ter cinómu NÁRODNÉ SMERNICE - UNB.SK · MX – vzdialené metastázy nemožno hodnotiť M0 – vzdialené metastázy neprítomné M1a – vzdialené metastázy prítomné, vrátane

Národné smernice pre optimálnu diagnostiku a terapiu bronchogénneho karcinómu

A

2016

NÁRODNÉSMERNICE

inzercia Xalkori A5_- 4.10.2016 16:25 Page 1

inzercia Xalkori A5_- 4.10.2016 16:25 Page 2

Pfizer onco A5.pdf 1 4.10.2016 16:24

1


Národné smernicepre optimálnu diagnostikua terapiu bronchogénneho karcinómu

autori V. vydania:

Kasan P. , Andrašina I., Beržinec P. , Benej R. , Bolješíková E., Černá M., Hamžík J., Haruštiak S., Kavecová E., Kulišková I., Malec V., Mazál J., Molnárová A., Plank L., Rozborilová E., Wagnerová M.

kooperujúce pracoviská:

UN Bratislava, LF SZU Bratislava, OÚSA Bratislava, NsP F. D. Roosevelta

B. Bystrica, VOÚ Košice, UN Martin, ŠN sv. Svorada Nitra, Slovenská republika

diskusia členov Slovenskej onkologickej spoločnosti a Slovenskej pneumoftizeologickej spoločnosti:

I. verzia: Šachtička, jún 1999

II. verzia: Sielnica, jún 2005

III. verzia: Sielnica, október 2009

V. verzia: Komunikácia autorov, september 2016

smernice_A5.indd 1 13.10.16 9:17


2

Zoznam použitých skratiek

ATB antibiotikum, antibiotický

CNS centrálny nervový systém

CR complete remision = kompletná remisia

CT computed tomography = počítačová tomografia

dg. diagnostika, diagnostický

dif. dg. diferenciálna diagnostika

EBUS endobronchial ultrasonography = endobronchiálna ultrasonografia

FISH fluorescenčná in situ hibridizácia

Gy Gray – jednotka aplikovanej dávky žiarenia

HDŽ horná dutá žila

CHOCHP chronická obštrukčná choroba pľúc

CHT chemoterapia – cytostatická liečba

IHC imunohistochémia

KD kostná dreň

MRI magnetic resonance imaging = magnetická rezonancia

NBI narrow band imaging = zobrazenie v úzkom pásme

NSCLC non-small-cell lung cancer = nemalobunkový karcinóm pľúc

PAB punkčná aspiračná biopsia

PCI profylaktická kraniálna iradiácia

PCR polymerase chain reaction = polymerázová reťazová reakcia

PET pozitrónová emisná tomografia (18-FDG)

PR partial remision = parciálna remisia

PS performance status = výkonnostný stav

RT rádioterapia

RTG röntgen

SCLC small-cell lung cancer = malobunkový karcinóm pľúc

TBB transbronchiálna biopsia

TEMLA transcervical extensive mediastinal lymphadenectomy = extenzívna transcervikálna mediastinálna lymfadenektómia

TKI tyrozínkinázové inhibítory

TPP transparietálna (aspiračná) punkcia pľúcneho tkaniva

USG ultrasonografia

VATS videoasistovaná thorakoskopia


3


OBSAH

Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

1. Včasná diagnostika bronchogénneho karcinómu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

1.1 Definícia rizikového pacienta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

1.2 Návrh postupu v primárnej starostlivosti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

1.3 Návrh postupu na odborných pracoviskách . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

1.4 Oprávnené postupy pri diagnostike . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

2. Aktualizovaná TNM klasifikácia bronchogénneho karcinómu . . . . . . . . . . . . . . . . 7

2.1 Určenie štádia bronchogénneho karcinómu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

3. Chirurgická liečba bronchogénneho karcinómu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

3.1 Chirurgická liečba bronchogénneho karcinómu – NSCLC . . . . . . . . . . . . . . . 12

3.2 Chirurgická liečba bronchogénneho karcinómu – SCLC . . . . . . . . . . . . . . . . 13

4. Externá rádioterapia bronchogénneho karcinómu – NSCLC . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

4.1 Externá rádioterapia pri kontraindikácii operačného výkonu . . . . . . . . . . . . . 13

4.2 Aplikácia brachyterapie – NSCLC – „boost“ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

4.3 Externá rádioterapia NSCLC – po operačnom výkone . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

4.4 Externá rádioterapia bronchogénneho karcinómu – SCLC . . . . . . . . . . . . . . 15

4.5 Externá rádioterapia syndrómu hornej dutej žily a hrotového karcinómu . . . . 15

5. Chemoterapia bronchogénneho karcinómu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

5.1 Neoadjuvantná chemoterapia NSCLC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

5.2 Indukčná chemoterapia NSCLC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

5.3 Adjuvantná chemoterapia NSCLC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

5.4 Chemoterapia SCLC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

5.5 Chemoterapia SCLC 2. línia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

6. Paliatívna liečba bronchogénneho karcinómu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

6.1 Chemoterapia NSCLC – lokálne pokročilé a diseminované ochorenie . . . . . . 17

6.2 Chemoterapia NSCLC – pokračujúca alebo udržiavacia liečba . . . . . . . . . . . 18

6.3 Chemoterapia NSCLC – 2. línia po včasnom zlyhaní iniciálnej liečby . . . . . . . 18

6.4 Chemoterapia bronchogénneho karcinómu – paliatívna liečba SCLC . . . . . . 18

7. Chemoterapia u pacientov so zníženým výkonnostným stavom (PS 2,3) . . . . . . . 19

8. Chemoterapia u pacientov vo veku 70+ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19



4

9. Monitorovanie liečby bronchogénneho karcinómu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

9.1 Monitorovanie liečby SCLC počas liečby. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

9.2 Monitorovanie liečby SCLC po ukončení liečby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

9.3 Monitorovanie liečby NSCLC počas liečby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

9.4 Monitorovanie liečby NSCLC po ukončení liečby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

10. Algoritmus vyšetrovania aktivujúcich molekulárne-genetických zmien . . . . . . . . 22

11. Diagnostické a terapeutické algoritmy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

12. Cielená liečba non-neuroendokrinného karcinómu pľúc štádia IV so špecifickým cieľom (EGFR, ALK) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

13. Cielená liečba non-neuroendokrinného karcinómu pľúc štádia IV s inhibíciou neovaskularizácie bez prítomnej EGFR+, resp. ALK prestavby . . . . . 31

14. Cielená liečba non-neuroendokrinného karcinómu pľúc štádia IV s inhibíciou kontrólnych bodov imunitnej odpovede (PD-1/PDL-1) . . . . . . . . . . . 31

15. Diagnostické a terapeutické algoritmy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

16. Literatúra . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33


5


Úvod

Vážení priatelia,

prvé štyri vydania Národných smerníc za obdobie 16 rokov preukázali svoju životaschop-nosť v dennej klinickej praxi, a preto ich považujeme za racionálne aktualizovať vo forme V. vydania Národných smerníc pre optimálnu diagnostiku a terapiu pľúcneho karcinómu. Nové informácie, registrácia nových liekov a nové techniky genetických analýz nádorov vyvolávajú potrebu určitého štandardizovania postupov v kratšom časovom intervale, ako to bolo doposiaľ.

Pokrok v identifikovaní nových geneticko-molekulárnych zmien v bunkách nádoru (ak-tivujúce a inhibujúce mutácie EGFR, prestaby ALK a prítomnosť PD-PDL1) a registrácia liekov cielenej liečby v 1. a 2. línii prinášajú nové spôsoby „cielenej personalizovanej liečby” ovplyvnením aktivujúcich dráh v nádorovej bunke, identifikácia týchto zmien by sa mala stať štandardnou súčasťou dennej praxe v spolupráci s laboratórnymi pracovis-kami. Napriek tomuto výraznému posunu na poli cielenej liečby zostáva 85 % pacientov indikovaných na systémovú liečbu v 1. línii odkázaných na štandardnú chemoterapiu, resp. na kombináciu s rádioterapiou v sekvenčnej alebo konkomitantnej aplikácii s vyš-šou efektivitou, ale aj nežiaducimi účinkami. Predĺžením priemerného veku sa zvyšuje podiel geriatrických pacientov s ich špecifikami, ktoré, ak nechceme zhoršiť ich kvalitu života, pri výbere liečby musíme rešpektovať.

Pri výbere optimálneho cytostatika, „cieleného lieku” a chemoterapeutického postupu je treba rešpektovať aktuálne indikačné obmedzenie pre daný liek a sekvenciu použitia zadefinovanú regulačnými inštitúciami SR.

Úlohou Národných smerníc pre včasnú diagnostiku a terapiu bronchogénneho karcinó- mu nie je obmedzovať rozhodovanie klinikov, ktorí sa zaoberajú diagnostikou a liečbou tohoto závažného ochorenia, ale poskytnúť základné orientačné body v ich rozhodovaní.

MUDr. P. Kasan,koordinátor projektu

August 2016



6

1. Včasná diagnostika bronchogénneho karcinómu

1.1 Definícia rizikového pacienta

■ vysoké riziko:fajčiari viac ako 20 cigariet/deň viac ako 10 rokov silní exfajčiari (interval od ukončenia menej ako 10 rokov) po liečbe (a „vyliečení”) pľúcneho karcinómu bez časového obmedzenia

■ stredné riziko:ostatní fajčiari nespĺňajúci kritériá vysokého rizikapasívni fajčiari fibrózne lézie na pľúcach a chronické zápalové ochorenia (CHOCHP)profesionálna expozícia známym karcinogénom

■ štandardné riziko:populácia nespĺňajúca uvedené kritériá, ktorá je však tiež zaťažená definovaným percentom vzniku ochorenia pri absencii uvedených rizík

1.2 Návrh postupu v primárnej starostlivostipostup pri existencii klinických ťažkostí by mal byť diferencovaný u pacientov s vyso-kým až stredným rizikom na úrovni všeobecného i odborného lekára (pneumológa)

a) rajónny všeobecný lekárvysoké riziko:odoslanie na ambulantné pneumologické pracovisko, v prípade oddôvodneného podozrenia na pľúcny nádor priamo do ústavného zariadenia stredné riziko + symptómy:v prípade neúspechu 2-týždňovej liečby (antibiotickej + inej) zachovať identický po-stup ako u pacienta s vysokým rizikom

b) ambulantný pneumológv prípade pacienta s vysokým rizikom organizuje diagnostiku na vylúčenie malígne-ho ochorenia pľúc, ak ide o pacienta so stredným rizikom a rozhoduje sa pre ďalšiu liečbu, musí zvažovať časový interval od prvých príznakov a liečbu doteraz apliko-vanú praktickým lekárom

1.3 Návrh postupu na odborných pracoviskách so stanovením maximálnej doby potrebnej na stanovenie diagnózy

a) stredné riziko:RTG v 2 projekciáchbronchoskopia do 2 týždňov pri nedostatočnej regresii symptómov, resp. RTG nálezu v centrách RTG asistovaná bronchoskopia v prípade periférnych lézií diagnostika ukončená do 21 dní


7


b) vysoké riziko:RTG v 2 projekciáchbronchoskopia ihneď vrátane RTG asistovanej modality TPP alebo VATS + ostatné diagnostické chirurgické postupy a stanovenie štádia obli-gatórne! (v prípade, že semiinvazívne postupy nevedú k morfologickému stanoveniu diagnózy) diagnostika ukončená do 14 dní

1.4 Oprávnené postupy pri diagnostike ■ základné laboratórne vyšetrenia + špecifické markery (Cy 21-1, NSE, CEA, Ca 72-4, Ca 125, TPS)■ RTG anteroposteriorná + bočná projekcia, skiaskopia■ bronchoskopia s odberom na cytológiu + histológiu■ autofluorescenčná bronchoskopia + ostatné endoskopické modality (EBUS, NBI)■ transbronchiálna biopsia (TBB)■ CT pľúc + horný abdomen (+ hepar)■ CT mozgu SCLC (NSCLC v prípade klinických symptómov)■ scintigrafia skeletu (pri klinických symptómoch)■ PET (v prípade stagingu mediastinálnych lymfatických uzlín)■ TEMLA■ MRI (nejasné nálezy na CNS a mieche)■ cytologické vyšetrenie pleurálnej efúzie■ invazívne stanovenie morfologickej diagnózy alebo chirurgický staging

2. Aktualizovaná TNM klasifikácia bronchogénneho karcinómu. IASLC-UICC 2009

Pôvodná TNM klasifikácia, vyvinutá P. Doneixom, bola prevzatá Medzinárodnou úniou proti rakovine (UICC) v r. 1966. Umožňovala klasifikovať pacientov do relatívne homo-génnych prognostických skupín a dávala možnosť optimálneho výberu spôsobu liečby. Praktická aplikácia bola rozvinutá Americkým výborom proti rakovine (AJCC), ale nie-ktoré nepresnosti, ktoré sa objavili v jej používaní, boli postupne revidované v rokoch 1986, 1997 a 2009. Aktuálna verzia zohľadňuje prognostické odlišnosti aj vo vnútri jednotlivých štádií, čo má za následok ich vnútorné členenie.

T – primárny nádorTX – primárny nádor sa nemôže hodnotiť, ale pre nádor svedčí prítomnosť nádoro-vých buniek v spute alebo bronchoalveolárnej laváži. Nádor nie je zistiteľný RTG ani bronchoskopickým vyšetrením



8

T0 – bez známok primárneho nádoruTis – carcinoma in situT1 – nádor 3 cm alebo menší v najväčšom rozmere obklopený pľúcami alebo visce-rálnou pleurou, bronchoskopicky limitovaný maximálne po lobárny bronchus

*T1a – nádor veľkosti do 2 cm v najväčšom rozmere*T1b – nádor v rozsahu 2–3 cm

T2 – nádor s najväčším rozmerom viac ako 3 cm, ale menej ako 7 cma/alebo postihuje hlavný bronchus 2 cm alebo viac distálne od bifurkačnej kariny a/alebo postihuje viscerálnu pleuru a/alebo nádor so sprievodnou atelektázou alebo obštrukčnou pneumonitídou v menšom rozsahu ako celé pľúcne krídlo

*T2a – nádor v rozsahu 3–5 cm*T2b – nádor v rozsahu 5–7 cm

T3 – nádor veľkosti viac ako 7 cm a/alebo so šírením do: steny hrudníka (vrátane su-perior sulcus tumor), diafragmy, mediastinálnej pohrudnice, parietálneho perikardu alebo nádor je menej ako 2 cm od bifurkačnej kariny, ktorú však nepostihuje, alebo nádor sprevádzaný atelektázou alebo obštrukčnou pneumonitídou celého pľúcneho krídla a/alebo postihnutie mediastinálneho tuku alebo frenického nervu

T3a – atelektáza alebo obštrukčná pneumonitída bez ostatných kritériíT3b – prítomné sú ostatné kritériá

T4 – nádor akejkoľvek veľkosti, ktorý sa šíri do: mediastina, srdca, veľkýchciev, trachey, pažeráka, tela stavca alebo bifurkačnej kariny, alebo nádorové viac- početné uzly v inom ipsilaterálnom laloku

N – regionálne lymfatické uzlinyNX – regionálne lymfatické uzliny nemožno hodnotiťN0 – bez metastáz v regionálnych lymfatických uzlináchN1 – metastázy v homolaterálnych peribronchiálnych a/alebo homolaterálnych hi-lových lymfatických uzlinách, intrapulmonálne lymfatické uzliny vrátane postihnutia priamym šírenímN2 – metastázy v homolaterálnych mediastinálnych a/alebo subkarinálnych uzlináchN3 – metastázy v kontralaterálnych mediastinálnych, kontralaterálnych hilových, homolaterálnych alebo kontralaterálnych skalenových alebo supraklavikulárnych lymfatických uzlinách, priame prerastanie tumoru do N1, 2, 3 je hodnotené ako metastatické postihnutie danej uzliny

M – vzdialené metastázyMX – vzdialené metastázy nemožno hodnotiťM0 – vzdialené metastázy neprítomnéM1a – vzdialené metastázy prítomné, vrátane metastatických ložísk v kontralaterál-nych lalokoch pľúc, ipsilaterálne alebo kontralaterálne pozitívne verifikovaná pleu-rálna efúziaM1b – metastázy vo vzdialených orgánoch


9


pTNM (patologická klasifikácia)kategórie pT, pN, pM súhlasia s kategóriami T, N, M, pN0, pN1: pre potvrdenie tohoto N štádia je potrebné vykonať analýzu minimálne 6 lymfatických uzlín z roz-dielnych etáží mediastina

Ďaľšie prognostické faktorypomer vyšetrených a pozitívnych lymfatických uzlín: pN (n2/n1) uzliny sú fixované (f) alebo voľné prítomnosť mikrometastáz v uzline (mi) – menej ako 0,2 cm v priemere

Poznámky k topografii lymfatických uzlínLymfatické uzliny sú nesporne najdôležitejší prognostický faktor, ktorý determinuje dlhodobé prežívanie pacientov. V súčasnej dobe je všeobecne akceptované označo-vanie podľa Narukeho. Aktualizovaná TNM klasifikácia uvádza iné označenie, čo je však iba formálne a pre praktické použite sú akceptovateľné oba varianty, ak rešpek-tujú odporúčané počty odobratých a morfologizovaných uzlín.

Mountain, 1997Naruke

ATC-LCSGanatomická lokalizácia

N1: 1 10 hilové lymfatické uzliny

2 11 interlobárne

3 12 lobárne

4 13 segmentálne

N2: 1 1 horné mediastinálne

h 2 b 2 horné paratracheálne

o 3 3 pre- a retrotracheálne

m 4 b 4 dolné paratracheálne

o 5 aortálne

l 6 5 subaortálne

a 7 6 paraaortálne

t 8 b 8 paraezofageálne

9 9 pulmonálne ligamentum

10 7 subkarinalné lymfatické uzliny



10

Mountain, 1997Naruke

ATC-LCSGanatomická lokalizácia

N3: 1 1 horné mediastinálne

k 2 2 horné paratracheálne

o 3 3 pre- a retrotracheálne

n 4 4 dolné paratracheálne

t 5 aortálne

r 6 5 subaortálne

a 7 6 paraaortálne

l 8 8 paraezofageálne

a 9 9 pulmonálne ligametum

t 10 b skalenové alebo subskalenové lymfatické uzliny

11 10 hilové subkarinálné lymfatické uzliny

štádium T N 0

okultný karcinóm X 0 0

0 in situ 0 0

IA

IB

1a, b 0 0

2a 0 0

IIA

IIB

1a, b 1 0

2a 1 0

2 b 0 0

2 b 1 0

3 0 0

IIIA

IIIB

1a, b 2 0

2a, b 2 0

3 1, 2 0

4 0,1 0

akékoľvek T 3 0

4 2 1

IV akékoľvek T akékoľvek N 1

2.1 Určenie štádia bronchogénneho karcinómu

smernice_A5.indd 10 13.10.16 9:17

11


N2ametastázy do homolaterálnych mediastinálnychlymfatických uzlín iných ako paratracheálnych

a/alebo paraezofageálnych

N2bmetastázy do paratracheálnych a/aleboparaoesophageálnych lymfatických uzlín

N3ametastázy do kontralaterálnych hilovýchalebo mediastinálnych lymfatických uzlín

N3bmetastázy do supra- alebo subklavikukárnych

lymfatických uzlín

Chirurgický staging lokálne pokročilých ochorení (štádií IIIA, IIIB)

Nodálny status je jedným z určujúcich prognostických faktorov vo vzťahu k dlhodobé-mu prežívaniu pacientov a podstatne ovplyvňuje terapeutické rozhodovanie. V klinicky stanovenom štádiu IIIA v prípade CT pozitivity horných etáží mediastinálnych, paratra-cheálnych lymfatických uzlín by mediastinoskopia, TEMLA, VATS s vyšetrením kontrala-terálnych uzlín alebo PET mala byť obligatórnym diagnostickým postupom na presné sta-novenie štádia. Exaktnejším morfologickým vyšetrením sa redukuje počet thorakotomií, ktoré sú začaté ako radikálne a ukončené ako exploratívne.

Je všeobecne akceptovaným faktom, že veľkosť uzliny viac ako 10 mm je podozrivá z metastatického postihnutia, čo však u osôb s chronickým zápalovým procesom môže byť príčinou „nadhodnotenia štádia“, a tým aj stanovenia neadekvátneho liečebného postupu. Preto u pacientov po prekonanej tbc a iných zápalových ochoreniach postihu-júcich lymfatické uzliny je takto rozšírený staging potrebný. Zisk z chirurgického stagingu nebol potvrdený u štádií I, II – je však nevyhnutný klinický staging vrátane CT stanovenia nodálneho statusu:

■ v prípade hraničnej veľkosti N (10 mm – CT) alebo lymfatickej uzliny nedostupnej mediastinoskopiou, resp. VATS doplnenie PET

■ PET môže nahradiť tieto chirurgické stagingové výkony, ak nie je dostupný chirur-gický staging – PET je citlivejšia ako CT v identifikácii postihu lymfatických uzlín

■ CT: senzitivita 61 %, špecificita 79 %; PET: senzitivita 85 %, špecificita 90 %

Z prognostického hľadiska je účelné delenie skupín N2 a N3 lymfatických uzlín na pod-skupiny N2a – N2b a N3a – N3b, pričom „b“ klasifikácia je považovaná za prognosticky nepriaznivejšiu.

smernice_A5.indd 11 13.10.16 9:17


12

3. Chirurgická liečba bronchogénneho karcinómu3.1 Chirurgická liečba bronchogénneho karcinómu – NSCLC

štádium

potrebné doplňujúcechirurické a iné dg. výkony na určenie

štádia

minimálny rozsah:

*výkonu *adenektómie

I žiadne

vyšetrenie peropera-čne mediastinálnych peribronchiálnych

uzlín – ak negatívne, bez kompletnej adenektómie

vyšetrenie peropera-čne mediastinálnych peribronchiálnych

uzlín – ak negatívne, bez kompletnej adenektómie

II žiadne lobektómiaak N1(p) kompletná lymfadenektómia

IIIA

N2a

mediastinoskopia, VATS pri CT+ paratracheálnych

uzlinách VATS aorto-pulmonálne okná a uzliny pri v. azygos,

resp. aj pri suspekt. N2b

lobektálnapneumonektómia

ak p N2+

kompletná ypsilaterómia adenektómia

IIIA

N2b

mediastinoskopia, pri CT+ paratracheálnych

uzlinách, resp. PET VATS aorto-pulmonálne okná a uzliny pri v. azygos pri N2b zväčšených uzlinách

neoadjuvantná chemoterapia

lobektómia, alebo pneumonektómia

lobektómia + plastika

kompletná ypsilaterálna

adenektómia, ak p N2+

VATS výkony sú preferované pred menej šetrnými thorakotomiami.

Reoperácia je indikovaná v prípade, ak nebola zrealizovaná anatomická resekcia priprvom operačnom výkone (ak nie je iná kontraindikácia), aby bola zachovaná podmien-ka radikality.

Výnimočná možnosť resekcie niektorých T4 N0 – 1M0 nádorov:

■ malý exofyt v oblasti bifurkačnej kariny riešiteľný resekciou kariny

■ limitované postihnutie kariny pri tumore hlavného bronchu s možnosťou pneu-monektómie a resekcie kariny

■ prerastanie tumoru horného laloka vpravo do HDŽ – lobektómia + záplata alebo protéza HDŽ

Autofluorescenčná bronchoskopia je mandatórna pri:

■ nádoroch lokalizovaných v hlavnom bronchu na hranici technickej operability(2 cm od hlavnej kariny)

smernice_A5.indd 12 13.10.16 9:17

13


komentár:Chirurgická liečba malobunkového karcinómu prichádza do úvahy iba vo veľmi limito-vanom štádiu (transformované do TNM štádia T1–2 N0 –1M0) po extenzívnom chirur-gickom stagingu, ktorý potvrdí klinicky stanovené štádium, následne s kombinovanou chemoterapiou režimami uvedenými v časti 5.4.

štádium

potrebné doplňujúcechirgické a iné dg. výkony na určenie

štádia

minimálny rozsah:

*výkonu *adenektómie

T N M 1–2

0–1 0

extenzívny chirurgický staging vrátane media-stinoskopie kontrala-terálnych lymfatických

uzlín, resp. VATS

lobektómiapo predchádzajúcej

neoadjuvantnejchemoterapii

kompletná adenektómia + revízia

tuku z horného a zadného mediastina

(aj pri negativite N)

T N M 2,3 2 0

operačný výkon nie je indikovaný – systémová

CHT

štádiumindukčná CHT– počet cyklov

technikaožiarenia

dávka poznámka

I

individuálne tvarované polia

zahrňajúce tumor + 2 cm

60 Gy

tolerancia miechy40–46 Gy konvenčná frakcionácia

II individuálne tvarované polia

zahrňajúce tumor + 2 cm + uzliny

s ochranným lemom 1 cm

60–66 Gy

tolerancia miechy40–46 Gy konvenčná frakcionácia

IIIAkombinácia

na báze platiny

IIIBkombinácia

na báze platiny

3D technika2PP+

šikmé polia

konkomitantná chemo-rádioterapia

je preferovaná

3.2 Chirurgická liečba bronchogénneho karcinómu – SCLC

4. Externá rádioterapia bronchogénneho karcinómu – NSCLC4.1 Externá rádioterapia bronchogénneho karcinómu – NSCLC

pri kontraindikácii chirurgického radikálneho riešenia (I, II, IIIa stg)

smernice_A5.indd 13 13.10.16 9:17


14

komentár:Konkomitantná chemo-rádioterapia v prípade štádia IIIB je preferovaná, používaná je následnosť 2 indukčných cyklov s následnými 2 cyklami konkomitancie. Používané sú kombinácie platiny s vinorelbínom, vinblastínom alebo etoposidom.

komentár:Paliatívna brachyterapia je aplikovaná bez externej RT (často ide o aplikáciu pri recidíve ochorenia po externej RT) v dávke 3 x 7,5 Gy (resp. 4 x 5 Gy) a má výhradne paliatívny charakter.

štádium áno nie aplikovaná dávka

I + iba pri pretrvávaníintraluminálnej choroby

alebo recidíve po externej RTII T2 +

IIIA, resp.T2, 3, 4

+ 5–7,5 Gy /10 mmà 7–14 dní

IIIB +

4.2 Aplikácia brachyterapie – NSCLC – „boost”

4.3 Externá rádioterapia bronchogénneho karcinómu – NSCLC – po operačnom výkone

štádiumtechnikaožiarenia

dávkačasový odstup od operačného

výkonupoznámka

IIIA

N2

2PP individuálnetvarovanie

ožarovacieho polia

50–60 Gy2–4 týždne,

max. 3 mesiace

so zmenouožarovacejtechniky

akékoľvek klinické štádium

2PP individuálnetvarovanie

ožarovacieho polia

50–60 Gy2–4 týždne,

max. 3 mesiace

pozitívny resekčnýokraj alebo

reziduum pooperačnom výkone

smernice_A5.indd 14 13.10.16 9:17

15


4.4 Externá rádioterapia bronchogénneho karcinómu – SCLC

4.5 Externá rádioterapia syndrómu hornej dutej žily a hrotového karcinómu

štádiumtechnikaožiarenia

dávkaprofylaktická iradiácia CNS /PCI/

obligatórne individuálne

limitovanéochorenie

individuálne polia podľa predliečeb-

ného rozsahu+ 2 cm, 2PP

CR 50 Gy

PR 60 Gy

24–30 Gy(24 pri vysoko- pravdepodob-

nej CR)

v prípade indikácie zvažovať existujúcu závažnú

komorbiditu

extenzívneochorenie po

dosiahnutíklinickej CR

individuálne polia podľa predliečeb-

ného rozsahu+ 2 cm, 2PP

50–60 Gy

24–30 Gy(24 pri vysoko- pravdepodob-

nej CR)

ako pri limitovanomochorení

externá rádioterapia kombinovaná liečba

syndróm hornej dutej žily

RT na mediastinum + obe suprakla-vikuly 10 x 3 Gy po odstupe 2–3 t

dožiariť + 10 x 2 Gy

možná konkomitantnáchemo-rádioterapia

hrotový karcinóm (superior sulcus

tumor)

pokus o navodenie operability – RT na supraklavikuly, sternum, horný lalok a hilus 10 x 3 Gy, restaging,

pri nezmenenom rozsahu aplikovať RT do 60 Gy

operačný výkon pri redukcii rozsahu a možnej

technickej operabilite

štádium režim počet cyklov poznámka

IIIA

T N

1–3 2

kombináciena báze platiny

minimálne 3

à 3(4) týždne

mal by byť štandard kombinácie platiny s: vinorelbín, gemcitabin,

paklitaxel, docetaxel

IIIB

T N

4 0–2

kombináciena báze platiny

minimálne 3

à 3(4) týždne

pokus o zmenšenie rozsahu T4: telo stavca, viacpočetné lézie v tom istom krídle, kombinácie identické

ako pri IIIA

5. Chemoterapia bronchogénneho karcinómu5.1 Chemoterapia bronchogénneho karcinómu

*neoadjuvantná liečba (pred operačným výkonom)

smernice_A5.indd 15 13.10.16 9:17


16


IIIA

IIIB

T1–4 N2–3

identické režimy ako pri neoadjuvancii

4 v 3(4)-týždňových intervaloch

2 pred konkomitantnou

chemo-rádioterapiou

1) prípade inoperabilného IIIA štádia (T3 – menej ako 2 cm

od kariny)

2) v kombinácii CHT vynechať cytostatiká s potenciálnou

pľúcnou toxicitou

následne pokračovať v RT, preferovaná je konkomitantná chemo-rádioterapia

štádium režimpočet cyklov

poznámka

I, II T N M 2 0 0 1–2 1 0 3 0 0

režimy na báze platinyv kombinácii s vinorelbínom

3–4

IIIA T N M 3 1 01–3 2 0

režimy na báze platinyv kombinácii s vinorelbínom

3–4alebo režim efektívny

v neoadjuvantnej aplikácii± pooperačná RT

Chemoterapia bronchogénneho karcinómu – NSCLC*chemoterapia po radikálnej RT ± pooperačnej RT

v prípade zvyškového ochorenia nie je chemoterapia štandardne indikovaná,je akceptovaná v prípade lokálnej recidívy po dosiahnutí CR, PR po aplikácii RT

a je dôvodný predpoklad chemosenzitívneho ochorenia (G2–3)

štádium režim počet cyklov RT na pľúca a jej časovanie


kombinované režimy platina + etoposid, CAV

6 ± (2)po 1. cykle – snaha aplikovať RT

čím skôr podľa tolerancie ako konkomitantná aplikácia

extenzívneochorenie

RT nie je štandardne aplikovaná

6 ± (2)

5.2 Chemoterapia bronchogénneho karcinómu – NSCLC – indukčná liečba (pred radikálnou rádioterapiou)

5.3 Chemoterapia bronchogénneho karcinómu – NSCLC*adjuvantná chemoterapia (po radikálnom chirurgickom výkone)

5.4 Chemoterapia bronchogénneho karcinómu – SCLC (zahŕňa aj kombinovanú chemoterapiu-rádioterapiu s časovaním)

smernice_A5.indd 16 13.10.16 9:17

17




skrížene nerezistentné

režimy nepoužité v I. línii alebo

topotekan

po dobu trvania efektu, resp. do dosiahnutia CR

extenzívne ochorenie

ako limitované štádium

po dobu trvania efektu, resp.

dosiahnutia CR

paliatívna terapia indnikovaná pre nízky výkonnostný stav

a ostatné limitácie v monoterapii

5.5 Chemoterapia bronchogénneho karcinómu – SCLC2. línia pri *rezistencii na 1. líniu *včasnej recidíve

Vysokodávkovaná chemoterapia bronchogénneho karcinómu – SCLC nie je štandardne aplikovaná (pri oboch klinických štádiách), je akceptovateľná iba v rámci kontrolovaných klinických sledovaní.

komentár:Odpoveď na liečbu je závislá od dávky terapie a cieľom chemoterapie je dosiahnuť kom-pletnú remisiu v 1. línii liečby. Ak sa nedosiahne CR po 4–6 cykloch iniciálnej liečby, prognóza pacienta sa výrazne zhoršuje.

štádium režimdĺžka

podávaniapoznámka

IIIBrežimy na báze platiny +

kombinácie s liekoms efektivitou pri NSCLC

4–6 cyklov

IV

pemetrexed± bevacizumab

monoterapiagefitinib*erlotinib*afatinib*

krizotinib**

neskvamózna histológia neskvamózna histológia

*v prípade dokázanejaktivujúcej mutácie EGFR

**v prípade pozitívnej ALK alebo ROS1 prestavby

6. Paliatívna liečba bronchogénneho karcinómu6.1 Chemoterapia bronchogénneho karcinómu – NSCLC

– lokálne pokročilé a diseminované ochorenie

smernice_A5.indd 17 13.10.16 9:17


18

štádium režimdĺžka

podávaniapoznámka

IIIB bevacizumabpočas trvania

odpovedeneskvamózna histológia –

pokračujúca liečba

IV pemetrexedpočas trvania

odpovede

neskvamózna histológia – udržiavacia liečba po

predchádzajúcej platinovej kombinácii

erlotinibpočas trvania

odpovede

v prípade stabilného ochorenia po 4 cykloch CHT v 1. línii

a dokázanej aktivujúcej mutácie EGFR


akékoľvek

mono docetaxel*pemetrexed

4–6

4–6dĺžka aplikácie závisí od efektivity

**erlotinibpočas trvania

odpovede

*iba neskvamózna histológia**rešpektovať prediktívne

klinické faktory

***afatinib ***skvamózna histológia

štádiumalebo dôvod

režimdĺžka

podávaniapoznámka

extenzívne ochorenie

v ďaľších líniách alebo zlý

výkonnostný stav

snaha aplikovať kombinovaný

chemoterapeutický režim – ak nemožné:

monoterapiaplatina, etoposid

podľa stupňa toxicity a ústupu

klinických príznakov,

podľa odpovede ochorenia

cieľom je odstránenie

alebo zmiernenie symptómov

6.2 Chemoterapia bronchogénneho karcinómu – pokračujúcaalebo udržiavacia liečba NSCLC

6.3 Chemoterapia NSCLC – 2. línia po včasnom zlyhaní iniciálnej liečby

6.4 Chemoterapia bronchogénneho karcinómu – paliatívnaliečba SCLC

smernice_A5.indd 18 13.10.16 9:17

19


7. Chemoterapia u pacientov so zníženým výkonnostným stavom (PS 2, 3)

■ monoterapia je preferovaný spôsob liečby (gemcitabín, vinorelbín)

8. Chemoterapia u pacientov vo veku 70+

■ individuálne zvažovať výkonnostný stav, ktorý je určujúci

■ prognostické faktory pre liečbu karcinómu pľúc v seniu na prežívanie

• PS (kvalita života nezávislý prognostický faktor)

• rozsah ochorenia

■ stratifikácia rizika pre cytostatickú liečbu

• primárna skupina bez ťažkostí – PS 0 (kuratívna liečba)

• intermediárna mierne funkčné odchýlky, PS 1, 2; paliatívna liečba (možno zvážiť kuratívnu liečbu)

• sekundárna slabosť, neschopnosť samostatne žiť, PS 3, 4 (len symptomatická liečba)

• terciárna terminálny stav

■ v prípade medicínskej komorbidity zvažovať rizikové faktory pre chemoterapiu (kom-plexné geriatrické vyšetrenie + stratifikácia rizika, používané nástroje: Activities of Daily Living (ADL); Instrumental Activities of Daily Living (IADL); Performance status; Mini-Mental status)

Odporúčania

■ adjustácia dávky podľa renálnych parametrov

■ profylaktické použitie rastových faktorov (sekundárna, resp. primárna)

■ udržanie hladiny hemoglobínu nad 12 g/dl

■ prednostné použitie cytostatík s nízkou hematologickou toxicitou

■ kombinovaná chemoterapia iba u pacientov s PS 0–1 s priaznivými výsledkami kom-plexného geriatrického vyšetrenia a bez komorbidity

smernice_A5.indd 19 13.10.16 9:17


20

interval vyšetrenia vyšetrenia nevyhnutné vyšetrenia odporučené

pri stanovení štádia

• klinické vyšetrenie• laboratórne vyšetrenie• RTG hrudníka – 2 projekcie• CT hrudníka + hor. brucha• USG brušných orgánov• marker (NSE)• bronchoskopia

• trepanobiopsia kostnej drene alebo PAB

• CT mozgu

pred každým novým cyklom chemoterapie

• klinické vyšetrenie• laboratórne vyšetrenie• marker ak iniciálne +• RTG hrudníka

• USG brušných orgánov• všetky ďalšie vyšetrenia

potrebné pre objasnenie nových symptómov

pri ukončení liečby

• klinické vyšetrenie• laboratórne vyšetrenie• RTG hrudníka – 2 projekcie• CT hrudníka

• CT mozgu ak iniciálne +• trepanobiopsia alebo PAB

ak iniciálne +• bronchoskopia ak bol

iniciálne intrabronchiálny nález


1. rok po ukončeníinterval: à 1 mesiac

à 6 mesiacov

• klinické vyšetrenie• laboratórne vyšetrenie• RTG anteroposteriórna

snímka hrudníka• USG brušných orgánov• marker• CT hrudníka

• všetky ďalšie vyšetrenia potrebné na objasnenie nových symptómov, pri pľúcnej symptomatológii

• je preferované CT hrudníka

2. a 3. rokpo ukončení

interval: à 3 mesiaceako vyšetrenia v 1. roku

4. a 5. rok interval: à 6 mesiacov

ako vyšetrenia v 1. roku

9. Monitorovanie liečby bronchogénneho karcinómu9.1 Monitorovanie liečby bronchogénneho karcinómu – SCLC

– počas liečby

9.2 Monitorovanie liečby bronchogénneho karcinómu – SCLC – po ukončení liečby (follow up)

smernice_A5.indd 20 13.10.16 9:17

21



pri stanovení štádia

• klinické vyšetrenie• laboratórne vyšetrenie• RTG hrudníka – 2 projekcie• CT hrudníka + hor. brucha• USG brušných orgánov• marker (NSE)• bronchoskopia

• CT CNS• scintigrafia skeletu

v prípade plánovaného chirurgického výkonuu ochorenia v štádiu IIIs nepriaznivými morfologickými prognostickými faktormi alebo symptomatológiou

pred každým novým cyklom chemoterapie

• klinické vyšetrenie• laboratórne vyšetrenie• marker ak iniciálne +• RTG hrudníka

• USG brušných orgánov• všetky ďalšie vyšetrenia

potrebné pre objasnenie nových symptómov

pri ukončení liečby pri očakávaní parciálnej

alebo kompletnej remisie

• klinické vyšetrenie• laboratórne vyšetrenie• RTG hrudníka – 2 projekcie• CT hrudníka• bronchoskopia, ak bol iniciálne

intrabronchiálny nález


1. rok po ukončeníinterval: à 1 mesiac

à 6 mesiacov

• klinické vyšetrenie• laboratórne vyšetrenie• RTG anteroposteriórna

snímka hrudníka• USG brušných orgánov• markery (ak iniciálne +)• CT hrudníka

• všetky ďalšie vyšetrenia potrebné na objasnenie nových symptómov, pri pľúcnej symptomatológii je preferované: bronchoskopické vyšetrenie

2. a 3. rokpo ukončení

interval: à 3 mesiaceako vyšetrenia v 1. roku

4. a 5. rok interval: à 6 mesiacov

ako vyšetrenia v 1. roku

9.3 Monitorovanie liečby bronchogénneho karcinómu – NSCLC– počas liečby

9.4 Monitorovanie liečby bronchogénneho karcinómu – NSCLC– po ukončení liečby (follow up)

smernice_A5.indd 21 13.10.16 9:17


22

■ Mutácie génu EGFR:Preferovaný materiál: tkanivo, cytoblokPoužiteľný materiál: cytologický náterMorfologický typ:

• adenokarcinóm, zmiešané typy so zastúpením adeno zložky• veľkobunkové (nediferencované) karcinómy• skvamocelulárne karcinómy iba selektívne s ohľadom na vek, status fajčenia

Metódy: PCR, DNA sekvenácia,Aktivujúce mutácie: 19 del (exón 19), L858R (exón 21)

■ Rebiopsie pri získanej rezistencii pre stanovenie mutácií definujúcich rezistenciu na TKI v 1. línii (T790M)Preferovaný material: tkanivo, cytoblok, plazma (cfDNA – voľná cirkulujúcanádorová DNA), uvedená metóda môže byť použítá aj na stanovenie mutáciídefinujúcich senzitivitu na TKI v 1. línii liečby iba pri nedostupnosti iného materiáluMetóda: certifikovaná PCR

■ Prestavba ALK (iba pri negativite dôkazu EGFR mutácií – exkluzivita súčasného výskytu)Preferovaný materiál: tkanivo, cytoblokMorfologický typ:

• adenokarcinóm, zmiešané typy so zastúpením adeno zložky• veľkobunkové (nediferencované) karcinómy

Metóda:• skríningová IHC (D5F3 rabbitt monoclonal antibody)• definitívna: FISH (nevyhnutná na potvrdenie prítomnosti prestavby)• optimálne je realizovať obe metódy súčasne na defintívne potvrdenie

prestavby génu ALK, resp. potvrdenie pozitívnej IHC expresie bez prítomnosti prestavby dokázateľnej metódou FISH

■ Prestavba génu ROS1 (iba pri negativite mutácie EGFR a negativite prestavby ALK)Morfologický typ:

• adenokarcinóm, zmiešané typy so zastúpením adeno zložky• veľkobunkové (nediferencované) karcinómy

Metóda:• skríningová certifikovaná IHC• definitívna: FISH (nevyhnutná na potvrdenie prítomnosti prestavby)

■ PD-1/PDL-1 percentuálne zastúpenie v tumore ( tzv. TPS-tumor proportion score)Preferovaný materiál: tkanivoMorfologický typ:

• skvamózna + neskvamózna histológiaMetóda: certifikovaná IHC

10. Algoritmus vyšetrovania aktivujúcichmolekulárne-genetických zmien

®

SKRÁTENÁ INFORMÁCIA O LIEKU Tarceva 25 mg fi lmom obalené tablety, Tarceva 100 mg fi lmom obalené tablety, Tarceva 150 mg fi lmom obalené tabletyZloženie: Jedna fi lmom obalená tableta obsahuje 25 mg, 100 mg alebo 150 mg erlotinibu. Charakteristika: Erlotinib je inhibítor tyrozínkinázy receptora pre epidermálny rastový faktor/ receptora pre ľudský epidermálny rastový faktor typu 1 (EGFR tiež známy ako HER1). Silne inhibuje intracelulárnu fosforyláciu EGFR, ktorý je exprimovaný na povrchu normálnych i nádorových buniek, a tým vedie k zastaveniu ich vývojaa/alebo k usmrteniu. Indikácie: Tarceva je indikovaná v prvej línii liečby u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) s aktivujúcimi mutáciami EGFR. Tarceva je tiež indikovaná na udržiavaciu liečbu u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) s aktivujúcimi mutáciami EGFR a stabilizovaným ochorením, po predchádzajúcom cykle prvej línie chemoterapie. Tarceva je indikovaná tiež na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) po zlyhaní najmenej jedného predchádzajúceho režimu chemoterapieTarceva v kombinácii s gemcitabínom je indikovaná na liečbu metastatického karcinómu pankreasu. Dávkovanie: Odporúčaná denná dávka Tarcevy je 150 mg pri nemalobunkovom karcinóme pľúc a 100 mg Tarcevy pri karcinóme pankreasu (v kombinácii s gemcitabínom), najmenej jednu hodinu pred jedlom alebo dve hodiny po jedle. Ak je nevyhnutné upraviť dávkovanie, dávku znižujte po 50 mg.U pacientov s poškodením funkcie pečene je potrebná zvýšená opatrnosť, pri výskyte závažných nežiaducich účinkov sa má zvážiť zníženie dávky alebo prerušenie liečby. Kontraindikácie: Závažná precitlivenosť na erlotinib alebo na niektorú z pomocných látok. Upozornenia: U pacientov s pokročilým alebo metastatickým NSCLC, ktorým predtým nikdy nebola podávaná chemoterapia, sa má vykonať vyšetrenie EGFR mutácie pred začiatkom liečby Tarcevou. Bezpečnosť sa neskúmala u pacientov do 18 rokov. Ženy v plodnom veku sa musia upozorniť, že počas užívania Tarcevy nemajú otehotnieť. Neodporúča sa, aby Tarcevu užívali pacienti so závažným poškodením funkcie pečene alebo obličiek. Zriedkavo boli hlásené prípady zlyhania pečene, preto u pacientov s predchádzajúcim ochorením pečene alebo hepatotoxickou liečbou sa má zvážiť pravidelné vyšetrovanie pečeňových testov a pri závažných zmenách pečeňových funkcií sa má liečba ukončiť. Zvýšené riziko gastrointestinálnych perforácií majú pacienti, ktorí súbežne s Tarcevou užívajú antiangiogénne liečivá, kortikosteroidy, NSAIDs a/alebo chemoterapiu na báze taxánov, alebo tí, ktorí mali v minulosti peptické vredy alebo divertikulózu. U pacientov, u ktorých vznikla gastrointestinálna perforácia, sa má podávanie Tarcevy natrvalo ukončiť. Pacienti liečení súbežne s erlotinibom a gemcitabínom sa majú pozorne sledovať pre možnosť vzniku toxicity podobnej ILD. Tarceva sa má používať s opatrnosťou u pacientov s anamnézou keratidy alebo syndrómu suchého oka, používanie kontaktných šošoviek je tiež rizikovým faktorom pre vznik keratitídy a ulcerácie. Interakcie: Silné induktory CYP3A4 môžu znižovať účinnosť erlotinibu, zatiaľ čo silné inhibítory CYP3A4 môžu navodiť jeho zvýšenú toxicitu. Súčasnej liečbe týmito druhmi liekov sa treba vyhnúť. Súčasným fajčiarom treba odporučiť prerušiť fajčenie, pretože inak môže dôjsť k zníženiu plazmatických koncentrácií erlotinibu. Tablety obsahujú laktózu, preto sa nemajú podávať pri poruche tolerancie galaktózy alebo malabsorbcii glukózy-galaktózy. Nežiaduce účinky: Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli vyrážky (75 %) a hnačka (54 %) s mediánom časového obdobia do výskytu 8 a 12 dní. Väčšina týchto reakcií mala stupeň závažnosti 1/2 a nevyžadovala si lekársky zásah. Zníženie dávky kvôli vyrážkam a hnačke bolo potrebnéu 6 % a 1 % pacientov. Balenie: Filmom obalené tablety 30 x 150 mg, 30 x 100 mg a 30 x 25 mg. Výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis. Podrobné informácie sú uvedené v Súhrne charakteristických vlastností lieku.Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Roche Registration Limited, Welwyn Garden City, Veľká BritániaZastúpenie v SR: Roche Slovensko, s.r.o., Cintorínska 3/A, 811 08 Bratislava, tel.: 02/5263 8201, fax: 02/5263 5014. Dátum revízie SPC: január 2016

*Tarceva® Súhrn charakteristických vlastností lieku, revízia textu január 2016TAC1120162N

smernice_A5.indd 22 13.10.16 9:17

®

SKRÁTENÁ INFORMÁCIA O LIEKU Tarceva 25 mg fi lmom obalené tablety, Tarceva 100 mg fi lmom obalené tablety, Tarceva 150 mg fi lmom obalené tabletyZloženie: Jedna fi lmom obalená tableta obsahuje 25 mg, 100 mg alebo 150 mg erlotinibu. Charakteristika: Erlotinib je inhibítor tyrozínkinázy receptora pre epidermálny rastový faktor/ receptora pre ľudský epidermálny rastový faktor typu 1 (EGFR tiež známy ako HER1). Silne inhibuje intracelulárnu fosforyláciu EGFR, ktorý je exprimovaný na povrchu normálnych i nádorových buniek, a tým vedie k zastaveniu ich vývojaa/alebo k usmrteniu. Indikácie: Tarceva je indikovaná v prvej línii liečby u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) s aktivujúcimi mutáciami EGFR. Tarceva je tiež indikovaná na udržiavaciu liečbu u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) s aktivujúcimi mutáciami EGFR a stabilizovaným ochorením, po predchádzajúcom cykle prvej línie chemoterapie. Tarceva je indikovaná tiež na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) po zlyhaní najmenej jedného predchádzajúceho režimu chemoterapieTarceva v kombinácii s gemcitabínom je indikovaná na liečbu metastatického karcinómu pankreasu. Dávkovanie: Odporúčaná denná dávka Tarcevy je 150 mg pri nemalobunkovom karcinóme pľúc a 100 mg Tarcevy pri karcinóme pankreasu (v kombinácii s gemcitabínom), najmenej jednu hodinu pred jedlom alebo dve hodiny po jedle. Ak je nevyhnutné upraviť dávkovanie, dávku znižujte po 50 mg.U pacientov s poškodením funkcie pečene je potrebná zvýšená opatrnosť, pri výskyte závažných nežiaducich účinkov sa má zvážiť zníženie dávky alebo prerušenie liečby. Kontraindikácie: Závažná precitlivenosť na erlotinib alebo na niektorú z pomocných látok. Upozornenia: U pacientov s pokročilým alebo metastatickým NSCLC, ktorým predtým nikdy nebola podávaná chemoterapia, sa má vykonať vyšetrenie EGFR mutácie pred začiatkom liečby Tarcevou. Bezpečnosť sa neskúmala u pacientov do 18 rokov. Ženy v plodnom veku sa musia upozorniť, že počas užívania Tarcevy nemajú otehotnieť. Neodporúča sa, aby Tarcevu užívali pacienti so závažným poškodením funkcie pečene alebo obličiek. Zriedkavo boli hlásené prípady zlyhania pečene, preto u pacientov s predchádzajúcim ochorením pečene alebo hepatotoxickou liečbou sa má zvážiť pravidelné vyšetrovanie pečeňových testov a pri závažných zmenách pečeňových funkcií sa má liečba ukončiť. Zvýšené riziko gastrointestinálnych perforácií majú pacienti, ktorí súbežne s Tarcevou užívajú antiangiogénne liečivá, kortikosteroidy, NSAIDs a/alebo chemoterapiu na báze taxánov, alebo tí, ktorí mali v minulosti peptické vredy alebo divertikulózu. U pacientov, u ktorých vznikla gastrointestinálna perforácia, sa má podávanie Tarcevy natrvalo ukončiť. Pacienti liečení súbežne s erlotinibom a gemcitabínom sa majú pozorne sledovať pre možnosť vzniku toxicity podobnej ILD. Tarceva sa má používať s opatrnosťou u pacientov s anamnézou keratidy alebo syndrómu suchého oka, používanie kontaktných šošoviek je tiež rizikovým faktorom pre vznik keratitídy a ulcerácie. Interakcie: Silné induktory CYP3A4 môžu znižovať účinnosť erlotinibu, zatiaľ čo silné inhibítory CYP3A4 môžu navodiť jeho zvýšenú toxicitu. Súčasnej liečbe týmito druhmi liekov sa treba vyhnúť. Súčasným fajčiarom treba odporučiť prerušiť fajčenie, pretože inak môže dôjsť k zníženiu plazmatických koncentrácií erlotinibu. Tablety obsahujú laktózu, preto sa nemajú podávať pri poruche tolerancie galaktózy alebo malabsorbcii glukózy-galaktózy. Nežiaduce účinky: Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli vyrážky (75 %) a hnačka (54 %) s mediánom časového obdobia do výskytu 8 a 12 dní. Väčšina týchto reakcií mala stupeň závažnosti 1/2 a nevyžadovala si lekársky zásah. Zníženie dávky kvôli vyrážkam a hnačke bolo potrebnéu 6 % a 1 % pacientov. Balenie: Filmom obalené tablety 30 x 150 mg, 30 x 100 mg a 30 x 25 mg. Výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis. Podrobné informácie sú uvedené v Súhrne charakteristických vlastností lieku.Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Roche Registration Limited, Welwyn Garden City, Veľká BritániaZastúpenie v SR: Roche Slovensko, s.r.o., Cintorínska 3/A, 811 08 Bratislava, tel.: 02/5263 8201, fax: 02/5263 5014. Dátum revízie SPC: január 2016

*Tarceva® Súhrn charakteristických vlastností lieku, revízia textu január 2016TAC1120162N

smernice_A5.indd 23 13.10.16 9:17


24

11. Diagnostické a terapeutické algoritmy

OPTIMÁLNY DIAGNOSTICKÝ ALGORITMUS – STREDNÉ RIZIKO

ZHODNOTENIE RIZIKOVÝCH FAKTOROV

RTG pľúc (konvenčná)

+

bronchoskopia

pozitívnyendoskopický nález


morfologická diagnostikaendoskopický staging

Stredné a štandardné riziko

ATB, AT (?)následne CT

▶▶

ak CT negat, zvážiť bronchoskopiu

negatívnyendoskopický nález

sledovanie a určenie príčin klinických príznakov

–RTG nálezRTG nález

▶

smernice_A5.indd 24 13.10.16 9:17

25


OPTIMÁLNY DIAGNOSTICKÝ ALGORITMUS – VYSOKÉ RIZIKO

ZHODNOTENIE RIZIKOVÝCH FAKTOROV

RTG pľúc (konvenčná)

+

bronchoskopia


nemalígnyendoskopický nález

morfologická diagnostikaendoskopický staging

Vysoké riziko

▶

▶

sledovanie a určenie príčin klinických príznakov

–

pokračovanie v dg.

• TPP • thorakoskopia • otvorený prístup • mediastinoskopia

bronchoskopia

CT a iné dif. dg.postupy

empirická ATBliečba často tvoríII. „fatálnu pauzu“

smernice_A5.indd 25 13.10.16 9:17


26

Základný terapeutický algoritmus pri liečbemalobunkového karcinómu pľúc

Verifikovaný malobunkový karcinóm pľúc

limitované ochorenie extenzívne ochorenie

periférna pľúcna lézia

(T1–2 N0–1 M0)

iný rozsah(T2–4 N2–3 M0)

chemoterapia3–4 cykly

chemoterapia*C4 – **C1

chirurgické určenie štádia

radikálny operačný výkon

preventívne ožiarenie

CNS ±

*následná, resp.konkomitantná

rádioterapia

chemoterapia2–5 cyklov

podľa časovania RT

chemoterapia§ počet cyklov

podľa efektu je snaha dosiahnuť kompletnú remisiu

liečba

efektívna§ pokračovaťv kombinácii

inefektívna§ 2. línia

rádioterapia po dosiahnutí

remisie

▶

smernice_A5.indd 26 13.10.16 9:17

27


Základný terapeutický algoritmus pri liečbe nemalobunkových pľúcnych karcinómov štádií I – IIIB

Verifikovaný nemalobunkový karcinóm pľúc

I, II

observácia

radikálny operačný výkon

pooperačná rádioterapia

indukčnáchemoterapia

radikálnarádioterapia

konkomitantná,resp. sekvenčná

IIIA IIIB

T3 N1 T1–3 N2 T4 N3

radikálny operačný výkonadjuvantná

chemoterapia

neoadjuvantnáchemoterapia

telo stavca viacpočetné noduly v tom istom laloku a iné T

smernice_A5.indd 27 13.10.16 9:17


28

ALGORITMUS rozhodovania ambulantného lekára

pacient s klinickou symptomatológiou

+

lekár 1. kontaktu

efekt +

symptomatická liečba

podozrenie na pneumonický

infiltrát

zhodnotenie stupňa rizika

ambulantný pneumológ

–

RTG hrudníkaspresnenie dg „pneumonického”

infiltrátu (?) 2. ATB (?)

negatívnynález

1. ATB

efekt –

efekt + efekt –

recidíva symptómov

sledovanie špecializovanépracovisko

NSCLC IV. klinické štádium

§ adenokarcinóm alebo morfológia favorizujúca adenokorcinóm§ veľkobunkový karcinóm a zmiešané typy: adenoskvamózny

stanovenie mutácie EGFR

Stanovenie morfológie

skvamocelulárny karcinóm

mutácia EGFR pozitívna mutácia EGFR negatívna

liečba TKI erlotinibgefitinibafatinib

stanovenie prestavby ALK

ALK+ ALK–

liečba krizotinibom

Analýza prítomnosti aktivujúcich zmien a výber liečby

smernice_A5.indd 28 13.10.16 9:17

29


Súčasné liečebné algoritmy pri personalizovanej liečbe NSCLC

mutácia EGFR +

bevacizumabalebo erlotinib**alebo pemetrexed

erlotinib** podľa predošlej

liečby

platina/pemetrexedalebo (iné*)

± bevacizumab

dobrý PS zlý PS

inhibítor TK non-skvamózny skvamózny mono-chemoterapia

pemetrexedalebo erlotinib**

molekulárny klinický (PS)

bevacizumab vhodný

bevacizumab nevhodný

mutácia EGFR – 1. línia

ud

ržiavacia

prestavba ALK +

platina/pemetrexedalebo (iné*)

platina/gemcitabínalebo (iné*)

ukončenie 1. línie chemoterapie

progresia

chemoterapia podľa algoritmu

podľa predošlej liečby



2. línia

(iné*)

**v prípade dokázanej aktivujúcej mutácie EGFR

= docataxel, paclitaxel, vinorelbín

histologickýtyp

krizotinib

smernice_A5.indd 29 13.10.16 9:17


30

12. Cielená liečba non-neuroendokrinného karcinómu pľúc štádia IV so špecifickým cieľom (EGFR, ALK)

EGFR +

1. línia TKI so stanovenými aktivujúcimi mutáciami EGFR+

certifikovanou metódou

erlotinib (± bevacizumab )

afatinib

gefitinib

liečba do progresie ochorenia, resp. toxicity gr. 3–4 napriek redukcii dávky, ktorá výrazne zhoršuje kvalitu života

2. línia TKI so stanovenou mutáciou definujúcou rezistenciu na TKI 1. línie (T790M)

osimertinib

stanovená mutácia definujúca rezistenciu na TKI 1. línie rebiopsiou,

resp. cfDNA

2. línia TKI bez prítomnosti mutácie definujúcou rezistenciu na TKI 1. línie (T790M)

chemoterapia v kombinácii platina +cytostatikum 3. generácie ±

bevacizumab, ak nebol podanýv 1. línii s TKI

1. línia monoklonálna protilátka proti EGFR s kombináciou platina +

gemcitabín

necitumumab

ALK+

1. línia ALK+ prestavba

krizotinib

možno podať aj v 2. línii, ak zahájenáCHT pred výsledkom analýzy ALK

dosiahne PR, resp. CR

2. línia ALK+ prestavba po liečbekrizotinibom

ceritinib

ROS1+

1. línia ROS1+ prestavba

krizotinib

smernice_A5.indd 30 13.10.16 9:17

31


13. Cielená liečba non-neuroendokrinného karcinómu pľúc štádia IV s inhibíciou neovaskularizácie bez prítomnej EGFR+, resp. ALK prestavby

14. Cielená liečba non-neuroendokrinného karcinómu pľúc štádia IV s inhibíciou kontrólnych bodov imunitnej odpovede (PD-1/PDL-1)

1. línia bevacizumab

pri neskvamóznej histológii v kombinácii s platina + paklitaxel,

platina + gemcitabín individuálne inej na báze platiny

2. línia

nintedanib

v kombinácii s docetaxelom po predchádzajúcej platinovej kombinácii pri histologickom type adenokarcinóm

preferované pri PD < 9 mes. od začiatku CHT 1. linie

ramucirumabv kombinácii s docetaxelom

po predchádzajúcej platinovej kombinácii

2. línia

nivolumab

po zlyhaní predchádzajúceho platinového režimu pri nádoroch bez aktivujúcej mutácie ERFR alebo prestavby ALK, minimálna hladina expresie PD-1

nie je stanovená

pembrolizumab

po zlyhaní predchádzajúceho platinového režimu u nádorov bez aktivujúcej mutácie

ERFR alebo prestavby génu ALK, s potvrdenou expresiou PD-L1

smernice_A5.indd 31 13.10.16 9:17


32

15. Diagnostické a terapeutické algoritmy

TKI erlotinib ± bevacizumab

afatinibgefitinib

krizotinib1. línia

aktivujúca mutácia EGFR

prestavba ALK

krizotinibosimertinib

kombinovaná CHT na báze

platiny ±bevacizumab

progresia:vyšetrenie inhibujúcej

mutácie T790M

progresia

oligoprogresia s možnosťou

lokálnej kontroly

multifokálna alebo

multiorgánová progresia

ceritinib

cieľ

2. línia

smernice_A5.indd 32 13.10.16 9:17

33


16. Literatúra

1. US Envirinmental Protection Agency. Respiratory health effects of passive smoking: lung cancer and other disorders.The report of the US Environmental Protection Agency. Smoking and Tobacco Control Monograph 4. Bethesda, MD, Natio nal Institutes of Health, National cancer Institute,1993.

2. Early Lung Cancer Cooperative Group. Early lung cancer detection: summary and conclusions. Am Rev Resp. Dis 1984,130: 565.

3. Heelan LT. Lung cancer imaging: primary diagnosis, staging and local recurence. Semin. Oncol 1991,18: 97

4. Goldstraw P. Kurzner M. Edwards D. Preoperative staging of lung cancer: accuracy of computed tomography versus mediastinoscopy. Thorax 1983, 38: 10.

5. Mountain CF. A new international staging systsm for lung cancer. Chest 1986,89 (suppl. 4): 2255

6. Mountain CF. Revision in the international system for staging lung cancer. Chest 1997, 111: 1711. 7. Stahel R. Aisner J. Ginsberg R., et al. Staging and prognostic factors in small cell lung cancer.

Lung Cancer, 1989, 5: 119 8. Naruke T, Suemasu K, Ishikawa S. Lymph node mapping and curability in various levels of

metastasis in resected lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1978, 76: 832 9. Watanabe Y, Hayashi Y, Shimizu J, OdaM, Iwa T. Mediastinal nodal involvement and the

prognosis of non-small cell lung cancer. Chest 1991,100: 442.10 Dillman RO, Seagren SL, Herndon J, et al. Randomized trial of induction chemotherapy plus

radiation therapy vs. RT alone in stage III non-small cell lung cancer (NSCLC): five year follow up of CALGB 84 – 33 (abs 1092) Proc Am Soc Clin Oncol 1993,12: 329

11. Roth JA, Fosella F, Komaki R, et al. A randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stage III non-small cell lung cancer. JNCI 1994, 86: 673

12. Holmes EC, Ruckdeschel JC. Preoperative chemotherapy for locally advanced non-small cell cancer. Lung Cancer 1993, 9 (suppl. 2): S31

13. Ginsberg RJ. Multimodality therapy for non-small cell cancer: the role of surgery. Lung Cancer 1993, 9 (suppl. 2): S25

14. Sause WT, Pajak T, Cox JD, Asbell SO, Perez C, Urtasun RC, Roach M. A radiation therapy oncology group experience: chemotherapy/radiation therapy of lung cancer. Lung cancer 1993, 9 (suppl. 2): S39

15. Johnson DH. Treatment of limited stage small cell lung cancer: recent progress and future directions. Lung Cancer 1993, 9 (suppl. 1): S1

16. Comis RL. Extensive small cell lung cancer. Lung Cancer 1993, 9 (suppl1): S2117. Greco FA. Treatment options for patients with relapsed small cell lung cancer. Lung Cancer

1993, 9 (suppl. 1): S8518. Lam S, MacAulay C, leRiche JC et al. Detection and localization of early lung cancer by

fluorescence bronchoscopy. Cancer 2000; 89: 2468-2473.19. Le Chevalier T, Arriagada R, Quoix E. Radiotherapy alone versus combined chemotherapy and

radiotherapy in nonresectable lung cancer. First analysis of randomised trial in 353 patients. J Natl Cancer Inst 1991, 83: 417

20. The Lung Cancer Study Group: Final analysis. Chest 1994,106 (suppl): 279S21. Pass HI, Mitchell JB, Johnson DH, Turrisi AT. Lung cancer – Principles and Practice. Lippincott –

Raven,1996 Philadelphiia, 982 s.

smernice_A5.indd 33 13.10.16 9:17


34

22. Sause TW. Combined modality therapy for lung cancer. Educational Book ASCO 1996: 21223. Pignon JP, Arriagada J, Ihde DC, Johnson DH, Perry MC, Souhami et al. A metaanalysis

of thoracic radiotherapy for small cell lung cancer. N Engl J Med 1992, 327: 161824. Postoperative radiotherapy in non-small cell lung cancer: systemic review and metaanalysis

of individual patient data from nine randomised controlled trials. PORT Meta-analysis Trialists Group. Lancet 1998, 352: 257

25. Ruckdeschel JC. Future directions in non-small cell lung cancer: a continuing perspective. Oncology 1998,12 (suppl. 2): 90

26. Einhorn LH. Neoadjuvant and adjuvant trials in non-small cell lung cancer. Ann Thor Surg 1998, 65 (1): 208

27. Chemotherapy for non-small cell lung cancer: the experience of Lung Cancer Cooperative Group of EORTC. Chest, 1998, 113 (suppl. 1): 28S

28. De Vita VT, Hellman S, Rosenberg. cancer – Principles and Practice of Oncology. 4th edition. Lippincot,1993

29. Holleb A, Fink D, Murphy G. American Cancer Society Textbook of cClinical Oncology. 1991 by the American Cancer Society, Inc., Atlanta GA

30. Gridelli C, Perrone F, Monfardini S. Lung cancer in the elderly. Eur J Cancer 1997; 33: 2313–231431. Shepherd FA, Pereira J, Ciuleanu TE et al. A randomized placebo-controlled trial of erlotinib in

patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) following failure of 1st line or 2nd line chemotherapy. J Clin Oncol 2004; 22 (suppl 14): 12.

32. Vesselle H et al: The impact of fluorodeoxyglucose F 18 PET on the surgical staging of NSCLC. J Thorac Cardiovasc Surg, 2002, Sept., 124 (3): 511-519.

33. Daniels LJ et al: Thoracoscopic lobectomy: a safe and effective strategy for patients with stage I lung cancer. Ann Thorac Surg, 2002, 74 (3): 860-864.

34. Gharagozloo F et al: Video-assisted thoracic surgery lobectomy for stage I. lungcancer. Ann Thorac Surg, 2003, 76 (4): 1009-1015.

35. Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 2004; 22: 1589–1597.

36. Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski Ch, Hang Kim J, Krzakowski M, Belani Ch, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet, Vol. 374, 9699: 1432 – 1440

37. Sandler A, Gray R, Perry MC, Brahmer J, Schiller JH, Dowlati A, Lilenbaum R, Johnson DH. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2007, 356 (3): 318.

38. Mok,T. et al. Gefitinib or Carboplatin-Paclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009, 36: 947-957

39. Cappuzzo, F et al. SATURN: A double-blind, randomized, phase III study of maintenance erlotinib versus placebo following nonprogression with first-line platinum – based chemotherapy in patients with advanced NSCLC. Abstract 22LBA. Eur J Canc Supplements, Vol 7, Issue 3, 2009.

40. Quoix E. et al. IFCT-0501: Doublet vs Single-Agent Chemotherapy in Elderly Advanced NSCLC. Lancet. 2011; 378: 1079-1088

41. Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2013; 368 (25): 2385–94.

42. Yang J., Sequist L. et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. JCO, 31, 2013.

43. Lindeman et al. Molecular testing guideline for selection of lung cancer patients for EGFR and ALK tyrosine kinase inhibitors. JMD, 15 (4); 2013.

smernice_A5.indd 34 13.10.16 9:17

35


44. Douillard JY, Ostoros G, Cobo M, Ciuleanu T, McCormack R, Webster A, Milenkova T. First-line gefitinib in Caucasian EGFR mutation-positive NSCLC patients: a phase-IV, open-label, single-arm study. Br J Cancer. 2014 Jan 7;110(1):55-62. doi: 10.1038/bjc.2013.721. Epub 2013 Nov 21.

45. EMA bevacizumab: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000582/human_med_000663.jsp&mid=WC0b01ac058001d124

46. EMA krizotinib: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002489/human_med_001592.jsp&mid=WC0b01ac058001d124

47. EMA osimertinib: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/004124/human_med_001961.jsp&mid=WC0b01ac058001d124

48. EMA ceritinib: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/003819/human_med_001860.jsp&mid=WC0b01ac058001d124

49. EMA afatinib: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002280/human_med_001698.jsp&mid=WC0b01ac058001d124

50. EMA nintedanib: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002569/human_med_001822.jsp&mid=WC0b01ac058001d124

51. EMA necitumumab: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/003886/human_med_001953.jsp&mid=WC0b01ac058001d124

52. EMA ramucirumab: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002829/human_med_001825.jsp&mid=WC0b01ac058001d124

53. EMA nivolumab: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/003985/human_med_001876.jsp&mid=WC0b01ac058001d124

54. EMA pembrolizumab: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/003820/human_med_001886.jsp&mid=WC0b01ac058001d124

smernice_A5.indd 35 13.10.16 9:17


36


2016

Autori V. vydania: Kasan P., Andrašina I., Beržinec P., Benej R., Bolješíková E.,Černá M., Hamžík J., Haruštiak S., Kavecová E., Kulišková I., Malec V., Mazál J.,Molnárová A., Plank L., Rozborilová E., Wagnerová M.

Grafická úprava: Farmakon Press, spol. s r.o.

Tlač: Printo, spol. s r. o.

ISBN: 978-80-906589-2-9

smernice_A5.indd 36 13.10.16 9:17

Documents

ter cinómu NÁRODNÉ SMERNICE - UNB.SK · MX – vzdialené metastázy nemožno hodnotiť M0 – vzdialené metastázy neprítomné M1a – vzdialené metastázy prítomné, vrátane