardiyografiyle yapılır (Tablo 5.5).

• Primer izole parankimal akciğer hastalıkları (YGT, RDS, pnömoni): Sıklıkla klinik gidiş ve akciğer grafisi ile PPHN’den ayrılır, ancak çoğu zaman ekokardiyografik doğrulama gereklidir (Tablo 5.5).

• Sepsis: Sepsis klinik bulgular, pozitif kan kültürü ve eko-kardiyografik bulgularla PPHN’den ayrılır. Ancak sepsis zemininde gelişen PPHN olabileceği de akılda tutulma-lıdır.

• Alveolar kapiller displazi (AKD): AKD’li bebekler tipik olarak başlangıçta stabildir, yaşamın ilk birkaç saatinden veya günlerinden sonra ciddi hipoksemi gelişir (16, 24).

Yaşamın ilk bir haftasından sonra gelişen neonatal pulmo-ner hipertansiyon varlığında PPHN dışında bir etiyolojik sebep düşünülmelidir. Vazodilatör tedavilere, optimal ventilasyona veya EKMO tedavisine yanıt vermeyen be-beklerde AKD veya genetik surfaktan protein bozukluk-lukları akılda tutulmalıdır (Bakınız Bölüm 10) (2, 16).

5.7. Tedavi

• PPHN tedavisinde iki ana hedef vardır: • Pulmoner vasküler yapının gevşemesi • Miyokardiyal disfonksiyon ve periferik vasküler anor-

malliklerinin düzeltilmesi• Tedavi temel olarak:• Genel destekleyici kardiyo-respiratuar bakım• Pulmoner vazodilatör ajanlar • Altta yatan hastalığın tedavisi olarak planlanır.

• Tedavide önemi kritik noktalar: • PDA şiddetli PPHN varlığında kritik önem taşımaktadır.

PDA yoluyla sağdan sola şantın artması, postduktal do-laşım sağlanan organlarda hipoksemi ve asidozu kötü-leştirir ve bu da daha fazla pulmoner vazokonstriksiyon ile sonuçlanır.

• Sol ventrikül ön yükü ileri derece azaldığında ya da ağır sağ ventrikül hipertrofisi varlığında sistemik kan akımı için PDA’ ya gereksinim vardır (Şekil 5.4 A, D) (7).

Tablo 5.5. Hipoksik Solunum Yetmezliğinde Ayırıcı Tanı (16)

Akciğer hastalığı KKH PPHN

Solunum s ıkıntısı ++ Genellikle yok +/++

SaO2

O2 ile düzelir ↓ Labil, diferansiyel siyanoz

Hiperoksi testi PaO2> 150 mmHg PaO

2< 100 mmHg PaO

2 100-150 mmHg

PaCO2

↑ Normal / ↓ N/ ↑

AC grafisi Anormal Anormal kardiyak görünüm ve pulmoner vasküler yapı

İdiopatik PPHN’da azalmış pulmoner vasküler yapı

EKO Normal Yapısal anomali

Yapısal anomali yokSağ ventrikül hipertrofisi, TY, PFO

veya PDA’dan sağ-sol veya çift yönlü şant

44

5.7.1. Genel destekleyici bakım

Genel kardiyorespiratuvar önlemler, pulmoner vazokonst-riksiyondaki artışı tersine çevirebilir veya önleyebilir (2, 8):

• NRP kılavuzuna uygun doğum odası canlandırması (25)• Destek oksijen • Mekanik ventilasyon• Sistemik dolaşımın desteklenmesi• Sedasyon ve minimal uyarı protokolü• Polisitemi varsa düzeltilmesi

5.7.2. Destek oksijen

• Oksijen özgün ve güçlü bir pulmoner vazodilatördür. Ancak hiperoksi maruziyeti akciğer hasarını arttırır ve paradoksal olarak pulmoner vazokonstriksiyona yol açar. Deneysel çalışmalarda PaO2 60-85 mmHg aralığın-da PVR’nin en düşük olduğunu göstermiştir (26).

• Bu konuda yeterli klinik çalışma olmamakla birlikte hi-poksi ve hiperoksiden sakınmak için PaO2 seviyelerinin 60 ile 80 mm Hg arasında, preduktal arteriyel oksijen saturasyon değerlerinin % 90-95 aralığında tutulması önerilir (2, 3).

5.7.3. Mekanik ventilasyon

• Mekanik ventilasyonun temel amacı yeterli akciğer ha-valanmasını sağlayarak ventilasyon/ perfüzyon uyum-suzluğunun azaltılması ve inhale vazodilatörlerin (O2, iNO) etkinliğinin arttırılmasıdır. Yetersiz havalanma ka-dar aşırı havalanmanın da PVR’yi arttırarak ve kardiyak output’u azaltarak hipoksiyi kötüleştirebileceği akılda tutulmalıdır. Altta yatan akciğer parankim hastalığı me-kanik ventilatör stratejisini belirler (Tablo 5. 6) (7, 27).

• Asidoz, hipoksinin pulmoner damarlar üzerindeki vazo-konstriktif etkisini arttırır. Ancak asidozun düzeltilmesi

Şekil 5.4. Duktal ve atriyal şantlara göre yenidoğan hipoksemisinin ekokardiyografik değerlendirilmesi ve temel yaklaşımlar. (A) Sağ ventrikül çıkış yolu darlığı olan hastalarda sağ-sol PFO akımı görülür. Pulmoner dolaşım, patent duktus arteriozusta (PDA) soldan sağa şantlara bağlıdır. (B) Atriyal ve duktal seviyelerde sağdan sola şant PPHN ile ilişkilidir. (C) Duktal ve atriyal düzeyde soldan sağa şant yendoğanda normal kabul edilir, ancak parankim akciğer hastalığı varlığında da görülebilir. (D) Duktal sevi-yede sağdan sola ve atriyal düzeyde soldan sağa şant sol ventrikül disfonksiyonu, pulmoner venöz hipertansiyon (PVHN) ve duktal bağımlı sistemik dolaşım ile ilişkilidir (7).

45

için yapılan alkali infüzyonu EKMO gereksiniminde artış, uzamış oksijen ihtiyacı, serebral perfüzyonda bozulma ve artan sensörinörinal işitme kaybı ile ilişkilendirildiği için önerilmez (5).

• Kan gazında pH > 7.25 ve pCO2 45-60 mmHg aralığında hedeflenmesi önerilmektedir (2, 28, 29).

• Hafif PPHN vakalarında altta yatan hastalığın durumuna göre non-invazif ventilasyona öncelik verilmelidir (30-32).

• Parankimal hastalık varlığında (RDS, pnömoni, MAS) HFOV’nin iNO ile kombinasyonu oksijenizasyonu iyileş-tirmede sinerjik etkilidir. Ancak idiyopatik PPHN’de veya konjenital diyafragma hernisi varlığında HFOV’nin ek faydası gözlenmemiştir (33, 34).

5.7.4. Sistemik dolaşımın desteklenmesi ve hedefe yönelik inotrop/vazopresör ajanlar

• Hemodinamik düzensizlikler en sık artmış pulmoner vasküler basınca ve varsa miyokardiyal disfonksiyona sekonderdir. Şiddetli pulmoner hipertansiyon sağ vent-rikül yükünü artırır, bu durumda sağ ventrikül PDA yo-luyla boşalamıyorsa sağ ventrikül yetmezliği gelişebilir. Diğer yandan sağ ventrikül basıncının yükselmesi sıklık-la PFO yoluyla sağdan sola şantla neden olur ve her iki fetal kanaldan sağdan sola şant hipoksemiyi kötüleştirir. Sağ ve sol ventriküller arasındaki bağımlılık nedeniyle, sağ ventrikül boyutu ve geometrisindeki değişiklikler genellikle sol ventrikül geometrisini ve fonksiyonunu etkiler. Böylece, sol ventrikül ön yükünün azalmasına ek olarak bozulmuş sol ventrikül fonksiyonu, daha düşük sistemik kan basıncına ve inotrop destek kullanımını ge-rektiren düşük kardiyak debiye katkıda bulunur (1, 35).

• İdeal tedavi stratejisi, PVR’yi azaltarak, sistemik kan ba-sıncını ve kalp fonksiyonunu destekleyerek pulmoner perfüzyonu geliştirmeyi amaçlar. PPHN tedavisinin di-ğer yönlerinde olduğu gibi, inotrop/ vazopressör kul-

lanımı altta yatan hemodinamik fizyolojiye bağlı olarak bireyselleştirilmelidir (Tablo 5-7) (1, 11, 35).

• Gestasyon haftasına göre normal sistolik ve diastolik kan basıncı değerleri hedeflenmelidir. Suprasistemik kan basıncı değerlerini sağlamanın PPHN patofizyo-lojisinde olumlu katkısı olmadığı gibi dopamin veya epinefrin gibi alfa reseptör stimule eden ajanların pul-moner vazokonstriksiyon etkisiyle PPHN kötüleşebilir (özellikle dopaminde). Ağır sol ventrikül disfonksiyonu varlığında sistemik kan akımı PDA’dan sağ sol şant sağ-lanmasına bağlı olabilir. Bu durumda SVR’yi fazlaca art-tırmak kan akımını engelleyerek kollapsa neden olabilir. Ayrıca inotrop uygulamalarının taşikardi, miyokardial oksijen tüketimini arttırmaları, kalp kasında apoptozis ve nekroz gibi potansiyel etkileri de akılda tutulmalıdır (35).

• Vazopressör ajan gereksiniminde sistemik vasküler di-renç pulmoner vasküler direnç oranını azaltan norad-renalin (ventrikül disfonksiyon varsa) ya da vazopres-sin-terlipressin tercih edilebilir (1, 36) (Tablo 5. 7).

• Milrinon ventrikül fonksiyon bozukluğunda sistemik hi-potansiyon yoksa pulmoner vazodilatör, iyileşmiş myo-kardial kontraktilite (inotropi) ve iyileşmiş miyokardiyal gevşeme (lusinotropi) etkilerinden dolayı önerilir. Özel-likle iNO kullanan hastalarda sinerjistik etkisi gösteril-miştir (35).

5.7.5. Steroidler

• Hidrokortizon PDE-5’i inhibe ederek cGMP’yi arttırıp, reaktif oksijen türlerinin oluşumunu inhibe ederek ok-sidatif stresi de azaltmaktadır. Bu etkilerle PPHN’de pulmoner vasküler fonksiyonları ve oksijenizasyonu iyi-leştirdiği hayvan modellerinde gösterilmiştir (37). Ret-rospektif gözlemsel çalışmalarda PPHN’lu term bebek-lerde hidrokortizon tedavisinin oksijenizasyon indeksini

Akciğer parankimi Etiyoloji Ventilasyon stratejisi

Normal PVR artışına bağlı pulmoner kan akı-mında azalma

• 4-5 cm PEEP, 4-5 mL/kg TV

• Aşırı ekspansiyondan kaçın

• Pulmoner vazodilatör tedaviyi öncelikle düşün

Parankimal akciğer hastalığı

V/Q uyumsuzluğu ve PVR artışına bağlı

• 6-8 cm PEEP, 4-6 mL/kg TV

• Optimal akciğer açıklığını sağla

• Aşırı ekspansiyondan kaçın

• Yüksek FiO2 ve basınç gereksiniminde, iNO tedavisi öncesinde HFOV’u düşün

Tablo 5.6. Altta Yatan Akciğer Hastalığına Göre Mekanik Ventilasyon Stratejisi (7, 27)

46

ve sistemik kan basıncını iyileştirdiği gözlenmiştir (38). Ancak günümüzde katekolamine yanıtsız vakalarda he-modinamik destek sağlamak amacı dışında, PPHN teda-visinde önermek için yeterli kanıt yoktur (18).

5.7.6. Surfaktan

• Parankimal akciğer hastalığı zemininde gelişen (MAS, pnömoni) PPHN’de hastalığın erken döneminde (Oİ 8-15, FiO2 >50 veya mekanik ventilasyonda MAP> 10 cm H2O) surfaktan uygulanması EKMO ve mortalite riskini azaltır (2, 39-41).

• Surfaktan tedavisinin KDH vakalarında net faydası gös-terilmediğinden önerilmez (42).

5.7.7. Sedasyon

• Hipoksik atakların azaltılması için ortamda ışık ve ses en aza indirilmeli, minimal uyarı protokolü uygulanmalıdır.

• Kanıta dayalı bir öneri olmasa da morfin veya fentanil ile sedasyon ve analjezi önerilir.

• Nöromusküler blok uygulanması ön-yük ve ard-yükte değişiklikler yaparak hızlı kardiyovasküler değişikliklere yol açmaktadır ve artmış mortalite ile ilişkilendirilmiştir, rutin kullanımları önerilmez (1, 5, 7).

İlaç Beklenen etki Özellik Patofizyolojik hedef

Volüm Kardiyak ön-yükü arttırır Miyokardiyal kontraktilite bo-zuksa dikkatli kullanım Düşük ön-yük, sistemik venlerde kollaps

Dopamin Vazopressör/ inotrop

Ard-yükü ↑,

PAP/SAP ↑

PPHN’u kötüleştirebilir

Sistemik hipotansiyon, normal veya ↓ KO;

Dobutamin İnotrop Taşikardi, SAP ↓ Kötü kontraktilite, ↓ KO

Epinefrin Vazopressör/ inotrop

Taşikardi

Hiperglisemi, laktat ↑

PAP/SAP ± ↓

Kötü kontraktilite, sistemik vazodilatasyon, ↓ KO, sistemik hipotansiyon

Norepinefrin Vazopressör/ inotropArdyükü ↑,

PAP/SAP ↓Kötü kontraktilite, sistemik

vazodilatasyon, sistemik hipotansiyon

Milrinon İnodilatör/ Lusitrop/ pulmoner vazodilatör

Ardyükü ↓

Taşikardi, SAP↓

Sağ-sol şantı arttırabilir

Kötü kontraktilite, ↓ KO

Artmış ard-yük, Normal KB

İnce, kapanan PDA

Vazopressin Vazopressör/pulmoner vazodilatör

SAP ↑

Koroner perfüzyonu↑

PAP/SAP ↓

Refrakter sistemik hipotansiyon

Steroid

Katekolaminlere kardiyo-vasküler yanıt ↑

PDE-5 inhibisyonu

Oksidatif stresi azaltır

Hemodinamik stabilite

Kardiyovasküler etkiler

PAP/SAP ↓

Katekolaminlere cevapsız sistemik hipotansiyon

PAP/SAP: Pulmoner arter basıncının sistemik arter basıncına oranı; KO: Kardiyak output

Tablo 5.7. Klinik ve Patofizyolojik Senaryoya Göre Kardiyovasküler Destek Ajanlar (1)

47

PPHN’de Destek Tedavi Önerileri

• PaO2 seviyelerinin 60-80 mm Hg arasında, preduktal arteri-yel oksijen saturasyon değerlerinin %90-95 arasında hedef-lenmesi önerilir (Kanıt düzeyi 3, Öneri düzeyi D)

• Arteriyel kan gazında pH’nın 7.25’in üzerinde ve pCO2’nin 45-60 cmH2O aralığında hedeflenmesi önerilir (Kanıt düzeyi 3, Öneri düzeyi D).

• Parankimal akciğer hastalığı varlığında, özellikle iNO teda-visi uygulanacaksa HFOV ile kombinasyonu önerilir (Kanıt düzeyi 1+, Öneri düzeyi B).

• Parankimal akciğer hastalıklarına bağlı PPHN’de (RDS, MAS, pnömoni) hastalığın erken dönemlerinde surfaktan tedavi-si uygulanması (Oİ 8-15 veya FiO2 > % 50 veya MAP> 10 cm H2O) önerilir (KDH hariç) (Kanıt düzeyi 1+, Öneri düzeyi B).

• Minimal uyarı protokolü uygulanmalıdır. Morfin veya fen-tanil gibi sedatif-analjezikler önerilir. Nöromusküler blokaj-dan kaçınılmalıdır (Kanıt düzeyi 3, Öneri düzeyi D).

• Volüm replasmanına rağmen hipotansiyon devam ederse altta yatan hastalığın patofizyolojisi gözönünde bulundu-rularak inotrop/vazopresör ajanlar endikedir (Kanıt düzeyi 3, Öneri düzeyi D).

5.7.8. Pulmoner vazodilatör tedaviler

5.7.8.1. İnhale nitrik oksit (iNO)

• iNO günümüzde PPHN tedavisinde FDA onayı alan tek tedavidir.

• iNO tedavisinin PPHN’de hipoksik solunum yetmezlikli term veya geç preterm bebeklerde mortalite ve EKMO ihtiyacını azalttığı gösterilmiştir. Her ne kadar iNO EKMO ihtiyacını azaltsa da, EKMO tedavisinin uygulanamadığı koşullarda tek başına mortaliteyi azaltamamaktadır (43).

iNO Tedavisinin Hipoksik Solunum Yetmezliğinde Potansiyel Faydaları (22)

1. Selektif pulmoner vazodilasyon→ azalmış extrapul-moner sağ sol şant

2. Alveolar ventilasyon perfüzyon uyumsuzluğunu iyi-leştirir (mikroselektif etki)

3. Enflamasyon ↓ (akciğer nötrofil göçü ↓)

4. Vasküler kaçak ve akciğer ödemini ↓

5. Surfaktan fonksiyonlarını korur

6. Oksidatif hasarı ↓ (lipid oksidasyonunun inhibisyonu)

7. VEGF ekspresyonunu korur, proinflamatuar gen eks-presyon düzeylerini değiştirir

a. iNO başlama kriterleri:

• İNO tedavisi Oİ 15-25 arasında başlandığında Oİ ≥ 25 başlanmasına göre hastalığın progresyonunda azalma görülmüştür (39). Ancak İNO’nun daha düşük Oİ değer-leriyle başlanmasının (Oİ: 15-25) EKMO veya mortalite ihtiyacını azalttığı gösterilememiştir.

• Bazı otorler tarafından Oİ 15-20 aralığında iNO başlan-ması önerilse de metaanaliz çalışmaları iNO’nun Oİ >25 olduğu durumda EKMO ihtiyacını azalttığını göstermiş-tir (2, 3, 44).

• Parankimal akciğer hastalığı varlığında tedavi öncesin-de yeterli akciğer ekspansiyonu, ve HFOV, iNO başarısını arttırır (33).

• Optimal destekleyici tedavilerine rağmen Oİ 20-25 ara-lığına ulaşılan bebeklerde iNO tedavisi başlanması dü-şünülmelidir.

b. iNO başlangıç dozu:

• Optimal başlangıç dozu ve başlama zamanı ile ilgili tar-tışmalar olsa da günümüzde önerilen başlangıç dozu 20 ppm ‘dir (44, 45) .

• 20 ppm üzerinde iNO uygulamak trombosit fonksiyon bozukluğu, methemoglobinemi, toksik nitratların olu-şumu gibi yan etkilerin arttırırken ek fayda sağlama-maktadır (43).

c. iNO kontrendikasyonları:

• iNO tedavisi öncesi PPHN ekokardiyografik olarak doğ-rulanmalıdır.

• Siyanotik konjenital kalp hastalıklarında iNO kontrendi-kedir.

• Sol ventrikül fonksiyon bozukluğu olan hastalarda pul-moner ödeme yol açıp hipoksiyi arttırabileceğinden kontrendikedir.

• Ağır İVH, gastrointestinal sistem kanaması göreceli kontrendikasyonlardır. Kanama diyatezi bulguları varsa iNO öncesinde destek tedavi sağlanmalıdır (45).

d. iNO tedavisine yanıt:

iNO’ya yanıt gözlenmesi durumunda tedavi başlangıcın-dan 30-60 dakika içinde oksijenizasyon indeksi (Oİ) azalır ve PaO2 hızla artar (Tablo 5. 8).

Tablo 5.8. iNO Tedavisine Yanıt Göstergeleri (45)

Tam yanıt PaO2’de> 20 mmHg artış, SpO2’de >10 % artış, FiO2 ’de % 20 azalma

Kısmi yanıt PaO2’de 10-20 SpO2’de %5-10 artış, FiO2’de %10-20 azalma

Yanıtsız PaO2’de <% 10, SpO2’de < % 5 artış, FiO2’de < %10 azalma

48

iNO tedavisine %60 oranda yanıt alınır. Yanıt altta yatan hastalığın patofizyolojisine bağlıdır:

• İyi yanıt: Pulmoner kan akımında azalmayla birlikte PVR artışı gözlenen ve sağdan sola PDA şantı saptanan bebeklerde iNO’ya iyi yanıt beklenir.

• Yetersiz yanıt: Düşük sistemik tansiyonu, eşlik eden mi-yokard yetmezliği ve önemli bir solunum bileşeni olan bebeklerin iNO’ya iyi yanıt vermesi güçtür.

e. INO’dan ayırma

• INO’nun 20 ppm’den başlayarak kademeli olarak kesil-mesi reboundun önlenmesi için en güvenilir yaklaşım-dır. 4-6 saatlik iNO tedavisi sonrası FiO2 %60 ’ın veya Oİ 10’un altına düşülebildiyse iNO 10 ppm’ e düşülür ve 4 saat arayla 5 ppm azaltılır. Özellikle en sık rebound-lar 5 ppm’den hızlı ayırma neticesinde gözlendiğinden

5 ppm’e düşüldükten sonra hastanın kliniğine göre her 1-4 saatte bir 1 ppm azaltılarak kesilir (46).

• Bir saat içerisinde yanıt gözlenmeyen hastalarda iNO te-davisine devam etmenin yararı gösterilmediğinden bir saatten daha kısa süreli iNO alan yanıtsız vakalarda iNO tedavisi direk kesilebilir. Tedavi süresi 1 saatten uzun-sa endojen iNO sentezinde azalma olacağından iNO’ya yanıtsız vakalarda bile kademeli olarak ayırma uygulan-malıdır (Şekil 5.5) (43, 44). Ayırma esnasında rebound gözlenen vakalarda bir önceki doza geri dönülür ve re-boundun azaltılması için sildenafil tedavisi düşünülebilir.

• Seri kardiyak ultrason değerlendirmesinde (günde 1-2 kez) hemodinamik iyileşmenin gözlenmesi, özellikle duktal şantın soldan sağa dönmesi, iNO’nun azaltılarak kesilebileceğini öngörmesi açısından değerlidir (1).

Şekil 5.5. iNO Tedavisi başlama, izlem ve ayırma şeması (43, 44 numaralı kaynaklardan modifiye edilmiştir).

49

İNO tedavisine yetersiz yanıt varlığında gözden geçirilme-si gerekenler Tablo 5.9’da özetlenmiştir.

iNO tedavisinin detaylarına uluslararası iNO tedavi kla-vuzları ve TND Yenidoğanda Solunum Desteği kitabından ulaşılabilir (44, 45, 47).

İNO Tedavisi İçin Temel Öneriler

• PPHN fizyoloji gösteren bebeklerde optimal destek tedavi-lerine rağmen Oİ 20-25 olduğunda iNO tedavisi başlanma-lıdır (Kanıt düzeyi 1++, Öneri düzeyi A).

• Tedavi öncesinde yeterli akciğer ekspansiyonu ve HFOV tedavisi iNO başarısını arttırır (Kanıt Düzeyi 1+, Öneri Düzeyi B).

• iNO başlangıç dozu 20 ppm’dir (Kanıt Düzeyi 1++, Öneri Düzeyi A)

• 30-60 dk’da yanıt yoksa sonlandırılır (Kanıt düzeyi 3, Öneri Düzeyi D)

• 1 saatten uzun süre tedavi kullanıldıysa azaltılarak kesme uygulanmalıdır (Kanıt düzeyi 3, Öneri Düzeyi D)

• Ayırma esnasında rebound gözlenen vakalarda bir önceki doza geri dönülür ve reboundun azaltılması için sildenafil tedavisi düşünülebilir (Kanıt düzeyi 3, Öneri Düzeyi D).

• Optimal ventilasyon ve hemodinamik desteğe rağmen ya-nıt yetersizse EKMO düşünülmelidir

5.7.8.2. Diğer pulmoner / Sistemik vazodilatör ajanlar

• PPHN’li bebeklerin yaklaşık %40’ ı iNO’ya yanıt vermez veya sadece geçici bir tedavi etkisine sahiptir. Ayrıca iNO’ya erişimi olmayan birçok merkez vardır.

• iNO yokluğunda alternatif vazodilatör seçenekler düşü-nülmelidir. Ancak bu ajanlar sistemik vazodilatör etkile-re de sahip olduğundan, sistemik hipotansiyon, sağdan sola şantta artışa yol açabilir.

• Genel olarak sildenafil dışında alternatif pulmoner va-zodilatörlerin etkinliği ve güvenliği, büyük randomize

çalışmalarda test edilmemiştir veya uzun dönem sonuç-lara ait bilgiler yetersizdir (1).

5.7.8 2.1. Fosfodiesteraz-5 inhibitörleri (Sildenafil)

• Plasebo tedavisiyle kıyaslanan çalışmaların metaanali-zinde oksijenizasyonu düzelttiği ve mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir (48).

• İNO’ya yanıt iyi değilse veya kontrendike olduğunda PPHN tedavisinde sildenafil ilk tercih olarak önerilmek-tedir (1, 42). Klinik olarak ciddi yan etkiler olmaksızın enteral veya intravenöz (İv.) olarak verilebilir. Yaygın atelektazi varlığında ventilasyon/ perfüzyon dengesini bozacağı için hipoksiyi kötüleştirebileceği akılda tutul-malıdır. İv. formda özellikle hipotansiyona dikkat edil-melidir (48-53). Sildenafil’in intravenöz formu henüz Türkiye’de bulunmamaktadır (Tablo 5.10). Oral silde-nafilin ortalama ilk dozdan 6-12 saat sonra, intravenöz sildenafilin infüzyon başlangıcından 4 saat sonra Oİ’de anlamlı iyileşme sağladığı gözlenmiştir (54, 55).

• iNO mevcut değilse tedavi başlamak için eşik Oİ değeri bilinmemektedir. Optimal destek tedavilere rağmen Oİ indeksi 15-25 aralığında ise sildenafil tedavisi başlanma-sı önerilir.

• iNO’nun kesilmesi sırasında rebound görülen bebekler-de iNO’ ya yardımcı bir ajan olarak sildenafil başlanabilir.

5.7.8.2.2. Fosfodiesteraz-3 inhibitörleri (Milrinon)

• Seçici olmayan vazodilatasyon sağlarken inotropik ve lusitropik etkileri sayesinde ventriküler fonksiyonu iyi-leştirir

• PPHN’da milrinondan fayda görülmesi beklenebilecek en önemli üç klinik durum:

i. Ventriküler fonksiyon bozukluğuna sekonder pul-mo- ner venöz basınç artışı ile ilişkili PPHN (perinatal asfiksi veya sepsis): iNO pulmoner venöz konjesyonu arttırarak hemodinamiyi kötüleştirebilir.

Olası sebep Öneri

Tanı yanlış? Ayırıcı tanıyı gözden geçir, EKO’yu tekrarla

Akciğer parankim hastalığı, suboptimal inflasyon Akciğer volümünü optimize et, surfaktan, HFO

Yüksek hava yolu basıncı PEEP-MAP azaltmayı düşün

Sistemik kan akımı baskılandıysa

• Düşük önyük

• Hipotansif (vazodilatör şok)

• Bozulmuş miyokardial kontraktilite (sağ venrikül veya her iki)

• Dikkatli sıvı bolus

• Vazopressör ajan (vazopressin)

• Normotansif: Milrinon, dobutamin

• Hipotansif: epinefrin

Yüksek sağ ventrikül ardyükü- sağ ventrikül disfonksiyonu Milrinon, PDA’yı açmak için PgE1 inf

Tablo 5.9. iNO’ya Yetersiz Yanıt Varlığında Olası Sebepler ve Öneriler

50

ii. Ağırlıklı olarak sol-sağ duktal şant ve sağ ventrikül disfonksiyonuyla birlikte “obstrüktif” sağ ventrikül özelliklerine sahip bebekler (1, 56).

iii. iNO’ya yanıtsız veya kısmi yanıt veren bebekler (ör: KDH) (Tablo 5.9)(57-59).

5.7.8.2.3. Prostanoidler

• Prostasiklin (PGI2) analogları (Epoprostenol, iloprost, treprostinil, beroprost):

i. Sistemik yol

• Prostosiklin analogları düz kas hücresinde cAMP’yi arttı-rarak pulmoner arterde vazodilatasyon sağlarlar.

• Epoprostenol yarı ömrü çok kısa olduğundan ancak sü-rekli intravenöz veya sürekli inhale yolla uygulanabilir.

• PPHN’nin tedavisinde faydalı olduğuna dair kısıtlı vaka serileri vardır ve yan etki olarak önemli ölçüde sistemik hipotansiyon bildirilmiştir (60, 61). Seçici olmayan vazo-dilatasyon nedeniyle V-Q uyumsuzluğuna yol açabilir-ler. PPHN tedavisinde öncelikli tedavi olarak önerilmez (Tablo 5.9).

ii. İnhale yol

• İntravenöz yolla verilen analoglar inhale yoldan da ve-rilebilmektedir. İloprost uygulanan vaka serilerinde yan etki gözlenmeden klinik iyileşme bildirilmiştir (62-66).

• Epoprostenolün yarı ömrü çok kısa olduğundan ancak sürekli aerosol şeklinde verilebilir. Ayrıca ilaç alkali bir tampon solüsyonda saklanmaktadır ve akciğere potan-siyel zararları olabilir. Bu nedenlerle kullanımı kısıtlıdır.

• iNO’ ya yanıtsız vakalarda veya iNO temin edilemediğin-de nebulize iloprost alternatif tedavi olarak düşünülebi-lir (Tablo 5.10) (3, 6, 67).

PGE1 (sistemik ve inhale)

• PDA’nın açık kalmasının yanısıra ve endojen cAMP üreti-mini artırarak seçici olmayan pulmoner vazodilatasyona da neden olur.

• PPHN’da PDA’nın açıklığını korumak için PGE1 kullanımı önerilen iki klinik durum:

i. Ağır sol ventrikül fonksiyon bozukluğu (özellikle KDH’de)

ii. Ağır sağ ventrikül yetmezliği (56, 68). • İnhale PGE1 tedavisinin seçici pulmoner vazodilatör

etkisiyle oksijenizasyonu iyileştirdiği ve yan etki göz-lenmediği Faz 1-2 pilot çalışmalarda bildirilmiş, ancak planlanan randomize kontrollü çalışmalar henüz ta-mamlanmamıştır (Tablo 5.9) (69-71).

5.7.8.2.4. Endotelin reseptör antagonistleri (Bosentan)

• ET-1 A ve B reseptörlerinin seçici olmayan bir antago-nisti olan bosentanın PPHN tedavisinde tek başına veya kombine tedavi olarak kullanımı vaka serilerinde ve kü-çük çaplı bir RKÇ’da bildirilmiştir (72-74). Çok merkezli bir RKÇ’da iNO ile kombine verilmesinin ek faydası izlen-memiştir (75).

• Yenidoğanda bosentan kullanımına ilişkin yeterli veri ol-madığından öncelikli olarak önerilmez (Tablo 5.10) (1).

• Ambrisentan selektif ET-1 A reseptör antagonisti olarak umut vericidr ancak yenidoğanda klinik çalışma olmadı-ğından önerilmez.

5.7.8.2.5. Magnezyum sülfat (MgSO4)

• Vazodilatör özelliklerinin yanı sıra, sedasyon, kas gev-şemesi, bronkodilatatör ve nöroproteksiyon gibi diğer etkileri vardır. Bu nedenle bazı durumlarda PPHN’de po-tansiyel olarak yararlı olabilir.

• MgSO4’ün PPHN’deki rolünü destekleyen küçük çaplı vaka çalışmaları mevcuttur (76-79). Sildenafil ile klinik iyileşmenin magnezyuma göre daha hızlı olduğu gös-terilmiştir (49).

• Güvenlik verilerinin ve RCT’lerin yetersizliğinden dolayı, MgSO4 öncelikli seçilecek ilaç değildir Diğer etkili pul-moner vazodilatör tedavilerin mevcut olmadığı durum-larda seçilebilir (Tablo 5. 10)(80).

51

İlaç Etki Mekanizması Doz Yan Etki

Sildenafil (iv, oral)

• PDE 5 antagonisti• cGMP aracılı vazodilatasyon

• iv, 1,4 mg/kg/ saat 3 saat boyunca yükleme, 1.6mg/kg/gün idame

• oral 0.5-2 mg/ kg/ doz 6 saatte aray-la

• Hipotansiyon• Ventilasyon/ Perfüzyon

uyumsuzluğu

İloprost (iv, inhale)

• cAMP Aracılığıyla vazodilatasyon

• Anti-proliferatif

• İV 0.5 - 3 ng/kg/dk başlanıp 10 ng/kg/dk’ ya kadar titre edilebilir

• İnhale 1–2.5 µg /Kg 2–4 saat arayla

• İv Formda hipotansiyon, • Ayrı bir damar yolu gerektirmesi

PGE1 (iv, inhale)

• cAMP aracılığıyla Vazodilatasyon

• Bronkodilatör, • Anti-İnflamatuar

• İv 0.05-0,1 µg/ kg/ dk başlangıç, ya-nıta göre 0.01-0.05 µg/ kg/dk İdame

• İnhale 150- 300 ng/kg (3 saatte)

İv İnfüzyonla:

• Apne, solunum depresyonu, • Hipertermi, • Kutanöz vazodilatasyon,• Hipoglisemi, • GİS Regurgitasyon,

Milrinon (iv)

• PDE3 antagonisti• cAMP yıkımını önler • inotrop, lusinotrop

• 50 µg/ kg yükleme (30-60 dk) 0.33 µg/ kg idame. Yanıta göre 1μg/ kg ’a kadar artırılır

• sistemik hipotansiyon varsa yükleme önerilmez.

• yükleme öncesi bolus sıvı (10 cc/ kg sf ) hipotansiyon riskini azaltır.

• Hipotansiyon• Aritmi • Trombositopeni• PDA’nın açılması

Magnezyum (iv)

• Düz kas hücrelerine Ca+2 girişi-ni antagonize eder

• 200 µg/ kg yarım saatlik yükleme, 20-150 mg/ kg/saat idame,

• hedef serum mg düzeyi 3.5-5 mmol/l • öncesinde sistemik hipotansiyondan

kaçınmak için dopamin infüzyonu 5-10 µg /kg/dk önerilir

• Hipotansiyon• Paralizi

Tablo 5.10. Yenidoğanda Sık Kullanılan Vazodilatör İlaçların Doz Önerileri ve Yan Etkileri (1)

Seçici Olmayan Pulmoner Vazodilatörlerle İlgili Öneriler

Altta yatan patofizyolojiyi dikkate almadan nonspesifik-vazodilatörlerin başlanması sistemik hipotansiyonun gelişmesine ve hipokseminin kötüleşmesine neden olabilir. Sağdan sola şantlı geniş duktus arteriozusla birlikte baskın sağ ventrikül fonksiyonu varlığında sistemik vazokonstriksiyon bulguları yoksa milrinon, intravenöz PGI2 veya MgS04 gibi sistemik vazodilatör etkisi olan ilaçların başlanması perfüzyon ve oksijenizasyon kötüleşebilir. İNO yokluğunda genel destek tedavilerine rağmen Oİ 15-25 aralığında seyrediyorsa non-selektif ajanlar düşünülmelidir. Milrinonun soldan sağa duktal şant ve sağ ventrikül disfonksiyonuyla birlikte “obstrüktif” sağ ventrikül özelliklerine sahip be-beklerde hem inotropik etki hem de vazodilatör etkisinden dolayı fayda sağlar (Kanıt düzeyi 3, öneri düzeyi D)Sildenafil; iNO yokluğunda, iNO’ya adjuvan olarak veya iNO kesilmesi sırasında rebound gözlendiği durumda ilk seçenek teda-vi olarak önerilir (Kanıt düzeyi 1+, Öneri düzeyi B).İnhale iloprost tedavisi iNO yokluğunda veya iNO’ya yanıt alınamayan vakalarda düşünülebilir (Kanıt düzeyi 3, öneri düzeyi D).MgSO4 tedavisi diğer pulmoner vazodilatör erişimin kısıtlı olduğu ünitelerde düşünülmelidir (Kanıt düzeyi 3, öneri düzeyi D). Bosentan ile ilgili yenidoğanda yetersiz klinik veri olduğundan öncelikli kullanımı önerilmez (Kanıt düzeyi 3, öneri düzeyi D). PGE1 infüzyonu kapanmakta olan duktus arteriozus beraberinde sağ ventrikül disfonksiyonu varsa iNO ve diğer pulmoner vazodilatörlere yardımcı tedavi olarak ya da ağır sol ventrikül fonksiyon bozukluğunda (özellikle KDH’de) yeterli kardiyak out-putun sağlanabilmesi amacıyla düşünülmelidir (Kanıt düzeyi 3, öneri düzeyi D).

52

Hemodinamik parametreler ışığında ana hatlarıyla PPHN yönetimi Şekil 5. 6’da özetlenmiştir.

5.7.9. Yeni ajanlar

Citrulin, rekombinant insan süperoksit dismutaz (SOD), NADPH oksidaz inhibitörü olan ve NOS aktivitesini arttıran Apocynin ve soluble guanylate cyclase (sGC) aktivatörleri (Cinaciguat), Rho-kinaz inhibitörleri ümit verici ajanlardır.

L-citrulin-L-arjinin-NO yolağındaki bozukluğun PPHN pa-tofizyolojisinde yer aldığı deneysel çalışmalarda gösteril-miştir. L-arjinin tedavisinin NO yapımını arttırdığı deneysel çalışmalarda gösterilmiştir ancak biyoyararlanımı düşük-tür. L-Citrulin üre siklus döngüsünde ve L-arjininden NO oluşumu sırasında açığa çıkan bir metabolittir. Oral L-cit-rulin biyoyararlanımı yüksektir ve L-arjininle sürekli dönü-

şüm halindedir. L-arginin düzeyini yükseltmede L-arginin tedavisinden daha başarılıdır. L-citrülin son dönemde üzerinde en fazla durulan umut verici ajandır (6, 81).

5.7.10. Ekstrakoropoal membran oksijenizasyonu (EKMO)

Gelişmiş ventilasyon teknikleri, oksijen toksisitesinin sınır-landırılması, iNO ve diğer vazodilatörler tedavilerin kulla-nımı ile PPHN’da EKMO kullanımı son yıllarda azalmıştır (82).

Maksimum tedaviye yanıtsız, potansiyel geri dönüşümlü etiyolojisi olan bebekler EKMO için adaydır.

Yenidoğanda EKMO için temel öneriler Tablo 5. 11’de su-nulmuştur (83).

Şekil 5.6. Hemodinamik paremetrelere göre PPHN yönetimi. Parankimal akciğer hastalığı varlığında optimal akciğer volümü sağ-landıktan sonra kardiyak disfonksiyon ve sistolik ve/veya diyastolik hipotansiyon varlığına göre tedavi algoritması önerilmiştir. İnotrop/vazopressör ajanların doza bağımlı olarak pulmoner vasküler direnç (PVR) ve sistemik vasküler direnç (SVR) üzerine etkileri vardır. Dopamin ve epinefrin PVR/SVR oranını arttırmakta (dopaminde daha belirgin etki) vasopressin ve norepinefrin PVR/SVR oranını azaltmaktadır. Diyastolik hipotansiyon varlığında dobutamin ve milrinon SVR’yi düşürerek diyastolik hipo-tansiyonu derinleştirebileceği ve koroner arter perfüzyonunu bozabileceğinden önerilmemektedir. Bu bebeklerde kardiyak disfonksiyon da olduğundan başlangıç olarak epinefrin önerilir. Tedaviye yanıtına göre diğer ajanlar düşünülür. Katekolamine yetersiz yanıtlı bebeklerde erken dönemde kortizon düzeyi alınarak hidrokortizon tedavisi başlanması hem hemodinami üze-rinden hem de direk olarak PVR’yi düşürerek katkı sağlar (7, 23, 35 numaralı kaynaklardan modifiye edilmiştir).

53

5.8. Prognoz

• Mortalite oranı altta yatan hastalığın patofizyolojisi ve şiddetine, tedavi olanaklarına göre değişmekle birlikte yaklaşık %7-10’ dur. Yaşayanlarda da taburculuk sonrası ölüm ve morbidite riski devam etmektedir (15).

• Taburcu olanların %24’ünde beslenme ve solunum problemleri görülmektedir.

• Olguların %14-46’sında işitme kusuru, serebral palsi ve diğer nörogelişimsel bozukluk bildirilmiştir (6).

• İnhale nitrik oksit (iNO) ve / veya ekstrakorporeal membran oksijenizasyonu (EKMO) ile tedavi edilen cid-di PPHN’li tüm bebekler nörogelişimsel açıdan yüksek riskli olup yakın takip edilmelidir ( Bkz TND Yüksek Riskli Bebek İzlem Rehberi) (84).

5.9. Kaynaklar

1. Kluckow CRaM. Pathophysiologically Based Management of Per-sistent Pulmonary Hypertension of the Newborn: Elsevier; 2018.

2. Hilgendorff A, Apitz C, Bonnet D, Hansmann G. Pulmonary hyper-tension associated with acute or chronic lung diseases in the pre-term and term neonate and infant. The European Paediatric Pul-monary Vascular Disease Network, endorsed by ISHLT and DGPK. Heart. 2016;102 Suppl 2:ii49-56.

3. Abman SH, Hansmann G, Archer SL, Ivy DD, Adatia I, Chung WK, et al. Pediatric Pulmonary Hypertension: Guidelines From the Ameri-can Heart Association and American Thoracic Society. Circulation. 2015;132(21):2037-99.

4. Weisz DE MP. Cardiovascular Assessment. In: Goldsmith J KE, Su-resh G, Keszler M., editor. Assisted Ventilation of the Neonate. Sixth ed. Philadelphia: Elsevier; 2017.

5. Walsh-Sukys MC, Tyson JE, Wright LL, Bauer CR, Korones SB, Ste-venson DK, et al. Persistent pulmonary hypertension of the new-born in the era before nitric oxide: practice variation and outco-mes. Pediatrics. 2000;105(1 Pt 1):14-20.

6. Lai MY, Chu SM, Lakshminrusimha S, Lin HC. Beyond the inhaled nitric oxide in persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pediatrics and Neonatology. 2018;59(1):15-23.

7. Lakshminrusimha S, Keszler M. Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn. Neoreviews. 2015;16(12):e680-e92.

8. Chandrasekharan P, Nrusimha A, Rawat M, Lakshminrusimha S. Using Paralytic as Part of Premedication for Elective Intubation of Premature Neonates May Result in Transient Impairment of Venti-lation. Am J Perinat. 2018;35(11).

9. Lakshminrusimha BMaS. Pathophysiology of Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn—Cellular Basis and Lessons from Animal Studies. In: Polin RA, editor. Neonatology Questions and Controversies Hemodynamics and Cardiology. 3rd ed: Elsevier; 2018. p. 632.

10. Singh Y. Commentary: Echocardiographic Evaluation of Hemody-namics in Neonates and Children. Front Pediatr. 2018;6:76.

11. Tekin N, Soylu H, Dilli D. Türk Neonatoloji Derneği: Neonatal He-modinami ve Hipotansiyona Yaklaşım Rehberi, 2018.

12. Köksal N, Aygün C, Uras N. Türk Neonatoloji Derneği: Prematüre Bebekte Patent Duktus Arteriosus’a Yaklaşim Rehberi, 2016.

13. Steinhorn RH AS. Persistent Pulmonary Hypertension. In: Gleason AC JS, editor. Avery’s Diseases of Newborn. 10 ed: Elsevier; 2018. p. 768-78.

· EKMO başlama kriterleri

Maksimum tedaviye rağmen

1. En az 4 saat Oİ ≥ 40* (MAP x %FiO2 / PaO2)

2. %100 oksijenden en az 48 saat süreyle ayıramama

3. Çok ağır hipoksik solunum yetmezliği (PaO2< 40 )

4. İlerleyici solunum yetmezliği, ağır sağ ventrikül disfonksiyon bozukluğu ile giden PPHN ve yüksek doz inotrop tedavi gereksinimi

5. İnotroplara dirençli hipotansiyon

· EKMO kesin kontrendikasyonları

1. Letal kromozom bozukluğu (trizomi 13, 18) veya anomali

2. Geri dönüşsüz beyin hasarı

3. Kontrol edilemeyen kanama

4. Evre 3 veya üzeri kafa içi kanama

· EKMO göreceli kontrendikasyonlar

1. Geri dönüşsüz organ hasarı (organ transplantasyonu düşünülmedikçe)

2. <2 kg veya <34 post-konsepsiyonel hafta

3. 14 günden uzun süreli mekanik ventilasyon

*HFOV’da daha yüksek MAP’lar kullanıldığından 60 olarak kabul edilebilir

Tablo 5.11. Yenidoğanda EKMO Kriterleri ve Kontrendikasyonları (83)

54

14. Goldsmith J KE, Suresh G, Keszler M. Asiste Assisted Ventilation of the Neonate Philadelphia: Elsevier; 2017.

15. Bendapudi P, Rao GG, Greenough A. Diagnosis and management of persistent pulmonary hypertension of the newborn. Paediatr Respir Rev. 2015;16(3):157-61.

16. Goldsmith J KE, Suresh G, Keszler M. Overview of Assisted Ventila-tion. Assisted Ventilation of the Neonate 6th Edition. Cardiovascu-lar Assessment. 6 th ed: Elsevier; 2017. p. 640.

17. Parker TA KJ. Respiratory Disorders in the Term Infant. 2018. In: Avery’s Diseases of the Newborn [Internet]. Philadelphia: Elsevier. Tenth Edition.

18. Nair J, Lakshminrusimha S. Update on PPHN: mechanisms and tre-atment. Semin Perinatol. 2014;38(2):78-91.

19. De Luca D, van Kaam AH, Tingay DG, Courtney SE, Danhaive O, Car-nielli VP, et al. The Montreux definition of neonatal ARDS: biological and clinical background behind the description of a new entity. Lancet Respir Med. 2017;5(8):657-66.

20. Mathew B VP, Lakshminrusimha S. Persistent Pulmonary Hypertensi-on of the Newborn and Hypoxemic Respiratory Failure. In: Polin R YM, editor. Workbook in Practical Neonatology. 6th ed2019. p. 253-80.

21. Muniraman HK, Song AY, Ramanathan R, Fletcher KL, Kibe R, Ding L, et al. Evaluation of Oxygen Saturation Index Compared With Oxygenation Index in Neonates With Hypoxemic Respiratory Fai-lure. JAMA Netw Open. 2019;2(3):e191179.

22. JP K. Pharmacologic Therapies II: Inhaled Nitric Oxide. In: Golds-mith J KE, Suresh G, Keszler M., editor. Assisted Ventilation of the Neonate. 6 ed. Philadelphia: Elsevier; 2017. p. 349-61.

23. Kang C, Zhao E, Zhou Y, Zhao H, Liu Y, Gao N, et al. Dynamic Chan-ges of Pulmonary Arterial Pressure and Ductus Arteriosus in Hu-man Newborns From Birth to 72 Hours of Age. Medicine (Baltimo-re). 2016;95(3):e2599.

24. Stark AR EE. Persistent pulmonary hypertension of the newborn 2019 [Available from: https://www.uptodate.com.

25. Oygur N, Onal EE, Zenciroglu A. National guidelines for delivery room management. Turk Pediatri Ars. 2018;53(Suppl 1):S3-S17.

26. Lakshminrusimha S, Swartz DD, Gugino SF, Ma CX, Wynn KA, Ryan RM, et al. Oxygen concentration and pulmonary hemodynami-cs in newborn lambs with pulmonary hypertension. Pediatr Res. 2009;66(5):539-44.

27. Goldsmith J KE, Suresh G, Keszler M. Asiste Assisted Ventilation of the Neonate Philadelphia: Elsevier; 2017.

28. Lakshminrusimha S. RP. Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn. 2018. In: Essentials of Neonatal Ventilation, [Internet]. El-sevier. 1st.

29. O’Connell J SR, Donn SM. . Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn. 2016. In: Manual of Neonatal Respiratory Care [Inter-net]. Springer. Fourth.

30. Sahni R, Ameer X, Ohira-Kist K, Wung JT. Non-invasive inhaled nitric oxide in the treatment of hypoxemic respiratory failure in term and preterm infants. J Perinatol. 2017;37(1):54-60.

31. Welzing L, Bagci S, Abramian A, Bartmann P, Berg C, Mueller A. CPAP combined with inhaled nitric oxide for treatment of lung hypopla-sia and persistent foetal circulation due to prolonged PPROM. Early Hum Dev. 2011;87(1):17-20.

32. Trevisanuto D, Doglioni N, Micaglio M, Zanardo V. Feasibility of nit-ric oxide administration by neonatal helmet-CPAP: a bench study. Paediatr Anaesth. 2007;17(9):851-5.

33. Kinsella JP, Truog WE, Walsh WF, Goldberg RN, Bancalari E, Mayock DE, et al. Randomized, multicenter trial of inhaled nitric oxide and hi-gh-frequency oscillatory ventilation in severe, persistent pulmonary hypertension of the newborn. J Pediatr. 1997;131(1 Pt 1):55-62.

34. Canpolat E. Yüksek Frekansli Osilatuar Ventilasyon (HFOV). Editör-ler: Özek E, Vural M, Koç E. Türk Neonatoloji Derneği: Yenidoğanda Solunum Desteği, 2019”.

35. Qasim A, Jain SK. Milrinone Use in Persistent Pulmonary Hyperten-sion of the Newborn. Neoreviews. 2020;21(3):e165-e78.

36. Tourneux P, Rakza T, Bouissou A, Krim G, Storme L. Pulmonary cir-culatory effects of norepinephrine in newborn infants with persis-tent pulmonary hypertension. J Pediatr. 2008;153(3):345-9.

37. Perez M, Lakshminrusimha S, Wedgwood S, Czech L, Gugino SF, Russell JA, et al. Hydrocortisone normalizes oxygenation and cGMP regulation in lambs with persistent pulmonary hypertension of the newborn. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2012;302(6):L595-603.

38. Alsaleem M, Malik A, Lakshminrusimha S, Kumar VH. Hydrocorti-sone Improves Oxygenation Index and Systolic Blood Pressure in Term Infants With Persistent Pulmonary Hypertension. Clin Med Insights Pediatr. 2019;13:1179556519888918.

39. Konduri GG, Sokol GM, Van Meurs KP, Singer J, Ambalavanan N, Lee T, et al. Impact of early surfactant and inhaled nitric oxide thera-pies on outcomes in term/late preterm neonates with moderate hypoxic respiratory failure. J Perinatol. 2013;33(12):944-9.

40. Lotze A, Mitchell BR, Bulas DI, Zola EM, Shalwitz RA, Gunkel JH. Multicenter study of surfactant (beractant) use in the treatment of term infants with severe respiratory failure. Survanta in Term In-fants Study Group. J Pediatr. 1998;132(1):40-7.

41. Polin RA, Carlo WA, Committee on F, Newborn, American Academy of P. Surfactant replacement therapy for preterm and term neona-tes with respiratory distress. Pediatrics. 2014;133(1):156-63.

42. Snoek KG, Reiss IK, Greenough A, Capolupo I, Urlesberger B, Wessel L, et al. Standardized Postnatal Management of Infants with Con-genital Diaphragmatic Hernia in Europe: The CDH EURO Consorti-um Consensus - 2015 Update. Neonatology. 2016;110(1):66-74.

43. Barrington KJ, Finer N, Pennaforte T, Altit G. Nitric oxide for respira-tory failure in infants born at or near term. Cochrane Database Syst Rev. 2017;1:CD000399.

44. DiBlasi RM, Myers TR, Hess DR. Evidence-based clinical practice gu-ideline: inhaled nitric oxide for neonates with acute hypoxic respi-ratory failure. Respir Care. 2010;55(12):1717-45.

45. Centres TCAoPH. CAPHC Guidelines for Inhaled Nitric oxide in Ne-onates In: Collaborative Ci, editor.2015.

46. Sokol GM, Fineberg NS, Wright LL, Ehrenkranz RA. Changes in ar-terial oxygen tension when weaning neonates from inhaled nitric oxide. Pediatr Pulmonol. 2001;32(1):14-9.

47. Tüzün F. Akciğer Koruyucu Mekanik Ventilasyon. Editörler: Özek E, Vural M, Koç E. Türk Neonatoloji Derneği: Yenidoğanda Solunum Desteği, 2019.

48. Kelly LE, Ohlsson A, Shah PS. Sildenafil for pulmonary hypertension in neonates. Cochrane Database Syst Rev. 2017;8:CD005494.

49. Uslu S, Kumtepe S, Bulbul A, Comert S, Bolat F, Nuhoglu A. A com-parison of magnesium sulphate and sildenafil in the treatment of the newborns with persistent pulmonary hypertension: a rando-mized controlled trial. J Trop Pediatr. 2011;57(4):245-50.

55

50. Shah PS, Ohlsson A. Sildenafil for pulmonary hypertension in neo-nates. Cochrane Database Syst Rev. 2007(3):CD005494.

51. Baquero H, Soliz A, Neira F, Venegas ME, Sola A. Oral sildenafil in infants with persistent pulmonary hypertension of the newborn: a pilot randomized blinded study. Pediatrics. 2006;117(4):1077-83.

52. Sayed A, Bisheer N. Outcome of oral sildenafil in neonatal persis-tent pulmonary hypertension of non-cardiac causes. J Neonatal Perinatal Med. 2015;8(3):215-20.

53. Al Omar S, Salama H, Al Hail M, Al Rifai H, Bunahia M, El Kasem W, et al. Effect of early adjunctive use of oral sildenafil and inhaled nitric oxide on the outcome of pulmonary hypertension in newborn in-fants. A feasibility study. J Neonatal Perinatal Med. 2016;9(3):251-9.

54. Vargas-Origel A, Gomez-Rodriguez G, Aldana-Valenzuela C, Ve-la-Huerta MM, Alarcon-Santos SB, Amador-Licona N. The use of sil-denafil in persistent pulmonary hypertension of the newborn. Am J Perinatol. 2010;27(3):225-30.

55. Steinhorn RH, Kinsella JP, Pierce C, Butrous G, Dilleen M, Oakes M, et al. Intravenous sildenafil in the treatment of neonates with per-sistent pulmonary hypertension. J Pediatr. 2009;155(6):841-7 e1.

56. Kinsella JP, Steinhorn RH, Mullen MP, Hopper RK, Keller RL, Ivy DD, et al. The Left Ventricle in Congenital Diaphragmatic Hernia: Impli-cations for the Management of Pulmonary Hypertension. J Pediatr. 2018;197:17-22.

57. McNamara PJ, Shivananda SP, Sahni M, Freeman D, Taddio A. Phar-macology of milrinone in neonates with persistent pulmonary hy-pertension of the newborn and suboptimal response to inhaled nitric oxide. Pediatr Crit Care Med. 2013;14(1):74-84.

58. McNamara PJ, Laique F, Muang-In S, Whyte HE. Milrinone improves oxygenation in neonates with severe persistent pulmonary hyper-tension of the newborn. J Crit Care. 2006;21(2):217-22.

59. James AT, Corcoran JD, McNamara PJ, Franklin O, El-Khuffash AF. The effect of milrinone on right and left ventricular function when used as a rescue therapy for term infants with pulmonary hyper-tension. Cardiol Young. 2016;26(1):90-9.

60. Janjindamai W, Thatrimontrichai A, Maneenil G, Chanvitan P, Dis-saneevate S. Effectiveness and safety of intravenous iloprost for severe persistent pulmonary hypertension of the newborn. Indian Pediatr. 2013;50(10):934-8.

61. Çetin II ÜS, Kocabas A, Ari ME. Intravenous iloprost and oral silde-nafil as rescue medicine in newborns with persistent pulmonary hypertension resistant to conventional therapy. J Clin Neonatol 2015;4:227-31.

62. Yilmaz O, Kahveci H, Zeybek C, Ciftel M, Kilic O. Inhaled iloprost in preterm infants with severe respiratory distress syndrome and pul-monary hypertension. Am J Perinatol. 2014;31(4):321-6.

63. Hwang SK, O YC, Kim NS, Park HK, Yum MK. Use of inhaled iloprost in an infant with bronchopulmonary dysplasia and pulmonary ar-tery hypertension. Korean Circ J. 2009;39(8):343-5.

64. Kahveci H, Yilmaz O, Avsar UZ, Ciftel M, Kilic O, Laloglu F, et al. Oral sildenafil and inhaled iloprost in the treatment of pulmonary hyper-tension of the newborn. Pediatr Pulmonol. 2014;49(12):1205-13.

65. Chotigeat U, Champrasert M, Khorana M, Sangtaweesin V, Kan-janapattanakul W. Iloprost inhalation for the treatment of severe persistent pulmonary hypertension of the newborn, experience at QSNICH. J Med Assoc Thai. 2014;97 Suppl 6:S89-94.

66. Shivanna B, Gowda S, Welty SE, Barrington KJ, Pammi M. Prostano-ids and their analogues for the treatment of pulmonary hyperten-sion in neonates. Cochrane Database Syst Rev. 2019;10:CD012963.

67. Lakshminrusimha S, Mathew B, Leach CL. Pharmacologic strate-gies in neonatal pulmonary hypertension other than nitric oxide. Semin Perinatol. 2016;40(3):160-73.

68. Aggarwal S, Natarajan G. Echocardiographic correlates of persis-tent pulmonary hypertension of the newborn. Early Hum Dev. 2015;91(4):285-9.

69. Sood BG, Delaney-Black V, Aranda JV, Shankaran S. Aerosolized PGE1: a selective pulmonary vasodilator in neonatal hypoxemic respiratory failure results of a Phase I/II open label clinical trial. Pe-diatr Res. 2004;56(4):579-85.

70. Sood BG, Keszler M, Garg M, Klein JM, Ohls R, Ambalavanan N, et al. Inhaled PGE1 in neonates with hypoxemic respiratory failure: two pilot feasibility randomized clinical trials. Trials. 2014;15:486.

71. Sood BG, Glibetic M, Aranda JV, Delaney-Black V, Chen X, Shanka-ran S. Systemic levels following PGE1 inhalation in neonatal hy-poxemic respiratory failure. Acta Paediatr. 2006;95(9):1093-8.

72. Maneenil G, Thatrimontrichai A, Janjindamai W, Dissaneevate S. Ef-fect of bosentan therapy in persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pediatr Neonatol. 2018;59(1):58-64.

73. Nakwan N, Choksuchat D, Saksawad R, Thammachote P, Nakwan N. Successful treatment of persistent pulmonary hypertension of the newborn with bosentan. Acta Paediatr. 2009;98(10):1683-5.

74. Radicioni M, Bruni A, Camerini P. Combination therapy for life-thre-atening pulmonary hypertension in a premature infant: first report on bosentan use. Eur J Pediatr. 2011;170(8):1075-8.

75. Steinhorn RH, Fineman J, Kusic-Pajic A, Cornelisse P, Gehin M, Nowbakht P, et al. Bosentan as Adjunctive Therapy for Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn: Results of the Rando-mized Multicenter Placebo-Controlled Exploratory Trial. J Pediatr. 2016;177:90-6 e3.

76. Raimondi F, Migliaro F, Capasso L, Ausanio G, Bisceglia M, Giliberti P, et al. Intravenous magnesium sulphate vs. inhaled nitric oxide for moderate, persistent pulmonary hypertension of the newborn. A Multicentre, retrospective study. J Trop Pediatr. 2008;54(3):196-9.

77. Chandran S, Haqueb ME, Wickramasinghe HT, Wint Z. Use of mag-nesium sulphate in severe persistent pulmonary hypertension of the newborn. J Trop Pediatr. 2004;50(4):219-23.

78. Tolsa JF, Cotting J, Sekarski N, Payot M, Micheli JL, Calame A. Mag-nesium sulphate as an alternative and safe treatment for severe persistent pulmonary hypertension of the newborn. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1995;72(3):F184-7.

79. Daffa SH, Milaat WA. Role of magnesium sulphate in treatment of severe persistent pulmonary hypertension of the neoborn. Saudi Med J. 2002;23(10):1266-9.

80. Ho JJ, Rasa G. Magnesium sulfate for persistent pulmonary hypertension of the newborn. Cochrane Database Syst Rev. 2007(3):CD005588.

81. Pedersen J, Hedegaard ER, Simonsen U, Kruger M, Infanger M, Grimm D. Current and Future Treatments for Persistent Pulmo-nary Hypertension in the Newborn. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2018;123(4):392-406.

82. Mahmood B, Newton D, Pallotto EK. Current trends in neonatal ECMO. Semin Perinatol. 2018;42(2):80-8.

83. Organization ELS. Neonatal Respiratory Failure Supplement to the ELSO General Guidelines. 2017.

84. Acunaş B, Bas AY, Uslu S. Türk Neonatoloji Derneği: Yüksek Riskli Bebek İzlem Rehberi, 2018.

56

6.1. Tanım

Pulmoner hava kaçağı, havanın akciğerden ekstra alveo-lar boşluğa geçmesi durumudur. En yaygın görülen hava kaçağı pnömotoraks, pnömomediastinum, pulmoner ins-terstisyel amfizem ve pnömoperikardiyumdur. Pnömo-peritoneum ve cilt altı amfizemi daha nadir görülen hava kaçağı durumlarıdır.

6.2. Sıklık

Hava kaçağı sıklığı hakkındaki veriler en yaygın durum olan pnömotoraksı yansıtır. Term bebeklerde % 1-2 ci-varında spontan pnömotoraks görülebilir, bunların çoğu asemptomatiktir (1). Pnömomediastinum genellikle asemptomatik olduğundan ve tespit edilemeyebileceğin-den gerçek insidans belirsizdir. Hava kaçağı sıklığı akciğer hastalığı olan ve mekanik ventilasyon uygulanan bebek-lerde en fazladır.

6.3. Patofizyoloji

Hava kaçağı aşırı gerilen bir alveolün yırtılmasıyla başlar (2). Aşırı gerilme, yaygın hava tutulmasına veya gazın eşit olmayan dağılımına bağlı olabilir. Gazın dengesiz dağılı-mı atelektazi veya mekonyum aspirasyon sendromunda olduğu gibi hava yollarındaki tıkaçlardan kaynaklanabilir. Aşırı gerilmiş alveollerden yırtılarak çıkan hava, perivas-küler bağ dokusu kılıfı boyunca hilusa doğru yayılarak

pnömomediyastinum veya plevra boşluğuna doğru iler-leyerek pnömotoraksa neden olur (3). Daha nadiren pnö-moperikardiyum, cilt altı amfizem ve pnömoperitoneu-ma neden olarak perikardiyal boşluk, cilt alt dokusu veya periton boşluğuna da geçebilir. Perivasküler bağ dokusu, preterm bebeklerde daha büyük bebeklere göre daha bol ve daha kolay yırtılabilir. Bu durum perivasküler boşlukta hava tutulması ve pulmoner interstisyel amfizeme neden olur.

6.4. Risk Faktörleri

Hava kaçağı çoğunlukla, mekanik ventilasyon gerektiren ve altta yatan akciğer hastalığı olan yenidoğanlarda görü-lür. Pnömotoraks MAS’ın sık görülen bir komplikasyonu-dur ve etkilenen bebeklerin %10-30’unda görülür (4, 5). Pnömotoraksa yatkınlık yaratan diğer durumlar arasında genellikle bilateral pnömotoraksla karakterize pulmoner hipoplazi, pnömoni ve YGT’dir (6, 7).

Mekanik ventilasyon hava kaçağı riskini artırır. Mekanik ventilasyon sırasında ortaya çıkan pnömotoraksın en baş-ta gelen nedeni barotravmaya neden olan uygunsuz ven-tilatör ayarları ve bebeğin ventilatörle uyum sağlayama-masıdır. Yüksek PIP ve MAP düzeyleri, büyük tidal hacim ve uzun inspiryum süresi hava kaçağı riskini 2-3 kat artır-maktadır (8, 9). Balon-maske ile solutma sırasında yüksek basınçlar uygulanması, entübasyon tüpünün gereğinden fazla ilerletilmesine bağlı tek taraflı akciğerde aşırı hava-

6. PULMONER HAVA KAÇAKLARI

57

lanma, karşı taraf akciğerde atelektazi de pnömotoraksa neden olan risk faktörleridir.

6.5. Klinik Bulgular

Küçük pnömotoraksı olan bebekler asemptomatik olabilir. Hava kaçağı gelişen bebeklerde takipne, inleme, solukluk ve siyanoz gibi solunum sıkıntısı belirtileri genellikle orta-ya çıkar. Fizik muayenede etkilenen tarafta genişlemeye bağlı göğüs asimetrisi, azalmış solunum sesleri ve kalp seslerinin karşı tarafa yer değiştirmesi saptanır. EKG’de QRS voltajında ani düşüş erken bulgu olabilir (10). Büyük bir tansiyon pnömotoraks, intratorasik basıncı artırarak santral venöz basınçta artış ve venöz dönüşün azalmasına neden olabilir. Sonuç olarak kardiyak debi düşer, hipotan-siyon, bradikardi ve hipoksemi ortaya çıkar. Açık toraks cerrahisi sonrası da pulmoner hava kaçakları görülebilir. Bu olgularda proflaktik göğüs tüpü ile drenajın postope-ratif komplikasyonları azalttığı kanıtlanmamıştır (11).

6.6. Tanı

Yenidoğan bebekte ani başlayan solunum sıkıntısı, meka-nik ventilatör ile solunum desteği alan bir bebekte oksijen saturasyonunda ani düşme, ventilasyon veya kardiyovas-küler durumda açıklanmayan bir bozulma durumunda pulmoner hava kaçağından kuşkulanılmalıdır.

• Transilluminasyon

Karanlık bir odada yüksek yoğunlukta bir fiber optik ışık kaynağı ile göğsün transilluminasyonu hızlı değerlendir-me sağlayarak pnömotoraks tanısına yardımcı olabilir. Fiber optik ışık kaynağı göğüs duvarına yerleştirildiğinde, etkilenen hemitoraks karşı tarafa göre daha parlak görü-nür (12). Hayatı tehdit eden bir durumda transilluminas-yon testi havanın acil boşaltılmasına olanak sağlar. Bebek stabilse girişim yapılmadan önce tanı göğüs radyografisi ile doğrulanmalıdır.

• Göğüs radyografisi

Büyük bir pnömotoraks genellikle ön-arka göğüs grafi-sinde kolayca görülür. Karakteristik bulgular, plevral boş-lukta visseral plevrayı gösteran hava, etkilenen taraftaki diyaframın düzleşmesi ile birlikte atelektazi ve mediaste-nin karşı tarafa itilmesidir. Bebek sırtüstü yattığı ve hava önde toplandığı için etkilenen taraf daha parlak görünür. Küçük pnömotoraksı saptamak daha zor olabilir. Bebek etkilenen taraf yukarıda olacak şekilde lateral dekübit po-zisyonda grafi çekilmesi tespiti kolaylaştırabilir.

• Ultrasonografi

Ultrason pnömotoraks tanısı için kullanılabilecek diğer bir

görüntüleme yöntemidir. Akciğer ultrasonografisi hasta başında uygulanabilen, tekrarlanabilir ve ağrısız bir yön-temdir. Akciğer ultrasonografisi konusunda deneyimli bir kullanıcı varsa tanı ve izlem için önerilir (13, 14). M modda belirli bir noktadan sonra akciğer dokusunun plevra ile ilişkili olmadığı gösterilebilir. Bu ani sinyal kaybına “akci-ğer noktası” adı verilmektedir. Akciğer ultrasonografisinin duyarlılığının %79-100 ve özgüllüğünün % 98-100 olduğu bildirilmektedir (13-17).

6.7. Yönetim

• Ciddi solunum sıkıntısı olmayan veya mekanik ventilas-yon desteği gerekmeyen bebekler girişim yapılmaksızın yakından gözlemlenebilir. Pnömotoraks tipik olarak 1-2 gün içinde düzelir. Solunum sıkıntısı olan bebeklerin yo-ğun bakımda yakın izlemi gereklidir. Oksijen desteği ile spontan pnömotoraks düzelmez, gerekenin üzerinde ek oksijen desteği verilmesi oksijen toksitesi nedeniyle önerilmez (18).

• Mekanik ventilatördeki bebeklerde ventilatör ayarları MAP’ı azaltmaya yönelik olmalıdır. Yüksek ventilasyon ayarları gerektirmeyen bazı bebekler, göğüs tüpü yer-leştirilmesine gerek olmadan kendiliğinden rezorbe olabilmektedir (19).

• Torasentez: Torasentez semptomatik pnömotoraksın acil tedavisi olarak kullanılır. Mekanik ventilasyon ge-rekmeyen bir bebekte tek müdahale olabileceği gibi ventilatördeki bebekte göğüs tüpü takılana kadar acil olarak uygulanabilir. Prosedür 18-20 G anjiyoket takıl-mış bir enjektörle havanın iğne aspirasyonunu içerir. İş-lem göğüs ön tarafında 2. interkostal aralıktan girilerek uygulanır (19-21).

• Göğüs tüpü yerleştirilmesi: Mekanik olarak solutulan bebekte gelişen veya tansiyon pnömotoraks durumun-da genellikle drenaj için göğüs tüpü yerleştirilmesi ge-rekir. Tüp anteriorda midklavikuler hatta 2. interkostal aralık veya midaksiller hatta 6. interkostal aralığa yer-leştirilir. Drenajın başarılı olabilmesi için tüp retrosternal aralığa ulaşmalıdır. 10-15 cmH2O basınçta su altı dre-najına bağlanır. Tüpün konumu ve pnömotoraksta dü-zelmenin teyit edilmesi için göğüs radyografisi çekilir. Hava kaçağı bazen tekrarlasa da, düzelme genellikle 2-3 gün içinde ortaya çıkar (22, 23). Göğüs tüpü yerleştirme-nin komplikasyonları arasında diyafram ve mediastinal yapıların hasarlanması, akciğer perforasyonu ve meme gelişim bozukluğu bulunur. Kanama, kalp tamponadı ve frenik sinir hasarı oluşabilir. Göğüs tüpü ile düzeltile-meyen, bronkoplevral fistül gelişen pnömotorakslarda fibrin tıkacı kullanılabilir (24).

58

• Torasentez ve göğüs tüpü yerleştirilmesi işlemleri sıra-sında ve sonrasında tüm bebeklerde ağrı izlemi yapıl-malı, Türk Neonatoloji Derneği Yenidoğanda Ağrı ve Te-davisi Rehberi’ne göre analjezi uygulanmalıdır (25).

• Yenidoğan döneminde hava kaçaklarının yönetiminde iğne aspirasyonu ve göğüs tüpü uygulamasının mortali-te açısından birbirine üstünlüğü gösterilememiştir. İğne aspirasyonu uygulanan hastalarda göğüs tüpü gereksi-niminin azaldığına dair zayıf kanıtlar olsa da bu konuda kesin bir yargıya varılması için daha fazla çalışmaya ihti-yaç vardır (26).

6.8. Diğer Pulmoner Hava Kaçakları

6.8.1. Pnömomediastinum

Mediastinal boşlukta hava bulunmasıdır. Pnömomedias-tinum çoğu vakada asemptomatiktir. Büyük hava top-lanması takipne ve siyanoza neden olur. Rutin muayene sırasında kalp seslerinin derinden gelmesi ile genellikle şüphelenilir. Tanı akciğer grafisi ile konulur. Hava miktarı büyükse pnömomediastinum genellikle anteroposteri-or bir görünümde kalbin etrafındaki halo halini veya yan grafide retrosternal veya superior mediastinal radyolu-sensi olarak değerlendirilebilir. En güvenilir şekilde, me-diasten içindeki minimal havanın timusu çevrelediği ve kardiyak gölgeden kaldırdığı, karakteristik “yelken işareti” ile sonuçlanan sol ön eğik görünümde görülür (27). Pnö-momediastinum genellikle kendiliğinden düzelir ve spe-sifik bir tedavi gerektirmez. Kardiyopulmoner yetmezlik ve pnömotoraks gelişimi için yakından izlenmelidir. Tansi-yon pnömomediastinum olan bebekler, ultrason eşliğin-de perkutan drenaj ile acilen tedavi edilmelidir (28).

6.8.2. Pulmoner interstisyel amfizem

Akciğerdeki perivasküler dokuda hapsolmuş havadan oluşur. Akciğerin kompliyansı azalır ve aşırı distansiyon gelişir. İnterstisyel hava ayrıca hava yollarını da sıkıştıra-rak hava yolu direncinin artmasına da yol açar. Genellikle mekanik ventilasyonda izlenen aşırı düşük doğum ağırlık-lı preterm bebeklerde görülür, tek veya her iki akciğeri de etkileyebilir (29). Term bebeklerde nadirdir. Pnömotoraks veya diğer hava kaçağı durumlarının gelişmesinin öncü-lü olabilir. Tanı akciğer grafisi ile konulur. İnterstisyel hava kist benzeri veya lineer radyolusent oluşumlar olarak gö-rülebilir. Birincisi 1-4 mm boyutundadır ve genellikle sur-faktan uygulamasını takip eden kabarcıklı paternden ayırt edilmelidir. Lineer radyolusent görünüm hem periferik hem de medial akciğer alanlarında görülen, kaba, dallan-

mayan çizgilerdir. Bunlar düzgün, düzenli, dallanan yapı-lar olan ve hilusa doğru ilerleyen RDS’deki hava bronkog-ramlarından ayırt edilmelidir (3). Kesin bir tedavisi yoktur, destek tedavi uygulanır. Ventilatör ayarları gözden geçi-rilmeli, PIP, PEEP ve TI azaltılmasıyla MAP’ın olabildiğince azaltılması önerilir (30). Tidal hacimdeki büyük dalgalan-malarından kaçınmak için HFO uygulanabilir. Tek taraflı pulmoner intersitisyel amfizemde bebeğin etkilenen ta-rafı aşağıya gelecek şekilde pozisyon verilir. Göğüs fizyo-terapisi ve endotrakeal aspirasyon minimal uygulanmalı, mümkünse PIP ve TI azaltılmalıdır. Bebeğin etkilenen yüzü aşağıya gelecek şekilde lateral dekubitus pozisyonu-na yerleştirilmesi, etkilenmeyen akciğerin havalanmasını artırır ve pulmoner interstisyel amfizem gelişen akciğe-rin havalanmasını azaltır (31). Destekleyici tedaviye yanıt vermeyen ciddi tek taraflı pulmoner intersitisyel amfizem vakalarında, karşı taraftaki akciğerin selektif bronşiyal en-tübasyonu veya etkilenen akciğerin bronşunun bir Swan-Ganz kateter kullanarak tıkanmasıyla etkilenen akciğerin dekompresyonu düşünülebilir (32, 33).

6.8.3. Pnömoperikardiyum

Perikardiyal boşluktaki havanın neden olduğu nadir bir durumdur. Bununla birlikte hayatı tehdit eden kalp tam-ponadına neden olabilir (34). Pnömoperikardiyum tipik olarak aynı zaman pnömotoraks ve/veya pulmoner inters-tisyel amfizemi olan, mekanik ventilatör ile solutulan ağır solunum sıkıntısı olan bebeklerde ortaya çıkar (35). Meka-nik ventilasyon gerektirmeyen bir bebekte nadirdir. Tipik klinik bulgusu, kardiyak tamponada bağlı ani hemodina-mik bozulmadır. Akut kollaps öncesinde taşikardi ve nabız basıncında daralma olabilir. Fizik muayenede bradikardi, hipotansiyon, artmış solunum sıkıntısı ve siyanoz bulunur. Kalp sesleri boğuk veya uzak olabilir. Bazı bebeklerde pe-rikardiyal vuru veya karakteristik çark benzeri bir üfürüm duyulabilir. EKG’de düşük voltaj ve küçük QRS komplek-si vardır. Tanı göğüs radyografisi ile doğrulanır. Ön-arka grafide perikard içindeki kalp gölgesini çevreleyen hava görülür. Gaz gölgesi aort ve pulmoner arterin yansıma-sının ötesine uzanmaz (36). Pnömoperikardiyumun pnö-momediastinumdan ayırt edilmesi zor olabilir. Kalbin alt yüzeyinin altındaki hava pnömoperikardiyum için tanı-saldır. Göğüs grafisi beklenirken yüksek yoğunlukta fibe-roptik ışık kaynağı ile transilluminasyon yardımcı olabilir. Pnömoperikardiyum varlığı, kalp hızı ile titreyen subster-nal bölgenin aydınlatılmasıyla önerilir. Bununla birlikte, pnömoperikardiyum, pnömomediastinum veya medial pnömotoraksın bu teknikle ayırt edilmesi genellikle zor-

59

dur. Tanının güçlü bir şekilde şüphelenildiği hayatı tehdit eden durumlarda tanı terapötik perikardiyosentez ile ko-nur. Bu durumlarda işlemden sonra göğüs grafisi çekilme-lidir. Asemptomatik olan bebeklerin müdahaleye ihtiyacı olmayabilir. Nabız basıncı ve göğüs radyografileri de dahil olmak üzere yaşamsal belirtiler yakın takip edilmelidir. Mekanik ventilasyondaki bebekte ventilatör basınçlarının azaltılmasına çalışılmalıdır. Semptomatik bebekler peri-kardiyal drenaj gerektirir. Tamponadlı bir bebekte pnö-moperikardiyumun perikardiyosentez ile hemen aspiras-yonu yapılmalıdır. Hava aspire edildiğinde hayati belirtiler düzelmelidir. Bununla birlikte, hava sıklıkla reaksiyona gi-rer ve tamponad tekrarlayabilir. Bu nedenle perikardiyal tüp ile sürekli dekompresyon gerekli olabilir (37).

6.8.4. Pnömoperitoneum ve subkutan amfizem

Nadir görülen hava kaçağı tipleridir. Ekstrapulmoner hava periton boşluğuna basıldığında pnömoperitoneum or-taya çıkar (38). Tanı ayakta direkt batın grafisi ile konur ve klinik önemi azdır. Batın içi perforasyon durumları ile ayırıcı tanı gerekir. Subkutan amfizem tipik olarak yüz, boyun veya supraklavikuler bölgede görülür. Genellikle palpasyonla tespit edilen krepitasyon olarak ortaya çıkar. Boyunda büyük hava birikintileri trakeal hava pasajında bozulmaya neden olabilmesine rağmen, genellikle klinik bir önemi yoktur.

6.9. Öneriler

En sık görülen hava kaçağı tablosu olan pnömotoraksta tedavi, pnömotoraksın büyüklüğüne ve bebeğin belirgin mekanik ventilasyon gerektiren solunum hastalığı olup olmadığına bağlıdır.

Asemptomatik bebekler veya minimal solunum desteği alan stabil bebekler dikkatli bir gözlemle konservatif ola-rak tedavi edilebilir.

Semptomatik pnömotoraks veya tansiyon pnömotoraks olan hastalara göğüs tüpü takılmalıdır.

Acil durumda grafi için zaman kaybetmeden torasentez yapılmalıdır. 18-20G intraket ile (serum fizyolojik ile dolu enjektör ve üçlü musluk takılmış), etkilenen tarafta mi-dklaviküler hatta, 2. interkostal aralıktan, alttaki kostanın hemen üzerinden cilde dik olarak girilmelidir. Hava gel-diği anda intraket daha fazla ilerletilmemeli, bebek iğne aspirasyonu ile stabilize edildikten sonra klinik izlem ve akciğer grafisine göre göğüs tüpü takılmalıdır.

6.10. Kaynaklar

1. Davis CH, Stevens GW. Value of routine radiographic examination of the newborn, based on a study of 702 consecutive babies. Am J Obstet Gynecol 1930;20:73.

2. Chernick V, Avery ME. Spontenous alveolar rupture at birth. Pediat-rics 1963; 32:816-24.

3. Fernandes CJ. Pulmonary air leak in the newborn. In: UpToDate, Garcia-Prats JA, Redding G (eds) (Accessed April 01, 2020).

4. Wiswell TE, Tuggle JM, Turner BS. Meconium aspiration syndrome: have we made a difference? Pediatrics 1990; 85:715.

5. Wiswell TE, Henley MA. Intratracheal suctioning, systemic infection, and the meconium aspiration syndrome. Pediatrics 1992; 89:203.

6. Madansky DL, Lawson EE, Chernick V, Taeusch HW Jr. Pneumotho-rax and other forms of pulmonary air leak in newborns. Am Rev Respir Dis 1979; 120:729.

7. Yu VY, Liew SW, Robertson NR. Pneumothorax in the newborn. Changing pattern. Arch Dis Child 1975; 50:449.

8. Weissberg D, Refaely Y. Pneumothorax: experience with 1199 pa-tients. Chest 2000; 117: 1279-85.

9. Greenough A, Greenall F. Observation of spontaneous respiratory interaction with artifical ventilation. Arch Dis Child 1988; 63: 168-71.

10. Merenstein GB, Dougherty K, Lewis A. Early detection of pneumo-thorax by oscilloscope monitor in the newborn infant. J Pediatr 1972; 80:98.

11. Aslanabadi S, Jamshidi M, Tubbs RS, Shoja MM. The role of prop-hylactic chest drainage in the operative management of esopha-geal atresia with tracheoesophageal fistula. Pediatr Surg Int 2009; 25:365.

12. Kuhns LR, Bednarek FJ, Wyman ML, et al. Diagnosis of pneumotho-rax or pneumomediastinum in the neonate by transillumination. Pediatrics 1975; 56:355.

13. Raimondi F, Rodriguez Fanjul J, Aversa S, et al. Lung Ultrasound for Diagnosing Pneumothorax in the Critically Ill Neonate. J Pediatr 2016; 175:74.

14. Liu J, Chi JH, Ren XL, et al. Lung ultrasonography to diagnose pneu-mothorax of the newborn. Am J Emerg Med 2017; 35:1298.

15. Cattarossi L, Copetti R, Brusa G, Pintaldi S. Lung Ultrasound Diag-nostic Accuracy in Neonatal Pneumothorax. Can Respir J 2016; 2016: 6515069.

16. Alrajab S, Youssef AM, Akkus NI, Caldito G. Pleural ultrasonograp-hy versus chest radiography for the diagnosis of pneumothorax: review of the literature and meta-analysis. Crit Care 2013;17:R208.

17. Blank DA, Hooper SB, Binder-Heschl C, et al. Lung ultrasound accu-rately detects pneumothorax in a preterm newborn lamb model. Journal of paediatrics and child health 2016; 52: 643-8.

18. Shaireen H, Rabi Y, Metcalfe A, et al. Impact of oxygen concentrati-on on time to resolution of spontaneous pneumothorax in term in-fants: a population based cohort study. BMC Pediatr 2014; 14:208.

19. Litmanovitz I, Carlo WA. Expectant management of pneumothorax in ventilated neonates. Pediatrics 2008; 122: e975.

20. Murphy MC, Heiring C, Doglioni N, et al. Effect of Needle Aspiration of Pneumothorax on Subsequent Chest Drain Insertion in Newbor-ns: A Randomized Clinical Trial. JAMA Pediatr 2018; 172:664.

21. Katar S, Devecioğlu C, Kervancioğlu M, Ulkü R. Symptomatic spon-taneous pneumothorax in term newborns. Pediatr Surg Int 2006; 22:755.

22. Allen RW Jr, Jung AL, Lester PD. Effectiveness of chest tube evacua-tion of pneumothorax in neonates J Pediatr 1981; 99: 629-34.

60

23. Cloherty JP, Eichenwald EC, Stark AR. Pulmonary air leak. Manual of Neonatal Care. 7th Edition. Lippincott Williams & Wilkins, 2011.

24. Canpolat FE, Yurdakok M, Yurttutan S. Fibrin glue  for persis-tent pneumothorax in an extremely low birth weight infant. Indian Pediatr 2006; 43: 646-7.

25. Türk Neonatoloji Derneği Yenidoğan Döneminde Ağrı ve Tedavisi Rehberi 2016.

26. Bruschettini M, Romantsik O, Zappettini S, O’Donnell CPF, Calevo MG. Needle aspiration versus intercostal tube drainage for pneu-mothorax in the newborn. Cochrane Database Syst Rev 2019; Feb 1;2:CD011724.

27. Ibrahim CH, Ganesan K, Mann G, Shaw NJ. Causes and mana-gement of pulmonary air leak in newborns.  Paediatr Child He-alth. 2009;18:165–170

28. Mohamed IS, Lee YH, Yamout SZ, et al. Ultrasound guided percuta-neous relief of tension pneumomediastinum in a 1-day-old new-born. BMJ Case Rep 2009; 2009:bcr2006114322.

29. Morisot C, Kacet N, Bouchez NC, Rouland V, Dubos JP, Gremillet C, Lequien P. Risk factor for fatal pulmonary interstitial emphysema in neonates. Eur J Pediatr 1990; 149: 493-5.

30. Williams E, Dassios T, Clarke P, Chowdhury O, Greenough A. Pre-dictors of outcome of prematurely born infants with pulmonary interstitial emphysema. Acta Paediatr 2019; 108: 106-111.

31. Cohen RS, Smith DW, Stevenson DK, et al. Lateral decubitus posi-tion as therapy for persistent focal pulmonary interstitial emphy-sema in neonates: a preliminary report. J Pediatr 1984; 104: 441-3.

32. Brooks JG, Bustamante SA, Koops BL, Hilton S, Cooper D, Wesen-berg RL, Simmons MA. Selective bronchial intubation for the tre-atment of severe localized pulmonary interstitial emphysema in newborn infants. J Pediatr 1977; 91: 648-52.

33. Rastogi S, Gupta A, Wung JT, Berdon WE. Treatment of giant pul-monary interstitial emphysema by ipsilateral bronchial occlusion with a Swan-Ganz catheter. Pediatr Radiol 2007; 37: 1130-4.

34. Cools B, Plaskie K, Van de Vijver K, Suys B. Unsuccessful resusci-tation of a preterm infant due to a pneumothorax and a masked tension pneumopericardium. Resuscitation 2008; 78: 236-9.

35. Heckmann M, Linder W, Pohlandt F. Tension pneumopericardium in a preterm infant without mechanical ventilation: a rare cause of cardiac arrest. Acta Paediatr 1998; 87: 346-8.

36. Varano LA, Maisels MJ. Pneumopericardium in the newborn: diag-nosis and pathogenesis. Pediatrics 1974; 53: 941-5.

37. Reppert SM, Ment LR. The treatment of pneumopericardium in the newborn infant. J Pediatr 1977; 90: 115-7.

38. Park J, Jung E. Spontaneous pneumoperitoneum in two extremely preterm infants during nasal intermittent positive pressure venti-lation. Pediatr Int 2019; 61: 424-5.

61

7.1. Tanım

Alveolo-kapiller-membranın bozulmasına bağlı olarak gelişen, her iki akciğeri de içine alan, diffüz infiltrasyonla karakterize nonkardiyojenik özellikteki akut akciğer hasa-rına akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) denilmekte-dir. Aktive edilmiş nötrofiller ve sitokinlere bağlı hasar ve sürfaktan ve pıhtılaşma sistemi anormallikleri ile alveolar boşlukta eksüda oluşumuyla sonuçlanan mikrosirkulatu-var yetersizliğin eşlik ettiği sistemik bir hastalıktır (1, 2).

7.2. ARDS Kriterleri

Yaş Gruplarına Göre ARDS Tanısı İçin Kabul Edilen Kriterler

• Erişkinlerde Berlin Kriterleri (2012) (3)

• Çocuklarda PALICC Kriterleri (2015) (4)

• Yenidoğanlarda Montreux Kriterleri* (2017) (Tablo 2) (5)

*Montreux Tanımlaması doğumdan postmenstrüel 44 haftaya veya postnatal dört haftaya kadar kullanılabilir. Daha büyük çocuklarda ARDS tanısı PALICC kriterlerine göre konulmalıdır.

7. NEONATAL AKUT RESPIRATUVAR DISTRES SENDROMU

62

• ARDS: akut respiratuvar distres sendromu, RDS: respiratu-var distres sendromu, YGT: yenidoğanın geçici takipnesi, OI: oksijenizasyon indeksi

• Beş kriterin hepsini karşılamalıdır.• Tanımlama doğumdan postmenstrüel 44 haftaya

veya postnatal dört haftaya kadar kullanılabilir.• Tanımlama her gebelik yaşı veya doğum ağırlığında kul-

lanılabilir.• OI arteryal değerlerle hesaplanır, eğer arteryel değer-

lendirme yapılamıyorsa transkütan PaO2 değeri ölçüle-rek de hesaplanabilir. Persistan pulmoner hipertansiyon ve patent duktus arteriosus varlığında preduktal PaO2 kullanılmalıdır (6-8).

• OI: (FiO2 x ortalama hava yolu basıncı x 100)/PaO2

Montreux Kriterlerinin Diğer Özellikleri• Neonatal ARDS, mekonyum aspirasyonu gibi bazı peri-

natal durumlar ile tetiklenebilir.• Montreux tanımlaması invasif veya non-invazif venti-

lasyon farketmeksizin solunum desteği alan bebekleri kapsar.

• Erişkin ve pediatrik ARDS’de de olduğu gibi opasiteler veya infiltratlar tüm akciğerde olmak zorunda değildir. Fokal pnömoni veya bronşiyolit gibi akut hipoksik so-lunum yetmezliği yapan durumlar ARDS tanımına gir-

memektedir. Gelişmiş görüntüleme yöntemleri ile ARDS tanısı desteklenebilir.

• Fetal hemoglobin düzeylerindeki farklılıklar, farklı üni-telerdeki farklı transfüzyon politikaları ve transfüze edi-len bebeklerdeki erişkin hemoglobininin oksijen taşıma kapasitesindeki değişiklikler nedeniyle oksijenizasyo-nu değerlendirmek için SpO2 kullanılmaz. Bu faktörler oksijen dissosiasyon eğrisini ve klinik değerlendirmeyi etkileyebilir. Bunun yerine oksijenizasyon indeksi (OI) kullanılır.

• Neonatal ARDS spektrumundaki birçok hastalıkta (MAS, perinatal asfiksi, sepsis veya konjenital pnömoni) per-sistan pulmoner hipertansiyon komplikasyon olarak gelişebilir. ARDS tanısı alan çocuklarda ve erişkinde olduğu gibi yenidoğanlarda da persistan pulmoner hi-pertansiyon gelişmesi intrapulmoner ve ekstapulmoner şantlar aracılığıyla hipoksemiyi ağırlaştırabilir. Persistan pulmoner hipertansiyonu ve patent duktus arteriosusu olan bebeklerde Oİ hesaplarken preduktal PaO2 kullanıl-malıdır. Persistan pulmoner hipertansiyon ve neonatal ARDS’nin beraber bulunması Montreux tanı kriterlerini değiştirmemektedir ve nitrik oksit tedavisine ihtiyacı göstermektedir. Gerekli durumlarda vazodilatörler veya ekstrakorporeal yaşam desteği (EKMO) uygulanabilir.

Özellikler

Başlangıç zamanı Bilinen veya şüpheli bir klinik hasardan sonra akut başlangıç (son bir hafta içinde)

Dışlama kriterleri Tanı anında primer akut solunum sıkıntısı sebebi olarak RDS, YGT veya konjenital anomalilerin bulunması

Akciğer görüntülemesi Difüz, bilateral ve düzensiz opasiteler veya infiltrasyonlar veya akciğerin tam opasitesi (lokal efüz-yonlar, atelektazi, RDS, YGT veya konjenital anomalilerle açıklanamayan)

Ödemin kökeni Ödemi açıklayacak konjenital kalp hastalığının olmaması (akut pulmoner kanama olmadan duktus arteriosusa bağlı pulmoner kan akımını artması da dahil) (Ödemin nedenini araştırmak için ekokar-diyografi gereklidir)

Düşük oksijenizasyon Hafif ARDS: 4<Oİ<8

Orta ARDS: 8<Oİ<16

Ağır ARDS: Oİ>16

7.3. Neonatal ARDS kriterleri

Tablo7.1. Neonatal ARDS’nda Montreux Tanımlaması (5)

• “ ARDS: akut respiratuvar distres sendromu, RDS: respiratu- var distres sendromu, YGT: yenidoğanın geçici takipnesi, OI: oksijeni-zasyon indeksi

• Beş kriterin hepsini karşılamalıdır.• Tanımlama doğumdan postmenstrüel 44 haftaya veya postnatal dört haftaya kadar kullanılabilir.• •Tanımlamahergebelikyaşıveyadoğumağırlığındakul-lanılabilir.• OI arteryal değerlerle hesaplanır, eğer arteryel değer- lendirme yapılamıyorsa transkütan PaO2 değeri ölçüle- rek de hesaplana-

bilir. Persistan pulmoner hipertansiyon ve patent duktus arteriosus varlığında preduktal PaO2 kullanılmalıdır (6-8).• OI: (FiO2 x ortalama hava yolu basıncı x 100)/PaO2

63

• 7.4. TedaviNeonatal ARDS tanımı henüz yeni olduğu için tedavilerle ilgili bir fikir birliği bulunmamaktadır. Özgün bir tedavisi yoktur. Altta yatan hastalığın tedavisi, akciğeri koruyucu ventilasyon stratejisi ve diğer destek tedavileri uygulanır.

7.4.1. Ventilasyon desteği

• ARDS’ye neden olan hastalığın ortadan kaldırılması tedavinin temelini oluşturmakla birlikte, solunum yet-mezliğini kontrol altına almada mekanik ventilasyon desteği büyük önem taşımaktadır. ARDS tedavisinde prognozu etkileyen en önemli faktör mekanik ventilas-yon stratejisidir (4).

• Tedavide temel yaklaşım solunum yetmezliği ve hipok-semiyi engellemektedir. Mekanik ventilasyonda esas hedef iyatrojenik akciğer hasarını en aza indirgeyecek düzeyde oksijenizasyonu sağlamak ve karbondioksi-ti temizlemektir. Volütravma, barotravma, tekrarlayan atelektaziler ve oksijen toksisitesi gibi akciğer hasarını arttırıcı durumlar engellenmelidir. Ventilatöre bağlı has-talarda çoklu organ yetmezliği gelişebilir bu nedenle sekonder hasardan kaçınmak tedavinin temel amaçla-rından olmalıdır (4).

• Ventilasyon modu seçiminde öncelikli bir seçenek yok-tur. Uygun hastalarda non invazif ventilasyon tercih edilmelidir. Altta yatan sorunun da patofizyolojisi de-ğerlendirilerek uygun mod seçilmelidir.

7.4.2. Diğer destek tedavileri

• İntravenöz sıvı tedavi dengesinin sağlanması önemlidir, pozitif sıvı yükü klinik sonuçları olumsuz etkiler.

• Beslenme ve sıvı tedavisi altta yatan hastalığa göre planlanmalıdır.

• Akut respiratuvar distres sendromunda sürfaktan fonk-siyon bozukluğu tanımlanmıştır (9). Erişkin hastalarda ARDS’de ekzojen sürfaktan kullanımı ile ilgili klinik ça-lışmaların sonuçları umut verici değildir (10). Yenidoğan döneminde randomize çalışma henüz yoktur ancak ço-cuklarda ARDS’de sürfaktan kullanımıyla mortalitenin azaldığı ve ventilasyon süresinin kısaldığı bildirilmiştir (11-14). Pediatrik çalışmaların olumlu sonuçları, pato-fizyolojik, klinik ve radyolojik olarak RDS ile ARDS’nin benzerliği nedeniyle yenidoğan döneminde ARDS’de rutin olmamakla beraber sürfaktan tedavisi sıklıkla kul-lanılmaktadır (15, 16). Mekonyum aspirasyon sendromu, pnömoni gibi parankimal akciğer hastalığı zemininde gelişen ARDS tablosunda gerekli durumlarda sürfaktan uygulanabilir (Bkz. Persistan pulmoner hipertansiyon).

• Pulmoner hipertansiyon gelişen hastalarda inhale nitrik oksit kullanılabilir.

• Ağır ARDS’de tüm tedavilere rağmen yanıt alınamayan ve mortalite riski yüksek olan hastalarda EKMO uygula-nabilir.

7.5. Kaynaklar1. Cho YJ, Moon JY, Shin ES, Kim JH, Jung H, Park SY, et al. Clinical

Practice Guideline of Acute Respiratory Distress Syndrome. Tuberc Respir Dis (Seoul). 2016;79(4):214-33.

2. Ware LB, Matthay MA. The acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2000;342(18):1334-49.

3. Force ADT, Ranieri VM, Rubenfeld GD, Thompson BT, Ferguson ND, Caldwell E, et al. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition. JAMA. 2012;307(23):2526-33.

4. Khemani RG, Smith LS, Zimmerman JJ, Erickson S, Pediatric Acute Lung Injury Consensus Conference G. Pediatric acute respiratory distress syndrome: definition, incidence, and epidemiology: proce-edings from the Pediatric Acute Lung Injury Consensus Conferen-ce. Pediatr Crit Care Med. 2015;16(5 Suppl 1):S23-40.

5. De Luca D, van Kaam AH, Tingay DG, Courtney SE, Danhaive O, Car-nielli VP, et al. The Montreux definition of neonatal ARDS: biological and clinical background behind the description of a new entity. Lancet Respir Med. 2017;5(8):657-66.

6. Chilton HW, Brooks JG. Pharyngeal pressures in nasal CPAP. J Pedi-atr. 1979;94(5):808-10.

7. De Paoli AG, Lau R, Davis PG, Morley CJ. Pharyngeal pressure in pre-term infants receiving nasal continuous positive airway pressure. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2005;90(1):F79-81.

8. Restrepo RD, Hirst KR, Wittnebel L, Wettstein R. AARC clinical pra-ctice guideline: transcutaneous monitoring of carbon dioxide and oxygen: 2012. Respir Care. 2012;57(11):1955-62.

9. Willson DF, Chess PR, Notter RH. Surfactant for pediatric acute lung injury. Pediatr Clin North Am. 2008;55(3):545-75, ix.

10. Raghavendran K, Willson D, Notter RH. Surfactant therapy for acute lung injury and acute respiratory distress syndrome. Crit Care Clin. 2011;27(3):525-59.

11. Willson DF, Zaritsky A, Bauman LA, Dockery K, James RL, Conrad D, et al. Instillation of calf lung surfactant extract (calfactant) is be-neficial in pediatric acute hypoxemic respiratory failure. Members of the Mid-Atlantic Pediatric Critical Care Network. Crit Care Med. 1999;27(1):188-95.

12. Duffett M, Choong K, Ng V, Randolph A, Cook DJ. Surfactant the-rapy for acute respiratory failure in children: a systematic review and meta-analysis. Crit Care. 2007;11(3):R66.

13. Wolfler A, Piastra M, Amigoni A, Santuz P, Gitto E, Rossetti E, et al. A shared protocol for porcine surfactant use in pediatric acu-te respiratory distress syndrome: a feasibility study. BMC Pediatr. 2019;19(1):203.

14. Amigoni A, Pettenazzo A, Stritoni V, Circelli M. Surfactants in Acute Respiratory Distress Syndrome in Infants and Children: Past, Pre-sent and Future. Clin Drug Investig. 2017;37(8):729-36.

15. Wirbelauer J, Speer CP. The role of surfactant treatment in preterm infants and term newborns with acute respiratory distress syndro-me. J Perinatol. 2009;29 Suppl 2:S18-22.

16. Luo J, Chen J, Li Q, Feng Z. Differences in Clinical Characteristics and Therapy of Neonatal Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) and Respiratory Distress Syndrome (RDS): A Retrospective Analysis of 925 Cases. Med Sci Monit. 2019;25:4992-8.

64

8.1. Tanım

Konjenital diyafragma hernisi (KDH) diyaframın gelişim defekti nedeniyle karın içi organların toraksa fıtıklaşması ve normal akciğer gelişiminin etkilenmesiyle sonuçlanan, ciddi hipoksemik solunum yetmezliği ve yüksek mortalite ile ilişkili karmaşık bir sendromdur.

8.2. Sıklık

KDH sıklığı 0.8-5/10,000 olarak bildirilmektedir (1). Yeni-doğan bakımındaki gelişmelerle birlikte son otuz yılda sağkalım oranı %50’ den %80’lere çıkmakla birlikte yaşa-yanlarda morbiditelerin sıklığı ve şiddetinde artış gözlen-mektedir (2).

8.3. Etiyoloji

KDH’nin etiyolojisi multifaktöriyeldir. Fetal plevro-perito-neal zarın defektiyle birlikte fetal akciğer tomurcuğu ge-

lişimsel anomalisinin süreci başlattığı düşünülmektedir (1, 3, 4). KDH izole olabileceği gibi, %30 vakada kardiyak, gastrointestinal, genitoüriner anomaliler ile birliktelik gösterebilir. Birçok genetik faktörün yanısıra çevresel ma-ruziyetler ve retinol A gibi beslenme unsuru eksiklikleri-nin de etiyolojide rol oynadığı ileri sürülmüştür (1, 5-10).

8.4. Patofizyoloji

KDH’de morbidite ve mortalitenin birincil belirleyicileri pulmoner hipoplazi, pulmoner hipertansiyon ve kardiyak disfonksiyondur Akciğerin immatüritesi ve hipoplazisi, pulmoner vasküler ağın yetersiz gelişimi ve pulmoner vasküler yeniden yapılanma (remodeling) PPHN’a neden olur. Özellikle sol taraf hernilerinde sol ventrikül hipopla-zisi ve pulmoner venöz hipertansiyon daha sık gözlenen bir bulgudur (Şekil 8. 1) (11, 12).

8. KONJENITAL DIYAFRAGMA HERNISI

65

8.5. Sınıflama

Postero-lateral (Bochdalek hernisi) En sık görülen tiptir (%70-75). Çoğu sol tarafta (%85), %13 sağ tarafta ve %2 vakada bilateral görülür.

Anterior: Sıklığı %23-28 arasında bildirilmektedir.

Santral: Çok daha (%2-7) nadir görülen tip (13).

8.6. Prenatal Yönetim

8.6.1. Prenatal tanı

Olguların %50’ sinden fazlası ortalama 24. gebelik hafta-sında ultrason ile prenatal tanı alır. Üç boyutlu ultrason, fetal ekokardiyografi ve fetal manyetik rezonans görüntü-leme (MRG), KDH’nin tanısını ve şiddetini değerlendirme-de kullanılan diğer prenatal tanı yöntemleridir (1).

8.6.2. Prognozun öngörülmesi

KDH şiddetinin antenatal değerlendirmesinde, akciğer alanı/baş çevresi oranı, gözlemlenen-beklenen akciğer/baş oranları, MR ile toplam akciğer hacmi ve karaciğer pozisyonu kullanılır (14). Gözlemlenen-beklenen akciğer/ baş çevresi oranının sol taraflı KDH’de <%25, sağ tarafta-ki KDH’de <%45 olması ve karaciğer herniyasyonu kötü

prognoz göstergesidir (1). Olguların yaklaşık % 30’unda ek malformasyonlar eşlik ettiği için antenatal saptanan KDH’de invazif örnekleme ile genetik değerlendirme öne-rilir (2, 14).

8.6.3. Prenatal izlem ve tedavi

Fetal endoskopik trakeal oklüzyon ile doğum öncesi mü-dahalenin rutin olarak kullanılması önerilmemektedir (14).

Maternal sildenafil tedavisinin deneysel çalışmalarda fetal vasküler yapılanma üzerine umut verici etkileri olsa da bu konuda klinik çalışma yoktur (15).

Antenatal steroid uygulaması hastanın gebelik yaşına uyan güncel önerilere göre uygulanır (2, 16).

Prenatal tanı alan ve 3. düzey merkezde doğan bebekler-de sonuçlar daha iyidir (17).

8.6.4. Optimal doğum zamanı ve doğum şekli

Doğum zamanlaması ve doğum şekli ile ilgili olarak kesin bir fikir birliği yoktur. Doğumun mümkün olan en iyi ko-şullarda, 39. hafta veya sonrasında programlanması öne-rilmektedir (14). Gebelik yaşı arttıkça mortalite ve EKMO ihtiyacının azaldığını destekleyen veriler vardır. Doğum şeklinin mortalite üzerine etkisi saptanmamıştır (17-19).

Şekil 8.1. KDH’de pulmoner vasküler hastalık, pulmoner hipoplazi ve ventrikül fonksiyon bozukluğu patofizyolojisi (11).

66

Prenatal Tedavi KDH’de Doğumla İlgili Öneriler *

• İzole KDH’de pulmoner hipoplazinin şiddetini tahmin etmek için, USG ile gözlenen-beklenen akciğer/baş çevresi oranı ölçümü, 22-32. gebelik haftalarında yapılmalıdır (Öneri düzeyi D).

• Orta ve şiddetli KDH’de akciğer hacminin ve karaciğer her-niyasyonunun değerlendirilmesi için mümkünse fetal MRG kullanılmalıdır (Öneri düzeyi D).

• Fetal endoskopik trakeal oklüzyon rutin klinik kullanımı gü-nümüzde önerilmemektedir.

• Doğum sonrası acil yaklaşımı öngörebilmek için antenatal ekokardiyografik incelemeler ventriküler diskordansı ve özellikle de sol ventrikül yapısal değişikliklerini de içermeli-dir (Öneri düzeyi D).

• Antenatal steroid uygulamasında hastanın gebelik yaşına uyan güncel kılavuzlara uyulmalıdır (Öneri düzeyi D).

• Doğumun, 39. gebelik haftasından sonra deneyimli bir merkezde gerçekleştirilmesi önerilir (Öneri düzeyi D).

8.7. Postnatal Yönetim

8.7.1. Tanı

KDH’de olguların %60-65’ine prenatal tanı konulabilmek-tedir. Doğum odasında ileri canlandırma gereksinimi olan, entübasyon ve etkin ventilasyona yanıt alınamayan, fizik muayenede KDH düşündüren bulguları olan hastalarda tanıyı doğrulamada akciğer grafisi ve ultrasonografik in-celeme yapılmalıdır (20-22).

8.7.2. Doğum odası yönetimi ve erken postnatal dö-nem önerileri

• Prenatal tanı almış KDH’de doğum odasındaki yaklaşım-da güncel NRP kılavuzuna uyulmalıdır (23, 24).

• Deneysel çalışmalar KDH vakalarında geç kord klemple-me öncesi ventilasyonun başlatılmasının pulmoner kan akımını arttırdığı, pulmoner vasküler direnci azalttığı ve kardiyak fonksiyonları iyileştirdiği yönündedir. Az sayı-da vakada geç kord klemplenmesi-entübasyon-nazik ventilasyonun (DİNG prosedürü) fizibilite çalışması ya-pılmıştır ve bu prosedürle ilgili randomize kontrollü ça-lışmalar sürmektedir (25).

• Doğum odasında canlandırma sırasında yüksek hava yolu basınçlarından kaçınılmalı, yeterli perfüzyon ve ok-sijenizasyonun sağlanması hedeflenmelidir.

• Pre-ve postduktal oksijen satürasyon izlemleri ve arteri-yel kan basıncı takibi yapılmalıdır (2, 14).

• Doğum odasında canlandırmada KDH’li term bebekler

için ideal bir başlangıç FiO2 değeri bilinmemekle birlik-te, mevcut öneriler doğrultusunda 35. gebelik haftası-nın üzerindeki bebeklerde oda havası ile canlandırmaya başlanması, hedef preduktal SPO2 değerinin % 80-95 arasında tutulması önerilir (2, 14).

• KDH’li bebeklerde rutin sürfaktan uygulaması önerilme-mektedir (2, 14, 26, 27).

Konjenital Diyafragma Hernisinde Doğum Odası Önerileri

• Prenatal tanı almış KDH’li bebekler doğumdan sonra rutin olarak balon ve maske ventilasyonu yapılmadan entübe edilmelidir (Öneri düzeyi D).

• Prenatal değerlendirmede akciğer gelişimi açısından iyi prognostik kriterlere sahip bebeklerde doğumda solunum sıkıntısı bulguları yoksa spontan solunumda izlem düşünü-lebilir (Öneri düzeyi D).

• Preduktal SpO2 değerleri %80-95 arasında hedeflenmelidir, en kısa sürede tercihen arter kateteri takılarak invazif kan basıncı ve PaO2 monitorizasyonu başlatılmalıdır (Öneri dü-zeyi D).

• Barsak distansiyonu ve akciğer basısını önlemek için derhal orogastrik tüp yerleştirilmelidir (Öneri düzeyi D).

• Doğum odasında 25 cm H2O’dan daha yüksek tepe inspi-ratuar basıncından (PIP) kaçınmak için T parça canlandırıcı kullanılmalıdır (Öneri düzeyi D).

• Arteriyel kan basıncı normal seviyede tutulmalıdır. Hipo-tansiyon ve/veya kötü zayıf doku perfüzyonu durumu söz konusu ise neonatal hipotansiyon kılavuzu doğrultusunda tedavi düzenlenmelidir (Öneri düzeyi D).

• KDH’de rutin sürfaktan kullanımı term veya preterm bebek-lerde önerilmemektedir.

8.7.3. Yoğun bakım ünitesinde ventilasyon desteği, monitorizasyon ve sedasyon

8.7.3.1. Ventilasyon desteği

• Permisif hiperkapni ve “nazik ventilasyon”un KDH’li yeni doğanlarda sağ kalımı artırdığı bildirilmiştir (28, 29). Pre-duktal SaO2 %80-95 arasında, postduktal SaO2 > %70’in ve PaCO2 50-70 mmHg arasında tutulmasını sağlayan ventilasyon yöntemi önerilmektedir (2, 14, 30). Organ perfüzyon bulguları yeterli olan bebeklerde preduktal SaO2> %80 kabul edilebilir (14).

• KDH’li bebeklerde konvansiyonel mekanik ventilasyon (KMV) ve yüksek frekanslı osilatuvar ventilasyon (HFOV) modları karşılaştırıldığında (VICI çalışması) mortalite ve kronik akciğer hastalığı açısından fark gözlenmezken,

67

KMV uygulananlarda daha kısa ventilasyon süresi, daha az inotrop gereksinimi ve EKMO gereksiniminde azal-ma gözlenmiştir (31). KMV uygulamasında hiperkapniyi kontrol etmek için gereken PIP> 25-28 cm H2O ya da op-timal ayarlarla hedef saturasyon değerlerine ulaşılamadı-ğında kurtarma modu olarak HFOV veya yüksek frekanslı jet (HFJV) ventilasyona geçilmesi önerilmektedir (2, 14).

Yoğun Bakımda Ventilasyon Desteği İçin Temel Öneriler

• Preduktal SaO2 %80-%95, postduktal SaO2> %70 hedeflen-melidir (Düzey 3 kanıt, öneri düzeyi D).

• Ph > 7.20 olduğu sürece pCO2 düzeyleri 70 mmHg ‘ya kadar tolere edilebilir (Düzey 3 kanıt, öneri düzeyi D).

• İlk tercih konvansiyonel mekanik ventilasyon olmalı, HFOV veya HFJV kurtarma modu olarak kullanılmalıdır (Düzey 1- Kanıt, Öneri düzeyi C).

• Basınç kontrollü mekanik ventilasyonda başlangıç ayarları PIP<25 cmH2O, PEEP 3-6 cm H2O, hız 40-60/dk önerilir (Dü-zey 3 kanıt, öneri düzeyi D).

• Volüm hedefli mekanik ventilasyonda başlangıç VT 4-4.5 ml/ kg olarak önerilir (Düzey 3 kanıt, öneri düzeyi D).

8.7.3.2. Sedasyon

• Mekanik ventilasyon süresince tüm KDH’li yenidoğanla-ra sedasyon ve analjezi uygulanmalı, entübasyon müm-kün olduğunca premedikasyon altında yapılmalıdır.

• En sık tercih edilen ilaçlar morfin-sülfat veya fentanildir. Nöromüsküler blokaj hipotansiyon, hipoksemi gibi yan etkilerle ilişkili olduğundan kaçınılmalıdır.

• Minimal uyarı protokolü uygulanmalı, gürültü, ışık, gibi uyaranlar en aza indirilmeli, tüm bebekler ağrı ölçekleri ile izlenmelidir (2, 14, 32) (Bkz: TND Ağrı protokolü).

8.7.3.3. Monitorizasyon

• İnvazif kan basıncı, kalp hızı, PaCO2 ve PaO2 değerleri, pre ve postduktal arteriyel SpO2 değerleri monitorize edilmelidir (2, 11, 14)

• Kraniyal USG değerlendirilmelidir. • Pre ve postoperatif dönemde ve EKMO sırasında olanak

varsa NIRS ile serebral oksijenlenmenin izlemi önerilir (14, 33, 34).

8.7.3.4. Ekokardiyografi

• Doğumdan sonraki en kısa sürede standart ekokardi-yografi yapılmalı, kardiyak anomali varlığı, sağ ve sol ventrikül fonksiyonları ve duktus açıklığı, pulmoner hi-pertansiyonun şiddeti belirlenmelidir (11).

• Tedaviye yanıtı ve zaman içinde fizyolojideki değişiklik-

leri göstermek için seri ekokardiyografik inceleme öne-rilir (35).

8.7.3.5. Hemodinamik destek

• Hipotansiyon ve zayıf perfüzyon tedavisinde TND He-modinami protokolüne uygun yaklaşım benimsenmeli-dir. Yetersiz perfüzyon, hipotansiyon ve preduktal SaO2

<%80 sebat ediyorsa ekokardiyografi ile kardiyak fonk-siyonlar değerlendirilmelidir (2, 11, 14, 36).

Yoğun Bakımda Sedasyon, Monitorizasyon ve Hemodinamik İzlem İçin Temel Öneriler

• Mekanik ventilasyon süresince tüm KDH’li yenidoğanlara sedasyon-analjezi sağlanmalı, geçerli analjezi-sedasyon skorlarıyla izlenmelidir.

• Derin sedasyondan kaçınılmalı, sedatiflerin hemodinamik yan etkileri nedeniyle (özellikle midozolam ) yakın kan ba-sıncı monitorizasyonuna yapılmalıdır (Düzey 3 kanıt, öneri düzeyi D).

• Nöromüsküler blokaj rutin olarak uygulanmamalıdır (Dü-zey 3 kanıt, öneri düzeyi D).

• İnvazif kan basıncı monitorizasyonu, kalp hızı, PaCO2 ve PaO2 değerleri, pre-postduktal arteriyel SpO2 değerleri rutin olarak monitorize edilmelidir Doğumdan sonraki en kısa sürede standart ekokardiyografi yapılmalıdır. Tedaviye yanıtı ve fizyolojideki değişiklikleri göstermek için seri eko-kardiyografik incelemeler tekrarlanmalıdır (Düzey 3 kanıt, öneri düzeyi D).

8.7.3.6. Pulmoner hipertansiyon tedavisi

İNO tedavisi

• Mevcut kanıtlar KDH hastalarında PH tedavisinde iNO’nun EKMO ve mortaliteyi azaltmadığını göstermek-tedir. Bu hastalarda sıklıkla sol ventrikül fonksiyon bo-zukluğu eşlik ettiğinden iNO tedavisi altında daha da kötüleşebilirler. iNO denemesi sol ventrikül fonksiyon bozukluğu belirgin olmayan vakalarda uygun ventilas-yon ve hemodinamik destekler sağlandıktan sonra dü-şünülmelidir (2, 14, 37). PH bebeğin izleminin herhangi bir döneminde ortaya çıkabilir, özellikle postoperatif PH gelişiminde iNO’ya yanıt daha iyidir (38).

• İNO’ya yanıt yoksa veya yetersizse ekokardiyografik bulgulara göre fosfodiesteraz tip 5 ve tip 3 inhibitörü (sildenafil, milrinon) veya prostosiklin analogları düşü-nülmelidir.

Sildenafil

• Sildenafil (intravenöz), iNO verilemediği durumlarda veya iNO’ya yetersiz yanıt alınan olgularda pulmoner

68

hipertansiyon tedavisinde ilk seçenek olarak önerilmek-tedir (14, 37, 39-42). KDH’de sildenafil ve iNO’yu karşı-laştıran multisentrik CODİNOS çalışmasının sonuçları bu konuda yol gösterici olacaktır (39).

Milrinon• Özellikle sol ventrikül fonksiyon bozukluğu olan ve hi-

potansif olmayan pulmoner hipertansiyonlu bebekler-de önerilmektedir (11, 40-43).

Prostonoidler (PGE1, prostosiklin analogları) • Prostonoidlerin iNO tedavisinin kontrendike olduğu

veya yetersiz yanıtın gözlendiği vakalarda kullanılması düşünülebilir (37, 44).

• Prostoglandin E1’in (PGE1) inhale kullanımıyla ilgili pi-lot çalışmalar olsa da kullanımını destekleyecek yeterli kanıt yoktur.

• PGE1 ile duktusun açık tutulması suprasistemik pulmo-ner hipertansiyonu olan hastalarda veya sağ ventrikül yetmezliğinde kardiyak outputu arttırmak için öneril-mektedir (2, 37).

• PPHN tedavisinde kullanılan vazodilatör ilaçlarla ilgili ayrıntı bilgi için Bölüm 5’e bakınız.

KDH Pulmoner Hipertansiyon Tedavisi İçin Öneriler

• LV disfonksiyonu olmayan vakalarda, ekstrapulmoner sağ-dan sola şant kanıtı var ve oksijenizasyon indeksi 20’nin üze-rindeyse ve/ veya pre-postduktal saturasyon farkı %10’dan fazlaysa, en az bir saat boyunca 20 ppm’lik bir dozda iNO uygulaması denenebilir (Düzey 3 kanıt, öneri düzeyi D).

• İNO’ya bir saat içerisinde klinik veya ekokardiyografik yanıtın yokluğunda iNO durdurulmalıdır (Düzey 3 kanıt, öneri düzeyi D).

• Sildenafil (intravenöz) sol ventrikül disfonksiyonu olan bebeklerde öncelikli tedavi olarak düşünülmelidir. iNO te-davisinin kontrendike olduğu, yanıt alınamayan pulmoner hipertansiyonu olan hastalarda veya iNO’nun kesilmesi dö-neminde adjuvan tedavi olarak önerilmektedir (Düzey 2+ Kanıt, Öneri düzeyi C).

• Milrinon, pulmoner hipertansiyondan kaynaklanan kardi-yak fonksiyon bozukluğu (özellikle sol ventrikül fonksiyon bozukluğu) olan vakalarda düşünülmelidir (Düzey 3 kanıt, öneri düzeyi D).

• Prostaglandin E1, sağ ventrikül yetmezliği ve duktusu kapanmakta olan hastalarda duktus arteriosus açıklığını korumak ve sağ ventrikül ard-yükünü azaltmak için önerilir (Düzey 3 kanıt, öneri düzeyi D).

• Ağır sol ventrikül fonksiyon bozukluğu olan hastalarda duktusu açık tutarak kardiyak outputun desteklenmesi için Prostaglandin E1 infüzyonu düşünülmelidir (Düzey 3 ka-nıt, öneri düzeyi D).

8.7.3.7. EKMO

• EKMO erişim imkanının olduğu merkezlerde KDH’li be-beklerde EKMO oranı %25-50 arasındadır. Anatomik durum ve cerrahi zamanlama EKMO ihtiyacını etkileyen faktörlerden biridir. İlk 48 saatte cerrahi düzeltmenin anatomik olarak iyi prognoza sahip bebeklerde EKMO ihtiyacını 2,5 kat arttırdığı bildirilmiştir (45, 46).

• Sağ ve sol ventrikül disfonksiyon bulguları da EKMO ge-reksinimi için risk oluşturmaktadır.

• EKMO tedavisi altındayken ne zaman cerrahi planla-nacağı konusu günümüzde hala tartışmalıdır (47) (48). Potansiyel sağkalım avantajından dolayı EKMO’ dan ay-rılabilme dönemine kadar cerrahinin geciktirilmesi öne-rilmektedir (48).

KDH İçin EKMO Kriterleri (Öneri Düzeyi D) (14)

Maksimal hemodinamik ve solunumsal desteğe rağmen aşağıdakilerden biri varsa:

• Hipoksi: Preduktal SaO2<%80-85 veya postduktal SaO2<%70

• Metabolik Asidoz, Laktat> 5 mmol/L, pH<7,15

• Solunumsal asidoz: ph<7,15, pCO2> 70mmHg

• Sistemik hipotansiyon ve 12-24 saat idrar çıkışı <0.5 ml/kg/saat

• Yüksek ventilatör basınçları: maksimum PIP 28 cm H20, veya MAP>17 cm H2O

• Oksijenizasyon indeksi: en az 3 saat ≥ 40

8.7.3.8. Cerrahi onarım

• Stabillenme sağlanamayan hastalarda cerrahi onarım tedavisi hastaya ek fayda sağlamamakta, pulmoner hi-pertansiyonu iyileştirmemektedir. Bu nedenle ameliyat öncesi stabilizasyon kriterleri tanımlanmıştır (2, 14).

• EKMO’daki hastalarda cerrahi zamanlamasıyla ilgili çe-lişkili veriler mevcuttur (47-50). Potansiyel sağkalım avantajından dolayı EKMO’ dan ayrılabilme dönemine kadar cerrahinin geciktirilmesi önerilmektedir (48).

69

Cerrahi Onarım İçin Öneriler

• Ameliyat öncesi aşağıdaki kriterler karşılanmalıdıri. idrar çıkışı> 1 mL/kg / saat,

ii. Preduktal %80-95 için gereken FiO2<0.5, iii. Gebelik yaşına uygun ortalama arter basıncı, laktat <3

mmol / L ve sistemik basınçtan daha düşük pulmoner arter basıncı.

• Stabilite kriterlerinin 2 hafta içinde karşılanamaması duru-munda onarım girişimi veya palyatif yaklaşım kararı hasta bazında tartışılır.

• EKMO desteği olan hastalarda, dekanülasyon sonrasına kadar ameliyattan kaçınılmalıdır (Düzey 3 kanıt, öneri dü-zeyi D)

8.7.3.9. Sıvı yönetimi, parenteral beslenme, enteral beslenme

• Bu bebeklerde sıklıkla sol ventrikül fonksiyon bozuklu-ğu olduğundan pulmoner ödeme yatkındırlar. Bu konu-da klinik çalışma olmamakla birlikte ilk 24 saatte kısıtlı sıvı tedavisi başlanması (ilaçlar dahil 40 ml/kg/gün), ye-tersiz doku füzyonu veya hipotansiyon gözlenirse ilave sıvı tedavisi önerilmektedir (14).

• Hipovolemi olmadan pozitif sıvı dengesinin devam et-mesi durumunda, idrar çıkışının > 1 ml/kg/saat olmasını amaçlayan diüretikler verilmelidir.

• Cerrahi onarım sonrasında yeterli enteral beslenme sağ-lanana kadar parenteral beslenme sağlanır.

• Gastroözefageal reflü (GER) oldukça sık olup (%30-80), karaciğerin herniasyonu, defektin yama gerektiren onarımı, agresif ventilasyon desteği, EKMO ve cerrahi onarım öncesi pulmoner hipertansiyonu olanlarda risk daha fazladır. Uzun dönemde reflü ve ösefajit açısından izlem önerilir (51-53).

Sıvı Yönetimi, Enteral Beslenme ve GER ile İlgili Temel Öneriler (14)

• Doğumdan sonraki ilk 24 saat boyunca ilaçlar da dahil ol-mak üzere toplam sıvı 40 ml/kg/gün ile başlamak önerilir (öneri düzeyi D).

• Pozitif sıvı dengesinin devam etmesi durumunda diüretik-ler düşünülmeli, idrar çıkışı> 1 ml/kg/saat hedeflenmelidir (öneri düzeyi D).

• Preoperatif dönemde yalnızca parenteral beslenme uygu-lanmalıdır (öneri düzeyi D).

• Profilaktik antireflü tedavisi enteral beslenme ile birlikte başlanmalıdır (öneri düzeyi D).

KDH postnatal izlemi Tablo 8. 1.‘ de özetlenmiştir

70

1. Doğum odası

Acil yaklaşım ve hedefler

• Maske ile solutmaktan kaçınılmalı

• Acil entübasyon, oro-nazogastrik tüp dekompresyon

• PİP <25 cmH20 (T parça canlandırıcı!)

• Preduktal SaO2> % 80-95, postduktal SaO2 >% 70

• Surfaktanın rutin tedavide yeri yoktur

2. Yoğun bakım yönetimi

Hedefler

• Preduktal SaO2> % 80-95, postduktal SaO2 > % 70

• pH > 7.20, PaCO2 50-70 mmHg, laktat < 3-5 mmol/L

• Kan basıncı değerleri gebelik yaşına göre normal sınırlarda

Ventilasyon

• İlk seçenek konvansiyonel mekanik ventilasyondur

• PIP<25-28 cmH2O, PEEP 3-6 cmH2O

• HFOV kurtarma modudur

• Sedasyon-analjezi sağlanmalı, nöromusküler blokajdan kaçınılmalıdır

Sıvı tedavisi ve hemodinamik destek

• İlk 24 saat toplam sıvı 40 cc/ kg/gün

• Hipotansiyon veya yetersiz perfüzyon tedavisi

PH tedavisi

• Öncelikle optimal ventilasyon ve hemodinamik destek sağlanmalıdır.

• Sol ventrikül fonksiyonları kötü olmayan bebeklerde Oİ> 20 ise 20 ppm iNO tedavisi denenebilir

• İNO’ya yanıt yoksa veya yardımcı tedavi olarak sildenafil verilir.

• iNO’ya yanıtsız olgularda veya iNO yokluğunda inhale prostosiklin analogları düşünülebilir.

• Ventriküler disfonksiyon bulguları olan, kan basıncı normal hastalarda milrinon önerilir.

• Sağ ventrikül yetmezlik bulguları varsa veya sol ventrikül disfonksiyonu varsa duktusu açık tutmak için PGE1 önerilir

EKMO endikasyonları

• PIP> 28 cm H2O veya MAP> 17 cm H2O

• OI ≥ 40 (en az 3 saat)

• pH < 7.15 ve pCO2> 70 mmHg

• Sıvı ve inotrop tedaviye dirençli sistemik hipotansiyon

Cerrahi tedavi

• Ameliyat öncesi aşağıdaki kriterler karşılanmalıdır

• İdrar çıkışı > 1 mL / kg / saat

• Preduktal % 80 -95 için gereken FiO2<0.5

• Gebelik yaşına uygun ortalama arter basıncı, laktat <3 mmol / L ve sistemik basınçtan daha düşük pulmoner arter basıncı, sistemik basınçtan daha düşük pulmoner arter basıncı.

Tablo 8.1. KDH Postnatal Yönetim Özeti

71

8.8. Prognoz ve Uzun Dönem İzlem

8.8.1. Mortalite ve morbidite

• Yenidoğan bakımındaki gelişmelerle birlikte son otuz yılda hayatta kalma oranı %50’ den %80 oranına çıkmış-tır (2).

• Yüksek mortalite hastalık ciddiyeti, EKMO süresi ve cer-rahi zamanlama ile ilişkilidir (54).

• KDH’de mortaliteyi öngörmede risk skorlaması Tablo 8. 2’de verilmiştir (55).

Tablo 8.2. Konjenital Diyafragma Hernisi Mortalite Risk  Skorlaması 

Puanlama*

• Düşük doğum ağırlığı  < 1500 g                1

•  Apgar - düşük (5. dk < 7)                   

- yok                                  

1

2

• Şiddetli Pulmoner HT  2

• Major kardiyak anomali   2

• Kromozomal anomali   1

*Toplam puan 0- 8 aralığındadır. 0 puan düşük risk, 1-2 orta risk ve ≥3 yüksek risk ile ilişkilidir. Apgar skorunun kayıtlı olmaması 2 puan olarak değerlendirilir.  

8.8.2. Uzun süreli takip önerileri

• Uzun dönem açısından en yüksek riskli hastalar EKMO destek ihtiyacı olan, yama ile cerrahi onarım gerektiren ve 30 günden uzun solunum destek ihtiyacı olan hasta-lardır. Tüm hastalar için standartlaştırılmış multi-disipli-ner takip gerekmektedir (2). Kronik akciğer hastalığı % 40, nörogelişimsel gerilik % 25-35, ağır büyüme geriliği %50 ve GER %50-80 sıklıkta görülmektedir

• Bu bebeklerde aşılar güncel aşım takvimine göre sürdü-rülmeli ek olarak kronik akciğer hastalığı bulguları veya pulmoner hipertansiyonu varsa ilk iki yıl palivizumab profilaksisi eklenmelidir (bz. TND Palivizumab RSV pro-filaksi önerileri).

• Güncellenen KDH tedavi protokollerinden sonra uzun dönem için güncel izlem klavuzları oluşturulması bek-lenmektedir (56). Mevcut önerilere göre uzun dönem izlem önerileri Tablo 8.3’ de sunulmuştur (57).

72

Tablo 8.3. KDH’ li Bebekler İçin Takip Programı (57).

Taburculuk öncesi 1–3 ay 4–6 ay 9–12 ay 15–18 ay 16 yaşına

kadar yıllık

Kilo, boy, BÇ x x x x x x

Göğüs röntgeni x Yama varsa Yama varsa Yama varsa Yama varsa Yama varsa

Solunum fonksiyon testleri

Endikasyon varsa

Endikasyon varsa

Endikasyon varsa

Aşılama Normal aşı takvimine uyulur

RSV profilaksisi Kronik akciğer hastalığı varsa ilk 2 yıl RSV sezonunda

Ekokardiyografi

x

Bir önceki anormal veya

O2 ihtiyacı varsa

Bir önceki anor-mal veya O2 ihtiyacı varsa

Bir önceki anor-mal veya O2 ihtiyacı varsa

Bir önceki anor-mal veya O2 ihtiyacı varsa

Bir önceki anormal veya

O2 ihtiyacı varsa

Kranial MRI i. Anormal USG, ii. nöbet veya nöro-lojik anormallik, iii. EKMO ihtiyacı

varsa

Endikasyon varsa

Endikasyon varsa

Endikasyon varsa

Endikasyon varsa

Endikasyon varsa

İşitme testi

ABRx x x x x

3 yaşına kadar 6 ayda bir, 5 yaşına kadar

yılda bir

Nörogelişimsel izlem x x

5 yaşına kadar yılda bir

Oral beslenme problemlerini de-ğerlendirme

x x Semptom varsa

Semptom varsa

Semptom varsa

Semptom varsa

Üst GİS değerlendirme (ph metre, ösefagoskopi)

Semptom varsa Semptom varsa

Semptom varsa

Semptom varsa

Semptom varsa

Semptom varsa

Skolyoz ve göğüs duvarı deformite taraması

x x

73

8.9. Kaynaklar1. Chandrasekharan PK, Rawat M, Madappa R, Rothstein DH, Laksh-

minrusimha S. Congenital Diaphragmatic hernia - a review. Matern Health Neonatol Perinatol. 2017;3:6.

2. Canadian Congenital Diaphragmatic Hernia C, Puligandla PS, Skar-sgard ED, Offringa M, Adatia I, Baird R, et al. Diagnosis and mana-gement of congenital diaphragmatic hernia: a clinical practice gu-ideline. CMAJ. 2018;190(4):E103-E12.

3. Greer JJ. Current concepts on the pathogenesis and etiology of congenital diaphragmatic hernia. Respir Physiol Neurobiol. 2013;189(2):232-40.

4. Keijzer R, Liu J, Deimling J, Tibboel D, Post M. Dual-hit hypothesis explains pulmonary hypoplasia in the nitrofen model of congeni-tal diaphragmatic hernia. Am J Pathol. 2000;156(4):1299-306.

5. McGivern MR, Best KE, Rankin J, Wellesley D, Greenlees R, Addor MC, et al. Epidemiology of congenital diaphragmatic hernia in Europe: a register-based study. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2015;100(2):F137-44.

6. Pober BR, Lin A, Russell M, Ackerman KG, Chakravorty S, Strauss B, et al. Infants with Bochdalek diaphragmatic hernia: sibling precurrence and monozygotic twin discordance in a hospital-based malformati-on surveillance program. Am J Med Genet A. 2005;138A(2):81-8.

7. Slavotinek AM. Fryns syndrome: a review of the phenotype and di-agnostic guidelines. Am J Med Genet A. 2004;124A(4):427-33.

8. Deprest J, Brady P, Nicolaides K, Benachi A, Berg C, Vermeesch J, et al. Prenatal management of the fetus with isolated congenital diaphragmatic hernia in the era of the TOTAL trial. Semin Fetal Ne-onatal Med. 2014;19(6):338-48.

9. Beurskens LW, Tibboel D, Lindemans J, Duvekot JJ, Cohen-O-verbeek TE, Veenma DC, et al. Retinol status of newborn infants is associated with congenital diaphragmatic hernia. Pediatrics. 2010;126(4):712-20.

10. Wat MJ, Veenma D, Hogue J, Holder AM, Yu Z, Wat JJ, et al. Geno-mic alterations that contribute to the development of isolated and non-isolated congenital diaphragmatic hernia. J Med Genet. 2011;48(5):299-307.

11. Kinsella JP, Steinhorn RH, Mullen MP, Hopper RK, Keller RL, Ivy DD, et al. The Left Ventricle in Congenital Diaphragmatic Hernia: Impli-cations for the Management of Pulmonary Hypertension. J Pediatr. 2018;197:17-22.

12. Byrne FA, Keller RL, Meadows J, Miniati D, Brook MM, Silverman NH, et al. Severe left diaphragmatic hernia limits size of fetal left heart more than does right diaphragmatic hernia. Ultrasound Obstet Gy-necol. 2015;46(6):688-94.

13. Pober BR. Genetic aspects of human congenital diaphragmatic hernia. Clin Genet. 2008;74(1):1-15.

14. Snoek KG, Reiss IK, Greenough A, Capolupo I, Urlesberger B, Wessel L, et al. Standardized Postnatal Management of Infants with Con-genital Diaphragmatic Hernia in Europe: The CDH EURO Consorti-um Consensus - 2015 Update. Neonatology. 2016;110(1):66-74.

15. Russo FM, De Coppi P, Allegaert K, Toelen J, van der Veeken L, Atti-lakos G, et al. Current and future antenatal management of isola-ted congenital diaphragmatic hernia. Semin Fetal Neonatal Med. 2017;22(6):383-90.

16. Committee on Obstetric P. Committee Opinion No. 713: Antena-tal Corticosteroid Therapy for Fetal Maturation. Obstet Gynecol. 2017;130(2):e102-e9.

17. Stevens TP, van Wijngaarden E, Ackerman KG, Lally PA, Lally KP, Congenital Diaphragmatic Hernia Study G. Timing of delivery and survival rates for infants with prenatal diagnoses of congenital di-aphragmatic hernia. Pediatrics. 2009;123(2):494-502.

18. Hutcheon JA, Butler B, Lisonkova S, Marquette GP, Mayer C, Skoll A, et al. Timing of delivery for pregnancies with congenital diaphrag-matic hernia. BJOG. 2010;117(13):1658-62.

19. Odibo AO, Najaf T, Vachharajani A, Warner B, Mathur A, Warner BW. Predictors of the need for extracorporeal membrane oxygenation and survival in congenital diaphragmatic hernia: a center’s 10-year experience. Prenat Diagn. 2010;30(6):518-21.

20. Akinkuotu AC, Cruz SM, Cass DL, Cassady CI, Mehollin-Ray AR, Willi-ams JL, et al. Revisiting outcomes of right congenital diaphragma-tic hernia. J Surg Res. 2015;198(2):413-7.

21. Long AM, Bunch KJ, Knight M, Kurinczuk JJ, Losty PD, Baps C. One-year outcomes of infants born with congenital diaphragma-tic hernia: a national population cohort study. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2019;104(6):F643-F7.

22. VP W. Basic Newborn Care. In: Gleason CA JS, editor. Avery’s Disea-ses of the Newborn. tenth ed. Philadephia: Elsevier; 2018.

23. Oygür N ÖE, Zenciroğlu A. Türk Neonatoloji Derneği: Doğum Salo-nu Yönetimi Rehberi 2016.

24. Perlman JM, Wyllie J, Kattwinkel J, Wyckoff MH, Aziz K, Guinsburg R, et al. Part 7: Neonatal Resuscitation: 2015 International Consensus on Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascu-lar Care Science With Treatment Recommendations. Circulation. 2015;132(16 Suppl 1):S204-41.

25. Foglia EE, Ades A, Hedrick HL, Rintoul N, Munson DA, Moldenhauer J, et al. Initiating resuscitation before umbilical cord clamping in in-fants with congenital diaphragmatic hernia: a pilot feasibility trial. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2020;105(3):322-6.

26. Van Meurs K, Congenital Diaphragmatic Hernia Study G. Is surfac-tant therapy beneficial in the treatment of the term newborn infant with congenital diaphragmatic hernia? J Pediatr. 2004;145(3):312-6.

27. Lally KP, Lally PA, Langham MR, Hirschl R, Moya FR, Tibboel D, et al. Surfactant does not improve survival rate in preterm infants with congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg. 2004;39(6):829-33.

28. Guidry CA, Hranjec T, Rodgers BM, Kane B, McGahren ED. Permissive hypercapnia in the management of congenital diaphragmatic her-nia: our institutional experience. J Am Coll Surg. 2012;214(4):640-5, 7 e1; discussion 6-7.

29. Lupo E, Castoldi F, Maestri L, Rustico M, Dani C, Lista G. Outcome of congenital diaphragmatic hernia: analysis of implicated factors. Minerva Pediatr. 2013;65(3):279-85.

30. Puligandla PS, Grabowski J, Austin M, Hedrick H, Renaud E, Arnold M, et al. Management of congenital diaphragmatic hernia: A syste-matic review from the APSA outcomes and evidence based practi-ce committee. J Pediatr Surg. 2015;50(11):1958-70.

31. Snoek KG, Capolupo I, van Rosmalen J, Hout Lde J, Vijfhuize S, Greenough A, et al. Conventional Mechanical Ventilation Versus High-frequency Oscillatory Ventilation for Congenital Diaphrag-matic Hernia: A Randomized Clinical Trial (The VICI-trial). Ann Surg. 2016;263(5):867-74.

32. Ista E, van Dijk M, Tibboel D, de Hoog M. Assessment of sedation le-vels in pediatric intensive care patients can be improved by using the COMFORT “behavior” scale. Pediatr Crit Care Med. 2005;6(1):58-63.

74

33. Cruz SM, Lau PE, Rusin CG, Style CC, Cass DL, Fernandes CJ, et al. A novel multimodal computational system using near-infrared spe-ctroscopy predicts the need for ECMO initiation in neonates with congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg. 2017.

34. Cruz SM, Akinkuotu AC, Rusin CG, Cass DL, Lee TC, Welty SE, et al. A novel multimodal computational system using near-infrared spe-ctroscopy to monitor cerebral oxygenation during assisted venti-lation in CDH patients. J Pediatr Surg. 2016;51(1):38-43.

35. Weisz DE MP. Cardiovascular Assessment. In: Goldsmith J KE, Su-resh G, Keszler M., editor. Assisted Ventilation of the Neonate. Sixth ed. Philadelphia: Elsevier; 2017.

36. Kamath BD, Fashaw L, Kinsella JP. Adrenal insufficiency in newborns with congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr. 2010;156(3):495-7 e1.

37. Abman SH, Hansmann G, Archer SL, Ivy DD, Adatia I, Chung WK, et al. Pediatric Pulmonary Hypertension: Guidelines From the Ameri-can Heart Association and American Thoracic Society. Circulation. 2015;132(21):2037-99.

38. Kinsella JP, Ivy DD, Abman SH. Pulmonary vasodilator therapy in congenital diaphragmatic hernia: acute, late, and chronic pulmo-nary hypertension. Semin Perinatol. 2005;29(2):123-8.

39. Cochius-den Otter S, Schaible T, Greenough A, van Heijst A, Patel N, Allegaert K, et al. The CoDiNOS trial protocol: an international randomised controlled trial of intravenous sildenafil versus in-haled nitric oxide for the treatment of pulmonary hypertension in neonates with congenital diaphragmatic hernia. BMJ Open. 2019;9(11):e032122.

40. McNamara PJ, Laique F, Muang-In S, Whyte HE. Milrinone improves oxygenation in neonates with severe persistent pulmonary hyper-tension of the newborn. J Crit Care. 2006;21(2):217-22.

41. McNamara PJ, Shivananda SP, Sahni M, Freeman D, Taddio A. Phar-macology of milrinone in neonates with persistent pulmonary hy-pertension of the newborn and suboptimal response to inhaled nitric oxide. Pediatr Crit Care Med. 2013;14(1):74-84.

42. James AT, Corcoran JD, McNamara PJ, Franklin O, El-Khuffash AF. The effect of milrinone on right and left ventricular function when used as a rescue therapy for term infants with pulmonary hyper-tension. Cardiol Young. 2016;26(1):90-9.

43. El-Khuffash A, McNamara PJ, Breatnach C, Bussmann N, Smith A, Feeney O, et al. The use of milrinone in neonates with persistent pulmonary hypertension of the newborn - a randomised control-led trial pilot study (MINT 1): study protocol and review of literatu-re. Matern Health Neonatol Perinatol. 2018;4:24.

44. Shivanna B, Gowda S, Welty SE, Barrington KJ, Pammi M. Prostano-ids and their analogues for the treatment of pulmonary hyperten-sion in neonates. Cochrane Database Syst Rev. 2019;10:CD012963.

45. Russo FM, Eastwood MP, Keijzer R, Al-Maary J, Toelen J, Van Mieg-hem T, et al. Lung size and liver herniation predict need for extra-corporeal membrane oxygenation but not pulmonary hypertensi-on in isolated congenital diaphragmatic hernia: systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017;49(6):704-13.

46. Kays DW, Islam S, Larson SD, Perkins J, Talbert JL. Long-term ma-turation of congenital diaphragmatic hernia treatment results: toward development of a severity-specific treatment algorithm. Ann Surg. 2013;258(4):638-44; discussion 44-5.

47. Dao DT, Burgos CM, Harting MT, Lally KP, Lally PA, Nguyen HT, et al. Surgical Repair of Congenital Diaphragmatic Hernia After Ext-racorporeal Membrane Oxygenation Cannulation: Early Repair Im-proves Survival. Ann Surg. 2019.

48. Delaplain PT, Harting MT, Jancelewicz T, Zhang L, Yu PT, Di Nardo M, et al. Potential survival benefit with repair of congenital diaph-ragmatic hernia (CDH) after extracorporeal membrane oxygenati-on (ECMO) in select patients: Study by ELSO CDH Interest Group. J Pediatr Surg. 2019;54(6):1132-7.

49. Fallon SC, Cass DL, Olutoye OO, Zamora IJ, Lazar DA, Larimer EL, et al. Repair of congenital diaphragmatic hernias on Extracorporeal Membrane Oxygenation (ECMO): does early repair improve pa-tient survival? J Pediatr Surg. 2013;48(6):1172-6.

50. Grover TR, Rintoul NE, Hedrick HL. Extracorporeal membrane oxy-genation in infants with congenital diaphragmatic hernia. Semin Perinatol. 2018;42(2):96-103.

51. Caruso AM, Di Pace MR, Catalano P, Farina F, Casuccio A, Cimador M, et al. Gastroesophageal reflux in patients treated for congenital diaphragmatic hernia: short- and long-term evaluation with multic-hannel intraluminal impedance. Pediatr Surg Int. 2013;29(6):553-9.

52. Verbelen T, Lerut T, Coosemans W, De Leyn P, Nafteux P, Van Raem-donck D, et al. Antireflux surgery after congenital diaphragmatic hernia repair: a plea for a tailored approach. Eur J Cardiothorac Surg. 2013;44(2):263-7; discussion 8.

53. Arcos-Machancoses JV, Ruiz Hernandez C, Martin de Carpi J, Pinil-los Pison S. A systematic review with meta-analysis of the prevalen-ce of gastroesophageal reflux in congenital diaphragmatic hernia pediatric survivors. Dis Esophagus. 2018;31(6).

54. Barbaro RP, Paden ML, Guner YS, Raman L, Ryerson LM, Alexander P, et al. Pediatric Extracorporeal Life Support Organization Registry International Report 2016. ASAIO J. 2017;63(4):456-63.

55. Brindle ME, Cook EF, Tibboel D, Lally PA, Lally KP, Congenital Diaph-ragmatic Hernia Study G. A clinical prediction rule for the seve-rity of congenital diaphragmatic hernias in newborns. Pediatrics. 2014;134(2):e413-9.

56. Schiller RM, Madderom MJ, van Rosmalen J, van Heijst AFJ, de Bla-auw I, Utens E, et al. Working Memory Training Following Neona-tal Critical Illness: A Randomized Controlled Trial. Crit Care Med. 2018;46(7):1158-66.

57. American Academy of Pediatrics Section on S, American Academy of Pediatrics Committee on F, Newborn, Lally KP, Engle W. Postdis-charge follow-up of infants with congenital diaphragmatic hernia. Pediatrics. 2008;121(3):627-32.

75

9.1. Tanım

Plevral efüzyon visseral ve pariyetal plevra arasındaki boş-lukta anormal sıvı toplanması sonucu ortaya çıkar. Yeni-doğan dönemindeki plevral efüzyonların yönetimi altta yatan hastalığa, efüzyonun miktarına ve tekrarlamasına göre değiştiğinden etiyolojinin belirlenmesi önemlidir.

9.2. Sıklık

Yenidoğan döneminde plevral efüzyonların sıklığına dair veriler sınırlıdır. Hidrops fetalisli bebekler dışında plevral efüzyon nadirdir. Literatürde % 0.06-2.2 arasında sıklık bil-dirilmiştir (1, 2).

9.3. Patofizyoloji

Plevral boşluk, göğüs duvarını ve akciğer yüzeyini çevre-leyen visseral ve pariyetal plevra ile çevrilidir. Her plevral yüzey lenfatikler, kan damarları ve sinirleri içeren bir bağ dokusu tabakası ile onu örten bir mezotel tabakasından oluşur. Pariyetal plevranın kanlanması sistemik dolaşım-dan, visseral plevranın kanlanması bronşiyal dolaşımdan kaynaklanır. Venöz dönüş pariyetal plevra için sistemik damarlar tarafından, visseral plevra için pulmoner damar-lardan karşılanır.

Her iki plevral yüzey de sıvıyı plevral boşluğa boşaltır ve lenfatikler bu sıvının yeniden emiliminin çoğundan so-rumludur (3). Plevral sıvının üretimi ve emilimi pulmoner venöz hidrostatik basınç, kan onkotik basıncı ve lenfatik basınç yanı sıra, travma veya iltihaplanma gibi yerel doku olaylarını içeren çeşitli faktörlere bağlıdır. Plevral sıvı plev-

ral boşluğa filtrasyon hızının arttığı zaman, lenfatik kli-rens oranı azaldığında veya bunların her ikisi de meyda-na gelirse birikir (4). Plevranın su ve proteine geçirgenliği enfeksiyon durumunda artar (4). Hipoproteinemi yapan durumlar sıvı birikiminde genellikle birincil rol oynamaz. Çünkü düşük protein hem vasküler hem de interstisyel boşluklara yansıtılarak, transvasküler onkotik basınçta çok az değişikliğe neden olur (5).

9.4. Sınıflandırma

Neonatal plevral efüzyonların yaklaşık üçte biri konjenital, 2/3’ü ise edinsel nedenlere bağlı ortaya çıkar ve konjenital (fetal) veya edinsel bozukluklar olarak sınıflandırılır. Plev-ral sıvının niteliğine göre transüda, eksüda veya şilöz efüz-yonlar olarak da sınıflandırma da mevcuttur.

a. Konjenital plevral efüzyonlar

Konjenital plevral efüzyona neden olan hastalıkların çoğu non-immun hidrops fetalis veya kromozomal anomaliler-le birliktedir. Konjenital şilotoraks pulmoner lenfanjiyek-tazi ve jeneralize lenfanjiyomatozis gibi lenfatik sistemin anormal gelişimi veya tıkanıklığı ile ilişkilidir. İdyopatik olabileceği gibi trizomi 21, Turner sendromu, Noonan sendromu gibi çok farklı kromozomal anomalilerle de bir-likte olabilir.

Konjenital şilotoraksın tahmini insidansı %0.004 (24.000 doğumda bir) olarak bildirilmektedir (6). Mortalite %30-50 arasında değişmektedir (7, 8). Olguların çoğuna an-tenatal dönemde tanı konulur. Torakoamniyotik şant ile sağkalımın arttığını bildiren yayınlar vardır (8).

9. PLEVRAL EFÜZYONLAR

76

b. Edinsel plevral efüzyonlar

En sık nedenler göğüs cerrahisi, santral venöz kateter yer-leştirme veya göğüs tüpü yerleşimi sırasında ortaya çıkan iyatrojenik plevral efüzyonlardır. Ayrıca sepsis veya pnö-moniye bağlı olarak da plevral efüzyon görülebilir.

9.5. Klinik Bulgular

Klinik bulgular plevral efüzyonun boyutuna bağlı olarak asemptomatik klinikten solunum yetmezliğine kadar de-ğişir. Konjenital veya edinsel plevral efüzyonlu sempto-matik yenidoğanlarda tipik olarak taşipne, retraksiyonlar ve siyanoz ile kendini gösteren solunum sıkıntısı görülür. Fizik muayenede oskultasyonda solunum seslerinde azal-ma ve perküsyonda matite vardır (9).

Konjenital plevral efüzyonlar genellikle ultrasonografi ile antenatal dönemde tanınır ve sıklıkla hidrops fetalisin bir bileşenidir. Büyük bilateral plevral efüzyonlar doğum-da solunum sıkıntısına neden olabilir. Ayrıca 20. gebelik haftasından önce gelişen uzun süreli efüzyonlar pulmo-ner hipoplaziye neden olarak, doğumda ağır solunum sı-kıntısına yol açarlar. Pulmoner hipoplazi ve zayıf akciğer kompliyansı nedeniyle pnömotoraks veya pnömomedi-astinum riski vardır (9).

Edinsel plevral efüzyonların ortaya çıkması sıvı birikiminin hızına bağlı olarak değişir. İntravenöz sıvı ekstravazasyo-nu veya hemotoraks ile ilişkili olanlar hızlı gelişip akut kar-diyovasküler kollapsa yol açabilir (9).

9.6. Tanı

9.6.1. Görüntüleme

Antenal dönemde konjenital plevral efüzyonların tanısı ti-pik olarak ultrason ile konur. Plevral efüzyonların postna-tal tanısı ise göğüs radyografisi ile konur. Küçük efüzyon-lar grafide tesadüfi bir bulgu olarak saptanır. Daha büyük efüzyonlarda göğüs radyografisinde etkilenen tarafta ka-rakteristik beyaz görünüm vardır. Toraks ultrasonografisi ile de plevral sıvı gösterilebilir (9).

9.6.2. Plevral sıvı incelemesi

Büyük veya orta büyüklükteki semptomatik plevral efüz-yonları olan hastalarda genellikle hastanın solunumunu iyileştirmek amacıyla yapılan iğne aspirasyonu (torasen-tez) veya göğüs tüpü takılması sırasında alınan plevral sı-vının incelenmesi hem etiyolojinin belirlenmesi hem de hastanın yönetiminde yardımcıdır (9).

Tanı amaçlı yapılan torasentez enfeksiyon kuşkusu olma-dığı takdirde önerilmez. Plevral sıvı örneklerinde elektrolit ve laktat dehidrojenaz (LDH), protein içeriği, lipid seviyesi ve profili, hücre sayımı ve formülü bakılmalıdır. Plevral sıvı örneği ile karşılaştırmak için serum elektrolitleri, protein, albümin ve LDH da eş zamanlı alınmalıdır (9). Transuda ve eksüda ayırımında Light kriterlerinin değerlendirilmesi yararlıdır (Tablo 9. 1). Etiyolojide enfeksiyondan şüphele-nilen hastalarda Gram boyası ve bakteri kültürü dahil ol-mak üzere mikrobiyolojik tetkikler de yapılmalıdır. Tanısı şüpheli şilotoraks olgularında sıvının analizi, yağ içeren enteral beslenme başladıktan sonra daha anlamlı olur. Tablo 9. 2’de şilöz plevral sıvının özellikleri gösterilmiştir.

Tablo 9.1. 1. Light Kriterlerine Göre Plevral Sıvıda Transuda ve Eksuda Ayırıcı Tanısı (10)

Transuda Eksuda

Plevra/serum protein < 0.5 > 0.5

Plevra /serum LDH < 0.6 > 0.6

Plevral sıvı LDH < Normalin 2/3 > Normalin 2/3

Tablo 9.2. 2. Şilöz Plevral Sıvı Özellikleri (11)

Özellik Açıklama

Renk Açık sarı (beslenme sonrası süt görünümünde)

pH 7.4-7.8

Dansite 1012-1025

Kolesterol 65-220 mg/dL

Trigliserid > 110 mg/dL

Total protein 2.2-5.9 g/dL

Albumin 1.2-4.1 g/dL

Hücre sayısı > 1000 /mm3

Lenfosit oranı > %80

9.7. Ayırıcı Tanı

Yenidoğan plevral efüzyonlarının ayırıcı tanısında solu-num sıkıntısına yol açan aşağıdaki nedenler düşünülme-lidir:

• Konjenital diyafragma hernisi • Yenidoğanın geçici takipnesi

77

• Yenidoğan pnömonisi • Yenidoğanın persistan pulmoner hipertansiyonu • Preterm bebekte respiratuvar distres sendromu (RDS)

9.8. Yenidoğanda Plevral Efüzyonların Yönetimi

9.8.1. Antenatal yönetim

Büyük konjenital plevral efüzyonlu bebeklerin çoğuna antenatal ultrason ile tanı konur. Etkilenen fetüste sıklıkla hidrops fetalis vardır. Fetal torasentez şiddetli vakalarda, ikinci trimesterde fetüsteki pulmoner hipoplaziyi önlemek ve doğumda resüsitasyonu kolaylaştırmak için uygulana-bilir (12). Ağır hidrops fetalisli fetüslerde, doğumda hipok-siyi önlemek için fetoplasental dolaşımı sürdürmek ama-cıyla umbilikal kord klempe edilmeden fetusun kısmen doğurtulup, entübe edilerek plevral sıvının boşaltılması işlemi (ex utero intrapartum treatment (EXIT) prosedürü) seçilmiş vakalarda, deneyimli merkezlerde uygulanabi-lir (13). Plevral efüzyonların antenatal yönetiminde rutin öneri için yeterli kanıt yoktur.

9.8.2. Doğum odasında yönetim

Büyük plevral efüzyon tanısı konan bebekler için doğum, solunum yetmezliği olan yenidoğanları canlandırabilen ve yönetebilen personele sahip bir üçüncü düzey merkez-de planlanmalıdır. Yenidoğan bebeğin doğum odasında ileri canlandırmasına yönelik hazırlık yapılmış olmalıdır.

9.8.3. Plevral efüzyon yönetimi

9.8.3.1. Akut plevral efüzyonlar

Solunum yetmezliği olan bebeklerde entübasyon ve po-zitif basınçlı ventilasyonun başlamasından sonra yeterli ventilasyon sağlanamazsa, plevral efüzyonun torasentez ile boşaltılması gerekebilir. Drenaj için bebeklerde 18 ila 20 gauge intravasküler kateter kullanılarak, sırtüstü pozis-yonda iken, steril koşullar altında yapılmalıdır. Bu pozis-yonda iğne, arka göğüsteki sıvı birikimi nedeniyle, 5. veya 6. interkostal boşluktaki orta aksiller çizgideki plevral boş-luktan arkaya doğru yönlendirilmelidir. İğnenin çıkarılma-sından sonra kateter üzerine üç yollu bir musluğun yer-leştirilmesi, efüzyonun aspirasyonunu kolaylaştıracaktır. Efüzyonlar bilateral ise drenaj genellikle başlangıçta sağ taraftan yapılır, çünkü sağ toraks soldan daha büyük bir akciğer hacmine sahiptir (14).

Boşaltılan sıvının hacmi efüzyonun hacmine ve bebeğin büyüklüğüne bağlıdır. Havalandırma ve dolaşımı düzelt-mek için yeterli olmalı, ancak sıvı hızla boşalıp, bebeği

hipovolemi riski altına sokacak kadar olmamalıdır. Aspire edilen sıvıdan kültür dahil tüm tanısal değerlendirmeler yapılmalıdır. Sıvı pürülan görünüyorsa veya sıvının ince-lenmesi enfeksiyonu düşündürüyorsa, kültür sonuçları beklemeden ampirik olarak geniş spektrumlu intravenöz antibiyotik tedavisi başlatılmalıdır.

Hidrops fetalisli bazı bebekler, ayrıca tamponada neden olabilen perikardiyal efüzyonu yanı sıra solunumu boza-cak aside de sahip olabilir. Bu tür bebeklerin resüsitasyo-nunda perikardiyosentez ve / veya parasentez gerekebilir.

Akut sorun çözüldükten sonra, kateter çıkarılabilir. Efüz-yonun olası birikimi ve bebeğin kardiyovasküler durumu üzerindeki potansiyel etkisi (kalp hızı, periferik perfüzyon, oksijen satürasyonu ve kan basıncı üzerine) izlenebilir. Hipovolemi belirtileri (taşikardi, zayıf periferik perfüzyon veya hipotansiyon) varsa, serum fizyolojik infüzyonu baş-langıçta 20 mL / kg IV ve ardından yakın hemodinamik iz-leme göre uygulanmalıdır.

9.8.3.2. Asemptomatik efüzyonlar

Küçük efüzyonlar veya asemptomatik efüzyonlar sıklıkla göğüs radyografisi ile tesadüfen saptanır. Bu efüzyonlar solunum veya dolaşım bozukluğuna neden olmaz, göz-lemle ve müdahale olmadan yönetilebilir. Oksijenizasyon ve / veya asit-baz durumunda solunum sıkıntısı veya kö-tüleşmesi varsa, torasentez veya torakostomi gerekebilir. Enfeksiyondan şüphelenilen durumlarda tanısal torasen-tez de yapılabilir.

9.8.3.3. Kronik efüzyonlar

Hidrops fetalisden kaynaklanan efüzyonlar sıklıkla tekrar-lanmaz veya çok yavaş olduğundan genellikle daha fazla müdahale gerekmez. Aksine venöz tıkanıklık veya şilöz drenajın neden olduğu hastalar genellikle tekrarlar ve ek tedavi gerektirir.

Tekrarlayan ve kronik efüzyonların yönetimi öncelikle altta yatan nedene bağlıdır. Genel olarak hidrops fetalis veya diğer non-şilöz etiyolojilerin neden olduğu tekrarla-yan efüzyonlar, altta yatan durum tedavi edildiğinde veya kendiliğinden düzeldiğinden, nispeten kısa bir süre bo-yunca seri torasentez ile tedavi edilebilir. Kalıcı efüzyonu olan hastalar tüp torakostomi, kimyasal plörodez ve cer-rahiyi gerektirebilir. Büyük hacimli persistan plevral sıvı-lar genellikle şilöz efüzyonlardır. Şilotoraksın uzun süreli drenajı sıvı, elektrolitler, immünoglobulinler dahil prote-inler ve lenfositlerde önemli kayıplara yol açarak immüno-supresyona neden olabilir. Uzun süreli drenaj gerektiren

78

bebeklerin yönetimi üçüncü basamak merkezlerde yapıl-malıdır (14).

Seri torasenteze rağmen solunum sıkıntısına neden olan kalıcı plevral efüzyona sahip yenidoğanda, kapalı su altı drenaj sistemi ile göğüs tüpü yerleştirilmesi plevral sıvıyı sürekli olarak yavaş yavaş boşaltarak solunum fonksiyon-larında iyileşme sağlayabilir (15). Yenidoğanda 10 ila 12 FR boyutunda göğüs tüpleri veya 8,5 FR veya daha büyük “pigtail” kateterleri kullanılmalıdır. “Pigtail” kateterleri daha uzun süre yerinde kaldıkları için tercih edilebilir. Gö-ğüs tüpü bebek sırtüstü yatar pozisyonda, steril koşullar altında, torasentez için de önerilen yerleştirme bölgesi olan, 5. veya 6. interkostal boşluktaki orta aksiller çizgi-den girilip arkaya doğru yönlendirilmelidir. Göğüs tüpü yerleştirilen bebeklere uygun analjezi ve sedasyon sağ-lanmalıdır. Tüp yerine sabitlenmeli ve pansuman ile kap-lanmalıdır. Distal uç daha sonra 10 ila 15 cm su negatif ba-sıncına sahip kapalı sistemle kalibre edilmiş bir aspirasyon cihazına bağlanır. Tüpün pozisyonu göğüs radyografisi ile doğrulanmalıdır. Başlangıçta drenaj hacmi, ilk hacim bo-şaltıldıktan sonra her 6 ile 8 saatte bir ölçülmelidir. Hacim azaldıkça, ölçüm aralığı arttırılabilir. Efüzyonlar her iki ta-rafta da büyükse, iki taraflı göğüs tüpü yerleştirilmesi ge-rekebilir.

Plevral sıvının tekrarlanan torasentez veya göğüs tüpü drenajı ile sürekli drenajı, sıvı ve elektrolitlerin kaybolma-sına neden olabilir. Kronik lenf sıvısı kaybı serum prote-inlerinin, özellikle albümin ve immünoglobulinlerin ve lenfositlerin tükenmesine de yol açar. Yenidoğanlarda, persistan plevral efüzyonlar nadiren enfeksiyöz nedenler-den kaynaklanır.

Pleurodesis plevral drenajı takiben tekrarlayan plevral efüzyonu önlemek için plevral boşluğu ortadan kaldıran bir işlemdir. Efüzyonun boşaltılmasından sonra, plev-ral boşluğa iltihaba ve fibrozise neden olan kimyasal bir ajan damlatılır. Kimyasal plörodez için çeşitli ajanlar kul-lanılmıştır (16, 17). Bunların çoğu özellikle kemoterapötik ajanlar, potansiyel toksisiteleri nedeniyle yenidoğanlarda ve küçük bebeklerde kontrendikedir. Bu ajanların kullanı-mının yenidoğan plevral efüzyonlarının tedavisinde et-kinliği ve güvenliği belirlemek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır, rutin kullanım için önerilmez.

Tıbbi tedaviye yönelik tüm girişimlere rağmen kronik plevral efüzyonları devam eden bebeklerde cerrahi mü-dahale gerekebilir. Mekanik plörodez, plöroperitoneal şant ve torasik kanalın ligasyonun uygulandığını bildiren olgu sunumları vardır (18, 19).

9.8.4. Hacim ve elektrolit kaybı yönetimi

Kronik göğüs tüpü drenajı ile önemli hacim ve elektrolit kaybı meydana gelebilir. Plevral efüzyonların elektrolit içeriği plazmaya benzer, büyük miktarda sıvı ve elektrolit (özellikle sodyum) kaybedilebilir. Kayıp replasmanı bebe-ğin günlük tartı, sıvı dengesi ve elektrolit düzeyine göre hesaplanır. Hacim kaybı 8 ila 12 saatte bir hesaplanmalı ve normal salin ile 1-2 saat içinde intravenöz olarak veril-melidir.

9.8.5. Şilotoraks yönetimi

Şilöz efüzyonu olan bebeklerin göğüs tüpü ile drenajı sü-resince şilöz sıvının kronik kaybına bağlı olarak albümin, pıhtılaşma faktörleri ve immünoglobulinleri içeren prote-inler, lenfositler gibi bağışıklığın hücresel elemanları, sıvı ve elektrolitlerde önemli kayıplar gerçekleşir (14, 20). Şilo-torakslı bebeklerin izleminde destek tedavi özellik göste-rir. Yenidoğan döneminde şilotoraks yönetimi Şekil 9. 1’de özetlenmiştir.

9.8.5.1. Protein kaybının yönetimi

Lenfatik sıvı önemli miktarda protein içerdiğinden, devam eden drenaj önemli miktarda kayba neden olabilir. Serum albümin konsantrasyonu haftada 1-2 kez ölçülmeli, serum albümin düzeyini 2-2,5 g / dL’nin üzerinde tutacak şekilde, albümin replasmanı uygulanmalıdır (14).

Pıhtılaşma faktörleri, özellikle fibrinojen ve faktör VII klinik olarak önemli miktarlarda kaybolabilir. Pıhtılaşma testle-rini normal değerlerin 1,5 katından daha az olmayan bir eşikte tutmak için taze donmuş plazma ile replasman tedavisi önerilir (14). Serum immünoglobulin G düzeyi haftalık olarak izlenmeli, 500 mg / dL’lik hedef seviyeyi korumak için intravenöz immünoglobulin ile replasman yapılmalıdır (21, 22). Lenfosit kaybına bağlı derin lenfope-ni, 14 günlük drenaj sonrasında ortaya çıkar.

9.8.5.2. Diyet yönetimi

Diyet yönetimi duktus torasikustan lenf akışını azaltma-ya yöneliktir. Şilotorakslı yenidoğanlarda beslenmede ilk seçenek yüksek konsantrasyonda orta zincirli trigliserid (MCT) ve düşük konsantrasyonda uzun zincirli yağ asitleri içeren formüla ile enteral beslenmedir. MCT’nin doğru-dan portal ven sistemin tarafından emilmesi ve böylece lenfatik sistemi atlaması nedeniyle plevral sıvının hacmin-de ve lipid konsantrasyonunda bir azalmaya neden ol-maktadır (7). Santrifüj edilerek yağı ayrıştırılan anne sütü-

79

nün TPN desteği ile enteral verilmesinin de yararlı olduğu bildirilmiştir (23). Şilöz sıvı akışında %25 azalma tedaviye yanıt olarak kabul edilmektedir. MCT’den zengin diyet te-davisinden yarar görmeyen hastalarda enteral beslenme kesilip, TPN başlanması şilöz sıvı akışını azaltır (24, 25). 9.

8.5.3. Mekanik ventilasyon

Mekanik ventilasyon gereken şilotorakslı bebeklerde yük-sek frekans ventilasyon ve yüksek PEEP ile solutmanın ya-rarlı olduğu bildirilmiştir (26, 27).

Şekil 9.1. Yenidoğan döneminde şilotoraks yönetimi

 

Şilotoraks yönetimi

Göğüs tüpü + MCT formula ile enteral beslenme

Yanıt (+) Yanıt Ø

Sıvı kaybolana kadar MCT Enteral beslenme kesilir TPB başlanır

Yanıt Ø Anne sütü/standart formula (7-10 gün)

Drenden gelen Ø

Göğüs tüpü çıkartılır

1 hafta izlemde tekrarlama Ø

Taburcu

Octreotid ekle

Yanıt Ø

Maksimum oktreotid dozuna yanıt yok (2-3 gün)

Cerrahi

• Enteral beslenemeyen • Duktus torasikusta kaçak yeri kesin belirlenmiş • Malnutrisyon ve immun yetmezlik riski yüksek • Tıbbi tedaviye 2-3 hafta yanıtsız

80

9.8.5.4. İlaç tedavisi

i. Somatostatin: Diğer etkilerinin yanısıra, lenf üretim hızını azaltabilen, bağırsak kan akışını azaltan önemli bir düzenleyici hormondur. Somatostatinin yarılanma ömrü çok kısadır. Oktreotid diyet tedavisine dirençli kronik şi-lotoraks tedavisinde faydalı olduğu bildirilen çok daha uzun yarı ömre sahip sentetik bir somatostatin analogu-dur (28). Yenidoğanlarda, şilotoraks tedavisinde oktreoti-din etkisini inceleyen randomize kontrollü klinik çalışma yoktur. Bununla birlikte, oktreotidin etkinliğini değerlen-diren bir metaanalizde, vakaların yaklaşık yüzde 50’sinde şilöz drenajda azalma veya kesilme sağladığı bildirilmiştir (29). Oktreotidin yenidoğanlarda önemli komplikasyon-ları (PPHN ve NEK) bildirilmiştir (30-33). Diyete yanıtsız dirençli vakalarda kullanımı önerilir. Tedavi öncesi aileden onam alınmalıdır. Oktreotid deri altından veya damardan sürekli infüzyonla verilebilir. Başlangıç dozu 1 mcg/ kg/saat olup, hastanın cevabına bağlı olarak maksimum 10 mcg / kg/ saat’e kadar yükseltilebilir. Oktreotidin insülin salınımı üzerine etkisinden dolayı, tedavi sırasında serum glikoz değerleri yakından izlenmelidir. İntravenöz infüz-yonun sağlanamadığı hastalarda, damar yolu açıklığı tek-rar sağlanana kadar, 6-8 saat arayla aynı dozda subkutan olarak da uygulanabilir.

ii. Nitrik oksit: Tek bir vaka raporunda postoperatif şiloto-raks ve pulmoner hipertansiyonu olan bir bebekte inhale nitrik oksit (iNO) ile lenf akışında bir azalma olduğu bildi-rilmiştir (34). Öneri için yeterli kanıt yoktur.

iii. Etilefrin: Hem alfa hem de beta adrenerjik sempato-mimetik ajan olan sürekli etilefüzyon infüzyonu ile teda-vi sonrası lenf çıkışında anlamlı azalma olduğu bildirilen iki olgu mevcuttur (35). İnfüzyon sırasında hem kalp hızı hem de kan basıncında artış olduğu, ancak etilefrin kesil-dikten sonra bazal değerlere döndüğü bildirilmiştir. Öneri için yeterli kanıt yoktur.

iv. Glukokortikoidler: Glukokortikoid tedavisinin posto-peratif şilotoraks tedavisinde yardımcı olabileceği bildiril-mekle birlikte rutin kullanımı için öneri yoktur (36, 37).

v. Sildenafil: Oktreotide dirençli konjenital şilotoraksın fosfodiesteraz inhibitörü sildenafil ile başarılı bir şekilde tedavi edildiğini gösteren sadece tek bir vaka sunumu vardır (38). Öneri için yeterli kanıt yoktur.

9.8.5.5. Girişimsel tedavi

Tıbbi tedaviye yanıt alınamayan veya sol innominat venin tıkanması veya stenozundan kaynaklanan şilotoraks gibi durumlarda, kardiyak kateterizasyon veya cerrahi yakla-

şım düşünülmelidir (39). Cerrahi tedavi kararı almada ke-sin bir görüş birliği yoktur. Konservatif tedaviyle %75-80 vakada 2-6 hafta yanıt alındığı bildirilmektedir. Tıbbi te-daviye karşın şilöz sıvı drenajında azalma olmayan ve aşırı sıvı kaybı olan bebeklerde, duktus torasikusta kaçak ye-rinin belirlendiği hastalarda, enteral beslenemeyen, ağır malnutrisyon ve immun yetmezlik riski yüksek olgularda cerrahi yaklaşım düşünülmesi önerilmektedir (40-42).

9.9. Öneriler

• Konjenital plevral efüzyonu olan hastalara genellikle antenatal ultrason ile tanı konur ve en sık hidrops feta-lis eşliğinde görülür. Büyük plevral efüzyonu bulunan fetüslerde doğum üçüncü düzey perinatal merkezde planlanmalıdır.

• Küçük asemptomatik efüzyonlu hastalar, akciğer grafisi, oksijen satürasyonu, solunum ve kalp hızı, kan gazları ile izlenerek konservatif olarak yönetilir. Solunumda bozul-ma belirtileri ortaya çıkarsa torasentez uygulanır.

• Tekrarlayan ve kronik efüzyonların yönetimi altta yatan nedenin tedavisi ve efüzyonun düzelme hızına bağlıdır. Hidrops fetalis ve şilotoraks dışındaki efüzyonlar genel-likle tekrarlayan torasentez ile tedavi edilebilir. Şiloto-raks hastalarında genellikle efüzyonlar daha uzun sürer.

• Semptomatik plevral efüzyonlu hastalarda veya etiyolo-jide enfeksiyondan şüphelenilen hastalarda torasentez yapılır. Plevral sıvı analiz ve kültür için gönderilir. Efüz-yon nedeni olarak enfeksiyondan şüphelenilen hasta-larda ampirik antibiyotik tedavisi başlatılır. Gerekirse torasentez 2-3 kez tekrarlanır.

• Tekrarlayan torasenteze rağmen plevral efüzyonları de-vam eden yenidoğanlarda, kapalı su altı drenaj sistemi ile sıvının yavaş ve sürekli olarak boşaltılması önerilir. Devam eden drenaj önemli su ve elektrolit kayıplarına neden olabilir. Drene edilen sıvı hacmi, bebeğin ağırlığı ve serum elektrolitleri günlük olarak izlenir.

• Torasentez gereksinimi tekrarlayan kronik efüzyonlu olgulara göğüs tüpü takılır. Göğüs tüpünden gelen sıvı miktarı ve serum elektrolitleri yakından izlenmelidir. Kaybedilen hacim ve elektrolitler yerine konulmalıdır.

• Şilotorakslı yenidoğanlarda tedavi yaklaşımı:• İlk basamakta yüksek konsantrasyonda orta zincirli

trigliserid içeren bir formüla ile enteral beslenme uy-gulanır. Lenf drenajı bir haftadan sonra devam eder-se, TPN verilip enteral beslenme kesilir.

• TPN ile izleme rağmen 7-10 güne kadar göğüs tüpün-den lenfatik sıvı çıkışı azalmazsa oktreotid başlanır. Oktreotid tedavisi, 1 mcg / kg/saat infüzyon dozunda başlanarak yanıt görülene veya infüzyon hızı saatte

81

maksimum 10 mcg / kg/saat’e ulaşana kadar günde 1 mcg / kg artırılır. Tedaviye yanıt için gereken sıvı çıkışı günde en az % 25 azalmadır. Tedaviye yanıt alındığın-da, 7-10 gün aynı infüzyon hızında devam edilerek, daha sonra doz kademeli olarak azaltılır. Doz azaltılır-ken göğüs tüpünden drene olan lenfatik sıvı artarsa doz tekrar artırılır.

• Maksimum oktreotid dozuna rağmen 2-3 gün süreyle göğüs tüpünden lenfatik sıvı çıktısında azalma olmaz-sa, oktreotid dozu 1-2 gün içinde azaltılarak kesilir ve kimyasal plörodez veya cerrahi müdahale uygulanır.

• Şilotoraks nedeniyle uzun süre plevral drenajı olan hastalarda, serum albümin ve pıhtılaşma çalışmaları haftada 1-2 kez ölçülür ve gerektiğinde replasman tedavisi uygulanır. Serum albümin düzeyini 2-2.5 g/dL, üzerinde tutmak için albümin, pıhtılaşma testleri-ni normalin 1.5 katı altında tutmak için taze donmuş plazma ve IgG düzeyini 500 mg/dL üzerinde tutmak için intravenöz immün globulin replasmanı uygulanır (Öneri düzeyi 2C).

• Drenaj sona erdiğinde, göğüs tüpleri çıkartılarak, anne sütü veya standart formüla ile enteral besleme-ye başlamadan önce en az bir hafta izleme devam edilir. Plevral efüzyon 1 hafta süreyle tekrarlamazsa taburcu edilebilir.

• Kalıcı neonatal plevral efüzyonları tedavi etmek için kullanılan diğer önlemler arasında kimyasal plörodez ve mekanik plörodez, plöroperitoneal şant ve şiloto-raks hastalarında torasik kanal ligasyonu gibi cerrahi müdahaleler bulunur. Ancak veriler sınırlıdır ve bu gi-rişimler yenidoğanlara rutin olarak önerilemez.

9.10. Kaynaklar

1. Rocha G, Fernandes P, Rocha P, Quintas C, Martins T, Proença E. Pleural effusions in the neonate. Acta Paediatr 2006; 95:791-8.

2. Long WA, Lawson EE, Harned HS Jr, Kraybill EN. Pleural effusion in the first days of life: a prospective study. Am J Perinatol 1984; 1:190-4.

3. Wiener-Kronish JP, Berthiaume Y, Albertine KH. Pleural effusions and pulmonary edema. Clin Chest Med 1985; 6: 509-519.

4. Keller BA, Hirose S, Farmer DL. Surgical disorders of the chest and airways. In: Gleason CA, Juul SE (editors). Avery’s disease of the new-born, 10th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2018. pp.695-723.

5. Moise AA, Gest AL, Weickmann PH, McMicken HW. Reduction in plasma protein does not affect body water content in fetal sheep. Pediatr Res 1991; 29: 623-626.

6. Bialkowski A, Poets CF, Franz AR, Erhebungseinheit für seltene pä-diatrische Erkrankungen in Deutschland Study Group. Congenital chylothorax: a prospective nationwide epidemiological study in Germany. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2015; 100:F169-72.

7. Caserio S, Gallego C, Martin P, Moral MT, Pallas CR, Galindo A. Con-genital chylothorax: from foetal life to adolescence. Acta Paediatr 2010; 99: 1571-7.

8. Dorsi M, Guiseppi A, Lesage F, et al. Prenatal factors associated with Neonatal survival of infants with chylothorax. J Perinatol 2018; 38: 31-34.

9. Philips JB. Etiology, clinical manifestations, diagnosis and evaluati-on of pleural effusions in the neonate. In: UpToDate, Martin R (ed) (Accessed April 01, 2020).

10. Light RW, Macgregor MI, Luchsinger PC, Ball WC Jr. Pleural effusi-ons: the diagnostic separation of transudates and exudates. Ann Intern Med 1972; 77: 507-13.

11. Rocha G. Pleural effusions in the neonate. Curr Opin Pulm Med 2007; 13: 305-311.

12. Cardwell MS. Aspiration of fetal pleural effusions or ascites may im-prove neonatal resuscitation. South Med J 1996; 89:177-8.

13. Prontera W, Jaeggi ET, Pfizenmaier M, Tassaux D, Pfister RE. Ex utero intrapartum treatment (EXIT) of severe fetal hydrothorax. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2002; 86: F58-60.

14. Philips JB, Atkinson TP. Management of pleural effusions in the neonate. In: UpToDate, Weisman LE (ed) (Accessed April 01, 2020).

15. Margau R, Amaral JG, Chait PG, Cohen J. Percutaneous thoracic drainage in neonates: catheter drainage versus treatment with as-piration alone. Radiology 2006; 241:223-7.

16. Brissaud O, Desfrere L, Mohsen R, Fayon M, Demarquez JL. Con-genital idiopathic chylothorax in neonates: chemical pleurodesis with povidone-iodine (Betadine). Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2003; 88:F531-3.

17. Murki S, Faheemuddin M, Gaddam P. Congenital chylothorax--suc-cessful management with chemical pleurodesis. Indian J Pediatr 2010; 77:332-4.

18. Cleveland K, Zook D, Harvey K, Woods RK. Massive chylothorax in small babies. J Pediatr Surg 2009; 44:546-50.

19. Vasu V, Ude C, Shah V, Lim E, Bush A. Novel surgical technique for insertion of pleuroperitoneal shunts for bilateral chylous effusions in Ex preterm infant at term corrected age. Pediatr Pulmonol 2010; 45:840-3.

20. Starzl TE, Koep LJ, Weil R 3rd, Halgrimson JG, Franks JJ . Thoracic duct drainage in organ transplantation: will it permit better immu-nosuppression? Transplant Proc 1979; 11:276-84.

21. Jolliff CR, Cost KM, Stivrins PC, et al. Reference intervals for serum IgG, IgA, IgM, C3, and C4 as determined by rate nephelometry. Clin Chem 1982; 28:126.

22. Aksu G, Genel F, Koturoğlu G, Kurugöl Z, Kütükçüler N. Serum im-munoglobulin(IgG, IgM, IgA) and IgG subclass concentrations in healthy children: a study using nephelometric technique. Turk J Pediatr. 2006 48(1):19-24.

23. Chan GM, Lechtenberg E. The use of fat-free human milk in infants with chylous pleural effusion. J Perinatol 2007; 27:434-6.

24. Beghetti M, La Scala G, Belli D, Bugmann P, Kalangos A, Le Coult-re C. Etiology and management of pediatric chylothorax. J Pediatr 2000; 136:653-8.

25. Cannizzaro V, Frey B, Bernet-Buettiker V. The role of somatostatin in the treatment of persistent chylothorax in children. Eur J Cardiot-horac Surg 2006; 30:49-53.

26. Kugelman A, Gonen R, Bader D. Potential role of high-frequency ventilation in the treatment of severe congenital pleural effusion. Pediatr Pulmonol 2000; 29:404-8.

27. Ragosta KG, Alfieris G. Chylothorax: a novel therapy. Crit Care Med 2000; 28:1208-9.

82

28. Stajich GV, Ashworth L. Octreotide. Neonatal Netw 2006; 25:365-9.

29. Bellini C, Cabano R, De Angelis LC, Bellini T, Calevo MG, Gandullia P, Ramenghi LA. Octreotide for congenital and acquired chylotho-rax in newborns: A systematic review. J Paediatr Child Health 2018; 54:840-7.

30. Mohseni-Bod H, Macrae D, Slavik Z. Somatostatin analog (octreo-tide) in management of neonatal postoperative chylothorax: is it safe? Pediatr Crit Care Med 2004; 5:356-7.

31. Reck-Burneo CA, Parekh A, Velcek FT. Is octreotide a risk factor in necrotizing enterocolitis? J Pediatr Surg 2008; 43:1209-10.

32. Laje P, Halaby L, Adzick NS, Stanley CA. Necrotizing enterocolitis in neonates receiving octreotide for the management of congenital hyperinsulinism. Pediatr Diabetes 2010; 11:142-7.

33. Radetti G, Gentili L, Paganini C, Messner H. Cholelithiasis in a new-born following treatment with the somatostatin analogue octreo-tide. Eur J Pediatr 2000; 159:550.

34. Berkenbosch JW, Withington DE. Management of postoperative chylothorax with nitric oxide: a case report. Crit Care Med 1999; 27:1022-4.

35. Muniz G, Hidalgo-Campos J, Valdivia-Tapia MDC, Shaikh N, Carrea-zo NY. Successful Management of Chylothorax With Etilefrine: Case Report in 2 Pediatric Patients. Pediatrics 2018; 141: e20163309.

36. Sersar SI. Predictors of prolonged drainage of chylothorax after car-diac surgery: single centre study. Pediatr Surg Int 2011; 27:811-5.

37. Thorlacius EM, Mellander M, Synnergren M, Kokinsky E. Late eosi-nophilic pleural effusion after cardiac surgery in a neonate--prompt response to corticosteroid therapy. Paediatr Anaesth 2009; 19:633.

38. Malleske DT, Yoder BA. Congenital chylothorax treated with oral sil-denafil: a case report and review of the literature. J Perinatol 2015; 35:384-6.

39. Law MA, McMahon WS, Hock KM, Zaccagni HJ, Borasino S, Alten JA. Balloon Angioplasty for the Treatment of Left Innominate Vein Obstruction Related Chylothorax after Congenital Heart Surgery. Congenit Heart Dis 2015; 10:E155-63.

40. Al-Tawil K, Ahmed G, Al-Hathal M, Al-Jarallah Y, Campbell N. Conge-nital chylothorax. Am J Perinatol 2000; 17: 121-6.

41. Krishnamurthy MB, Malhotra A. Congenital chylothorax: current perspectives and trends. Research and Reports in Neonatology 2017; 7: 53-63.

42. Tutor JD. Chylothorax in infants and children. Pediatrics 2014; 133: 722-733.

83

10.1. Genel Bilgiler ve Patofizyoloji

• Sürfaktan fonksiyon bozuklukları, sürfaktan üretimini ve fonksiyonunu sağlayan proteinleri etkileyen genetik mutasyonlar sonucunda oluşur.

• Sürfaktanın yapısında bulunan proteinler sürfaktan proteinleri (SP) A, B, C, D ve ayrıca sürfaktan fonksiyonu için gerekli olan ABCA3 (member A3 of the ATP binding cassette family proteins) ve TTF-1 (thyroid transcription factor 1)’dir (1, 2). Bunlardan SP-B, SP-C, ABCA3 ve TTF-1

proteinlerini kodlayan genlerdeki mutasyonlar yenido-ğan dönemindeki solunum yetmezliğinden çocukluk ve erişkin yaş grubundaki interstisyel akciğer hastalıkla-rına kadar uzanan farklı klinik prezentasyonlarla giden, sporadik veya ailesel akciğer hastalıklarına yol açar (3).

• Sürfaktan proteinlerinin ve genetik sürfaktan fonksiyon bozukluklarının özellikleri Tablo 10. 1’de özetlenmiştir (4-8).

10. GENETIK SÜRFAKTAN FONKSIYON BOZUKLUKLARI

Gen/Protein Fonksiyon Genetik Klinik bulgular Başlangıç yaşı

SFTPA1 ve SFTPA2/SP-A

Patojen temizlenmesiDoğal bağışıklıkİnflamatuvar regülasyonTübüler myelin stabilizasyonu

Kromozom 10p22.3Kalıtım bilinmiyor

İdiyopatik pulmoner fibrozis

Adenokarsinom

Erişkin

SFTPB/SP-B Yüzey gerilimini azaltmakSürfaktan organizasyonu/ hemostazı

Kromozom 2p11.2Otozomal resesif

Ağır RDS Yenidoğan

SFTPC/SP-C Yüzey gerilimini azaltmakSürfaktan organizasyonu/hemostazı

Kromozom 8p21.3Otozomal dominant

RDSAmfizem

Çocuk veya genç erişkin

SFTPD/SP-D Patojen temizlenmesiDoğal bağışıklıkİnflamatuvar regülasyonSürfaktan metabolizması

Kromozom 10q22.3Kalıtım bilinmiyor

Bilinmiyor Bilinmiyor

ABCA3/ABCA3 Sürfaktanın glikolizasyon, paketlenme ve sekresyonu

Kromozom 16p13.3Otozomal resesif veya

uniparental disomi

Ağır RDS Yenidoğan

NKX2/TTF-1 Sürfaktan genlerinin regülasyonu (SFTPA, SFTPB, SFTPC, SFTPD)

Kromozom 14q13.3Otozomal dominant

RDSTekrarlayan solunum

yolu enfeksiyonlarıHipotiroidizm Nörolojik bozukluklar

Yenidoğan veya çocuk

Tablo 10.1. Sürfaktan Proteinlerinin Genel Özellikleri ve Genetik Eksikliklerinin Karşılaştırılması

RDS: Respiratuvar distres sendromu

84

10.2. Sürfaktan Protein Gen Mutasyonlarının Özellikleri ve Klinik Bulgular

10.2.1. SFTPB Mutasyonları

• SFTPB mutasyonuna yol açan hastalıkların çoğunda SP-B proteininde tam eksiklik vardır (9, 10). Taşıyıcılar asemptomatiktir. SP-B eksikliğinde proSP-C yeterli bö-lünemeyeceği için SP-C’de de eksiklik olur (11).

• Sıklığı 1 000 000 canlı doğumda <1’dir (12). • Term bebeklerdeki diğer sebeplerin dışlandığı, tedaviye

yanıtsız solunum sıkıntısında SFTPB mutasyonu sıklığı %25’tir.

• Tanı alan hastaların yarısından daha fazlasında gösteril-miş ve en sık saptanan SFTPB mutasyonu c.397delCins-GAA’dır (eski adı 121ins2) (13, 14).

• Hastaların çoğunda doğumdan sonraki ilk birkaç gün-den 3-6 aya kadar fatal solunum yetmezliği gelişebilir, nadiren daha hafif semptomlara yol açan parsiyel SP-B eksikliği görülebilir (15-17). SFTPB mutasyonları akciğer nakli olmadan nerdeyse %100 ölümcül seyreder (18)

10.2.2. SFTPC Mutasyonları

• SFTPB mutasyonlarına göre daha hafif seyirlidir. Gen mutasyonu sonucunda fonksiyon kaybı değil, yanlış katlanmış proteinlerin birikimine bağlı endoplazmik re-tikulum stresi, proteozom disfonksiyonu ve tip II alveo-lar epitelyal hücre apoptozisi gibi etkiler görülür.

• Aile öyküsü olmayan de novo mutasyonlar da bildiril-miştir.

• Sıklığı bilinmemektedir. • En sık saptanan SFTPC mutasyonu p.IIe173Thr (ve ya

c.218T>C)’dir (19-22). • Aynı aile bireylerinde bile akciğer hastalığının başlangıç

zamanı ve şiddeti değişkenlik gösterebilir (19, 20). Baş-langıç yaşı üç aydan erişkin dönemine kadar değişmek-tedir (22-24). Bazı hastalarda 50-60 yaşlara kadar semp-tom olmayıp daha sonra pulmoner fibrozis ile ortaya çıkabilir (25).

10.2.3. ABCA3 mutasyonları

• İnsanlardaki en sık genetik sürfaktan disfonksiyonuna yol açan mutasyondur (19, 26-28).

• ABCA3 mutasyonuna bağlı fosfolipid alımında bozuk-luk, olgun SP-C miktarının azalması ve proSP-B’nin SP-B’ye dönüşümünde bozulma gibi çok farklı etkiler gö-rülebilir (29-34).

• Ağır ABCA3 ilişkili hastalığı olan bebeklerden izole edi-

len sürfaktanda lipid komponentlerinin azalmış miktar-da ve yüzey gerilimini azaltan özelliklerin de bozulmuş olduğu saptanmıştır (34).

• ABCA3’ün günümüze kadar 200’den fazla mutasyonu tanımlanmıştır ve mutasyonunun türlerine bağlı ola-rak hastalığın prezentasyonu ve şiddeti değişmektedir. En sık saptanan mutasyonlar Ortadoğu’da c.4545C>G (p.Tyr1515) ve Avrupa’da p.Glu292Val (p.E292V, c.875 A>T) mutasyonlarıdır (12, 30, 35).

• Erken dönem bulgu veren hastalarda ölümcül progresif akciğer hastalığı, bebeklik veya çocukluk döneminde bulgu verenlerde öksürük, takipne, hipoksemi, gastroö-zefageal reflü, büyüme geriliği gibi farklı bulgular görü-lebilir (18, 36).

10.2.4. NKX2-1 Mutasyonları

• NKX2-1 mutasyonu neonatal akciğer sorunları dışında interstisyel akciğer hastalığı, ve/veya hipotonisite, ge-lişimsel gerilik, kore, nöbet gibi nörolojik problemler veya hipotiroidizm ile de bulgu verebilir. (37, 38).

• Üç bulgunun bir arada görülmesi “Beyin-Tiroid-Akciğer” sendromu olarak adlandırılır (37-41). Etkilenen hastalar-da solunum sıkıntısı yenidoğan döneminde başlayabilir ve hayatın erken dönemlerinde ölümle sonuçlanabilir.

10.3. Histopatoloji

• Genetik sürfaktan disfonksiyonlarında histopatolojik bulgular Tablo 10. 2’de özetlenmiştir (26, 29, 30, 35, 36, 41-45).

10.4. Tanı

10.4.1. Radyolojik incelemeler

• Akciğer grafisi: Difüz alveolar ve/veya interstisyel infilt-rasyonlar, buzlu cam görünümü

• Yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografi (HRCT): Buzlu cam görünümü, interlobüler ve intralobüler sep-talarda kalınlaşma görülebilir. Bulgular sürfaktan dis-fonksiyonları için spesifik değildir ancak şiddetini belir-lemede yardımcı olabilir.

10.4.2. Genetik incelemeler

• Genetik incelemede SFTPB, SFTPC, ABCA3 ve NKX2 mutasyonlarına bakılmaktadır. Testlerin sensitivi-te ve spesifisitesi tam olarak bilinmemektedir. Genetik mutasyon saptanamayan ancak klinik, histolojik ve aile öyküsüyle sürfaktan protein disfonksiyon sendromlarını destekleyen hastalar bildirilmiştir (46).

85

Ortak bulgular

• İnterstisyel genişleme

• Hava boşlukları içerisinde köpük şeklinde alveolar makrofajlar

• Tip II alveolar epitelyal hücrelerde hiperplazi

• Distal havayollarında granüler, proteine benzer madde birikimi (pulmoner alveolar proteinozis) 

SFTPB ABCA3 SFTPC NKX2-1

• organize olmayan, zayıf ve içerisinde veziküler inklüzyonlar olan lamellar cisimler

• deskuamatif interstisyel pnömoni

• nonspesifik interstisyel pnömoni

• küçük, yoğun, içerisinde, garip yerleşimli inklüzyonlar olan lamellar cisimler veya birleşik lamellar cisimler

• kronik pnömoni • yetersiz alveolarizasyon

• septal fibrozis

• akciğer kistleri

• çok sayıda lamellar cisim

Tablo 10.2. Genetik Sürfaktan Disfonksiyonlarında Histopatolojik İncelemeler

• Mutasyon analizinin maliyeti yüksektir ve sonuç alınma süresi uzundur. Solunum sıkıntısının ortaya çıkma za-manı, şiddeti, aile öyküsü, akrabalık olup olmamasına göre bakılacak gen mutasyonları kısıtlanabilir.

• Solunum sıkıntısı olan bebekte, gebelik yaşı 38 hafta-dan küçük, sezaryen ile doğum ve erkek cinsiyet söz ko-nusuysa genetik testler bir süre ertelenebilir.

• Yeterli ventilasyon desteğine rağmen bir haftadan uzun süren ve enfeksiyon ekarte edilen bebeklerde veya solunum sıkıntısının diğer sebeplerinin dışlandığı >38 gebelik haftasında doğan bebeklerde genetik inceleme yapılmalıdır (47).

• Anne ve baba arasında akrabalık olan veya doğumdan hemen sonra başka patolojilerle açıklanamayan dirençli solunum sıkıntısı ortaya çıkan term bir bebekte ABCA3 ve SFTPB genleri incelenebilir (48).

• Bir yaşından büyük, solunum sıkıntısı olan ve birinci derece akrabalarında otozomal resesif kalıtımı düşün-düren interstisyel akciğer hastalığı semptomları olan bebeklerde SFTPC mutasyonu araştırılabilir.

Sürfaktan Protein Disfonksiyon Sendromlarını (SPDS) Hangi Hastalarda Araştıralım?

• Gebelik yaşı >38 hafta, sebebi açıklanamayan, hızlı ilerle-yen ve standart tedavilere yanıt vermeyen solunum sıkın-tısı olan bebekler

• Yeterli ventilasyon desteğine rağmen bir haftadan uzun süren solunum sıkıntısı olan ve enfeksiyonun dışlandığı bebekler

• Anne ve baba arasında akrabalık olan ve doğumdan he-men sonra başka patolojilerle açıklanamayan dirençli solu-num sıkıntısı ortaya çıkan term bebekler (ABCA3 ve SFTPB genleri incelenebilir)

• Bir yaşından büyük, solunum sıkıntısı olan ve birinci derece akrabalarında otozomal resesif kalıtımı düşündüren inters-tisyel akciğer hastalığı semptomları olan bebekler (SFTPC mutasyonu araştırılabilir)

• SPDS açısından aile öyküsü pozitif veya anne-baba arasın-da akrabalık olan veya büyüme geriliği olan bebeklerde hayatın erken döneminde başka hastalıklarla açıklanama-yan solunum sistemi semptomları olması

• Tanımlanmış bir etiyolojisi olmayan kronik interstisyel akci-ğer hastalığı olan çocuklar

• Yüksek çözünürlüklü BT’de tüm akciğerde yaygın tutulu-munun olması

• Histopatolojik incelemede alveolar proteinozis veya elekt-ron mikroskobunda lamellar cisimlerin görülmemesi veya anormal lamellar cisimler

86

10.4.3. Akciğer biyopsisi

• Genetik testlerle tanı konulamadıysa veya hastalık hızlı ilerliyorsa ve genetik testler için zaman yoksa akciğer bi-yopsisi tercih edilebilir.

• Bazı klinisyenler interstisyel akciğer hastalıklarında akci-ğer biyopsisini altın standart olarak kabul etmektedirler.

10.4.4. Laboratuvar incelemeler

• Genetik sürfaktan disfonksiyonu tanısı için faydalı olabi-lecek biyobelirteç bulunmamaktadır.

• Bronkoalveolar lavaj sıvısında da sürfaktan protein bi-leşenleri çalışmalarda incelenmiştir ancak klinik olarak kullanılmamaktadır. Genetik sürfaktan disfonksiyonla-rında tanısal yeri yoktur (22, 23).

• Küçük bir çalışmada serum glikoprotein KL-6’nın SFTPC ve ABCA3 mutasyonlarında anlamlı bir şekilde yükseldi-ği, nöroendokrin hücre hiperplazilerinde normal düzey-de kaldığı saptanmıştır (42).

10.5. Tedavi

10.5.1. Destek tedavisi

• Tedavinin temelidir. Oksijen desteğinden, non inva-zif ve invazif mekanik ventilasyona ve ekstrakorporeal membran oksijenizasyonuna (EKMO) kadar değişebilen solunum destek tedavisi gerekli olabilir. Akciğer nakli uygulanana kadar olan geçiş döneminde mekanik ven-tilasyon ve EKMO kullanılmaktadır (49).

• SFTPB mutasyonu olan bebeklerde nöromüsküler blo-kajla birlikte HFO kullanılmasının akciğer nakline kadar geçen sürede hastanın oksijenizasyonunu arttırdığı, ak-ciğer grafi bulgularını düzelttiği ve hastayı stabilize etti-ği gösterilmiştir (50)

• Artmış solunum iş yükü nedeniyle uzun süreli nutrisyon desteği de önemlidir.

10.5.2. Farmakolojik tedaviler

• Genetik sürfaktan disfonksiyonu olan hastalarda RDS bulguları olduğu için eksojen sürfaktan tedavisi veril-melidir. Sürfaktan, akciğer fonksiyonunda geçici bir dü-zelme sağlayabilir.

• Sistemik kortikosteroidler, hidroksiklorokin, azitromisin ve diğer immunsupresiflerin SP-C, ABCA3 ve NKX2-1 disfonksiyonunda faydalı etkileri saptanmıştır (22, 23, 33, 44, 51-54). Tedavinin mekanizması net olmamakla birlikte, antiinflamatuvar özelliğinin etkili olabileceği düşünülmektedir (55). Tedaviye yanıt 1-3 ay sonra de-ğerlendirilir.

10.5.3. Akciğer nakli

• SFTPB mutasyonuna bağlı şiddetli hastalıkta tek kesin tedavi akciğer naklidir. Nakil sonrası beş yıllık yaşam oranı yaklaşık %50’dir (56, 57).

• NKX2-1, SFTPC veya ABCA3 mutasyonlarının olduğu ağır akciğer hastalıklarında da başarılı olarak akciğer nakli yapılmıştır (28, 42, 58-60).

10.5.4. Gen tedavisi

• Hayvan modellerinde adenoviral vektörler, adeno-ilişki-li vektörler, katyonik lipozomlar, non-viral DNA transferi gibi metodlarla SFTPB genetik materyal transferi sağla-narak uygulanan gen tedavilerinin faydasının saptanma-sına karşın insanlarda vektörlere karşı hava yolu savunma mekanizmaları yeterli hale getirilemediği ve yeterli DNA konsantrasyonu sağlanamayacağı için henüz uygulan-mamıştır. Gen tedavisi umut vaat etmektedir.

10.6. Sonuçlar

• SFTPB mutasyonlarında akciğer nakli yapılmazsa nere-deyse tüm hastalar 3-6 ay içerisinde kaybedilir (15, 61). Parsiyel SP-B eksikliği olan çok az sayıda hastada daha uzun süren yaşam süresi bildirilmiştir (16, 62).

• ABCA3 ve SFTPC mutasyonlarının şiddeti ve prognozu değişkendir. SFTPC veya ABCA3 mutasyonuna bağlı geç başlangıçlı interstisyel akciğer hastalıklarının prognozu çocukluk yaş grubunda başlayanlara göre daha değiş-kendir. ABCA3 genotipi prognozun tahmin edilmesinde önemlidir; her iki allelde mutasyon varsa bir yaşından önce kaybedilir (63). SFTPC genotipi ve prognozu ile iliş-ki saptanmamıştır (64).

• NKX2-1 haployetmezliği ve pulmoner tutulumu olan hastaların çoğunda neonatal solunum yetmezliği geli-şir, bazen mortal seyredebilir ancak uzun yaşam süresi de bildirilmiştir (37, 39, 40, 65).

• Genetik sürfaktan disfonksiyonlarında klinik bulgular, prognoz ve tedavi Tablo 10. 3’te belirtilmiştir.

Hastalık Düzenleyici Sürfaktan İlişkili Genler

• Sürfaktan genlerindeki varyasyonlar yenidoğan ve eriş-kin döneminde akciğer hastalıklarının düzenleyicisi ola-bilir.

• ABCA3 eksikliği her iki allelde mutasyonun olmasına bağlı resesif bir bozuklukken, tek allelde mutasyon ol-ması geç preterm ve terme yakın bebeklerde RDS ve ço-cukluk yaş grubunda interstisyel akciğer hastalığı riskini arttırmaktadır (66-68).

• Bir SFTPC varyantı olan p.Ala53Thr varlığında astım ris-kinde iki kat artış saptanmıştır (69)

87

İleri Araştırmalara Aday Genler

• Foxa2, C/EBP, Mfac3 (aktive T hücrelerinin sitoplazmik 3 nükleer faktörü), protein kinaz A, gibi genler RDS tanısı alan hastalarda saptanmıştır.

• Mst1/2 sürfaktan hemostazında ve pnömosit maturas-yonunda görevli Foxa2’nin düzenleyicisidir ve Mst1/2 geninde sorun olan farelerde neonatal dönemde letal seyreden RDS görülmüştür (70).

• Sürfaktan disfonsiyonu benzeri klinik bulguları olan ve mutasyon saptanamamış birçok hastanın olması nede-niyle henüz tanımlanmamış ve hastalık yapan birçok mutasyonun olduğu düşünülmektedir (6).

10.7. Sürfaktanın Respiratuvar Distres Sendromu Dı-şındaki Kullanım Alanları

• Sürfaktan, respiratuvar distres sendromu (RDS) dışında da farklı kanıt ve etkinlik düzeylerinde kullanım alanları vardır ancak RDS dışında kullanım alanlarını inceleyen yeteri kadar randomize kontrollü çalışma yoktur. Sürfak-tanın kullanıldığı diğer neonatal hastalıklar şunlardır:

10.7.1. Pulmoner kanama

• Deneysel çalışmalarda akciğer kanamasına bağlı endo-jen sürfaktanın inhibe edildiği ve ekzojen sürfaktan ve-rilmesinin faydalı olduğu gösterilmiştir (71, 72).

• Pulmoner kanama sonrası sürfaktan uygulanması ile oksijenizasyon indeksi ve akciğer kompliansı düzelir (73, 74).

• Aynı zamanda koagülasyonu bozup pulmoner kanama-yı arttırabilir.

• Rutin kullanımını önermek için ileri çalışmalar ge-rekse de pulmoner kanaması olan yenidoğanlarda sürfaktan tedavisi kabul edilen bir tedavidir (72, 75).

10.7.2. Pnömoni

• Pnömonide plazma proteinleri havayollarına sızar ve sitokinler akciğerde birikir. Birçok in vivo ve in vitro ça-lışmada bu protein içerikli materyalin ve akciğer enfla-masyonun sürfaktan fonksiyonunu inhibe ettiği göste-rilmiştir.

• Term ve preterm yenidoğanlarda erken başlangıçlı pnö-monide sürfaktan tedavisi sonrası oksijenizasyonda hız-lı ve anlamlı bir düzelme saptanmıştır (76).

Tablo 10.3. Genetik Sürfaktan Disfonksiyonlarında Klinik Bulgular, Prognoz ve Tedavi

Klinik bulgular Prognoz Tedavi

SFTPB• Sürfaktan tedavisi dahil destek tedavilerine

yanıt vermeyen term bebekte neonatal akut solunum distresi

• Genellikle ilk 6 ayda ölüm

• Nadiren hafif fenotipteki çok az sayıda hastada daha uzun yaşam süresi

• Destek tedavisi

• Nutrisyonel destek

• Akciğer nakli (tek kesin te-davi)

ABCA3 • Değişken- SFTPB gibi akut prezentasyon,

subakut kötüleşme veya erişkin dönemde orta-stabil fenotip

• Çocukluk döneminde yüksek mortalite ile giden akut pre-zentasyon

• Büyük çocuklarda daha iyi uzun dönem sonuçlar

• Destek tedavisi

• Nutrisyonel destek

• Hidroksiklorokin

• Steroid

• Akciğer nakli

SFTPC

• Değişken- akut prezentasyon

• Genelde erişkin dönemde asemptomatik veya minör semptomatik fenotip

• Hafif akciğer fonksiyon azal-masıyla giden nadir olarak ölümcül seyreden kronik akciğer hastalığı

• Destek tedavisi

• Nutrisyonel destek

• Hidroksiklorokin

• Steroid

• Akciğer nakli

NKX2-1

• Solunum ve sinir sistemi tutulumu ve hipo-tiroidi triadı

• %54 vakada solunum sistemi semptomları (sıklıkla neonatal solunum distresi, tekrar-layan pulmoner enfeksiyonlar ve kronik interstisyel akciğer hastalığı

• Mortalite diğer mutasyonlara göre daha düşük

• Akciğer tutulumu ağırsa mor-talite daha yüksek

• Destek tedavisi

• Nutrisyonel destek

• Tiroid hormon replasmanı

• Hidroksiklorokin

• Steroid

• Genellikle akciğer nakli ge-rekmez

88

• Neonatal pnömonide sürfaktana yanıt RDS’den daha yavaş saptanmıştır ve genellikle tekrarlayan dozlara ih-tiyaç olmuştur (77).

• Neonatal pnömonide, mekanik ventilatör ihtiyacı olan ciddi solunum yetmezliği durumlarında sürfaktan teda-visi uygulanabilir.

10.7.3. Mekonyum aspirasyon sendromu

Bkz. Mekonyum aspirasyon sendromu

10.7.4. Konjenital surfaktan protein B eksikliği

Bkz. Genetik sürfaktan disfonksiyonları

10.7.5. Akut respiratuvar distres sendromu

Bkz. Akut respiratuvar distres sendromu

10.7.6. Konjenital diyafragma hernisi

Bkz. Konjenital diyafragma hernisi

10.8. Kaynaklar

1. Yamano G, Funahashi H, Kawanami O, Zhao LX, Ban N, Uchida Y, et al. ABCA3 is a lamellar body membrane protein in human lung alveolar type II cells. FEBS Lett. 2001;508(2):221-5.

2. Hamvas A, Heins HB, Guttentag SH, Wegner DJ, Trusgnich MA, Ben-net KW, et al. Developmental and genetic regulation of human sur-factant protein B in vivo. Neonatology. 2009;95(2):117-24.

3. Nogee LM. Interstitial lung disease in newborns. Semin Fetal Neo-natal Med. 2017;22(4):227-33.

4. Boggaram V. Regulation of lung surfactant protein gene expressi-on. Front Biosci. 2003;8:d751-64.

5. Olivier F, Nadeau S, Belanger S, Julien AS, Masse E, Ali N, et al. Effi-cacy of minimally invasive surfactant therapy in moderate and late preterm infants: A multicentre randomized control trial. Paediatr Child Health. 2017;22(3):120-4.

6. Gower WA, Nogee LM. Candidate gene analysis of the surfac-tant protein D gene in pediatric diffuse lung disease. J Pediatr. 2013;163(6):1778-80.

7. Goncalves JP, Pinheiro L, Costa M, Silva A, Goncalves A, Pereira A. Novel ABCA3 mutations as a cause of respiratory distress in a term newborn. Gene. 2014;534(2):417-20.

8. Peca D, Cutrera R, Masotti A, Boldrini R, Danhaive O. ABCA3, a key player in neonatal respiratory transition and genetic disorders of the surfactant system. Biochem Soc Trans. 2015;43(5):913-9.

9. Beers MF, Hamvas A, Moxley MA, Gonzales LW, Guttentag SH, So-larin KO, et al. Pulmonary surfactant metabolism in infants lacking surfactant protein B. Am J Respir Cell Mol Biol. 2000;22(3):380-91.

10. Li J, Ikegami M, Na CL, Hamvas A, Espinassous Q, Chaby R, et al. N-terminally extended surfactant protein (SP) C isolated from SP-B-deficient children has reduced surface activity and inhibited lipopolysaccharide binding. Biochemistry. 2004;43(13):3891-8.

11. Nogee LM. Abnormal expression of surfactant protein C and lung disease. Am J Respir Cell Mol Biol. 2002;26(6):641-4.

12. Garmany TH, Wambach JA, Heins HB, Watkins-Torry JM, Wegner DJ, Bennet K, et al. Population and disease-based prevalence of the common mutations associated with surfactant deficiency. Pediatr Res. 2008;63(6):645-9.

13. Hamvas A, Trusgnich M, Brice H, Baumgartner J, Hong Y, Nogee LM, et al. Population-based screening for rare mutations: high-throu-ghput DNA extraction and molecular amplification from Guthrie cards. Pediatr Res. 2001;50(5):666-8.

14. Tredano M, Cooper DN, Stuhrmann M, Christodoulou J, Chuzhano-va NA, Roudot-Thoraval F, et al. Origin of the prevalent SFTPB indel g.1549C > GAA (121ins2) mutation causing surfactant protein B (SP-B) deficiency. Am J Med Genet A. 2006;140(1):62-9.

15. Nogee LM, Wert SE, Proffit SA, Hull WM, Whitsett JA. Allelic hete-rogeneity in hereditary surfactant protein B (SP-B) deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161(3 Pt 1):973-81.

16. Ballard PL, Nogee LM, Beers MF, Ballard RA, Planer BC, Polk L, et al. Partial deficiency of surfactant protein B in an infant with chronic lung disease. Pediatrics. 1995;96(6):1046-52.

17. Dunbar AE, 3rd, Wert SE, Ikegami M, Whitsett JA, Hamvas A, Whi-te FV, et al. Prolonged survival in hereditary surfactant protein B (SP-B) deficiency associated with a novel splicing mutation. Pediatr Res. 2000;48(3):275-82.

18. Nogee LMG, W.A. Genetic disorders of surfactant dysfunction. Up-todate. 2020:1-28.

19. Brasch F, Griese M, Tredano M, Johnen G, Ochs M, Rieger C, et al. Interstitial lung disease in a baby with a de novo mutation in the SFTPC gene. Eur Respir J. 2004;24(1):30-9.

20. Cameron HS, Somaschini M, Carrera P, Hamvas A, Whitsett JA, Wert SE, et al. A common mutation in the surfactant protein C gene as-sociated with lung disease. J Pediatr. 2005;146(3):370-5.

21. Guillot L, Epaud R, Thouvenin G, Jonard L, Mohsni A, Couderc R, et al. New surfactant protein C gene mutations associated with diffu-se lung disease. J Med Genet. 2009;46(7):490-4.

22. Thouvenin G, Abou Taam R, Flamein F, Guillot L, Le Bourgeois M, Reix P, et al. Characteristics of disorders associated with gene-tic mutations of surfactant protein C. Arch Dis Child. 2010;95(6): 449-54.

23. Abou Taam R, Jaubert F, Emond S, Le Bourgeois M, Epaud R, Karila C, et al. Familial interstitial disease with I73T mutation: A mid- and long-term study. Pediatr Pulmonol. 2009;44(2):167-75.

24. Litao MK, Hayes D, Jr., Chiwane S, Nogee LM, Kurland G, Guglani L. A novel surfactant protein C gene mutation associated with progressi-ve respiratory failure in infancy. Pediatr Pulmonol. 2017;52(1):57-68.

25. Thomas AQ, Lane K, Phillips J, 3rd, Prince M, Markin C, Speer M, et al. Heterozygosity for a surfactant protein C gene mutation asso-ciated with usual interstitial pneumonitis and cellular nonspecific interstitial pneumonitis in one kindred. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165(9):1322-8.

26. Shulenin S, Nogee LM, Annilo T, Wert SE, Whitsett JA, Dean M. ABCA3 gene mutations in newborns with fatal surfactant deficien-cy. N Engl J Med. 2004;350(13):1296-303.

27. Somaschini M, Nogee LM, Sassi I, Danhaive O, Presi S, Boldrini R, et al. Unexplained neonatal respiratory distress due to congenital surfactant deficiency. J Pediatr. 2007;150(6):649-53, 53 e1.

28. Kroner C, Wittmann T, Reu S, Teusch V, Klemme M, Rauch D, et al. Lung disease caused by ABCA3 mutations. Thorax. 2017;72(3):213-20.

89

29. Brasch F, Schimanski S, Muhlfeld C, Barlage S, Langmann T, Aslani-dis C, et al. Alteration of the pulmonary surfactant system in full-term infants with hereditary ABCA3 deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174(5):571-80.

30. Bullard JE, Wert SE, Whitsett JA, Dean M, Nogee LM. ABCA3 mutati-ons associated with pediatric interstitial lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172(8):1026-31.

31. Ban N, Matsumura Y, Sakai H, Takanezawa Y, Sasaki M, Arai H, et al. ABCA3 as a lipid transporter in pulmonary surfactant biogenesis. J Biol Chem. 2007;282(13):9628-34.

32. Cheong N, Zhang H, Madesh M, Zhao M, Yu K, Dodia C, et al. ABCA3 is critical for lamellar body biogenesis in vivo. J Biol Chem. 2007;282(33):23811-7.

33. Fitzgerald ML, Xavier R, Haley KJ, Welti R, Goss JL, Brown CE, et al. ABCA3 inactivation in mice causes respiratory failure, loss of pul-monary surfactant, and depletion of lung phosphatidylglycerol. J Lipid Res. 2007;48(3):621-32.

34. Garmany TH, Moxley MA, White FV, Dean M, Hull WM, Whitsett JA, et al. Surfactant composition and function in patients with ABCA3 mutations. Pediatr Res. 2006;59(6):801-5.

35. Doan ML, Guillerman RP, Dishop MK, Nogee LM, Langston C, Mal-lory GB, et al. Clinical, radiological and pathological features of ABCA3 mutations in children. Thorax. 2008;63(4):366-73.

36. Deutsch GH, Young LR, Deterding RR, Fan LL, Dell SD, Bean JA, et al. Diffuse lung disease in young children: application of a novel clas-sification scheme. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176(11):1120-8.

37. Doyle DA, Gonzalez I, Thomas B, Scavina M. Autosomal dominant transmission of congenital hypothyroidism, neonatal respiratory distress, and ataxia caused by a mutation of NKX2-1. J Pediatr. 2004;145(2):190-3.

38. Hamvas A, Deterding RR, Wert SE, White FV, Dishop MK, Alfano DN, et al. Heterogeneous pulmonary phenotypes associated with mutations in the thyroid transcription factor gene NKX2-1. Chest. 2013;144(3):794-804.

39. Willemsen MA, Breedveld GJ, Wouda S, Otten BJ, Yntema JL, Lam-mens M, et al. Brain-Thyroid-Lung syndrome: a patient with a seve-re multi-system disorder due to a de novo mutation in the thyroid transcription factor 1 gene. Eur J Pediatr. 2005;164(1):28-30.

40. Carre A, Szinnai G, Castanet M, Sura-Trueba S, Tron E, Broutin-L’Her-mite I, et al. Five new TTF1/NKX2.1 mutations in brain-lung-thyroid syndrome: rescue by PAX8 synergism in one case. Hum Mol Genet. 2009;18(12):2266-76.

41. Guillot L, Carre A, Szinnai G, Castanet M, Tron E, Jaubert F, et al. NKX2-1 mutations leading to surfactant protein promoter dysre-gulation cause interstitial lung disease in “Brain-Lung-Thyroid Sy-ndrome”. Hum Mutat. 2010;31(2):E1146-62.

42. Doan ML, Elidemir O, Dishop MK, Zhang H, Smith EO, Black PG, et al. Serum KL-6 differentiates neuroendocrine cell hyperplasia of infancy from the inborn errors of surfactant metabolism. Thorax. 2009;64(8):677-81.

43. Kleinlein B, Griese M, Liebisch G, Krude H, Lohse P, Aslanidis C, et al. Fatal neonatal respiratory failure in an infant with congenital hypothyroidism due to haploinsufficiency of the NKX2-1 gene: al-teration of pulmonary surfactant homeostasis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2011;96(6):F453-6.

44. Won SP, Chou HC, Hsieh WS, Chen CY, Huang SM, Tsou KI, et al. Han-dwashing program for the prevention of nosocomial infections in a neonatal intensive care unit. Infect Control Hosp Epidemiol. 2004;25(9):742-6.

45. Edwards V, Cutz E, Viero S, Moore AM, Nogee L. Ultrastructure of lamellar bodies in congenital surfactant deficiency. Ultrastruct Pat-hol. 2005;29(6):503-9.

46. Gower WA, Wert SE, Ginsberg JS, Golan A, Whitsett JA, Nogee LM. Fatal familial lung disease caused by ABCA3 deficiency without identified ABCA3 mutations. J Pediatr. 2010;157(1):62-8.

47. Magnani JE, Donn SM. Persistent Respiratory Distress in the Term Neonate: Genetic Surfactant Deficiency Diseases. Curr Pediatr Rev. 2019.

48. Gupta A, Zheng SL. Genetic disorders of surfactant protein dys-function: when to consider and how to investigate. Arch Dis Child. 2017;102(1):84-90.

49. Nkadi PO, Merritt TA, Pillers DA. An overview of pulmonary surfac-tant in the neonate: genetics, metabolism, and the role of surfac-tant in health and disease. Mol Genet Metab. 2009;97(2):95-101.

50. King EL, Shackelford GD, Hamvas A. High-frequency oscillation and paralysis stabilize surfactant protein-B--deficient infants. J Perina-tol. 2001;21(7):421-5.

51. Rosen DM, Waltz DA. Hydroxychloroquine and surfactant protein C deficiency. N Engl J Med. 2005;352(2):207-8.

52. Tan JK, Murray C, Schultz A. ABCA3 lung disease in an ex 27 week preterm infant responsive to systemic glucocorticosteroids. Pedi-atr Pulmonol. 2016;51(1):E1-3.

53. Thouvenin G, Nathan N, Epaud R, Clement A. Diffuse parenchymal lung disease caused by surfactant deficiency: dramatic improve-ment by azithromycin. BMJ Case Rep. 2013;2013.

54. Nattes E, Lejeune S, Carsin A, Borie R, Gibertini I, Balinotti J, et al. Heterogeneity of lung disease associated with NK2 homeobox 1 mutations. Respir Med. 2017;129:16-23.

55. Barnett RC, Lin X, Barravecchia M, Norman RA, de Mesy Bentley KL, Fazal F, et al. Featured Article: Electroporation-mediated gene delivery of surfactant protein B (SP-B) restores expression and im-proves survival in mouse model of SP-B deficiency. Exp Biol Med (Maywood). 2017;242(13):1345-54.

56. Hamvas A, Nogee LM, Mallory GB, Jr., Spray TL, Huddleston CB, August A, et al. Lung transplantation for treatment of infants with surfactant protein B deficiency. J Pediatr. 1997;130(2):231-9.

57. Palomar LM, Nogee LM, Sweet SC, Huddleston CB, Cole FS, Hamvas A. Long-term outcomes after infant lung transplantation for sur-factant protein B deficiency related to other causes of respiratory failure. J Pediatr. 2006;149(4):548-53.

58. Hamvas A, Nogee LM, White FV, Schuler P, Hackett BP, Huddleston CB, et al. Progressive lung disease and surfactant dysfunction with a deletion in surfactant protein C gene. Am J Respir Cell Mol Biol. 2004;30(6):771-6.

59. Hamvas A, Nogee LM, Wegner DJ, Depass K, Christodoulou J, Bennetts B, et al. Inherited surfactant deficiency caused by uni-parental disomy of rare mutations in the surfactant protein-B and ATP binding cassette, subfamily a, member 3 genes. J Pediatr. 2009;155(6):854-9 e1.

90

60. Eldridge WB, Zhang Q, Faro A, Sweet SC, Eghtesady P, Hamvas A, et al. Outcomes of Lung Transplantation for Infants and Child-ren with Genetic Disorders of Surfactant Metabolism. J Pediatr. 2017;184:157-64 e2.

61. Nogee LM. Alterations in SP-B and SP-C expression in neonatal lung disease. Annu Rev Physiol. 2004;66:601-23.

62. Lopez-Andreu JA, Hidalgo-Santos AD, Fuentes-Castello MA, Man-cheno-Franch N, Ceron-Perez JA, Esteban-Ricos MJ, et al. Delayed Presentation and Prolonged Survival of a Child with Surfactant Protein B Deficiency. J Pediatr. 2017;190:268-70 e1.

63. Wambach JA, Casey AM, Fishman MP, Wegner DJ, Wert SE, Cole FS, et al. Genotype-phenotype correlations for infants and children with ABCA3 deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2014;189(12):1538-43.

64. Kroner C, Reu S, Teusch V, Schams A, Grimmelt AC, Barker M, et al. Genotype alone does not predict the clinical course of SFTPC defi-ciency in paediatric patients. Eur Respir J. 2015;46(1):197-206.

65. Krude H, Schutz B, Biebermann H, von Moers A, Schnabel D, Neit-zel H, et al. Choreoathetosis, hypothyroidism, and pulmonary al-terations due to human NKX2-1 haploinsufficiency. J Clin Invest. 2002;109(4):475-80.

66. Wambach JA, Wegner DJ, Depass K, Heins H, Druley TE, Mitra RD, et al. Single ABCA3 mutations increase risk for neonatal respiratory distress syndrome. Pediatrics. 2012;130(6):e1575-82.

67. Naderi HM, Murray JC, Dagle JM. Single mutations in ABCA3 inc-rease the risk for neonatal respiratory distress syndrome in late preterm infants (gestational age 34-36 weeks). Am J Med Genet A. 2014;164A(10):2676-8.

68. Wittmann T, Frixel S, Hoppner S, Schindlbeck U, Schams A, Kappler M, et al. Increased Risk of Interstitial Lung Disease in Children with a Single R288K Variant of ABCA3. Mol Med. 2016;22:183-91.

69. Baekvad-Hansen M, Nordestgaard BG, Tybjaerg-Hansen A, Dahl M. Two novel mutations in surfactant protein-C, lung function and obstructive lung disease. Respir Med. 2010;104(3):418-25.

70. Chung C, Kim T, Kim M, Kim M, Song H, Kim TS, et al. Hippo-Foxa2 sig-naling pathway plays a role in peripheral lung maturation and sur-factant homeostasis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(19):7732-7.

71. Wang Z, Notter RH. Additivity of protein and nonprotein in-hibitors of lung surfactant activity. Am J Respir Crit Care Med. 1998;158(1):28-35.

72. Holm BA, Notter RH. Effects of hemoglobin and cell membra-ne lipids on pulmonary surfactant activity. J Appl Physiol (1985). 1987;63(4):1434-42.

73. Pandit PB, Dunn MS, Colucci EA. Surfactant therapy in neonates with respiratory deterioration due to pulmonary hemorrhage. Pe-diatrics. 1995;95(1):32-6.

74. Amizuka T, Shimizu H, Niida Y, Ogawa Y. Surfactant therapy in ne-onates with respiratory failure due to haemorrhagic pulmonary oedema. Eur J Pediatr. 2003;162(10):697-702.

75. Lacaze-Masmonteil T. Expanded use of surfactant therapy in new-borns. Clin Perinatol. 2007;34(1):179-89, ix.

76. Deshpande S, Suryawanshi P, Ahya K, Maheshwari R, Gupta S. Sur-factant Therapy for Early Onset Pneumonia in Late Preterm and Term Neonates Needing Mechanical Ventilation. J Clin Diagn Res. 2017;11(8):SC09-SC12.

77. Herting E, Gefeller O, Land M, van Sonderen L, Harms K, Robert-son B. Surfactant treatment of neonates with respiratory failure and group B streptococcal infection. Members of the Collaborative European Multicenter Study Group. Pediatrics. 2000;106(5):957-64; discussion 1135.