11

SEPSİS DE AKUT AKCİĞER SEPSİS DE AKUT AKCİĞER HASARI(AAH) AKUT HASARI(AAH) AKUT SOLUNUM SIKINTISI SOLUNUM SIKINTISI SENDROMU(ARDS)SENDROMU(ARDS)

Dr Gül GürselDr Gül Gürsel

Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Göğüs Hastalıkları Anabilim

DalıDalı

22

AAH da etyolojik nedenlerin %60 ı sepsise AAH da etyolojik nedenlerin %60 ı sepsise bağlıbağlı46% sı akciğer, 33% diğer46% sı akciğer, 33% diğer11

KCLIPKCLIP11

ScandinaviaScandinavia22 AustraliaAustralia33

AAH insidansıAAH insidansı

Vaka/100000/Vaka/100000/kişi-yılkişi-yıl

78.978.9 17.917.9 3434

AAH dan ölüm AAH dan ölüm (%)(%)

38.538.5 41.441.4 3232

1 NEJM 2005; 353:1685-93(King County Lung Injury Project-KCLIP)2 Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:1849-613 Am J Respir Crit Care Med 2000; 165:443-8

33

AAH/ARDS TANIMIAAH/ARDS TANIMI

AAHAAH Akut başlangıç PaO2/FiO2300

mmHg( PEEP düzeyine bakmaksızın )

Bilateral infiltratlar PAOP 18 mmHg veya

sol atriyum hipertansiyonu bulgusu olmaması

ARDSARDS• Akut başlangıç• PaO2/FiO2200 mmHg( PEEP düzeyine

bakmaksızın )• Bilateral infiltratlar• PAOP 18 mmHg veya

sol atriyum hipertansiyonu bulgusu olmaması

Am J Resp Crit Care Med 1994;149:818-824

44

Ödem sıvısı ve plazma protein konsantrasyonu oranı <0.65 transuda hidrostatik ödemde>0.65 eksuda permeabilite ödeminde(AAH/ARDS)

Matthay MA et al Physiol Rev 2002; 82:569-600

55

AAH/ ARDS İLE BİRLİKTE OLAN KLİNİK TABLOLAR

DİREK AKCİĞER HASARI(PULMONER) Mide içeriği aspirasyonu Pnömoni Suda boğulma İnhalasyon hasarı Akciğer kontüzyonu Embolik hastalıklar Reperfüsyon hasarı Torasik radyoterapi

İNDIREK AKCİĞER HASARI(EKSTRAPULMONER) Sepsis, SIRS Ağır travma, şok Akut Pankreatit Kan ve ürünleri

transfüzyonu İlaç aşırı dozu toksinler Anaflaksi ECMO, KAGC Dekompresyon Hastalığı

66

Tip I(90%), Tip I(90%), Tip II(10%) alveol epitel Tip II(10%) alveol epitel

hücrelerihücreleri Kapiller endotel hücreleriKapiller endotel hücreleri İnterstisyumİnterstisyum

77

AAH DA ORTAYA ÇIKAN AAH DA ORTAYA ÇIKAN PATOLOJİK TABLOPATOLOJİK TABLO

AAA=ödem+ inflamasyonAAA=ödem+ inflamasyon Lökosit göçü ve/veya aktivasyonuLökosit göçü ve/veya aktivasyonu Alveol epitel hücresi hasarıAlveol epitel hücresi hasarı Sürfaktan fonksiyon bozukluğu ve Sürfaktan fonksiyon bozukluğu ve

aktivitesini yitirmesiaktivitesini yitirmesi Akciğer intersitisyum hasarıAkciğer intersitisyum hasarı İnflamatuvar mediatör sentezi salınımıİnflamatuvar mediatör sentezi salınımı Mikrovasküler fonksiyon bozukluğuMikrovasküler fonksiyon bozukluğu Havayolu hasarıHavayolu hasarı Pıhtılaşma anormallikleriPıhtılaşma anormallikleri

88

NEJM 2000 ;342 :1334-48

99

Akciğer İnflamasyonunda Rol Oynayan Hücreler

Hücre tipiHücre tipi Kemotaktik ve aktivatör Kemotaktik ve aktivatör mediatörlermediatörler

İnflamasyondaki İnflamasyondaki rolürolü

NötrofillerNötrofiller Bakteriel ürünler, TNFBakteriel ürünler, TNF,IL8, ,IL8, GM-CSF,GM-CSF,IFN,C5a, LTB4, IFN,C5a, LTB4, endotel adezyon molekülleriendotel adezyon molekülleri

Fagositoz; oksidan, Fagositoz; oksidan, proteaz defensin proteaz defensin üretimiüretimi

Monosit/Monosit/MakrofajlarMakrofajlar

MCP-1, MIP-1 MCP-1, MIP-1 ,IFN- ,IFN- , TNF , TNF, , IL- 1 IL- 1

Oksidan proteaz, NO Oksidan proteaz, NO üretimiüretimi

Granülom oluşumuGranülom oluşumu

LenfositlerLenfositler IL-2, IL12, IFN- IL-2, IL12, IFN- , IL-4, IL-10, IL-4, IL-10 Hücre hasarı yapan Hücre hasarı yapan sitoksin ve yabancı sitoksin ve yabancı maddeler için maddeler için önceden önceden sentezlenmiş sentezlenmiş antikorlar salgılamakantikorlar salgılamak

TrombositleTrombositlerr

IL-1 IL-1 , HMBG, kemokinler, HMBG, kemokinler

Sifingozin-1 fosfatSifingozin-1 fosfatFibrin pıhtısı Fibrin pıhtısı oluştururoluşturur

Endotel savunma Endotel savunma fonksiyonunu fonksiyonunu düzenler??düzenler??

1010

Akciğer İnflamasyonunda Rol Oynayan Hücreler

Hücre tipiHücre tipi Kemotaktik ve Kemotaktik ve aktive edici aktive edici mediatörlermediatörler

İnflamasyondaki Rolleriİnflamasyondaki Rolleri

EozinofilEozinofil Rantes, MIP-1 Rantes, MIP-1 ,eotaxin, histamine,eotaxin, histamine

Oksidan ve katyonik protein Oksidan ve katyonik protein salınımı; havayolu reaktivitesisalınımı; havayolu reaktivitesi

BazofilsBazofils MCP-1MCP-1 Vazoaktif aminlerin esas Vazoaktif aminlerin esas kaynağıkaynağı

Endotel Endotel hücresihücresi

TNFTNF, IL- 1 , IL- 1 , oxidants, oxidants Oksidan sentezi; lökosit Oksidan sentezi; lökosit infiltrasyonu için sızıntının infiltrasyonu için sızıntının artması ve diğer kan kaynaklı artması ve diğer kan kaynaklı mediatörlermediatörler

Epitel Epitel hücresihücresi

TNFTNF, IL- 1 , IL- 1 , , oksidanlaroksidanlar

Oksidan sentezi, Oksidan sentezi, surfaktan;sistemi korumak surfaktan;sistemi korumak için bariyer fonksiyonuiçin bariyer fonksiyonu

FibroblastFibroblast TNFTNF, IL- 1 , IL- 1 , oxidants, , oxidants, FGF, TGF FGF, TGF

Oksidan sentezi;”walling off” Oksidan sentezi;”walling off” insult; yapısal hasarın tamiriinsult; yapısal hasarın tamiri

1111

İnflamasyonun Soluble İnflamasyonun Soluble MediyatörleriMediyatörleri

MediatorsMediators Major sourceMajor source İnflammatory roleİnflammatory role

Vazoaktif Vazoaktif peptitlerpeptitler

Mastositler, Mastositler, basofiller, basofiller, trombosittrombosit

Vasodilatasyon, damar Vasodilatasyon, damar geçirgenliğinde artmageçirgenliğinde artma

KomplemaKomplemann

Krc (9),mono,MA, Krc (9),mono,MA, fibroblastfibroblast

Fagostozda ve damar geçirgenliğinde Fagostozda ve damar geçirgenliğinde artma, kemotaksiartma, kemotaksi

KininlerKininler Kanda eriyik Kanda eriyik olarakolarak

Vazokonstrüksiyon, damar Vazokonstrüksiyon, damar geçirgenliğinde artma, kemotaksigeçirgenliğinde artma, kemotaksi

Fibrinolitik Fibrinolitik peptitlerpeptitler

Fibrinin Fibrinin parçalanmasıparçalanması

C ve FXII aktivasyonuC ve FXII aktivasyonu

PGsPGs Mo,MA, neutro, Mo,MA, neutro, endotelial cell, endotelial cell, pltplt

Vücut ısısında artma, damar Vücut ısısında artma, damar geçirgenliğinde artmageçirgenliğinde artma

LTsLTs Lc with Lc with methabolic methabolic conversionconversion

Vazokonstrüksiyon, damar Vazokonstrüksiyon, damar geçirgenliğinde artma, nötrofil göçü geçirgenliğinde artma, nötrofil göçü ve aktivasyonuve aktivasyonu

PAFPAF Plt, Lc, Plt, Lc, endotheial cellendotheial cell

Plt aggregation, nötrofil göçü ve Plt aggregation, nötrofil göçü ve aktivasyonuaktivasyonu

SitokinlerSitokinler Lc and structural Lc and structural cellscells

nötrofil göçü ve aktivasyonu, nötrofil göçü ve aktivasyonu, inflamasyon cevabını artırır, düzenler inflamasyon cevabını artırır, düzenler ve kaldırırve kaldırır

1212

İnflamasyonun Soluble Kimyasal İnflamasyonun Soluble Kimyasal EfektörleriEfektörleri

EfektörEfektör KaynakKaynak İnflamatuvar İnflamatuvar fonksiyonfonksiyon

Olumsuz etkileriOlumsuz etkileri

OksidanlarOksidanlar Lk, End, Lk, End, EptEpt

Mikroorganizmaları Mikroorganizmaları ve onları içeren ve onları içeren hücreleri öldürürhücreleri öldürür

Proteinlere, lipidlere, Proteinlere, lipidlere, nükleik asitlare zarar nükleik asitlare zarar verir, hücre ölümü, verir, hücre ölümü, antiproteazları inhibe antiproteazları inhibe eder eder

ProteazlarProteazlar Hasara Hasara uğramış uğramış tüm tüm hücrelerhücreler

İnflamatuvar cevabı İnflamatuvar cevabı aktive ederaktive eder

Bağ dokusuna hücre Bağ dokusuna hücre membranlarına zarar membranlarına zarar verir, antioksidanları verir, antioksidanları inaktive ederinaktive eder

NONO End,Mo/End,Mo/MakMak

VazodilatasyonVazodilatasyon Toksik reaktif nitrojen Toksik reaktif nitrojen oluştururoluşturur

AntioksidanlaAntioksidanlarr

Tüm Tüm hücrelerhücreler

Oksidan aktiviteyi Oksidan aktiviteyi bitirirbitirir

AntiproteazlaAntiproteazlarr

Tüm Tüm hücrelerhücreler

Proteinaz aktiviteyi Proteinaz aktiviteyi bitirirbitirir

1313

Akciğer Savunma Akciğer Savunma Mekanizmasında Toll-like Mekanizmasında Toll-like reseptor (TLRs) lerin Rolüreseptor (TLRs) lerin Rolü

TLR ler patojenlerin invazyonunu ilk TLR ler patojenlerin invazyonunu ilk farkeden immün cevapları başlatan farkeden immün cevapları başlatan doğal ve spesifik immünite arasında doğal ve spesifik immünite arasında bağlantı kuran sistemdirbağlantı kuran sistemdir

1414

Akciğer Savunma Mekanizmasında Akciğer Savunma Mekanizmasında Toll-like reseptor (TLRs) lerin RolüToll-like reseptor (TLRs) lerin Rolü

TLR4 Gram-negatif bakterilerin LPS TLR4 Gram-negatif bakterilerin LPS ini tanır ve hemen inflamatuvar ini tanır ve hemen inflamatuvar cevabı başlatır.cevabı başlatır.

TLR2 ise Gram-pozitiflerin Lipotekoik TLR2 ise Gram-pozitiflerin Lipotekoik asit, lipoproteinler, peptidoglikan asit, lipoproteinler, peptidoglikan komponentlerini tanırkomponentlerini tanır

SHOCK 2005; 24:12-18

1515

1616

1717NEJM 2004; 351:853-855

AAHda sürfaktan’ın rolüAAHda sürfaktan’ın rolü

1818

1919

Sürkaktan Aktivitesini İnhibe Sürkaktan Aktivitesini İnhibe Eden Endojen MaddelerEden Endojen Maddeler

Biyofiziksel inhibitörlerBiyofiziksel inhibitörler Plazma ve kan proteinleri(Alb, Hb, fibrinojen)Plazma ve kan proteinleri(Alb, Hb, fibrinojen) Hücre membran lipidleriHücre membran lipidleri LysophospholipidlerLysophospholipidler Serbest yağ asitleriSerbest yağ asitleri Glycolipidler ve sphingolipidlerGlycolipidler ve sphingolipidler

Kimyasal İnhibitörlerKimyasal İnhibitörler Litik enzimler(proteazlar, fosfolipazlar)Litik enzimler(proteazlar, fosfolipazlar) Reaktif oksijen ve nitrojen ürünleriReaktif oksijen ve nitrojen ürünleri Sürfaktana karşı antikorlarSürfaktana karşı antikorlar

2020Am J Respir Cell Moll Biol 2005; 33:319-327

2121Am J Respir Cell Moll Biol 2005; 33:319-327

2222

2323

ApoptosisApoptosis

ARDS de erken dönemde nötrofil ARDS de erken dönemde nötrofil apoptozisi inhibe edilir ancak apoptozisi inhibe edilir ancak inflamasyonun düzelmesi ise yaşam inflamasyonun düzelmesi ise yaşam süreleri normale dönersüreleri normale döner

Alveol epitel hücrelerinin Fas/Fas Alveol epitel hücrelerinin Fas/Fas ligand sistemi ile apoptozisi ligand sistemi ile apoptozisi permeabilite değişikliklerinde önemli permeabilite değişikliklerinde önemli olabilirolabilir

Critical Care 2003; 7: 355-8

2424

2525

Am J Respir Cell Moll Biol 2005; 33:319-327Mutlu G, Am J Respir Crit Care Med 2004;170:1270-1275

2626

2727

Zeminde inflamasyon Zeminde inflamasyon olmasının etkileriolmasının etkileri

Sepsis gibi ağır inflamasyon durumlarında Sepsis gibi ağır inflamasyon durumlarında immün cevap bifazikimmün cevap bifazik

Aşırı proinflamatuvar cevap doku hasarına Aşırı proinflamatuvar cevap doku hasarına neden olurneden olur

Antiinflamatuvar yolun aşırı uyarılması ise Antiinflamatuvar yolun aşırı uyarılması ise akciğer savunma mekanizmalarını bozarakciğer savunma mekanizmalarını bozar Mononükleer hücrelerde fonksiyon bozukluğuMononükleer hücrelerde fonksiyon bozukluğu İmmün hücrelerin apoptozisiİmmün hücrelerin apoptozisi IL-10 gibi antiinflamatuvar sitokin salınımıIL-10 gibi antiinflamatuvar sitokin salınımı

2828

Alt solunum yolu enfeksiyonları Alt solunum yolu enfeksiyonları sırasında bölgesel savunma sırasında bölgesel savunma mekanizmaları altta var olan sepsis mekanizmaları altta var olan sepsis ve benzer sendromlardan etkilenirve benzer sendromlardan etkilenir

J Immunol 1999; 162:392-399J Immunol 1999; 162:392-399 J Immunol 2000; 165:6496-6503J Immunol 2000; 165:6496-6503 Shock 2004; 21:415-425Shock 2004; 21:415-425

ARDS de VAP insidansı %60ARDS de VAP insidansı %60 Am J Respir Crit Care Med 1997;156:1092-8Am J Respir Crit Care Med 1997;156:1092-8

2929

JAMA 1999;282:54-61

3030

J Pathol 2004; 203:631-7

3131

Angiotensin-konverting enzim(ACE) ve Angiotensin-konverting enzim(ACE) ve AAHAAH

ACE SARS-CoV için fonksiyonel reseptör ACE SARS-CoV için fonksiyonel reseptör olarak bulunduolarak bulundu

Wenhui Li NATURE 2003; 426:450-454Wenhui Li NATURE 2003; 426:450-454

ACE defektli hastalarda AAH ı daha hafif ACE defektli hastalarda AAH ı daha hafif seyretti rekombinan ACE2 ağır AAH dan seyretti rekombinan ACE2 ağır AAH dan korudukorudu

NATURE 2005;436:112-6NATURE 2005;436:112-6

ACE polimorfizmi ARDS seyri açısından önemli ACE polimorfizmi ARDS seyri açısından önemli bir prognostik belirleyici olarak ortaya çıktıbir prognostik belirleyici olarak ortaya çıktı

Crit Care Med 2006;34:1001-6Crit Care Med 2006;34:1001-6

3232

Crit Care Med 2006;34:1001-6Crit Care Med 2006;34:1001-6