TERAPIA INICIAL E OPÇÕES DE RESGATE

Terapia ARV inicial e opções de resgate

Unaí Tupinambás

Faculdade de Medicina

UFMG

Declaração de potenciais conflitos de interesse

• Funcionário público Federal – professor da FM UFMG

• Membro do Comitê Assessor de TARV do DCCI do Ministério da Saúde

• Não recebi apoio da indústria farmacêutica para participar de congressos/palestras nos últimos anos

Desenvolvimento da aula

✓ Histórico ARV e consensos

✓ Opções de TARV inicial: Inibidores de Integrase (INI)

✓ Uso INI em situações especiais: ✓ gestantes✓ TBC ✓ terapia dupla

✓ Switch para: INI, terapia dupla: Quando? Quem?

✓ Resgate

2017-2018 2003 -

2008

• Didanosina

• Zalcitabina

• Estavudina

• Lamivudina

• Saquinavir HG

• Saquinavir SGC

• Indinavir

• Nevirapina

• Ritonavir

• Combivir

• Delavirdina

• Nelfinavir

• Abacavir

• Efavirenz

• Amprenavir

• Didanosina EC

• Lopinavir/r

• Trizivir (FDC)

• Tenofovir DF• AZT

• Atazanavir

• Emtricitabina

• Enfuvirtide

• Fos-APV

• Truvada

(FDC)

• Tipranavir

• Atripla (FDC)

• Darunavir

• Maraviroque

• Raltegravir

• Etravirina

2011- 2016

1983

• Rilpivirina/TDF/FTC

• Nevirapina XR

• Rilpivirina

• Elvitegravir/C/F/TDF

• Dolutegravir

• Cobicistat

• Dolutegravir/ABC/3TC

• Elvitegravir/C/F/TAF

• Darunavir/COBI

• Atazanavir/COBI

• FTC/TAF (10, 25 mg)

• Rilpivirina/TAF/FTC1987

• Raltegravir HD

• FTC/TDF

• D/C/F/TAF

• Bictegravir/TAF/FTC

• Dolutegravir/RIL

• Dolutegravir/3TC/TDF

•Dolutegravir/FTC/TAF

1990

2002

-

• ITRN• IP• ITRNN• Inibidor de fusão• Antagonista de CCR5• INI• Cobiscistat

30 anos de tratamento antirretroviral

Adaptado de Calmy A. Antiretroviral Drugs and Beyond. IAS plenary session, 26 July 2017

1950-2015

5

Year

sImpacto da resposta à epidemia na expectativa de vida

Source: The World Bank life expectancy data. http://data.worldbank.org/indictor/SP.DYN.LE00.IN.

●Novas formulações:● pílulas combinadas, pequenas, dose única

●Esquemas simplificados● Menos medicamentos, doses menores

●Programas de ampliação do acesso

●Novas classes (vírus multirresistentes):● Ac monoclonais, inibidores de entrada, de maturação e do capsídeo

6

Mudança de paradigmas na TARV:melhor tolerada, +simples, +”barata”, + acessível

90%90%

90%90%

Diagnosticados TARV Supressãoviral

SaudávelBoa qualidade

de vida

Baseado em: Calmy A. Antiretroviral Drugs and Beyond. IAS plenary session, 26 July 2017

OMS

Julho 2019

Brasil

Setembro/2017 & NT

2018/19

EACS

novembro/2019

DHHS nov/2019

Diretrizes de tratamento

INI

(DTG)

INI

(DTG, BIC)

*possibilidade

terapia dupla:

DTG/3TC

INI

(BIC, DTG)

INI

(BIC, DTG)

DTG,EFV, RAL

TDF TDF ou TAF(ABC somente com

3TC e DTG em pílula

combinada)

TDF ou TAF(ABC somente com

3TC e DTG em pílula combinada)

TAF TDF

3TC 3TC* ou FTC 3TC ou FTC 3TC ou FTC 3TC ou FTC

Brasil abr 2018 EACS nov 2019 DHHS nov 2019 IAS jul 2016 OMS 2019 →jul 2017

+ ++ + +

+ + + + +

Preferência por dose única diária e pílulas combinadas

Esquemas para início de TARV(Para maioria das PVHIV)

Estudos de INSTIs em esquemas de TARV para tratamento ARV inicial

▪ Taxas de descontinuação por eventos adversos numericamente menores com INSTs vs IPs ou NNRTIs; e não foi detectada resistência a BIC ou DTG nesses ensaios

Avaliação Regime INSTI Comparador Semanas Resultado vs Comparador

GS-1489[1] BIC/FTC/TAF DTG/ABC/3TC 96 Não inferior

GS-1490[2] BIC/FTC/TAF DTG + FTC/TAF 96 Não inferior

SINGLE[3] DTG + ABC/3TC EFV/FTC/TDF 144 Favorece INSTI

FLAMINGO[4] DTG + 2 NRTIs DRV + RTV + 2 NRTIs 96 Favorece INSTI

SPRING-2[5] DTG + 2 NRTIs RAL + 2 NRTIs 96 Não inferior

ARIA[6] DTG/ABC/3TC ATV + RTV + FTC/TDF 48 Favorece INSTI

ACTG A5257[7] RAL + FTC/TDF ATV ou DRV + RTV + FTC/TDF 96 Favorece INSTI*

STARTMRK[8] RAL + FTC/TDF EFV + FTC/TDF 240 Favorece INSTI

*Endpoint composto de falha virológica ou descontinuações por AEs.

1. Wohl. IDWeek 2018. Abstr LB4. 2. Stellbrink. Glasgow 2018. Abstr O211. 3. Walmsley. JAIDS. 2015;70:515. 4. Molina. Lancet HIV. 2015;2:e127. 5. Raffi. Lancet Infect Dis. 2013;13:927. 6. Orrell. Lancet HIV. 2017;4:e536. 7. Lennox. Ann Intern Med. 2014;161:461. 8. Rockstroh. JAIDS. 2013;63:77. Créditos do slide:

clinicaloptions.com

http://www.clinicaloptions.com/

Dados NAMSAL e ADVANCE (N Engl J Med 2019. 381)

▪ NAMSAL: EFZ400mg versus DTG (ambos 2ITRN):

‒ Dados importantes: 33% com CV >500 mil cópias. Não inferioridade DTG (não mostrou superioridade); eficácia aquém dos ECR (74,5% DTG; 69% EFZ); ganho de peso grupo DTG

▪ ADVANCE: 3 braços: DTG+TDF/3TC, DTG+TAF/3TC e EFZ600mg/TDF/3TC

‒ Dados importantes: Não inferioridade, análise OT* sem diferença na eficácia, ganho de peso significativamente maior (adiposidade central) grupo >DTG+TAF e DTG+TDF

*em tratamento

Segurança DTG na gestação

0.090.080.030.04

Tsepamo: Prevalência de NTD por exposição a ARV

▪ Até março de 2019 a taxa de NTDs com DTG na concepção era menor que o indicado inicialmente

▪ Sem diferenças significativas em grandes malformações estruturais e em outros desfechos neonatais adversos com TARV com DTG vs sem DTG

ResultadoNa concepção DTG na

gravidez(n = 3840)

HIV negativo(n = 89.372)

DTG(n = 1683)

Sem DTG(n = 14.792)

EFV (n = 7959)

NTDs por exposições, n/N 5/1683 15/14792 3/7959 1/3840 70/89372

▪ Diferença de prevalência, % (95% IC) Ref0.20

(0.01-0.59)0.26

(0.07-0.66)0.27

(0.06-0.67)0.22

(0.05-0.62)

NTDs por exposições desde maio 2018, n/N 1/1275 1/3492 0/2172 1/1028 9/23,315

Zash. IAS 2019. Abstr MOAX0105LB. Zash. NEJM. 2019;[Epub].

Antes de maio 2018Análise atual

DTG Qualquer TARV sem DTG

EFV HIV negativo

Gravidez

NTD

s (%

, 95

% I

C)

DTG

Concepção

0.30

0.10 0.050.00

0.5

1

0

0.94

0.12

Créditos do slide: clinicaloptions.com


Brasil: Resultados no nascimento com exposição a EFV, DTG ou RAL durante a concepção

▪ Sem NTDs entre 1452 nascimentos com resultados

‒ Incidência com exposição a DTG: 0 (95% IC: 0-0.0099)

‒ Incidência sem exposição a DTG: 0 (95% IC: 0-0.003)

Pereira. IAS 2019. Abstr MOAX0104LB.

Resultados do nascimento, n (%)

Sem DTG (n = 1068)

Qualquer DTG (n = 384)

P Value

NTD 0 (0) 0 (0) -

Outros resultados▪ Nascimento vivo▪ Natimorto▪ Aborto

1025 (96.0)15 (1.4)28 (2.6)

359 (93.5)2 (0.5)

23 (6.0)

< 0,01

Diretrizes atuais da OMS sobre o uso de DTG emmulheres com potencial reprodutivo sem tratamento

▪ O DTG pode ser prescrito para mulheres adultas e adolescentes emidade reprodutiva ou com potencial reprodutivo que desejamengravidar ou que não usam ou possuem acesso a um contraceptivoconsistente e eficaz se foram completamente informadas do aumento no potencial risco de defeitos do tubo neural (naconcepção e até o final do primeiro trimestre).

Atualização das políticas de ARV da OMS. Julho 2019. Créditos do slide: clinicaloptions.com


Interações medicamentosas entre contraceptivos hormonais e ARVs

Diretrizes da OMS. Junho 2016.

Interação clinicamente nao significativa ou improvável

Potencial interação que pode requerer monitoramento ou uma alteração do esquema ARV

*Inclui 3TC, ABC, d4T, ddI, FTC, TAF, TDF, ZDV.

Contraceptivo

hormonal

NRTI IP NNRTI INSTI

Qualquer* ATV LPV DRV RTV EFV NVP ETR DTG RAL

Contraceptivos orais

combinados

Implante de etonogestrel

ou levonorgestrel

Etinilestradiol

transdérmico

Noretisterona

(noretindrona)

DMPA

Injetável



Diretrizes brasileiras de 2018[1] Diretrizes da OMS de 2019[2,3]

▪ RAL + 3TC/TDFz ▪ DTG* + 3TC (ou FTC) + TDF

Diretrizes nacionais brasileiras e diretrizes da OMS: Regimes recomendados durante a gravidez

1. Ministério Da Saúde. Departamento de Vigilância, Prevenção e Controle das IST, do HIV/Aids e das Hepatites Virais. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas HIV/Aids. 2. OMS. Recomendações atualizadas sobre regimes antirretrovirais de primeira e segunda linha, e profilaxia e recomendações pós-exposição em diagnóstico de HIV em diagnóstico precoce de HIV na infância Guia provisório. Dez 2018. 3. Atualização das políticas de ARV da OMS. Julho 2019.

*Discuta o potencial aumento no risco de defeitos do tubo neural (na concepção e até o final do primeiro trimestre) com DTG para que o paciente possa fazer uma escolha informada.



Escolhendo TARV para pessoas com diagnóstico recente de co-infecção HIV/TB

HIV e TB

▪ Pacientes com HIV/AIDS e infecção por TB latente têm um risco 20 a 30 vezes maior de desenvolver TB ativa vs indivíduos sem HIV

▪ A TB é responsável 25% de todas as mortes por AIDS

▪ O TARV está associada a uma diminuição de ~ 60% a 90% na incidenciade TB ativa

▪ A TB não pode ser controlada se a infecção pelo HIV não estivercontrolada

Principais características de estudos que avaliam o melhormomento para início da TARV durante o tratamento da TB

1. Blanc. NEJM. 2011;365:1471. 2. Havlir. NEJM. 2011; 365:1482. 3. Abdool Karim. NEJM. 2010; 362:697.

*Depois de iniciar o tratamento para a TB.

Estudo LocalMomento de

início do TARV*

Principais critérios de inscriçãoContagem mediana

de células CD4+, células/mm3 (IQR)

Endpoint primárioStatus de

TB

Contagem de células CD4+, células/mm3

CAMELIA[1] Camboja 2 sem vs 8 sem Smear+ ≤ 200 25 (10-56) Morte

STRIDE[2] Multinacional 2 sem vs

8-12 semanasSmear+ ou TB clínica

< 250 77 (36-145)AIDS ou morte

SAPIT[3] África do SulEm até 4 semanas vs 8-12 semanas

Smear + < 500 150 (77-254) Morte



Efeito dos prazos de início da TARV durante terapia para TB namorte (CAMELIA) ou morte/AIDS (STRIDE, SAPIT)

40% ↓ P = .002

20% ↓ P = .45

11% ↓ P = .73

34% ↓ P = .004

42% ↓ P = .02

68% ↓ P = .06

Contagem de células CD4+ < 50 células/mm3

Geral

▪ Supressão virológica: não é afetada pelo tempo para início de TARV ao final do tratamento da TB

▪ Mudanças para TARV: maior no grupo imediato do SAPIT

1. Blanc. NEJM. 2011;365:1471. 2. Havlir. NEJM. 2011; 365:1482. 3. Abdool Karim. NEJM. 2011;365:1492.

Taxa

de

mo

rte

CAMELIA[1]

(por 100 PY)STRIDE[2]

(%)SAPIT[3]

(por 100 PY)

CAMELIA[1]

(por 100 PY)STRIDE[2]

(%)SAPIT[3]

(por 100 PY)

Taxa

de

mo

rte

6

108

24

0

14

1816

12

10

15

5

0

20

30

25

Precoce Postergado



Inicio de TARV em pacientes com HIV/TB

▪ AIDS avançado (contagem de células CD4+ < 50 células/mm³): Inicioimediato de TARV (em até 2 semanas) melhora a sobrevida

‒ Maior risco de IRIS, incluindo IRIS fatal

‒ Ainda assim, há um benefício geral na sobrevida

▪ Contagem de células CD4+ > 50 células/mm³: A TARV precoce (~ 2 meses) fornece um bom equilíbrio entre os riscos concorrentes de morte/AIDS vs IRIS

▪ No caso de envolvimento do SNC, não há benefício com a TARV imediata, e o risco pode ser maior.

Ministério Da Saúde. Departamento de Vigilância, Prevenção e Controle das IST, do HIV/Aids e das Hepatites Virais. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas HIV/Aids. Zolopa. PLoS One. 2009;4:e5575. Török. Clin Infect Dis. 2011;52:1374. Créditos do slide:

clinicaloptions.com


Recomendações para TARV em pacientes com infecçõesoportunistas selecionadas

Infecção oportunista Recomendação para TARV

Pneumocistose (pneumonia) ▪ Iniciar TARV em até 2 semanas desde o diagnóstico de

PCP

Toxoplasma gondii (encefalite) ▪ Muitos médicos iniciam o TARV em até 2-3 semanas

▪ Com base em estudo A5164 -282 pacientes com

OIs - 13 pacientes (5%) com toxoplasmose

Tuberculose ▪ Iniciar TARV em até 2 semanas se CD4+ < 50

células/mm3,

antes das 8 semanas para os demais

▪ Considere DDIs e suporte para adesão

Meningite criptocócica ▪ Pode ser prudente postergar a TARV até depois da fase de

indução com antifúngico (4-6 semanas)

Ministério Da Saúde. Departamento de Vigilância, Prevenção e Controle das IST, do HIV/Aids e das Hepatites Virais. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas HIV/Aids. Zolopa. PLoS One. 2009;4:e5575. Créditos do slide:

clinicaloptions.com


Diretrizes nacionais brasileiras: esquemas recomendados para TARV inicial para individuos com HIV/TB

▪ Iniciar tratamento para TB baseado em rifampicina▪ Genotipagem pré-TARV

Iniciar TARV*▪ EFV/3TC/TDF: se os resultados de GT não mostram

resistência a NNRTI▪ RAL + 3TC/TDF: Se os resultados de GT mostram

resistência a NNRTI e em casos em que não há tempo para esperar pelos resultados da genotipagem

*Há uma atualização em curso das diretrizes para recomendar DTG (50 mg duas vezes por dia se usada com rifampicina) + 3TC/TDF, similar às diretrizesda OMS.

TB

Em até 2 semanas se CD4+ < 50 células/mm3

Em até 8 semanas if CD4+ > 50 células/mm3

1. Ministério Da Saúde. Departamento de Vigilância, Prevenção e Controle das IST, do HIV/Aids e das Hepatites Virais. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas HIV/Aids. 2. OMS. Recomendações atualizadas sobre regimes antirretrovirais de primeira e segunda linha, e profilaxia e recomendações pós-exposição em diagnóstico de HIV em diagnóstico precoce de HIV na infância Guia provisório. Dez 2018. 3. Atualização das políticas de ARV da OMS. Julho 2019. Créditos do slide:

clinicaloptions.com


INSPIRING: DTG BID + 2 NRTIs para pacientes de ART que recebem terapia para TB baseada em rifampicina▪ Estudo aberto, randomizado, não comparativo e controlado de fase IIIb

‒ Desfecho primário: RNA HIV-1 < 50 c/mL na Sem 48 em grupo de DTG (FDA snapshot modificado, ITT-E)

‒ Pacientes da África do Sul, Brasil, Peru, México, Rússia, Argentina e Tailândia

Dooley. Clin Infect Dis. 2019. [Epub]

Pacientes virgens de TARV com RNA HIV-1 ≥ 1000 c/mL, contagem de CD4+ ≥ 50

células/mm3 e co-infecção com TB sensível a RIF

(n = 113)

EFV 600 mg QD + 2 NRTIs(n = 44)

Sem 48

DTG 50 mg BID + 2 NRTIs(n = 69)

*O tratamento para TB a base de RIF pôde ser iniciado até 8 semanas antes da randomização e não depois da triagem (28 a 14 dias antes da randomização). †A mudança de dose de DTG ocorre 2 semanas após a conclusão do tratamento para TB.

Sem 24†

DTG 50 mg QD + 2 NRTIs(n = 69)

HRZE (2 meses)* HR (4 meses)Tratamento para TB (todos os pacientes)

Randomização



INSPIRING: Resultados de eficácia e PK

Sem nConcentração de DTG (média geométrica), ng/mL (90% IC)

DTG 50 mg BID + RIF (Fase de tratamento da TB)

8 42 870 (208-2340)

24 23 964 (LLQ-3380)

DTG 50 mg QD (Fase posterior ao tratamento da TB)

36 27 854 (64.7-3310)

48 26 881 (47.1-3310)

RN

A H

IV-1

< 5

0 c

óp

ias/

mL

(%)

▪ Não participantes da analise FDA snapshot 17* no grupo de DTG; 8† no grupo de EFV

Dooley. Clin Infect Dis. 2019. [Epub]

60

100

80

20

40

0

51

0

8180 8289

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52Sem

82 (95% IC: 70-93)

8175 75

(95% IC: 65-86)

41

59

0 14

DTG (n = 69)EFV 400 (n = 44)

*Todos descontados para descontinuação não relacionada ao tratamento.†4 pacientes descontinuados por problemas não relacionados ao tratamento; 2 pacientes descontinuados por AEs relacionadas ao medicamento; 2 pacientes tinham RNA do HIV-1 ≥ 50 cópias/mL.



Terapia dupla inicial?

Outra opção possível para TARV inicial? GEMINI-1 e -2: DTG + 3TC em adultos virgens de TARV

▪ Estudos de fase III paralelos, internacionais, randomizados, duplo-cegos, de não inferioridade

▪ Desfechos secundários na Sem 96: RNA HIV-1 < 50 cópias/mL (FDA snapchot e análises de TRDF); AEs; resistência; mudanças em comparação com linha de base em parâmetros ósseos, renais e lipídicos (TRDF: time to treatment related discontinuation)

▪ TRDF: descontinuação relacionada ao tratamento

Adultos sem TARV com RNA HIV-1 de 1000-500.000 cópias/mL, ≤ 10 dias de

TARV prévia, sem mutações principais de resistência a RT ou IP, sem infecção com HBV ou HCV que necessite tratamento

(n = 1433)

DTG + 3TC PO QD (n = 716)

DTG + FTC/TDF PO QD(n = 717)

Sem 144

Endpoint primárioSem 48

Estratificado por RNA HIV-1 (≤ vs > 100.000 cópias/mL), contagem de células CD4+ (≤ vs > 200 células/mm³)

Monitoramento em 28 dias após o início do estudo; estudos com duplo-cego até semana 96, abertos até semana 144.

Continuação de DTG + 3TC permitida

Análise atualSem 96

Cahn. IAS 2019. Abstr WEAB0404LB. NCT02831673. NCT02831764. Créditos do slide: clinicaloptions.com


GEMINI-1 e -2: Resposta virológica

▪ DTG + 3TC atendeu aos critérios de nao-inferioridade vs DTG + FTC/TDF na Sem 96

▪ Sem emergencia de resistecia ao tratamento observada em pacientes com falha virologica confirmada

*Ajustado por RNA HIV-1 pré-tratamento, contagem de células CD4+ pré-tratamento e por estudo.

Endpoint, % (n)DTG + 3TC(n = 716)

DTG + FTC/TDF(n = 717)

Diferença,* % (95% IC)

Participantes 86.0 (616) 89.5 (642) -3,4 (-6,7 a 0)

AR

N d

o H

IV-1

< 5

0

cóp

ias/

mL,

%

(9

5%

IC)

100

80

60

40

20

00 4 8 12 16 24 36 48 60 72 84 96

Sem

87.093.2 91.5 87.2 86.0

89.589.493.393.4

84.4

Cahn. IAS 2019. Abstr WEAB0404LB. Créditos do slide: clinicaloptions.com


GEMINI-1 and -2: Virologic Response at Wk 96 by Baseline HIV-1 RNA and CD4+ Cell Count

FDA Snapshot Analysis TRDF Analysis*

> 100,000≤ 100,000

BL HIV-1 RNA, copies/mL

> 200 ≤ 200

BL CD4+ Cell Count, cells/mm3

> 200 ≤ 200

BL CD4+ Cell Count, cells/mm3

BL HIV-1 RNA, copies/mL

499/576

510/564

117/140

132/153

573/653

594/662

43/63

48/55

560/576

545/564

132/140

146/153

633/653

638/662

59/63

53/55

Cahn. IAS 2019. Abstr WEAB0404LB. Reproduced with permission. Slide credit: clinicaloptions.com

n/N =

DTG + 3TC DTG + FTC/TDF

*Accounts for CVW, withdrawal for lack of efficacy or treatment-related AEs, and participants meeting protocol-defined stopping criteria.

Pat

ien

ts W

ith

HIV

-1 R

NA

<

50

co

pie

s/m

L (%

)

100

80

60

40

20

0

87 9084 86 88 90

68

87

Pat

ien

ts W

ith

ou

t TR

DF

(%)

n/N =

100

80

60

40

20

0

97 97 9794 9495 96 96

> 100,000≤ 100,000


Conclusões: TARV inicial

▪ O regime inicial preferencial no Brasil é DTG + 3TC/TDF

‒ O DTG apresenta uma eficácia não inferior e maior barreira de resistênciavs EFV

▪ O RAL e DTG demonstraram uma eficácia superior e segurançacomparável vs efavirenz quando iniciado no segundo ou terceirotrimestre da gravidez

▪ A combinação DTG + 3TC parece ser eficaz (não inferior a TARV com terapia tripla), apresentando baixo risco de resistência em estudosclínicos até o momento. Cuidado ao utilizar em PVHIV com doençaavançada (CD4<200).



Quando fazer switch? para terapia dupla(PVHIV virologicamente suprimidas)

• De ITRNN ou IP/r para INI

• De terapia tripla para terapia dupla (“desintensificação”)

Substituição de EFV ou IP-r por dolutegravir

Substituição para quem?

“... Desse modo, não é recomendada a substituição(switch) para esquemas com DTG em PVHIV com boaadesão à TARV atual, bem adaptados, sem sinais detoxicidade medicamentosa e em supressão viral estável, umavez que os riscos de troca para DTG podem superar osbenefícios.”

Para quem precisa!

• Ausência de resistência prévia a TARV

• Ausência de falha prévia a TARV

• >12 anos

• Primeiro esquema ou troca prévia por intolerância

• Carga viral <50 nos últimos 6 meses

Para quem pode!

Substituição para quem?

Substituição por DTG para quem?

Quem não pode?

• PVHIV com CV-HIV detectável

• PVHIV em abandono de tratamento

• Crianças menores de 12 anos

• Gestantes

• Uso concomitante de carbamazepina, oxicarbamazepina, fenitobarbital oufenitoína

Tenofovir, não dá...

AZT, nem pensar.Abacavir,

melhor não...

DDI?

Cê tá louco?!?

Esquemas sem ITRN?

Esquemas duplos?

Troca terapia tripla > terapia dupla

LVP/r + 3TC = 2 ITRN + LPV/r GARDEL

DRV/r + 3TC = TDF/3TC + DRV/r ANDES; resultado de 48 sem

LPV/r + RAL = 2ITRN + LPV/r PROGRESS: CV baixa no baseline

DRV/r + RAL = 2 ITRN + DRV/r

= 2 ITRN + RAL

NEAT: Pior se CD4 <200 ou CV > 100.000

A5262 (aberto): 4x mais falhas se CV>100.000

3TC + DTG = 2ITRN+DTG*(*maior falha CV acima de 500mil

copias e CD4 <200)

PADDLE: piloto, braço único, 90% de sucesso

ACTG 5353: piloto, braço único, 90% sucesso

GEMINI, ASPIRE, TRULIGHT (em andamento,

fase 3)

Quando não há “2 ITRN”...

Cahn et al.Lancet Infect Dis. 2014;14:572-580. Raffi et al. Lancet. 2014;384:1942-1951. Taiwo et al. AIDS. 2011;25:2113-2122.Bedimo et al. PLoS One. 2014;9:e106221. Figueroa et al. 15th EACS 2015; Barcelona, Spain. Abstract 114963

Descontinuação por efeitos adversos

Fraturas

com

booster

com

booster

sem

booster

sem

booster

TAF vs. TDF

Vantagem restrita aos esquemas

com booster (RTV ou cobi)

revisão sistemática

11 estudos randomizados

Hill et al. 218 Journal of Virus Eradication 2018; 4: 73–80

Considerações sobre a mudança de esquemas de TARV em pacientes virologicamente suprimidos

Comorbilidade:▪ Co-infecção com HBV

▪ Doença ou risco cardiovascular

▪ Função renal

▪ Densidade mineral óssea

▪ Gravidez

▪ Outras co-infecções

Segurança:

▪ Revise intolerância no histórico de TARV

▪ Deve ser negativo a HLA-B*5701 se for considerado ABC

▪ Considere interações medicamentosas

Resistência a medicamentos:

▪ Revise possível falha virologica no histórico de TARV

▪ Revise os resultados de todos os testes de resistência disponíveis

▪ Se a resistência prévia não é conhecida, considere a troca apenas se o novo esquema possa manter a supressão de vírus resistente

▪ Tenha cuidado ao mudar de um esquema com IP/r para um esquema baseado em outra classe se o histórico completo de tratamento/resistência for desconhecido

▪ Consulte um especialista ao fazer a mudança se houver resistência a ≥ 1 classe

▪ As mudanças dentro da classe normalmente mantêm a supressão virológica se não houver resistência a medicamentos nessa classe



Terapia de resgate

Potência e barreira genética

Medicamentos ativos

Novas classes

Histórico ARV

CD4 e CV

Potência x Barreira genética

Shafer, RW. Infect Genet Evol. 2016 Dec; 46: 292–307

Resgate 1ª linha

▪ Falha ITRN+ITRNN

▪ Falha ITRN+IP/r

▪ Falha ITRN+Integrase (DTG)

Va

ler

et a

l. A

IDS

18

, 20

94

–20

96

(2

00

4)

Ga

llan

t et

al.

JAM

A, 2

92

, 20

04

Estudo TenoRes: falha inicial de TDF + 3TC/FTC + EFV/NVP

44 estudos, 36 países, 1.926 indivíduos

Estudos Clínicos Randomizados com TDF/XTC + ITRNN

Resistência na falha com ITRNN

1.277 pacientes HIV+ em falha

sob 2 ITRN + ITRNN

LPV/r + 2-3 ITRN*

LPV/r + RAL

LPV/r + RAL

IP/r monoterapia

Seguimento de 144 semanas

Estudo abertoÁfrica subsaariana

4 anos de TARVCD4 = 71

CV = 70.00042% c/ CV>100.000

IMC = 21

Paton et al. N Engl J Med 2014;371:234

12 sem

96 sem

*ITRN novos ou reciclados

escolhidos pelo clínico

SEM genotipagem

Resgate de 2 ITRN + ITRNN sem genotipagemEstudo EARNST

IP/r + RAL comparável a IP/r + ITRNs• SECOND-LINE e ACTG 5273: resultados similares

LPV/RTV + RAL

(n = 433)

LPV/RTV + 2/3

ITRNs

(n = 426)

LPV/RTV

monoterapia

(n = 418)

Adaptado de: clinicaloptions.com

10

08

06

04

02

00

Pacie

nte

s (

%)

HIV-1 RNA < 50

cp/mL,

semana 96

7473

44

P < .001

HIV-1 RNA < 400 cp/mL na

sem 144

0

20

40

60

80

100

LPV/r + ITRN(Número de ITRN

ativos

Pts

(%

)

88

0 LPV/r + RAL

7781

85

61

1 2-3 LPV/r

Paton NI, et al. N Engl J Med. 2014;371:234-247.Paton, NI, et al. ACHA 2015.

EARNEST


⮚ A mudança dos ITRN no esquema de segunda linha é necessária?

⮚ Manter TDF beneficiaria os pacientes (tolerância e posologia)

DAWNING: DTG vs LPV/RTV em 2a Linha

~70% dos com 184V usaram

XTC2 ITRN + DTG (n = 312)

2 ITRN + LPV/r (n = 312)2 ITRN + LPV/r (n = 312)

DAWNING, sem 48 Resposta segundo a presença da 184V e uso de

XTC

Resgate 1ª falha com IP/rFalha de 1ª. Linha

pacientes virgens de IP

ou

falha de IP/r

IP/r 100% ativo

Mutações na falha de esquema inicial com IP/r

• São muito raras• Fatores de risco:

• Subtipos C e A• CD4 baixo, carga viral alta• Esquemas subótimos (mono IP/r, interações, subdose)• Monitorização esporádica / Falha prolongada

• DRV/r em geral se mantém preservado

Lembretes importantes

✓ Só inicie TARV se o paciente esta plenamente ciente de sua importância e da necessidade uso correto

✓ 1ª falha em paciente sem histórico de exposição prévia aos ARV:avaliar fatores de risco associados com adesão. Vulnerabilidades sociais, depressão, interações medicamentosas

✓ Converse com todos os colegas do serviço especializado no sentido de favorecer a adesão (quebrar barreiras e acesso tanto aos ARVscomo aos profissionais saúde)

Obrigado!

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TERAPIA INICIAL E OPÇÕES DE RESGATE